ES2910839T3 - Compuestos de piridilpiridona - Google Patents

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Rickard Forsblom
Tobias Ginman
Fredrik Rahm
Jenny Viklund
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde X es C=O o un enlace; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclohaloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, cicloalcoximetilo C3-C6, N-alquilamino C1-C3, N,N- dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo, siempre que cuando R1 es alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, N-alquilamino C1-C3, N,N-di-alquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azetidinilo, entonces X es C=O; R2 se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3; R3 se selecciona entre A, fenilo y heteroarilo monocíclico, estando dicho fenilo y dicho heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más de R4, R5, R6 y R7; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, N-alquilamino C1-C3, 1-azetidinilo, haloalquilo C1-C6, amino, NHSO2R8, SO2R9 e hidroxi; R8 es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; R9 se selecciona entre R10, alquilo C1-C6, amino, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3 y alcoxi C1-C3- alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C6 y dicho alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un R10 y/o uno o más halo; R10 se selecciona entre fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11; R11 se selecciona entre halo, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, amino, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3; A representa **(Ver fórmula)** R12 se selecciona entre hidrógeno, halo, COR13, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3; R13 se selecciona entre alcoxi C1-C3, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo; Y representa CH2, S, SO, SO2, NR14, NCOR9, NCOOR15, NSO2R9, NCOCH2R9, O o un enlace; R14 se selecciona entre H, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6; R15 se selecciona entre R10, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C6 y dicho alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un R10 y/o uno o más halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridilpiridona
Campo de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos de piridilpiridona de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades que incluyen cáncer y diabetes de tipo II.
Antecedentes de la invención
Las enzimas pertenecientes a la familia de las fosfatidilinositida 3-cinasas (PI3K, PhosphatidylInositide 3-Kinases) son reguladores de varias actividades celulares importantes. La familia consiste en tres clases, I, II y III y, si bien el grupo de Clase I ha sido una interesante diana farmacológica durante muchos años, las Clases II y III están menos explotadas. La PI3K de Clase III, clasificación de proteínas vacuolares 34 (Vps34 [Vacuolar protein sorting 34], PIK3C3), forma un heterodímero con su subunidad reguladora p150 (Vps15) y este dímero participa en varios complejos que regulan actividades de tráfico vesicular tales como la autofagia, endocitosis, exocitosis y micropinocitosis (Amaravadi et al. Clin Cáncer Res. 2011, 17:654-666; Carpentier et al. 2013, "Traffic"). La enzima es responsable de la fosforilación del fosfatidilinositol (PI, PhosphatidylInositol) en fosfatidilinositol (3)-fosfato (PI3P, PhosphatidylInositol (3)-Phosphate). La unión del ligando a los dominios PX y FYVE produce el reclutamiento y la deslocalización de estas proteínas efectoras que conducen a la formación, el alargamiento y el movimiento vesicular (Backer et al. J Biochem. 2008, 410:1-17).
La autofagia es un proceso catabólico en el que los componentes celulares se dirigen a la degradación encerrándolos en vesículas de doble membrana, autofagosomas que se fusionan con los lisosomas que contienen proteasa. Este es un medio para que la célula se encargue de los orgánulos dañados y de las proteínas mal plegadas y, de ese modo, mantenga la función celular. La vía también es una forma de hacer recircular el contenido celular en nuevos componentes básicos (Boya et al, Nat Cell Biol 2013, 15;713-720). La autofagia es una respuesta celular a condiciones estresantes tales como la privación de nutrientes, la acidosis y la hipoxia, pero también al tratamiento farmacológico.
Por lo tanto, la inhibición de la autofagia es un medio para potenciar los fármacos antineoplásicos y volver a sensibilizar los tumores resistentes a los fármacos (Nagelkerke et al, Semin Cancer Biol 2014, 31; 99-105). La mayoría de los tumores avanzados muestra una alta regulación positiva del flujo autofágico (Leone et al. Trends in Endocrin Metab 2013, 24; 209-217). Un marcador establecido para estudiar el flujo autofágico es la detección de puntos autofágicos en forma de proteína LC3 lipidada en el autofagosoma. La inhibición de Vps34 produce la inhibición de la autofagia medida por la redistribución de LC3 en puntos (Dowdle et al., Nat Cell Biol 2014, 16; 1069-79).
Como se ha descrito recientemente, la ablación de la subunidad reguladora p150 conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina in vivo debido a una menor interiorización del receptor de insulina (Nemazanyy, Nature Commun., 2015, 6:8283). Un modelo animal heterocigótico muerto con cinasa confirma este resultado con una mayor tolerancia a la glucosa y una mayor sensibilidad a la insulina (documento WO2013076501).
Varios estados patológicos podrían beneficiarse de la inhibición de Vps34, incluidos el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares, diabetes de tipo II e infecciones víricas (revisado en Rubinsztein et al, Nat Rev 2012, 11;709-730). Las formas de cáncer que se beneficiarían de la inhibición de Vps34 incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, cáncer renal, cáncer de colon, glioma, cáncer de próstata, cáncer de ovario, melanoma y cáncer de pulmón, así como tumores hipóxicos. Por tanto, existe la necesidad de nuevos y potentes inhibidores de Vps34.
Las divulgaciones anteriores que describen inhibidores de Vps34 en uso para afectar a enfermedades incluyen los documentos WO2015150555; WO2015150557; WO2015108861; WO2015108881; WO2012085815; WO2012085244; WO2013190510; Farkas, J. Biol. Chem., 2011 286(45) 38904-12.
Descripción de la invención
Un objetivo de la invención es proporcionar inhibidores novedosos y potentes de Vps34. Otro objetivo de la invención es proporcionar inhibidores novedosos y potentes de Vps34 que se puedan utilizar para tratar el cáncer y otras enfermedades tales como la diabetes de tipo II.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
X es C=O o un enlace;
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi Ci -C3-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclohaloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, cicloalcoximetilo C3-C6, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo, siempre que cuando R1 es alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, N-alquilamino C1-C3, N,N-di-alquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azetidinilo, entonces X es C=O;
R2 se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3;
R3 se selecciona entre A, fenilo y heteroarilo monocíclico, estando dicho fenilo y dicho heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más de R4, R5, R6 y R7 ;
R4 , R5 , R6 y R7 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, N-alquilamino C1-C3, 1-azetidinilo, haloalquilo C1-C6, amino, NHSO2R8, SO2R9 e hidroxi; R8 es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3;
R9 se selecciona entre R10, alquilo C1-C6, amino, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3 y alcoxi C1-C3-alquilo 1-C3, estando dicho alquilo C1-C6 y dicho alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un R10 y/o uno o más halo; R10 se selecciona entre fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11;
R11 se selecciona entre halo, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, amino, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3;
A representa
Figure imgf000003_0002
R12 se selecciona entre hidrógeno, halo, COR13, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3;
R13 se selecciona entre alcoxi C1-C3, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo;
Y representa CH2, S, SO, SO2, NR14, NCOR9, NCOOR15, NSO2R9, NCOCH2R9, O o un enlace;
R14 se selecciona entre H, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6;
R15 se selecciona entre R10, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C6 y dicho alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un R10 y/o uno o más halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R2 es hidrógeno o alquilo C1-3, tal como hidrógeno o metilo, tal como hidrógeno.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo y cicloalquilo C3-C6.
