WO1992017178A1 - Remedy for thrombosis and phosphodiesterase inhibitor - Google Patents

Remedy for thrombosis and phosphodiesterase inhibitor Download PDF

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WO1992017178A1
WO1992017178A1 PCT/JP1992/000368 JP9200368W WO9217178A1 WO 1992017178 A1 WO1992017178 A1 WO 1992017178A1 JP 9200368 W JP9200368 W JP 9200368W WO 9217178 A1 WO9217178 A1 WO 9217178A1
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hydroxypropoxy
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amino
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PCT/JP1992/000368
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Takafumi Fujioka
Shuji Teramoto
Michiaki Tominaga
Yoichi Yabuuchi
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Otsuka Pharmaceutical Company, Limited
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Thrombosis therapeutic agent and phosphodiesterase inhibitor are Thrombosis therapeutic agent and phosphodiesterase inhibitors.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for thrombosis and a phosphodiesterase inhibitor comprising a carbostyril derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a hydroxyl group as a substituent.
  • R 2 is a phenyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group or a group which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkoxy group and a halogen atom as a substituent on the phenyl ring.
  • NR 3 R 4 (wherein A is a lower alkylene group, 1 3 and 1 4, The same or different and represent a lower alkyl group or a phenyl group).
  • the carbostyril derivatives and salts thereof are known compounds, and are described, for example, in EP Publication No. Is useful.
  • the present inventors have further studied such a carbostyril derivative and a salt thereof, and have found that the compound has an excellent platelet aggregation inhibitory action,
  • the present invention has been found to have a sufodiesterase inhibitory effect, a cerebral blood flow increasing effect, and a platelet clot dissociation effect, and to be useful as a therapeutic agent for thrombosis and a phosphodiesterase inhibitor.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides a therapeutic agent for thrombosis, a phosphodiesterase inhibitor, a platelet aggregation inhibitor, and a cerebral circulation, which contain at least one of the carbostyril derivative represented by the general formula (1) and a salt thereof. It relates to an improving agent and a platelet dissociating agent.
  • the phosphodiesterase inhibitor of the present invention has a specific inhibitory activity on a phosphodiesterase that degrades cyclic adenosine monophosphate (hereinafter referred to as “C-AMP”).
  • PDE phosphodiesterase
  • ATP adenosine triphosphate
  • catecholamine which is a sympathetic nervous system transmitter
  • the C-AMP not only transmits the action of bioamines and peptide hormones into cells, but also cell division, fertilization and conception growth and differentiation, smooth muscle tone, heart contraction and metabolism, central and autonomous It affects nervous system function, immune response, reproductive function, release of substances contained in intracellular storage granules such as insulin, histamine, and serotonin, and lysosomal enzyme system.
  • Decrease is closely related to various diseases such as cancer onset, bronchial asthma, diabetes mellitus, arteriosclerosis, circulatory insufficiency, hypertension, mental illness, and psoriasis, and is a PDE inhibitor specific to the C-AMP. Is effective for treating or preventing these various diseases. In particular, among PDE inhibitors, those that have a specific effect on C-AMP are effective. Is described, for example, in Molecular Pharmacology, Vol. 13, pages 400-406 (1976).
  • the PDE inhibitors of the present invention are useful as preventive and / or therapeutic agents for the following various diseases.
  • Theophylline a known PDE inhibitor, has the effect of normalizing cancerous and tumorigenic cells. Therefore, the PDE inhibitor of the present invention is effective as a therapeutic agent for cancer. It turns out there is.
  • insulin is the most important hormone that lowers blood glucose.
  • the secretion of the insulin is enhanced by dalcoses, catecholamines, glucagon and the like, and the C-AMP is increased prior to the secretion.
  • Elevation of C-AMP may cause a decrease in insulin secretion.
  • PDE inhibitors is effective in increasing C-AMP, increasing insulin secretion, and treating diabetes thereby.
  • pharmacological psychotic drugs are the main sites of action, C- Vary the AMP content.
  • funothiazines, antipsychotics inhibit calcium-dependent activation of PDEs by activator proteins in the brain to increase intracellular C-AMP levels, and are tricyclic antidepressants.
  • Certain benzazepines have a PDE inhibitory effect in the brain, which is effective in treating psychosis. Therefore, PDE inhibitors Can be used for treating psychosis caused by a decrease in C-AMP concentration, as well as these psychotic drugs.
  • C-GMPJ cyclic 'guanine' monophosphate
  • Carbostyril derivatives and salts thereof represented by the general formula (1) has excellent platelet aggregation inhibitory action was, phosphodiesterase inhibitory effect, cerebral blood flow increasing action, platelet clumps dissociation action, a thromboxane A 2 antagonistic activity and the like . Therefore, the carbostyril derivative and a salt thereof can be optimally used as an agent for preventing and treating thrombosis such as stroke, cerebral infarction, myocardial infarction, a cerebral circulation improving agent, a phosphodiesterase inhibitor, and a glaucoma therapeutic agent.
  • Examples of the lower alkyl group include a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
  • Examples of the fuenyl lower alkyl group which may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of a lower alkoxy group and a halogen atom as a substituent on the phenyl ring include, for example, benzyl, 2-phenylethyl, and 1-phenyl.
  • Examples of the pyridyl lower alkyl group include (3-pyridyl) methyl, (2-pyridyl) methyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 1-1 (2-pyridyl) ethyl, and 3- (2-pyridyl) ethyl.
  • Alkyl such as jyl) propyl, 4- (2-pyridyl) ethyl, 1,1-dimethyl-2- (3-pyridyl) ethyl, 5- (2-pyridyl) pentyl, 6- (4-pyridyl) hexyl
  • Examples thereof include a pyridylalkyl group which is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lower alkylene groups include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-methyltrimethylene, methylmethylene, ethylmethylene, tetra Examples thereof include straight-chain or branched-chain alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as ramethylene, pentamethylene and hexamethylene.
