CN100486574C - 用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物，该药物包含作为有效成分的具有促进钙离子进入心肌肌浆网作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质。本发明提供优选用于脑血管疾病、头部损伤和脑炎后遗症性疾病的治疗和/或预防药物、抗痴呆药物和神经变性性疾病的治疗和/或预防药物。

Description

用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物
发明领域
本发明涉及用于神经系统疾病的预防和/或治疗药物，该药物包含具有改善心肌肌浆网摄取钙离子和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质作为有效成分。
发明背景
对世界范围内的死亡原因和住院及治疗率的统计表明，脑血管疾病总是位居前列。具体来说，近年来，与出血性脑血管疾病相比，缺血性脑血管疾病不断升高。缺血性脑血管疾病因为某些原因阻断脑血流，最终导致脑组织坏死。神经元细胞本身容易受损，因此局部缺血时神经元细胞容易死亡。已知局部缺血引起的神经元细胞死亡是脑功能紊乱性神经失常的最常见病症(参见Shinkei Shinpo，第36卷，第2期，第225-235页(1992)；Dementia，第7卷，第161-171页(1993))。所以，认为防止神经元细胞死亡的物质可用于制备脑血管疾病的有效治疗及预防药物。然而，目前仍然没有发现这样的具有适当疗效的药物。
已知类似的神经元细胞死亡还伴有创伤性头部损伤和脑炎后遗症(参见J.Neurosurq.，第67卷，第110-119页(1987)；Shinken Shinpo，第35卷，第5期，第705-716页(1991)；Taisha，第26卷，第253-257页(1989))。因此，认为防止神经元细胞死亡即可有效治疗和预防这些疾病。
最近，认为随着老龄人口的增加而痴呆成为严重的社会问题。痴呆根据病理学分为阿耳茨海默氏病型痴呆和脑血管病型痴呆。两种类型痴呆临床上均伴有智力障碍的基本表现(健忘、记忆障碍、定向障碍、神游症等)和包括幻象和幻觉在内的精神错乱、妄想、攻击行为、紧张、智力障碍引起的焦虑或意志薄弱表现。为了改善痴呆引起的症状，改善脑代谢的药物和改善脑循环的药物已经投入实际应用。然而，疗效不理想，因为上述药物对作为痴呆基本表现的智力障碍无效，所以需要开发更有效的药物。
另一方面，已知下式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物
Figure C00818977D00051
(其中R1为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C4卤化烷基、卤素原子或C6-C12芳基；R2为氢原子、C1-C6烷基或者还可以具有至少一个选自以下的取代基的C7-C12芳烷基：氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基和氨基；n为1-4的整数)具有抑制细胞内钙离子过度积聚作用(日本专利申请公布号7263/1991、139127/1992、221479/1997和298077/1998，欧洲专利申请公布号390654和779283，以及美国专利号5053409和5990113)以及改善心肌肌浆网摄取钙离子作用(国际专利申请公布号WO 99/40919)。
已经公开所述化合物可以用于预防或治疗缺血性心脏病如心肌梗死和心绞痛、心力衰竭、高血压和心律不齐。然而，上述任何公开出版内容既没有提示也没有说明这些化合物可用于预防或治疗神经系统疾病。
发明公开
本发明人在深入研究后发现开发了用于神经系统疾病的有效药物，以下实施例所述的、具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质具有这样的作用：抑制神经元细胞死亡、抑制神经元变性和改善记忆障碍。本发明基于这些发现。
总而言之，本发明涉及用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物，该药物包含具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质作为有效成分。
本发明优选实施方案包括：所述物质具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用；所述物质具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和抑制细胞内钙离子过度积聚的作用；所述物质具有改善狗短时局部缺血/再灌注心肌肌浆网钙泵性ATP酶活性降低的作用；所述物质具有抑制异丙肾上腺素作用的作用；所述物质为氨基苯磺酸衍生物或其盐或其水合物或溶剂化物，所述氨基苯磺酸衍生物为下式(I)表示的化合物：
