JP2022075646A

JP2022075646A - ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる医薬

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Publication number: JP2022075646A
Application number: JP2021181308A
Authority: JP
Inventors: 光田中; Hikari Tanaka; 嘉紀近藤; Yoshinori Kondo; 亮松元; Ryo Matsumoto
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2020-11-06
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2022-05-18

Abstract

【課題】ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる医薬を提供する。【解決手段】本発明は、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなることを特徴とする、上室性不整脈の予防及び／又は治療、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防において有用な、医薬に関する。また、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなることを特徴とする、上室性不整脈の治療方法及び／又は予防方法、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる医薬に関する。また、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせて疾患を予防及び／又は治療する方法に関する。

上室性不整脈は、心房に係る不整脈の総称である。上室性不整脈の１つである心房細動は、心房が高頻度で不規則に興奮する疾患であり、臨床上、最も頻度が高く発生することが知られている。（非特許文献１）

心房細動患者では有効な心房収縮がみられなくなることから、心室充満に対する心房寄与が消失し心拍出量が低下する。そのため、高齢者や既に心疾患を有する患者では、心不全の増悪因子となる。また、心房収縮の消失は心房内の血流低下を招き、脳塞栓症や肺塞栓症を引き起こす血栓形成の原因をつくる。そのため、心房細動は、生命予後及びＱＯＬに大きな影響を与える不整脈として認識されている。その他の上室性不整脈の多くも、上記同様、生命予後及びＱＯＬに影響を与える不整脈と考えられている。

心房細動は、異常興奮と、心房におけるリエントリー（電気的興奮の高速旋回）により、発生し維持されると考えられている。発作性心房細動患者に認められる異常興奮の約９０％は、肺静脈を起源とすることが示されている（非特許文献２）。また、前記リエントリーは、心房筋の電気生理学的又は構造的変化による心房不応期の短縮により成立する。つまり、肺静脈を起源とする異常興奮の抑制が、心房細動を予防及び／又は停止することが知られており、心房不応期の延長も同様である。

心房細動の薬物療法では、既存の抗不整脈薬（Ｉ群（ナトリウムチャネル阻害薬等）及びＩＩＩ群（カリウムチャネル阻害薬等））が一般的に使用されているが、これらの薬剤の抗不整脈効果は不十分である。また、これらの薬剤は、心房筋と心室筋の両方に作用することから、心室筋への作用に基づく、催不整脈作用や心機能抑制などの重篤な副作用を有する（非特許文献３）。

ナトリウムチャネル電流の定常成分（ＬａｔｅＩＮa）は、心房及び心室に存在するナトリウムチャネル（Ｎａｖ１．５チャネル）が形成する電流の内、一過性の活性化電流成分（ＰｅａｋＩＮａという）に続いてみられる持続的な電流成分である。ＬａｔｅＩＮａの増大は、細胞内ナトリウムイオン濃度を持続的に上昇させ、ナトリウム－カルシウム交換系の活性化により異常興奮の原因となる細胞内カルシウム過負荷を引き起こす。ＬａｔｅＩＮａを増大するＡＴＸ－ＩＩをイヌの肺静脈に処置することで、異常興奮が誘発されることが知られている（非特許文献４）。したがって、ＬａｔｅＩＮａを阻害する化合物は、肺静脈を起源とする異常興奮を抑制し、心房細動の発生を抑制しうると考えられており、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤は、抗心房細動薬の候補として研究されている（例えば、特許文献１乃至８）。

遅延性整流カリウム電流の超急速成分（ＩＫｕｒ）は、ヒトの心臓において心房筋でのみ特異的に発現が認められているカリウムチャネル（Ｋｖ１．５チャネル）が形成する電流で、心房筋の活動電位持続時間の形成に関与する。その阻害剤は、心房細動患者の心房筋において不応期を延長することが知られており（非特許文献４）、抗心房細動薬の候補として研究されている（例えば特許文献９乃至１７）。

特許文献１８には、後期ナトリウム電流（即ち、ＬａｔｅＩＮａ）を阻害する化合物と、カリウムチャネルの１つであるＩＫＡＣｈカリウムチャネルを阻害する化合物との併用が、正常ウサギにおける心房不応期延長作用を示すこと、該ＬａｔｅＩＮａを阻害する化合物とＩＫＡＣｈカリウムチャネルを阻害する化合物とを組み合わせて心房細動を予防及び／又は治療する方法が記載されている。しかし、肺静脈を起源とする異常興奮に対する作用や心房細動モデル動物での試験は特許文献１８に記載されていない。また、特許文献１８には、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤の実際の併用効果は、記載されていない。

