CN105517996A - 治疗活性化合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

提供了有用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予在此所述的化合物。

Description

治疗活性化合物及其使用方法

优先权要求

本申请要求2013年7月11日提交的国际申请序列号PCT/CN2013/079184的优先权，该国际申请通过引用以其全文结合在此。

发明背景

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧成2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，这些酶位于线粒体基质；和两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体的并且另一种主要是胞质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一种同型二聚体。

IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体的)也称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由这种基因编码的蛋白质是线粒体中所发现的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。这种酶在中间代谢和产能方面起作用。这种蛋白质可以与丙酮酸脱氢酶复合体紧密地结合或相互作用。人类IDH2基因编码一种具有452个氨基酸的蛋白质。IDH2的核苷酸和氨基酸序列可以对应地以GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2发现。人类IDH2的核苷酸和氨基酸序列还在以下各者中有所描述：例如哈(Huh)等人，提交(1992年11月)给EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和MGC项目组，《基因组研究》14:2121-2127(2004)。

非突变型(例如，野生型)IDH2催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-KG)，由此使NAD⁺(NADP⁺)还原成NADH(NADPH)，例如在以下正反应中：

异柠檬酸+NAD⁺(NADP⁺)→α-KG+CO₂+NADH(NADPH)+H⁺。

已经发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变促成了该酶催化α-酮戊二酸进行NAPH依赖性还原成为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。2HG不是通过野生型IDH2形成的。2HG的产生被认为促进了癌症的形成与进展(丹格，L等人，《自然》2009,462:739-44)。

所以，突变体IDH2及其新活性的抑制是用于癌症的一种潜在的治疗疗法。因此，对具有α羟基新活性的IDH2突变体的抑制剂存在持续需求。

发明概述

在此描述了具有结构式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或水合物：

其中：

A是叔丁基、任选地被取代的3-7元单环碳环基、或任选地被取代的3-7元单环杂环基；

环B是任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；

R¹和R³各自独立地选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O-C₁-C₄烷基、和CN，其中R¹的任何烷基部分任选地被-OH、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、或N(C₁-C₄烷基)₂取代；

R²选自：-(C₁-C₆烷基)、-(C₂-C₆烯基或炔基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)(R⁶)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-S(O)_1-2-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-S(O)_1-2-(C₀-C₆烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)_1-2-N(R⁶)(R⁶)、-(C₁-C₄亚烷基)-S(O)_1-2-N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₀-C₆烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)N(R⁶)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-S(O)_0-2-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-C(O)-N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q，其中：

存在于R²中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C₁-C₄烷基)或卤素取代；

存在于R²中的任何末端甲基部分任选地被-CH₂OH、CF₃、-CH₂F、-CH₂Cl、C(O)CH₃、C(O)CF₃、CN或CO₂H置换；

每个R⁶都独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

R⁴和R⁵独立地选自氢和C₁-C₆烷基；并且

Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基；并且Q是任选地被取代的；或者

R¹和R³任选地与它们附接至其上的碳一起形成C(＝O)；或者

R¹和R²任选地一起形成任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、或任选地被取代的杂芳基；

其中：

(i)当A是任选地被取代的环丙基时，则环B不是任选地被取代的噁二唑基；

(ii)当A是任选地被取代的环丙基并且环B是任选地被取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、或吡咯基时，则N(R⁴)C(R¹)(R²)(R³)不是NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、NH(CH₂)₃-(1H-咪唑-1-基)、NH(CH₂)₃-(4-吗啉基)、NHCH₂CH₂OH、或NHCH₂C(O)NH₂；并且

(iii)该化合物不是选自以下各项的化合物：

(1)N²-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N⁴-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(2)N²-[5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-基]-N⁴-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(3)N²-(2,4-二甲氧基苯基)-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-吡咯烷基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(4)N²-(2,4-二甲氧基苯基)-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(5)N²-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-哌啶基)-N⁴-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(6)N²-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-N⁴-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺,

(7)N²-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(8)N²-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(9)N²-6-苯并噻唑基-N⁴-(1,1-二甲基-2-苯基乙基)-6-(1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及

(10)2-甲基-2-[[4-(4-吗啉基)-6-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇。

具有化学式I或II或如在此的实施例中的任一个中所述的化合物抑制突变体IDH2、尤其是具有α羟基新活性的突变体IDH2。在此还描述了包括具有化学式I的化合物的药物组合物，和使用此类组合物来治疗以存在突变体IDH2为特征的癌症的方法。

详细说明

在以下描述中阐明或在附图中示出的组分的构建以及安排的详情不意欲是限制性的。用于实践本发明的其他实施例和不同方式被明确地包括在内。同样，在此使用的措辞和术语都是出于说明的目的，并且不应当被视为是限制性的。在此对“包括(including)”、“包括(comprising)”或“具有”、“包含”、“涉及”及其变体的使用意在涵盖在其后所列出的项及其等效物连同另外的项。

定义：

术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。

术语“烷基”是指含有指定数量碳原子的完全饱和或不饱和的烃链，该烃链可以是直链或支链的。例如，C₁-C₁₂烷基表示该基团中可以具有从1到12个(包括端值)碳原子。术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤基置换的烷基，并且包括其中所有的氢已经被卤基置换的烷基部分(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基置换的烷基部分。芳烷基包括其中一个以上氢原子已经被芳基置换的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、9-芴基、二苯甲基以及三苯甲基。术语“烷基”包括“烯基”和“炔基”。

术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-以及-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基以及3-辛烯基。双键碳中的一个可以任选地是烯基取代基的连接点。

术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基以及3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的连接点。

术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤基置换的烷氧基，并且包括其中所有的氢已经被卤基置换的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。

除非另外说明，否则术语“芳基”是指完全芳香族的单环、双环或三环烃环系统。芳基部分的实例是苯基、萘基以及蒽基。除非另外说明，否则芳基中的任一环原子可以被一个或多个取代基取代。术语“单环芳基”意指单环的完全芳香族烃环系统，任选地被一个或多个不能形成稠合双环或三环的取代基取代。

术语“碳环基”是指非芳香族的单环、双环或三环烃环系统。碳环基包括完全饱和的环系统(例如，环烷基)和部分饱和的环系统。

在此所采用的术语“环烷基”包括具有3到12个碳的饱和环状、双环、三环或多环烃基。任一环原子都可以被(例如，被一个或多个取代基)取代。环烷基部分的实例包括(但不限于)环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基以及降冰片基。

除非另外说明，否则术语“杂芳基”是指具有1-3个杂原子(如果单环)、1-6个杂原子(如果双环)或1-9个杂原子(如果三环)的完全芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式，如N⁺-O-、S(O)和S(O)₂)。术语“单环杂芳基”意指具有1-3个杂原子的单环完全芳香族环系统，任选地被一个或多个不能够形成稠合双环或三环的取代基取代。

术语“杂环基”是指具有1-3个杂原子(如果单环)、1-6个杂原子(如果双环)或1-9个杂原子(如果三环)的非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系统，所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式，如N⁺-O-、S(O)和S(O)₂)。该杂原子可以任选地是杂环基取代基的连接点。杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、吡咯啉基、嘧啶基以及吡咯烷基。杂环基包括完全饱和的环系统和部分饱和的环系统。

含有一个或多个杂原子的双环和三环系统和芳香族与非芳香族环两者均被视为杂环基或杂芳基。其中芳基或杂芳基稠合于碳环基或杂环基并且从环系统到分子其余部分的连接点穿过芳香族环的双环或三环系统对应地被视为芳基或杂芳基。其中芳基或杂芳基稠合于碳环基或杂环基并且从环系统到分子其余部分的连接点穿过非芳香族环的双环或三环系统对应地被视为碳环基(例如，环烷基)或杂环基。

芳基、杂芳基、碳环基(包括环烷基)以及杂环基或者单独或者作为一个基团的一部分(例如，芳烷基的芳基部分)任选地在一个或多个可取代原子处被取代基取代，除非另外指定，否则这些取代基独立地选自：卤基、-C≡N、C₁-C₄烷基、＝O、-OR^b、-OR^b’、-SR^b、-SR^b’、-(C₁-C₄烷基)-N(R^b)(R^b)、-(C₁-C₄烷基)-N(R^b)(R^b’)、-N(R^b)(R^b)、-N(R^b)(R^b’)、-O-(C₁-C₄烷基)-N(R^b)(R^b)、-O-(C₁-C₄烷基)-N(R^b)(R^b’)、-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)-N(R^b)(R^b)、-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)-N(R^b)(R^b’)、-C(O)-N(R^b)(R^b)、-(C₁-C₄烷基)-C(O)-N(R^b)(R^b)、-(C₁-C₄烷基)-C(O)-N(R^b)(R^b’)、-OR^b’、R^b’、-C(O)(C₁-C₄烷基)、-C(O)R^b’、-C(O)N(R^b’)(R^b)、-N(R^b)C(O)(R^b)、-N(R^b)C(O)(R^b’)、-N(R^b)SO₂(R^b)、-SO₂N(R^b)(R^b)、-N(R^b)SO₂(R^b’)以及-SO₂N(R^b)(R^b’)，其中任何烷基取代基任选地进一步被-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、卤基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)或-N(C₁-C₄烷基)₂中的一个或多个取代；

