ES2273230T3

ES2273230T3 - Pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas y su utilizacion como inhibidores de la nos.

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Publication number: ES2273230T3
Application number: ES04717586T
Authority: ES
Inventors: Bernd Sundermann; Hagen-Heinrich Hennies; Helmut Buschmann; Ullvi Bluhm; Bernd Clement; Dieter Heber; Ulrich Wolschendorf
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2024-03-05
Also published as: DE502004001347D1; DE10310106A8; EP1603907A1; EP1603907B1; PL1603907T3; WO2004078755A1; US20060084664A1; US7320980B2; DE10310106A1; ATE338045T1

Abstract

Compuestos pirido[1, 2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I donde R1 y R2 representan, en cada caso e independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, y R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular monocíclico o policíclico, el cual, en caso dado, está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro del anillo, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, quedando excluidos los compuestos de fórmula general I en los que R1 y R2 representan hidrógeno y un grupo metilo, o R1 y R2 representan en cada caso hidrógeno y R3 representa en cada caso un grupo fenilo no sustituido o sustituido de forma simple con un grupo metilo, metoxi, Cl o Br, y también los siguientes compuestos: (3, 4-dihidro-9-metil-2H-pirido[1, 2-a]pirimidin-3-il)(3, 4- dimetoxifenil)metanona, (3, 4-dihidro-6-metil-2H-pirido[1, 2-a]pirimidin-3-il)(3, 4- dimetoxifenil)metanona, (3, 4-dihidro-2H-pirido[1, 2-a]pirimidin-3-il)(3, 4-dimetoxifenil)metanona y (3, 4-diclorofenil)(3, 4-dihidro-2H-pirido[1, 2-a]pirimidin-3-il)metanona, y sus sales perclorhidato correspondientes.

Description

Pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas y su utilización como inhibidores de la NOS.

La presente invención se refiere a compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen dichos compuestos y a su utilización para la producción de medicamentos.

El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, relajación y proliferación de la musculatura lisa, la adhesión y agregación de trombocitos y también las lesiones de tejidos y las inflamaciones. A causa de sus numerosas funciones de señalización, el monóxido de nitrógeno se relaciona con diversas enfermedades, véase, por ejemplo, L.J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, páginas 2002-2013 y F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111, páginas 1976-1989. La enzima responsable de la formación fisiológica de monóxido de nitrógeno, la monóxido de nitrógeno sintasa (NO-sintasa), representa un papel importante para la influencia terapéutica en estas enfermedades. Hasta ahora se habían identificado tres isoformas diferentes de la NO-sintasa, a saber: las dos formas constitutivas nNO-sintasa y eNO-sintasa y la forma inducible iNO-sintasa (A.J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-220; I.C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, páginas 47-49; P.-E. Chabrier y col., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, páginas 1029-1035).

La inhibición de la NO-sintasa abre nuevas vías terapéuticas para diferentes enfermedades relacionadas con el monóxido de nitrógeno (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-220; I.C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, páginas 47-49; P.-E. Chabrier y col., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, páginas 1029-1035), por ejemplo migrañas (L.L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5, páginas 28-33; L.H. Lassen y col., The Lancet (1997), 349, 401-402), shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis y arterioesclerosis. Además, la inhibición de la NO-sintasa puede influir en la cicatrización, los tumores y la angiogénesis y puede producir una inmunidad no específica contra microorganismos. (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-220).

Además de L-NMMA y L-NAME (es decir, análogos de la L-arginina a partir de los cuales se forma in vivo el monóxido de nitrógeno y la citrulina con intervención de la NO-sintasa), algunos principios activos que inhiben la NO-sintasa conocidos hasta la fecha son, entre otros, S-metil-L-citrulina, aminoguanidina, S-metilisourea, 7-nitroindazol y 2-mercaptoetilguanidina (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-220) y derivados de imidazo[1,2-a]piridina (WO-A-02/080911).

Por ello, un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición nuevos compuestos que sobre todo fueran adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para la inhibición de la monóxido de nitrógeno (NO) sintasa. Además, los medicamentos deben ser adecuados, en particular, para el tratamiento o la profilaxis de migrañas, para luchar contra el dolor, en particular del dolor crónico y/o inflamatorio, para el tratamiento del shock séptico, de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington, inflamaciones, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, para la cicatrización, para el tratamiento de tumores, para la inhibición de la angiogénesis o como antibiótico.

Este objetivo se resuelve mediante los compuestos de pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I, mostrada más abajo.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I

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donde

R^{1} y R^{2} representan, en cada caso e independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o
{}\hskip0,9cm ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, y

R^{3}: representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular monocíclico o policíclico, el cual, en caso dado, está sustituido como mínimo de forma simple, y presentando, si es el caso, un heteroátomo como miembro de anillo,

dado el caso en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal de perclorhidrato, o en cada caso, en forma de solvato, en particular de hidrato,

quedando excluidos los compuestos de fórmula general I en los que R^{1} y R^{2} representan hidrógeno y un grupo metilo, o R^{1} y R^{2} representan, en cada caso hidrógeno, y R^{3} representa, en cada caso, un grupo fenilo no sustituido o sustituido de forma simple con un resto metilo, metoxi, Cl o Br, y también los siguientes compuestos:

(3,4-dihidro-9-metil-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona,

(3,4-dihidro-6-metil-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona,

(3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona y

(3,4-diclorofenil)(3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona,

y sus sales perclorhidato correspondientes.

En el sentido de la presente invención, por un sistema anular mono-, bi-, tri- o policíclico se entienden grupos de hidrocarburo mono-, bi-, tri- o policíclicos saturados, insaturados o aromáticos. Si el sistema de anillo es bi-, tri- o policíclico, también puede presentar, en diferentes anillos, dos o más estructuras parciales correspondientes con diferentes grados de saturación. En caso dado, el sistema de anillo mono-, bi-, tri- o policíclico también puede presentar uno o más heteroátomos como miembros de anillo, pudiendo éstos ser, en cada caso, heteroátomos iguales o diferentes. Si el sistema de anillo es bi-, tri- o policíclico, sus anillos individuales preferentemente están condensados entre sí.