国際公開第２００９／００６５８０号国際公開第２０１１／０１４４６２号国際公開第２０１１／０５６９８５号国際公開第２０１２／１５４７６０号国際公開第２０１３／００６４８５号国際公開第２０１５／０１７３５１号国際公開第２０１５／０９４６７０号国際公開第２０１５／０９５３７０号国際公開第２００２／０４６１６２号国際公開第２００４／１１１０５７号国際公開第２００６／０１４８７７号国際公開第２００６／０５７９７２号国際公開第２００７／１４９８７４号国際公開第２００７／０６９９８６号国際公開第２０１１／０２８７４１号国際公開第２０１２／１３１３７９号国際公開第２０１３／１８８２５４号国際公開第２０１３／１１２９３２号

２０２０年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン、２８－４３頁ザニューイングランドジャーナルオブメディシン、１９９８年、３３９巻：６５９－６６６頁ハートリズム、２００４年、１巻：２４４－２４６頁ハートリズム、２０１３年、１０巻：１０３６－１０４３頁ハートリズム、２０１６年、１３巻：５５５－５６４頁ジャーナルオブファーマコロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティクス、２０１３年、３４４巻：２３－３２頁

本発明の目的は、上室性不整脈の予防及び／又は治療、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防において、非常に有用な医薬を提供することである。

抗不整脈作用の増強と副作用の軽減を目指した更なる抗不整脈薬が望まれている。本発明者らは鋭意研究した結果、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせた医薬が、肺静脈を起源とする異常興奮の抑制作用、心房の不応期延長作用及び上室性不整脈の抑制作用において、各剤を単独で用いた場合と比較して、高い効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤のいずれか一方のみでは達成できない優れた上室性不整脈の予防及び／又は治療効果、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防効果を達成することが可能である。すなわち本発明は以下を特徴とするものである。

（１）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる医薬。
（２）前記ＩＫｕｒ阻害剤は、ＩＫｕｒを５０％抑制する濃度（ＩＣ_５０）が１０μＭ未満である化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）に記載の医薬。
（３）前記ＬａｔｅＩＮａ阻害剤は、ＬａｔｅＩＮａを５０％抑制する濃度（ＩＣ_５０）が１０μＭ未満である化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）又は（２）に記載の医薬。

（４）ＩＫｕｒ阻害剤が、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド及び５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の医薬。
（５）ＬａｔｅＩＮａ阻害剤が、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン及び６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の医薬。
（６）ＩＫｕｒ阻害剤が、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の医薬。
（７）ＩＫｕｒ阻害剤が、（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の医薬。
（８）ＩＫｕｒ阻害剤が、５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の医薬。
（９）ＬａｔｅＩＮａ阻害剤が、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の医薬。
（１０）ＬａｔｅＩＮａ阻害剤が、６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の医薬。

（１１）上室性不整脈の治療及び／又は予防、上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防に対して使用される、（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の医薬。
（１２）心房細動の治療及び／又は予防に対して使用される、（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の医薬。
（１３）配合剤である、（１）乃至（１２）のいずれか１つに記載の医薬。
（１４）同時に、分離して又は続けて投与される、（１）乃至（１２）のいずれか１つに記載の医薬。
（１５）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを含む医薬組成物。

（１６）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、上室性不整脈を治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症を予防する方法。

（１７）ＩＫｕｒ阻害剤を含む第１の医薬組成物及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第２の医薬組成物を、パッケージ内に含有する、上室性不整脈の治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防のためのキット。
（１８）ＩＫｕｒ阻害剤を含む医薬組成物及び、該医薬組成物をＬａｔｅＩＮａ阻害剤と組み合わせて、上室性不整脈の治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
（１９）ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む医薬組成物及び、該医薬組成物をＩＫｕｒ阻害剤と組み合わせて、上室性不整脈の治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。

本発明により、上室性不整脈を予防及び／又は治療するための優れた薬剤、上室性不整脈により引き起こされる血栓症を予防するための優れた薬剤を提供することができる。

本発明の効果から考察される一つの可能性としては、ＬａｔｅＩＮａ抑制作用による肺静脈由来の異常興奮抑制作用を、ＩＫｕｒ阻害剤によるＩＫｕｒ抑制が相乗的に増強していることが考えれられ、このような効果はこれまで全く知られていない。さらに、本発明の医薬による心房細動惹起の顕著な抑制作用は、驚くべき効果だと言える。

以下、更に詳細に本発明を説明する。

「ＬａｔｅＩＮａ」は、心房及び心室に存在するナトリウムチャネル（Ｎａｖ１．５チャネル）が形成する電流の内、一過性の活性化電流成分（ＰｅａｋＩＮａという）に続いてみられる持続的な電流成分を意味する。