每个R^b都独立地选自氢和-C₁-C₄烷基；或

两个R^b与它们键结的氮原子一起形成一个4-至8-元杂环基，该杂环基任选地包含一个选自N、S和O的另外的杂原子；并且

每个R^b’都独立地选自C₃-C₇碳环基、苯基、杂芳基以及杂环基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位置任选地进一步被-(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄氟烷基)、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-O-(C₁-C₄氟烷基)、卤基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)或-N(C₁-C₄烷基)₂中的一个或多个取代。

杂环基或者单独或者作为一个基团的一部分在一个或多个任何可取代的氮原子上任选地被氧代、-C₁-C₄烷基或氟-取代的C₁-C₄烷基取代。

术语“被取代”是指氢原子被另一个基团置换。

如在此所使用，术语“2HG的升高的水平”意指比不携带突变型IDH2等位基因的受试者中存在的2HG高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多。术语“2HG的升高的水平”可以指细胞中的、肿瘤中的、包括肿瘤的器官中的、或体液中的2HG的量。

术语“体液”包括以下各项中的一种或多种：围绕胎儿的羊水、水状液、血液(例如，血浆)、血清、脑脊液、耳垢、食糜、考珀液、女性射精、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔引流或痰)、胸膜液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物或呕吐物。

如在此使用的，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制以及预防两者。抑制剂可以完全或部分地抑制预期靶标。

术语“治疗”意指减少、抑制、减弱、削弱、阻止或稳定一种疾病/病症(例如，一种癌症)的发展或进展，减轻该疾病/病症(例如，一种癌症)的严重程度或改善与该疾病/病症(例如，一种癌症)相关的症状。

如在此使用的，化合物的可有效治疗一种病症的量或“治疗有效量”是指在向受试者给予单剂量或多剂量之后，该化合物超过在不存在这样的治疗的情况下所期待的，可有效治疗细胞或治愈、缓和、缓解或改善患有一种病症的受试者的量。

如在此使用的，术语“受试者”意欲包括人类以及非人类动物。示例性人类受试者包括患有失调(例如在此所描述的失调)的人类患者(称作患者)或正常受试者。本发明的一个方面的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人类灵长类动物、家养的和/或农业上有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。

化合物

提供一种具有结构式I的化合物，或其一种药学上可接受的盐或水合物：

其中：

A是叔丁基、任选地被取代的3-7元单环碳环基、或任选地被取代的3-7元单环杂环基；

环B是任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；

R¹和R³各自独立地选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O-C₁-C₄烷基、和CN，其中R¹的任何烷基部分任选地被-OH、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、或N(C₁-C₄烷基)₂取代；

R²选自：-(C₁-C₆烷基)、-(C₂-C₆烯基或炔基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)(R⁶)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-S(O)_1-2-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-S(O)_1-2-(C₀-C₆烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)_1-2-N(R⁶)(R⁶)、-(C₁-C₄亚烷基)-S(O)_1-2-N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₀-C₆烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)N(R⁶)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-S(O)_0-2-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-C(O)-N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q，其中：

存在于R²中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C₁-C₄烷基)或卤素取代；

存在于R²中的任何末端甲基部分任选地被-CH₂OH、CF₃、-CH₂F、-CH₂Cl、C(O)CH₃、C(O)CF₃、CN或CO₂H置换；

每个R⁶都独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

R⁴和R⁵独立地选自氢和C₁-C₆烷基；并且

Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基；并且Q是任选地被取代的；或者

R¹和R³任选地与它们附接至其上的碳一起形成C(＝O)；或者

R¹和R²任选地一起形成任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、或任选地被取代的杂芳基；

其中：

(i)当A是任选地被取代的环丙基时，则环B不是任选地被取代的噁二唑基；

(ii)当A是任选地被取代的环丙基并且环B是任选地被取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、或吡咯基时，则N(R⁴)C(R¹)(R²)(R³)不是NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、NH(CH₂)₃-(1H-咪唑-1-基)、NH(CH₂)₃-(4-吗啉基)、NHCH₂CH₂OH、或NHCH₂C(O)NH₂；并且

(iii)该化合物不是选自以下各项的化合物：

(1)N²-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N⁴-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(2)N²-[5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-基]-N⁴-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(3)N²-(2,4-二甲氧基苯基)-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-吡咯烷基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(4)N²-(2,4-二甲氧基苯基)-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(5)N²-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-哌啶基)-N⁴-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(6)N²-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-N⁴-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺,

(7)N²-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(8)N²-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(9)N²-6-苯并噻唑基-N⁴-(1,1-二甲基-2-苯基乙基)-6-(1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及

(10)2-甲基-2-[[4-(4-吗啉基)-6-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇。

在一些实施例中，R¹独立地选自氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂OH、CN，或R¹和R³一起形成＝O。

在一些实施例中，R¹和R²一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-CN、＝O、-OH、以及-C(O)C₁-C₄烷基。

在一些实施例中，R²是任选地被氟或-OH取代的-(C₁-C₄烷基)；-(C₀-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄烷基)、-(C₀-C₂亚烷基)-N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₂亚烷基)-Q、以及-O-(C₀-C₂亚烷基)-Q，其中Q任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、＝O、-C(O)-C₁-C₄烷基、-CN、以及卤素。在这些实施例的一个方面中，Q选自吡啶基、四氢呋喃基、环丁基、环丙基、苯基、吡唑基、吗啉基以及氧杂环丁烷基，其中Q任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、＝O、氟、氯以及溴。在这些实施例的另一个方面中，Q选自吡啶基、四氢呋喃基、环丁基、环丙基、苯基、吡唑基、吗啉基以及氧杂环丁烷基，其中Q任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自-CH₃和＝O。

在一些实施例中，R¹和R²一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、双环[2.2.1]庚基、氧代双环[3.1.0]己基、氮杂环丁烷基、苯基以及吡啶基，其中任一者任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、-OH、-C(O)CH₃、氟以及氯。

在一些实施例中，R⁴是H。在一些实施例中，R⁵是H。在一些实施例中，R⁴是H并且R⁵是H。

在一些实施例中，A是任选地被取代的4-6元单环碳环基。在一些实施例中，A是任选地被取代的6元杂环基。

在一些实施例中，A选自环己基、环己烯基、环戊基、环丁基、哌啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基，其中A任选被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自-OH、＝O、和CH₃。在一些实施例中，A是叔丁基。

在一些实施例中，环B选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、以及吡嗪基，其中环B任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、-C₁-C₄烷基、-C₂-C₄炔基、-C₁-C₄卤代烷基、-C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₆环烷基、-(C₀-C₂亚烷基)-O-C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄亚烷基)-C₃-C₆环烷基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-NH-(C₃-C₆环烷基)、-S(O)₂-(饱和的杂环基)、-CN、-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OH、C(O)-O-(C₁-C₄烷基)、饱和的杂环基、以及-NH₂。

在另一个实施例中，该化合物是一种具有结构式II的化合物：

或其一种药学上可接受的盐，其中：

A'选自环己基、环己烯基、环戊基、环丁基、哌啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基，其中A'任选被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自-OH、＝O、和CH₃，或A’是叔丁基；

环B’选自苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-4-基、异噁唑-4-基、异噁唑-3-基、噻唑-5-基、嘧啶-5-基以及吡唑-4-基，其中环B’任选地被一个至两取代基取代，这些取代基独立地选自卤素；-CN；-OH；任选地被卤素、CN或-OH取代的C₁-C₄烷基；-S(O)₂-C₁-C₄烷基；-S(O)-C₁-C₄烷基；-S(O)₂-NH-C₁-C₄烷基；-S(O)₂-NH-CH₂-CF₃；-S(O)₂-N(C₁-C₄烷基)₂；-S(O)₂-氮杂环丁烷-1-基；-O-C₁-C₄烷基；-CH₂-O-CH₃、吗啉-4-基、环丙基、环丙基-C₁-C₄烷基、环丙基-C₁-C₄烷氧基、环丙基-CN、-S(O)₂-NH-环丙基；-S(O)₂-NH-CH₂-环丙基；-C(O)-C₁-C₄烷基、-C(O)-O-CH₃；并且