De acuerdo con una realización de este aspecto, R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi, metoximetilo, N,N-dimetilamino, 1-pirrolidinilo y ciclopropilo.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R1 se selecciona entre H, metilo, metoximetilo, N,N-dimetilamino, 1-pirrolidinilo y ciclopropilo.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R3 se selecciona entre A, fenilo y heteroarilo monocíclico seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, pirimidinilo y pirazolilo, en donde dicho fenilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con R4 y/o R5
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R3 se selecciona entre A, fenilo y piridilo, en donde dicho fenilo y dicho piridilo están opcional e independientemente sustituidos con R4 y/o R5.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R4 , R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre flúor, cloro, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C3 y SO2R9.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, Y representa CH2, NSO2R9, O o un enlace.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, Y representa CH2, O o un enlace.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R9 se selecciona entre R10, N,N-di-alquilamino C1-C3 y metoxi-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un R10
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, R10 se selecciona entre fenilo, piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ciclopropilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más metilo y/o flúor.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R3 se selecciona entre
Figure imgf000004_0001
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R3 se selecciona entre
Figure imgf000005_0001
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R3 se selecciona entre
Figure imgf000005_0002
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R3 se selecciona entre
Figure imgf000005_0003
en donde Y se selecciona entre CH2, O y un enlace;
R4 se selecciona entre CF3, cloro, ciclopropilo y metilo;
R5 es flúor; y
R12 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, metilo, 1-metoxi-1-metil-etilo y CF3.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R3 se selecciona entre
Figure imgf000006_0001
en donde Y se selecciona entre CH2, O y un enlace;
R4 se selecciona entre CF3, cloro, ciclopropilo y metilo;
R5 es flúor; y
R12 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, metilo y CF3.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R3 se selecciona entre
Figure imgf000006_0002
en donde Y se selecciona entre CH2 y O;
R4 se selecciona entre CF3, ciclopropilo y cloro;
R5 es flúor; y
R12 es CF3 y ciclopropilo.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi, metoximetilo, N,N-dimetilamino, 1 -pirrolidinilo y ciclopropilo; R2 es hidrógeno; y
R3 se selecciona entre
Figure imgf000006_0003
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi, metoximetilo, N,N-dimetilamino, 1 -pirrolidinilo y ciclopropilo; R2 es hidrógeno; y
R3 se selecciona entre
Figure imgf000007_0001
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención,
R1 se selecciona entre H, metilo, metoximetilo, N,N-dimetilamino, 1-pirrolidinilo y ciclopropilo;
R2 es hidrógeno; y
R3 se selecciona entre
Figure imgf000007_0002
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, dicho compuesto es
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
4-(2-amino-4-piridil)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-amino-4-piridil)-6-(2-clorofenil)-1H-piridin-2-ona;
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-2-metoxi-acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-lH-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]ciclopropanecarboxamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-lH-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(4-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(2-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[4-(trifluorometil)-3-tienil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
1,1-dimetil-3-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]urea;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]pirrolidin-1-carboxamida; o
N-[4-[2-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, dicho compuesto es
4-(2-amino-4-piridil)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-amino-4-piridil)-6-(2-clorofenil)-1H-piridin-2-ona;
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-2-metoxiacetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-lH-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]ciclopropanecarboxamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(2-dorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-lH-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(4-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(4-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-lH-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
3- [4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-1,1-dimetil-urea; o
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]pirrolidin-1-carboxamida.
De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, dicho compuesto es
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida; 4-(2-amino-4-piridil)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona; 4- (2-amino-4-piridil)-6-(2-clorofenil)-1H-piridin-2-ona;
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-2-metoxiacetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]ciclopropanecarboxamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(4-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida; o
N-[4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para usar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para usar en el tratamiento del cáncer. Normalmente, dicho cáncer se selecciona entre cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, cáncer renal, cáncer de colon, glioma, cáncer de próstata, cáncer de ovario, melanoma y cáncer de pulmón, así como tumores hipóxicos.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para usar en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares e infecciones víricas.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer. Normalmente, dicho cáncer se selecciona entre cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, cáncer renal, cáncer de colon, glioma, cáncer de próstata, cáncer de ovario, melanoma y cáncer de pulmón, así como tumores hipóxicos.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
En un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos neurodegenerativos, trastornos cardiovasculares e infecciones víricas.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesite. Normalmente, dicho cáncer se selecciona entre cáncer de mama, tal como cáncer de mama triple negativo, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, cáncer renal, cáncer de colon, glioma, cáncer de próstata, cáncer de ovario, melanoma y cáncer de pulmón, así como tumores hipóxicos.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar tumores hipóxicos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a un paciente que lo necesita.
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, para usar en el tratamiento del cáncer, en donde dicho tratamiento del cáncer comprende además radioterapia.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a un paciente que lo necesite, junto con radioterapia.
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en el tratamiento del cáncer junto con radioterapia y/o la intervención quirúrgica. En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos junto con un compuesto o una composición de la presente invención servirá para:
(1) obtener una mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo;
(2) permitir la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados;
(3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado por el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias de agente único y otras determinadas terapias combinadas;
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos;
(5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados;
(6) proporcionar un mayor período de supervivencia entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia convencionales;
(7) proporcionar un período más largo para la progresión del tumor y/o
(8) obtener resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes utilizados solos, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes antineoplásicos producen efectos antagónicos.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar la diabetes de tipo II, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesite.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad seleccionada entre enfermedad inflamatoria, enfermedades autoinmunitarias, trastornos neurodegenerativos e infecciones víricas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesite.
En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un diluyente, vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con de acuerdo con la presente invención y otro agente antineoplásico seleccionado entre agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de camptotecina antineoplásicos, agentes antineoplásicos de origen vegetal, antibióticos, enzimas, complejos de coordinación de platino, inhibidores de tirosina cinasa, hormonas, antagonistas de hormonas, anticuerpos monoclonales, interferones y modificadores de la respuesta biológica.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo C1-C6" significa grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 4-metil-butilo, n-hexilo, grupos 2-etil-butilo. Entre los grupos alquilo C1-C6 no ramificados, los típicos son los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Entre los grupos alquilo ramificados, se pueden mencionar los grupos iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, 4-metilbutilo y 2-etil-butilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo C1-C3" significa grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada con 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C3 incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi C1-C6" significa el grupo O-alquilo, donde "alquilo C1-C6" se utiliza como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi C1-C6 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, isopropoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-hexoxi, grupos 3-metil-butoxi.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi C1-C3" significa el grupo O-alquilo, donde "alquilo C1-C3" se utiliza como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi C1-C3 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, isopropoxi y n-propoxi.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo C1-C6" significa grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada, con 1 a 6 átomos de carbono y con 1 a todos los hidrógenos sustituidos por un halógeno de diferente o mismo tipo. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo C1-C6 incluyen metilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, n-propilo o iso-propilo sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno, n-butilo o iso-butilo sustituido con 1 a 9 átomos de halógeno y grupos sec-butilo o t-butilo sustituidos con 1 a 9 átomos de halógeno.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo C1-C3" significa grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono y con 1 a todos los hidrógenos sustituidos por un halógeno de diferente o mismo tipo. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo C1-C3 incluyen metilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y n-propilo o iso-propilo sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno.
Como se utiliza en el presente documento, el término "haloalcoxi C1-C3" significa grupos alcoxi saturados de cadena lineal y ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono y con 1 a todos los átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de halógeno de diferente o mismo tipo. Algunos ejemplos de grupos haloalcoxi C1-C3 incluyen metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y n-propoxi o iso-propoxi sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno.
Como se utiliza en el presente documento, el término "fluoroalquilo C1-C3" significa grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono y con 1 a todos los átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de flúor. Algunos ejemplos de grupos fluoroalquilo C1-C3 incluyen metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor y n-propilo o iso-propilo sustituido con 1 a 7 átomos de flúor.
Como se utiliza en el presente documento, el término "fluoroalcoxi C1-C3" significa grupos alcoxi saturados de cadena lineal y ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono y con 1 a todos los átomos de hidrógeno sustituidos por un átomo de flúor. Algunos ejemplos de grupos fluoroalcoxi C1-C3 incluyen metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor y n-propoxi o iso-propoxi sustituido con 1 a 7 átomos de flúor.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo C3-C6" significa un grupo hidrocarbonado cíclico saturado, con 3 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo C3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3" significa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal y ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono, sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 se representan más adelante.
Figure imgf000010_0001
Como se utiliza en el presente documento, el término "cianoalquilo C1-C3" significa un derivado de ciano (CN) de cadena lineal y ramificada, con uno a tres átomos de carbono, incluyendo el átomo de carbono que forma parte del grupo ciano. A continuación, se muestran algunos ejemplos de grupos cianoalquilo C1-C3.
Figure imgf000010_0002
Como se utiliza en el presente documento, el término N-alquilamino C1-C3 significa un sustituyente amino portador de un grupo alquilo C1-C3 como se ha definido anteriormente. A continuación, se muestran algunos ejemplos de N-alquilamino C1-C3.
Figure imgf000011_0001
Como se utiliza en el presente documento, el término N,N-dialquilamino C1-C3 significa un sustituyente amino portador de dos grupos alquilo C1-C3 como se ha definido anteriormente. A continuación, se muestran algunos ejemplos de N,N-dialquilamino C1-C3.
Figure imgf000011_0002
Como se utiliza en el presente documento, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en el presente documento, el término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un grupo aromático monocíclico de átomos de carbono en donde de uno a tres de los átomos de carbono se reemplaza/n por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En un arilo bicíclico, uno de los anillos puede estar parcialmente saturado.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "heteroarilo monocíclico" significa un grupo aromático monocíclico de átomos de carbono en donde de uno a tres de los átomos de carbono se reemplaza/n por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Algunos ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo y pirimidinilo.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "heterociclilo" significa un grupo cíclico de átomos de carbono en donde de uno a tres de los átomos de carbono se reemplaza/n por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y dioxanilo.
