TW201305B - - Google Patents
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Description
0130 「、 0130 「、 ⑴ 五、發明説明(3) 技術領域 本發明係關於含有喹諾酮衍生物及其鹽做爲有效成分 .之血栓症治療劑以及磷酸二酯酿抑制劑。 技術背景 通式⑴:
0H I R* och2 chch2 nx \ \r2 (請先閱讀背面之注意事項再碼寫木页) Η ο 經濟部中央樣準局员工消費合作社印製 〔式中R1代表氫原子及含羥基取代基之低級烷基。R2代 表苯環上有1〜3個選自低級烷氧基及鹵原子等取代基之 苯基低級烷基,吡啶基低級浣基以及基-A - NR8 R4 (此 外A係代表伸烷基,Rs及R‘可相同或相異,代表低級烷 基及苯基)〕式(I)代表之哇諾酮衍生物及其鹽係公知之 化合物,例如記載於EP公開第35 55 83號說明書,揭示可 做爲有用之強心劑。又此類化合物同時可做爲抗組織胺劑 亦爲熟知Z事。(特開眧第56-8319號)。此外,上述通 式(I)中含有6 - (3-( 3, 4 -二甲氧基苄胺基· 2 -羥基丙氧基)-2 - (1H) - ¾柹之化合物(上述式⑴中 ,以爲氫原子,R2爲含3,4 -二甲氧基苄胺基之化合 物;OPC-187 90 )具有楗力作用而有報告記載其對心不全 之治療有用(The J apanese Journal of pharmac ο 1 gy, The 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X2町公龙) 3 01301) 五、發明説明(4) 64t h A nnaual Meeting, Mar c h l 9 91 , Kobe , Japan 以 r (請先閲讀背面之注意?項#填寫木页) i-
Sl International Congress of New Drug Development, •Ang. 1991,Seoul,Korea ) 〇 不發明人等對此項喹諾酮衍生物及其鹽進行深入硏究 ,結果發换該化合物具有優異之血小板'凝集抑制作用,磷 酸二酯酶抑制作用,腦血流增加作用及血小板塊解離作用 ,而可做爲有效之血栓症治療劑及磷酸二酯酶抑制劑,而 完成本發明。 發明之掲示 本發明係關於至少含有一種以上,上述通式(I)所代 表之喳諾酮衍生物及其鹽類之血栓治療劑,磷_二酯酶抑 制劑,血小板凝集抑制劑,腦循環改善劑以及血小扳塊解 離劑。 本發明之磷tt二酯酶抑制劑,對分解環狀腺苷單磷豉 (以下稱爲〔C-AMP〕)之磷酸二酯酶具有特異2;抑制活 性。 對C-AMP分解酿具有磷酸二酯酿(以下稱爲〔PDE〕 )抑制活性之物質,例如 Annua 1 Re v i ew 〇 f Pharmac ο 1 ogy and Toxi-C〇l〇gy )第 Γ7 卷,第 441 〜477 頁(1 977 年)上 所記載,對上述由於C - AMP的代謝異常,因其低下而引 起之各種疾病的預防或治療有效。 亦卽,一般而言,細胞內的C -AMP爲受交感神經傳達 物質兒茶酚胺以及各種肽荷爾蒙之調節,經由腺苷酸環化 酶之作用,由腺苷三磷_ (以下稱爲〔ATP〕)所生成, 本紙張尺度逍用中Β Β家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 4 L01305 Λ 6 η 6 經濟郎中央懔準曷员工消f合作钍印製 五、發明説明(5 ) 而會被PDE所分解之體內物質,而該C-AMP不僅傳達生體 胺及肱荷爾蒙之作用到細胞內,尙對細胞分裂,受精,受 胎的成長及分化,平滑肌的緊張,心臟的收縮及代謝,中 樞及自律神經系的機能,免疫反應,生殖機能,細胞內貯 藏頼粒所含胰島素,組織胺及血淸素等之釋出,溶菌體酵 素系等亦有影響,此C-AMP之代謝異常(低下),與各種 疾病例如癌症,氣管支喘息,糖尿病,動脈硬化,循環不 全,高血壓,精神病,乾癖等有密切關係,對C-AMP使用 特異之PDE抑制劑,對上述各種疾病之治療或預防有效。 PDE抑制物質中,對上述C-AMP有特異作用者特別有效, 例如記載於 Molecular Pharmacology,第 13 卷,第 400 〜40 6頁(1976年)者。 