Figure C00818977D00061
(其中R1为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C4卤化烷基、卤素原子或C6-C12芳基；R2为氢原子、C1-C6烷基或者还可以具有至少一个选自以下的取代基的C7-C12芳烷基：氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基和氨基；n为1-4的整数)。
另一方面，本发明优选实施方案包括神经系统疾病选自：脑血管疾病、创伤性头部损伤和脑炎后遗症；脑血管疾病为缺血性脑血管疾病；缺血性脑血管疾病选自中风、蛛网膜下出血、脑出血和脑动脉硬化；神经系统疾病选自：痴呆和神经元变性性疾病；痴呆表现出的症状选自智力障碍和智力障碍引起的症状；智力障碍和智力障碍引起的症状选自：健忘、记忆障碍、定向障碍、神游症、注意力减退、语无伦次、意志薄弱、情感障碍、精神错乱、妄想和行为障碍；神经元变性性疾病选自：阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏病综合征、进行性核上麻痹(progressive supranuclear pals)、亚急性硬化性小脑炎、皮克氏综合征、皮质基底神经节变性性疾病(corticobasal ganglia degeneration disease)、前颞性痴呆和头部损伤引起的意识障碍或运动障碍。
本发明的其它实施方案包括：神经元细胞死亡抑制剂包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或具有抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；脑功能保护剂和/或改善剂包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；神经元变性抑制剂包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；记忆障碍改善剂包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质。
另一方面，本发明的其它实施方案包括：治疗和/或预防神经系统疾病的方法所包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或具有抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；抑制神经元细胞死亡的方法包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；保护和/或改善脑功能的方法包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；抑制神经元变性的方法包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质；改善记忆障碍的方法包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质。
附图解释
图1图示实施例1中延迟神经元细胞死亡的作用，其中横坐标指示假手术组、对照组和给药组(剂量：0.1、1mg/kg)，纵坐标为细胞数/mm。
图2图示实施例2学习试验(acquisition trial)反应潜伏期，其中横坐标指示假手术组、对照组和给药组(剂量：0.1、1mg/kg)，纵坐标为反应潜伏期(秒)。
图3图示实施例2记忆保留试验(retention trial)反应潜伏期，其中横坐标和纵坐标与图2相同。
图4图示实施例3中延迟神经元细胞死亡的作用，其中横坐标和纵坐标与图1相同。
图5图示实施例4记忆保留试验反应潜伏期，其中横坐标和纵坐标与图2相同。
图6图示参照实施例1中改善局部缺血/再灌注心肌的局部心肌功能(％SS)的作用。
图7图示参照实施例1中改善体内局部缺血/再灌注心肌肌浆网摄取钙离子能力降低的作用。
图8图示参照实施例1中对非缺血区摄取钙离子能力的影响。
实施本发明的最佳方式
本发明详细介绍如下。
本发明用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物包含的有效成分为具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质。
本发明具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用的物质是指在下述参照实施例中对狗短时局部缺血/再灌注心肌中具有改善心肌肌浆网钙泵性ATP酶活性降低的作用的物质。在不偏离本发明范围的情况下，不能解释对所述物质进行了限制。也就是说，当研究所述物质在下述参照实施例的狗短时局部缺血/再灌注心肌中是否具有改善心肌肌浆网钙泵性ATP酶活性降低的作用时，如果所述物质对其具有改善作用，则可以确定所述物质具有本发明的改善心肌肌浆网摄取钙离子作用。