  • Lower alkyl groups which may have a hydroxyl group as a substituent include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, Has a hydroxyl group as a substituent such as 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyxethyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2-methyl-1-hydroxypropyl, etc. There may be mentioned straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • the carbostyril derivative of the present invention represented by the general formula (1) can be easily converted to an acid addition salt by reacting a pharmaceutically acceptable acid.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and benzoic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid
  • organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and benzoic acid.
  • carbostyril derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be used as a carrier.
  • the compound having an acidic group can easily form a salt by acting a pharmaceutically acceptable basic compound.
  • the basic compound include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like.
  • the present invention naturally includes optical isomers.
  • the compound of the general formula (1) is usually used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the preparations are prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants which are usually used.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants which are usually used.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment. Representative examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections ( Liquid, suspension, etc.).
  • carriers widely known in the art can be used widely, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, porphyrin, crystalline cellulose, gay Excipients such as acid, water, ethanol, propanol, Mouth, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, and other binders, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, bicarbonate Sodium, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., disintegration agents such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • disintegration agents such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • Absorption promoters such as quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal gay acid, purified talc, stearate, Boric acid powder, poly Lubricants such as ethylene glycol can be exemplified.
  • the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, or a multilayer tablet.
  • a wide variety of carriers conventionally known in the art can be used as a carrier, such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, and power Excipients such as oil and talc, gum arabic powder, tragacanth powder, binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as lamina lancanth.
  • carriers for shaping in the form of suppositories, conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
  • the liquid preparation and the suspension are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • diluents When forming these liquid preparations, pills and suspensions, diluents may be used. Any of those commonly used in this field can be used, for example, water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxoxylene sorbitan fatty acid esters. Can be. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention to prepare an isotonic solution, and ordinary solubilizing agents, buffers, and soothing agents may be used. May be added. Colorants, preservatives, fragrances, flavors as needed Agents, sweeteners and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation. The amount of the compound of the general formula (1) to be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited and may be selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 3% by weight of the whole composition.
  • the administration method of the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited, and it is administered by a method according to various preparation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered.
  • it is intravenously administered alone or as a mixture with a normal replenisher such as glucose or amino acid, and further, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally.
  • a normal replenisher such as glucose or amino acid
  • suppositories they are administered rectally.
  • the dosage of the pharmaceutical preparation of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, and the like. Approximately 0.1 to 1 mg / kg body weight: L 0 mg is preferable, and the dosage unit form preferably contains 1 to 20 mg of the active ingredient.
  • the platelet aggregation inhibitory effect of the test compound was determined by the method of Born et al. [J. Physiol., London, 162, 67, (1962)] using a platelet aggregometer [Platelet Aggregation Tracer, Nikko Bioscience Inc.] Manufactured by Toshiba Corporation.
  • the platelet count in the PRP obtained above is determined using a Coulter Counter, Coulter electronics inc., And the platelet count is calculated by PPP so that the platelet count of the PRP becomes 300,000 71.
  • the PRP solution was prepared by dilution.
  • the solutions 1 to 21 containing the test compound at a predetermined concentration and the PRP solution 2001 prepared above were placed in a cell for agglutination measurement, heated at 37 ° C for 1 minute, and then adenosine was added to the cell.
  • the concentrations of ADP and collagen were adjusted so that the final concentrations were 14 to 16 ⁇ M and 1 to 4 / zg / ml, respectively.
  • MAR maximum aggregation rate
  • a is the permeability of PRP obtained by the same test
  • b is the permeability of the PRP solution containing the test compound and the aggregation inducer in the above test at the maximum change
  • c is the result of the same test.
  • the calculated PPP transparency is shown below.
  • MAR was calculated, and based on this value, the inhibition rate (%) of platelet aggregation of each test compound at various concentrations in the above test was calculated by the following formula.
  • MAR inn ⁇ ⁇ (1_ MAR of PRP without test compound) X 100 pharmacological test 2
  • the C-AMP phosphodiesterase inhibitory effect of the compound of the present invention was measured by biochemical According to the method described in Biochimica et Biophysics Acta, Vol. 484, pp. 398-407 (1977) and Biochemical Medicine, Vol. 10, pp. 301-311 (1974). Measure
  • a canine heart was excised and placed in a solution (pH 6) of 2-mercaptoethanol (3.75 millimoles) in 4 ° C. tris-acetate buffer (50 millimoles). , Then mince in 3 volumes of buffer, triturate with homogenizer, freeze-thaw twice, The mixture was centrifuged at 105000 xg, and the supernatant was used as a crude enzyme solution.
  • Tris-HC1 buffer containing 0.1 ml of various concentrations of test compound aqueous solution and 0.4 micromol of C-AMP (tritium C-AMP) (pH 8.0, 40 millimol, bovine serum albumin 50; zg and MgCl 2 4 Mirimo And 0.2 ml of a substrate solution was prepared.
  • the local blood flow was determined as follows. That is, about 6 million colored microspheres were injected from the left atrium, and then the test compound was continuously administered intravenously at various doses for 30 minutes, and color-coded by each dose after each dose administration. About 6 million colored microspheres were injected from the left atrium. After that, the cerebellum and cerebrum are excised, treated with alkali to extract colored microspheres from the tissue, collected, counted under a microscope for each color, and the local blood flow is determined from the flow ratio to the colored microspheres in arterial blood. It was calculated according to the following equation.
  • Blood flow increase ratio (%) [(Q m d- Qm ZQmc ⁇ x 100 where Q m d is the local blood flow when administered test compound, regional blood when Q mc is not administered the test compound Flow rate.
  • Pharmacological test 4 In the same manner as in Test 1 above, place the obtained PRP solution 200 1 in an agglutination measurement cell, heat at 37 ° C for 1 minute, and add ADP or collagen suspension without adding the test compound. (Final concentrations of 1416 M and 14 igZml, respectively) were added to generate platelet aggregates, and MAR was determined when the permeability was stable. This MAR is called “MAR-1”. Next, the test compound was added, and MAR was determined again from the permeability after 5 minutes. This MAR is called “MAR-2”.