因而,本發明的PDE抑制劑對下列各植疾病Z預防及 治療有效。 於文獻〃 Advances in Cyclic Nucleotide Research "第 1 卷,第 175 頁( 1972)及"Molecular Pharmaco logy "第 6 卷,第 597 頁(1970 年)中記載, 使用PDE抑制劑對血管平滑肌作用時因C-AMP含量增加的 結果,促使該平滑肌擴張而能改善血液流動之情形。據此 事實可判斷PDE抑制劑可做爲有效之循環改善劑,特別是 腦循環改善劑。 原發性高血壓老鼠(以下簡稱〔SHR〕),其病態動脈 中之C-AMP含量低下,此點在〔Science第179卷,第 8 07頁Cl 973年)〕有報告指出,係由於PDE活性之增大 {請先閱讀背面之注意事項再蜞窍木頁) 裝· .ΐτ_ -線- 本紙張尺度逍用中國S家標準(CNS)肀4規格(210X297公世) 5 ^01305 Λ 6 _Η 6 __ 五、發明説明(6 ) 以及可促進血管擴張性之腺苷酸環化酶活性減低之故。此 绳象被認爲係由於血管平滑肌之鬆馳反應惡化之故°因此 抑制PDE,增加C- AMP可減弱血管抵抗性而可治療高血壓 〇 進一步發現,對腎臟性高血壓使用利尿劑可減少總血 液量而產生降壓作用。熟知之利尿劑苯並噻疊氮化物〔 benzo -tniazide)衍生物,有報告指出具有PDE抑制作用 〔參照 Annals of New York Academy of Science,第 150,第256頁(1 968年)〕,以及C - AMP上昇會增強 利尿作用〔參照 Journal of Clinical Investigation ,第41卷,第702頁(1968年)〕。因此,PDE抑制劑 是有效之高血匦治療與利尿劑。 Proceed ings o f the National Academy of Science of United States of America 第 68 卷,第 425 頁(1971 年)上記載,熟知之PDE抑制劑茶碱,對癌化及腫瘍化的 細胞有正常化的作用,由此可證明本發明之PDE抑制劑是 有效的癌治撩劑。 於 Journal of Cl inical Investigation 第 52 卷,第 48頁(1 973年)中記載,甶於交惑神經傳達物質兒茶酚胺 的卢-作用,使C · AMP含量昇高而促使支氣管平滑肌鬆 弛,以及支氣管氣喘患者之支氣管平滑肌中之C - AMP含 量均顯示有低下傾向。PDE抑制劑,可抑制C - AMP之分 解,使C - AMP之含量上昇而能使支氣管平滑肌鬆弛。事 實上,熟知爲PDE抑制劑之茶碱,卽由於此種機能而被認 (請先閲請背面之注意事項再填寫木頁) 裝. -線· 本紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 6 ,01305 ,01305 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ 6 Η 6 五、發明説明(7 ) 爲是支氣管喘息治療藥。因此本發明的PDE抑制劑亦是有 用之支氣管氣喘治療劑。 如 Journal of Iranuno logy 第 108 卷,第 695 頁( 19 72年)所記載,過敏性氣喘之患者一般係由於自肥滿 細胞釋出化學傳導物質組織胺,而促使支氣管平滑肌收縮 。上述自肥滿細胞釋出組織胺之現象,係由於c - AMP之 減少而引起,因此用PDE抑制劑來增加該C-AMP金量,可 抑制上述組織胺之釋出,而對過敏性氣喘之治療有預防之 效果。 如 Cyclic Nucleotides in Disease, Boltimore , Univ.Parkpress,第211頁C 1.975年)之報告指出,促 使血糖下降最重要之荷爾蒙爲胰島素。而葡萄糖,兒茶酚 胺及升血糖激素會促使該胰島素之分泌亢進,而該胰島素 開始分泌後會使C - AMP上升。而在胰臟的C - AMP上昇 ,可使胰島素之分泌亢進現象降低。因此,利用PDE抑制 劑,對C - AMP之上昇,胰島素分泌亢進及由此起因之糖 尿病之治療有效。 於 Japanese Heart Journal 第 16 卷,第 76 頁(1975 年 )中敍述,在發生動脈硬化的血管內皮細胞中其C - AMP 之含量減小,相反地C - AMP含量之增加會促使脂肪分解 作用亢進。