ES2233493T3 - Agentes terapeuticos y/o profilacticos para trastornos del sistema nervioso. - Google Patents
Agentes terapeuticos y/o profilacticos para trastornos del sistema nervioso.Info
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Abstract
El uso de un derivado de ácido aminobencenosulfónico o su sal, o un hidrato o solvato del mismo, estando representado el derivado de ácido aminobencenosulfónico por la fórmula (I) siguiente: **(Fórmula)**. (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquilo C1-C4 halogenado, un átomo de halógeno o un grupo arilo C6-C12, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo aralquilo C7-C12, que puede tener también al menos un sustituyente elegido entre el grupo consistente en grupos ciano, grupos nitro, grupos alcoxi C1-C6, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 y grupos amino, y n representa un número entero de 1 a 4), para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del sistema nervioso, en el que dicho trastorno del sistema nervioso se elige entre el grupo consistente en la enfermedad cerebrovascular, lesión traumática de la cabeza y postencefalitis.
Description
Agentes terapéuticos y/o profilácticos para
trastornos del sistema nervioso.
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico y/o profiláctico para los trastornos del sistema
nervioso, que comprende como ingrediente activo un compuesto de
fórmula I que tiene el efecto de mejorar la absorción de ion calcio
del retículo sarcoplásmico y/o el efecto de inhibir la
sobreacumulación de iones calcio intracelulares.
Las estadísticas sobre las causas de
fallecimiento y tasas de hospitalización y tratamiento en todo el
mundo indican que las enfermedades cerebrovasculares ocupan siempre
una posición alta. En particular, las enfermedades cerebrovasculares
isquémicas están últimamente en aumento en comparación con las
enfermedades cerebrovasculares hemorrágicas. Una enfermedad
cerebrovascular isquémica obstruye el flujo sanguíneo cerebral por
alguna causa, con el resultado final de la necrosis del tejido
cerebral. Entre otras cosas, las células neuronales son vulnerables
y por tanto pueden morir al presentarse la isquemia. Se sabe que la
muerte de las células neuronales debida a la isquemia es la
condición más común que conduce al desmoronamiento de los nervios
debido a trastornos cerebrales (véanse Shinkei Shinpo, Vol. 36 (2),
p. 225-235 (1992) y Dementia, Vol. 7, p.
161-171 (1993). Por ello, se cree que una sustancia
que prevenga la muerte de las células neuronales crea un agente
terapéutico y profiláctico eficaz en la enfermedad cerebrovascular.
Sin embargo, hasta ahora no se ha encontrado tal agente que tenga
una eficacia suficiente.
Se sabe que una muerte similar de las células
neuronales acompaña también a las lesiones traumáticas de la cabeza
y a la post-encefalitis (véase J. Neurosurg., Vol.
67, p. 110-119 (1987), Shinken Shinpo, Vol. 35 (5),
p. 705-716 (1991), y Taischa, Vol. 26, p.
253-257 (1989)). En consecuencia, se considera que
la prevención de la muerte de las células neuronales es eficaz para
el tratamiento y la prevención de estas enfermedades.
Recientemente se ha reconocido la demencia como
problema social, al aumentar la edad de la sociedad. La demencia se
clasifica según los tipos de patología como demencia de tipo
Alzheimer o demencia de tipo cerebrovascular. Ambas vienen
acompañadas por un trastorno clínico de la inteligencia como
manifestación básica (amnesia, trastornos de la memoria,
desorientación, fuga, etc.) y delirio, incluyendo fantasmas y
alucinaciones, delirios, comportamiento agresivo, fatiga, agitación
o hipobulia como manifestación causada por el trastorno de la
inteligencia. Con el fin de mejorar la manifestación causada por la
demencia, se han puesto en uso práctico agentes para mejorar el
metabolismo del cerebro y agentes para mejorar la circulación
cerebral. Sin embargo, la eficacia no es suficiente porque los
agentes anteriormente citados no son efectivos para el trastorno de
la inteligencia como manifestación básica de la demencia, y se ha
esperado el desarrollo de medicamentos más efectivos.
Por otra parte, se sabe que los derivados del
ácido aminobencenosulfónico que se representan mediante la fórmula
(I) siguiente:
(en la que R_{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado, un átomo de halógeno o
un grupo arilo C_{6}-C_{12}, R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12} que puede tener también al menos un
sustituyente elegido entre el grupo consistente en grupos ciano,
grupos nitro, grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, átomos
de halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{6} y grupos
amino, y n representa un número entero de 1 a 4) tienen el efecto de
inhibir la sobreacumulación de iones calcio intracelulares
(publicaciones de solicitud de patente japonesa números 7263/1991,
139127/1992, 221479/1997 y 298077/1988, publicaciones de solicitud
de patente europea números 390654 y 779283, y patentes de EE.UU.
números 5053409 y 5990113) y un efecto de mejorar la absorción de
iones calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco (publicación de
solicitud de patente internacional nº. WO
99/40919).
Se ha descrito que tales compuestos pueden ser
útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardíacas
isquémicas tales como el infarto de miocardio y la angina, la
insuficiencia cardíaca, la hipertensión y la arritmia. Sin embargo,
ninguna de estas publicaciones sugiere ni afirma que estos
compuestos puedan ser útiles para la prevención o el tratamiento de
un trastorno del sistema nervioso.
Los presentes inventores han encontrado, después
de intensos estudios para desarrollar un medicamento eficaz para los
trastornos del sistema nervioso, que las sustancias que tienen el
efecto de mejorar la absorción de ion calcio del retículo
sarcoplásmico cardíaco y/o el efecto de inhibir la sobreacumulación
de iones calcio intracelulares mostrado en los ejemplos que siguen,
tienen el efecto de inhibir la muerte de las células neuronales,
inhibir la degeneración neuronal y mejorar los trastornos de la
memoria. La presente invención se basa en estos hallazgos.