「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」は、前記「ＬａｔｅＩＮａ」を阻害する活性を有する化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。本発明において、例えば、本願評価例１の方法により、ＬａｔｅＩＮａ阻害活性を測定し、いずれかの濃度（例えば、１０μＭ）でＬａｔｅＩＮａを阻害する割合が３０％以上である化合物を、ＬａｔｅＩＮａ阻害活性を有する化合物として用いることができる。好ましくは、評価例１の方法により、ＩＣ_５０値（ＬａｔｅＩＮａを５０％抑制する濃度）を測定し、その値が例えば、１０μＭ未満、好ましくは、５μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満である化合物を、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤として用いることができる。例えば、以下の文献には、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第２０１１／０１４４６２
国際公開第２０１３／００６４８５
国際公開第２０１５／０９４６７０
国際公開第２０１５／０９５３７０

「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」は、「ＩＫｕｒ」と比較して「ＬａｔｅＩＮａ」を選択的に阻害する活性を有することが好ましい。
「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」がＩＫｕｒを５０％抑制する濃度は、１０μＭより大きいことが好ましい。
さらに「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」がＩＫｕｒを３０％抑制する濃度は、１０μＭより大きいことがより好ましい。

「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」は、好ましくは、下記式（Ｉ）

［式中、ｎは０、１、２又は３を意味し、
Ｒ^１１はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、－Ｏ－Ｒ^１４、－Ｓ－Ｒ^１４、－Ｎ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）、－Ｎ（Ｒ^１４）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１５、－Ｎ（Ｒ^１４）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｃ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）、Ｃ_１－６アルキル基（該Ｃ_１－６アルキル基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、フェニル基、４－７員ヘテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、シアノ基及び－Ｏ－Ｒ^ａからなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている。）、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基及び４－７員ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は、ハロゲン原子、フェニル基、４－７員ヘテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、シアノ基及び－Ｏ－Ｒ^ａからなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^１２は、－Ｃ_１－６アルキレン基－Ｒ^１３を意味し、
Ｒ^１３は、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基、イミダゾピリジン基又はヘテロシクリル基（該Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基、イミダゾピリジル基及び４－７員ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、ハロゲン原子、－Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）、－Ｎ（Ｒ^ｄ）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）、シアノ基、オキソ基及び－Ｏ－Ｒ^ｄからなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基を意味し、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｆはそれぞれ独立して、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

その他の態様として、「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」は、好ましくは、６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」は、より好ましくは、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン、７－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－（ピリミジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン、４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン及び６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

「ＬａｔｅＩＮａ阻害剤」は、特に好ましくは、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン及び６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンは、下記式（２）で表される化合物（化合物２）であり、エレクラジンとも呼ばれる。
６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンは、下記式（３）で表される化合物（化合物３）である。

「ＩＫｕｒ」は、ヒトの心臓において心房筋でのみ特異的に発現が認められているカリウムチャネル（Ｋｖ１．５チャネル）が形成する遅延性整流カリウム電流の超急速成分電流を意味する。

ヒト心房筋に発現しているカリウムチャネルとしてはＩＫＡＣｈチャネルも知られている。ＩＫＡＣｈは、ＩＫＡＣｈチャネルが形成する電流である。ＩＫＡＣｈチャネルはリガンド作用性のカリウムチャネルであり、電位依存性カリウムチャネルであるＫｖ１．５チャネルとは作用原理や機能が大きく異なる。たとえば、心房不応期は、ＩＫｕｒ抑制によっても、ＩＫＡＣｈ抑制によっても延長するが、抑制される電流の違いにより、その心房細動に対する治療効果は異なることが知られている。また、肺静脈を起源とする異常興奮に対するカリウムチャネルの関与は詳しく知られていない。肺静脈を起源とする異常興奮に対するＬａｔｅＩＮａ阻害剤の効果について、どのようなカリウムチャネル阻害剤が、どのような影響を与えるかについては、さらに知られていない。

「ＩＫｕｒ阻害剤」は、前記「ＩＫｕｒ」を阻害する活性を有する化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。本発明において、例えば、本願評価例２の方法により、ＩＫｕｒ阻害活性を測定し、いずれかの濃度（例えば、１０μＭ）でＩＫｕｒを阻害する割合が３０％以上である化合物を、ＩＫｕｒ阻害活性を有する化合物として用いることができる。好ましくは、評価例２の方法により、ＩＣ_５０値（ＩＫｕｒを５０％抑制する濃度）を測定し、その値が例えば、１０μＭ未満、好ましくは、５μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満である化合物を、ＩＫｕｒ阻害活性を有する化合物として用いることができる。例えば、以下の文献には、ＩＫｕｒ阻害活性を有する化合物を含有し、医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第２００４／１１１０５７
国際公開第２０１２／１３１３７９
国際公開第２０１１／０２８７４１
国際公開第２０１３／１８８２５４