本发明具有抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质是指下述参照实施例表明具有抑制异丙肾上腺素作用的物质。在不偏离本发明范围的情况下，不能解释对所述物质进行了限制。也就是说，当研究所述物质在下述参照实施例中是否具有抑制异丙肾上腺素作用时，如果所述物质对其具有抑制作用，则可以确定所述物质具有本发明的抑制细胞内钙离子过度积聚的作用。
上述物质的实例包括上式(I)表示的氨基苯磺酸衍生物或其盐或水合物或溶剂化物。
在上述式(I)中，R1的C1-C6烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和正己基。C3-C7环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C1-C4卤化烷基包括例如三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基。卤素原子包括例如氟、氯和溴原子。C6-C12芳基包括例如苯基和萘基。
R1的优选实例包括氢原子、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、三氟甲基、卤素原子和苯基。R1的更优选实例包括C1-C3烷基、环己基、三氟甲基、氯原子、溴原子和苯基。R1的最优选实例包括甲基和丙基。
R2的C1-C6烷基包括例如与R1相同的实例。C7-C12芳烷基包括例如苄基、苯基和萘基甲基，所述芳烷基还可以含有至少一个选自以下的取代基：氰基、硝基、C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基和己氧基)、卤素原子(如与R1相同的卤素原子)、C1-C6烷基(如与R1相同的烷基)和氨基。
R2的优选实例包括氢原子、C1-C3烷基以及还可以含有至少一个选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素原子的取代基的C7-C17芳烷基。R2的更优选实例包括氢原子以及还可以含有至少一个选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。R2的最优选实例包括氢原子。
作为上述式(I)中的优选实例，n为2。
作为本发明优选具体化合物，可以包括例如下表1和表2给出的化合物。
表1
Figure C00818977D00101
 
化合物编号 R<sub>1</sub>的取代位置 R<sub>1</sub> N R<sub>2</sub>
12345678 -3333344 H-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>    22222222 HHHHHHHH
 
化合物编号 R<sub>1</sub>的取代位置 R<sub>1</sub> N R<sub>2</sub>
9101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839 444555555566633334445555555555666 -(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>H-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> 2222222222222222222222222222222222 HHHHHHHHHHHHH-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>-CH<sub>3</sub>
Figure C00818977D00121
Figure C00818977D00131
Figure C00818977D00141
Figure C00818977D00151
表2
Figure C00818977D00152
Figure C00818977D00153
在以上表1和表2中，优选其中R1取代位置为5的化合物。更优选化合物如下：
5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；
5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
在上述化合物中，更优选实例包括5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
此外，上述化合物的药学上可接受的盐包括在本发明范围内。
