JP7199737B2 - ピリジルピリドン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）の新規ピリジルピリドン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびにがんおよび２型糖尿病を含む疾患の治療におけるかかる化合物の使用方法を提供する。
ホスファチジルイノシタイド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞イベントの制御因子である。ファミリーは、３つの分類、Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから成り、分類Ｉグループは長年興味深い創薬ターゲットであったが、分類ＩＩおよびＩＩＩはあまり開発されていない。ＰＩ３Ｋ分類ＩＩＩ、液胞タンパク質選別３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩＫ３Ｃ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）とヘテロ二量体を形成し、この二量体は、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシスおよび微飲作用などの小胞輸送イベントを調節するいくつかの複合体に参加する（Ａｍａｒａｖａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４－６６６；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｔｒａｆｆｉｃ）。この酵素は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のホスファチジルイノシトール（３）－リン酸（ＰＩ３Ｐ）へのリン酸化に関与する。ＰＸおよびＦＹＶＥドメインと結合するリガンドは、小胞形成、伸長および運動を引き起こすこれらのエフェクタータンパク質の補充および非局在化をもたらす（Ｂａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，４１０：１－１７）。
オートファジーは、二重膜小胞内に細胞成分を囲い込むことによって細胞成分を分解の標的とする分解産物反応であり、オートファゴソームはプロテアーゼを含むリソソームと融合する。これは、細胞が、傷害を受けた小器官および誤って折り畳まれたタンパク質を処理し、それによって細胞機能を維持する手段である。この経路は、新しい構成要素中に細胞内容物を再循環する方法でもある（Ｂｏｙａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１３，１５；７１３-７２０）。オートファジーは、栄養枯渇、酸性血症および低酸素症としてのストレス状態だけでなく薬物治療に対する細胞応答である。したがって、オートファジー阻害は、抗がん薬の増強および薬剤耐性腫瘍の再感作する手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ ２０１４，３１；９９－１０５）。最も進行した腫瘍は、オートファジーフラックスの高い上方制御を示す（Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂ ２０１３，２４；２０９－２１７）。オートファジーフラックス研究のための実証されたマーカーは、オートファゴソーム上の脂質付加されたＬＣ３タンパク質の形態でオートファジー点の検出である。Ｖｐｓ３４の阻害は、点へのＬＣ３の再分布によって測定されるオートファジーの阻害をもたらす（Ｄｏｗｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１４，１６；１０６９－７９）。
近年記載されているように、調節サブユニットｐ１５０のアブレーションは、インスリン受容体内部移行低減によってインビボでのインスリン感受性増大をもたらす（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１５，６：８２８３）。キナーゼデッドヘテロ接合動物モデルは、糖耐性が増大し、インスリン感受性が増大するこの結果を確証させる（国際公開第２０１３／０７６５０１号パンフレット）。
いくつかの病態は、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害、２型糖尿病およびウイルス感染を含むＶｐｓ３４阻害から利益を得ることができる（Ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２０１２，１１；７０９－７３０）。Ｖｐｓ３４阻害から利益を得るがん型としては、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、Ｖｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤のニーズがある。
疾病に影響を及ぼすための使用におけるＶｐｓ３４阻害剤を記載している以前の開示としては、国際公開第２０１５／１５０５５５号パンフレット；国際公開第２０１５／１５０５５７号パンフレット；国際公開第２０１５／１０８８６１号パンフレット；国際公開第２０１５／１０８８８１号パンフレット；国際公開第２０１２／０８５８１５号パンフレット；国際公開第２０１２／０８５２４４号パンフレット；国際公開第２０１３／１９０５１０号パンフレット；Ｆａｒｋａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１ ２８６（４５）３８９０４－１２が挙げられる。
本発明の目的は、Ｖｐｓ３４の新規および強力な阻害薬を提供することである。本発明の別の目的は、がんおよび２型糖尿病などの他の疾病の治療のために使用することができるＶｐｓ３４の新規および強力な阻害薬を提供することである。
本発明の１つの形態によれば、式（Ｉ）：
Figure 0007199737000001
式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシメチル、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルおよび１－アゼチジニルから選択され、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルまたは１－アゼチジニルである場合、ＸはＣ＝Ｏであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ａ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で１つ以上のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－アゼチジニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ９およびヒドロキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ１０および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
Ｒ１０は、各々任意で１つ以上のＲ１１により置換されていてもよいフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ａは、
Figure 0007199737000002
であり；
Ｒ１２は、水素、ハロ、ＣＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルおよび１－アゼチジニルから選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１４、ＮＣＯＲ９、ＮＣＯＯＲ１５、ＮＳＯ２Ｒ９、ＮＣＯＣＨ２Ｒ９、Ｏ、または結合であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ１０および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよい
化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、水素またはメチル、例えば水素である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される。
本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびピラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意でＲ４および／またはＲ５により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、Ａ、フェニルおよびピリジルから選択され、前記フェニルおよび前記ピリジルは任意で独立してＲ４および／またはＲ５により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルおよびＳＯ２Ｒ９から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｙは、ＣＨ２、ＮＳＯ２Ｒ９、Ｏまたは結合である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｙは、ＣＨ２、Ｏまたは結合である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ９は、Ｒ１０、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびメトキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ１０により置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルから選択され、各々は任意で１つ以上のメチルおよび／またはフルオロにより置換されていてもよい。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 0007199737000003
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 0007199737000004
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 0007199737000005
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 0007199737000006
 から選択され、
式中、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、クロロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；
Ｒ５は、フルオロであり；ならびに
Ｒ１２は、水素、シクロプロピル、メチル、１－メトキシ－１－メチル－エチルおよびＣＦ３から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 0007199737000007
 から選択され、
式中、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、クロロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；
Ｒ５は、フルオロであり；および
Ｒ１２は、水素、シクロプロピル、メチルおよびＣＦ３から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、Ｒ３は、
Figure 0007199737000008
 から選択され、
式中、
Ｙは、ＣＨ２およびＯから選択され；
Ｒ４は、ＣＦ３、クロロシクロプロピルおよびクロロから選択され；
Ｒ５は、フルオロであり；ならびに
Ｒ１２は、ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；ならびに
Ｒ３は、
Figure 0007199737000009
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；ならびに
Ｒ３は、
Figure 0007199737000010
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；ならびに
Ｒ３は、
Figure 0007199737000011
 から選択される。
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は、
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（２－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［４－（トリフルオロメチル）－３－チエニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
１，１－ジメチル－３－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ウレア；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ピロリジン－１－カルボキサミド；または
Ｎ－［４－［２－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は、
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
３－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－１，１－ジメチル－ウレア；または
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ピロリジン－１－カルボキサミド
である。
本発明の本形態の１つの態様によれば、前記化合物は、
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；または
Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
である。