  • the platelet mass dissociation rate (%) was calculated according to the following equation.
  • Test compound No. 1 The test compounds used in the above test are shown below. Test compound No.
  • the obtained solution was cooled to 4 pools, and the compound of the present invention, polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monoolate were sequentially dissolved, and then the solution was adjusted to the final volume by adding distilled water for injection.
  • An appropriate filter was sterilized and filtered using a piece of paper, and dispensed into ampoules in 1 ml portions to prepare an injection.

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Description

明 細 書
血栓症治療剤及びホスホジエステラーゼ阻害剤 技術分野
本発明は、 カルボスチリル誘導体又はその塩を有効成分とする血 栓症治療剤及びホスホジエステラーゼ阻害剤に関する。
背景技術
一般式（1):
0H
Figure imgf000003_0001
[式中 R1は水素原子又は置換基として水酸基を有することのある 低級アルキル基を示す。 R2はフエニル環上に置換基として低級ァ ルコキン基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を 1〜 3個有す ることのあるフヱニル低級アルキル基、 ピリジル低級アルキル基又 は基一 A— NR3R 4 (ここで Aは低級アルキレン基、 1 3及び1 4は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はフエニル基）を示す] で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩は、 公知の化合物で あり、 例えば E P公開第 3 5 5 5 8 3号明細書に記載され、 強心剤 として有用なことが開示されている。 また、 これらの化合物が抗ヒ スタミン剤として有用であることも知られている（特開昭 5 6 - 8 3 1 9号）。 さらに、 上記一般式に含まれる 6— [3— (3, 4—ジメ トキシベンジルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ）一 2— (1 H) 一キノリノン化合物（上記式（1)中、 1^が水素原子、.1 2が3, 4— ジメ トキシベンジル基である化合物； O P C— 1 8 7 9 0)が変力作 用を有し心不全の治療に有用であることも報告されている（The J apanese J ournal of Pharmacology, i he 64 th
Annaual Meeting, March 1 9 9 1, Kobe, J apan およ び I nternational Congress of New Drug D evecopment, Ang. 1 9 9 1, Seoul, Korea) 0
本発明者らは、 かかるカルボスチリル誘導体及びその塩につき、 更に研究を重ねた結果、 該化合物が優れた血小板凝集抑制作用、 ホ スホジエステラーゼ阻害作用、 脳血流増加作用及び血小板塊解離作 用を有し、 血栓症治療剤及びホスホジエステラーゼ阻害剤として有 用なことを見い出し、 ここに本発明を完成するに至った。
発明の開示
即ち、 本発明は、 上記一般式（1 )で表わされるカルボスチリル誘 導体及びその塩の少なく とも 1種を含有する血栓症治療剤およびホ スホジエステラーゼ阻害剤、 さらに血小板凝集抑制剤、 脳循環改善 剤並びに血小板塊解離剤に係る。
本発明のホスホジエステラーゼ阻害剤は、 サイクリ ック · ァデノ シンモノホスフエ一ト（以下「C一 AMP」という）を分解するホスホ ジエステラーゼに対し、 特異的に阻害活性を有するものである。
C一 AMP分解酵素であるホスホジエステラーゼ（以下「PDE」 という）阻害活性を示す物質は、 例えばァニュアル · リビュー ·ォ ブ . ファーマコ口ジィ . アンド . トキシコロジィ（ A nnual Review of Pharmacology and 1 oxicology)第 1 7巻， 441〜 477頁（1977年）に記載されている通り、 上記 C一 AMPの代 謝異常によりその低下の認められる各種疾病の予防又は洽療に有用 なものである。 即ち、 一般に、 細胞内 C一 A M Pは交感神経系伝達 物質であるカテコールァミン及び種々のぺプタイ ドホルモンによつ て、 アデ二レートサイクレースを介して、 アデノシントリホスフエ 一ト（以下「A T P」という）から生成され、 P D Eによって分解され る生体成分であることが知られている。 そして該 C— A M Pは生体 ァミン及びぺプタイ ドホルモンの作用を細胞内に伝達するのみなら ず、 細胞分裂、 受精 ·受胎の成長及び分化、 平滑筋の緊張、 心臓の 収縮及び代謝、 中枢及び自律神経系の機能、 免疫反応、 生殖機能、 インシュリン、 ヒスタミン、 セロ トニン等の細胞内貯蔵顆粒に含ま れる物質の遊離、 リソゾーム酵素系等に影響を及ぼすものであり、 該 C一 AM Pの代謝異常（低下）は、 例えば癌発症、 気管支喘息、 糖 尿病、 動脈硬化、 循環不全、 高血圧、 精神病、 乾癬等の各種疾病と 密接な関連があり、 該 C一 AM Pに特異的な P D E阻害剤の使用は、 これら各種疾病の治療又は予防に有効である。 殊に P D E阻害物質 の中でも上記 C— A M Pに特異的作用を及ぼすものが有効であるこ とは、 例えばモレキュラー · ファーマコ口ジィ（Molecular Pharmacology)第 13巻，第 400〜406頁（1976年）に記載され ている。
しかして、 本発明の PDE阻害剤は、 以下のような各種疾病の予 防及び/又は治療薬として有用である。
ア ドバンス · イン ·サイクリック · ヌクレオタイ ド . リサーチ（ Advances in Cyclic Nucleotide Research)第 1巻，第■ 1 7 5頁（1972年）及びモレキュラー · ファーマコ口ジィ第 6巻，第 597頁（1 970年）には、 血管平滑筋に PDE阻害剤を作用させ ると、 その C一 AMP含量が増加する結果、 該平滑筋の拡張が起こ り血液流動状態が改善できることが記されている。 このことから P DE阻害剤は循環改善薬、 殊に脳循環改善薬として有用であること が判る。
自然発生高血圧ラッ ト（以下「SHR」という）では、 病態の動脈に おいて C一 AMP含量が低下しており、 これを PDE活性の増大及 び血管拡張性の刺激に対するアデ二レートサイクラーゼ活性の減弱 に起因するという報告 [サイエンス（Science)第 179巻，第 807 頁（1973年）]がある。 これが血管平滑筋の弛緩反応を悪化させ ていると考えられる。 それ故、 PDEを阻害し、 C— AMPを増加 させることにより血管抵抗性を減弱させ、 高血圧を治療することが できる。
更にまた、 腎性の高血圧等では利尿剤を用いることにより総血液 量を減少させ降圧作用を発現する。 公知の利尿剤べンゾチアジド誘 導体は、 PDEの阻害作用を有し「アナルス ·ォブ 'ニューヨーク · ァカデミィ ·ォブ ·サイエンス（Annals of New York Academy of Science)第 150巻，第 256頁（1968年）を参照]、 また、 C一 AMPの上昇が利尿作用を亢進させる [ジャーナル ·ォ ブ ·クリニカル.インべスティゲイシヨン（ J ournal of Clinical I nvestigation)第 41巻，第 702頁（1968年）を参照]と の報告がある。 このように PDE阻害剤は高血圧治療薬及び利尿剤 として有用である。
プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァ力デミィ ·ォブ · サイエンス 'ォブ .ュナイテツ ド . ステーッ ·ォブ ·ァメ リカ（P - roceedings of the National Academy of Science of United S tates of America)第 68巻，第 425頁（1971 年）に記載されている通り、 公知の PDE阻害剤であるテオフィ リ ンは、 癌化され、 また腫瘍化された細胞を正常化させる作用を有し ており、 このことから本発明の PDE阻害剤は癌治療薬として有効 であることが判る。
ジャーナル ·ォブ ' クリニカル ·ィンべスティゲイシヨン第 52 巻，第 48頁（1973年）には、 気管支平滑筋の弛緩が、 交感神経 伝達物質であるカテコールァミンの —作用による C一 AMP含量 の上昇により惹起され、 また気管支喘息患者の気管支平滑筋中の C —AMP含量は総じて低下の傾向を示すことが記されている。 PD E阻害剤は、 C一 AMPの分解を抑制することにより、 該 C一 AM P含量の上昇及びそれによる気管支平滑筋の弛緩を可能とする。 事 実、 公知の PDE阻害剤であるテオフィ リンは、 このような作用機 序により気管支喘息の治療薬として知られている。 従って、 本発明 の P D E阻害剤も気管支喘息の治療薬として有用である。
ジャ一ナノレ - 才フ、、 · ィムノロジィ (J ournal of I mmunology) 第 108巻，第 695頁（1972年）に報告されている通り、 ァレ ルギー性喘息患者は、 一般に化学伝達物質であるヒスタミンの肥満 細胞等からの遊離に基づいて気管支平滑筋の収縮が認められる。 上 記ヒスタミンの肥満細胞からの遊離は、 C— AMPの減少によって 起るものであり、 従って PDE阻害剤により該 C一 AMP含量を増 加すれば、 上記ヒスタミン遊離を抑制できる結果アレルギー性啱息 の治療又は予防に効果がある。
サイクリ ック . ヌクレオタイ ド ·イン ·ディジーズ（Cyclic
Nucleotides in Disease, B oltimore, Univ. P arkpress 第 211頁（1975年）に示される通り、 血糖を降下させる最も重 要なホルモンはインシュリンである。 該インシュリンは、 ダルコ一 ス、 カテコールアミン、 グルカゴン等によってその分泌が亢進され るが、 この分泌に先立ち C— AMPの上昇が起こる。 脖臓における
C一 AMPの上昇は、 インシュリ ン分泌亢進降下を奏し得る。 従つ て、 PDE阻害剤の利用は C一 AMPの上昇、 インシュリン分泌亢 進及びこれによる糖尿病治療に有効である。
ン ヤノヽ。ニース · ノヽー 卜 · ジャーナノレ ( J apanese Heart J our— nal)第 16巻，第 76頁（1975年）には、 動脈硬化を起こしてい る血管内皮細胞では C一 A M P含量の減少が認められ、 逆に C一 A MP含量の増加は脂肪分解作用を亢進する。 ？0£阻害剤は(：ー MP含量を増加せしめ、 血管内皮細胞の脂肪分解を促進する結果、 動脈硬化の予防に有効である。
フェアレ一ション · プロシーティ ングス (Federation P rocee- dings)第 30巻，第 330頁（1971年）に述べられているように、 薬理学的精神病薬は、 主たる作用部位である中枢神経系の C— AM P含量を変化させる。 例えば、 フユノチアジン類抗精神病薬は脳に おいてカルシウム依存性のァクチべ一タープロティンによる PDE の活性化を阻害して細胞内 C一 AM P濃度を上昇させ、 また三環式 抗うつ病薬であるベンゾァゼピン類は脳における P D E阻害作用を 有し、 これにより精神病治療に有効である。 従って、 PDE阻害剤 はこれらの精神病薬と同様に C一 AMP濃度低下に起因する精神病 の治療に利用できる。
ジャーナル ·ォブ ·ィンべスティゲイティブ ·デルマトロジィ（
J ournal of I nvestigative D ermatology) 64巻，第 124 頁（1975年）に述べられているように、 乾癬は皮膚で急速に広が り、 この乾癬病巣では C— AMP含量が低下し、 PDE活性が正常 値の約 3倍増大し、 且つサイクリック ' グァニン 'モノホスフエ一 ト（以下「C一 GMPJという）含量が上昇している。 更にグリコーゲ ンの貯留も認められる。 C一 AMPは細胞増殖分化を抑制し、 グリ コーゲン分解を促進する。 この乾癬の治療には臨床的に公知の PD E阻害剤であるパパベリンが実際に利用されており、 PDE阻害剤 がこの治療薬として有効であることが判る。
広島大学医学雑誌第 36巻第 6号第 688〜689頁（1988 年）に述べられているように、 毛様体上皮の CAMP濃度を上昇さ せる物質は、 毛様体上皮からの房水産生量を減少させ眼圧を下げる といわれている。 PDE阻害剤の投与により眼圧降下が得られてお り、 P D E阻害剤が眼圧低下剤として有効であることが判る。
上記一般式（1 )で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩は、 優れた血小板凝集抑制作用、 ホスホジエステラーゼ阻害作用、 脳血 流増加作用、 血小板塊解離作用、 スロンボキサン A 2拮抗作用等を 有している。 従って、 該カルボスチリル誘導体及びその塩は、 脳卒 中、 脳梗塞、 心筋梗塞等の血栓症予防及び治療剤、 脳循環改善剤、 ホスホジエステラーゼ阻害剤、 緑内障治療剤として最適に使用され 得る。
上記一般式（1 )に示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通 りである。
低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル基等の炭 素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。 フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子 なる群より選ばれた基を 1〜3個有することがあるフユニル低級ァ ルキル基としては、 例えばベンジル、 2—フ ニルェチル、 1一フエ ニルェチル、 3—フヱニルプロピル、 4一フエニルブチル、 1, 1 —ジメチルー 2—フエニルェチル、 5—フエ二ルペンチル、 6—フエ 二ルへキシル、 2—メチルー 3—フエニルプロピル、 ジフヱニルメ チル、 2, 2—ジフエニルェチル、 2—(3—メ トキシフヱニル）ェ チル、 1—(4—メ トキシフヱニル）ェチル、 2—メ トキシベンジル、 3—（2—ェトキシフヱニル）プロピル、 4一（3—エトキシフエ二 ル）ブチル、 1 , 1—ジメチルー 2—（4—エトキシフェニル）ェチル、 5—（4一イソプロボキシフヱニル）ペンチル、 6—（4—へキシル ォキシフユニル）へキシル、 3， 4ージメ トキシベンジル、 3, 4, 5 — 卜リメ トキシベンジル、 2, 5—ジメ トキシベンジル、 2—クロ 口ベンジル、 2—（3—ブロモフエニル）ェチル、 1一（4—クロ口 フエニル）ェチル、 3—（4一フルオロフェニル）プロピル、 4一（2, 3—ジクロ口フエニル）プチル、 1, 1一ジメチルー 2—（2， 4ージ ブロモフエニル）ェチル、 5—（3, 4—ジフルオロフェニル）ペンチ ル、 6—（2, 4, 6—トリクロ口フエニル）へキシル、 2—メチルー 3—（2—フルオロフェニル）プロピル、 2—クロロー 4ーメ トキシ ベンジル、 3—メ トキシベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 3—ク ロロベンジル、 4ークロロベンジル基等のアルキル部分の炭素数が 1 ~ 6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり、 且つフユニル環上に 炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハ口ゲン原子な る群より選ばれた基を 1〜3個有することのあるフユニルアルキル 基を挙げることができる。
ピリジル低級アルキル基としては、 例えば（ 3—ピリ ジル）メチル、 ( 2—ピリ ジル）メチル、 2—（4一ピリ ジル）ェチル、 1一（2—ピ リジル）ェチル、 3—（2—ピリ ジル）プロピル、 4一（2—ピリジル） ェチル、 1 , 1 一ジメチルー 2— ( 3—ピリジル）ェチル、 5—（2— ピリジル）ペンチル、 6—（4—ピリ ジル）へキシル基等のアルキル 部分の炭素数が 1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピリ ジ ルアルキル基を挙げることができる。