PDE抑制劑會使C - AMP之含量增加,促進血 管內皮細胞脂肪之分解,而對動脈硬化的預防有效。 如 Federat ion Proceedings,第 30 卷,第 330 頁 (1971年)中所述,在藥理學上,精神病藥主要作用係改 本紙張尺度边用中H a家標準(CNS) Τ4規格(210X297公使) (請先閲讀背面之注意"項再蜞寫本頁) 裝· 線- 7 經濟郎中央慄準局员工消費4-作杜印製 L0i30& Λ 6 ____Π 6 _ 五、發明説明(8) 變中樞神經系部位之C - AVIP含量。例如,吩噻嗪類抗精 神病藥係在腦內,由鈣依存性之放線菌月-蛋白質抑制 PDE之活性,而使細胞內c - Α\ίΡ之濃度上昇,又三環式 抗憂懲症藥劑,苯並氮草類對P DE具抑制作用,因此對精 神病之治療有效。所以PDE抑制劑與上述精神病藥同樣, 可用於治療由於C - AMP濃度低下起因之精神病。 於 Journal 〇f Investigative Dermatology ,第 64 卷 ,第I24頁(1 975年)中述及,當乾解在皮虜中急速擴散 時,此乾癖病患邰中之C - AMP會低下,而PDE活性大增 至約爲正常値之3倍,且環狀鳥嘌呤單磷酸(以下簡稱〔 C - GMP〕)之含量機會上昇。同時可檢出肝醣之存留。 C - AMP有抑制細胞增殖分化,及促進肝醣分解之作用。 對上述乾癣之治療,在臨床上已實際利用衆所週知之PDE 抑制劑罌栗碱,由此可見PDE抑制劑爲有效的乾癬治療劑 Ο 如廣島大學醫學雜誌第36卷第6號第68 8〜689頁( 1988年)所發表,會使毛樣體上皮之camp濃度上昇的物 質同時會減少由毛樣體上皮產生之房水量,亦會使眼壓下 降。給與PDE抑制劑可使眼壓下降,由此可知PDE抑制劑 爲有效之眼歷下降劑。 上述通式⑴所代表之哇諾酮衍生物以及鹽具有優異之 血小板凝集抑制作用,磷酸二酯酶抑制作用,腦血流增加 作用,血小板塊解離作用及凝血表A2對抗作用等。因此 該喹諾酮衍生物及其鹽,最適合做爲腦中風,腦梗塞,心 (請先閲讀背面之法意事項再塡寫木S) 裝· 本紙张尺度逍用中B國家標準(CNS) T4規格(210x297公龙) 8 ^.0130^ Λ 6 Η 6 五、發明説明(9) 肌梗塞等血检症之預防及治療劑,腦循環改善劑,擴_二 酯酶抑制劑及靑光眼治療劑。 上述通式⑴表示Z各基,進一步具體說明如下 〇 低級院基爲,例如甲基,乙基,巧基,異丙基,丁基 ,三級丁基,戊基,己基等含1〜6個碳原子之直鏈或枝 鍵垸基。 苯環上有1〜3個選目低級烷氧基"及鹵原子取代基之 苯基低級院氧基爲,例如+基,2 -苯基乙基,1 -苯基 乙基,3 -苯基丙基,4 -苯基丁基,1,1 -二甲基_ 2-苯基乙基,5 -苯基戊基,6 -苯基己基,2-甲基 -3 -苯基丙基,二苯基甲基,2 , 2 ·二甲基乙基,2 -(3 -甲氧基苯基)乙基,1 - ( 4 -甲氧基苯基)乙 基,2 ·甲氧基芊基,3_ (2 -乙氧基苯基)丙基,4 -(3-乙氧基苯塞)丁基’ 1 , 1 -二甲基_ 2 - ( 4 -乙氧基苯基)乙基,5 - ( 4 -異丙氧基苯基)戊基, 6- ( 4-己氧基苯基)己基,3 ,4-二甲氧基芊基, 3,4,5 -三甲氧基芊基,2,5 -二甲氧基苄基,2 - 氯苄基,2-(3 -溪苯基)乙基,1 _( 4 -氯苯基) 乙基,3 - (4-氟苯基)丙基,4_( 2,3-二氯苯 基)丁基,1 ,1 -二甲基-2 - ( 2,4-二滇苯基) 乙基’ 5 - (3,4- 一魚本基)戊基,6 - (2, 4, 6 -二氣本基)己基’ 2 -甲基-3 - ( 2 氣苯基)丙 基,2-氯· 4 -甲氧基苄基,3-甲氧基苄基,4-甲 氧基苄基,3 -氯苄基,4 -氯苄基等,其烷基部分爲含 本紐尺度咖中8 85 iU丨準(⑽格(210x297公徒)9 (請先閲讀背面之注意來項孙填寫木疗} 裝· 線· ,0130 Λ 6 Η 6 五、發明説明(ίο) (請先閲讀背面之注意事項#填寫木页) 1〜6個碳原子之直鏈或枝鏈烷基,且苯環上有1〜3個 取代基之苯浣基,該取代基係選自含1〜6個碳原子之直 鏈或枝鏈烷基以及鹵原子之組群。 