本発明の１つの形態では、疾病の治療または予防における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、がん治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の１つの形態では、２型糖尿病治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、がん治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の１つの形態では、２型糖尿病治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明の１つの形態では、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される疾病の治療のための薬物の製剤における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。通常、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍から選択される。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、酸素欠乏腫瘍の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、前記がんは、放射線療法を更に含む、がん治療における使用のための、本発明による化合物を提供する。
本発明の１つの形態では、放射線療法と併用して、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
本発明の化合物を、放射線療法および／または外科的処置と併用してがん治療に使用してもよい。概して、本発明の化合物または組成物と併用する細胞傷害性薬物および／または細胞分裂阻害剤の使用は：
（１）薬物単独の投与と比較して、腫瘍増殖低下のより良好な有効性を得るかまたは腫瘍を排除さえすること、
（２）投与された化学療法薬のより少ない量の投与を提供すること、
（３）単剤化学療法薬および特定の他の組み合わされた療法で観察されるより、有害でない薬理的合併症を有する患者において耐容性良好である化学療法治療を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて種々のがん型のより広範囲の治療を提供すること、
（５）治療された患者の中でより高い奏効率を提供すること、
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療された患者の中でより長い生存期間を提供すること、
（７）腫瘍進行までの時間を延長すること、および／または
（８）他のがん薬物の組合せが拮抗作用する公知の実例と比較して、単独で使用される薬物と少なくとも同様に良好な有効性および耐容性結果を得ること、
に役立つだろう。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、およびウイルス感染から選択される疾病の治療方法を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の１つの形態では、本発明による化合物の治療有効量ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、４－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－エチルブチル基が挙げられる。非分岐鎖Ｃ１～Ｃ６アルキル基の中では、典型的なものは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基およびｎ－ヘキシル基である。分岐鎖アルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、４－メチルブチル基および２－エチルブチル基を挙げることができる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３アルキルの例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」を上記のように使用する場合のＯ－アルキル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－ヘキソキシ基、３－メチルブトキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」を上記のように使用する場合のＯ－アルキル基を意味する。Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびｎ－プロポキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有し、１個～全部の水素を異なるかまたは同じ種類のハロゲンによって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基の例としては、１～３個のハロゲン原子により置換されたメチル基、１～５個のハロゲン原子により置換されたエチル基、１～７個のハロゲン原子により置換されたｎ－プロピル基またはイソプロピル基、１～９個のハロゲン原子により置換されたｎ－ブチル基またはイソブチル基、および１～９個のハロゲン原子により置換されたｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、１個～全部の水素を異なるかまたは同じ種類のハロゲンによって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基の例としては、１～３個のハロゲン原子により置換されたメチル、１～５個のハロゲン原子により置換されたエチル、および１～７個のハロゲン原子により置換されたｎ－プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有し、１個～全部の水素原子を異なるかまたは同じ種類のハロゲン原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ基の例としては、１～３個のハロゲン原子により置換されたメトキシ、１～５個のハロゲン原子により置換されたエトキシ、および１～７個のハロゲン原子により置換されたｎ－プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル」は、１～３個の炭素原子を有し、１個～全部の水素原子をフッ素原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル基の例としては、１～３個のフッ素原子により置換されたメチル、１～５個のフッ素原子により置換されたエチル、および１～７個のフッ素原子により置換されたｎ－プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有し、１個～全部の水素原子をフッ素原子によって置換された直鎖および分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ基の例としては、１～３個のフッ素原子により置換されたメトキシ、１～５個のフッ素原子により置換されたエトキシ、および１～７個のフッ素原子により置換されたｎ－プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換された１～３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル基の例を下記に示す。
Figure 0007199737000012
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル」は、シアノ基部である炭素原子を含む１～３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖両方のシアノ（ＣＮ）誘導体を意味する。Ｃ１～Ｃ３シアノアルキルの例を下記に示す。
Figure 0007199737000013
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノは、上記定義されているように、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基を有するアミノ置換基を意味する。Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノの例を下記に示す。
Figure 0007199737000014
本明細書で使用されるとき、用語Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノは、上記定義されているように、２つのＣ１～Ｃ３アルキル基を有するアミノ置換基を意味する。Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノの例を下記に示す。
Figure 0007199737000015
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、１～３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の単環式芳香族基を意味する。二環式アリールでは、環の１つは部分的に飽和していてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「単環式ヘテロアリール」は、１～３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の単環式芳香族基を意味する。
単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１～３個の炭素原子が、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子により置換されている炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびジオキニルが挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。医薬用途に適する式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤的に許容可能であるものである。
本発明による適切な塩としては、有機または無機酸または塩基と形成されるものが挙げられる。特に、本発明による酸と形成される適切な塩としては、鉱酸、非置換もしくは例えばハロゲンにより置換されている１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの、飽和または不飽和ジカルボン酸などの、アミノ酸などのヒドロキシカルボン酸などの強有機カルボン酸と形成されるもの、または非置換もしくは例えばハロゲンにより置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と形成されるものが挙げられる。薬剤的の許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、およびグルタミン酸、リジンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。
薬剤的の許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムのもの、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムのもの、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩が挙げられる。さらに対応する分子内塩を形成してもよい。
本発明の化合物を、それ自体、または医薬組成物の形態で、予防および／または治療において使用してよい。有効成分を単独で投与することは可能であるが、有効成分を医薬組成物中に存在させることも可能である。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、下記に記載されているように、医薬組成物の形態をしていてもよい。
経口投与用の好ましい組成物としては、例えば、容積付与のための結晶セルロース、懸濁剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当技術分野で公知のものなどの甘味料または香味料を含むことができる懸濁剤；ならびに、例えば、結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野で公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる即効型錠剤が挙げられる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物を、舌下および／または口腔投与により口腔を経由して送達することもできる。成形された錠剤、圧縮された錠剤または凍結乾燥された錠剤は、使用してよい好ましい形態である。好ましい組成物としては、マンニトール、ラクトース、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含む本化合物を製剤するものが挙げられる。かかる組成物中に、セルロース（アビセル（ａｖｉｃｅｌ））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含んでもよい。かかる組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレッズ（Ｇａｎｔｒｅｚ））などの粘膜接着を助ける賦形剤、およびポリアクリル共重合体（例えば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４）などの徐放剤も挙げることができる。潤滑剤、流動促進剤、香味料、着色料および安定剤を、製造および使用を容易にするために添加してもよい。これらの剤形において使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体での経口投与のため、経口薬成分を、エタノール、グリセロール、水および同様のものなどのいずれもの経口用無毒性薬剤的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。
経口投与に適している本発明の組成物を、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤もしくは錠剤などの別々の単位として、または散剤もしくは顆粒剤として；液剤もしくは水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤もしくはシロップ剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供してもよい。有効成分を、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