低級アルキレン基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメ チレン、 2—メチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチルトリメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 メチルメチレン、 ェチルメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基等の炭素数 1〜6 の直鎮又は分枝鎖状アルキレン基を挙げることができる。
置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert— ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシ ェチル、 1—ヒドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシプロピル、 4ーヒ ドロキシブチル、 1 , 1一ジメチルー 2—ヒ ドロキシェチル、 5— ヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシル、 2—メチル一3— ヒドロキシプロピル基等の置換基として水酸基を有することのある 炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。 本発明の一般式（1 )で表わされるカルボスチリル誘導体は、 医薬 的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ とができる。 該酸としては例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素 酸等の無機酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマール酸、 リンゴ酸、 酒 石酸、 クェン酸、 安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
また本発明の一般式（1 )で表わされるカルボスチリル誘導体のう ち酸性基を有する化合物は、 医薬的に許容される塩基性化合物を作 用させることにより容易に塩を形成させることができる。 該塩基性 化合物としては例えば水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 カルシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素力リウム等を挙げること力く できる。
尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。
—般式（1 )の化合物は通常、 一般的な医薬製剤の形態で用いられ る。 製剤は通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壌 剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製され る。 この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なものとして錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤（液剤、 懸濁剤等）等が挙げられ る。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来 公知のものを広ぐ使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ トリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 力オリン、 結晶セル ロース、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シ 口ップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチ ルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 リン酸カリウム、 ポ リビニルピロリ ドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリ ゥム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カル シゥム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖 等の崩壌剤、 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩 壊抑制剤、 第四級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム等の 吸収促進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タル ク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢 剤等が例示できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティ ング 錠或いは二重錠、 多層錠とすることができる。 丸剤の形態に成形す るに際しては、 担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で き、 例えばブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォリ ン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラ チン、 エタノール等の結合剤、 ラ ミナランカンテン等の崩壊剤等が 例示できる。 坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として従来公 知のものを広く使用でき、 例えばポリエチレングリコール、 カカオ 脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半 合成グリセライ ド等を挙げることができる。 注射剤として調製され る場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され、 且つ血液と等張であるのが 好ましく、 これら液剤、 丸剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際し ては、 稀釈剤としてのこの分野において慣用されているものを全て 使用でき、 例えば水、 エチルアルコール、 プロピレングリコール、 ェトキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリォキシ化ィソステアリ ルアルコール、 ポリォキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル類等 を挙げることができる。 尚、 この場合等張性の溶液を調製するに充 分な量の食塩、 ブドウ糖或いはグリセリンを本発明の医薬製剤中に 含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等 を添加してもよい。 更に必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味 剤、 甘味剤等や他の医薬品を該医薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（1 )の化合物の量は 特に限定されず広範囲に選択されるが、 通常全組成物中 1〜7 0重 量％、 好ましくは 1〜3 0重量％である。