吡啶基低級浣基舄,例如C 3 ·吡啶基)甲基,(2 -吡啶基)甲基,2 - ( 4 -吡啶基)乙基,1 - ( 2 -批啶基)乙基’ 3 - ( 2_卩比卩定基)丙基’ 4 _ (2 _批 啶基,i ,1 -二甲基-2 - (3 -吡啶基)乙基,5-(2-批喫基)戊基’ 6 - C 4 ·批卩定基)己基等院基部 分含1〜6個直鏈或枝鏈烷基之吡啶基烷基。 低級伸烷基爲,例如伸甲基,伸乙基,伸丙基,2 _ 甲基伸丙基,2,2 -二甲基伸丙基,1 -甲基伸丙基, 甲基仲甲基,乙基伸甲基,伸丁基,伸戊基,仲己基等含 1〜6個磺原子之直鏈或枝鏈伸浣基。 可含羥基取代基之低級烷基爲,例如甲基,乙基’丙 基,異丙基,丁基,三級丁基,戊基,己基,羥甲基,2 •羥乙基,1 -羥乙基,3 -羥丙基,4-羥丁基,1, 1 二甲基-2 -羥乙基,5 -羥戊基,6 -羥己基,2 -甲基-3 -羥丙基等含羥基取代基且含1〜6個碳原子 之直鏈或枝鍵垸基。 本發明通式(I)所代表之喳諾酮衍生物,亦可與醫藥 上容許之酸作用而形成酸附加鹽。這些酸例如鹽酸,硫酸 ,磷酸,溴化氫等無檄酸,草酸,馬來酸,富馬酸,蘋果 酸,酒石酸,檸樣酸,安息香酸等有機酸。 另外,本發明以通式(I)代表之喳諾酮衍生物中含酸 本紙張尺度边用中Β Β家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) ,01305 Λ 6 Η 6 五、發明説明(11) 性基者,亦可與醫藥上容許之鹸性化合物作用而形成鹽。 該鹼性化合物爲,例如氫氧化鈉,氫氧化鉀,氫氧化鈣, 碳酸鈉,碳_氫鉀等。 本狻明當然亦包含了光學異溝體。 通式⑴之化合物,通常以一般醫藥製劑之形態使用。 製劑通常使用充塡劑,增量劑,結合劑,保濕劑,崩壞. 劑,表面活性劑,潤滑劑等稀琴劑或其他賦形劑加以配 製。此種醫藥製劑係依各種形態之治療目的而加以選擇 ,其形態例如可爲錠劑,丸劑,粉劑,液劑,懸濁劑, 乳劑,顆粒劑,膠囊劑,坐劑,注射劑(液劑,懸濁劑) 等。欲製備錠劑時* 一般製藥時廣泛使用之熟知載髖, 例如乳糖,白糖,氯化鈉,葡萄糖,尿素,澱粉,碳酸 鈣,高嶺土,結晶鏃維素,矽酸等賦形劑,水,乙醇,丙醇》 糖漿,葡萄糖液,澱粉液,明膠液,羧甲基纖維素,蟲 膠,甲基纖維素,磷酸鈣,聚乙烯吡咯烷酮等結合劑, 乾燥澱粉,海藻酸鈉,洋菜粉,昆布多辐粉,碳酸氫鈉 ,碳酸鈣,聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪潑酯類,月桂基硫 酸鈉,硬脂酸單甘油_,澱粉,乳糖等崩壞劑,白糖, 硬脂,可可脂,氫化油等崩壞抑制劑,四級銨鹽,月桂 基硫酸鈉等吸收促進劑,甘油,澱粉等保濕劑,澱粉, 乳糖,高嶺土,膨潤土,膠體矽酸等吸著劑,精製滑石 ,硬脂酸鹽,硼酸粉,聚乙二醇等潤滑劑均可使用。另 外,錠劑在需要時外層可加包衣,例如製成糖衣錠,明 膠包錠,腸溶衣錠,薄膜包衣錠或二重錠,多層錠。在 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫木1C) 裝. 線. 本紙張尺度边用中Η 8家樣準(CNS)中4規格(210x297公發) 11 Λ 6 Η 6 L01305 五、發明説明(12) (請先閲讀背面之注意事項再艰寫木頁) 製備丸劑時,一般製藥時廣泛使用之載體,例如葡萄糖, 乳糖,澱粉,可可脂,硬化植物油,高嶺土,滑石等賦形 劑,阿拉伯膠,西黃蓍膠,明膠,乙醇等結合劑,昆布多 糖,洋菜等崩壞劑等均可使用。欲製備坐劑時,廣泛使用 之己知載體,例如,聚乙二醇,可可脂,高級醇,高級醇 之酯類,明膠,半合成甘油酯等均可便用。欲製備注射劑 時,將液劑及懸濁劑加以殺菌,且較好配製成與血液等滲 壓,於配製上述液劑,丸劑及懸濁劑時,醫藥上慣用之稀 釋劑均可使用,例如水,乙醇,丙二醇,乙氧化異硬脂醯 醇,聚氧化異硬脂醯醇,聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等 。另外,在配製等張性溶液時,本發明之醫藥製劑中亦可 加入充分量之食鹽,葡萄糖或甘油酯,亦可添加一般之助 溶劑,緩衝劑,止痛劑等。必要時尙可加入著色劑,保存 劑,香料*風味劑,甘味劑等其他醫藥品。 本發明之醫藥製劑中所含通式(I)化合物之量,並無 特定限制,而可在廣泛範圍內加以選擇,通常佔全組成物 中之1〜70重量百分率,較好爲1〜30重量百分率。 