「ＩＫｕｒ阻害剤」は、「ＬａｔｅＩＮａ」と比較して「ＩＫｕｒ」を選択的に阻害する活性を有することが好ましい。
「ＩＫｕｒ阻害剤」がＬａｔｅＩＮａを５０％抑制する濃度は、１０μＭより大きいことが好ましい。
さらに「ＩＫｕｒ阻害剤」がＬａｔｅＩＮａを３０％抑制する濃度は、１０μＭより大きいことがより好ましい。

「ＩＫｕｒ阻害剤」は、好ましくは、下記式（ＩＩ）

［式中、Ｘは－Ｓ－又は－ＣＨ＝ＣＨ－を意味し、
Ｒ^２１はＣ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基又は４－７員ヘテロシクリル基を意味し、
Ｒ^２２は－Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基及び４－７員ヘテロシクリル基は、無置換であるか、１個以上のハロゲン原子で置換されているか又は、シアノ基、－Ｏ－Ｒ^ｇ、－Ｓ－Ｒ^ｇ、－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、－Ｎ（Ｒ^ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ｈ、－Ｎ（Ｒ^ｇ）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基及び４－７員ヘテロシクリル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｌは、単結合又はＣ_１－６アルキレン基を意味し、
Ｒ^２３はＣ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基又は４－７員ヘテロシクリル基を意味し、
Ｒ^２４は水素原子又はＣ_１－６アルキル基を意味し、
Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、１個以上のハロゲン原子で置換されているか又は、ヒドロキシ基、アミノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^ｉはＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

「ＩＫｕｒ阻害剤」は、より好ましくは、下記式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^２２は４－７員ヘテロシクリル基（該４－７員ヘテロシクリル基は、無置換であるか、１個以上のハロゲン原子で置換されているか又は、シアノ基、－Ｏ－Ｒ^ｇ、－Ｓ－Ｒ^ｇ、－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、－Ｎ（Ｒ^ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ｈ、－Ｎ（Ｒ^ｇ）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基及び４－７員ヘテロシクリル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、１個以上のハロゲン原子で置換されているか又は、ヒドロキシ基、アミノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^ｉはＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物であるか又は、
より好ましくは、下記式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^２２は５－６員芳香族複素環基（該５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、１個以上のハロゲン原子で置換されているか又は、シアノ基、－Ｏ－Ｒ^ｇ、－Ｓ－Ｒ^ｇ、－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、－Ｎ（Ｒ^ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ｈ、－Ｎ（Ｒ^ｇ）－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^ｉ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ^ｇ）（Ｒ^ｈ）、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、フェニル基、５－６員芳香族複素環基及び４－７員ヘテロシクリル基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基（該Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、１個以上のハロゲン原子で置換されているか又は、ヒドロキシ基、アミノ基及びシアノ基からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒ^ｉはＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－３ハロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員ヘテロシクリル基、フェニル基又は５－６員芳香族複素環基を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

ＩＫｕｒ阻害剤は、特に好ましくは、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド及び５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体もしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である。

（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドは、下記式（４）で表される化合物（化合物４）である。（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドは、下記式（５）で表される化合物（化合物５）である。５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドは、下記式（６）で表される化合物（化合物６）である。

ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを「組み合わせてなる医薬」は、各阻害剤を配合した剤を投与する態様、分離した剤を同時に投与する態様、分離した剤を続けて投与する態様、分離した剤を分離して投与する態様を包含する。

本発明の医薬を、ヒトを含む哺乳動物に投与又は摂取する場合、その投与量又は摂取量は、対象の年齢、体重、症状、健康状態、その医薬の組成物の種類（医薬品、飲食品など）等に応じて、適宜選択されるが、その投与量又は摂取量は、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤との和に換算して０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日であることが好ましい。

本発明のＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる医薬におけるＬａｔｅＩＮａ阻害剤に対するＩＫｕｒ阻害剤の比は、その阻害活性、製剤等に応じて設定され、特に限定されないが、例えば、重量比（ＬａｔｅＩＮａ阻害剤から生じるＬａｔｅＩＮａ阻害活性を有する化合物：ＩＫｕｒ阻害剤から生じるＩＫｕｒ阻害活性を有する化合物）で１００：１～１：１００であり、好ましくは４０：１～１：４０である。より好ましくは、４０：１～５：１であり、さらに好ましくは３０：１～８：１である。その他の態様として、より好ましくは、１：４０～１：５であり、さらにより好ましくは１：３５～１：１０である。また、血漿中濃度に換算して上記重量比となることが好ましい。