本発明の医薬製剤の投与方法には特に制限はなく、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に応じた方法で投与 される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカブ セル剤の場合には経口投与される。 また注射剤の場合には単独で或 いはブドウ糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、 更には必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔内投与 される。 坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明の医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の 条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通常有効成分である —般式（1 )の化合物の量は 1日当り体重 l kg当り約 0 . 1〜： L 0 mg とするのがよい、 また、 投与単位形態中に有効成分を 1〜2 0 O mg 含有するのがよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に薬理試験結果及び製剤例を掲げる。 試験化合物の血小板凝集抑制作用は、 ボーン（Born)らの方法 [ J . Physiol. , London, 162, 67, (1962)]により、 血 小板凝集計 [Platelet Aggregation Tracer, 二光バイオサイ エンス株式会社製]を用いて測定した。
ヒ 卜より採血した血液に、 該血液 9容に対して 3. 8%クェン酸 ナトリウムを 1容となる割合で混合し、 この試料を 1 10 Orpm、 1 0分間遠心分離して多血小板血漿 [Platelet rich plasma(P RP)]を得た。 残りの試料を更に 300 Orpm. 15分間遠心分離 して乏血小板血漿 [Platelet poor plasma(P P P )]を得た。
上記で得られた PR P中の血小板数を、 コールターカウンター（C oulter Counter, Coulter electronics inc. を用 ゝて ¾ し、 該 PR Pの血小板数が 300000個 7 1となるようにこれ を P P Pで希釈して PR P液を調製した。 試験化合物を予め定めた濃度で含有する溶液 1〜2 1と、 上記 で調製した PRP液 200 1とを凝集測定用セルに入れ、 37°C で 1分間加温し、 次にこのセルにアデノシン ' ジホスフヱート（A DP、 シグマ社製）或いはコラーゲンの懸濁液（Collagen Reagent Horm, Hormon— Chemie社製）を加えて血小板の凝集を誘発さ せ、 その透過度の変化を測定し、 血小板凝集曲線を作成した。 尚、 上記 A DP及びコラーゲンの濃度はそれぞれ最終濃度が 14〜16 〃M及び 1〜4 /zg/mlとなるように調製した。
血小板の最大凝集率 [Maximum Aggregation Rate(MAR)] を下式により血小板凝集曲線から算出した。
MAR = (b-a)/(c-a)x 100
ここで aは同様の試験により求めた P R Pの透過度を、 bは上記試 験における試験化合物及び凝集誘発剤を含有する P R P液の最大変 化時の透過度を、 また cは同様の試験により求めた P P Pの透過度 をそれぞれ示す。
また、 上記において試験化合物を加えない対照についても同様に MARを算出し、 この値を基準として、 上記試験における種々の濃 度での各試験化合物の血小板凝集の抑制率（％)を、 下式により算出 した。 試験化合物を加えた PR Pの MAR inn ^ ¥ = (1_試験化合物を加えない PRPの MAR) X 100 薬理試験 2 本発明化合物の C一 A M Pホスホジエステラーゼ阻害作用を、 バ ィオケミカ ·ェ ·バイオフイ ジ力 ·ァクタ（B iochimica et Biophysics Acta)第 484卷，第 398〜 407頁（1977年）及 びバイオケミカル · メディシン（Biochemical Medicine)第 10 巻，第 301〜311頁（1974年）に記載の方法に準じて測定し
即ち、 ィヌ心臓を摘出し、 4°Cトリスーアセテート緩衝液（50 ミ リモル）に 2—メルカプトエタノール（3. 75ミ リモル）を加え た溶液（pH 6)に入れ、 その中で血管等を除き、 3倍量の緩衝液中 でミンスした後、 ホモゲナイザーで磨碎し、 次いで 2回凍結融解後、 105000 xgにて遠心分離に付し、 その上清を粗酵素液として 用いた。
この粗酵素液 10mlを、 トリスーアセテート緩衝液（50ミリモ ル）に 2—メルカプトエタノール（3. 75ミ リモル）を含む溶液（P H 6)で緩衝化した D EAE—セルロースカラムに通し、 同緩衝液 30mlで洗浄溶出した。 これに酢酸ナトリウム一卜リス一 HC1緩 衝液を用い、 リニアグラディエント法にて 0. 5mlZ分の流速にて 5mlずつのフラクションに分けて溶出した（総溶出液量、 約 300 m Do これにより、 100マイクロモルの高い C一 AMP基質濃度で 2ナノモル/ mlZ分以下の弱い活性を有し、 且つ 0. 4マイクロモ ルの低い C一 AMP基質濃度で 100ピコモル Zml/分以上の強い 活性を有するフラクシヨンを得、 これを C一 AMPホスホジエステ ラーゼとして用いた。
各種濃度の試験化合物水溶液 0. 1mlと C一 AMP (トリチウム C-AMP)0. 4マイクロモルを含むトリスー HC1緩衝液（pH 8. 0、 40ミ リモル、 牛血清アルブミン 50 ;zg及び MgCl24ミ リモ ルを含有）とを混合し、 基質液 0. 2mlを調製した。
上記基質液に前記 C— A M Pホスホジエステラーゼ溶液 0. 2 ml を添加し、 30°Cで 20分間反応させ、 ト リチウム C一 AMPを ト リチウム 5'— AMPに変えた。 この反応液を沸騰水中に浸漬して 反応を停止させた後、 氷水中で冷却した。 これに蛇毒（lmgZm O. 05 mlを加えて、 30°Cで 10分間反応させて トリチウム 5'— A MPを更にトリチウムアデノシンに変え、 この反応液を陽イオン交 換榭脂に通し、 トリチウムアデノシンを吸着させ、 蒸留水で洗浄し、 3Nアンモニア水 1. 5mlで溶出した。 この溶出液について、 常法 により液体シンチレーションカウンターを用いて生成.トリチウムァ デノシンを計測することにより、 ホスホジエステラーゼ活性を測定 した。
この結果より、 各濃度での試験化合物のホスホジエステラーゼ活 性値（Vs)を求め、 コントロール（試験化合物を含まない水）の活性 値（Vc)とから、 次式に従ってホスホジエステラーゼ阻害率（％)を 算出した ホスホジエステラーゼ阻害率 (：％) = (Vc— Vs)ゾ Vex 100 薬理試験 3
雑種成犬をペントバルビタール（3 OmgZkg i. v. )で麻酔し、 人工呼吸下に開胸した。 局所血流量（ここでは小脳及び大脳血流量） は次のようにして求めた。 即ち、 カラード マイクロスフヱァ（col ored microsphere)を左心房から約 600万個注入し、 次いで試験 化合物を各種の用量で 30分間静脈内持続投与し、 それぞれの用量 投与後毎に、 それぞれの用量で色分けしたカラード マイクロスフエ ァを左心房から約 600万個注入した。 その後小脳及び大脳を摘出 し、 アルカリ処理して組織からカラード マイクロスフヱァを抽出 し、 回収し、 顕微鏡下に各色毎に計数し、 動脈血中のカラード マ ィクロスフェアとの流量比より、 局所血流量を次式に従い算出した。
Qm =(Cm xQr )/Cr
ここで Qm は局所血流量、 Cm は組織 lg当りのマイクロスフニ ァ数、 Qr は動脈血の回収速度、 Cr は動'脈血中のマイクロスフヱ ァ数である。 血流量増加率（％)は、 下記式に従い算出した。
血流量増加率（％)=[(Qmd— Qm ZQmc^x 100 ここで Qmdは試験化合物を投与した時の局所血流量であり、 Qmc は試験化合物を投与しない時の局所血流量である。
薬理試験 4 上記試験 1と同様にして、 得られた PRP液 200 1を凝集測 定用セルに入れ、 37°Cで 1分間加温し、 試験化合物を添加せずに ADP又はコラーゲン懸濁液（最終濃度はそれぞれ 14 16 M 及び 1 4 igZml)を加えて、 血小板の凝集塊を生じさせ、 透過度 が安定したところで MARを求めた。 この MARを「MAR— 1」と する。 次に試験化合物を添加し、 5分後の透過度から再び MARを 求めた。 この MARを「MAR— 2」とする。
血小板塊解離率（％)は、 下記式に従い算出した。
r MAR 1 MAR 2) 血小板塊解離率（％) = 7 -^ ~~ X 100
(MAR-丄）
上記試験に用いる試験化合物を以下に示す 試験化合物 No.
1. 6— [3—（N—メチル一N—ベンジルアミノ）一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ]カルボスチリル