經濟部中央標準局员工消費合作社印& 本發明之醫藥製劑對給藥方法並無特殊限制,而係依 製劑形態》患者年齡、性別等各植條件及患病之程度而決 定給藥之方法。例如錠劑,丸劑,液劑,懸濁劑,乳劑, 顆粒劑及膠囊劑之情況時以口服方式給藥。注射劑之情況 時,可單獨或與葡萄糖,胺基酸等常見之補液混合後經靜 脈給藥,另外必要時可單獨以肌肉,皮肉,皮下及腹腔方 式給藥。坐劑之:情況時可由直腸給藥。 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 12 Λ 6 Β 6 (〇13〇& 五、發明説明(13) 本發明之醫藥製劑之給與量,係依用法,患者年齡, 性別等植種條件及疾病2程度等而適當選擇用量,通常每 公斤鐙重毎天給與之有效成份通式(1)化合吻之量爲約 0.1〜1 Omg,以及投與單位劑量中以含有效成分1〜 20 Omg爲隹。 本發明之最佳具體實例 以下係揭示藥理試驗結果及製藥實例。 藥理試驗1 化合物對血小板凝集抑制作用之試驗,係採用朋氏 (Born)等人之方法〔J .Physi 〇1。,London,162,67 , (1 962 ),使用血小板凝集計〔二光生吻科學株式會社製〕加以 測定。 由人饅採血取得血液後,該血液9份與1份3.8%檸 檬酸鈉混合,此試料於llOOrpm下離心1〇分鐘,而獲得多 血小板血漿(PRP)。剩餘之試料再於3000rmp下離心15分 鐘,而獲得乏血小扳血漿CPPP)。 以卡屋特計數器(Coulter Counter, Coulter electronics公司.)測定以上所得PRP中之血小板數,以 PPP將該PRP稀釋至每卢名含300000個血小板,而調製成 PRP 液 <» 將1〜含各預定濃度之試驗化合物之溶液,與 200/^以上調製之PRP液置於凝集測定用小池內,於37°C 加溫1分鐘,再於小池內加入腺苷二磷酸鹽(ADP,
Sigma製品)或骨膠原懸濁液(C〇l lagen Reagent, 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項孙填寫本页) 裝· 訂 13 Μ ,01305 五、發明説明(14 )
Horm,Hormon- Chemi e社製品^以誘發血小板之凝集作用 ,測定其透過度之變化,而做成皿小板凝集曲線。另外, 上述ADP及骨膠原之濃度係調製成最終濃度分別爲W〜 1 6戶m及1〜4卢g/in/ 〇 自血小板凝集曲線,依下式可算出血小板之最大凝集 率 CMAR)。 MAR = (b-a)/(c-a)X100 a爲以同樣試驗所求出之卩即之透過度,5爲含有上 述試驗化合吻及凝集誘發劑之PRP液之最大變化時之透過 度,c爲由同樣試驗所求得之PPP之透過座。 又,同樣亦算出不添加上述試驗化合物之對照組之 MAR ,以此値爲基準,由下式可計算出上述試驗中各植試 驗化合吻在各種濃度下之血小板凝集抑制率(% )。
添加試驗化合物之PRP之MAR 抑制率=(1-----)Χ1υ0
不加試驗化合物之ΡΚΡ之MAR 藥理試驗2 依 Biochimica et Biophysica Acta ,第 484 卷,第 398- 407 頁(1977 年)及 Biochimicl Me di c i ne 第 10 卷, 第301〜31 1頁(1 974年)所記載之方法,準確地測定本發 明化合物對C-AMP磷酸二酯酶之抑制作用。 亦卽,將狗之心臟摘出,放入加有2 -窺乙醇(3。75 ιιΜ)之4〇C,pH6之tris ·醋趦鹽緩衝液(5〇mM)中,在 溶液中除去血管等部分,於3倍量之緩衝液中混合後,以 均化器磨碎之,再經2次凍結融解後,於10 500 OXg下離心 (請先閲讀背面之注意事項#填寫木fr) 裝· 經濟部中央揼準局貝工消費合作社印製 本紙張又度逍用中β B家揉半(CNS)規格(210x29/公;Ϊ:) 14 Λ 6 Η 6 -01305 五、發明説明(15) 分離,所得上淸液卽當做粗酵素液使用。 取該粗酵素液1〇πι^,通過以含2 -癍乙醇(3.75mM ) 之Tris -醋酸鹽緩衝液(50mM,pH6 )緩衝化Z DEAE -Cellulose管柱,以30邮相同緩衝液洗滌之。再使用醋酸 鈉-Tr i c -Hci緩衝液,以直線梯度法,流速0.5m^ /分流 洗之,洗出液每5制收集一區分(總洗出量約3〇0m^ )。 