-C(R^1a)(R^2a)(R^3a)选自任选地被卤素、-OCH₃、-P(O)₃ ^2-或-OH取代的C₁-C₆烷基；-(C₀-C₁亚烷基)-环烷基，其中该亚烷基任选地被甲基取代并且该环烷基任选地被–OH、-CH₂OH、卤素、-OCH₃或甲基取代；饱和的或部分饱和的–(C₀-C₁亚烷基)-杂环基，其中该杂环基任选地被卤素、-S(O)₂-CH₂-C(O)-C₁-C₆烷基、-S(O)₂-C₁-C₆烷基、-C(O)-O-C_1-C₆烷基、-C(O)-N(CH₃)₂或甲基取代；-C(O)-O-C₁-C₆烷基；-C(O)-(C₀-C_1亚烷基)-环丙基；以及C(O)-苄基。

在化学式II的某些实施例中，A'选自叔丁基、环己烯基、环己基、环戊基、环丁基、3-环己-2-烯酰基、3-羟基-1-环己烯基、3-羟基环己基、3-甲基环己基、环己-3-酮基、3,5-二甲基环己基、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮基、4-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮基以及4-哌啶-2-酮基。

在化学式II的某些实施例中，其中环B'选自2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-二甲基氨基吡啶-4-基、3-(2-甲氧基乙基)苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、3-氰基甲基苯基、3-氰基苯基、3-(环丙基甲基)苯基、3-环丙基氨基磺酰基苯基、3-二甲基氨基磺酰基苯基、3-乙基磺酰基苯基、3-氟苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-氟苯基、3-(1-羟基异丙基)苯基、3-甲基磺酰基-5-氯苯基、3-甲基磺酰基-5-氟苯基、3-(N-2,2,2,-三氟乙基氨基磺酰基)苯基、3-(N-环丙基)苯甲酰胺，5-氯吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、2-(1-羟基异丙基)吡啶-4-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、6-氯吡啶-4-基、6-氰基吡啶-4-基、2-氰基吡啶-4-基、6-环丙基吡啶-4-基、6-乙氧基吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、5,6-二氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-4-基，6-甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、2-(1-甲氧基环丙基)吡啶-4-基、2-环丙基吡啶-4-基、2-(丙-1-酮)吡啶-4-基、2-(1-甲基环丙基)吡啶-4-基、2-(1-氰基环丙基)吡啶-4-基、2-(1-氰基异丙基)吡啶-4-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-4-基、吡啶甲酸-2-基、嘧啶-5-基、1-丙基吡唑-4-基、6-甲基-哒嗪-4-基、以及噻唑-5-基。

在化学式II的某些实施例中，由C(R^1a)(R^2a)(R^3a)代表的部分选自2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、3,3-二氟环丁基、双环庚基、-(CH₂)₃CH₃、-CH(CH₃)-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)-CH₂OCH₃、-C(O)-C(CH₃)₃、-C(O)-OC(CH₃)₃、-C(O)CH₂OH、-C(O)-CH(CH₃)₂、-C(O)-1-羟基环丙基、-C(O)-2-吡咯烷酮-5-基、-C(O)-2-吡咯基、-C(O)CH₂OCH(CH₃)₂、-C(O)-环丙基,-C(O)-CH₂-环丙基、-C(O)-OC(CH₃)₃、-C(O)CH(CH₃)OH、-C(O)-1H-吡唑-5-基、-C(O)NHCH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)OCH₃、-CH₂CH₂CH₂OCH₃、-C(O)-OCH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂-OCH₃、-C(O)-OCH₂CH₃、-C(O)-CH₂CH₃、-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)OH、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂OH、-CH₂C(CH₃)₃、-CH(CH₂OH)CH(CH₃)CH₃、-CH(CH₃)C(CH₃)₃、-CH₂C(CH₃)₂-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)OH、-CH(CH₃)CH₂OCH₃、-CH₂-CH(CH₃)CH₂OH,-CH₂C(CH₃)₂OCH₃、-C(CH₃)₂CH₂OH、-CH₂CH(CH₃)OCH₃、-CH(CH₃)CH(CH₃)OH、-CH₂CH(CH₃)CH₂OH、-CH(C(CH₃)₃)CH₂OH、CH(CH₃)C(CH₃)₂OH、-CH₂C(CH₃)₂-OH、CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH(C(CH₃)₃)CH₂OH、-CH(CH₂CH₃)CH₂OH、-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂-氧杂环丁烷-2-基、-CH₂-氧杂环丁烷-3-基、-CH₂-1-甲基-氧杂环丁烷-3-基、-CH₂-环丙基、-CH₂-1-羟基环丙基、-CH₂-环丁基、-CH(CH₃)-环丙基、-C(O)-1-甲基环丙基、-C(O)-四氢呋喃-2-基、-CH₂-四氢呋喃-2-基、-CH₂-四氢呋喃-3-基、-C(O)-四氢呋喃-3-基、-CH₂-吗啉-2-基、-CH₂-1-甲基四氢呋喃-2-基、环丁基、3-甲氧基环丁基、3-环丁酮、环己基、4-羟基环己基、环戊基、3-羟基环戊基、2-羟基环戊基、环丙基、乙基、异丙基、异丁基、正丙基、正丁基、叔丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧代双环己基、四氢吡喃-4-基、3-氧杂环丁烷基、2-氧杂环丁烷基、四氢吡喃-3-基、4,4-二氟环己基、4-羟基环己基、3-羟基环己基、2-羟基环己基、3-四氢呋喃基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、1-甲基环丙基、1-(羟基甲基)环丙基、2-甲基环丙基、2-羟基环丙基、4-甲氧基环丁基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、双环[2.2.1]庚基、3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基、1-(叔丁基甲酸酯)哌啶-4-基、哌啶-4-基、1-(甲基甲酸酯)哌啶-4-基、1-(1-乙酮)哌啶-4-基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、噻唑-5-基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基、四氢吡喃-4-基、以及3-环己-2-烯酰基。

在化学式II的某些实施例中，由C(R^1a)(R^2a)(R^3a)表示的部分选自2-羟基环戊基、2-甲基环丙基、3,3-二氟环丁基、双环庚基、-(CH₂)₃CH₃、-CH(CH₃)-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)-CH₂OCH₃、-C(O)-C(CH₃)₃、-C(O)-CH(CH₃)₂、-C(O)-环丙基、-C(O)-OC(CH₃)₃、-C(O)-OCH₂CH(CH₃)₂、-C(O)-OCH₂CH₃、-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂-CH₂OH、-CH₂C(OH)(CH₃)₃、CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、异丙基、叔丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧代双环己基、四氢吡喃-4-基、以及四氢吡喃-3-基。

在化学式II的某些实施例中，由C(R^1a)(R^2a)(R^3a)表示的部分选自2-甲基环丙基、-(CH₂)₃CH₃、-CH(CH₃)-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)-CH₂OCH₃、-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂-CH₂OH、-CH₂C(OH)(CH₃)₃、CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-环丙基、异丙基、以及叔丁基。

在此所提供的其他实施例包括以上所列举的特定实施例中的一个或多个的组合。

在另一个实施例中，该化合物选自下表1中所列举的化合物中的任一个。

表1.代表性化合物

还包括了用于制造具有化学式I的化合物或在此所述的任一个实施例中的化合物的方法，这些方法包括使与反应。在一些实施例中，前述方法包括步骤(1)使与反应以给出和步骤(2)使与反应。在一些实施例中，R⁴和R⁵在前述方法的任一个中都是H。在其他实施例中，前述方法包括步骤(1)在碱性条件下用转化以给出步骤(2)使与PCl₅、POCl₃反应以给出步骤(3)使与反应以给出以及步骤(4)使与反应。

还包括了用于制造具有化学式I的化合物或在此所述的任一个实施例中的化合物的方法，这些方法包括使与反应。在一些实施例中，前述方法包括步骤(1)使与反应以给出和步骤(2)使与反应。在一些实施例中，R⁴和R⁵在前述方法的任一个中都是H。