En resumen, la presente invención se refiere a un
agente terapéutico y/o profiláctico para los trastornos del sistema
nervioso, que comprende como ingrediente activo un compuesto de
fórmula (I) que tiene el efecto de mejorar la absorción de los iones
calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y/o un efecto de inhibir
la sobreacumulación de iones calcio intracelulares.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen que las sustancias tienen el efecto de mejorar la
absorción del ion calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco; las
sustancias tienen el efecto de mejorar la absorción del ion calcio
del retículo sarcoplásmico cardíaco y un efecto de inhibir la
sobreacumulación de iones calcio intracelulares; las sustancias
tienen el efecto de mejorar la actividad de ATP-asa
de bombeo de calcio del retículo sarcoplásmico reducida en miocardio
brevemente isquémico/reperfundido en perros; las sustancias tienen
un efecto de inhibir la acción del isoproterenol; y la sustancia es
un derivado de ácido aminobencenosulfónico o su sal, o un hidrato o
solvato del mismo, estando representando el derivado de ácido
aminobencenosulfónico por la fórmula (I) siguiente:
(en la que R_{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado, un átomo de halógeno o
un grupo arilo C_{6}-C_{12}, R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12}, que puede tener también al menos
un sustituyente elegido entre el grupo consistente en grupos ciano,
grupos nitro, grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, átomos
de halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{6} y grupos
amino, y n representa un número entero de 1 a
4).
Alternativamente, las realizaciones preferidas de
la presente invención incluyen que el trastorno del sistema nervioso
se elige entre el grupo consistente en la enfermedad
cerebrovascular, lesión traumática de la cabeza y postencefalitis;
la enfermedad cerebrovascular es la enfermedad cerebrovascular
isquémica; la enfermedad cerebrovascular isquémica se elige entre el
grupo consistente en ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia
cerebral y esclerosis arterial cerebral; el trastorno del sistema
nervioso se elige entre el grupo consistente en demencia y
enfermedad degenerativa neuronal; la demencia se manifiesta por el
síntoma elegido entre el grupo consistente en el trastorno de la
inteligencia y el síntoma causado por el trastorno de la
inteligencia; el trastorno de la inteligencia y el síntoma causado
por el trastorno de la inteligencia son los síntomas elegidos entre
el grupo consistente en amnesia, trastorno de la memoria,
desorientación, fuga, aprosexia, logopatía, hipobulia, trastorno de
la emoción, delirio, delusión y trastorno del comportamiento; y la
enfermedad de degeneración neuronal se elige entre el grupo
consistente en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
síndrome parkinsoniano, pals supranuclear progresivo, parencefalitis
esclerosante subaguda, síndrome de Pic, enfermedad de degeneración
de los ganglios corticobasales, demencia frontotemporal y trastorno
de la conciencia o discinesia causada por lesiones de la cabeza.
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen un inhibidor de la muerte de las células neuronales que
comprende como ingrediente activo sustancias que tienen el efecto de
mejorar la absorción de ion calcio del retículo sarcoplásmico
cardíaco y/o el efecto de inhibir la sobreacumulación de iones
calcio intracelulares; un agente protector y/o mejorador para la
función cerebral que comprende como ingrediente activo sustancias
que tienen el efecto de mejorar la absorción de ion calcio del
retículo sarcoplásmico cardíaco y/o el efecto de inhibir la
sobreacumulación de iones calcio intracelulares; un inhibidor de la
degeneración neuronal que comprende como ingrediente activo
sustancias que tienen el efecto de mejorar la absorción de ion
calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y/o el efecto de inhibir
la sobreacumulación de iones calcio intracelulares; y un agente
mejorador para el trastorno de la memoria que comprende como
ingrediente activo sustancias que tienen el efecto de mejorar la
absorción de ion calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y/o el
efecto de inhibir la sobreacumulación de iones calcio
intracelulares.
La Fig. 1 es un diagrama que muestra la acción
sobre la muerte retardada de las células neuronales en el Ejemplo 1,
en el que la abscisa indica el grupo de operación de simulación, el
grupo testigo y el grupo de administración de fármaco (dosis; 0,1, 1
mg/kg) y la ordenada es el número de células por mm.
La Fig. 2 es un diagrama que muestra la latencia
de reacción en el experimento de adquisición en el Ejemplo 2, en el
que la abscisa indica el grupo de operación de simulación, el grupo
testigo y el grupo de administración de fármaco (dosis: 0,1, 1
mg/kg) y la ordenada la latencia de reacción (segundos).
La Fig. 3 es un diagrama que muestra la latencia
de reacción en el experimento de retención en el Ejemplo 2, en el
que la abscisa y la ordenada indican lo mismo que la abscisa y la
ordenada de la Fig. 2.
La Fig. 4 es un diagrama que muestra la acción
sobre la muerte retardada de las células neuronales en el Ejemplo 3,
en el que la abscisa y la ordenada indican lo mismo que la abscisa y
la ordenada de la Fig. 1.
La Fig. 5 es un diagrama que muestra la latencia
de reacción en el experimento de retención en el Ejemplo 4, en el
que la abscisa y la ordenada indican lo mismo que la abscisa y la
ordenada de la Fig. 2.
La Fig. 6 es un diagrama que muestra la acción de
mejora de la función cardíaca regional (%SS) en el miocardio
isquémico/reperfundido en el Ejemplo de Referencia 1.
La Fig. 7 es un diagrama que muestra la acción de
mejora de la reducción de la capacidad de absorción del ion calcio
del retículo sarcoplásmico cardíaco del miocardio
isquémico/reperfundido in vivo en el Ejemplo de
\hbox{Referencia 1.}
La Fig. 8 es un diagrama que muestra el efecto
sobre la capacidad de absorción de ion calcio en la región no
isquémica, en el Ejemplo de Referencia 1.