本発明のＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤とを含むキットとしては、例えば、同一パッケージ内に、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む医薬組成物及びＩＫｕｒ阻害剤を含む医薬組成物を含むキット、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤とを含む医薬組成物を含むキット等が挙げられるが、本発明はこれに限定されない。

上記キットの１パッケージ内に含有される各医薬組成物の数は限定されない。例えば、各薬剤はそれぞれ１～２０個である。

本発明のＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤とを含む商業パッケージとは、例えば、以下の商業パッケージが挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
ｂ）同一パッケージ内に、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第１医薬組成物及びＩＫｕｒ阻害剤を含む第２医薬組成物を含むキット、及び前記第１医薬組成物及び前記第二医薬組成物を併用して使用する方法を記載した記載物を含む商業パッケージ。
ｃ）同一パッケージ内に、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第１医薬組成物、並びに、ＩＫｕｒ阻害剤を含む第２医薬組成物を併用できる又は併用すべきことを記載した記載物を含む商業パッケージ。
ｄ）同一パッケージ内に、ＩＫｕｒ阻害剤を含む第１医薬組成物、並びに、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第２医薬組成物を併用できる又は併用すべきことを記載した記載物を含む商業パッケージ。
ｅ）同一パッケージ内に、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第１医薬組成物、並びに、ＩＫｕｒ阻害剤を含む第２医薬組成物と前記第１医薬組成物を併用して使用する方法を記載した記載物を含む商業パッケージ。
ｆ）同一パッケージ内に、ＩＫｕｒ阻害剤を含む第１医薬組成物、並びに、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第２医薬組成物と前記第１医薬組成物を併用して使用する方法を記載した記載物を含む商業パッケージ。

「上室性不整脈」は、心房に係る不整脈である。上室性不整脈としては、心房細動、心房粗動、心房頻拍、房室回帰性頻拍（ＷＰＷ症候群）又は房室結節回帰性頻拍等が挙げられ、心電図の波形によっていずれかに分類される。各疾患については、医学における一般的な理解に基づき解釈されうる。また臨床現場での判断も考慮されるべきである。

「心房粗動」とは、心房が一分間に高頻度で規則正しく興奮する疾患を意味する。心房粗動の興奮の頻度の目安は、一般的に、一分間に２４０～４４０回とされる。（不整脈薬物治療ガイドライン（２０２０年改訂版）、８１頁）

「心房細動」とは、心房が一分間に高頻度で不規則に興奮する疾患を意味する。心房細動の興奮の頻度の目安は、一般的に、一分間に２５０～３５０回又はそれ以上とされる。（心房細動治療（薬物）ガイドライン（２０１３年改訂版）、９頁）

本発明の医薬、医薬組成物、キット、商業パッケージ等は、前記上室性不整脈の治療及び／又は予防に使用することができ、好ましくは、心房細動及び心房粗動の治療及び／又は予防に、さらに好ましくは、心房細動の治療及び／又は予防に使用できる。特に、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤及びＩＫｕｒ阻害剤の一方の使用では十分に治療及び／又は予防されなかった心房細動の治療に使用できる。
また、本発明の医薬、医薬組成物、キット、商業パッケージ等は「上室性不整脈」に合併する脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患などの血栓症の予防にも使用できる。

本発明の医薬、医薬組成物、キット、商業パッケージ等は、上室性不整脈を有する哺乳動物を任意に対象とすることができる。また、上室性不整脈のリスクを有する哺乳動物も対象とすることができる。上室性不整脈のリスクを有する哺乳動物としては、例えば、上室性不整脈の既往歴を持つ哺乳動物等が挙げられる。
前記哺乳動物は、好ましくは、ヒト（患者）である。

また、本発明の医薬、医薬組成物、キット、商業パッケージ等は、以下の剤に使用することもできる。
１）心房における異常興奮の発生を抑制する剤
２）肺静脈を起源とする異常興奮の発生を抑制する剤
３）１）又は２）に記載の異常興奮の発生抑制を増強させる剤
４）心房有効不応期を延長させる剤
５）心房有効不応期の延長を増強させる剤
６）心房細動の治療効果を増強させる剤

上室性不整脈の予防とは、上室性不整脈のリスクを有する哺乳動物、中でも上室性不整脈の既往歴を有する哺乳動物の洞調律を維持するための一又は複数の医薬組成物の投与を示す。

上室性不整脈の治療とは、不整脈の症状を連続的又は間欠的に示している哺乳動物の状態を緩和し、又は不整脈を停止するための一又は複数の医薬組成物の投与を示す。

上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防とは、上室性不整脈を有する哺乳動物又は上室性不整脈のリスクを有する哺乳動物の、血栓形成の原因である心房内血流低下を抑制するための一又は複数の医薬組成物の投与を示す。