本发明的一个方面的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因而呈以下形式出现：外消旋体、外消旋混合物、非外消旋混合物以及非对映异构体混合物，以及实质上不含另一种可能的对映异构体或立体异构体的单一对映异构体或单独的立体异构体。如在此使用的术语“实质上不含其他立体异构体”意指富含这样一种化合物的制剂，该化合物在一个或多个所选择的立构中心处具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的所选择的立体化学性。术语“富含”意指至少指定百分比的制剂是在一个或多个所选择的立构中心处具有所选择的立体化学性的化合物。获得或合成给定化合物的单独的对映异构体或立体异构体的方法是本领域中已知的并且正如可行的，可以适用于最终化合物或起始物质或中间物。

在某些实施例中，针对在一个或多个碳原子处具有所选择的立体化学的一种结构或多种结构，具有化学式式I或II的化合物是富集性的。例如，该化合物富含至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的特定立体异构体。

具有化学式I或II的化合物还可以包括一个或多个同位素置换。例如，H可以呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括¹¹C、¹²C、¹³C和¹⁴C；N可以呈任何同位素形式，包括¹³N、¹⁴N和¹⁵N；O可以呈任何同位素形式，包括¹⁵O、¹⁶O和¹⁸O；F可以呈任何同位素形式，包括¹⁸F；等等。例如，该化合物富含至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的H、C、N、O和/或F的特定同位素形式。

除非另外指明，否则当所披露的化合物通过未指明立体化学性的结构来命名或描绘并且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。

本发明的一个方面的化合物还能以多种互变异构形式呈现，在此类情况下，本发明的一个方面明确地包括在此所述的化合物的所有互变异构形式，尽管仅可以呈现单个互变异构形式(例如，环系统的烷基化可以在多个位点产生烷基化，本发明的一个方面明确地包括所有此类反应产物和酮-烯醇互变异构体)。这些化合物的所有这些异构形式在此明确地包括在内。

可以方便的或令人希望的制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例在伯奇(Berge)等人，1977，“药学上可接受的盐(PharmaceuticallyAcceptableSalts.)”《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)第66卷，第1-19页中有所论述。

例如，如果化合物是阴离子型，或具有可以是阴离子型的官能团(例如，-COOH可以是-COO^-)，那么可以与一种合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(如Na⁺和K⁺)、碱土金属阳离子(如Ca²⁺和Mg²⁺)以及其他阳离子(如Al³⁺)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH₄ ⁺)和被取代的铵离子(例如，NH₃R⁺、NH₂R²⁺、NHR³⁺、NR⁴⁺)。一些合适的被取代的铵离子的实例是来源于以下各者的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺以及缓血酸胺，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一个实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子型，或具有可以是阳离子型的官能团(例如，-NH₂可以是-NH₃ ⁺)，那么可以与一种合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括(但不限于)来源于以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸以及亚磷酸。

合适的有机阴离子的实例包括但不限于来源于以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、粘液酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸以及戊酸。表1中的每种化合物的甲磺酸盐在此明确地包括在内。合适的聚合有机阴离子的实例包括(但不限于)来源于以下聚合酸的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。

如果适用，那么在此所提供的化合物因此包括这些化合物本身以及其盐、水合物以及其前药。在此所提供的化合物可以通过附加恰当的官能团加以修改并转化成前药，从而增强所选择的生物特性，例如靶向特定组织。这些修改(即，前药)是本领域中已知的并且包括增加生物渗透到给定生物区室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)中、增加口服可用性、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢以及改变排泄速率的那些修改。前药的实例包括酯(例如，磷酸酯、氨基酸(例如，缬氨酸)酯)、氨基甲酸酯以及其他药学上可接受的衍生物，这些前药在给予受试者之后能够提供活性化合物。如果可适用，那么表1中的每种化合物的磷酸钙和磷酸钠在此明确地包括在内。如果可适用，那么表1中的每种化合物的氨基酸(例如，缬氨酸)酯在此明确地包括在内。

组合物和给药途径

在此所述的方法中所采用的化合物可以与一种药学上可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物，然后给予受试者。在另一个实施例中，这些药学上可接受的组合物进一步包含可有效实现疾病或疾病症状(包括在此所述的那些)的调节的量的附加治疗剂。

术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本发明的一个方面的化合物一起给予受试者并且不破坏其药理学活性并且当以足以递送治疗量化合物的剂量给予时是无毒的载体或佐剂。

可用于本发明的一个方面的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂以及媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(如吐温(Tween)或其他类似聚合递送基质)、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。环糊精(如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或化学改性衍生物(如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精和3-羟丙基-β-环糊精)或其他溶解的衍生物也可以有利地用于增强具有在此所述的化学式的化合物的递送。

本发明一个方面的药物组合物可以经口、不经肠、通过吸入剂喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过一种植入式贮存器，优选地通过口服或注射给药来给予。本发明的一个方面的药物组合物可以包含任何常规无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节配制品的pH以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。如在此所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。

药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散或润湿剂(例如像吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)以及等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般有用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如吐温系列或斯盘系列(Spans)和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂。

本发明一个方面的药物组合物能够以任何经口可接受的剂型经口给予，该剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散液以及溶液。在供口服使用的片剂的情形中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口给予水性悬浮液和/或乳液时，可以将活性成分悬浮或溶解于一种组合有乳化剂和/或悬浮剂的油相中。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

本发明一个方面的药物组合物还可以呈供经直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过混合本发明的一个方面的化合物与一种合适的非刺激性赋形剂来制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化，从而释放出活性组分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。

本发明一个方面的药物组合物的局部给予在所希望的治疗涉及通过局部施加容易地可到达的区域或器官时是有用的。用于局部地施用至皮肤，应该用包含悬浮或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏来配制该药物组合物。用于局部给予本发明的一个方面的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，可以用包含活性化合物的适合的洗剂或乳膏来配制该药物组合物，该活性化合物用适合的乳化剂悬浮或溶解于载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。本发明的一个方面的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或呈一种适合的灌肠剂配制品形式局部施用至低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明的一个方面中。

本发明一个方面的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入剂给予。此类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂，以在生理食盐水中的溶液形式制备。

当本发明的一个方面的组合物包含具有在此所述的化学式的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和该添加剂两者均应该以介于单一疗法方案中通常所给予的剂量的约1％到100％之间，并且更优选地介于约5％到95％之间的剂量水平存在。作为多次剂量方案的一部分，附加药剂可以与本发明一个方面的化合物分开地给予。可替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明一个方面的化合物一起混合在单一组合物中。

在此所述的化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹腔内、肌内或皮下；或经口、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以一种眼用制剂形式或通过吸入，以从每千克体重约0.5到约100mg范围内的剂量，可替代地介于每剂量1mg与1000mg之间的剂量，每4到120小时，或根据特定药物的要求来给予。这些方法在此考虑了给予一个有效量的化合物或化合物组合物来获得所希望的或所陈述的效果。典型地，本发明一个方面的药物组合物将每天给予从约1次到约6次，或可替代地，以一种连续输注形式给予。这种给予可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。典型的制剂将包含从约5％到约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂包含从约20％到约80％的活性化合物。

可能需要比上文所述的那些剂量低或高的剂量。针对任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，这些因素包括所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给予时间，排泄速率，药物组合，该疾病、病症或症状的严重性和进程，受试者易患该疾病、病症或症状，以及治疗医生的判断。

在受试者的病状改善之后，在必要时可以给予维持剂量的本发明一个方面的化合物、组合物或组合。随后，根据症状，给药的剂量或频率或两者均可以降低到某一水平，在该水平下，当症状已经缓解到所希望的水平时，所改善的病状得到保持。然而，受试者可以基于疾病症状的任何复发的长期考虑要求间歇性治疗。

包括具有结构式I或II的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物的药物组合物可以进一步包括另一种用于治疗癌症的治疗剂。

使用方法

在此所提供的化合物对IDH2突变体(例如，IDH2R140Q和IDH2R172K)的抑制活性可以通过描述于实例A的方法或类似方法来测试。

提供一种用于抑制突变体IDH2活性的方法，该方法包括使对其有需要的受试者与一种具有结构式I或II的化合物、在此的任何一个实施例中所述的化合物、或者其一种药学上可接受的盐接触。在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH2的一种突变型等位基因，其中IDH2突变促成了该酶在受试者中催化α-酮戊二酸进行NAPH依赖性还原成为R(-)2-羟戊二酸的新能力。在这一实施例的一个方面中，该突变体IDH2具有一个R140X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140Q突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140W突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140L突变。在这一实施例的另一个方面中，该突变体IDH2具有一个R172X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172K突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172G突变。