Dependiendo de los sustituyentes presentes en los compuestos de fórmula (I), los compuestos pueden formar sales que están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de los compuestos de fórmula (I), que son adecuadas para usar en medicina, son aquellas en donde un contraión es farmacéuticamente aceptable.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. En particular, las sales formadas con ácidos adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, tales como aminoácidos o con ácidos organosulfónicos, tales como ácidos alquil o aril (C1-C4)-sulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, salicílico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, ptoluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencensulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, Itálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, las de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, por ejemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una monoalquilamina, dialquilamina o trialquilamina inferior, por ejemplo, etilo, tere-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o tri-hidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o tri-etanolamina. Pueden formarse además las sales internas correspondientes.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en la profilaxis y/o el tratamiento como tales, o en forma de composición farmacéutica. Aunque es posible que el principio activo se administre en solitario, también es posible que esté presente en una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), y un diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de una composición farmacéutica como se describe a continuación.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio, sulfato de calcio, sorbitol, glucosa y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidas en la técnica. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, los comprimidos obtenidos por compresión o los comprimidos liofilizados son formas a modo de ejemplo que se pueden usar. Las composiciones ilustrativas incluyen las que formulan uno o más compuestos presentes con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En dichas composiciones se pueden incluir también excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas composiciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso. Los lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades diferenciadas tales como cápsulas, obleas, píldoras o comprimidos cada una conteniendo una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, por ejemplo, en forma de elixires, tinturas, suspensiones o jarabes; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos obtenidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en forma suelta, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de forma que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo desde el mismo. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de la liberación extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se pueden administrar por vía liposómica.
Las composiciones de administración unitaria típicas son aquellas que contienen una cantidad eficaz, como se ha indicado anteriormente en el presente documento o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.
Debería entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Las composiciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los métodos pueden incluir la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. Las composiciones se pueden preparar mediante asociación uniforme e íntima del principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, a continuación, si es necesario, dando forma al producto en la composición deseada.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina (cefalina), fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol (cardiolipina) o fosfatidilcolina (lecitina).
Las composiciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiera solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las composiciones a modo de ejemplo para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados, parenteralmente aceptables, no tóxicos, tales como polietilenglicol, etanol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico o Cremaphor.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración nasal, en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en solución salina, que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicol. Dichos vehículos son normalmente sólidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o por vía sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga 0 tragacanto y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el único agente farmacéutico o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales cuando la combinación no provoque efectos adversos inaceptables. Esta composición farmacéutica incluye la administración de una composición de dosificación farmacéutica única que contenga un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia composición de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, se pueden administrar un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como una cápsula o un comprimido, o cada agente puede administrarse en composiciones con dosificaciones separadas.
Cuando se utilizan composiciones de dosificación separadas, el compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (p. ej., simultáneamente) o en momentos escalonados por separado (p. ej., secuencialmente).
La cantidad de principio activo que se necesita para conseguir un efecto terapéutico variará, como es evidente, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento, incluido el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado de salud del sujeto, así como la función renal y hepática del sujeto y el trastorno o la enfermedad particular que se está tratando, así como su gravedad. Un médico, veterinario o profesional clínico puede determinar con facilidad y prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente de 0,01 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a 10 mg/kg/día y mucho más preferentemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/día, para seres humanos adultos. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades diferenciadas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene normalmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante vías transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la materia. Para su administración en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis será, como es evidente, continua en lugar de intermitente a lo largo de la pauta posológica.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos mediante el proceso que se describe a continuación. A lo largo de la siguiente descripción de dichos procesos, se entiende que, en los casos en los que sea apropiado, se añadirán y posteriormente se retirarán grupos protectores adecuados de los diferentes reactivos y productos intermedios de un modo que sea comprensible para un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos protectores así como algunos ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene, P. G. M Wutz, 4.a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 2006. Se entiende que es posible utilizar microondas como alternativa para calentar mezclas de reacción.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3 y X son, a menos que se especifique lo contrario, como se define en el presente documento. Dicho proceso comprende:
(i) formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
Se puede obtener un compuesto de fórmula (I) (Esquema 1) partiendo de, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), en donde Rx puede ser F, OCH3, OC(CH3)3 u OSiR'R"R"' (en donde R', R" y R'" son independientemente arilo (tal como fenilo) o alquilo (tal como metilo o terc-butilo)). Si Rx es F, la conversión en (I) se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, hidrólisis ácida usando HCI acuoso. Si Rx es OCH3, la conversión en (I) se puede llevar a cabo mediante la reacción con, por ejemplo, yoduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como cloroformo o mediante la reacción con HBr en un disolvente adecuado tal como ácido acético o mediante la reacción con BBr3 en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Si Rx es OC(CH3)3, la conversión en (I) se puede llevar a cabo mediante la reacción con, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Si Rx es OSiR'R"R"', la conversión en (I) se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante HCl en un disolvente adecuado tal como metanol o utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Si se utiliza un compuesto (II) enantioméricamente puro o enriquecido en esta reacción, se obtiene un compuesto (I) enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido.
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o se preparan mediante procesos convencionales conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (I) o (II) se puede separar en sus enantiómeros mediante procesos convencionales conocidos en la técnica mediante, por ejemplo, cromatografía en una fase estacionaria quiral.
Métodos generales
Todos los disolventes utilizados fueron de calidad analítica y, para las reacciones, se utilizaron de forma rutinaria los disolventes anhidros disponibles en el mercado. Los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía. La temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Las composiciones de mezclas de disolventes se dan como porcentajes en volumen o proporciones en volumen.
El calentamiento por microondas se realizó en una cavidad de microondas Biotage Initiator produciendo una irradiación continua a 2,45 GHz. Se entiende que se pueden utilizar microondas para calentar mezclas de reacción.
La cromatografía de fase lineal se realizó manualmente en un sistema Silica gel 60 de Merck (0,040-0,063 mm), o automáticamente utilizando un sistema ISCO Combiflash® Companion™ utilizando columnas ultrarrápidas de fase normal SiliaSep™ y el sistema disolvente indicado.
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN de 400 MHz (o campo superior) provisto de una sonda de configuración adecuada. Los espectros se registraron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se dan en ppm campo abajo y campo arriba con respecto a TMS (0,00 ppm). Se utilizaron las siguientes señales de referencia: la señal de disolvente residual de DMSO-d682,5, CDCh 87,26 o Metanol-d453,31. Las multiplicidades de resonancia se denominan s, d, t, c, m y a para singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete y ancho, respectivamente.
Se realizó cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en una columna de fase inversa. Se aplicó un gradiente lineal utilizando, por ejemplo, la fase móvil A (NH3 acuoso al 0,1 % o ácido acético acuoso al 0,1 % o ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y B (acetonitrilo o metanol). Los análisis de espectrómetro de masas (EM) se realizaron en modo de iones positivos utilizando ionización por electronebulización ( E n ) . La cromatografía preparativa se ejecutó en un Gilson-PREP GX271 o GX281 con Trilution Ic como software en una columna de fase inversa. Se aplicó un gradiente lineal utilizando, por ejemplo, la fase móvil A (NH3 acuoso al 0,1 % o ácido acético acuoso al 0,1 % o ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y B (acetonitrilo o metanol).
La cromatografía quiral preparativa para la separación de enantiómeros se realizó en un SFC (Supercritical Fluid Chromatographer, cromatógrafo de fluidos supercrítico) Thar utilizando la cromatografía de fluidos supercríticos en una fase estacionaria quiral. Se aplicó un gradiente lineal utilizando la fase móvil A (dióxido de carbono) y B (acetonitrilo o metanol o etanol o 2-propanol o cualquier mezcla de los mismos). Se pueden utilizar aditivos (tales como dietilamina o isopropilamina o amoníaco o ácido fórmico o TFA).
Los compuestos se han nombrado utilizando BIOVIA Draw 16.1.
Abreviaturas
Amphos (4-(N,N-dimetilamino)fenil)di-terc-butilfosfina
anh. anhidro
ac. acuoso
BuLi butillitio
DCM diclorometano
DMAc N,N-dimetilacetamida
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HPLC (High Performance Liquid Chromatography) cromatografía líquida de alta presión (o de alto rendimiento)
KOtBu terc-butóxido de potasio
LCMS (Liquid Chromatography Mass Spectroscopy) cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas
MeCN acetonitrilo
2-MeTHF 2-metil-tetrahidrofurano
MeOH metanol
min minuto(s)
RMN resonancia magnética nuclear
PEPPSI-iPr Dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio (II)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
PdCh(dppf) [1,1'-Bis(difenilfosfin)ferroceno]-dicloropaladio (ll)
cuant. cuantitativo
ta temperatura ambiente
sat. Saturada
S-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Ejemplo 1
N-[4-[2-(2-Clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000016_0001
Se disolvieron 2,6-didoro-4-yodo-piridina (0,5 g, 1,83 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]acetamida (0,53 g, 2,01 mmol), K2CO3 (0,5 g, 3,65 mmol) y PdCh(dppf) (0,07 g, 0,09 mmol) en DME (3 ml) y agua (1 ml), y se agitó la mezcla a 80 °C durante 1 h. Se añadieron ácido (2-clorofenil)borónico (0,29 g, 1,83 mmol), K2CO3 (0,5 g, 3,65 mmol) y PdCh(dppf) (0,07 g, 0,09 mmol), y se agitó la mezcla durante 4 h a 100 °C. Se separó la capa orgánica, se filtró y se concentró. Se recogió el material en bruto en tolueno (4 ml), se añadió KOtBu (0,141 g, 1,26 mmol), y se agitó la mezcla a 100 °C durante 30 min. Cuando se enfrió hasta la ta, se concentró la mezcla, se disolvió en MeOH/DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa, dando el producto como un sólido (6 mg, 4 %). RMN de 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,92 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,46-7,52 (m, 1 H), 7,55 (td, 1 H), 7,57-7,67 (m, 2 H), 8,39-8,53 (m, 2 H). EM EN+ m/z 341 [M+H]+.