Los especialistas entenderán que, en la fórmula general I arriba mostrada y también en la fórmula general II mostrada más abajo, la notación R^{1}, R^{2} significa que los dos grupos R^{1} y R^{2} pueden estar unidos en cualquiera de las cuatro posiciones posibles del anillo correspondiente.

Son preferentes los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, donde los grupos R^{1} y R^{2} representan, en cada caso e independientemente entre sí, H, F, Cl, Br o un grupo alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente H o un grupo metilo, y R^{3} tiene el significado anteriormente mencionado, dado el caso en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de

\hbox{sal perclorhidato, o en cada caso en forma de solvato,
en particular de hidrato.}

También son preferentes los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de la fórmula general I mostrada en los que el grupo R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular mono-, bi- o tricíclico, el cual, en caso dado, está sustituido como mínimo de forma simple y, si es el caso, presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, teniendo los anillos del sistema anular de 5 a 7 miembros en cada caso, preferentemente representa un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple o un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dado el caso sustituidos como mínimo de forma simple; y los grupos R^{1} y R^{2} tienen, en cada caso, el significado arriba mencionado, dado el caso en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Siempre que R^{1} y/o R^{2} en la fórmula general arriba mostrada representen un grupo alquilo ramificado o no ramificado sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan, en cada caso, de entre el grupo consistente en halógeno e hidroxilo, en especial de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y OH. Si un grupo alquilo está sustituido de forma múltiple, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Siempre que en la fórmula general I arriba mostrada R^{3} represente un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido como mínimo de forma simple, y/o represente un sistema anular monocíclico o policíclico sustituido como mínimo de forma simple, los sustituyentes correspondientes se pueden elegir, en cada caso e independientemente entre sí, preferentemente de entre el grupo consistente en halógeno, alcoxi(C_{1-4}), alquilo(C_{1-4}), fenilo no sustituido y fenilo sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo y fenilo no sustituido. Si el sustituyente fenilo está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan, en cada caso, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y metoxi.

Si en la fórmula general I arriba mostrada R^{3} representa un grupo heteroarilo y/o un sistema de anillo monocíclico o policíclico que contiene como mínimo un heteroátomo como miembro del anillo, siempre que no se indique de otra manera el heteroátomo o los heteroátomos se pueden elegir, en cada caso e independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.

Son especialmente preferentes los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I, arriba mostrada, seleccionados de entre el grupo consistente en:

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-fluorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-6-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: (4-etoxifenil)(8-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona,

: bifenil-4-il-(6,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona,

: (8-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(6-metilnaftalen-2-il)metanona, y

: (6-metoxinaftalen-2-il)(8-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona,

en caso dado en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la preparación de los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos según la invención, de la fórmula general I arriba mostrada, en el que como mínimo un compuesto de fórmula general III

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donde R^{3} tiene el significado arriba indicado y X^{-} representa un anión cloruro o bromuro, se somete a reacción, en un medio de reacción adecuado, preferentemente en una mezcla agua/alcohol, en especial en una mezcla agua/etanol, bajo calentamiento, preferentemente a reflujo, con como mínimo un compuesto de fórmula general IV

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donde R^{1} y R^{2} tienen el significado arriba indicado, y el compuesto de fórmula general I así obtenido en caso dado se purifica mediante los métodos habituales conocidos por los especialistas y, si es el caso, se aísla.

Los compuestos de fórmulas generales III y IV están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas, tal como se describe por ejemplo en U. Girreser y col., Synlett 1998, páginas 263 y siguientes y también en Heber, D. Girreser, U., J. Prakt. Chem., 2000, 342, nº3, páginas 230-234. La preparación de los compuestos anteriormente excluidos puede realizarse de forma análoga al procedimiento según la invención y también se describe en la literatura arriba mencionada.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I, incluyendo los compuestos anteriormente excluidos, actúan como inhibidores de la monóxido de nitrógeno sintasa (NO-sintasa) y son adecuados principalmente para luchar contra el dolor, preferentemente contra el dolor crónico y/o inflamatorio, para la profilaxis y/o el tratamiento de migrañas, para el tratamiento del shock séptico, de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y/o enfermedad de Huntington, de la inflamación, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, para la cicatrización, para el tratamiento de tumores, para la inhibición de la angiogénesis o como antibióticos, preferentemente por provocación de una respuesta inmune no específica contra microorganismos.

Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de fórmula general II

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donde

R^{3}: representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular monocíclico o policíclico, el cual, en caso dado, está sustituido como mínimo de forma simple, y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo,

dado el caso en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Son preferentes los medicamentos que contienen como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de la fórmula general II arriba mostrada donde los grupos R^{1} y R^{2} representan, en cada caso e independientemente entre sí, H, F, Cl, Br o un grupo alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente H o un grupo metilo, y R^{3} tiene el significado anteriormente mencionado, dado el caso en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

También son preferentes los medicamentos que contienen como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de la fórmula general II arriba mostrada en los que el grupo R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular mono-, bi- o tricíclico, el cual, en caso dado, está sustituido como mínimo de forma simple, y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, teniendo los anillos del sistema anular de 5 a 7 miembros en cada caso, preferentemente representa un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial un grupo fenilo o naftilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, y los grupos R^{1} y R^{2} tienen, en cada caso, el significado arriba mencionado, dado el caso en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

Siempre que R^{1} y/o R^{2} en la fórmula general II arriba mostrada representen un grupo alquilo ramificado o no ramificado sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan, en cada caso, de entre el grupo consistente en halógeno e hidroxilo, en especial de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y OH. Si un grupo alquilo está sustituido de forma múltiple, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Siempre que en la fórmula general II arriba mostrada R^{3} represente un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido como mínimo de forma simple, y/o un sistema anular monocíclico o policíclico sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente sus sustituyentes correspondientes se pueden elegir, en cada caso e independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, alcoxi(C_{1-4}), alquilo(C_{1-4}), fenilo no sustituido y fenilo sustituido como mínimo de forma simple, en especial de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo y fenilo no sustituido. Si el sustituyente fenilo está sustituido a su vez de forma simple o múltiple, preferentemente sus sustituyentes se seleccionan, en cada caso, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br y metoxi.