「心房有効不応期」とは、心房において電気的刺激等に反応しない期間のことである。

「異常興奮」とは、自発的な活動電位である。活動電位とは、細胞又は細胞の集合体の機能発現に伴い発生する細胞膜の電位変化又はそれらの集合体電位の変化である。心房における異常興奮とは、心房において自発的に発生する細胞膜の電位変化又はそれらの集合体電位の変化である。肺静脈を起源とする異常興奮とは、肺静脈において自発的に発生する細胞膜の電位変化又はそれらの集合体電位の変化である。心房における異常興奮は、肺静脈を起源とする異常興奮を包含する。

投与形態は、特に限定されず、例えば、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤とを含有する１つの医薬組成物を投与してもよく、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む医薬組成物及びＩＫｕｒ阻害剤を含む医薬組成物の２種の医薬組成物を投与してもよい。２種の医薬組成物を投与する場合、それらを同時に投与してもよく、続けて投与してもよく、分離して（即ち時間差を置いて）投与してもよい。続けて又は分離して投与するとき、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤及びＩＫｕｒ阻害剤の順序で投与してもよく、逆の順序で投与してもよい。また、２種の医薬組成物を同時に、続けて若しくは時間差を置いて投与するとき、２種の医薬組成物の投与経路は、同じでも異なっていてもよい。

本発明の医薬の作用機構の詳細は明らかではないが、ＩＫｕｒ阻害活性を有する化合物及びＬａｔｅＩＮａ阻害活性を有する化合物は、体内で共存していることが好ましい。よって、時間差をおいての投与の場合、その時間差は、臨床現場の医師により判断され、またその製剤にもよるため一概には言えないが、一方の阻害剤の投与終了後から、例えば、直後～５時間後、直後～１時間後、好ましくは、１分～３０分後に、もう一方の阻害剤が投与される。
また、一方又は両方の阻害剤を持続的に投与してもよく、その持続的投与の時間は、臨床現場の医師により判断され、またその製剤にもよるため一概には言えないが、例えば、５分間～２４０時間、５分間～２４時間、好ましくは、１０分間～１０時間である。一方の阻害剤を持続的に投与する場合、その持続的投与中にもう一方の阻害剤を投与してもよい。

本発明の医薬等に含まれる医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、ペレット剤、トローチ剤などの経口投与剤、又は坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、注射剤などの非経口投与（直腸投与、経皮投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与等）剤として投与できる。前記製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用の液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップの形態で使用されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。

本剤はＬａｔｅＩＮａ阻害剤及び／又はＩＫｕｒ阻害剤を含む剤として、又はさらに他の治療剤及び／又は予防剤を含む混合物として投与することもできる。

本発明の医薬組成物は、哺乳動物に上記慣用の医薬製剤の形で、特に限定なく投与することができる。その中でも、静脈内又は経口投与が好ましく、経口投与がより好ましい。

本発明における投与量は、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤又はＩＫｕｒ阻害剤を単独で投与した場合より低用量に設定することができる。そのため、本発明の医薬等は、既存の抗不整脈薬で報告が多い不整脈の誘発や心機能抑制などの副作用を低減することができる。

次に本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
尚、本発明中「ｎ－」はノルマル、「ｉ－」はイソ、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」はセカンダリー、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「ｍ－」はメタを意味する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

「Ｃ_１－３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
「Ｃ_１－３ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ_１－３アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。

「Ｃ_１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。

「Ｃ_３－６シクロアルキル基」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。

「５－６員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が５乃至６個であり、環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有する単環系の芳香族複素環基を意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。

「５－６員芳香族複素環基」とは、前記定義「５－６員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。

「４－７員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基を形成してもよい、単環系の非芳香族性の複素環を意味し、
具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン、１，２，５－チアジアゼパンなどが挙げられる。

「４－７員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４－７員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた１価の置換基を意味する。

「Ｃ_１－６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ_１－６アルキル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味し、具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロパン－１，３－ジイル基、プロパン－１，２－ジイル基、２，２－ジメチル－プロパン－１，３－ジイル基、ヘキサン－１，６－ジイル基、３－メチルブタン－１，２－ジイル基等が挙げられる。

「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成し、一つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニル基を形成し、２つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。

本発明のＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤に用いられる化合物は、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合は、それぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーとして存在することも含む。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。

本発明のＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤に用いられる化合物が不斉中心を有する場合、当該化合物は、好ましくは、光学活性体として用いられる。その光学純度は、好ましくは、５０～１００％ｅｅである。光学純度の下限は、より好ましくは、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９７％ｅｅ、９８％ｅｅ、９９％ｅｅである。
ここで、ｅｅは、エナンチオマー過剰率を意味する。ｅｅは、多い方のエナンチオマーの比率から少ない方のエナンチオマーの比率を引いた値で表される。例えば、９５：５の割合で一方のエナンチオマーが多い場合、エナンチオマー過剰率は、９０％ｅｅである。