La presente invención será descrita con detalle a
continuación.
Un agente terapéutico y/o profiláctico para un
trastorno del sistema nervioso de la presente invención comprende
como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I).
En la anterior fórmula (I), el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como R_{1} incluye grupos tales
como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, iso-pentilo,
neo-pentilo, terc-pentilo, hexilo y
n-hexilo. El grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} incluye grupos tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4} halogenado incluye
grupos tales como trifluorometilo, trifluoroetilo y
pentafluoroetilo. El átomo de halógeno incluye átomos tales como
flúor, cloro y bromo. El grupo arilo
C_{6}-C_{12} incluye grupos tales como fenilo y
naftilo.
Como ejemplos preferibles, R_{1} incluye un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, un grupo trifluorometilo, un átomo
de halógeno y un grupo fenilo. Como ejemplos más preferidos, R_{1}
incluye un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo
ciclohexilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de cloro, un átomo
de bromo y un grupo fenilo, Como ejemplos más preferidos, R_{1}
incluye los grupos metilo y propilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
como R_{2} incluye grupos tales como los mismos de R_{1}. El
grupo aralquilo C_{7}-C_{12} incluye grupos
tales como bencilo, fenetilo y naftilmetilo, que también pueden
tener al menos un sustituyente elegido entre grupos ciano, grupos
nitro, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} tales como los
grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi,
terc-pentiloxi, y hexiloxi, átomos de halógeno tales
como los mismos que los de R_{1}, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} tales como los mismos que los de
R_{1}, y grupos amino.
Como ejemplos preferibles, R_{2} incluye un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}
y un grupo aralquilo C_{7}-C_{12} que puede
tener también al menos un sustituyente elegido entre los grupos
alcoxi C_{1}-C_{3}, grupos alquilo
C_{1}-C_{3} y átomos de halógeno. Como ejemplos
más preferibles, R_{2} incluye un átomo de hidrógeno y un grupo
aralquilo C_{7}-C_{12} que puede tener también
al menos un sustituyente elegido entre grupos alcoxi
C_{1}-C_{3}. Como ejemplos más preferibles,
R_{2} incluye un átomo de hidrógeno.
Como ejemplos preferibles en la fórmula (I)
anterior, n representa 2.
Como compuestos específicos de la presente
invención preferibles, por ejemplo, pueden incluirse los que se
exponen en la Tabla 1 y en la Tabla 2 siguientes.
En la Tabla 1 y Tabla 2 anteriores, son
preferibles los compuestos en los que la posición de sustitución de
R_{1} es 5. Los compuestos más preferibles son los siguientes:
ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-trifluorometil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-fenil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-cloro-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-bromo-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-iso-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-ciclohexil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-n-propil-2-(1-homopiperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-n-propil-2-[4-(2,3,4-trimetoxibencil)-1-piperazinil]bencenosulfónico;
y
ácido
5-n-propil-2-[4-(3,4-dimetoxibencil)-1-piperazinil]bencenosulfónico.
En los compuestos anteriores, los ejemplos más
preferibles incluyen ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
y ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico.
También, las sales aceptables farmacéuticamente
de los compuestos anteriores están incluidas en el alcance de la
presente invención.
Las sales anteriores son sales de metal alcalino
o sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de sodio, las
sales de potasio, las sales de magnesio, las sales de calci y las
sales de aluminio; sales de (alquilo inferior)amina tales
como las sales de amonio y las sales de trietilamina; sales de
hidroxi(alquilo inferior)amina tales como las sales de
2-hidroxietilamina, sales de
bis-(2-hidroxietil)amina, sales de
tris-(hidroximetil)aminometano y sales de
N-metil-D-glucamina;
sales de cicloalquilamina tales como sales de diciclohexilamina;
sales de bencilamina tales como sales de
N,N-dibenciletilendiamina y sales de amina tales
como sales de dibencilamina; sales de ácidos inorgánicos tales como
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos y fosfatos; y sales de
ácidos orgánicos tales como fumaratos, succinatos y lactatos.
Tales compuestos pueden usarse como sales de los
mismos, en forma libre, o sus hidratos o solvatos, como ingrediente
activo en el medicamento de la presente invención. Los disolventes
que pueden usarse para la preparación de los solvatos anteriores
incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico,
acetona, acetato de etilo y cloruro de metileno.
El ingrediente activo más preferible de la
presente invención es el ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato.
Los derivados del ácido aminobencenosulfónico
representados por la fórmula (I) anterior son compuestos conocidos
per se y pueden ser sintetizados fácilmente de acuerdo, por
ejemplo con el método descrito en las publicaciones de solicitud de
patente japonesa números 7263/1991 y 221479/1997, publicaciones de
solicitud de patente europea números 390654 y 779283, y patentes de
EE.UU. números 5053409 y 5990113. Estos compuesto son fácilmente
disponibles para los expertos en la técnica.
Las sustancias que tienen el efecto de mejorar la
absorción del ion calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y/o el
efecto de inhibir la sobreacumulación de iones calcio intracelulares
tienen el efecto de inhibir la muerte retardada de las células
neurales debida a la isquemia mostrada en los ejemplos que siguen.
Por consiguiente, pueden usarse como agentes terapéuticos y/o
profilácticos para una enfermedad elegida entre el grupo consistente
en enfermedad cerebrovascular, lesión traumática de la cabeza y
post-encefalitis. El ejemplo preferido en la
enfermedad cerebrovascular es enfermedades cerebrovasculares
isquémicas tales como ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia
cerebral y esclerosis arterial cerebral. Pueden usarse como
inhibidores para la muerte de las células neuronales para
enfermedades que conducen a la deficiencia neuronal debida a
trastornos cerebrales.