Si en la fórmula general II arriba mostrada R^{3} representa un grupo heteroarilo y/o presenta un sistema anular monocíclico o policíclico que contiene como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, siempre que no se indique de otra manera el heteroátomo o los heteroátomos se pueden elegir, en cada caso e independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.

Son especialmente preferentes los medicamentos que contienen como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de fórmula general II seleccionados de entre el grupo consistente en:

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-fluorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-6-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bromobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-clorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de la fórmula general II arriba mostrada, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, para producir un medicamento para la inhibición de la monóxido de nitrógeno sintasa, para luchar contra el dolor, preferentemente contra el dolor crónico y/o inflamatorio, para la profilaxis y/o el tratamiento de la migraña, para el tratamiento del shock séptico, de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington, inflamaciones, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, para la cicatrización, para el tratamiento de tumores, para la inhibición de la angiogénesis o como antibiótico, preferentemente por provocación de una respuesta inmune no específica contra microorganismos.

Los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de las fórmulas generales I y II arriba mostradas, y en caso dado sus estereoisómeros correspondientes, se pueden obtener en forma de sales fisiológicamente compatibles mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas, pudiendo contener el medicamento según la invención una o más sales de uno o más de estos compuestos.

Las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de las fórmulas generales I y II arriba mostradas se pueden obtener, por ejemplo, mediante reacción con uno o más ácidos inorgánicos u orgánicos seleccionados preferentemente de entre el grupo consistente en los ácidos perclórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, amndélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, ciclohexanosulfamídico, aspartame, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, nicotínico, 2-aminobenzoico, 3-aminobenzoico o 4-aminobenzoico, 2,4,6-trimetilbenzoico, \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y ácido aspártico.

La sal preferente es la sal perclorhidrato correspondiente, que se puede obtener disolviendo el compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido correspondiente de fórmulas generales I o II arriba mostradas, o su estereoisómero correspondiente, en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo en isopropanol, y transformándolo en la sal perclorhidrato correspondiente con ácido perclórico y agua.

Los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmulas generales I y II, arriba mostradas, y dado el caso también sus estereoisómeros correspondientes, y en cada caso sus sales fisiológicamente compatibles, se pueden obtener en forma de solvatos, en particular de hidratos, mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas.

Siempre que los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmulas generales I y II, arriba mostradas, se obtengan después de su preparación en forma de mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, estas mezclas se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas. A modo de ejemplo se mencionan los procedimientos de separación cromatográficos, en particular de cromatografía de líquidos bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros individuales, por ejemplo, de sales diastereómeras formadas mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.

Los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmulas generales I y II, y dado el caso sus estereoisómeros correspondientes, y en cada caso sus también sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, en consecuencia, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.

El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, sprays, suspensiones, pastillas, sistemas terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.

Además de uno o más de los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de la fórmula general II arriba mostrada utilizados en el medicamento según la invención, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, el medicamento según la invención contiene normalmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles, las cuales preferentemente se seleccionan de entre el grupo consistente en materiales portadores, ingredientes de relleno, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y ligantes.

La elección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles, y también de las cantidades a utilizar de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas preferentemente las preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, aglomerados, gotas, zumos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación, soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y también sprays.

Los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general II, arriba mostrada, utilizados en el medicamento según la invención, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.

Las formas de preparación administrables por vía percutánea también pueden liberar de forma retardada los compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos correspondientes de fórmula general II, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

La cantidad de compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido correspondiente de fórmula general II que se ha de administrar a los pacientes, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato, puede variar y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente de como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de fórmula general II, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de
hidrato.

Métodos farmacológicos

A continuación se describen los ensayos utilizados para determinar la inhibición de la monóxido de nitrógeno sintasa mediante los compuestos de la estructura general II a utilizar según la invención.

(a) Ensayo de la monóxido de nitrógeno sintasa (NOS)

Este ensayo permite determinar la inhibición porcentual de la NO-sintasa -en lo sucesivo denominada enzima- por un compuesto de fórmula general II a utilizar según la invención, dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato -en lo sucesivo denominado principio activo-, mediante la medida de la actividad enzimática durante la acción del principio activo. Para ello, la enzima se mezcla con arginina marcada de forma radiactiva y con el principio activo correspondiente bajo condiciones adecuadas. Una vez interrumpida la reacción de formación de NO, en un momento previamente fijado se determina directa o indirectamente la cantidad de arginina no reaccionada. La comparación de esta cantidad con la cantidad de arginina que queda en una mezcla de enzima y arginina sin adición de principio activo sometida por lo demás a las mismas condiciones indica el porcentaje de inhibición de la enzima por el principio activo ensayado.

Este ensayo se puede llevar a cabo de la siguiente manera:

(a): Incubación de la enzima con arginina marcada como sustrato en un recipiente de reacción,

(b): separación de la arginina marcada y la citrulina marcada formada en caso dado como producto de la reacción enzimática, en un momento en el que la concentración de citrulina aumenta,

(c): medida de la cantidad de arginina separada en cada caso.

La separación tiene lugar a través de una membrana de placa filtrante. Este ensayo es particularmente adecuado para un "High Throughput Screening" (HTS) (filtración de alto caudal) en placas microtituladas (MTP).

(b) Ensayo HTS(High-Throughput-Screening)-NOS

En este ensayo HTS-NOS se utiliza arginina radiactiva como sustrato. El volumen a ensayar puede oscilar entre 25 \mul y 250 \mul dependiendo del tipo de placa microtitulada (MTP). Dependiendo de la fuente enzimática utilizada se añaden cofactores y coenzimas. La incubación de las cargas en esta placa microtitulada (MTP de ensayo) según el paso (a) se lleva a cabo a temperatura ambiente y dura entre 5 y 60 minutos en función de la actividad enzimática utilizada (unidades). Al final de la incubación (paso (a)), la placa se coloca en una cosechadora celular equipada con una MTP que posee una membrana intercambiadora de cationes como capa filtrante (MTP filtrante). Todas las cargas de la MTP de ensayo se trasladan a esta MTP filtrante y se aspiran a través de una placa filtrante intercambiadora de cationes, un filtro de papel cargado con grupos fosfato. La MTP filtrante se lava a continuación con un tampón o agua. Con ayuda de este procedimiento, el sustrato de arginina restante queda unido al intercambiador de cationes, mientras que la citrulina radiactiva formada enzimáticamente se elimina cuantitativamente por lavado. Una vez seca la MTP filtrante y después de añadir líquido de escintilación (Ready Protein, firma Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Alemania), la arginina unida se puede cuantificar en un contador de escintilación (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analizer 2000 CA, firma Packard Instrument, Meriden, CT 06450, EE.UU.). Una reacción enzimática no inhibida se refleja en una baja radiactividad. Una reacción enzimática inhibida significa que la arginina radiactiva no ha reaccionado. Esto significa que el filtro presenta una alta radiactividad.