本発明のＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤に用いられる化合物は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができる。また、ＩＫｕｒ阻害剤に用いられる化合物とＬａｔｅＩＮａ阻害剤に用いられる化合物とが組み合わさって、一又は複数の結晶形として存在することもでき、任意の水和物として存在することができる。これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。

本発明のＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤に用いられる化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。

本発明の医薬組成物に用いられるＩＫｕｒ阻害活性を有する化合物及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害活性を有する化合物のプロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する前記化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばデザインオブプロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム１９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、該化合物がヒドロキシ基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体等がプロドラッグとして例示される。前記プロドラッグとして好ましい部分構造としては－Ｏ－ＣＯＣ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＯ（ｔ－Ｂｕ）、－Ｏ－ＣＯＣ_１５Ｈ_３１、－Ｏ－ＣＯ(ｍ－ＣＯ_２Ｈ－Ｐｈ)、－Ｏ－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－ＯＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及び－Ｏ－ＣＨ_２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ_３などが挙げられる。前記化合物が－ＮＨ－基を有する場合は、該－ＮＨ－基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造される誘導体がプロドラッグとして例示される。前記プロドラッグとして好ましい部分構造としては、－Ｎ－ＣＯ(ＣＨ_２)_２０ＯＣＨ_３、－Ｎ－ＣＯＣＨ(ＮＨ_２)ＣＨ_３及び－Ｎ－ＣＨ_２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ_３等が挙げられる。また、－ＮＨ－基を有する化合物とオキシ塩化リンを反応させて、次いで水と反応させることにより製造される誘導体もプロドラッグとして例示することができ、このプロドラッグの部分構造は、－Ｎ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。前記－ＮＨ－基が－ＮＨ_２基である場合、プロドラッグとして好ましい部分構造は、－ＮＨ－ＣＯ(ＣＨ_２)_２０ＯＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＯＣＨ(ＮＨ_２)ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ_２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ_３又は－ＮＨ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２等である。この場合、特に好ましい部分構造は、－ＮＨ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。さらにこれらの部分構造を有するプロドラッグは、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の塩に変換されて本発明に用いられてもよい。

本発明の医薬を使用する好ましい方法としては以下に示すものが挙げられる。
１）ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤を、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、上室性不整脈を治療及び／又は予防する方法。
２）ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤を、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の一方では十分に治療及び／又は予防されなかった心房細動を治療する方法。
３）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、上室性不整脈により引き起こされる血栓症を予防する方法。
４）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、心房における異常興奮の発生を抑制する方法。
５）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、心房における異常興奮の発生抑制を増強する方法。
６）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、肺静脈を起源とする異常興奮の発生を抑制する方法。
７）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、肺静脈を起源とする異常興奮の発生抑制を増強する方法。
８）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、心房有効不応期を延長させる方法。
９）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、心房有効不応期の延長を増強させる方法。
１０）ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、心房細動の治療効果を増強させる方法。

１１）哺乳動物において、上室性不整脈を治療及び／又は予防するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１２）哺乳動物において、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の一方では、十分に治療及び／又は予防されなかった心房細動を治療するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１３）哺乳動物において、上室性不整脈により引き起こされる血栓症を予防するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１４）哺乳動物において、心房における異常興奮の発生を抑制するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１５）哺乳動物において、心房における異常興奮の発生抑制を増強するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１６）哺乳動物において、肺静脈を起源とする異常興奮の発生を抑制するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１７）哺乳動物において、肺静脈を起源とする異常興奮の発生抑制を増強するための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１８）哺乳動物において、心房有効不応期を延長させるための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
１９）哺乳動物において、心房有効不応期の延長を増強させるための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。
２０）哺乳動物において、心房細動の治療効果を増強させるための、ＩＫｕｒ阻害剤及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤の使用。

上記方法において、哺乳動物は好ましくはヒト（患者）である。投与は好ましくは、経口投与又は静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とは、同時に投与されることが特に好ましい。

以下に合成例、評価例及び製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を、「ＬＣ／ＭＳ」は高速液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する。
^１Ｈ－ＮＭＲデータが記載してある場合には、３００ＭＨｚ（ＪＮＭ－ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ－ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｄｄ」はダブレットオブダブレット、「Ｊ」はカップリング定数、「ＤＭＳＯ－ｄ_６」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ＥＳＩ^＋」はＥＳＩ正イオンモード、「ＥＳＩ^－」はＥＳＩ負イオンモードを意味する。