Ejemplo 2
N-[4-(2,6-Didoro-4-piridil)-2-piridil]acetamida
Figure imgf000016_0002
Se recogieron 2,6-dicloro-4-yodo-piridina (1 g, 3,65 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]acetamida (1,2 g, 4,58 mmol), PdCh (PPh3)2 (128 mg, 0,18 mmol) y K2CO3 (1,51 g, 10,95 mmol) en 1,4-dioxano:H2O:EtOH (6:3:1, 15 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min antes de calentarla hasta 80 °C durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadieron agua (10 ml), salmuera (10 ml) y EtOAc (25 ml), se agitó la mezcla vigorosamente durante 5 min y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 20 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La recristalización en MeCN dio el producto en forma de un sólido (760 mg, 74 %). EM EN+ m/z 282 [M+H]+.
Ejemplo 3
N-[4-(2-Benciloxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]acetamida
Figure imgf000016_0003
Se añadió fenilmetanol (0,7 ml, 6,73 mmol) a una suspensión de 60 % de NaH (300 mg, 7,83 mmol) en 2-MeTHF (5 ml) y DMF (5 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a ta durante 20 min antes de añadir una solución de N-[4-(2,6-didoro-4-piridil)-2-piridil]acetamida (760 mg, 2,69 mmol) en 2-MeTHF (10 ml) y DMF (10 ml), y se agitó la mezcla resultante a 60 °C durante 1,5 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadieron agua (40 ml) y EtOAc (20 ml), y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 15 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 15 ml) y salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con 20-75 % de EtOAc en heptano, dando el producto en forma de un aceite que se solidificó al reposar (430 mg, 45 %). EM EN+ m/z 354 [M+H]+.
Ejemplo 4
N-[4-[2-Benciloxi-6-(3-piridil)-4-piridil]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000017_0001
Se recogieron N-[4-(2-benciloxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]acetamida (500 mg, 1,41 mmol), ácido 3-piridilborónico (208 mg, 1,7 mmol), PdCh(PPh3)2 (50 mg, 0,07 mmol) y K2CO3 (585 mg, 4,24 mmol) en MeCN (15 ml) y agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche. Cuando se enfrió hasta la ta, se filtró la mezcla y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml) y se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en forma de un sólido (440 mg, 79 %). EM EN+ m/z 397 [M+H]+.
Ejemplo 5
4-(2-Amino-4-piridil)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000017_0002
Se recogió N-[4-[2-benciloxi-6-(3-piridil)-4-piridil]-2-piridil]acetamida (440 mg, 1,11 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y HCI ac. 2 M (4 ml), y se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante la noche. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió NaOH ac. 2 M hasta que el pH estuvo ligeramente por encima de 7. Se agitó la mezcla durante 1 h y se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua seguida de 1,4-dioxano y se desecó. Se suspendió el producto en bruto en MeCN (10 ml), se agitó a ta durante 1 h, se filtró, se lavó con MeCN y se desecó, dando el producto en forma de un sólido (160 mg, 55 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-e) 8 ppm 11,84 (s a, 1 H), 9,11 (s a, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,07-8,02 (m, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,79-6,63 (m, 3 H). EM EN+ m/z 265 [M+H]+.
Ejemplo 6
6-(2-Clorofenil)-4-hydroxi-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000018_0001
Se añadió gota a gota 3-oxobutanoato de etilo (6,33 ml, 50 mmol) a una suspensión de 60 % de NaH (1,92 g, 50 mmol) en 2-MeTHF (60 ml) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a ta durante 20 min. Se enfrió la mezcla de nuevo hasta -78 °C y se añadió lentamente n-BuLi 1,6 M (31,25 ml, 50 mmol) durante 20 min. Se agitó la solución resultante a -78 °C durante 30 min. Se añadió 2-clorobenzonitrilo (6,88 g, 50 mmol) en forma de un sólido en una porción, y se agitó la mezcla de reacción en el baño de enfriamiento de descongelación durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se añadió lentamente MeOH (15 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a ta durante 30 min y, a continuación, se enfrió hasta 0 °C de nuevo. Se neutralizó la mezcla mediante la adición lenta de HCl conc. y se separó el precipitado resultante por filtración, se lavó con EtOH, pentano y se desecó, dando el producto en forma de un sólido (11,08 g, 87 %). EM EN+ m/z 222 [M+H]+.
Ejemplo 7
2,4-Didoro-6-(2-dorofenM)piridma
Figure imgf000018_0002
Se recogió 6-(2-clorofenil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (5 g, 22,56 mmol) en POCh (40 ml), y se añadió N,N-dimetilanilina (5,5 ml, 43,4 mmol) lentamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Cuando se enfrió hasta la ta, se vertió la mezcla sobre hielo (600 ml) y se agitó a ta durante 30 min. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en EtOAc (100 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando el producto en forma de un sólido (7 g, 83 %). EM e N+ m/z 258 [M+H]+.
Ejemplo 8
4-Cloro-6-(2-dorofenil)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000018_0003
Se recogieron 2,4-dicloro-6-(2-clorofenil)piridina (5,7 g, 22,05 mmol) y KOtBu (6,19 g, 55,12 mmol) en tolueno (75 ml), y se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió agua (40 ml) y se separó la capa orgánica. Se acidificó la capa acuosa ligeramente utilizando HCl conc. y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se recogió el residuo resultante en DCM (30 ml) y se añadió TFA (5 ml, 67,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h, se concentró y se recogió el residuo resultante en MeOH (25 ml). Se añadieron 30 % de NH4OH (20 ml) y agua (20 ml), y se agitó la mezcla a ta durante una noche. Se separó el precipitado formado por filtración, se lavó con agua, EtOH, pentano, y se desecó, dando el producto en forma de un sólido (4,13 g, 78 %). EM EN+ m/z 240 [M+H]+.
Ejemplo 9
N-(4-Cloro-2-piridil)-2-metoxi-acetamida
Figure imgf000019_0001
Se recogieron 4-cloropiridin-2-amina (500 mg, 3,89 mmol) y Et3N (1,1 ml, 7,78 mmol) en DCM (10 ml) a ta, y se añadió lentamente cloruro de 2-metoxiacetilo (0,53 ml, 5,83 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió HCl ac. 0,5 M (10 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la capa acuosa con DCM (5 ml) y se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en forma de un aceite (750 mg, 96 %). EM EN+ m/z 201 [M+H]+.
Ejemplo 10
2-Metoxi-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]acetamida
Figure imgf000019_0002
Se recogieron N-(4-cloro-2-piridil)-2-metoxi-acetamida (750 mg, 3,74 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,23 g, 4,86 mmol) y KOAc (1,1 g, 11,22 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se añadieron S-Phos (92 mg, 0,22 mmol) y Pd(OAc)2 (25 mg, 0,11 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 h. Se añadieron más S-Phos (92 mg, 0,22 mmol) y Pd(OAc)2 (25 mg, 0,11 mmol), y se siguió agitando durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se filtró la mezcla a través de celite y se lavó la torta del filtro con EtOAc. Se diluyó el filtrado con agua y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en forma de un aceite, que se utilizó sin purificación adicional (1,5 g, cuant). e M EN+ m/z 293 [M+H]+.
Ejemplo 11 y 12
4-(2-Amino-4-piridil)-6-(2-clorofenil)-1H-piridin-2-ona y N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-2-metoxi-acetamida
Figure imgf000020_0001
Se recogieron 2-metoxi-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]acetamida (183 mg, 0,62 mmol), 4-cloro-6-(2-clorofenil)-1H-piridin-2-ona (100 mg, 0,42 mmol), Pd(PPh3)4 (0,o2 g, 0,02 mmol) y K2CO3 (0,17 g, 1,25 mmol) en 1,4-dioxano:H2O:EtOH (6:3:1, 1,5 ml), y se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 150 °C durante 15 min. Se separó la capa orgánica y se purificó mediante HPLC preparativa, dando los productos. Sólido, (12 mg, 10 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,98 (d, 1 H), 7,63-7,53 (m, 2 H), 7,53-7,40 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,06 (s, 2 H). EM EN+ m/z 298 [M+H]+.