(c) Test de formalina en ratas

Los estudios para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos de fórmula general II a utilizar según la invención se llevaron a cabo según el test de formalina en ratas macho (Sprague-Dawley, 150 - 170 g, Charles River).

En el test de formalina se distingue entre la primera fase (temprana) (0 - 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 - 60 minutos después de la inyección de formalina), tal como se describe en D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 - 174 (1977). La fase temprana representa un modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico), tal como se describe en T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain 52, pág. 259, 1993. Las descripciones correspondientes de estas obras se incorporan aquí como referencia y se consideran parte de la descripción.

Los compuestos de fórmula general II a utilizar según la invención se estudiaron en la segunda fase del test de formalina, para obtener información sobre el efecto de las sustancias frente al dolor crónico/inflamatorio.

Mediante una sola inyección subcutánea de formalina (50 \mul, al 5%) en la parte dorsal de la pata trasera derecha se indujo una reacción nociceptiva en ratas con libertad de movimiento, que se representa con los siguientes parámetros de comportamiento: levantamiento y mantenimiento de la pata en cuestión (puntuación 1), sacudidas y contracciones (puntuación 2), lametones y mordiscos (puntuación 3). Las diferentes conductas provocadas por la inyección de formalina se registran de forma continua observando las ratas en la fase tardía del ensayo con formalina y se ponderan de forma diferente en una evaluación. El comportamiento normal, en el que el animal carga las cuatro patas por igual, se registró como puntuación 0. El momento de la administración de los compuestos de fórmula general II a utilizar según la invención antes de la inyección de formalina se eligió en función del tipo de administración de dichos compuestos (intraperitoneal: 15 minutos; intravenosa: 5 minutos). Después de la inyección de las sustancias que tienen eficacia antinociceptiva en el ensayo con formalina, las conductas descritas (puntuación 1 - 3) de los animales se redujeron y en algunos casos incluso se eliminaron. La comparación se realizó con animales control que habían recibido un vehículo (disolvente) antes de la administración de formalina. El comportamiento nociceptivo se calculó como el llamado "índice de dolor" (Pain-Rate, PR). Los diferentes parámetros de comportamiento obtuvieron una valoración diferente (factor 0, 1, 2, 3). El cálculo se realizó a intervalos parciales de 3 minutos de acuerdo con la siguiente fórmula:

PR = [(T_{0}\ x\ 0) + (T_{1}\ x\ 1) + (T_{2}\ x\ 2) + (T_{3}\ x\ 3)]/180,

correspondiendo T_{0}, T_{1}, T_{2} y T_{3} en cada caso al tiempo en segundos en el que el animal mostró las conductas 0, 1, 2 ó 3. Los grupos con administración de sustancia y con administración de vehículo incluyen en cada caso n = 10 animales. En base a los cálculos de PR se determinó el efecto de los compuestos de fórmula general II a utilizar según la invención como la variación con respecto al control, en porcentaje. Los cálculos de ED_{50} se realizaron mediante análisis de regresión.

La invención se explica a continuación por medio de ejemplos. Estas explicaciones son sólo ejemplos y no limitan la idea general de la invención.

Ejemplos

Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se han obtenido comercialmente de los proveedores habituales (por ejemplo Fluka, Merck, Acros).

Los espectros NMR se han medido con espectrómetros NMR de la firma Bruker Analytik GmbH, Silberstreifen 4, D-76287 Rheinstetten. Las indicaciones del aparato son: para 300 MHz: Avance DPX 300 MHz, para 600 MHz: Avance DRX 600 MHz.

Los espectros de masas ESI se han medido con un aparato de tipo Finnigan LCQ de la firma Thermoquest (Analytische Systeme GmbH, Boschring 12, D-63329 Egelsbach) y se evaluaron con el software Xcalibur.

Ejemplo 1

Perclorato de 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (255 mg) de clorhidrato de 1-(2'-naftil)-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-4-picolina) se disolvieron en 15 ml de agua/etanol (1:1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró en vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo así obtenido se disolvió en 20 ml de 2-propanol, se mezcló con 4 mmol de ácido perclórico al 70% en volumen bajo enfriamiento (hielo/agua/sal común), y se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 0 a -10ºC. El precipitado formado se aspiró y se calentó a reflujo durante 30 minutos en 10 ml de 2-propanol. El precipitado formado después durante el enfriamiento se filtró, se recristalizó a partir de metanol y se secó a vacío por bomba de aceite a 60ºC.

Rendimiento: 217 mg (0,54 mmol), 54% del valor teórico, cristales de color amarillo claro.

Punto de fusión: 186ºC

C_{20}H_{19}N_{2}O_{5}Cl (402,83)

	Calculado:	C 59,63 H 4,75 N 6,96
	Hallado:	C 59,61 H 4,85 N 6,90

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,32 (s, ancho, 3H, CH_{3}), 3,62 (mc, 1 H, H-2/4), 3,84 (d, 1H, ^{2}J = 13,9, H-2/4), 4,41-4,61 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,74 (d, 1 H, ^{2}J = 6,9, ArH), 6,81 (s, 1 H, ArH), 7,69 (mc, 2H, ArH), 7,92 (d, 1 H, ^{3}J = 6,9, ArH), 7,99-8,15 (m, 5H, ArH), 8,86 (s, 1 H, ArH), 9,31 (s, ancho, NH)

MS (EI, MeOH):

: m/z (%) = 302 (M^{+} de la base, 21), 301 (M^{+}-1, 14), 285 (3), 271 (2), 259 (2), 233 (2), 210 (11), 194 (7), 182 (4), 172 (7), 155 (20), 147 (M^{+}-2'-naftolilo, 100), 127 (41), 121 (14), 109 (31), 92 (26), 77 (9), 65 (18), 44 (24)