任意で１つ以上の副成分と共に圧縮または成形によって錠剤を製剤してよい。圧縮錠剤を、適切な機械において、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑面活性剤または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤などの有効成分を易流動性形態で圧縮することによって製剤してよい。成形錠剤を、適切な機械において、加湿された粉末化された化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって製剤してよい。錠剤を任意で被覆してもよく刻みをつけてもよく、その中の有効成分の放出を遅らせる、または制御するように製剤してもよい。本化合物を、例えば、即効または徐放に適した剤形で投与することができる。即効または徐放は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用、または、特に徐放型の場合、皮下移植もしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成することができる。本化合物を、リポソームによって投与することもできる。
典型的な単位投与量組成物は、前述のような効果的用量の、またはその適切な割合の有効成分を含有するものである。
特に上記成分に加えて、本発明の化合物は、対象の組成物の種類を考慮して当技術分野において従来の他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適するものは香味料を含んでよいことは理解されるべきである。
組成物を単位剤形で提供してよく、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって製剤してよい。方法は、有効成分を１つ以上の副成分の構成要素となる担体と混合する工程を含んでよい。有効成分を液体担体と均一にかつ充分に混合、もしくは固体担体を微粉化、または両方、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって所望の組成物に製剤してよい。
本発明の化合物を、小さい単層膜リポソーム、大きい単層膜リポソームおよび多層リポソームなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームを、様々なリン脂質、１，２－ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
非経口投与用組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物に目的レシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。組成物を、単位用量または反復用量の容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで提供してよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を使用直前に添加することを要するだけの凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件で貯蔵してもよい。即時注射液剤および懸濁剤を、前述された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製してよい。非経口投与用の好ましい組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、または合成モノ、もしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはクレモフォールを含む他の適切な分散もしくは湿潤および懸濁剤などの適切な無毒性非経口的に許容できる希釈剤または溶媒を含有することができる注射液剤または懸濁剤が挙げられる。
鼻腔、エアロゾルまたは吸入投与用の好ましい組成物としては、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、および／または当技術分野で公知のものなどの他の可溶化もしくは分散剤を含有することができる生理食塩水の液剤が挙げられる。
直腸投与用の組成物を、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐薬として提供してよい。かかる担体は、常温において通常固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する。
口内、例えば、口腔内または舌下へ局所投与するための組成物としては、ショ糖およびアカシアまたはトラガントなどの香味基剤中の有効成分を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に有効成分を含むパステル剤が挙げられる。局所投与用の好ましい組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
式（Ｉ）の化合物を、単独の医薬品として、または組み合わせることで許容できない悪影響を引き起こさない１つ以上の追加の治療薬を併用して投与してもよい。この医薬組成物としては、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を含有する単回投与用医薬組成物の投与、ならびにそれ自体個別投与用医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物および各追加の治療薬の投与が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬を、カプセル剤もしくは錠剤などの単回経口投与用組成物で一緒に患者に投与してもよく、それぞれの薬剤を個別の投与量を含む組成物で投与してもよい。
個別投与用組成物を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の追加の治療薬を、本質的に同時に（例えば、同時に）または別々の時差的に（例えば、逐次に）投与してもよい。
もちろん、治療効果を達成するのに要する有効成分量は、特定の化合物、投与経路、タイプ、種、年齢、体重、性別を含む治療中の対象、ならびに対象の医学的状態ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療される特定の障害または疾病、ならびにその重症度と共に変わるだろう。当業の内科医、獣医または臨床医は、病状を予防する、無効にするまたは進行を止めるのに必要な薬物効果量を容易に決定し処方することができる。
示された効果のために使用される場合、本発明の経口用投与量は、成人ヒト用として、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１～５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与のため、組成物を、治療しようとする患者への投与量の対症調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する別々の単位で錠剤の形態または提供される他の提供形態で提供してもよい。薬物は、通常、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ～約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内に、最も好ましい投与量は、一定速度の点滴の間、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物を、毎日の単回用量で投与してもよく、毎日の全用量を毎日２回、３回または４回に分けた用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物を、適切な鼻腔内媒体の局所使用による鼻腔内形態で投与することもでき、当業者に周知の経皮皮膚用パッチ剤の形態を使用して経皮経路により投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬投与は、投与レジメン全体を通して断続的よりむしろ継続的であろう。
化合物の製造
本発明における化合物を、下記方法によって遊離塩基またはその薬剤的に許容可能な塩として製造することができる。かかる方法の以下の説明全体を通して、必要に応じて、有機合成の当業者により容易に理解されるように、適切な保護基を様々な反応物および中間体に付加し、その後除去するだろう。かかる保護基ならびに適切な保護基の例を使用するための従来方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６に記載されている。マイクロ波を、反応混合物の加熱の代わりに使用することができることは理解される。
本発明の別の形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは特に指定されない限り本明細書で定義されている通りである式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の製造のための方法を提供する。前記方法は：
（ｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の生成
Figure 0007199737000016
から成る。
式（Ｉ）の化合物を、例えば、式中、ＲＸはＦ、ＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立してアリール（フェニルなど）またはアルキル（メチルまたはｔｅｒｔ－ブチルなど）である）であり得る、式（ＩＩ）の化合物から出発することによって得ることができる。ＲＸがＦである場合、ＨＣｌ水溶液を使用して例えば酸性加水分解によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＣＨ３である場合、例えば、クロロホルムなどの適切な溶媒中ヨウ化トリメチルシリルとの反応によって、または酢酸などの適切な溶媒中ＨＢｒとの反応によって、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中ＢＢｒ３との反応によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＣ（ＣＨ３）３である場合、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中トリフルオロ酢酸との反応によって（Ｉ）へ転化することができる。ＲＸがＯＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’である場合、例えば、メタノールなどの適切な溶媒中ＨＣｌによって、またはテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの使用によって（Ｉ）へ転化することができる。この反応において鏡像異性的に純粋または豊富な化合物（ＩＩ）を使用する場合、鏡像異性的に純粋または豊富な化合物（Ｉ）を得る。
式（ＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、または文献上公知であるか、または当技術分野で公知の標準的方法によって製造する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーによって当技術分野で公知の標準的方法によってその鏡像異性体に分離することができる。
一般的方法
使用される全溶媒は分析用グレードであり、市販無水溶媒を反応用に常に使用した。出発物質は商業的供給源から入手するか、または文献の方法に従って製造した。室温は＋２０～２５℃を表す。溶媒混合物組成は、体積パーセンテージまたは体積比で表す。
マイクロ波加熱を、２．４５ＧＨｚの連続照射を発生するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波空洞内で行った。マイクロ波を、反応混合物を加熱するために使用することができることは理解される。
順相クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（０．０４０～０．０６３ｍｍ）で手動により行うか、または指定された溶媒系を使用したＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを使用したＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に行った。
適切な構成のプローブを取り付けた４００ＭＨｚ（またはより高磁場）ＮＭＲ分光計でＮＭＲを記録した。特に断りがない限り、スペクトルは周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）に対して低磁場および高磁場をｐｐｍで表す。次の参照シグナルを使用した：ＤＭＳＯ－ｄ６ δ２．５、ＣＤＣｌ３ δ７．２６またはメタノール－ｄ４ δ３．３１。共鳴多重度を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、およびブロードそれぞれに対して、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒで示す。
逆相カラムで高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液または０．１％酢酸水溶液または０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して、線形勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を使用して陽イオンモードで、質量分光計（ＭＳ）分析を行った。
逆相カラムで、ソフトウェアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ Ｉｃを用いてＧｉｌｓｏｎ－ＰＲＥＰ ＧＸ２７１またはＧＸ２８１で分取クロマトグラフィーを行った。例えば、移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液または０．１％酢酸水溶液または０．１％ギ酸水溶液）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノール）を使用して、線形勾配を適用した。
キラル固定相で超臨界流体クロマトグラフィーを使用してＴｈａｒ ＳＦＣで、鏡像異性体の分離のために分取キラルクロマトグラフィーを行った。移動相Ａ（二酸化炭素）およびＢ（アセトニトリルまたはメタノールまたはエタノールまたは２－プロパノールまたはそのいずれかの混合物）を使用して、線形勾配を適用した。添加剤（ジエチルアミンまたはイソプロピルアミンまたはアンモニアまたはギ酸またはＴＦＡ）を使用してもよい。
ＢＩＯＶＩＡ Ｄｒａｗ１６．１を使用して、化合物を命名した。
略記
Ａｍｐｈｏｓ （４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水性
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高圧（または高速）液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ． 分
ＮＭＲ 各磁気共鳴
ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ－Ｐｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例１
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000017
２，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］アセトアミド（０．５３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。（２－クロロフェニル）ボロン酸（０．２９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。有機層を分離し、ろ過し、濃縮した。粗物質をトルエン（４ｍｌ）中に溶解し、ＫＯｔＢｕ（０．１４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ中に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（６ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，１Ｈ）７．４６～７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔｄ，１Ｈ）７．５７～７．６７（ｍ，２Ｈ）８．３９～８．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
Ｎ－［４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000018
２，６－ジクロロ－４－ヨード－ピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］アセトアミド（１．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、１５ｍｌ）中に溶解し、混合物全体にわたって窒素を５分間バブリングした後、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却したら、水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加し、混合物を５分間激しく撹拌し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＭｅＣＮから再結晶して、固体の生成物（７６０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Ｎ－［４－（２－ベンジルオキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000019
窒素雰囲気下、０℃において、フェニルメタノール（０．７ｍｌ、６．７３ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（３００ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、２－ＭｅＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ－［４－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド（７６０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却したら、水（４０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５ｍｌ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中２０～７５％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、油状の生成物を得て、放置すると固化した（４３０ｍｇ、４５％）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
Ｎ－［４－（２－ベンジルオキシ－６－（３－ピリジル）－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000020
Ｎ－［４－（２－ベンジルオキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、３－ピリジルボロン酸（２０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解した。得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をろ過し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（４４０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007199737000021
Ｎ－［４－［２－ベンジルオキシ－６－（３－ピリジル）－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド（４４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）および２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが７より僅かに上になるまで添加した。混合物を１時間撹拌し、得られた沈殿物を濾取し、水、次いで１，４－ジオキサンで洗浄し、乾燥した。粗生成物をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中に懸濁し、室温で１時間撹拌し、濾取し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して固体の生成物（１６０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０７～８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９～６．６３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
６－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007199737000022
窒素雰囲気下、－７８℃において、３－オキソブタン酸エチル（６．３３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（６０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（１．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）に滴下した。５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を冷却して－７８℃まで戻し、１．６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（３１．２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。２－クロロベンゾニトリル（６．８８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を固体で一度に添加し、反応混合物を解凍冷却浴で一夜撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び０℃まで冷却した。混合物を、濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより中和して、得られた沈殿物を濾取し、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して固体の生成物（１１．０８ｇ、８７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
２，４－ジクロロ－６－（２－クロロフェニル）ピリジン
Figure 0007199737000023
６－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）ＰＯＣｌ３（４０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（５．５ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を一夜還流した。室温まで冷却したら、混合物を氷（６００ｍｌ）上に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄した。固体物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（７ｇ、８３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007199737000024
２，４－ジクロロ－６－（２－クロロフェニル）ピリジン（５．７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６．１９ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、水（４０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。濃ＨＣｌを使用して水層を僅かに酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解した。３０％ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、水、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して固体の生成物（４．１３ｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－アセトアミド
Figure 0007199737000025
４－クロロピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍｌ、７．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に室温で溶解し、塩化２－メトキシアセチル（０．５３ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を添加して、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状の生成物（７５０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
２－メトキシ－Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000026
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－２－メトキシ－アセトアミド（７５０ｍｇ、３．７４ ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、混合物全体にわたって窒素を５分間バブリングした。それから、Ｓ－Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。更にＳ－Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌し続けた。室温まで冷却したら、混合物をセライトによりろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して油状の生成物を得て、これを更に精製しないで使用した（１．５ｇ、定量的）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１および１２
４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンおよびＮ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド
Figure 0007199737000027
２－メトキシ－Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］アセトアミド（１８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ） を、１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（６：３：１、１．５ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器内において混合物を１５０℃で１５分間加熱した。有機層を分離し、分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た。固体、（１２ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６３～７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３～７．４０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007199737000028
固体、（２５ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．５４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．０７～４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５～３．３９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
４－ベンジルオキシ－２，６－ジクロロ－ピリジン
Figure 0007199737000029
６０％ＮａＨ（９４５ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２，４，６－トリクロロピリジン（４．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において分割添加した。２０分後、フェニルメタノール（２．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾取した。固体物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン
Figure 0007199737000030