2. 6— [3— (3—メ トキシベンジル）ァミノ一 2—ヒ ドロキシプ ロボキシ]力ルボスチリル ·塩酸塩
3. 6— [3—（4一クロ口ベンジルァミノ）一 2—ヒ ドロキシプロ ポキシ]カルボスチリル ·塩酸塩
4. 6— {3— [N—メチル一 N— (2—ピリジルメチル）ァミノ]一 2—ヒ ドロキシプロポキシ }カルボスチリル .
δ. 6— [3— {Ν—メチルー Ν— [2— (Ν—メチルァニリノ）ェチ ル]アミノ}一 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリル
6. 6— [3— (4—メ トキシベンジルアミノ）一 2—ヒ ドロキシプ ロボキシ]カルボスチリル ·塩酸塩
7. 6— [3—（3， 4ージメ トキシベンジル）アミノ一2—ヒ ドロキ シプロボキシ]カルボスチリル
8. 6— [3 -(3—クロ口ベンジル）アミノー 2—ヒ ドロキシプロ ポキシ]カルボスチリル
9 . 6— [ 3—（3， 4ージェトキシベンジル）ァミ ノー 2—ヒ ドロキ シプロボキシ]カルボスチリル
10. 6— { 3 _ [N—（2—ヒ ドロキシェチル）一N—（4一フルォロ ベンジル）ァミノ]一 2—ヒ ドロキンプロポキシ }カルボスチリル 薬理試験 1で得られた結果を下記表 1に、 薬理試験 2で得られた 結果を下記表 2、 薬理試験 3で得られた結果を下記表 3に、 薬理試 験 4で得られた結果を下記表 4にそれぞれ示す。
Figure imgf000030_0001
表 2
Figure imgf000031_0001
表 3 試験化合 血流量 投 与 量 血流量増加率 物 No. 測定部位 ( g/kg/分) (%)
小脳 3 1 5.2 ± 1 1. 5
7 1 0 29. 7 ± 1 1. 5 大 M 3 25. 9 ± 7. 0
1 0 5 7. 8± 1 0. 9 表 4
試験化合 血小板塊解離率（％)
物 No. A D P コラーゲン
Figure imgf000032_0001
製剤例 1
6— [3—（3—メ トキシベンジル）アミノー 2—
ヒ ドロキシプロボキン]カルボスチリル ·塩酸塩 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18iog 乳糖 45 mg 計 20 Omg 常法により、 · 1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。 製剤例 2
6— [3— (3, 4—ジメ トキシベンジル）ァミノー 2— ヒ ドロキンプロボキシ]カルボスチリル δ 00 mg ポリエチレングリコール（分子量： 4000) 0. 3g 塩化ナトリウム 0. 9g ポリォキシェチレンソルビタンモノォレート 0. 4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0. lg メチルーパラベン 0. 18g プロピル一パラベン 0. 02g 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、 メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを 撹拌しながら 80°Cで上記の蒸留水に溶解した。 得られた溶液を 4 ひでまで冷却し、 本発明化合物、 ポリエチレングリコール及びポリ ォキシエチレンソルビタンモノォレー トを順次溶解させ、 次にその 溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、 適当なフィルタ 一ペーパーを用いて滅菌濾過して 1mlずつアンプルに分注し、 注射 剤を調製した,

Claims

請 求 の 範 囲
一般式
0H
Figure imgf000034_0001
[式中 R1は水素原子又は置換機として水酸基を有することのある低 級アルキル基を示す。 R2はフヱニル環上に置換基として低級アル コキシ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を 1〜3個有する ことのあるフヱニル低級アルキル基、 ピリジル低級アルキル基又は 基一 A— NR3R4 (ここで Aは低級アルキレン基、 1 3及び1 4は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はフエニル基）を示す] で表わされる力ルボスチリル誘導体及びその塩からなる群から選ば れた少なくとも 1種を含有する血栓症治療剤 (
2. 請求の範囲第 1項に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩 の少なくとも 1種を含有する血小板凝集抑制剤 c
3 . 請求の範囲第 1項に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩 の少なく とも 1種を含有するホスホジエステラーゼ阻害剤。
4 . 請求の範囲第 1項に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩 の少なくとも 1種を含有する脳循環改善剤。
5 . 請求の範囲第 1項に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩 の少なくとも 1種を含有する血小板塊解離剤。
6 . カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—（3—メ トキシベンジル） アミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請求の 範囲第 1項記載の血栓症治療剤。
7 . カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—（3 , 4―ジメ トキシベン ジル）ァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請 求の範囲第 1項記載の血栓症治療体。
8 . カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—（3—メ トキシベンジル） アミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請求の 範囲第 3項記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
9 . カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—（3， 4ージメ トキシベン ジル）ァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請 求の範囲第 3項記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
10. カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—( 3—メ トキシベンジル） アミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請求の 範囲第 2項記載の血小板凝集抑制剤。
11. カルボスチリル誘導体が 6— [ 3— ( 3， 4ージメ トキシベン ジル）ァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請
' 求の範囲第 2項記載の血小板凝集抑制剤。
12. カルボスチリル誘導体が 6— [ 3— ( 3—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請求の 範囲第 3項記載の脳循環改善剤。
13. カルボスチリル誘導体が 6— [ 3— ( 3 , 4—ジメ トキシベン ジル）アミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請 求の範囲第 3項記載の脳循環改善剤。
14. カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—（3—メ トキシベンジル） ァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請求の 範囲第 4項記載の血小板塊解離剤。