Ejemplo 2

Perclorato de 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (255 mg) de clorhidrato de 1-(2'-naftil)-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (122 mg) de 2-amino-4,6-dimetilpiridina se disolvieron en 5 ml de agua/etanol (1:1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó en vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 5 ml de 2-propanol, se precipitó con una mezcla de ácido perclórico al 70% en volumen y 2-propanol (1:1 volumen/volumen) bajo enfriamiento (hielo/agua/sal común), y se agitó durante 30 minutos en el baño helado. El precipitado amarillo claro así obtenido se aspiró, se lavó

\hbox{con un poco de
2-propanol  y se secó a vacío por bomba de aceite a
(24 horas, 40ºC).}

Rendimiento: 150 mg (0,36 mmol), 36% del valor teórico, cristales de color amarillo claro, C_{21}H_{21}N_{2}O_{5}Cl (416,86)

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,5* (s, ancho, 3H, CH_{3}), 3,42-3,65 (m, 1H, H-2/4), 3,75-3,85 (m, 1H, H-2/4), 4,32-4,55 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,70 (s, 1 H, ArH, H-7/9), 6,76 (s, 1H, ArH, H-7/9), 7,72 (mc, 2H, ArH), 7,99-8,17 (m, 4H, ArH), 8,90 (s, 1 H, ArH), 9,54 (s, ancho, NH) (*) Cubierto por señal DMSO

Ejemplo 3

Perclorato de 3-(4'-bromobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (305 mg) de clorhidrato de 1-(4'-bromofenil)-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-4-picolina) se disolvieron en 5-10 ml de agua/etanol (1:1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 10 ml de 2-propanol, se mezcló con 4 mmol de ácido perclórico al 70% en volumen bajo enfriamiento, y se agitó durante 30 minutos en el baño helado. El disolvente se eliminó en vacío. El residuo oleaginoso se agitó con un poco de etanol durante 1 hora a 0ºC y el precipitado incoloro obtenido se aspiró y se secó a vacío por bomba de aceite a 60ºC.

Rendimiento: 198 mg (0,46 mmol), 46% del valor teórico, cristales incoloros.

Punto de fusión: 158-161ºC

C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}BrCl (431,67)

	Calculado:	C 44,52 H 3,74 N 6,49
	Hallado:	C 44,48 H 3,83 N 6,39

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 3,51 (mc, 1 H, H-2/4), 3,75 (d, 1 H, ^{2}J = 12,6, H-2/4), 4,35-4,51 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,72-6,76 (m, 2H, H-7/9), 7,81 (d, 2H, ^{3}J = 8,7, H-3'/5'), 7,91 (d, 1 H, ^{3}J = 6,8, H-6), 7,98 (d, 2H, ^{3}J = 8,7, H-2'/6'), 9,20 (s, ancho, NH)

MS (EI, MeOH):

: m/z (%) = 332/330 (M^{+} de la base, 6), 330/328 (M^{+}-1, 11), 315 (2), 287 (2), 262/260 (1), 240/238 (1), 202/200 (6), 185/183 (4'-bromobenzoílo, 16), 175 (3), 157/155 (11), 147 (M^{+}-4'-bromobenzoílo, 100), 121 (11), 108 (8), 93 (15), 80 (7), 76 (11), 65 (18), 50 (13), 44 (46)

Ejemplo 4

Perclorato de 3-(4'-fluorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (243 mg) de clorhidrato de 1-(4'-fluorofenil)-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-4-picolina) se disolvieron en 5 ml de agua/etanol (1:1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó en vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 5 ml de 2-propanol, se mezcló con 4 mmol de ácido perclórico al 70% en volumen bajo enfriamiento, y se agitó durante 30 minutos en el baño helado. El disolvente se eliminó en vacío. El residuo oleaginoso se recogió de nuevo con 5 ml de 2-propanol y se calentó hasta ebullición. El precipitado formado durante el enfriamiento se aspiró y se secó a vacío por bomba de aceite (12 horas, 40ºC).

Rendimiento: 53 mg (0,14 mmol), 14% del valor teórico, cristales amarillos/aceite amarillo, C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}FCl (370,76)

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 3,50 (mc, 1 H, H-2/4), 3,73 (mc, 1 H, H-2/4), 4,28-4,52 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,72-6,76 (m, 2H, H-7/9), 7,40 (mc, 2H, ArH), 7,90 (mc, 1 H, H-6), 8,18 (mc, 2H, ArH), 9,22 (s, ancho, NH)

MS (EI, MeOH): m/z (%) = 271 (M^{+}+1 de la base, 1), 270 (M^{+}, 5), 269 (M^{+}-1, 4), 254 (1), 239 (3), 222 (4), 195 (3), 90 (6), 181 (2), 155 (4), 147 (M^{+}-4'-fluorobenzoílo, 42), 135 (6), 127 (6), 123 (4'-fluorobenzoílo, 34), 121 (10), 108 (28), 95 (34), 80 (28), 65 (16), 58 (100), 44 (52)

Ejemplo 5

Perclorato de 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (225,7 mg) de clorhidrato de 1-fenil-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-4-picolina) se disolvieron en 5 ml de etanol/agua (1/1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 3 ml de 2-propanol y se enfrió (hielo/agua/cloruro de sodio). A continuación, mediante adición en frío y gota a gota de una mezcla de ácido perclórico al 70% en volumen y 2-propanol (1/1 volumen/volumen) se obtuvo un precipitado que se agitó durante 30 minutos en el baño helado. La solución sobrenadante se retiró y el precipitado se agitó durante 30 minutos en 10 ml de 2-propanol a 0ºC. La solución sobredanante se decantó y se recristalizó a partir de metanol y el residuo se secó a vacío por bomba de aceite a 60ºC.

Rendimiento: 204 mg (0,58 mmol), 58% del valor teórico, cristales de color amarillo claro.