４－ベンジルオキシ－２，６－ジクロロ－ピリジン（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（２．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（４ｇ、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン
Figure 0007199737000031
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ（１４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３．８５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（４．１ｇ、７３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン－４－オール
Figure 0007199737000032
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ中の４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン（３．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間水素化（１．５バール（１．５×１０５Ｐａ））した。混合物をセライトによりろ過し、濃縮して生成物（２．７ｇ、定量的）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
トリフルオロメタンスルホン酸［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］
Figure 0007199737000033
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン－４－オール（２．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６６ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に０℃で溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（２．５４ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（３．５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン
Figure 0007199737000034
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］（３．５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解し、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、生成物（２．１５ｇ、６５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000035
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）アセトアミド（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣより精製して固体の生成物（１０ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．５２～１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９～１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６～１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７～１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．３１（ｄｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．１２～５．２６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．２６～８．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］ピリジン－２－アミン
Figure 0007199737000036
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－２－アミン（３３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、混合物を９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却したら、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、濃縮し、シリカゲルカラムにＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨを溶離液として精製し、固体の生成物（２８０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007199737000037
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］ピリジン－２－アミン（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０２２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ＴＦＡ（０．０８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣより精製して固体の生成物（８ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１～０．８７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７１～１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９８～２．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．５０～６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
４－（４－ベンジルオキシ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン
Figure 0007199737000038
２－（トリフルオロメチル）ピペリジンの代わりに３－（トリフルオロメチル）モルホリンを使用して、標題化合物を実施例１５に記載されているように製造して、油状生成物（１ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］ピリジン－４－オール
Figure 0007199737000039
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジンの代わりに４－（４－ベンジルオキシ－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－ピリジル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリンを使用して、標題化合物を実施例１６に記載されているように製造して、生成物（７８０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
トリフルオロメタンスルホン酸［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－４－ピリジル］
Figure 0007199737000040
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジン－４－オールの代わりに２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］ピリジン－４－オールを使用して、標題化合物を実施例１７に記載されているように製造して、油状生成物（８００ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリン
Figure 0007199737000041
トリフルオロメタンスルホン酸［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］の代わりにトリフルオロメタンスルホン酸［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－４－ピリジル］を使用して、標題化合物を実施例１８に記載されているように製造して生成物（２７０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000042
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］ピリジンの代わりに４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリンを使用して、標題化合物を実施例１９に記載されているように製造して固体の生成物（２０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．２５～３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５１～３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７２～３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９４～４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000043
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中のＮ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］アセトアミド（３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ヨード－ピリジン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２０１２）、２２、（５）、１９４０－１９４３、２．５２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１１０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトによりろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（１．５８ｇ、２２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
１－エチルスルホニル－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン
Figure 0007199737000044
塩化エタンスルホニル（１．１８ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の２－（トリフルオロメチル）－ピペラジン（１．９３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃においてゆっくり添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して固体の生成物（３ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２１（ｔ，３Ｈ），２．６４～２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６～３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０７～３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６～３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例２９
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000045
封管内で、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－エチルスルホニル－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下１００℃で６時間撹拌した。室温まで冷却したら、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨを溶離液として精製し、固体の生成物（１１０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000046
ＴＦＡ（０．９１ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中のＮ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣより精製して固体の生成物（２７ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｔ，３Ｈ），２．０９～２．１６（ｍ，３Ｈ），２．９４～３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０～３．３２（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000047
３－シクロプロピルモルホリンを使用して、標題化合物を実施例２９に記載されているように製造して、固体の生成物（４４ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000048
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（８ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２９～０．４８（ｍ，４Ｈ），１．３７～１．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１～２．１７（ｍ，３Ｈ），３．３４～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．７６～３．９６（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３４～８．４０（ｍ，１Ｈ），１０．０２～１０．４４（ｍ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000049