上述盐为碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铝盐；低级烷基胺盐，例如铵盐和三乙胺盐；羟基低级烷基胺盐，例如2-羟基乙胺盐、双-(2-羟基乙基)胺盐、三-(羟基甲基)氨基甲烷盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；环烷基胺盐，例如二环己基胺盐；苄基胺盐，例如N，N-二苄基乙二胺盐和胺盐如二苄基胺盐；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如富马酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。
在本发明药物中所述化合物作为活性成分可以使用其盐、游离形式、其水合物或溶剂化物。可以用于制备上述溶剂化物的溶剂包括例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和二氯甲烷。
本发明最优选活性成分为5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
上述式(I)本身表示的氨基苯磺酸衍生物是已知化合物，而且可以按照例如日本专利申请公开号7263/1991和221479/1997、欧洲专利申请公开号7263和2390654和779283、美国专利号5053409和5990113介绍的方法很容易地合成。本领域技术人员可以很容易地获得上述化合物。
下述实施例表明，具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质对脑局部缺血引起的延迟性神经元细胞死亡具有抑制作用。所以，它们可以用作选自以下疾病的治疗和/或预防药物：脑血管疾病、创伤性头部损伤和脑炎后遗症。脑血管疾病的优选实例为缺血性脑血管疾病，例如中风、蛛网膜下出血、脑出血和脑动脉硬化。它们可以用作由于脑疾病导致神经元缺陷的疾病的神经元细胞死亡抑制剂。
下述实施例表明，具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质具有抑制脑缺血引起的神经元细胞变性的作用和/或改善神经元细胞变性引起的功能低下。所以，它们可以用作选自以下的疾病的治疗和/或预防药物：基本表现为痴呆的智力障碍(健忘、记忆障碍、定向障碍、神游症等)及其伴随的症状，例如包括幻象和幻觉在内的精神错乱、妄想、攻击行为、紧张、焦虑或意志薄弱。即，所述化合物可以有效治疗选自以下的症状：健忘、记忆障碍、定向障碍、神游症、注意力减退、言语障碍、意志薄弱、情感不稳定、精神错乱、妄想和行为障碍。
按照上述功效，具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质是神经元细胞变性引起的疾病的有效治疗和预防药物。所述神经元变性性疾病包括阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏病综合征、进行性核上麻痹、亚急性硬化性小脑炎、拳击员痴呆、皮克氏综合征、皮质基底神经节变性性疾病、前颞性痴呆和头部损伤引起的意识障碍或运动障碍。
当本发明具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质用作神经系统疾病的治疗和/或预防药物时，适合常规方式口服或胃肠外给予人类。作为口服给药剂型，可以包括颗粒剂、细颗粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。作为胃肠外给药剂型，可以包括注射剂、栓剂和皮下药物。
上述剂型包含本发明活性成分和固体或液体药用载体或药用添加剂，例如赋形剂、稳定剂、润滑剂、甜味剂、防腐剂和悬浮剂，治疗药物应用时，所述活性成分与载体组分的比例为1％(重量)-90％(重量)。
可以使用的固体载体实例包括乳糖、高岭土、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂和氯化钠。液体载体实例可以包括糖浆、甘油、花生油、聚乙烯吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苄醇、丙二醇和水。
根据所要治疗或预防疾病类型的各种物质、疾病症状、患者的体重、年龄和性别，可以合适地地确定作为活性成分的所述物质的剂量。当使用上式(I)表示化合物的典型实例时，一般来说，所述制剂可以口服给予成人，其日剂量约0.01mg-1,000mg。所述剂量最好可以每日单剂或多剂给药。
实施例
下面参照实施例更详细介绍本发明，但是在其范围内的本发明绝不受下列实施例的限制。按照日本专利申请公布号221479/1997实施例1介绍的方法，制备下列实施例使用的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。按照日本专利申请公布号7263/1991实施例2介绍的方法，制备下列实施例使用的5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。参照实施例2的化合物编号与上述表1和表2中的化合物编号一致，按照日本专利申请公布号7263/1991介绍的方法，制备这些化合物。