Punto de fusión: > 290ºC

C_{16}H_{17}N_{2}O_{5}Cl (352,77)

	Calculado:	C 54,47 H 4,86 N 7,94
	Hallado:	C 54,65 H 4,95 N 7,79

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,29 (s, ancho, 3H, CH_{3}), 3,51 (mc, 1 H, H-2/4), 3,74 (mc, 1 H, H-2/4), 4,34-4,51 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,71 (dd, 1 H, ^{3}J = 6,8, ^{4}J = 1,7, H-7), 6,79 (s, 1H, H-9), 7,57 (mc, 2H, H-3'/5'), 7,70 (t, 1 H, ^{3}J = 7,4, H-4'), 7,90 (d, 1H, ^{3}J = 6,8, H-6), 8,04 (d, 2H, ^{3}J = 7,3, H-2'/6'), 9,38 (s, ancho, NH)

MS (EI, MeOH):

: m/z (%) = 252 (M^{+} de la base, 21), 251 (M^{+}-1, 1), 188 (3), 177 (2), 172 (17), 160 (1), 147 (M^{+}-benzoílo, 7), 135 (2), 131 (2), 121 (2), 112 (3), 108 (31), 105 (benzoílo, 14), 92 (2), 80 (24), 77 (14), 66 (4), 58 (100), 51 (7), 44 (32), 42 (13).

Ejemplo 6

Perclorato de 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (225,7 mg) de clorhidrato de 1-fenil-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (122 mg) de 2-amino-4,6-metilpiridina se disolvieron en 5 ml de etanol/agua (1/1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 3 ml de 2-propanol y se enfrió (hielo/agua/cloruro de sodio). A continuación, mediante adición en frío y gota a gota de una mezcla de ácido perclórico al 70% en volumen y 2-propanol (1/1 volumen/volumen) se obtuvo un precipitado que se agitó durante 30 minutos en el baño helado. La solución sobrenadante se retiró y el precipitado se agitó durante 30 minutos en 10 ml de 2-propanol a 0ºC. La solución sobredanante se decantó y se recristalizó a partir de metanol y el residuo se secó a vacío por bomba de aceite a 40ºC.

Rendimiento: 120 mg (0,32 mmol) 32% del valor teórico, cristales incoloros.

Punto de fusión: 78ºC

C_{17}H_{19}N_{2}O_{5}Cl (366,80)

	Calculado:	C 55,67 H 5,22 N 7,63
	Hallado:	C 55,83 H 5,31 N 7,50

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,27 (s, ancho, 3H, CH_{3}), 2,47 (s, ancho, 3H, CH_{3}), 3,41-3,47 (m, 1 H, H-2/4), 3,73-3,82 (m, 1 H, H-2/4), 4,29-4,42 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,69 (s, ancho, 2H, H-7/9), 7,62 (mc, 2H, H-3'/5'), 7,73 (mc, 1 H, H-4'), 8,08 (d, 1 H, ^{3}J = 8,4, H-2'/6'), 9,28 (s, ancho, NH)

MS (EI, MeOH):

: m/z (%) = 267 (M^{+}+1 de la base, 1), 266 (M^{+}, 6), 265 (M^{+}-1, 8), 236 (2), 223 (2), 197 (2), 176 (6), 172 (13), 161 (M^{+}-benzoílo, 66), 149 (10), 135 (13), 122 (34), 112 (2), 105 (benzoílo, 56), 94 (15), 91 (11), 77 (60), 65 (5), 58 (100), 51 (21), 44 (52)

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Ejemplo 7

Perclorato de 3-(4'-clorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (260 mg) de clorhidrato de 1-(4'-clorofenil)-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-4-picolina) se disolvieron en 5 ml de etanol/agua (1/1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 3 ml de 2-propanol y se enfrió (hielo/agua/cloruro de sodio). A continuación, mediante adición en frío y gota a gota de una mezcla de ácido perclórico al 70% en volumen y 2-propanol (1/1 volumen/volumen) se obtuvo un precipitado que se agitó durante 30 minutos en el baño helado. La solución sobrenadante se retiró y el precipitado se agitó durante 30 minutos en 10 ml de 2-propanol a 0ºC. La solución sobredanante se decantó y se recristalizó a partir de metanol y el residuo se secó a vacío por bomba de aceite a 60ºC.

Rendimiento: 186 mg (0,47 mmol), 47% del valor teórico, cristales de color amarillo claro.

Punto de fusión: 123-125ºC

C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}Cl_{2} (387,22)

	Calculado:	C 49,63 H 4,17 N 7,23
	Hallado:	C 49,77 H 4,26 N 7,11

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,31 (s, ancho, 3H, CH_{3}), 3,52 (mc, 1H, H-2/4), 3,73-3,81 (m, 1H, H-2/4), 4,35-4,81 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,74 (d, 1H, ^{2}J = 6,9, H-7), 6,78 (s, 1H, H-9), 7,67 (d, 2H, 3J = 8,6, H-3'/5'), 7,90 (d, 1H, ^{3}J = 6,9, H-6), 8,08 (d, 2H, ^{3}J = 8,6, H-2'/6'), 9,27 (s, ancho, NH)

MS (EI, MeOH):

: m/z (%) = 287 (M^{+}+1 de la base, 4), 286 (M^{+}, 9), 285 (M^{+}-1, 13), 271 (2), 249 (1), 181 (2), 175 (3), 166 (3), 156 (7), 147 (M^{+}-clorobenzoílo, 100), 145 (11), 141 (16), 139 (clorobenzoílo, 48); 133 (6), 121 (12), 111 (29), 92 (26), 75 (15), 65 (21), 58 (11), 44 (34)

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Ejemplo 8

Perclorato de 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (302 mg) de clorhidrato de 1-bifenil-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-4-picolina) se disolvieron en 5 ml de etanol/agua (1/1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 8 ml de 2-propanol y se enfrió (hielo/agua/cloruro de sodio). A continuación, mediante adición en frío y gota a gota de una mezcla de ácido perclórico al 70% en volumen y 2-propanol (1/1 volumen/volumen) se obtuvo un precipitado que se agitó durante 30 minutos en el baño helado. La solución sobrenadante se retiró y el precipitado se agitó durante 30 minutos en 10 ml de 2-propanol a 0ºC. La solución sobredanante se decantó y se recristalizó a partir de metanol y el residuo se secó a vacío por bomba de aceite a 60ºC.

Rendimiento: 258 mg (0,60 mmol), 60% del valor teórico, cristales de color amarillo claro.