Las sustancias que tienen el efecto de mejorar la
absorción del ion calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y/o el
efecto de inhibir la sobreacumulación de iones calcio intracelulares
tienen el efecto de inhibir la degeneración de las células
neuronales debida a la isquemia cerebral y/o mejorar la hipofunción
debida a la degeneración de las células neuronales mostrada en los
ejemplos que siguen. Por consiguiente, pueden usarse como agentes
terapéuticos y/o profilácticos para enfermedades elegidas entre el
grupo consistente el trastorno de la inteligencia como manifestación
básica de demencia (amnesia, trastornos de la memoria,
desorientación, fuga, etc.) y el síntoma acompañado del mismo tal
como delirio, incluyendo fantasmas y alucinaciones, delusión,
comportamiento agresivo, fatiga, agitación o hipobulia. A saber,
pueden ser efectivas para el síntoma elegido entre el grupo
consistente en amnesia, trastorno de la memoria, desorientación,
fuga, aprosexia, logopatía, hipobulia, inestabilidad emocional,
delirio, delusión y trastorno del comportamiento.
Las sustancias que tienen el efecto de mejorar la
absorción del ion calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y/o el
efecto de inhibir la sobreacumulación de iones calcio intracelulares
son efectivas para agentes terapéuticos y/o profilácticos para
enfermedades causadas por la degeneración de las células neuronales
de acuerdo con la eficacia anterior. Estas enfermedades de
degeneración neuronal incluyen la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, pals supranuclear
progresivo, parencefalitis esclerosante subaguda, demencia
pugilística, síndrome de Pic, enfermedad de degeneración de los
ganglios corticobasales, demencia frontotemporal y trastorno de la
conciencia o discinesia causada por lesiones de la cabeza.
Cuando la sustancia que tiene el efecto de
mejorar la absorción del ion calcio del retículo sarcoplásmico
cardíaco y/o el efecto de inhibir la sobreacumulación de iones
calcio intracelulares de la presente invención se usa como agente
terapéutico y/o profiláctico para un trastorno del sistema nervioso,
se adapta oralmente o parenteralmente a una persona de una manera
convencional. Como forma de dosificación para administración oral,
pueden incluirse gránulos, gránulos finos, polvos, comprimidos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones
y soluciones. Como forma de dosificación para administración
parenteral, pueden incluirse inyecciones, supositorios y agentes
percutáneos.
El ingrediente activo de la presente invención
está contenido en la forma de dosificación anterior junto con un
vehículo sólido o líquido para un producto farmacéutico o un aditivo
para un producto farmacéutico tal como un excipiente, un
estabilizante, un lubricante, un edulcorante, un conservante y un
agente de suspensión, y la relación de ingrediente activo en la
terapia basada en el componente vehículo debe estar preferentemente
en el intervalo de 1% en peso a 90% en peso.
Los ejemplos de vehículos sólidos a usar pueden
incluir lactosa, caolín, sacarosa, celulosa microcristalina, almidón
de maíz, talco, agar, pectina, acacia, ácido esteárico, estearato de
magnesio, lecitina y cloruro sódico. Los ejemplos de vehículos
líquidos pueden incluir jarabe, glicerina, aceite de cacahuete,
polivinilpirrolidona, aceite de oliva, etanol, alcohol bencílico,
propilenglicol y agua.
La dosificación de la sustancia como ingrediente
activo puede determinarse adecuadamente dependiendo de cada
sustancia de acuerdo con el tipo de enfermedad a tratar o prevenir,
del síntoma de la enfermedad, y del peso corporal, la edad y el sexo
del paciente. Cuando se usan los compuestos representados por la
fórmula (I) anterior como ejemplos típicos, generalmente tal
formulación debe ser administrada oralmente a un adulto a razón de
aproximadamente 0,01 mg - 1.000 mg por día. Preferentemente, tal
dosificación debe administrarse en una dosis individual o en varias
dosis al día.
La presente invención se describe a continuación
con más detalle haciendo referencia a los Ejemplos. El ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato usado en los Ejemplos que siguen se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo 1 de la publicación de
solicitud de patente japonesa nº 221479/1997. El ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
usado en los Ejemplos que siguen se preparó de acuerdo con el método
descrito en el Ejemplo 2 de la publicación de solicitud de patente
japonesa nº 7263/1991. El nº de compuesto en el Ejemplo de
Referencia 2 corresponde al nº de compuesto en la Tabla 1 y en la
Tabla 2 como se mencionan antes, y estos compuestos se prepararon de
acuerdo con el método descrito en la publicación de solicitud de
patente japonesa nº 7263/1991.
Las arterias vertebrales bilaterales de ratas
Wistar macho, con un peso de 250 a 300 g, fueron cauterizadas
eléctricamente antes de las 24 horas a partir de la inducción
isquémica para preparar ratas que no muestran síntomas neurológicos
tales como hemiplejía. Solamente se cauterizaron las arterias
vertebrales de las ratas para preparar ratas como grupo de operación
de simulación ("sham operation", animales intactos).
Antes de 30 minutos a partir de la inducción isquémica, se
administraron oralmente a las ratas del grupo de administración de
fármaco 0,1 mg/kg de peso corporal o 1 mg/kg de peso corporal de
ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato suspendido en agua destilada, y la dosis equivalente de
agua destilada se administró a las ratas del grupo testigo.