Figure imgf000020_0002
Sólido, (25 mg, 16 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,23 (s a, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,50-7,54 (m, 3 H), 6,73 (s a, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,07-4,12 (m, 2 H), 3,35-3,39 (m, 3 H). EM EN+ m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 13
4-Benciloxi-2,6-dicloro-piridina
Figure imgf000020_0003
Se añadió 60 % de NaH (945 mg, 24,7 mmol) en porciones a una solución de 2,4,6-tricloropiridina (4,5 g, 24,7 mmol) en DMF (25 ml) a 0 °C. Tras 20 min, se añadió fenilmetanol (2,7 g, 24,7 mmol) gota a gota, y se agitó la mezcla durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) y se separó el precipitado por filtración. Se disolvió el sólido en EtOAc, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando el producto en forma de un sólido (5 g, 80 %). EM EN+ m/z 254 [M+H]+. Ejemplo 14
4-BencNoxi-2-ferc-butoxi-6-doro-pirídma
Figure imgf000021_0001
Se disolvieron 4-benciloxi-2,6-didoro-piridina (5 g, 19,7 mmol) y KOtBu (2,2 g, 19,7 mmol) en 2-MeTHF (25 ml) y se agitó la mezcla a 70 °C durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se filtró la mezcla, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 30 % de EtOAc en heptano, dando el producto (4 g, 70 %). EM EN+ m/z 292 [M+H]+.
Ejemplo 15
4-BencNoxi-2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometM)-1-piperidN] piridina
Figure imgf000021_0002
Se recogieron 4-benciloxi-2-terc-butoxi-6-cloro-piridina (4 g, 13,7 mmol), 2-(trifluorometil)piperidina (2,3 g, 15,1 mmol), PEPPSI-iPr (146 mg, 1,37 mmol) y KOtBu (3,85 g, 34,3 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml), y se agitó la mezcla a 90 °C durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadieron agua y EtOAc y se separó la capa orgánica, se filtró, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con 30 % de EtOAc en heptano, dando el producto (4,1 g, 73 %). EM EN+ m/z 409 [M+H]+.
Ejemplo 16
2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometM)-1-piperidM]piridm-4-ol
Figure imgf000021_0003
Se hidrogenó (150 kPa [1,5 bar]) una mezcla de 4-benciloxi-2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina (3,5 g, 8,57 mmol) y 10 % de Pd/C (600 mg, 0,56 mmol) en MeOH y EtOAc a ta durante 2 h. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró, dando el producto (2,7 g, cuant.). EM EN+ m/z 319 [M+H]+.
Ejemplo 17
[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometM)-1-piperidM]-4-piridN]trifluorometanosulfonato
Figure imgf000022_0001
Se recogieron 2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-4-ol (2,7 g, 8,48 mmol) y Et3N (1,66 ml, 11,9 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (2,54 ml, 11,9 mmol) durante 5 minutos y se agitó durante 1 h. Se lavó la mezcla con una solución ac. sat. de NaHCO3 (2 x 20 ml), se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con el 20 % de EtOAc en heptano, dando el producto (3,5 g, 92 %). EM EN+ m/z 451 [M+H]+.
Ejemplo 18
2-íerc-Butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina
Figure imgf000022_0002
Se recogieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,96 g, 11,7 mmol), [2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil]trifluorometanosulfonato (3,5 g, 7,77 mmol), KOAc (1,14 g, 11,7 mmol) y PdCh(dppf) (215 mg, 0,29 mmol) en tolueno (10 ml) y se agitaron a 90 °C durante 5 h. Cuando se enfrió a ta, se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua, se concentró y se purificó en columna de gel de sílice eluida con el 0-60 % de EtOAc en heptano, dando el producto (2,15 g, 65 %). EM e N+ m/z 347 [M+H]+.
Ejemplo 19
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000022_0003
Se disolvieron 2-ferc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina (100 mg, 0,23 mmol), N-(4-cloro-2-piridil)acetamida (52 mg, 0,3 mmol), K2CO3 (81 mg, 0,58 mmol) y PdCh(dppf) (26 mg, 0,035 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml), y se agitó la mezcla a 90 °C durante 3 h. Se añadieron agua y EtOAc, y se separó y se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo en DCM y se añadió TFA (0,35 ml, 4,67 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 30 min, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, dando el producto en forma de un sólido (10 mg, 11 %). RMN de 1H (500 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,52-1,66 (m, 1 H), 1,69­ 1,77 (m, 2 H), 1,76-1,78 (m, 1 H), 1,77-1,88 (m, 2 H), 2,08 (d a, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 3,22 (t a, 1 H), 3,31 (dt, 2H), 3,85 (d a, 1 H), 5,12-5,26 (m, 1 H), 6,22 (s, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 8,26-8,36 (m, 2 H). EM EN+ m/z 381 [M+H]+.
Ejemplo 20
-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil] piridin-2-amina
Figure imgf000023_0001
Se recogieron 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina (700 mg, 1,63 mmol), 4-bromopiridin-2-amina (339 mg, 1,96 mmol), K2CO3 (565 mg, 4,09 mmol) y PdCh(dppf) (120 mg, 0,16 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (3 ml), y se agitó la mezcla a 90 °C durante 4 h. Cuando se enfrió a ta, se añadieron agua y EtOAc, se separó la capa orgánica, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluida con 0-20 % de MeOH en D c M , dando el producto en forma de un sólido (280 mg, 37 %). EM EN+ m/z 395 [M+H]+.
Ejemplo 21
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]ciclopropanecarboxamida
Figure imgf000023_0002
A una solución de 4-[2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil]piridin-2-amina (85 mg, 0,22 mmol) en DCM (3 ml), se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,022 ml, 0,24 mmol), seguido de Et3N (0,03 ml, 0,22 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla y se añadió lentamente TFA (0,08 ml, 1,08 mmol). Después de 1 hora a ta, se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC preparativa, dando el producto en forma de un sólido (8 mg, 9 %). RMN de 1H (500 m Hz , DMSO-cfe) 8 ppm 0,81-0,87 (m, 4 H), 1,49 (d a, 1 H), 1,68 (s a, 2 H), 1,71-1,82 (m, 2 H), 1,98-2,07 (m, 2 H), 3,04 (t a, 1 H), 4,17 (s a, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,50-6,79 (m, 1 H), 6,55 (s a, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 10,42 (s a, 1 H), 10,90 (s, 1 H). EM EN+ m/z 407 [M+H]+.
Ejemplo 22
4-(4-Benciloxi-6-ferc-butoxi-2-piridil)-3-(trifluorometil)morfolma
Figure imgf000024_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 15, utilizando 3-(trifluorometil)morfolina en lugar de 2-(trifluorometil)piperidina, dando el producto en forma de un aceite (1 g, 50 %). EM EN+ m/z 411 [M+H]+.
Ejemplo 23
2-ferc-Butoxi-6-[3-(tN fluorometM)morfoMn-4-N]pindm-4-ol
Figure imgf000024_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 16, utilizando 4-(4-benciloxi-6-ferc-butoxi-2-piridil)-3-(trifluorometil)morfolina en lugar de 4-benciloxi-2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina, dando el producto (780 mg, 99 %). EM EN+ m/z 321 [M+H]+.
Ejemplo 24
[2-ferc-Butoxi-6-[3-(tN fluorometM)morfoMn-4-M]-4-pindM]trifluorometanosulfonato
Figure imgf000024_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 17, utilizando 2-ferc-butoxi-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]piridin-4-ol en lugar de 2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-4-ol, dando el producto en forma de un aceite (800 mg, 81 %). EM EN+ m/z 453 [M+H]+.
Ejemplo 25
4-[6-íerc-Butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina
Figure imgf000025_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 18, utilizando [2-terc-butoxi-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-4-piridil]trifluorometanosulfonato en lugar de [2-terc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil] trifluorometanosulfonato, dando el producto (270 mg, 33 %). EM EN+ m/z 431 [M+H]+.
Ejemplo 26
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000025_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 19, utilizando 4-[6-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina en lugar de 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]piridina, dando el producto en forma de un sólido (20 mg, 25 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,13 (s, 3 H), 3,25-3,31 (m, 1 H), 3,51-3,57 (m, 1 H), 3,72-3,78 (m, 1 H), 3,94-4,04 (m, 2 H), 4,19 (d, 1 H), 5,31 (d a, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 6,56 (s a, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 10,55 (s a, 1 H), 10,60 (s, 1 H). EM EN+ m/z 383 [M+H]+.