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却したら、塩水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにイソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（１０５ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000050
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（４２ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１２（ｓ，３Ｈ），６．３３～６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７１～７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３５～８．４３（ｍ，２Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），１１．８６～１２．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000051
Ｎ－［４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－クロロ－フェニル）－２－ピリジル］アセトアミド（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。更なる［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温まで冷却したら、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨを溶離液として精製し、固体の生成物（７０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000052
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（３０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０８～２．１６（ｍ，３Ｈ），６．４３～６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３６～８．４４（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），１１．７５～１２．４２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（２－メチル－３－ピリジル）－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000053
（２－メチル－３－ピリジル）ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例３３に記載されているように製造して固体の生成物（１１０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Ｎ－［４－［２－（２－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000054
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（３２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０８～２．１４（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．３５～８．４４（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（４－メチル－３－ピリジル）－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000055
（４－メチル－３－ピリジル）ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例３３に記載されているように製造して固体の生成物（１１０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000056
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６～８．４４（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［４－（トリフルオロメチル）－３－チエニル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000057
［４－（トリフルオロメチル）－３－チエニル］ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例３３に記載されているように製造して固体の生成物（１２０ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［４－（トリフルオロメチル）－３－チエニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000058
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（２７ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１２（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３５～８．４６（ｍ，３Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000059
１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例３３に記載されているように製造して固体の生成物（６２ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000060
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（１８ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．３７～８．４５（ｍ，３Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），１１．３２～１２．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000061
４－［６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－３－（トリフルオロメチル）モルホリンおよびＮ－（４－クロロ－２－ピリジル）カルバミン酸メチルを使用して、標題化合物を実施例１９に記載されているように製造し、固体の生成物（３５ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．２４～３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２～３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９１～４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．０８～８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000062
Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバミン酸メチルを使用して、標題化合物を実施例２７に記載されているように製造し、固体の生成物（９４０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000063
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］カルバミン酸メチルを使用して、標題化合物を実施例３３に記載されているように製造し、固体の生成物（１２６ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000064
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（４０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６２～３．７９（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７１～７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０９～８．１４（ｍ，１Ｈ），８．３５～８．３９（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－（２－クロロフェニル）－４－ピリジル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000065
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］カルバミン酸メチルおよび（２－クロロフェニル）ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例２０に記載されているように製造し、固体の生成物（８２ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000066
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６７～３．７３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９～７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５８～７．６３（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000067
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］カルバミン酸メチルおよび［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例２０に記載されているように製造し、固体の生成物（５７ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000068
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（１８ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７１（ｓ，３Ｈ），６．４１～６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３６～８．４０（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１１．６４～１２．７９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000069
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］カルバミン酸メチルおよび１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例３３に記載されているように製造し、固体の生成物（１３０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000070
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（６ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６（ｔ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 0007199737000071
４－ベンジルオキシ－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－ピリジン（１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をセライトによりろ過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（１．５８ｇ、７９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－オール
Figure 0007199737000072
標題化合物を中間体実施例１６に記載されているように製造して、生成物（９４８ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
トリフルオロメタンスルホン酸［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］
Figure 0007199737000073
標題化合物を実施例１７に記載されているように製造して、生成物（７２０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ－ｔＢｕ］＋。
実施例５８
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 0007199737000074
標題化合物を実施例１８に記載されているように製造して、生成物（４５０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （ボロン酸）。
実施例５９
Ｎ－（４－クロロ－２－ピリジル）－Ｎ－フェノキシカルボニル－カルバミン酸フェニル
Figure 0007199737000075