La isquemia fue inducida por oclusión bilateral
durante 10 minutos de las arterias carótidas comunes bajo anestesia
con éter. Las ratas que no manifestaron desaparición del reflejo de
enderezamiento durante la oclusión fueron excluidas. Durante la
isquemia y después de la recirculación, hasta la recuperación del
reflejo de enderezamiento, las ratas se pusieron en el fieltro de
calefacción para mantener su temperatura corporal. Después de 72
horas a partir de la recirculación, el cerebro de la rata se fijó
mediante perfusión con un fijador, FAM (formalina: ácido acético:
metanol =
1:1:8). Después de eso, se incluyó en parafina y se preparó una rodaja del prosencéfalo de 5 \mum de espesor de la manera usual. Se realizó la tinción con hematoxilina y se contó el número de células piramidales de CA1 del hipocampo para obtener el número de células por mm (densidad neuronal). El número de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo de operación de simulación "sham") fue 166,0 \pm 6,7. Después de 10 minutos de la inducción de la isquemia, el número de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo testigo (grupo de administración de agua destilada) fue 31,2 \pm 13,3 y aproximadamente el 80% de las células neuronales totales fueron llevadas a la degeneración y la necrosis. El número de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo de la administración oral de 0,1 y 1 mg/kg de ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico monohidrato fue 74,3 \pm 16,0 y 104,1 \pm 21,9, respectivamente. Ambos inhibieron la muerte de las células neuronales de forma dependiente de la dosis y hay una diferencia significativa entre el grupo de administración de 1 mg/kg y el grupo testigo.
1:1:8). Después de eso, se incluyó en parafina y se preparó una rodaja del prosencéfalo de 5 \mum de espesor de la manera usual. Se realizó la tinción con hematoxilina y se contó el número de células piramidales de CA1 del hipocampo para obtener el número de células por mm (densidad neuronal). El número de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo de operación de simulación "sham") fue 166,0 \pm 6,7. Después de 10 minutos de la inducción de la isquemia, el número de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo testigo (grupo de administración de agua destilada) fue 31,2 \pm 13,3 y aproximadamente el 80% de las células neuronales totales fueron llevadas a la degeneración y la necrosis. El número de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo de la administración oral de 0,1 y 1 mg/kg de ácido 5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico monohidrato fue 74,3 \pm 16,0 y 104,1 \pm 21,9, respectivamente. Ambos inhibieron la muerte de las células neuronales de forma dependiente de la dosis y hay una diferencia significativa entre el grupo de administración de 1 mg/kg y el grupo testigo.
Los resultados obtenidos se muestran en la Fig.
1. El ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato inhibió significativamente la muerte retardada de las
células neuronales. El valor de P del grupo de operación de
simulación fue inferior a 0,01 y el del grupo de administración de 1
mg/kg fue inferior a 0,05.
Las arterias vertebrales bilaterales de ratas
Wistar macho, con un peso de 250 a 300 g, fueron cauterizadas
eléctricamente antes de las 48 horas a partir de la inducción
isquémica para preparar ratas que no muestran síntomas neurológicos
tales como hemiplejía. Solamente se cauterizaron las arterias
vertebrales de las ratas para preparar ratas como grupo de operación
de simulación. Antes de 30 minutos a partir de la inducción
isquémica, se administraron oralmente a las ratas del grupo de
administración de fármaco 0,1 mg/kg de peso corporal o 1 mg/kg de
peso corporal de ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato suspendido en agua destilada, y la dosis equivalente de
agua destilada se administró a las ratas del grupo testigo. El
experimento se llevó a cabo usando el aparato consistente en la sala
luminosa (50 x 50 x 50 cm) con una lámpara de 100 W y la sala oscura
(20 x 14 x 20 cm). La rata de las arterias vertebrales bilaterales
cauterizadas eléctricamente se pusieron en la sala luminosa para
contar el tiempo de tránsito a la sala oscura. El tiempo de tránsito
fue identificado como la latencia de reacción en el experimento de
adquisición.
Las ratas que no mostraron más de 90 segundos de
tiempo de tránsito fueron excluidas. La puerta de guillotina se
cerró cuando la rata entró en la sala oscura y se dio a la rata una
descarga eléctrica (2,9 mA, 5 segundos) desde la rejilla del suelo
para terminar el experimento de adquisición.
La isquemia fue inducida por oclusión bilateral
durante 5 minutos de las arterias carótidas comunes, bajo anestesia
con éter. Las ratas que no mostraron desaparición del reflejo de
enderezamiento durante la oclusión fueron excluidas. Durante la
isquemia y después de la recirculación, hasta la recuperación del
reflejo de enderezamiento, las ratas se pusieron en el fieltro de
calefacción para mantener su temperatura corporal. Después de 48
horas a partir de la recirculación, se llevó a cabo el experimento
de retención. De la misma manera que el experimento de adquisición,
la rata puesta en la sala luminosa había sido observada durante un
máximo de 300 segundos para contar el tiempo de tránsito a la sala
oscura (la latencia de reacción). La latencia de reacción de las
ratas que no pasan a la sala oscura después de 300 segundos se
asimiló a 300 segundos.
Se contó la latencia de reacción en el
experimento de retención después de inducción isquémica de 5
minutos. La latencia de reacción del grupo de operación de
simulación fue 206,1 \pm 29,4 segundos y la del grupo testigo
(grupo de administración de agua destilada) fue 71,4 \pm 29,4
segundos. Hay una diferencia significativa entre ellas y se observó
el trastorno del comportamiento de evitación pasiva. La latencia de
reacción del grupo de administración oral de 0,1 y 1 mg/kg de ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato fue 97,7 \pm 31,2 y 139,0 \pm 27,5,
respectivamente. Ambos prolongaron la latencia de reacción en el
experimento de retención de forma dependiente de la dosis y se
observó la tendencia de mejorar el trastorno del comportamiento de
evitación pasiva. Los resultados obtenidos se muestran en la Fig. 2
y en la Fig. 3.