Ejemplo 27
N-[4-(2-ferc-Butoxi-6-cloro-4-pirídM)-2-pirídN]acetamida
Figure imgf000025_0003
Se desgasificó una mezcla de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]acetamida (3 g, 9,62 mmol), 2-tercbutoxi-6-cloro-4-yodo-piridina (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2012), 22, (5), 1940-1943, 2,52 g, 9,62 mmol) y Na2cO3 (3,05 g, 28,86 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (4 ml) con nitrógeno durante 20 min. Se añadió PdCh(dppf) (351 mg, 0,48 mmol), y se calentó la mezcla resultante y se agitó a 110 °C durante la noche. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió EtOAc, se filtró la mezcla a través de celite, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, dando el producto en forma de un sólido (1,58 g, 22 %). EM EN+ m/z 320 [M+H]+.
Ejemplo 28
1-Etilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazina
Figure imgf000026_0001
Se añadió lentamente cloruro de etanosulfonilo (1,18 ml, 12,5 mmol) a una solución de 2-(trifluorometil)-piperazina (1,93 g, 12,5 mmol) y TEA (2,09 ml, 15 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron DCM (50 ml) y agua (60 ml), se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados dos veces con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en forma de una sólido (3 g, 98%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,21 (t, 3 H), 2,64-2,70 (m, 1 H), 2,86-3,03 (m, 4 H), 3,07-3,16 (m, 2 H), 3,36-3,38 (m, 1 H), 3,41-3,49 (m, 1 H), 3,53 (dd, 1 H).
Ejemplo 29
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[4-etNsulfoml-2-(trifluorometN)piperazm-1 -il]-4-piridil]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000026_0002
Se agitó una mezcla de N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]acetamida (96 mg, 0,3 mmol), 1 -etilsulfonil-3-(trifluorometil)piperazina (81 mg, 0,33 mmol), Cs2CO3 (98 mg, 0,3 mmol), Xantphos (174 mg, 0,3 mmol) y Pd(OAc)2 (67 mg, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) bajo argón en un tubo sellado a 100 °C durante 6 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-5 % de MeOH en DCM, dando el producto en forma de un sólido (110 mg, 55 %). EM EN+ m/z 530 [M+H]+. Ejemplo 30
N-[4-[2-[4-Etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000027_0001
Se añadió TFA (0,91 ml, 12,2 mmol) a una solución de N-[4-[2-terc-butoxi-6-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-4-piridil]-2-piridil]acetamida (108 mg, 0,2 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C, y se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC preparativa, dando el producto en forma de un sólido (27 mg, 28 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,23 (t, 3 H), 2,09-2,16 (m, 3 H), 2,94-3,05 (m, 1 H), 3,10-3,32 (m, 3 H), 3,66 (d a, 1 H), 3,94 (d a, 1 H), 4,11 (c, 1 H), 4,34 (d a, 1 H), 5,65 (s a, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 10,63 (s a, 1 H), 10,67 (s, 1 H). EM EN+ m/z 474 [M+H]+.
Ejemplo 31
N-[4-[2-íerc-Butoxi-6-(3-cidopropilmorfolin-4-il)-4-piridil]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 29, utilizando 3-ciclopropilmorfolina, dando el producto en forma de un sólido (44 mg, 29 %). EM EN+ m/z 411 [M+H]+.
Ejemplo 32
N-[4-[2-(3-Cidopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000027_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (8 mg, 21 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,29-0,48 (m, 4 H), 1,37-1,50 (m, 1 H), 2,11-2,17 (m, 3 H), 3,34-3,40 (m, 1 H), 3,48 (td, 1 H), 3,57 (dd, 1 H), 3,76-3,96 (m, 4 H), 6,07 (s, 1 H), 6,32 (s a, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,34-8,40 (m, 1 H), 10,02-10,44 (m, 1 H), 10,58 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 355 [M+H]+.
Ejemplo 33
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometN)feml]-4-piridM]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000028_0001
Se recogieron N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]acetamida (96 mg, 0,3 mmol), ácido [2-(trifluorometil)fenil]borónico (86 mg, 0,45 mmol), K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) y PdCh(Amphos) (11 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml), y se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 1 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió salmuera y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-100 % de EtOAc en isohexano, dando el producto en forma de un sólido (105 mg, 82 %). EM EN+ m/z 430 [M+H]+.
Ejemplo 34
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (42 mg, 47 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,12 (s, 3 H), 6,33-6,61 (m, 1 H), 6,74 (s a, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,71-7,83 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 8,35-8,43 (m, 2 H), 10,64 (s, 1 H), 11,86-12,38 (m, 1 H). EM EN+ m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 35
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometM)-3-piridN]-4-piridM]-2-piridN]acetamida
Se recogieron N-[4-(3-terc-butoxi-5-cloro-fenil)-2-piridil]acetamida (128 mg, 0,4 mmol), ácido [2-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (84 mg, 0,44 mmol), K2CO3 (111 mg, 0,8 mmol) y PdCh (AiTiphos) (14 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 ml) y agua (0,5 ml), y se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante 4 h. Se añadió más ácido [2-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (84 mg, 0,44 mmol), seguido de PdCh(dppf) (29 mg, 0,04 mmol) y se agitó la mezcla a 90 °C durante la noche. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-5 % de MeOH en DCM, dando el producto en forma de un sólido (70 mg, 41 %). EM EN+ m/z 431 [M+H]+.
Ejemplo 36
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (30 mg, 54 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,08-2,16 (m, 3 H), 6,43-6,93 (m, 1 H), 6,81 (s a, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,36-8,44 (m, 2 H), 8,87 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H), 11,75-12,42 (m, 1 H). EM EN+ m/z 375 [M+H]+.
Ejemplo 37
N-[4-[2-íerc-Butoxi-6-(2-metil-3-piridil)-4-piridil]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33, utilizando ácido (2-metil-3-piridil)borónico, dando el producto en forma de un sólido (110 mg, 93 %). EM EN+ m/z 377 [M+H]+.
Ejemplo 38
N-[4-[2-(2-Metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (32 mg, 36 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,08-2,14 (m, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 6,58 (s a, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 8,35-8,44 (m, 2 H), 8,56 (dd, 1 H), 10,67 (s, 1 H), 12,03 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 321 [M+H]+.
Ejemplo 39
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-(4-metN-3-piridM)-4-piridM]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33, utilizando ácido (4-metil-3-piridil)borónico, dando el producto en forma de un sólido (110 mg, 78 %). EM EN+ m/z 377 [M+H]+.
Ejemplo 40
N-[4-[2-(4-Metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (40 mg, 45 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,12 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 6,60 (s a, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,36-8,44 (m, 2 H), 8,53 (d, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H), 12,02 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 321 [M+H]+.
Ejemplo 41
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[4-(trifluorometM)-3-tieml]-4-piridM]-2-piridN]acetamida
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33, utilizando ácido [4-(trifluorometil)-3-tienil]borónico, dando el producto en forma de un sólido (120 mg, 64 %). EM EN+ m/z 436 [M+H]+.
Ejemplo 42
N-[4-[2-Oxo-6-[4-(trifluorometil)-3-tienil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (27 mg, 40 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,12 (s, 3 H), 6,65 (s a, 1 H), 6,75 (s a, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,35-8,46 (m, 3 H), 10,67 (s, 1 H), 11,90 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 380 [M+H]+.
Ejemplo 43
N-[4-[2-íerc-Butoxi-6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-piridil]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33, utilizando ácido [1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]borónico, dando el producto en forma de un sólido (62 mg, 46 %). EM EN+ m/z 448 [M+H]+.
Ejemplo 44
N-[4-[2-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (18 mg, 34 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,45 (t, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 4,28 (c, 2 H), 6,70 (s a, 2 H), 7,40 (dd, 1 H), 8,37-8,45 (m, 3 H), 10,65 (s, 1 H), 11,32-12,66 (m, 1 H). EM EN+ m/z 392 [M+H]+.
Ejemplo 45
N-[4-[2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 19, utilizando 4-[6-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]-3-(trifluorometil)morfolina y N-(4-cloro-2-piridil)carbamato de metilo, dando el producto en forma de un sólido (35 mg, 36 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,24-3,37 (m, 1 H), 3,54 (td, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,72-3,79 (m, 1 H), 3,91-4,06 (m, 2 H), 4,20 (d, 1 H), 5,31 (d a, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,57 (s a, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 8,08-8,10 (m, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 10,56 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 399 [M+H]+.
Ejemplo 46
N-[4-(2-íerc-Butoxi-6-doro-4-piridM)-2-piridM]carbamato de metilo
Figure imgf000032_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 27, utilizando N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]carbamato de metilo, dando el producto en forma de un sólido (940 mg, 26 %). EM EN+ m/z 336 [M+H]+.