クロロギ酸フェニル（０．９４ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４－クロロピリジン－２－アミン（３８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨを添加し、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ入れた。１５分間撹拌後、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（１．１ｇ、９９％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
３－（４－クロロ－２－ピリジル）－１，１－ジメチル－ウレア
Figure 0007199737000076
４０％ジメチルアミン水溶液（１．９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ－（４－クロロ－２－ピリジル）－Ｎ－フェノキシカルボニル－カルバミン酸フェニル（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにＤＣＭ中０～６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（４２０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
３－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］－１，１－ジメチル－ウレア
Figure 0007199737000077
２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンおよび３－（４－クロロ－２－ピリジル）－１，１－ジメチル－ウレアを使用して、標題化合物を実施例２０に記載されているように製造して固体の生成物（１４０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
１，１－ジメチル－３－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ウレア
Figure 0007199737000078
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（２８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９２～３．０３（ｍ，６Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．６４～７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８２～１２．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
４－ヒドロキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007199737000079
標題化合物を実施例６に記載されているように製造して、固体の生成物（２．３ｇ、１８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
２，４－ジクロロ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
Figure 0007199737000080
標題化合物を実施例７に記載されているように製造して、固体の生成物（１．９ｇ、７２％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
４－クロロ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン
Figure 0007199737000081
固体ＮａＨＣＯ３を使用してＴＦＡ溶液を中和し、ＤＣＭで抽出したこと以外は実施例８に記載されているように製造した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、固体の生成物（２．０５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007199737000082
ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液にＴＥＡ（１．０５ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、それから、クロロギ酸フェニル（７８３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で一夜撹拌した。ピロリジン（８８９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに添加した。水層を分離し、濃縮して粗ボロン酸を得て、これを、１，４－ジオキサン（２．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に溶解した。４－クロロ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で８時間加熱・撹拌した。室温まで冷却したら、混合物を１，４－ジオキサンで希釈し、セライトによりろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して固体の生成物（３０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７１～７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000083
Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロ－４－ピリジル）－２－ピリジル］アセトアミド（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（９９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍｌ）中に溶解し、混合物を８０℃で一夜撹拌した。追加のＫＯｔＢｕ（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却したら、１０％ＮａＣｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（４６ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
Ｎ－［４－［２－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
Figure 0007199737000084
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（１６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８１～１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３９～３．５２（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６７～１１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
Ｎ－［４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000085
カルボノクロリド酸メチル（６６μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－４－ピリジル］ピリジン－２－アミン（１３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として精製し、固体の生成物（１５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル
Figure 0007199737000086
標題化合物を実施例３０に記載されているように製造して、固体の生成物（３６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３５～１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６１～１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０～１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．５１～５．６２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．０６～８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
Ｖｐｓ３４生化学アッセイ
本発明の化合物の希釈系列を最終アッセイ濃度の１００倍でＤＭＳＯ中に調製した（ｎ１＝ｎ０／３、１０点）。化合物をアッセイ緩衝液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５、２ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む５倍希釈）のアッセイ濃度の４倍までさらに希釈した。希釈された２．５μｌの化合物を３８４ウェルアッセイプレートに添加し、次いで、１６．５ｎＭ Ｖｐｓ３４酵素（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２６）２．５μｌを添加した。酵素および化合物を室温で１５分間プレインキュベートした。それから、アッセイ緩衝液中２０μＭ ＡＴＰ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ３２２７）および２００μＭ ＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５１２２）を含有する５μｌの基質ミックスを、化合物および酵素を含むウェルに添加した。数回のピペット操作によって混合を行った。反応物を室温で１時間インキュベートした。それから、ＴＲ－ＦＲＥＴ緩衝液中、Ａｄａｐｔａ Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体（２．３ｎＭ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ ＡＤＰトレーサー（９ｎＭ）およびＥＤＴＡ（３０ｍＭ）を含有する、Ａｄａｐｔａキナーゼアッセイキット使用説明書（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＰＶ５０９９）に記載されている通りに調製された５μｌの停止検出ミックスを添加して反応をクエンチした。数回のピペット操作によって混合を行った。それから、アッセイを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーで読んだ。ＤＭＳＯ処理したコントロールサンプルと比較した化合物の阻害パーセントを算出した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアを使用することによって、阻害パーセントに対する化合物濃度をフィットしてＩＣ５０値を得た。
実施例の化合物はＶｐｓ３４を効果的に阻害し、アッセイの結果を表１に示す（ＩＣ５０メジアン ｎＭ Ａｄａｐｔａ）。
Figure 0007199737000087
実施例７２
高含有量スクリーニングオートファジーアッセイ
ＬＣ３（ＧＦＰ－ＬＣ３）タグされた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を使用して、独占所有権のある化合物のオートファジーに対する阻害効果を決定した。この目的のため、５ｎＭバフィロマイシンＡ１（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下、５００ｎＭ ｍＴＯＲ阻害剤ＫＵ－００６３７９４の使用によって、オートファジーを活性化した。直ちに、ＤＭＥＭ－高改変培地（Ｈｉ－Ｃｌｏｎｅ カタログ＃ＳＨ３０２８５．０１）中透明底９６ウェルプレート中に細胞を一夜入れた。実験の開始時、培地を取り出し、ｍＴＯＲ阻害剤、バフィロマイシンＡ１および媒体または指定の試験化合物を含有する新しい培地と入れ換えた。６時間後、培地を取り出し、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、室温で２０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定した。それから、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄した後、核染色を行うためにＰＢＳ中１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を添加した。４℃で一夜インキュベートした後、細胞をＰＢＳで１回洗浄して、過剰の染料を取り除き、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用して、ウェル当たり６画像、２０倍の拡大倍率で画像を撮影して、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて解析してＬＣ３－ＧＦＰ病巣を特定した。細胞値当たりの病巣面積を使用して用量反応曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアの非線形フィッティング解析を使用して、ＩＣ５０値を算出した。
被験実施例化合物は、ＨＯＳ細胞内のオートファジーを効果的に阻害した。アッセイの結果を表２に示す（ＩＣ５０メジアン μＭ ＨＯＳ－ＬＣ３）。
Figure 0007199737000088
出発物質を適切に変更し、必要に応じて、反応条件などをカスタマイズして次の化合物を合成する：
Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
３－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－１，１－ジメチル－ウレア；および
Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ピロリジン－１－カルボキサミド。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007199737000089
     式中、