由以上部分,可得對100AM高C-AMP基質濃度其活性有低 落至2ηΜ/π^/分之弱活性部分,亦得對0.WM低C - AMP 基質濃度其活性高達1〇 0X10 _ 12 M/m/ /分以上之強活性 部分,這些做爲C-AMP磷遜二酯酶使用。 取各種濃度之試驗化合物水溶液O.lmi與含0.4PM C -AMP ( Η8 - AMP )之 Tr i s -He I 緩衝液(ρΗ8 . 〇,40mM, 含牛血淸白蛋白50Pg及Mgc 12 4mM )混合,將此基質溶 液調至0 · 2ml 。 於上述基質液中,加入〇=2ml c -AMP磷酸二酯酶溶液 ,於30°C反應20分鐘,使HS-AMP «夔成H8 - 5' -Μ»。將 此反應液於沸水中浸漬以停止反應後,以冰水冷却之。加 入0 .05ml蛇毒(lmg/ml )後於3〇°C下反應1〇分鐘,使Η8 _5、AMP轉變爲H8 -腺苷,所得反應液通過陽離子交換 樹脂,Hs -腺苷被吸著,以蒸餾水洗漉之,再以3N氨水 1.5ml溶出。此溶出液以常用之液饈閃爍計數器測定所生成 H8 -腺苷之量,而測得磷酸二酯酶之活性。 依此結果,可求得各試驗化合物各種濃度之磷酸二酯 酶活性値(Vs),對照組(不含試驗化合物之水)之活性 (請先閲讀背面之注意事項孙瑱寫本页) 裝· 線- 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公*) 15 Λ 6 Π 6 ,0130b 五、發明説明(16) 値(Vc),再由下式計算出對磷酸二自旨酶之抑制率(% ) 閲 讀 背 面 之 注 意 項 填 寫 木 η Ο 磉威二逾酿抑制率C% ) = (Vc-Vs)/^cX100 樂理試驗3 以戊巴比妥C 3〇mg/kg i.v.)將雑種成犬麻醉,進行 人工呼吸並剖胸。依下列方法求出局部血沭量(此處指小 腦及大腦皿流量)。亦卽,自左心房注入60〇萬個著色微 粒球(colored mi crospher e),再以不同用量之試驗化合 物,持續進行30分鐘之靜脈注射,每次注射完各μ用量後 ,均再目互心房注入600萬個另外不同顏色之傲粒球。之 後,摘出小腦及大腦,以鹼處理之,自組織抽出著色微粒 球,回收後於顯微鏡下計算各種顔色球之量,自下式中計 算出動脈血中著色微粒球與流量之比。
Qm = C Cm X Qr ) / 〇r 此處,^爲局部血流量,^m,lg組織中激粒球之 數目,Qr爲動脈血之回收速度,Cr爲動脈血中微粒球之 數目。 血流量增加率(%)可由下式算出。 血流量增加率 C %) —〔 C Qmd ) / Qnc〕X 1 〇 〇 此處,^nd爲注射試驗化合物時之局部血流量,%!<;爲不 注射試驗化合物時之局部血流量。 藥理試驗4 將20 0以與上述試驗I相同方法而得之PRP液置入凝 集測定用小池內,於37 下加溫1分鐘,不添加試驗化 本紙張尺度逍用中國8家楳準(CNS) «Ρ4規格(210X297公;¢) 16 $.资中矢«ί^ΒΙΓΙετχ.肖旁釜乍ii.fBt i,013G5Λ 6 _____Η 6 - 五、發明説明(Γ7)合物而加入ADP及骨膠原懸濁液(鼓終濃度分別爲1 4〜 16卢ίνί及1〜),使生成血小板凝集塊,於透過度 安定處求得MAR。此MAR當趿〔MAR -1〕。然後加入試驗化 合物,5分鐘後由透過度再求出M^R,此MAR爲〔MAR- 2 3 〇血小板塊解離率C尨)可由下式計算出來。UV4AR-1) - (MAR-2)血小板塊解離率(% ) --— XI 00(MAR -1)以上試驗所用之試驗化合物如下所示。試驗化合物編號 1. 6-〔3-(N -甲基-N-苄基胺基)-2 -羥基丙氧基〕喹諾酮2. 6 - 〔 3-(3 -甲氧基苄基)胺基-2-羥基丙氧基 〕哇諾酮鹽燄鹽 3· 6 -〔 3 - ( 4 -氯苄基胺基)-2 -羥基丙氧基)¾ 諾酮·鹽酸鹽4. 6 - {3 - 〔 甲基-N- (2 -吡啶基甲基)胺基〕-2 -羥基丙氧基}喹諾酮 5. 6-〔3-{N -甲基- N-〔2-(N -甲基苯胺基)乙基〕胺基}-2_羥基丙氧基〕喹諾酮 6. 6 -〔3 - (4 -甲氧基苄基胺基)-2 -羥基丙氧基〕哇諾酮•鹽酸鹽 7. 6 -〔 3 - ( 3,4 -二甲氧基苄基)胺基-2 -羥基丙氧基〕喹諾酉同 (請先閲讀背面之注意事項孙蜞寫木π) 裝. .