Ejemplo 47
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometN)feml]-4-piridM]-2-piridN]carbamato de metilo
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33, utilizando N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]carbamato de metilo, dando el producto en forma de un sólido (126 mg, 94 %). EM EN+ m/z 446 [M+h ]+. Ejemplo 48
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (40 mg, 37 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,62-3,79 (m, 3 H), 6,53 (s, 1 H), 6,75 (s a, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,71-7,82 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 8,09-8,14 (m, 1 H), 8,35-8,39 (m, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 12,01 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 390 [M+H]+.
Ejemplo 49
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-(2-dorofeml)-4-piridN]-2-piridM]carbamato de metilo
Figure imgf000033_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, utilizando N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]carbamato de metilo y ácido (2-clorofenil)borónico, dando el producto en forma de un sólido (82 mg, 66 %). EM EN+ m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 50
N-[4-[2-(2-Clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (8 mg, 12 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,67-3,73 (m, 3 H), 6,60 (s a, 1 H), 6,72 (s a, 1 H), 7,39-7,55 (m, 3 H), 7,58-7,63 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 12,00 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 356 [M+H]+.
Ejemplo 51
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometM)-3-piridN]-4-piridM]-2-piridM]carbamato de metilo
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, utilizando N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]carbamato de metilo y ácido [2-(trifluorometil)-3-piridil]borónico, dando el producto en forma de un sólido (57 mg, 43 %). EM EN+ m/z 447 [M+H]+.
Ejemplo 52
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (18 mg, 40 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,71 (s, 3 H), 6,41-6,77 (m, 1 H), 6,82 (s a, 1 H), 7,39-7,43 (m, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,36-8,40 (m, 1 H), 8,88 (d, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 11,64-12,79 (m, 1 H). EM EN+ m/z 391 [M+H]+.
Ejemplo 53
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-4-piridil]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 33, utilizando N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]carbamato de metilo y ácido [1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]borónico, dando el producto en forma de un sólido (130 mg, 94 %). EM EN+ m/z 464 [M+H]+.
Ejemplo 54
N-[4-[2-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (6 mg, 5 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,46 (t, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 4,29 (c, 2 H), 6,71 (s a, 2 H), 7,36 (dd, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 11,7 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo 55
4-Benciloxi-2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)feml] piridina
Figure imgf000035_0003
Se disolvieron 4-benciloxi-2-terc-butoxi-6-cloro-piridina (1,46 g, 5 mmol), ácido [2-(trifluorometil)fenil]borónico (950 mg, 5 mmol), K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol) y PdCh(dppf) (366 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua (5 ml), y se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con agua y EtOAc. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se filtraron los extractos orgánicos combinados a través de celite, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-80 % de EtOAc en heptano, dando el producto en forma de un sólido (1,58 g, 79 %). EM EN+ m/z 402 [M+H]+.
Ejemplo 56
-íerc-Butoxi-6-[2-(trifluorometil)feml]pmdm-4-ol
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 16, dando el producto (948 mg, 72 %). EM EN+ m/z 312 [M+H]+.
Ejemplo 57
[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trífluorometM)feml]-4-pirídM]trífluorometanosulfonato
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 17, dando el producto (720 mg, 54 %). EM EN+ m/z 388 [M-tBu]+.
Ejemplo 58
2-ferc-Butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-6-[2-(trífluorometil)feml]pirídma
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 18, dando el producto (450 mg, 76 %). EM EN+ m/z 340 [M+H]+ (ácido borónico).
Ejemplo 59
N-(4-Cloro-2-piridil)-N-fenoxicarbonil-carbamato de fenilo
Figure imgf000037_0002
Se añadió cloroformiato de fenilo (0,94 ml, 7,5 mmol) lentamente a una solución de 4-cloropiridin-2-amina (386 mg, 3 mmol) y TEA (1,25 ml, 9 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C, y se agitó la mezcla resultante a ta durante 2 h. Se añadieron DCM y MeOH, y la mezcla se vertió en solución ac. sat. de NaHCO3. Tras agitar durante 15 min, se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con DCM y se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con 0-80 % de EtOAc en heptano, dando el producto en forma de un sólido (1,1 g, 99 %). EM EN+ m/z 369 [M+H]+.
Ejemplo 60
3-(4-Cloro-2-piridil)-1,1-dimetil-urea
Figure imgf000037_0003
Se añadió 40% de dimetilamina ac. (1,9 ml, 15 mmol) a una solución de N-(4-cloro-2-piridil)-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (1,1 g, 3 mmol) en THF (15 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-60 % de EtOAc en DCM, dando el producto en forma de un sólido (420 mg, 70 %). EM EN+ m/z 200 [M+H]+.
Ejemplo 61
-[4-[2-íerc-Butoxi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-2-piridil]-1,1-dimetil-urea
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, utilizando 2-terc-butoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]piridina y 3-(4-cloro-2-piridil)-1,1 -dimetil-urea, dando el producto en forma de un sólido (140 mg, 51 %). EM EN+ m/z 459 [M+H]+.
Ejemplo 62
1,1-Dimetil-3-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]urea
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (28 mg, 47 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,92-3,03 (m, 6 H), 6,51 (s a, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,64-7,85 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 10,82-12,57 (m, 2 H). EM EN+ m/z 403 [M+H]+.
Ejemplo 63
4-Hidroxi-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000038_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 6, dando el producto en forma de un sólido (2,3 g, 18 %). EM EN+ m/z 256 [M+H]+.
Ejemplo 64
2,4-Didoro-6-[2-(trifluorometM)feml]piridma
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 7, dando el producto en forma de un sólido (1,9 g, 72 %). EM EN+ m/z 292 [M+H]+.
Ejemplo 65
4-Cloro-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, excepto que la solución de TFA se neutralizó usando NaHCO3 sólido y se extrajo con DCM. Se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La recristalización en Et2O dio el producto en forma de un sólido (2,05 g, 80 %). EM EN+ m/z 274 [M+H]+.
Ejemplo 66
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]pirrolidin-1-carboxamida
Figure imgf000039_0003
A una suspensión enfriada con hielo de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (550 mg, 2,50 mmol) en DCM (10 ml) y THF (5 ml), se añadió TEA (1,05 ml, 7,50 mmol) y, a continuación, cloroformiato de fenilo gota a gota (783 mg, 5 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió pirrolidina (889 mg, 12,5 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió la mezcla a agua y EtOAc. Se separó la capa acuosa y se concentró, dando el ácido borónico en bruto, que se recogió en 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadieron 4-cloro-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-2-ona (68 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol) y PdCh(dppf) (27 mg, 0,04 mmol), y se calentó la mezcla resultante y se agitó a 90 °C durante 8 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se diluyó la mezcla con 1,4-dioxano, se filtró a través de celite, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa, dando el producto en forma de un sólido (30 mg, 28 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,85 (s a, 4 H), 3,41 (s a, 4 H), 6,51 (s a, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,71-7,82 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 12,08 (s a, 1 H). EM EN+ m/z 429 [M+H]+.
Ejemplo 67
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(1-metoxM-metN-etM)pirroNdm-1-M]-4-piridN]-2-piridN]acetamida
Figure imgf000040_0001
Se recogieron N-[4-(2-terc-butoxi-6-cloro-4-piridil)-2-piridil]acetamida (128 mg, 0,4 mmol), 2-(1-metoxi-1-metiletil)pirrolidina (86 mg, 0,6mmol), PEPPSI-iPr (14 mg, 0,02 mmol) y KotBu (99 mg, 0,88 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), y se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche. Se añadieron más KOtBu (49 mg, 0,44 mmol) y PEPPSI-iPr (7 mg, 0,01 mmol), y se agitó la mezcla a 90 °C durante 6 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadió 10 % de NaCl ac. y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-80 % de EtOAc en heptano, dando el producto en forma de un sólido (46 mg, 27 %). EM EN+ m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 68
N-[4-[2-[2-(1-Metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (16 mg, 41 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,12 (s, 3 H), 1,17 (s a, 3 H), 1,81-1,92 (m, 2 H), 1,98 (d a, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 3,39-3,52 (m, 2 H), 5,77 (s, 1 H), 5,86 (s a, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 10,67-11,27 (m, 1 H). EM EN+ m/z 371 [M+H]+.
Ejemplo 69
N-[4-[2-ferc-Butoxi-6-[2-(trifluorometM)-1-piperidN]-4-piridM]-2-piridN]carbamato de metilo
Figure imgf000041_0001
Se añadió carbonocloridato de metilo (66 pl, 0,86 mmol) lentamente a una solución de 4-[2-ferc-butoxi-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-4-piridil]piridin-2-amina (135 mg, 0,34 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,71 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 minutos, se añadió MeOH y se concentró la mezcla. Se disolvió el residuo resultante en MeOH (10 ml), se añadió NaOH 1 M ac. (2 ml) y se agitó la mezcla a ta durante 2,5 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con el 0-80 % de EtOAc en heptano, dando el producto en forma de un sólido (150 mg, 88 %). EM EN+ m/z 453 [M+H]+.