还提供了对特征在于IDH2的突变型等位基因的存在的癌症进行治疗的方法，这些方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者给予(a)具有结构式I或II的化合物，在此处的任一实施例中描述的化合物，或其药学上可接受的盐；或(b)包括(a)以及药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施例中，有待治疗的癌症的特征在于IDH2的一种突变型等位基因，其中IDH2突变促成了该酶在患者中催化α-酮戊二酸进行NAPH依赖性还原成为R(-)2-羟戊二酸的新能力。在这一实施例的一个方面中，该突变体IDH2具有一个R140X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140Q突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140W突变。在这一实施例的另一个方面中，该R140X突变是R140L突变。在这一实施例的另一个方面中，该突变体IDH2具有一个R172X突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172K突变。在这一实施例的另一个方面中，该R172X突变是R172G突变。癌症可以通过对细胞样品进行测序来确定在IDH2的氨基酸140和/或172处的突变(例如存在于此的已改变的氨基酸)的存在和特殊性质加以分析。

不受理论所束缚，申请人相信IDH2的突变型等位基因(其中IDH2突变促成了该酶催化α-酮戊二酸进行NAPH依赖性还原成为R(-)2-羟戊二酸的新能力)，并且特别是IDH2的R140Q和/或R172K突变描述了所有类型癌症子组的特征，不考虑其在体内的细胞性质或位置。因而，本发明一个方面的化合物和方法适用于治疗以存在赋予这些活性的IDH2的突变体等位基因并且特别是IDH2R140Q和/或R172K突变为特征的任何类型的癌症。

在这一实施例的一个方面，癌症治疗的疗效通过测量受试者中的2HG水平来监测。典型地，在治疗之前测量2HG水平，其中升高的水平表明使用了具有化学式I或II的化合物或者在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物来治疗癌症。一旦建立了升高的水平，即在治疗过程期间和/或终止之后测定2HG水平以确定疗效。在某些实施例中，2HG水平仅在终止治疗的过程期间和/或之后测定。2HG水平在治疗过程期间和在治疗之后的下降说明了疗效。类似地，2HG水平在治疗过程期间或治疗之后没有升高的测定也说明了疗效。典型地，这些2HG测量将与癌症治疗的疗效的其他众所-周知的测定方法一起采用，其他众所周知的测定方法如肿瘤和/或其他癌症-相关病变的数量和尺寸减小，受试者的一般健康状况改善以及与癌症治疗疗效相关的其他生物标记改变。

可以通过LC/MS检测样品中的2HG。将样品与甲醇以80:20混合，并且在4摄氏度下在3,000rpm下离心20分钟。可以收集所得上清液并将其储存在-80摄氏度下，然后进行LC-MS/MS以评定2-羟戊二酸水平。可以使用多种不同的液相色谱(LC)分离方法。每种方法可以通过负电喷雾电离(ESI，-3.0kV)耦合于以多反应监测(MRM)模式操作的三-重四极杆质谱仪，其中关于所输注的代谢物标准溶液优化MS参数。代谢物可以通过反相色谱，使用10mM三丁-胺作为水性流动相中的离子配对试剂，根据先前报导方法的变体进行分离(罗(Luo)等人《色谱法杂志A辑》(JChromatogrA)1147,153-64,2007)。一种方法允许拆分TCA代谢物：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟戊二酸具有特异性，历时5分钟运行从50％-95％B(如上文所定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，可以使用SynergiHydro-RP，100mm×2mm，2.1μm粒径(菲罗门公司(Phenomonex))作为管柱。代谢物可以通过比较峰面积与已知浓度的纯代谢物标准物进行定量。可以如例如在芒格(Munger)等人《自然·生物技术》(NatBiotechnol)26,1179-86,2008中所述般从¹³C-谷氨酰胺进行代谢通量研究。

在一个实施例中，直接评估2HG。

在另一个实施例中，评估在进行分析方法的过程中所形成的2HG的衍生物。通过举例，这样一种衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可以包括盐加合物(例如Na加合物)、水合变体或也是盐加合物的水合变体(例如Na加合物)，例如如在MS分析中所形成。

在另一个实施例中，评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于2HG的存在累积或升高或减少的物质，如与2HG，例如，R-2HG相关的戊二酸酯或谷氨酸酯。

示例性的2HG衍生物包括脱水衍生物，如以下所提供的化合物或其盐加合物：

以及

在一个实施例中，癌症是其中在诊断或治疗时，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH2突变，并且特别是IDH2R140Q、R140W或R140L和/或R172K或R172G突变的肿瘤。

在另一个实施例中，本发明一个方面提供一种通过向患者给予可有效治疗癌症的量的具有化学式I或化学式II的化合物来治疗患该者中的癌症的方法，该癌症选自成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑素瘤、非-小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴瘤。在一个更特定实施例中，有待治疗的癌症是神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑素瘤、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

在另一个实施例中，在此所述的方法用于治疗患者的神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌(例如，肝内胆管癌(IHCC))、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、前列腺癌、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、B-急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、B-急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、骨髓肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤结肠癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

在另一个实施例中，有待治疗的癌症是一种晚期血液学恶性肿瘤，其选自淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如B细胞淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞性淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤)以及T-细胞淋巴瘤(例如，蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤以及前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤)。

2HG已知在遗传性代谢病症2-羟基戊二酸尿症中积聚。这种疾病是通过缺乏酶2-羟戊二酸脱氢酶所引起的，该酶将2HG转化成α-KG(施特鲁斯，E.A.(Struys,E.A.)等人《美国人类遗传学杂志》(AmJHumGenet)76,358-60(2005))。如通过MRI和CSF分析所评定，缺乏2-羟戊二酸脱氢酶的患者在脑中积聚2HG，患上脑白质病，并且具有患上脑肿瘤的增加的风险(阿吉里,M.(Aghili,M.)、扎赫迪，F.(Zahedi,F.)以及拉菲(Rafiee)，《神经肿瘤杂志》(JNeurooncol)91,233-6(2009)；科尔克尔,S.(Kolker,S.)、玛雅戴克，E.(Mayatepek,E.)以及霍夫曼，G.F.(Hoffmann,G.F.)《儿童神经病学》(Neuropediatrics)33,225-31(2002)；瓦纳，M.(Wajner,M.)、拉蒂尼，A.(Latini,A.)、慧智，A.T.(Wyse,A.T.)以及杜特拉·菲力欧，C.S.(Dutra-Filho,C.S.)《遗传代谢疾病杂志》(JInheritMetabDis)27,427-48(2004))。此外，2HG脑水平升高引起ROS水平增加(科尔克尔，S.等人《欧洲神经科学杂志》(EurJNeurosci)16,21-8(2002)；拉蒂尼，A.等人《欧洲神经科学杂志》17,2017-22(2003))，可能导致癌症风险增加。2HG充当NMDA受体激动剂的能力可以促进这种作用(科尔克尔，S.等人《欧洲神经科学杂志》16,21-8(2002))。2HG还可以通过竞争性地抑制采用谷氨酸酯和/或αKG的酶而对细胞具有毒性。这些酶包括允许采用谷氨酸氮用于氨基和核酸生物合成的转氨酶，和αKG-依赖型脯氨酰基羟化酶，如调节Hif1-α水平的那些。

因而，根据另一个实施例，本发明一个方面提供一种通过向患者给予具有结构式I或II的化合物或在此所述的实施例中的任一个中所述的化合物来治疗该患者中的2-羟基戊二酸酸尿症症、尤其是D-2-羟基戊二酸酸尿症的方法。

在用具有结构式I或II的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，在此所描述的治疗方法可以另外地包括不同的评估步骤。

在一个实施例中，在用具有结构式I或II的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估癌症的生长、大小、重量、侵袭性、阶段和/或其他表型的步骤。

在一个实施例中，在用具有化学式I或II的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估癌症的IDH2基因型的步骤。这可以通过本领域中的普通方法获得，如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。

在一个实施例中，在用具有化学式I或II的化合物或在此处的任一实施例中描述的化合物治疗之前和/或之后，该方法进一步包括确定受试者中的2HG水平的步骤。这可以通过以下各者获得：光谱分析，例如基于-磁共振的分析，例如MRI和/或MRS测量方法；体液的样品分析，如血清、骨髓、血液、尿液或脊髓液分析；或通过手术材料的分析，例如通过质-谱法。

组合疗法

在一些实施例中，在此所述的方法包括向对其有需要的受试者共给予第二疗法的另外的步骤，该第二疗法是例如另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗。示例性另外的癌症治疗剂包括例如化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法以及激素疗法。附加癌症治疗包括例如：手术和放射疗法。这些治疗中的每一种的实例提供在下文中。