Punto de fusión: 111ºC

C_{22}H_{21}N_{2}O_{5}Cl (428,87)

	Calculado:	C 61,61 H 4,93 N 6,53
	Hallado:	C 61,73 H 5,11 N 6,52

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,33 (s, ancho, 3H, CH_{3}), 2,84-2,88 (m, 1 H, H-2/4), 3,59 (mc, 1 H, H-2/4), 4,39-4,56 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,67-6,78 (m, 2H, H-7, H-9), 7,43-7,56 (m, 3H, H-4'', H-3''/5''), 7,78 (d, 2H, ^{3}J = 7,0, H-2''/6''), 7,92 (d, 2H, ^{3}J = 8,5, H-3'/5'), 7,94 (d, 1 H, ^{3}J = 6,8, H-6), 8,16 (d, 2H, ^{3}J = 8,5, H-2'/6'), 9,20 (s, ancho, NH)

Ejemplo 9

Perclorato de 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-6-metilpirido[1,2-a]pirimidinio

1 mmol (302 mg) de clorhidrato de 1-bifenil-2-(dimetilaminometil)-2-propen-1-ona y 1 mmol (108 mg) de 2-amino-4-metilpiridina (2-amino-6-picolina) se disolvieron en 5 ml de agua/etanol (1/1 volumen/volumen) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío (temperatura del baño 50ºC). El residuo se disolvió en 3 ml de 2-propanol y se enfrió (hielo/agua/cloruro de sodio). A continuación, mediante adición en frío y gota a gota de una mezcla de ácido perclórico al 70% en volumen y 2-propanol (1/1 volumen/volumen) se obtuvo un precipitado que se agitó durante 30 minutos en el baño helado. La solución sobrenadante se retiró y el precipitado se agitó durante 30 minutos en 10 ml de 2-propanol a 0ºC. La solución sobredanante se decantó y se recristalizó a partir de metanol y el residuo se secó a vacío por bomba de aceite a 60ºC.

Rendimiento: 156 mg (0,36 mmol), 36% del valor teórico, cristales de color amarillo claro.

C_{22}H_{21}N_{2}O_{5}Cl (428,87)

	Calculado:	C 61,61 H 4,93 N 6,53
	Hallado:	C 61,82 H 5,02 N 6,38

^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm (TMS) = 2,5* (s, ancho, 3H, CH_{3}), 3,51 (mc, 1H, H-2/4), 3,79 (mc, 1H, H-2/4), 4,35-4,55 (m, 3H, H-3, H-2/4), 6,81 (d, 1H, ^{3}J = 7,0, H-7/9), 6,95 (d,1 1H, ^{3}J = 9,0, H-7/9), 7,42 7,55 (m, 3H, H-3''/5'', H-4''), 7,70 (mc, 1H, H-8), 7,79 (d, 2H, ^{3}J = 7,0, H-2''/6''), 7,90 (d, 1H, ^{3}J = 8,4, H-3'/5'), 8,18 (d, 2H, ^{3}J = 8,4, H-2'/6'), 9,60 (s, ancho, NH) (*) Cubierto en parte por señal DMSO

MS (EI, MeOH):

: m/z (%) = 329 (M^{+}+1 de la base, 2), 328 (M^{+}, 8), 327 (M^{+}-1, 8), 313 (1), 300 (1), 285 (2), 266 (1), 248 (2), 236 (3), 222 (1), 208 (5), 181 (4'-bifenilcarbonilo, 16), 167 (2), 152 (22), 147 (M^{+}-4'-bifenilcarbonilo, 100), 121 (13), 108 (11), 92 (23), 80 (6), 76 (5), 65 (16), 58 (10), 44 (11)

Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon de forma análoga a los ejemplos anteriormente descritos.

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Ejemplo 10

Perclorhidrato de (4-etoxifenil)-(8-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona

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Ejemplo 11

Perclorhidrato de bifenil-4-il-(6,8-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona

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Ejemplo 12

Perclorhidrato de (8-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)-(6-metilnaftalen-2-il)metanona

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Ejemplo 13

Perclorhidrato de (6-metoxinaftalen-2-il)-(8-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona

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Datos farmacológicos

Los ensayos NOS y HTS-NOS se llevaron a cabo tal como se describe más arriba.

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Preparación enzimática

Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos de rata. Los animales fueron anestesiados y sacrificados. Después se extirpó tejido cerebral, el cerebelo. Por cada cerebelo de rata se añadió 1 ml de tampón de preparación enzimática (4ºC) y se desintegró en un homogenizador Polytron durante 1 minuto a 6.000 r.p.m. Después tuvo lugar una centrifugación a 4ºC durante 15 minutos a 20.000 g y a continuación se decantó el sobrenadante y se congeló en partes a -80ºC. El precipitado se desechó. El sobrenadante congelado se descongeló más adelante para el ensayo y se colocó con una pipeta sobre una placa microtitulada.

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Carga de incubación

Se utilizaron MTP de 96 pocillos con una capacidad por "pocillo" < 250 \mul. El orden de pipeteado se muestra en la siguiente Tabla 1:

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TABLA 1

5

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Una vez finalizado el proceso de pipeteado, sobre esta MTP (MTP de ensayo) se colocó una tapa y se incubó a 25ºC (temperatura ambiente [TA]) durante 5-60 minutos, dependiendo de la cantidad y la actividad de la enzima utilizada (véase Tabla 1). A continuación, el contenido de la MTP de ensayo se transfirió a una MTP intercambiadora de cationes de 96 pocillos (MTP filtrante) con ayuda de una cosechadora celular de 96 pocillos, se aspiró y se lavó una sola vez con 200 ml de H_{2}O.

La placa se secó después durante 1 hora a 60ºC en un armario de secado y, a continuación, la parte inferior del fondo de la MTP filtrante se selló con precisión con un "back seal" (sello inferior). Después se añadieron a pipeta 35 \mul de escintilador en cada pocillo. Además, la parte superior de la placa se selló con un "top seal" (sello superior). Después de una hora de espera, la placa se midió en un \beta-Counter.

En el servicio HTS, antes de comenzar el paso de pipeteado se combinaron el medio de incubación, la solución de NADPH y la solución enzimática para no tener que perder el tiempo con la realización de tres pipeteados
individuales.