La acción sobre la muerte retardada de las
células neuronales en la rata fue observada por el mismo método que
en el Ejemplo 1, excepto por la administración intravenosa de 0,03
mg/kg de peso corporal o 0,3 mg/kg de peso corporal de ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
suspendido en agua destilada en vez de ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato como fármaco.
El número de células piramidales de CA1 del
hipocampo en el grupo de operación de simulación fue 177,8 \pm
5,3. Después de 10 minutos de la inducción de la isquemia, el número
de células piramidales de CA1 del hipocampo en el grupo testigo
(grupo de administración de agua destilada) fue 71,3 \pm 10,3 y
aproximadamente el 60% de las células neuronales totales llegaron a
la degeneración y la necrosis. El número de células piramidales de
CA1 del hipocampo en el grupo de la administración oral de 0,03 y
0,3 mg/kg de ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
fue
125,1 \pm 5,7 y 131,9 \pm 9,9, respectivamente. Ambos inhibieron la muerte de las células neuronales de forma significativa.
125,1 \pm 5,7 y 131,9 \pm 9,9, respectivamente. Ambos inhibieron la muerte de las células neuronales de forma significativa.
Los resultados obtenidos se muestran en la Fig.
4. El ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
inhibió significativamente la muerte retardada de las células
neuronales, mediante la dosificación de 0,03 y 0,3 mg/kg. El valor
de P del grupo de operación de simulación y del grupo de
administración de 0,3 mg/kg fue inferior a 0,05 y el del grupo de
administración de 0,03 mg/kg fue inferior a 0,01.
La acción sobre el trastorno del comportamiento
de evitación pasiva en la rata fue observada por el mismo método que
en el Ejemplo 1, excepto por la administración intravenosa de 0,03
mg/kg de peso corporal o 0,3 mg/kg de peso corporal de ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
suspendido en agua destilada en vez de ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato como fármaco.
La latencia de reacción en el experimento de
adquisición de cada grupo fue aproximadamente 20 segundos y no hay
diferencia significativa entre ellos. Se contó la latencia de
reacción en el experimento de retención después de inducción
isquémica de 5 minutos. La latencia de reacción del grupo de
operación de simulación fue 243,8 \pm 31,6 segundos y la del grupo
testigo (grupo de administración de agua destilada) fue 88,2 \pm
18,1 segundos. Hay una diferencia significativa entre ellos y se
observó el trastorno del comportamiento de evitación pasiva. La
latencia de reacción del grupo de administración intravenosa de 0,03
y 0,3 mg/kg de ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
fue 253,4 \pm 25,6 y 187,2 \pm 36,1, respectivamente. Ambos
prolongaron la latencia de reacción en el experimento de retención
de forma significativa y se mejoró el trastorno del comportamiento
de evitación pasiva.
Los resultados obtenidos se muestran en la Fig.
5. El valor de P del grupo de operación de simulación y del grupo de
administración de 0,03 mg/kg fue inferior a 0,001 y el del grupo de
administración de 0,3 mg/kg fue inferior a 0,05.
Ejemplo de Referencia
1
El tórax de perros mestizos (adultos, machos y
hembras) fue abierto bajo anestesia con pentobarbital (30 mg/kg,
i.v.) y se disecó una porción de la coronaria izquierda descendente
anterior (LAD: Left coronary Anterior Descending). Se introdujo un
transductor de presión de punta de catéter (Millar;
MPC-500) desde la arteria carótida izquierda en el
ventrículo izquierdo para determinar la presión ventricular
izquierda y el valor de su derivada primera (dP/dt). Una par de
sondas de cristal se montaron en la región de la LAD para determinar
cambios en la longitud del segmento regional. la longitud del
segmento diastólico (EDL; punto umbral de dP/dt) y la longitud del
segmento sistólico (ESL; punto máximo de dP/dt (-)) fueron
determinadas a partir de la forma de la onda de dP/dt, y el
acortamiento del segmento regional (%SS) en el miocardio
isquémico/reperfundido se calculó de la forma siguiente:
%SS = (EDL -
ESL)/ESL x
100
Una vez establecida la estabilidad hemodinámica
después de la operación, la porción de LAD disecada fue ocluida
durante 30 minutos y después reperfundida durante 1 hora. Al mismo
tiempo, la función cardíaca (%SS) en la región
isquémica/referfundida anteriormente descrita fue controlada
continuamente a lo largo de todo el protocolo.
Los animales fueron agrupados aleatoriamente en
dos grupos, uno consistente en animales a los que se ha de
administrar ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato (grupo de administración de fármaco; N = 6) y el otro el
grupo de control (N = 6). A los perros del grupo de administración
de fármaco se les administró por vía intravenosa 3 \mug/kg de
ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato en la vena femoral izquierda 5 minutos antes de la
reperfusión, seguido por la infusión continua de igual cantidad de
solución salina.
Después de 1 hora de reperfusión, se aislaron los
corazones y se recogió el miocardio en la región
post-isquémica y en la región no isquémica los
ventrículos izquierdos a partir de lo cual se extrajeron las
fracciones que tienen actividad de ion
calcio-ATPasa del retículo sarcoplásmico para ser
sometidas al ensayo de proteínas (método de Bradford) y se
almacenaron a -80ºC. Las fracciones descongeladas se usaron para
determinar la actividad de ion calcio-ATPasa. La
actividad se determinó midiendo la cantidad de fosfato inorgánico
(Pi) generado, mediante colorimetría, usando ácido fosfomolíbdico y
verde de malaquita (\mumoles Pi/mg de proteína/min).