如在此相对于另外的癌症治疗剂使用的术语“共给予”意指该另外的癌症治疗剂可以与本发明的一个方面的化合物一起以单一剂型(如包含本发明的一个方面的化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明的一个方面的组合物)的一部分形式或以分开的多个剂型形式给予。可替代地，附加癌症治疗剂可以在给予本发明一个方面的化合物之前、与此连续地或在此之后给予。在这些组合疗法治疗中，本发明一个方面的化合物和一种或多种第二治疗剂两者通过常规方法给予。向一个受试者给予包含本发明一个方面的化合物和第二治疗剂两者的本发明一个方面的组合物不排除在治疗过程期间的另一个时间，向所述受试者单独给予所述相同治疗剂、任一其他第二治疗剂或任一本发明一个方面的化合物。如在此相对于另外的癌症治疗使用的术语“共给予”意指该另外的癌症治疗可以在给予本发明的一个方面的化合物之前、与此连续地、与此并行地或在此之后发生。

在一些实施例中，附加癌症治疗剂是一种化学疗法药剂。用于癌症疗法的化学治疗剂的实例包括例如抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤以及嘧啶衍生物)、烷基化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂等)以及低甲基化剂(例如，地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、泽布拉恩(zebularine)、异硫氰酸酯、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟-2'-脱氧胞苷、5,6-二氢-5-氮杂胞苷等)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨基喋呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝瑟罗汀、苯达莫司汀、博莱霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞内昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、地西他滨、秋水仙胺、多西他赛、多柔比星、乙丙昔罗、艾利莫尔、依沙霉素、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他滨、格立得植入剂(Gliadelimplant)、羟基尿素、羟基脲、艾达霉素、异环磷酰胺、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉洛他赛、甲酰四氢叶酸、脂质体多柔比星、脂质体道诺霉素、氯尼达明、洛莫司汀、甲硫恩酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、奥马他辛、奥他赛、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他汀、吡柔比星、匹克生琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲赛、雷莫司汀、鲁比替康、沙帕他滨、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因注射剂(Sitimageneceradenovec)、沙曲他铂(Strataplatin)、链佐星、他拉泊芬、喃氟啶-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊甙、替司他赛、睾内酯、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼、拓扑替康、曲贝替定、三亚胺醌、曲他胺、特瑞拉汀、维甲酸、曲奥舒凡、曲洛磷胺、乌拉莫司汀、伐柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、左柔比星以及在此所述的其他细胞抑制剂或细胞毒性剂。

因为一些药物一起比单独更好地起作用，所以通常同时给予两种或更多种药物。通常，使用两种或更多种化学疗法药剂作为组合化学疗法。

在一些实施例中，附加癌症治疗剂是一种分化剂。此类分化剂包括类视黄素(如所有反式-视黄酸(ATRA)、9-顺式视黄酸、13-顺式-视黄酸(13-cRA)以及4-羟基-苯基维甲酰胺(4-HPR))；三氧化二砷；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂HDAC(如氮杂胞苷(维达扎(Vidaza))和丁酸盐(例如，苯丁酸钠))；混合极性化合物(如六亚甲基二乙酰胺((HMBA))；维生素D；以及细胞因子(如集落刺激因子，包括G-CSF和GM-CSF以及干扰素)。

在一些实施例中，附加癌症治疗剂是靶向疗法药剂。靶向疗法构成了对针对癌细胞的失调蛋白质具有特异性的药剂的使用。小分子靶向疗法药物通常是癌细胞内的突变的、过度表达的或在其他方面关键的蛋白质的酶促结构域的抑制剂。突出实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼以及凡德他尼；以及周期素依赖性激酶抑制剂，如阿昔迪布和塞利希布。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中治疗剂是特异性结合到癌细胞表面的蛋白质上的一种抗体。实例包括典型地用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用于多种B-细胞恶性肿瘤的抗CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗以及吉妥珠单抗。示例性融合蛋白包括阿法利贝和地尼白介素。在一些实施例中，靶向疗法可以与一种在此所述的化合物(例如一种双胍，如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍)组合使用。

靶向疗法还可以涉及小肽作为“归巢装置”，所述小肽可以结合到细胞表面受体或肿瘤周围的受到感染的胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，那么连接到这些肽(例如，RGD)的放射性核素最终杀死癌细胞。此类疗法的一个实例包括

在一些实施例中，附加癌症治疗剂是一种免疫疗法药剂。癌症免疫疗法是指被设计成用于诱导受试者自身的免疫系统对抗肿瘤的一组多样治疗策略。用于产生针对肿瘤的免疫应答的当代方法包括用于浅表性膀胱癌的囊泡内BCG免疫疗法以及使用干扰素和其他细胞因子诱导肾细胞癌和黑素瘤受试者的免疫应答。

同种异体造血干细胞移植可以被视为免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞通常将以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤。在一些实施例中，免疫疗法药剂可以与一种在此所述的化合物或组合物组合使用。

在一些实施例中，附加癌症治疗剂是一种激素疗法药剂。一些癌症的生长可以通过提供或阻断某些激素来抑制。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮通常是一种重要的附加治疗。在某些癌症中，给予激素激动剂(如孕激素)可以是治疗有益的。在一些实施例中，激素疗法药剂可以与一种在此所述的化合物或组合物组合使用。

其他可能的附加治疗模式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树枝状细胞疫苗、合成氯毒素以及放射性标记的药物和抗体。

实例

缩写

anhy.-无水J-偶合常数

aq.-水性s-单峰

min-分钟d-双峰

mL-毫升t-三重峰

mmol-毫摩尔q-四重峰

mol-摩尔m-多重峰

MS-质谱法br-宽峰

NMR-核磁共振qd-双峰的四重峰

TLC-薄层色谱法dquin-五重峰的双峰

HPLC-高-效液相色谱法dd-双峰的双峰

Hz-赫兹dt-三重峰的双峰

δ-化学位移CHCl₃-氯仿

DCM-二氯甲烷NaBH₄-硼氢化钠

DMF-二甲基甲酰胺NaHCO₃-碳酸氢钠

Et₂O-二乙醚LiHMDS-六甲基二甲硅烷基胺基锂

EtOH-乙醇NaHMDS-六甲基二甲硅烷基胺基

EtOAc-乙酸乙酯钠

MeOH-甲醇LAH-氢化铝锂

MeCN-乙腈NaBH₄-硼氢化钠

PE-石油醚LDA-二异丙基酰胺锂

THF-四氢呋喃Et₃N-三乙胺

AcOH-乙酸DMAP-4-(二甲基氨基)吡啶

HCl-盐酸DIPEA-N,N-二异丙基乙基胺

H₂SO₄-硫酸NH₄OH-氢氧化铵

NH₄Cl-氯化铵EDCI-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)

KOH-氢氧化钾碳二亚胺

NaOH-氢氧化钠HOBt-1-羟基苯并三唑

K₂CO₃-碳酸钾HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-

Na₂CO₃-碳酸钠N,N,N',N'-四-甲基脲鎓

TFA-三氟乙酸BINAP-2,2’-双(二苯基磷烷基)-1,1’-

Na₂SO₄-硫酸钠联萘基

在以下实例中，试剂购自商业来源(包括Alfa公司，Acros公司，SigmaAldrich(西格玛奥德里奇公司)，TCI公司以及ShanghaiChemicalReagentCompany(上海化学试剂公司))，并且不用进一步纯化而使用。在布鲁克(Brucker)AMX-400NMR(布鲁克，瑞士)上获得核磁共振(NMR)光谱。化学位移以与四甲基硅烷相比的百万分率(ppm，δ)低场形式报导。用来自WatersLCTTOF质谱仪(沃特斯公司(Waters)，USA)的电喷射电离(ESI)进行质谱。

关于这一部分中所披露的示例性化合物，立体异构体(例如，(R)或(S)立体异构体)的详述表明所述化合物的制备，这样使得该化合物在指定立构中心处以至少约90％、95％、96％、97％、98％或99％富集。如下所述的示例性化合物中的每者的化学名称是通过ChemDraw软件产生的。

实例

实例1

根据方法A合成以下化合物。

6-(环己-1-烯-1-基)-N2-异丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物1)

¹HNMR(甲醇-d₄)δ8.71-7.35(s,2H),8.06-7.32(m,2H),4.31-4.20(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.44-2.38(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.30-1.28(m,6H)。LC-MS:m/z379.2(M+H)⁺。

3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己-2-烯酮(化合物6)