^τ 線· 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 17 經濟部中央標準局貝工消費合作社印51 101*305 λ 6 ___Π_6 五、發明説明(18 ) 8. 6 - 〔 3 - ( 3 -氣卡基)胺基-2 -經基丙氧基〕唾 諾酮 9. 6 -〔 3-(3, 4 -二乙氧基芊基)胺基-2-羥基 丙氧基〕喹諾酮 10· 6-{3-〔^-(2-羥基乙基)-树-(4-氟芊 基)胺基〕-2 -羥基丙氧基}喹諾酮 藥理試驗1所得結果列於以下之表1,藥理試驗2所 得Z結果列於表2,槩理試驗3所得之結果列於表3,藥 理試驗4所得Z結果列於表4。 (接下頁) (請先閱讀背面之注意事項再埙寫木頁) 本紙尺度逍用中國8家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公垃) 18 ^01305 五、發明説明(19) 表1 Λ 6 Π 6 經濟部中央榣準局员工消t合作社印製 試験化合 '血小板凝集抑制率(%) 物編號 A D P 骨膠原. 濃度(Μ) 10·4 10·5 10·6 10'4 10'5 10'6 1 79.0 31.7 14.9 96.3 70.7 3.8 2 89.1 43.9 14.9 97.2 95.7 23.1 3 78.2 44.5 13.2 97.8 96.7 17.0 4 77.5 30.5 13.5 97.2 ^64. 3 一 t 5 84.8 38.4 21. 6 96.5 72.9 44. 4 6 77.5 43.8 7.4 97.0 96.7 17.0 7 96.4 39.0 9.5 96.9 91.6 4. 1 8 62.0 27.4 5.1 93.1 27.7 12.3 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙5艮尺度边用中8B家標準(CNS)甲4規格(2]0X297公Λ) 19 81. 4. 10,000¾ (Η) L01305 Λ 6 Β 6 五、發明説明(20) 表2 試験化合 物.編號 磷酸=酯酿抑制'率-' (%) 濃度(M) 1 〇-4 1 〇-5 2 2.3 2 4 8.63 3 3 2.46 8 6.11 7 15.27 7 2.39 9 5 0.63 8 9.07 10 2 3.90 7 4.63 表3 (請先閲讀背而之注意亊項孙填窍本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 試験化合 物編號 血流量 測定部位 投藥量 ("g/kg/分) 血流量増加率 (%) 小脳 3 1 5. 2± 1 1. 5 7 10 29. 7±1 1. 5 大脳 3 2 5. 9± 7.0 10 g 7_ 8±1 0· 9 本紙法尺度边用中SB家樣準(CNS)甲4規格(2】0χ297公釐) 8】.4. ]0,0.00張(Η) 20 L01305 Λ 6 Π 6 五、發明説明_( 21) 表4 試转化合 物.編號 血小板塊解離率(%) A D Ρ 骨膠原‘ 濃度 )10 30 100 10 30 100 7 41.5 43.3 71.7 13.3 26.7 28.0 製劑例1 6_〔3 - (3 -甲氧基苄基)胺基-2- 羥基丙氧基〕唼諾酮•鹽駿鹽 5mg 澱粉 1 3 2mg 硬脂酸鎂 1 8mg 乳糖 45mg 合計 2 〇〇mg 依一般方法,製成每錠中含有上述組成物之錠劑。 製劑例2 6 - 〔 3· ( 3,4 -二甲氧基苄基)胺基-2 - (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 經濟部中央慄準局A工消费合作狂印製 羥基丙氧基〕喹諾酮 50 0mg 聚氧乙二醇(分子量=40 00 ) 0.3g 氯化鈉 0 . 9 g 聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯 0. 4g 焦亞硫酸鈉 0 · lg 對羥基苯甲酸甲酯 0.1 8g 本紙5艮尺度逍用中國國家檫準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 21 ^01305 λ 6 W _ Η 6_____ 五、發明説明(22) 對羥基苯甲酸丙酯 0 .〇扭 注射用蒸餾水 10〇邮 將上述對羥基苯甲癍酯*焦亞硫駿鈉及氯化鈉以8〇吒 之上述蒸餾水加以攪拌使溶解之。所得溶液冷却至4 °c ,依序溶入本發明化合物,聚乙二醇及聚氧乙烯山梨糖醇 酐單油,再以上述注射用蒸餾水調整至最終容量,使 用適當之瀘紙過瓛滅菌後,每注入一安瓿內而製成注 射劑。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)平4規格(2丨0X297公*) ^