Las tasas de recuperación dependientes del tiempo
de la función cardíaca regional (%SS) en la región
post-isquémica relativas al valor
pre-isquémico, para el grupo testigo y para el grupo
de administración de fármaco, se muestran en la Fig. 6. La función
contráctil del miocardio después de oclusión de LAD de 30 minutos
seguida por reperfusión, se redujo de manera significativa. En
particular, el estado reducido se mantuvo durante 1 hora en el grupo
testigo. En el grupo de administración de fármaco, la función
cardíaca regional en la región de post-reperfusión
mejoró significativamente en comparación con la del grupo testigo
(la velocidad de recuperación en el curso del tiempo para cada grupo
fue analizada mediante ANOVA de dos vías repetido y se llevó a cabo
el test de la t en cada valor del tiempo después de la isquemia
cuando se presentaba una diferencia significativa). Así, se demostró
que la función cardíaca reducida en la región
post-isquémica del miocardio después de la
reperfusión se mejora mediante la administración de ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato, justo antes de la reperfusión.
A continuación, se muestran en la Fig. 7 y en la
Fig. 8 los resultados obtenidos del ensayo de actividad de ion
calcio-ATPasa del retículo sarcoplásmico recogido de
cada región. La actividad de ion calcio-ATPasa del
retículo sarcoplásmico mostró patrones dependientes de la
concentración de ion calcio; la actividad aumentó al umbral de 0,1
\muM de concentración de ion calcio y llegó al pico a
aproximadamente 10 \muM. Se probó que la actividad de ATPasa se
deriva del retículo sarcoplásmico ya que la actividad se inhibía
completamente mediante thapsigargina (1 \muM), que se sabe que es
un inhibidor específico de la ion calcio-ATPasa del
retículo sarcoplásmico.
En el grupo testigo al que se administró solución
salina, la actividad de calcio-ATPasa del retículo
endoplásmico del miocardio recogido de la región
post-isquémica era aproximadamente el 79%
([Ca^{2+}] = 10 \muM] de la de la región no isquémica.
A continuación, se comparó la actividad entre el
grupo testigo y el grupo de administración de fármaco para cada una
de las regiones post-isquémica y no isquémica. En la
región post-isquémica, la actividad de ion
calcio-ATPasa del grupo de administración de fármaco
fue significativamente más alta que la del grupo testigo (P <
0,05 por ANOVA de dos vías repetido). Por ejemplo, sus actividades a
una concentración de ion calcio de 10 \muM fueron 0,090 \pm
0,008 frente a 0,070 \pm 0,004 [\mumol Pi/mg min],
respectivamente. Así, se probó que la capacidad de absorción
reducida de ion calcio del retículo sarcoplásmico causada por
isquemia y reperfusión es mejorada significativamente por la
administración de ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato justo antes de la reperfusión.
Además, la actividad de ion
calcio-ATPasa del retículo sarcoplásmico de la
región no isquémica se comparó de forma similar entre los dos
grupos. Los resultados no mostraron diferencia significativa entre
el grupo testigo y el grupo de administración de fármaco. Por
ejemplo, hubo poca diferencia entre los dos grupos en la actividad a
una concentración de ion calcio de 10 \muM (grupo de
administración de fármaco: 0,088 \pm 0,006; grupo testigo: 0,089
\pm 0,009 [\mumol de Pi/mg min]).
Los anteriores resultados indicaron que el ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato puede mejorar la reacción en la actividad de ion
calcio-ATPasa del retículo sarcoplásmico inducida
por isquemia/reperfusión, mientras que tiene poco efecto sobre la
actividad de ATPasa en la región no isquémica. Además, el ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato mejoró también la función cardíaca reducida en la
región de isquemia-reperfusión. Así, se probó que
el ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato mejora la absorción anormal de ion calcio del retículo
sarcoplásmico en el miocardio post-isquémico así
como la reducción post-isquémica en la función
cardíaca.
Ejemplo de Referencia
2
Para la evaluación del alcance de inhibir la
sobreacumulación de iones calcio intracelulares, se midió la
inhibición de la acción cardiotónica del isoproterenol por los
compuestos descritos en la Tabla 1 y en la Tabla 2 que se
mencionaron antes.
Es decir, como se ha sabido que el isoproterenol
causa sobrecarga de iones calcio por el excesivo aflujo de iones
calcio a los miocitos cardíacos (Fleckenstein A., Janke, J., Doring
H., Leder O.; Recent advances in studies on cardiac structure and
metabolism, Myocardial Biology, Vol. 4, p.
563-580 (1974)), los compuestos que inhiben la
acción del isoproterenol pueden inhibir la sobrecarga de iones
calcio intracelulares.
El músculo papilar del ventrículo izquierda
aislado de cobayas Hartley macho (peso corporal: 250 a 350 g) se
suspendió en un baño para órganos lleno con una solución nutriente
(solución de Krebs-Henseleit). La temperatura de la
solución nutriente se mantuvo en 32ºC, y la solución se aireó con
una mezcla gaseosa de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. El
músculo papilar fue aplicado con una tensión en reposo de
aproximadamente 0,5 g, y se estimuló con electrodos de platino
mediante una pulsación rectangular de 1 mseg de duración, una
frecuencia de 1 Hz y un voltaje superior en un 15% al del valor
umbral. La tensión desarrollada del músculo papilar se midió a
través de un transductor de tensión y se registró con un sistema de
polígrafo. Después de que el preparado fue estabilizado durante
aproximadamente 90 minutos, se añadió isoproterenol (10^{-3} a
10^{-7} M) al baño para órganos, de forma que la tensión
desarrollada pudo ser aumentada en un 100% o más, y, en el punto en
el que se obtuvo la respuesta máxima, se añadieron los compuestos de
la presente invención al baño para órganos, y se midió el % de
inhibición de la tensión desarrollada aumentada por el
isoproterenol.