¹HNMR(CDCl₃)δ:8.63-8.22(m,2H),8.14-7.77(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.31-4.20(m,1H),2.90-2.87(m,2H),2.52-2.49(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.30-1.28(m,6H)。LC-MS:m/z392.1(M+H)⁺。

3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己-2-烯醇(化合物7)

在0℃下，向3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己-2-烯酮(150mg，0.382mmol)和CeCl₃ ^.7H₂O(185.2mg，0.497mmol)于无水EtOH(10mL)中的溶液里添加NaBH₄(19mg，0.497mmol)。该该反应混合物在0℃下搅拌2小时。将该混合物用饱和NH₄Cl(水性)淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过标准方法进行纯化以给出3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己-2-烯醇(化合物7)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:8.63-8.26(m,2H),8.09-7.77(m,1H),7.26-7.18(m,1H),4.36-4.19(m,2H),2.50-2.47(m,2H),2.03-1.89(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.28-1.26(m,6H)。LC-MS:m/z395.1(M+H)⁺。

3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟-甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-环己酮(化合物8)

将3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己-2-烯酮(300mg，0.764mmol)于MeOH(20mL)中的溶液在(Pd/C，50％湿，100mg)上在H₂气氛(20psi)下氢化2小时。将该反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物的一半通过标准方法进行纯化以给出3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟–甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-环己酮(化合物8)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:8.57-8.43(m,2H),8.15-7.77(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.31-2.99(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.43-2.36(m,2H),2.18-2.15(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.28-1.16(m,6H)。LC-MS:m/z395.1(M+H)⁺。

3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己醇(化合物11)

在0℃下，向3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5–三嗪-2-基)-环己酮(150mg，0.381mmol)于无水MeOH(10mL)中的溶液里添加NaBH₄(29mg，0.762mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗产物通过标准方法进行纯化以给出3-(4-(异丙基氨基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)环己醇(化合物11)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:10.28-10.11(m,1H),8.61-8.51(m,2H),8.20-7.56(m,2H),4.62-4.60(d,J＝4.4,1H),4.19-3.95(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.88-1.76(m,3H),1.42-1.33(m,3H),1.19-1.13(m,6H),1.10-1.04(m,1H)。LC-MS:m/z397.2(M+H)⁺。

实例2

根据方法B合成以下化合物。

6-环戊基-N2-异丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物4)

¹HNMR(甲醇-d₄)δ8.67-8.27(m,2H),8.07-7.72(d,1H),4.22-4.17(m,1H),3.02-2.91(s,1H),2.26-1.67(m,8H),1.27-1.17(m,6H)。LC-MS:m/z367.2(M+H)⁺。

6-(叔丁基)-N2-异丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物3)

¹HNMR(甲醇-d₄)δ8.72-8.41(d,2H),7.97-7.70(d,1H),4.24-4.16(m,1H),1.32-1.24(m,15H)。LC-MS:m/z355.2(M+H)⁺。

6-环丁基-N2-异丙基-N4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物5)

¹HNMR(甲醇-d₄)δ:8.68-8.43(m,2H),8.18-7.73(m,1H),4.20-4.22(m,1H),3.39-3.41(m,1H),2.39-2.44(d,J＝4Hz,1H),2.78-2.09(m,2H),1.27-1.25(d,J＝8Hz,6H)。LC-MS:m/z353.1(M+H)⁺。

实例A.酶测定和细胞测定。

酶测定。通过辅因子耗尽测定来测定这些化合物的IDH2R172K抑制活性。用酶预孵育化合物，然后通过添加NADPH和α-KG开始反应，并且允许在先前证实关于辅因子和底物两者的消耗时间呈线性的条件下进行16小时。通过添加第二酶心肌黄酶和相应的底物刃天青停止反应。心肌黄酶将刃天青还原成高荧光试卤灵，并且NADPH伴随性氧化成NADP，两者均通过耗尽可获得的辅因子池中断IDH2反应并且促进通过容易检测的荧光团的定量产生，对在特定时间段之后剩余的辅因子的量进行定量。

确切地说，向384-孔板的12个孔中的每一个中放1μl100x化合物稀释液系列，接着添加含有1.25μg/mlIDH2R172K的40μl缓冲液(50mM磷酸钾(K₂HPO₄)，pH7.5；150mMNaCl；10mMMgCl₂、10％甘油、0.05％牛血清白蛋白、2mMβ-巯基乙醇)。然后在室温下与酶一起孵育测试化合物一小时；然后通过添加在上文所述的缓冲液中的含有50μMNADPH和6.3mMα-KG的10μl底物混合物开始IDH2反应。在室温下再孵育一小时之后，中断反应并通过添加25μl终止混合物(36μg/ml心肌黄酶和60μM刃天青；在缓冲液中)将刃天青转化成试卤灵来测量剩余NADPH。在孵育一分钟之后，在读板仪上在Ex544/Em590下读取该板。

为了以类似于上文的测定形式测定这些化合物抗IDH2R140Q的抑制效能，进行一个类似程序，只不过最终测试浓缩物是0.25μg/mlIDH2R140Q蛋白、4μMNADPH以及1.6mMα-KG。

为了以高通量筛选形式测定这些化合物针对IDH2R140Q的抑制效能，进行一个类似程序，只不过在预孵育步骤中采用0.25μg/mlIDH2R140Q蛋白，并且该反应以添加4μMNADPH和8μMα-KG开始。

基于U87MGpLVX-IDH2R140Q-neo细胞的测定。使U87MGpLVX-IDH2R140Q-neo细胞生长于T125烧瓶中的DMEM中，DMEM包含10％FBS、1x青霉素/链霉素和500μg/mLG418。通过胰蛋白酶收集它们并将其以5000个细胞/孔的密度以100μl/孔接种到96孔白底板中含10％FBS的DMEM中。在第1列和第12列中不放细胞。将细胞在37℃下、在5％CO₂中孵育过夜。第二天，制备2x浓度的化合物并且向每孔细胞中添加100ul。DMSO的最终浓度是0.2％并且在第G行中涂布DMSO对照孔。然后将这些板放在孵育箱中持续48小时。在48小时，从每个孔移出100ul培养基并通过LC-MS分析2-HG浓度。将细胞板放回孵育箱中再持续24小时。在化合物添加之后72小时，解冻并混合10mL/板的普洛麦格(Promega)CellTiterGlo试剂。从孵育箱中移出细胞板并允许平衡到室温。然后，向每孔的培养基中添加100ul的试剂。然后将细胞板放在定轨振荡器上持续10分钟并且然后允许在室温下静置20分钟。然后读取该板在500ms积分时间内的发光以确定化合物对生长抑制的作用。

本发明一个方面的不同化合物在如上所述的R140Q酶测定、基于R140Q细胞的测定以及R172K酶测定或与其类似的测定中的数据呈现在以下表2中。关于每个测定，指示为“A”的值表示小于100nM的IC50；指示为“B”的值表示介于100nM与1μM之间的IC50；指示为“C”的值表示大于1μM至10μM的IC50；并且指示为“不适合”的值是无活性的并且空白值表示该化合物是无活性的或者没有在所述特定测定中进行测试。

表2.化合物的酶活性和细胞活性。

已经如此描述了若干实施例的若干方面，应该了解本领域的普通技术人员将容易地想到不同的改变、修改以及改良。这些改变、修改以及改良打算是本披露的一部分，并且打算在本发明的精神和范围内。因此，以上说明和附图只是为了举例。

Claims (19)

1.一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：

其中：

A是叔丁基、任选地被取代的3-7元单环碳环基、或任选地被取代的3-7元单环杂环基；

环B是任选地被取代的5-6元单环芳基或单环杂芳基；

R¹和R³各自独立地选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-O-C₁-C₄烷基、和CN，其中R¹的任何烷基部分任选地被-OH、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、或N(C₁-C₄烷基)₂取代；

R²选自：-(C₁-C₆烷基)、-(C₂-C₆烯基或炔基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)(R⁶)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-S(O)_1-2-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-S(O)_1-2-(C₀-C₆烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)_1-2-N(R⁶)(R⁶)、-(C₁-C₄亚烷基)-S(O)_1-2-N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₀-C₆烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-O-(C₁-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-O-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)N(R⁶)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-S(O)₀-₂-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-S(O)₀-₂-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R⁶)-C(O)-N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-Q、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)-C(O)-(C₀-C₆亚烷基)-Q，其中：