    Ｘは、Ｃ＝Ｏまたは結合であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシメチル、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルおよび１－アゼチジニルから選択され、但し、Ｒ１がＣ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルまたは１－アゼチジニルである場合、ＸはＣ＝Ｏであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ａ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意で１つ以上のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７により置換されていてもよく；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－アゼチジニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ９およびヒドロキシから選択され；
    Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ１０および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、各々任意で１つ以上のＲ１１により置換されていてもよいフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、アミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ａは、
    Figure 0007199737000090
     であり；
    Ｒ１２は、水素、ハロ、ＣＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され；
    Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ３アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニルおよび１－アゼチジニルから選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１４、ＮＣＯＲ９、ＮＣＯＯＲ１５、ＮＳＯ２Ｒ９、ＮＣＯＣＨ２Ｒ９、Ｏ、または結合であり；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１５は、Ｒ１０、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよび前記Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ１０および／または１つ以上のハロにより置換されていてもよい、
    の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ、１－ピロリジニルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニルおよびピラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニルおよび前記ヘテロアリールは任意でＲ４および／またはＲ５により置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  7. Ｒ３は、Ａ、フェニルならびにピリジルから選択され、前記フェニルならびに前記ピリジルは任意で独立してＲ４および／またはＲ５により置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  8. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルおよびＳＯ２Ｒ９から選択される、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  9. Ｙは、ＣＨ２、ＮＳＯ２Ｒ９、Ｏまたは結合である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  10. Ｙは、ＣＨ２、Ｏまたは結合である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  11. Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物；またはその薬剤的に許容可能な塩。
  12. Ｒ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  13. Ｒ９は、Ｒ１０、Ｎ，Ｎ－ジＣ１～Ｃ３アルキルアミノおよびメトキシＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは任意で１つのＲ１０により置換されていてもよい、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  14. Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルから選択され、各々は任意で１つ以上のメチルおよび／またはフルオロにより置換されていてもよい、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  15. Ｒ３は、
    Figure 0007199737000091
     から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  16. Ｒ３は、
    Figure 0007199737000092
     から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  17. Ｒ３は、
    Figure 0007199737000093
     から選択され、
    式中、
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏおよび結合から選択され；
    Ｒ４は、ＣＦ３、クロロ、シクロプロピルおよびメチルから選択され；
    Ｒ５は、フルオロであり；ならびに
    Ｒ１２は、水素、シクロプロピル、メチル、１－メトキシ－１－メチル－エチルおよびＣＦ３から選択される、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  18. Ｒ３は、
    Figure 0007199737000094
     から選択され、
    式中、
    Ｙは、ＣＨ２およびＯから選択され；
    Ｒ４は、ＣＦ３、シクロプロピルおよびクロロから選択され；
    Ｒ５は、フルオロであり；ならびに
    Ｒ１２は、ＣＦ３およびシクロプロピルである、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  19. Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択され；
    Ｒ２は、水素であり；ならびに
    Ｒ３は、
    Figure 0007199737000095
     から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  20. Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択され；
    Ｒ２は、水素であり；ならびに
    Ｒ３は、
    Figure 0007199737000096
     から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  21. Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、１－ピロリジニルおよびシクロプロピルから選択され；
    Ｒ２は、水素であり；ならびに
    Ｒ３は、
    Figure 0007199737000097
     から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  22. 前記化合物は、
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    ４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（２－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［４－（トリフルオロメチル）－３－チエニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    １，１－ジメチル－３－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ウレア；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ピロリジン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－［２－［２－（１－メトキシ－１－メチル－エチル）ピロリジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  23. 前記化合物は、
    ４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    ３－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－１，１－ジメチル－ウレア；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］ピロリジン－１－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  24. 前記化合物は、
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    ４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（３－ピリジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    ４－（２－アミノ－４－ピリジル）－６－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－２－メトキシ－アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－（４－メチル－３－ピリジル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－［１－エチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［３－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－オキソ－６－［２－（トリフルオロメチル）－１－ピペリジル］－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸メチル；
    Ｎ－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ－［４－［２－［４－エチルスルホニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］アセトアミド
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
  25. 疾病を治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  26. がんを治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  27. がんを治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有し、前記がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍からなる群から選択される、組成物。
  28. 酸素欠乏腫瘍を治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  29. がんを治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有し、前記がん治療は、放射線療法を更に含む、組成物。
  30. ２型糖尿病を治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有する、組成物。
  31. 疾病を治療するための組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を含有し、前記疾病は、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染からなる群から選択される、組成物。
  32. がん治療のための薬物の製造における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  33. がんは、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、膀胱がん、肝がん、子宮頸がん、膵がん、白血病、リンパ腫、腎がん、結腸がん、グリオーマ、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、および肺がんならびに酸素欠乏腫瘍である、前記がん治療のための薬物の製造における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  34. 酸素欠乏腫瘍の治療のための薬物の製造における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  35. ２型糖尿病治療のための薬物の製造における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  36. 炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、心血管障害およびウイルス感染から選択される、疾病の治療のための薬物の製造における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用。
  37. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに薬剤的に許容可能な希釈剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  38. 請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来抗がん薬、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物応答調節剤から選択される別の抗がん薬を含む医薬組成物。
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