Claims (1)
- 第81102261號專利申請案 申謓專利範圍修正本 (82年1月7日 1 · 一種用於治療血栓症之藥學组成物,其待徵為至少含有 一種選自下列通式所示Gf諾詞衍生物及其g類之組群化 合物為其有效成份者, OH I / OCl-h CHCI-h N〔式.中,R1示氫原子或具有羥基取代基之低级烷基〕; R2示苯環上具有1〜3茴選自低级烷氧基及鹵素原子組群 之取代基的苯基低级烷基、吡啶基低级烷基或-A - N R 3 R 4 基(此處A示低级伸烷基、R3及R4為相同或相異,示低 级院基或苯基)。 2. —種抑制血小板凝集之藥學組成物,其至少含有選自如 申請專利範圍第1項之Bf諾園衍'生物及其鹽類化合物。 . .. *« 3. —種抑制磷酸二酯酶之藥學組成物,其至少含有 '選自如 申請專利範圍策1項之_Df諾困衍生物及其鹽類化合物。 4. 一種改善腦部血液循環之藥學組成物,其至少含有選自 如申請專利範圍第1項之Df諾酮衍生物及其鹽類化合/ 物。 , 5 . 一種解離血小板塊 > 鏟璺如成物.苴3?小今右靖內阼中 甲4(210X297公超)80. 5· 5,000張(H) ^01305 H3 請專利範圍第1項之of諾酮衍生物及其鹽類化合物。 6.如申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中,該暗諾酮 衍生物係6- C 3-(3 -甲氧基苄基)胺基-2-羥基丙氧基〕 時諾酮者。 7 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中,該Df諾酮 衍生物俗6-〔 3-(3,4 -二甲氧基苄基)胺基-2-羥基丙氧 基〕哼諾酮衍生物者。 8. 如申請專利範圍第3項之藥學组成物,其中,該Df諾酮 衍生物偽6-〔 3-(3 -甲氣基苄基)胺基-2-羥基丙氧基〕 哇諾酮者。 9. 如申請專利範圍第3項之藥學組成物,其中,該時諾酮 衍生物6 -〔 3 - ( 3 , 4 -二甲氧基苄基)肢基-2 -羥基丙氧基 〕時諾酮者。 10. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物,其中,該哼諾酮 衍生物係6-〔 3-(3 -甲氧基苄基)胺基-2-羥基丙氣基〕 時諾酮者。 11. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物,其中,該flf諾酮 衍生物偽6-〔 3-(3,4 -二甲氣基苄基)胺基-2-羥基丙氧 基〕時諾酮者。 12·如申請專利範圍第4項之藥學組成物,其中,該Bf諾酮 衍生物俗6-〔 3-(3 -甲氧基苄基)胺基-2-羥基丙氣基〕 睹諾_者。 13.如申請專利範圍笫4項之藥學組成物,其中,該Df諾,_ 衍生物係6-〔 3-(3,4 -二甲氧基年基)胺基-2 -羥基丙氧 基〕哼諾酮者。 甲4(210X2972尨)80· 5* 5,000張(H) 9 ^01305_^_ 14. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物,其中,該Df諾_ 衍生物傷6-〔 3-(3 -甲氧基苄基)胺基-2 -羥基丙氧基〕 口f諾酮者。 15. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物,其中,該of諾酮 衍生物傜6 -〔 3-(3,4 -二甲氧基苄基)胺基-2-羥基丙氧 基〕時諾酮者。 甲4(210X297公超)80. 5· 5,000張(H)
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