Ejemplo 70
N-[4-[2-Oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 30, dando el producto en forma de un sólido (36 mg, 41 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,35-1,54 (m, 1 H), 1,61-1,70 (m, 2 H), 1,70-1,83 (m, 2 H), 1,99 (d a, 1 H), 3,04 (t a, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,17 (d a, 1 H), 5,51-5,62 (m, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 6,50 (s a, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 8,06-8,09 (m, 1 H), 8,33 (dd, 1 H), 10,29 (s a, 2H). EM EN+ m/z 397 [M+H]+.
Ejemplo 71
Ensayo bioquímico de Vps34
Se prepararon series de dilución de compuestos de la invención en DMSO a 100 veces la concentración de ensayo final (n-Fnü/3 en 10 puntos). Los compuestos se diluyeron adicionalmente hasta 4 veces la concentración de ensayo en tampón de ensayo (tampón Q de Life Technologies, PV5125, diluido 5 veces complementado con DTT 2 mM y MnCl22 mM). Se añadieron 2,5 pl de los compuestos diluidos a una placa de ensayo de 384 pocillos, seguidos de 2,5 pl de enzima Vps34 16,5 nM (Life Technologies, PV5126). Se preincubaron la enzima y los compuestos a ta durante 15 min. A continuación, se añadieron a los pocillos que contenían compuesto y enzima 5 pl de mezcla de sustrato que contenía ATP 20 pM (Life Technologies, PV3227) y sustrato PI:PS 200 pM (Life Technologies, PV5122) en tampón de ensayo. Se realizó la mezcla pipeteando varias veces. Se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se añadieron 5 pl de mezcla de detección de la parada, preparada como se describe en las instrucciones del kit de ensayo de cinasas Adapta (Life technologies, PV5099) que contenía el anticuerpo anti-ADP marcado con Eu Adapta (2,3 nM), el marcador Ad P Alexa Fluor 647 (9 nM) y Ed Ta (30 mM) en tampón de TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo), para inactivar la reacción. Se realizó la mezcla pipeteando varias veces. A continuación, se incubó la placa de ensayo a temperatura ambiente durante 30 min y se leyó con el lector de microplacas Artemis. Se calculó el porcentaje de inhibición de los compuestos en comparación con las muestras de control tratadas con DMSO. Mediante el uso del software Dotmatics, se ajustó la concentración de compuesto frente al porcentaje de inhibición para generar los valores de CI50.
Los compuestos de ejemplo inhibieron eficazmente Vps34, y los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1 (Mediana de la CI50 en nM de Adapta).
Tabla 1. Mediana de los valores de CI50 ara el ensa o de V s34
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 72
Ensayo de autofagia de detección de alto contenido
Se utilizaron células de osteosarcoma humano (HOS, Human OsteoSarcoma) que expresan de manera estable una LC3 marcada con proteína verde fluorescente (GFP, Green Fluorescent Protein) (GFP-LC3) para determinar el efecto inhibidor sobre la autofagia de compuestos patentados. Para ese fin, se activó la autofagia utilizando el inhibidor de mTOR KU-0063794 a 500 nM en presencia de Bafilomicina A1 (Sigma-Aldrich) a 5 nM. Resumiendo, se sembraron células durante la noche en placas de 96 pocillos de fondo transparente en medio DMEM High Modified (Hi-Clone Cat n.° SH30285.01). Al comienzo del experimento, se retiró el medio y se reemplazó con medio nuevo que contenía el inhibidor de mTOR, Bafilomicina A1 y el vehículo o un compuesto de prueba como se indica. Tras 6 horas, se retiró el medio, se lavaron las células dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS, Phosphate Buffered Saline) enfriada con hielo y se fijaron con 4 % de paraformaldehído durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se lavaron las células dos veces con PBS enfriado con hielo antes de añadir Hoechst 33342 a 1 pg/ml en PBS para la tinción nuclear. Tras la incubación durante una noche a 4 °C, se lavaron las células una vez con PBS para eliminar el exceso de tinte y se añadieron 100 j l de PBS a cada pocillo. Se adquirieron imágenes con un aumento de 20x, 6 imágenes por pocillo, utilizando el microscopio automático ImageXpress (Molecular Devices Inc.) y se analizaron con el software MetaXpress para identificar focos de LC3-GFP. Se utilizaron valores de área de focos por celda para generar curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de CI50 utilizando el análisis de ajuste no lineal en el software GraphPad Prism.
Los compuestos de ejemplo analizados inhibieron eficazmente la autofagia en células HOS. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 2 (Mediana de CI50 en jM de HOS-LC3).
Tabla 2. Mediana de los valores de CI ara el ensa o de V s34 el ensa o de autofa ia en células HOS.
Figure imgf000043_0001
Los siguientes compuestos se sintetizan utilizando los cambios adecuados del material de partida y, si es necesario, adaptaciones de las condiciones de reacción y similares:
N-[4-[2-(4-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
3-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-1,1 -dimetil-urea; y
N-[4-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]pirrolidin-1-carboxamida.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000044_0001
en donde
X es C=O o un enlace;
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclohaloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, cicloalcoximetilo C3-C6, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo, siempre que cuando R1 es alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, N-alquilamino C1-C3, N,N-di-alquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azetidinilo, entonces X es C=O;
R2 se selecciona entre hidrógeno, haloalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3;
R3 se selecciona entre A, fenilo y heteroarilo monocíclico, estando dicho fenilo y dicho heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más de R4, R5, R6 y R7;
R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, N-alquilamino C1-C3, 1-azetidinilo, haloalquilo C1-C6, amino, NHSO2R8, SO2R9 e hidroxi;
R8 es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3;
R9 se selecciona entre R10, alquilo C1-C6, amino, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3 y alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C6 y dicho alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un R10 y/o uno o más halo;
R10 se selecciona entre fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11;
R11 se selecciona entre halo, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, amino, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3;
A representa
Figure imgf000044_0002
R12 se selecciona entre hidrógeno, halo, COR13, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3;
R13 se selecciona entre alcoxi C1-C3, N-alquilamino C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-azetidinilo;
Y representa CH2, S, SO, SO2, NR14, NCOR9, NCOOR15, NSO2R9, NCOCH2R9, O o un enlace;
R14 se selecciona entre H, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6;
R15 se selecciona entre R10, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C6 y dicho alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituidos con un R10 y/o uno o más halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, N,N-dialquilamino C1-C3, 1-pirrolidinilo y cicloalquilo C3-C6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 se selecciona entre A, fenilo y heteroarilo monocíclico seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, pirimidinilo y pirazolilo, en donde dicho fenilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con R4 y/o R5;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre flúor, cloro, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C3 y SO2R9; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R9 se selecciona entre R10, N,N-di-alquilamino C1-C3 y metoxi-alquilo C1-C3, estando dicho alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un R10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R10 se selecciona entre fenilo, piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ciclopropilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más metilo y/o flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 se selecciona entre
Figure imgf000045_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi, metoximetilo, N,N-dimetilamino, 1 -pirrolidinilo y ciclopropilo;
R2 es hidrógeno; y
R3 se selecciona entre
Figure imgf000045_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
N-[4-[2-(2-dorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
4-(2-amino-4-piridil)-6-(3-piridil)-1H-piridin-2-ona;
4-(2-amino-4-piridil)-6-(2-clorofenil)-1H-piridin-2-ona;
N-[4-[2-(2-dorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]-2-metoxi-acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-lH-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridilÍddopropanocarboxamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(2-dorofenil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-lH-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(4-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[1-etil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)morfolin-4-il]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-1-piperidil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]carbamato de metilo;
N-[4-[2-(3-ciclopropilmorfolin-4-il)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-[4-etilsulfonil-2-(trifluorometil)piperazin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-(2-metil-3-piridil)-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
N-[4-[2-oxo-6-[4-(trifluorometil)-3-tienil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
1,1-dimetil-3-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]urea;
N-[4-[2-oxo-6-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-piridin-4-il]-2-piridil]pirrolidin-1-carboxamida;
N-[4-[2-[2-(1-metoxi-1-metil-etil)pirrolidin-1-il]-6-oxo-1H-piridin-4-il]-2-piridil]acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o en la profilaxis de una enfermedad.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, un vehículo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antineoplásico seleccionado entre: agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de camptotecina antineoplásicos, agentes antineoplásicos de origen vegetal, antibióticos, enzimas, complejos de coordinación de platino, inhibidores de tirosina cinasa, hormonas, antagonistas de hormonas, anticuerpos monoclonales, interferones y modificadores de la respuesta biológica.
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