实施例1
对大鼠延迟性神经元细胞死亡的作用(1)
电灼体重250-300g的Wister雄性大鼠双侧椎动脉，24小时后诱发局部缺血，从而准备没有神经症状(例如偏瘫)的大鼠。仅烧灼大鼠两侧椎动脉，以准备假手术组大鼠。诱发局部缺血前30分钟，对给药组大鼠经口给予0.1mg/kg-b.w.或1mg/kg-b.w.的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物的蒸馏水悬浮液，对对照大鼠给予等量蒸馏水。
乙醚麻醉下闭合双侧颈总动脉10分钟诱发局部缺血。排除颈总动脉闭合期间翻正反射不消失的大鼠。局部缺血期间和恢复循环后直到恢复翻正反射，大鼠保持在加热垫上以维持大鼠体温。恢复循环后72小时，用固定液FAM(福尔马林:醋酸:甲醇＝1:1:8)灌注固定大鼠大脑。然后石蜡包埋，常规方法制备前脑5μm厚度的切片。苏木精染色，计数海马CA1锥体细胞，获得细胞数/mm(神经元密度)。假手术组大鼠海马CA1锥体细胞数为166.0±6.7。诱发局部缺血10分钟后，对照组(给予蒸馏水组)海马CA1锥体细胞数为31.2±13.3，总神经元细胞中约80％细胞变性坏死。经口给予0.1和1mg/kg 5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物组的海马CA1锥体细胞数分别为73.3±16.0和104.1±21.9。两组均呈剂量依赖性抑制神经元细胞死亡，1mg/kg给药组和对照组之间存在显著差异。
所获得的结果见图1。5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物显著抑制延迟性神经元细胞死亡。假手术组的P值低于0.01，1mg/kg给药组低于0.05。
实施例2
对大鼠被动逃避行为障碍的作用(1)
电灼体重250-300g的Wister雄性大鼠双侧椎动脉，48小时后诱发局部缺血，从而准备没有神经症状(例如偏瘫)的大鼠。仅烧灼大鼠两侧椎动脉，以准备假手术组大鼠。诱发局部缺血前30分钟，对给药组大鼠经口给予0.1mg/kg-b.w.或1mg/kg-b.w.的5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物的蒸馏水悬浮液，对对照大鼠给予等量蒸馏水。实验使用的装置包括：带有100W灯的照明房间(50×50×50cm)和暗房间(20×14×20cm)。将电灼双侧椎动脉的大鼠放入照明房间，测量大鼠移动到暗房间的时间。所述移动时间鉴定为学习试验的反应潜伏期。
排除移动时间90钞以下的大鼠。大鼠进入暗房间时关闭闸门。通过底部栅格进行电休克(2.9mA，5秒)，以完成学习试验。
乙醚麻醉下闭合双侧颈总动脉5分钟诱发局部缺血。排除颈总动脉闭合期间翻正反射不消失的大鼠。局部缺血期间和恢复循环后直到恢复翻正反射，大鼠保持在加热垫上以维持大鼠体温。恢复循环后48小时，进行记忆保留试验。以与学习试验相同的方式，以放置于照明房间的大鼠观测至多300秒，以测量到暗房间的时间(反应潜伏期)。300秒后不移动到暗房间的大鼠看成反应潜伏期为300秒。
计算诱发局部缺血5分钟后记忆保留试验的反应潜伏期。假手术组的反应潜伏期为206.1±29.4秒，对照组(给予蒸馏水组)为71.4±29.4秒。两组之间存在显著差异，观测到被动逃避行为障碍。经口给予0.1和1mg/kg 5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物组的反应潜伏期分别为97.7±31.2和139.0±27.5。两组均呈剂量依赖性延长记忆保留试验的反应潜伏期，观测到改善被动逃避行为障碍的趋势。获得的结果见图2和图3。
实施例3
对大鼠延迟性神经元细胞死亡的作用(2)
应用与实施例1相同的方法观测对大鼠延迟性神经元细胞死亡的作用，不同是作为药物，静脉内给予0.03mg/kg-b.w.或0.3mg/kg-b.w.的5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸的蒸馏水悬浮液，代替5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
假手术组的海马CA1锥体细胞数为177.8±5.3。诱发局部缺血10分钟后，对照组(给予蒸馏水组)的海马CA1锥体细胞数为71.3±10.3，总神经元细胞中约60％细胞变性坏死。口服给予0.03和0.3mg/kg5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸的实验组的海马CA1锥体细胞数分别为125.1±5.7和131.9±9.9。两组均显著抑制神经元细胞死亡。
所获得的结果见图4。0.03和0.3mg/kg的5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸显著抑制延迟性神经元细胞死亡。假手术组和0.3mg/kg给药组的P值均低于0.05，0.03mg/kg给药组的P值低于0.01。