Materiales utilizados

Arginina, L-[2,3,4-^{3}H]-monoclorhidrato; número de pedido NET-1123, firma NEN; CaCl_{2} anhidro; número de pedido 2388.1000; firma Merck KGaA.

1,4-ditiotreitol (DTT), número de pedido 708984; firma ROCHE

Na_{2}EDTA-dihidrato; número de pedido 03680; firma FLUKA

HEPES, número de pedido H-3375; firma SIGMA

NADPH, sal tetrasódica, número de pedido 1585363; firma ROCHE

TRIS; número de pedido 93349; firma FLUKA

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Tampón de preparación enzimática

: 50 mM Tris-HCl con 1 mM EDTA:

: El pH del tampón se ajustó a un valor 7,4 a 4ºC.

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(Medio) tampón de incubación

: 50 mM HEPES con 1 mM EDTA; 1,25 mM CaCl_{2} y 1 mM ditiotreitol

: El pH del tampón se ajustó a un valor 7,4 a 25ºC.

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Medio de lavado: H_{2}O

En la siguiente Tabla 2 se muestra la inhibición de la actividad enzimática por el compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido correspondiente según los Ejemplos 1-9 en forma de IC_{50}, la denominada Inhibitory Concentration 50, que indica la concentración con la que se inhibe un 50% de la actividad de la enzima.

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TABLA 2

Compuesto según:	NOS Arg IC_{50} (\muM)
Ejemplo 1:	1,4
Ejemplo 2:	6,7
Ejemplo 3:	14
Ejemplo 4:	8,5
Ejemplo 5:	9,1
Ejemplo 6:	8,4
Ejemplo 7:	6,4
Ejemplo 8:	13
Ejemplo 9:	7,6

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Test de formalina en ratas

El efecto analgésico de los compuestos de fórmula general II a utilizar según la invención se determinó tal como se describe más arriba. Los compuestos examinados mostraron en cada caso una inhibición de intensidad media a fuerte de la nocicepción inducida por formalina.

La siguiente tabla muestra el valor correspondiente al compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido según el Ejemplo 1.

TABLA 3

Compuesto según:	ED_{50} (\muM)
1	7,27 mg/kg i.v.

Claims

1. Compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos de fórmula general I

6

donde

R^{1} y R^{2} representan, en cada caso e independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, y

R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular monocíclico o policíclico, el cual, en caso dado, está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro del anillo,

dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato,

quedando excluidos los compuestos de fórmula general I en los que R^{1} y R^{2} representan hidrógeno y un grupo metilo, o R^{1} y R^{2} representan en cada caso hidrógeno y R^{3} representa en cada caso un grupo fenilo no sustituido o sustituido de forma simple con un grupo metilo, metoxi, Cl o Br, y también los siguientes compuestos:

: (3,4-dihidro-9-metil-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona,

: (3,4-dihidro-6-metil-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona,

: (3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona y (3,4-diclorofenil)(3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il)metanona, y sus sales perclorhidato correspondientes.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br o un grupo alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente H o un grupo metilo.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico, el cual en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, teniendo los anillos del sistema anular de 5 a 7 miembros en cada caso, preferentemente representa un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple o un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizados porque se seleccionan de entre el grupo consistente en:

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-fluorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-6-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

5. Procedimiento para la preparación de compuestos pirido[1,2-a]pirimidina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como mínimo un compuesto de fórmula general III

7

donde R^{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y X^{-} representa un anión cloruro o bromuro, se somete a reacción, en un medio de reacción adecuado, preferentemente en una mezcla agua/alcohol, en especial en una mezcla agua/etanol, bajo calentamiento, preferentemente a reflujo, con como mínimo un compuesto de fórmula general IV

8

donde R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y el compuesto de fórmula general así obtenido en caso dado se purifica y en caso dado se aísla.

6. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto pirido[1,2-a]pirimidina sustituido de fórmula general II

9

donde

R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema anular monocíclico o policíclico, el cual en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo,

dado el caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente compatible, en particular de sal perclorhidrato, o en cada caso en forma de solvato, en particular de hidrato.

7. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque los grupos R^{1} y R^{2} representan, en cada caso e independientemente entre sí, H, F, Cl, Br o un grupo alquilo(C_{1-6}) lineal o ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente H o un grupo metilo.

8. Medicamento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el grupo R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, el cual puede estar condensado con un sistema anular mono-, bi- o tricíclico, el cual en caso dado está sustituido como mínimo de forma simple y en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo, teniendo los anillos del sistema anular de 5 a 7 miembros en cada caso, preferentemente representa un grupo fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial un grupo fenilo o naftilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.

9. Medicamento según una de las reivindicaciones 6 - 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula general II se selecciona de entre el grupo consistente en:

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(2'-naftoil)-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-fluorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-6,8-dimetilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bifenilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-6-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-bromobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-(4'-clorobenzoil)-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

: 3-benzoil-3,4-dihidro-2H-8-metilpirido[1,2-a]pirimidina,

10. Medicamento según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la inhibición de la monóxido de nitrógeno sintasa (NOS), para el tratamiento y/o la profilaxis de la migraña, para luchar contra el dolor, preferentemente contra el dolor crónico y/o inflamatorio, para el tratamiento del shock séptico, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, para la cicatrización, para el tratamiento de tumores, para la inhibición de la angiogénesis o como antibiótico, preferentemente para provocar una respuesta inmune no específica contra microorganismos.

11. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para inhibir la monóxido de nitrógeno sintasa (NOS).

12. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para luchar contra el dolor, preferentemente contra el dolor crónico y/o inflamatorio.

13. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la migraña.

14. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento del shock séptico.

15. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Huntington.

16. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.

17. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la isquemia cerebral.

18. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

19. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la meningitis.

20. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la arterioesclerosis.

21. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para la cicatrización.

22. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para el tratamiento de tumores.

23. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento para la inhibición de la angiogénesis.

24. Utilización de como mínimo un compuesto según una de las reivindicaciones 6 - 9 para la producción de un medicamento como antibiótico, preferentemente para provocar una respuesta inmune no específica contra microorganismos.