存在于R²中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C₁-C₄烷基)或卤素取代；

存在于R²中的任何末端甲基部分任选地被-CH₂OH、CF₃、-CH₂F、-CH₂Cl、C(O)CH₃、C(O)CF₃、CN或CO₂H置换；

每个R⁶都独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

R⁴和R⁵独立地选自氢和C₁-C₆烷基；并且

Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基；并且Q是任选地被取代的；或者

R¹和R³任选地与它们附接至其上的碳一起形成C(＝O)；或者

R¹和R²任选地一起形成任选地被取代的碳环基、任选地被取代的杂环基、或任选地被取代的杂芳基；

其中：

(i)当A是任选地被取代的环丙基时，则环B不是任选地被取代的噁二唑基；

(ii)当A是任选地被取代的环丙基并且环B是任选地被取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、或吡咯基时，则N(R⁴)C(R¹)(R²)(R³)不是NHCH₂CH₂N(CH₃)₂、NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、NH(CH₂)₃-(1H-咪唑-1-基)、NH(CH₂)₃-(4-吗啉基)、NHCH₂CH₂OH、或NHCH₂C(O)NH₂；并且

(iii)该化合物不是选自以下各项的化合物：

(1)N²-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N⁴-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(2)N²-[5-(2-呋喃基)-1H-吡唑-3-基]-N⁴-(1-甲基-1-苯基乙基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(3)N²-(2,4-二甲氧基苯基)-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-吡咯烷基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(4)N²-(2,4-二甲氧基苯基)-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(5)N²-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-哌啶基)-N⁴-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(6)N²-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-N⁴-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(7)N²-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(1-哌啶基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(8)N²-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-N⁴-(1,1-二甲基乙基)-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，

(9)N²-6-苯并噻唑基-N⁴-(1,1-二甲基-2-苯基乙基)-6-(1-哌嗪基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及

(10)2-甲基-2-[[4-(4-吗啉基)-6-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹独立地选自氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂OH、CN，或R¹和R³一起形成＝O。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、-CN、＝O、-OH、以及-C(O)C₁-C₄烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R²选自：任选地被氟或-OH取代的-(C₁-C₄烷基)；-(C₀-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄烷基)、-(C₀-C₂亚烷基)-N(R⁶)-(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₂亚烷基)-Q、以及-O-(C₀-C₂亚烷基)-Q，其中Q任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、＝O、-C(O)-C₁-C₄烷基、-CN、以及卤素。

5.如权利要求4所述的化合物，其中Q选自吡啶基、四氢呋喃基、环丁基、环丙基、苯基、吡唑基、吗啉基以及氧杂环丁烷基，其中Q任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、＝O、氟、氯以及溴。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、双环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、苯基以及吡啶基，其中任一者任选地被最多2个取代基取代，这些取代基独立地选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、-OH、-C(O)CH₃、氟以及氯。

7.如权利要求1所述的化合物，其中A选自叔丁基、环己基、环己烯基、环戊基、环丁基、哌啶基以及1,2,3,6-四氢吡啶基，其中所述环己基、环己烯基、环戊基、环丁基、哌啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自-OH、＝O和CH₃。

8.如权利要求1所述的化合物，其中环B选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、以及吡嗪基，其中环B任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、-C₁-C₄烷基、-C₂-C₄炔基、-C₁-C₄卤代烷基、-C₁-C₄羟基烷基、C₃-C₆环烷基、-(C₀-C₂亚烷基)-O-C₁-C₄烷基、-O-(C₁-C₄亚烷基)-C₃-C₆环烷基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-NH-(C₃-C₆环烷基)、-S(O)₂-(饱和的杂环基)、-CN、-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄烷基)₂、-OH、C(O)-O-(C₁-C₄烷基)、饱和的杂环基、以及-NH₂。

9.一种具有结构式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A'选自环己基、环己烯基、环戊基、环丁基、哌啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基，其中A'任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自-OH、＝O、和CH₃；或A’是叔丁基；

环B’选自苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-4-基、异噁唑-4-基、异噁唑-3-基、噻唑-5-基、嘧啶-5-基以及吡唑-4-基，其中环B’任选地被一个至两取代基取代，这些取代基独立地选自卤素；-CN；-OH；任选地被卤素、CN或-OH取代的C₁-C₄烷基；-S(O)₂-C₁-C₄烷基；-S(O)-C₁-C₄烷基；-S(O)₂-NH-C₁-C₄烷基；-S(O)₂-NH-CH₂-CF₃；-S(O)₂-N(C₁-C₄烷基)₂；-S(O)₂-氮杂环丁烷-1-基；-O-C₁-C₄烷基；-CH₂-O-CH₃、吗啉-4-基、环丙基、环丙基-C₁-C₄烷基、环丙基-C₁-C₄烷氧基、环丙基-CN、-S(O)₂-NH-环丙基；-S(O)₂-NH-CH₂-环丙基；-C(O)-C₁-C₄烷基、-C(O)-O-CH₃；并且

-C(R^1a)(R^2a)(R^3a)选自任选地被卤素、-OCH₃、-P(O)₃ ^2-或-OH取代的C₁-C₆烷基；-(C₀-C₁亚烷基)-环烷基，其中该亚烷基任选地被甲基取代并且该环烷基任选地被–OH、-CH₂OH、卤素、-OCH₃或甲基取代；饱和的或部分饱和的–(C₀-C₁亚烷基)-杂环基，其中该杂环基任选地被卤素、-S(O)₂-CH₂-C(O)-C₁-C₆烷基、-S(O)₂-C₁-C₆烷基、-C(O)-O-C_1-C₆烷基、-C(O)-N(CH₃)₂或甲基取代；-C(O)-O-C₁-C₆烷基；-C(O)-(C₀-C₁亚烷基)-环丙基；以及C(O)-苄基。

10.如权利要求9所述的化合物，其中A'选自叔丁基、环己烯基、环己基、环戊基、环丁基、3-环己-2-烯酰基、3-羟基-1-环己烯基、3-羟基环己基、3-甲基环己基、环己-3-酮基、3,5-二甲基环己基、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮基、4-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮基以及4-哌啶-2-酮基。

11.如权利要求9所述的化合物，其中环B'选自2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基、2-二甲基氨基吡啶-4-基、3-(2-甲氧基乙基)苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、3-氰基甲基苯基、3-氰基苯基、3-(环丙基甲基)苯基、3-环丙基氨基磺酰基苯基、3-二甲基氨基磺酰基苯基、3-乙基磺酰基苯基、3-氟苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-氟苯基、3-(1-羟基异丙基)苯基、3-甲基磺酰基-5-氯苯基、3-甲基磺酰基-5-氟苯基、3-(N-2,2,2,-三氟乙基氨基磺酰基)苯基、3-(N-环丙基)苯甲酰胺、5-氯吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、2-(1-羟基异丙基)吡啶-4-基、5-三氟甲基吡啶-3-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、6-氯吡啶-4-基、6-氰基吡啶-4-基、2-氰基吡啶-4-基、6-环丙基吡啶-4-基、6-乙氧基吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、5,6-二氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-4-基、6-甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、2-(1-甲氧基环丙基)吡啶-4-基、2-环丙基吡啶-4-基、2-(丙-1-酮)吡啶-4-基、2-(1-甲基环丙基)吡啶-4-基、2-(1-氰基环丙基)吡啶-4-基、2-(1-氰基异丙基)吡啶-4-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-4-基、吡啶甲酸-2-基、嘧啶-5-基、1-丙基吡唑-4-基、6-甲基-哒嗪-4-基、以及噻唑-5-基。

12.如权利要求9所述的化合物，其中由C(R^1a)(R^2a)(R^3a)表示的部分选自2-甲基环丙基、-(CH₂)₃CH₃、-CH(CH₃)-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)-CH₂OCH₃、-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂-CH₂OH、-CH₂C(OH)(CH₃)₃、CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-环丙基、异丙基、以及叔丁基。

13.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。

14.如权利要求13所述的组合物，进一步包含有用于癌症的治疗的第二治疗剂。

15.一种治疗以存在IDH2突变为特征的癌症的方法，其中该IDH2突变导致该酶在患者中催化α-酮戊二酸进行NAPH-依赖性还原成为R(-)-2-羟戊二酸的一种新能力，该方法包括向对其有需要的患者给予如权利要求13所述的组合物的步骤。

16.如权利要求15所述的方法，其中该IDH2突变是IDH2R140Q或R172K突变。

17.如权利要求16所述的方法，其中该IDH2突变是IDH2R140Q突变。

18.如权利要求15所述的方法，其中该癌症选自成胶质细胞瘤(或神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑素瘤、非-小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。

19.如权利要求15所述的方法，进一步包括向对其有需要的患者给予有用于癌症的治疗的第二治疗剂。