实施例4
对大鼠被动逃避行为障碍的作用(2)
应用与实施例1相同的方法观测对大鼠被动逃避行为障碍的作用，不同的是作为药物，静脉内给予0.03mg/kg-b.w.或0.3mg/kg-b.w.的5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸蒸馏水悬浮液，代替5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
各组的学习试验反应潜伏期均为约20秒，它们之间无显著性差异。计算诱导局部缺血5分钟后记忆保留试验的反应潜伏期。假手术组的反应潜伏期为243.5±31.6秒，对照组(给予蒸馏水组)为88.2±18.1秒。它们之间存在显著差异，观测到被动逃避行为障碍。静脉内给予0.03和0.3mg/kg 5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸的实验组的反应潜伏期分别为253.4±25.6和187.2±36.1。它们均显著延长记忆保留试验的反应潜伏期，改善了被动逃避行为障碍。
所获得的结果见图5。假手术组和0.03mg/kg给药组的P值均低于0.001，而0.3mg/kg给药组低于0.05。
参照实施例1
改善心肌肌浆网摄取钙离子的作用
苯巴比妥(30mg/kg，i.v.)麻醉下剖开杂种狗(成年杂种狗，包括雄性和雌性)胸腔，解剖出左侧冠状动脉(LAD)降支部分。从左侧颈动脉插入导管尖压转换器(Millar；MAP-500)至左心室，测定左心室压及其初期差值(first differential value)(dP/dt)。在LAD部位安装一对晶体探针测量局部节段长度变化。根据dP/dt波形测定舒张期的节段长度(EDL；dp/dt阈值)和收缩期的节段长度(ESL；dp/dt(-)最大值)，如下计算局部缺血/再灌注心肌缩短的局部节段长度(％SS)：
％SS＝(EDL-ESL)/ESL×100
手术后待血液动力学稳定后，挟闭解剖出LAD部分30分钟，然后再灌注1小时。同时在整个实验中连续监测上述局部缺血/再灌注区的心肌功能(％SS)。
动物随机分为2组，一组动物给予5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物(给药组；N＝6)，另一个组为对照组(N＝6)。从右侧股静脉静脉内给予给药组狗3μg/kg 5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物，5分钟后再灌注，接着连续灌注等量生理盐水。
再灌注1小时后，分离出心脏，收集左心室局部缺血后区和非缺血区心肌(用于提取具有肌浆网钙离子ATP酶活性的部分进行蛋白质测定(Bradford法))并贮藏于-80℃。冻融部分用于测定钙离子ATP酶活性。采用磷酸/钼酸和孔雀绿(μM Pi/mg蛋白/分钟)通过比色法测量产生的无机磷酸(Pi)量，从而测得所述酶活性。
对照组和给药组局部缺血后相对于局部缺血前的局部心肌时间依赖性恢复率(％SS)见图6。LAD闭合30分钟后再灌注的心肌收缩功能显著降低。具体来说，对照组的降低状态持续1小时。给药组再灌注区的局部心肌功能显著改善(与对照组比较)(应用重复双因素方差分析每组的时间性恢复率，当存在显著差异时，对每一时间点进行t检验)。因此，证实刚好在再灌注前给予5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物，可以改善局部缺血/再灌注心肌区心脏功能降低。
接下来，检测从各个区收集的心肌肌浆网的钙离子ATP酶活性，结果见图7和图8。心肌肌浆网钙离子ATP酶活性呈现浓度依赖形式；增强活性的钙离子阈值浓度为0.1μM，达到最大值的浓度为10μM。证实ATP酶活性从心肌肌浆网产生，因为其活性完全被Thapsigargin(1μM)抑制，已知Thapsigargin为肌浆网钙离子ATP酶特异性抑制剂。
给予生理盐水的对照组其从局部缺血后的区域收集的心肌肌浆网钙离子ATP酶活性是非缺血区的约79％([Ca2+]＝10μM)。
再者，比较了对照组和给药组缺血区和非缺血区的活性。对于局部缺血区，给药组的钙离子ATP酶活性显著比对照组高(重复双因素方差分析，P<0.05)。例如在钙离子浓度为10μM时，其活性分别为0.090±0.008和0.070±0.004[μMPi/mg min]。因此，证实刚好在再灌注之前给予5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物显著改善局部缺血和再灌注引起的肌浆网钙离子摄取能力降低。
进而，同样比较两个组非缺血区肌浆网钙离子ATP酶活性。结果显示对照组和给药组没有显著性差异。例如在钙离子浓度为10μM时，两个组的ATP酶活性差异很小(给药组：0.088±0.006；对照组：0.089±0.009[μMPi/mg min]).