El % de inhibición de los compuestos se muestra
en la Tabla 3. Como se muestra en la Tabla 3 anterior, es evidente
que los fármacos de acuerdo con la presente invención pueden inhibir
la acción del isoproterenol dado que inhiben el aumento en la
contractilidad del miocardio por el isoproterenol. En consecuencia,
puede entenderse que los fármacos de acuerdo con la presente
invención pueden inhibir la sobrecarga de iones calcio
intracelulares.
El medicamento que comprende como ingrediente
activo un compuesto de fórmula (I), que tiene el efecto de mejorar
la absorción de ion calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco y el
efecto de inhibir la sobreacumulación de iones calcio intracelulares
de la presente invención, puede ser usado como agente terapéutico
y/o profiláctico para una enfermedad elegida entre el grupo
consistente en la enfermedad cerebrovascular, lesión traumática de
la cabeza y postencefalitis, especialmente la enfermedad
cerebrovascular isquémica, por su efecto de inhibir la muerte de las
células neuronales. Además, el medicamento de la presente invención
puede ser usado como agente terapéutico y/o profiláctico para una
enfermedad elegida entre el grupo consistente en demencia y
enfermedad de degeneración neuronal, por su efecto de inhibir la
degeneración neuronal debida a la isquemia cerebral y mejorar el
trastorno de la memoria.
Claims (18)
1. El uso de un derivado de ácido
aminobencenosulfónico o su sal, o un hidrato o solvato del mismo,
estando representado el derivado de ácido aminobencenosulfónico por
la fórmula (I) siguiente:
(en la que R_{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado, un átomo de halógeno o
un grupo arilo C_{6}-C_{12}, R_{2} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12}, que puede tener también al menos
un sustituyente elegido entre el grupo consistente en grupos ciano,
grupos nitro, grupos alcoxi C_{1}-C_{6}, átomos
de halógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{6} y grupos
amino, y n representa un número entero de 1 a 4), para preparar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del
sistema nervioso, en el que dicho trastorno del sistema nervioso se
elige entre el grupo consistente en la enfermedad cerebrovascular,
lesión traumática de la cabeza y
postencefalitis.
2. El uso según la reivindicación 1ª, en el que
la posición de sustitución de R_{1} es 5.
3. El uso según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en
el que n es 2.
4. El uso según las reivindicaciones 1ª a 3ª, en
el que R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12}, que puede tener también al menos
un sustituyente elegido entre el grupo consistente en grupos alcoxi
C_{1}-C_{3} y átomos de halógeno.
5. El uso según las reivindicaciones 1ª a 4ª, en
el que R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo aralquilo
C_{7}-C_{12}, que puede tener también al menos
un sustituyente elegido entre el grupo consistente en grupos alcoxi
C_{1}-C_{3}.
6. El uso según las reivindicaciones 1ª a 5ª, en
el que R_{2} es un átomo de hidrógeno.
7. El uso según las reivindicaciones 1ª a 6ª, en
el que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{5}-C_{6}, un grupo trifluorometilo, un átomo
de halógeno o un grupo fenilo.
8. El uso según las reivindicaciones 1ª a 7ª, en
el que R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3},
un grupo ciclohexilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de cloro o
un grupo fenilo.
9. El uso según las reivindicaciones 1ª a 8ª, en
el que R_{1} es un grupo metilo o un grupo propilo.
10. El uso según las reivindicaciones 1ª a 9ª, en
el que dicho derivado se elige entre el grupo consistente en:
ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-trifluorometil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-fenil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-cloro-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-bromo-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-iso-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-ciclohexil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-n-propil-2-(1-homopiperazinil)bencenosulfónico;
ácido
5-n-propil-2-[4-(2,3,4-trimetoxibencil)-1-piperazinil]bencenosulfónico;
y
ácido
5-n-propil-2-[4-(3,4-dimetoxibencil)-1-piperazinil]-bencenosulfónico.
11. El uso según las reivindicaciones 1ª a 10ª,
en el que dicho derivado se elige entre el grupo consistente en:
ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
y
ácido
5-n-propil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico.
12. El uso para trastornos del sistema nervioso
según las reivindicaciones 1ª a 11ª, en el que dicho derivado es
ácido
5-metil-2-(1-piperazinil)bencenosulfónico
monohidrato.
13. El uso según las reivindicaciones 1ª a 12ª,
en el que dicha enfermedad cerebrovascular es una enfermedad
cerebrovascular isquémica.
14. El uso según la reivindicación 13ª, en el que
dicha enfermedad cerebrovascular isquémica se elige entre el grupo
consistente en ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia cerebral
y esclerosis arterial cerebral.
15. El uso según las reivindicaciones 1ª a 14ª,
en el que dicho trastorno del sistema nervioso se elige entre el
grupo consistente en demencia y enfermedad de degeneración
neuronal.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el que
dicha demencia se manifiesta en el síntoma elegido entre el grupo
consistente en trastorno de la inteligencia y el síntoma causado por
el trastorno de la inteligencia.
17. El uso según la reivindicación 16ª, en el que
dicho trastorno de la inteligencia y el síntoma causado por el
trastorno de la inteligencia son los síntomas elegidos entre el
grupo consistente en amnesia, trastorno de la memoria,
desorientación, fuga, aprosexia, logopatía, hipobulia, trastorno de
la emoción, delirio, delusión y trastorno del comportamiento.
18. El uso según la reivindicación 15ª, en el que
dicha enfermedad de degeneración neuronal se elige entre el grupo
consistente en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
síndrome parkinsoniano, pals supranuclear progresivo,
parencefalitis esclerosante subaguda, demencia pugilística,
síndrome de Pic, enfermedad de degeneración de los ganglios
corticobasales, demencia frontotemporal y trastorno de la
conciencia o discinesia causada por lesiones de la cabeza.
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