15. カルボスチリル誘導体が 6— [ 3—（3， 4ージメ トキシベン ジル）ァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ]カルボスチリルである請 求の範囲第 4項記載の血小板塊解離剤。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464833A (en) * 1992-08-19 1995-11-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating composition
EP0660715B1 (en) * 1992-09-18 1997-12-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives as antiarrhythmic agents
US5886010A (en) * 1995-01-09 1999-03-23 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited TNF-αinhibitor
US7018627B1 (en) 1995-06-07 2006-03-28 Icos Corporation Macrophage derived chemokine (MDC), MDC analogs, MDC inhibitor substances, and uses thereof
US5902827A (en) * 1998-04-17 1999-05-11 Cell Pathways Method for treating patients with psoriasis by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, esters and alcohols
US5958982A (en) * 1998-04-17 1999-09-28 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with sarcoidosis by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, esters and alcohols
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
TW200402402A (en) * 2002-06-05 2004-02-16 Komuro Toshio Antithrombogenic platiniferous ceramic composition and article containing the same
WO2004058726A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Artesian Therapeutics, Inc. CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST β-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050113314A1 (en) * 2003-08-29 2005-05-26 Fong Benson M. Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
US20080312241A1 (en) * 2007-01-03 2008-12-18 Gilead Sciences, Inc. Cicletanine and PKC inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4951271A (ja) * 1972-09-28 1974-05-18
JPS50142576A (ja) * 1974-04-25 1975-11-17
JPS52108980A (en) * 1976-03-05 1977-09-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivatives and their preparation
JPS5430184A (en) * 1977-08-10 1979-03-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivative
JPS54115383A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS55129268A (en) * 1979-03-28 1980-10-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS568319A (en) * 1980-03-26 1981-01-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistamine
JPS572274A (en) * 1980-06-06 1982-01-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5714574A (en) * 1980-06-27 1982-01-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5780322A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic agent
JPS5793962A (en) * 1980-12-01 1982-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082218A (ja) * 1973-11-10 1975-07-03
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
GB2043890B (en) * 1979-01-30 1983-09-07 Otsuka Pharma Co Ltd Determination of tumour associated glycolinkage and diagnosis of cancer
JPS5646812A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Central nervous system depressant
DK391189A (da) * 1988-08-10 1990-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4951271A (ja) * 1972-09-28 1974-05-18
JPS50142576A (ja) * 1974-04-25 1975-11-17
JPS52108980A (en) * 1976-03-05 1977-09-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivatives and their preparation
JPS5430184A (en) * 1977-08-10 1979-03-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivative
JPS54115383A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS55129268A (en) * 1979-03-28 1980-10-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS568319A (en) * 1980-03-26 1981-01-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistamine
JPS572274A (en) * 1980-06-06 1982-01-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5714574A (en) * 1980-06-27 1982-01-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5780322A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic agent
JPS5793962A (en) * 1980-12-01 1982-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative

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