上述结果表明，5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一混合物可以改善局部缺血/再灌注心肌肌浆网钙离子ATP酶活性反应，尽管它对非缺血区的ATP酶活性的影响很小。从而，5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸也可以改善局部缺血/再灌注区的心脏功能降低。因此，证实5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸可以改善局部缺血后心肌的肌浆网钙离子摄取异常以及局部缺血后的心脏功能降低。
对照实施例2
抑制细胞内钙离子过度积聚的作用
为了评价抑制细胞内钙离子过度积聚的程度，检测上述表1和表2介绍的化合物对异丙肾上腺素的强心作用的抑制作用。
也就是说，因为已知异丙肾上腺素通过钙离子过量流入心肌细胞导致钙超载(Fleckenstein A.，Janke J.，Doring H.，Leder O.；心脏结构和代谢最新研究进展，Myocardial Biology，第4卷，第563-580页(1974))，抑制异丙肾上腺素作用的化合物可以抑制细胞内钙超载。(方法)
从雄性(Hartley)豚鼠(体重250-350g)分离右心室乳头肌，将其悬浮在充满营养液(Krebs-Henseleit溶液)的器官槽中。营养液的温度保持于32℃，在溶液中通入95％氧和5％二氧化碳的混合气体。给乳头肌施加约0.5g的静息张力，用铂电极对其进行持续1毫秒(msec)的矩形脉冲(1Hz频率，比阈值高15％的电压)刺激。通过张力转换器检测乳头肌产生的张力，并用多种波动记录仪系统进行记录。所述准备稳定约90分钟后，在器官槽中加入异丙肾上腺素(10-3-10-7M)，使张力产生增强100％或100％以上，在获得最大反应时，在器官槽中加入本发明化合物，检测对异丙肾上腺素增强产生的张力的抑制％。
(结果)
所述化合物的抑制作用(％)见表3。如下表3所示，明显可见的是，本发明药物可以抑制异丙肾上腺素的作用，因为它们抑制异丙肾上腺素性心肌收缩性增强。因此，可以知道，本发明药物可以抑制细胞内钙离子超载。
表3
Figure C00818977D00241
工业实用性
包含作为有效成分的具有改善心肌肌浆网摄取钙离子作用和/或抑制细胞内钙离子过度积聚作用的物质的药物可用作选自以下的疾病的治疗药物和/或预防药物：脑血管疾病、创伤性头部损伤和脑炎后遗症，尤其是缺血性脑血管疾病，因为它具有抑制神经元细胞死亡的作用。此外，本发明药物可用作选自痴呆和神经元变性性疾病的疾病的治疗药物和/或预防药物，因为它具有抑制脑局部缺血引起的神经元变性和改善记忆障碍的作用。
本申请要求日本专利申请第362680/1999和65272/2000号的优先权。

Claims (17)

1.氨基苯磺酸衍生物或其盐或水合物或溶剂化物在制备用于治疗或预防神经系统疾病的药物中的应用，所述氨基苯磺酸衍生物用下式(I)表示：
Figure C00818977C00021
其中R1为氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C4卤化烷基、卤素原子或C6-C12芳基；R2为氢原子、C1-C6烷基或者还可以具有至少一个选自以下的取代基的C7-C12芳烷基：氰基、硝基、C1-C6烷氧基、卤素原子、C1-C6烷基和氨基，n为1-4的整数，
所述神经系统疾病选自脑血管疾病、创伤性头部损伤、脑炎后遗症、痴呆和神经元变性性疾病。
2.权利要求1的应用，其中R1的取代位置为5。
3.权利要求1或2的应用，其中n为2。
4.权利要求1或2的应用，其中R2为氢原子、C1-C3烷基或还可以含有至少一个选自C1-C3烷氧基和卤素原子的取代基的C7-C12芳烷基。
5.权利要求1或2的应用，其中R2为氢原子或还可以含有至少一个选自C1-C3烷氧基的取代基的C7-C12芳烷基。
6.权利要求1或2的应用，其中R2为氢原子。
7.权利要求1或2的应用，其中R1为氢原子、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、三氟甲基、卤素原子或苯基。
8.权利要求1或2的应用，其中R1为C1-C3烷基、环己基、三氟甲基、氯原子或苯基。
9.权利要求1或2的应用，其中R1为甲基或丙基。
10.权利要求1的应用，其中所述衍生物选自：
5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-苯基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-氯-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-溴-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-异丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-环己基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-(1-高哌嗪基)苯磺酸；
5-正丙基-2-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸；和
5-正丙基-2-[4-(3，4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]苯磺酸。
11.权利要求10的应用，其中所述衍生物选自5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸和5-正丙基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸。
12.权利要求1的应用，其中所述衍生物为5-甲基-2-(1-哌嗪基)苯磺酸一水合物。
13.权利要求1的应用，其中所述脑血管疾病为缺血性脑血管疾病。
14.权利要求13的应用，其中所述缺血性脑血管疾病选自中风、蛛网膜下出血、脑出血和脑动脉硬化。
15.权利要求1的应用，其中所述痴呆的症状表现选自智力障碍和智力障碍引起的症状。
16.权利要求15的应用，其中所述智力障碍和智力障碍引起的症状为选自以下的症状：健忘、记忆障碍、定向障碍、神游症、注意力减退、语无伦次、意志薄弱、情感障碍、精神错乱、妄想和行为障碍。
17.权利要求1的应用，其中所述神经元变性性疾病选自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏病综合征、进行性核上麻痹、亚急性硬化性小脑炎、拳击员痴呆、皮克氏综合征、皮质基底神经节变性性疾病、前颞性痴呆和头部损伤引起的意识障碍或运动障碍。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072097A1 (fr) * 2001-03-13 2002-09-19 Mitsubishi Pharma Corporation Remedes et/ou medicaments preventifs pour des cardiopathies ischemiques diabetiques
JP2004538292A (ja) * 2001-07-25 2004-12-24 三菱ウェルファーマ株式会社 ナトリウム・カルシウム交換系を阻害する医薬
WO2003011296A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical preparations containing aminobenzene- sulfonic acid derivatives as the active ingredient
AU2003261968A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Mitsubishi Pharma Corporation Protective agents for transplanted organ
WO2004069275A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation 眼科用剤
US20060142395A1 (en) * 2003-05-06 2006-06-29 University Of North Texas Health Science Center Modulation of intracellular calcium signaling by N-acylethanolamines
US20070129441A1 (en) * 2003-05-06 2007-06-07 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Protection of cells from adverse external or intrinsic effects, cellular degeneration and death by n-acylethanolamines
EP4120847A1 (en) * 2020-03-19 2023-01-25 Sea6 Energy Pvt. Ltd. Composite, process for preparing the composite, and implementation thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233728A1 (en) * 1986-02-11 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use
JPH0686438B2 (ja) 1989-03-27 1994-11-02 三菱化成株式会社 アミノベンゼンスルホン酸誘導体
US5053409A (en) * 1989-03-27 1991-10-01 Mitsubishi Kasei Corporation Aminobenzenesulfonic acid derivatives
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
JPH08504792A (ja) 1992-12-22 1996-05-21 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
CA2192731C (en) * 1995-12-15 2005-09-27 Chika Yamazaki Monohydrates of aminobenzenesulfonic acid derivatives and method for preparing thereof

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Publication number Publication date
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EP1249245B1 (en) 2004-12-15

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