ＬＣ/ＭＳ測定条件
装置：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ／ＴｈｅｒｍｏＬＴＱＸＬ
カラム：ＷａｔｅｒｓＡＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒
Ａ液：０．１％ギ酸水溶液
Ｂ液：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
流速０．６ｍＬ/ｍｉｎ、Ａ液とＢ液の混合比を９０／１０（体積比）に固定して測定開始し、０．５分後に２．５分間でＡ液とＢ液の混合比を１０／９０（体積比）に直線的に変えた。その後０．７分間Ａ液とＢ液の混合比を１０／９０（体積比）に固定し、その後０．１分間でＡ液とＢ液の混合比を９０／１０（体積比）、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎに直線的に変え、その後１分間固定した。
検出波長：ＰＤＡ（ＰｈｏｔｏｄｉｏｄｅＡｒｒａｙＤｅｔｅｃｔｏｒ) １９０－３９９ｎｍ

合成例１
５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド塩酸塩（化合物７：化合物６の塩酸塩）

国際公開第２０１１／０２８７４１号の合成例７に記載の方法と同様に合成した５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１ｍＬ）溶液に、室温で４Ｍ－塩化水素／１，４－ジオキサン（５３．４μＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３時間撹拌した後、ろ過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して固体を得た（１０１ｍｇ，粗物Ａ）。
国際公開第２０１１／０２８７４１号の合成例７に記載の方法で同様に合成した５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液に、室温で４Ｍ－塩化水素／１，４－ジオキサン（５３．４μＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３時間撹拌した後、減圧下濃縮し、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して固体を得た（１０２ｍｇ，粗物Ｂ）。
国際公開第２０１１／０２８７４１号の合成例７に記載の方法と同様に合成した５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド（３．６５ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）にクロロホルム（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に、室温で４Ｍ－塩化水素／１，４－ジオキサン（１．９４ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１時間撹拌した後、減圧下濃縮し、エタノール（１８ｍＬ）及び酢酸エチル（１８ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチル及びエタノールで洗浄し、減圧下乾燥し、固体を得た。得られた固体に、上記で得られた粗物Ａ及び粗物Ｂを加え、次いで酢酸エチル及びエタノールの混合溶媒を加えて１日間撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体に酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を加え、３０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、減圧下乾燥することで表題化合物を白色固体として得た（３．８７ｇ）。
^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：４．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，５Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１４分
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^－）ｍ／ｚ；４６７［Ｍ－Ｈ］^－

薬理学的解析
以下に、本発明化合物の評価例について記載する。
評価例中、「ｃＤＮＡ」は、相補的デオキシリボ核酸、「ＲＮＡ」はリボ核酸、「ＮＣＢＩ」はＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、「ＦＢＳ」はウシ胎児血清、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地、「ＲＴ－ＰＣＲ」は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、「ＨＥＰＥＳ」は４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸、「ＥＧＴＡ」はグリコールエーテルジアミン四酢酸、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
なお、以下の評価例において、被験物質として下記の化合物を使用した。
エレクラジン（化合物２）：国際公開第２０１３／００６４８５号の合成例４０に記載の方法で同様に合成した。
化合物３：国際公開第２０１１／０１４４６２号の合成例１に記載の方法で同様に合成した。
化合物４：国際公開第２０１２／１３１３７９号に記載の方法で同様に合成した。
化合物７（化合物６の塩酸塩）：合成例１に記載の方法で合成した。

評価例１Ｎａｖ１.５チャネル電流の定常成分（ＬａｔｅＩＮa）阻害活性
ヒトＮａｖ１．５チャネルを安定に発現するＴ－Ｒｅｘ－２９３細胞株は、以下のように作製した。全長ヒトＮａｖ１．５ｃＤＮＡは、ヒト心臓ｔｏｔａｌＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型にし、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩＩＦｉｒｓｔ－ｓｔｒａｎｄｓｙｓｔｈｅｓｉｓＳｙｓｔｅｍｆｏｒＲＴ－ＰＣＲキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて逆転写することにより得られたｃＤＮＡよりクローニングした。得られたヒトＮａｖ１．５の配列は、ＮＣＢＩデータベース（NM_000335.4）に記載されている配列と一致した。
得られたヒトＮａｖ１．５のｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の制限酵素サイトＨｉｎｄＩＩＩ－ＮｏｔＩにクローニングしてヒトＮａｖ１．５発現ベクターを構築した。リポフェクタミンＬＴＸ試薬（ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＬＴＸｒｅａｇｅｎｔ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、該試薬に添付されたプロトコールに従い、ヒトＮａｖ１．５発現ベクターをテトラサイクリンリプレッサータンパク（Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｒｅｐｒｅｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ）を安定発現しているＴ－Ｒｅｘ－２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）へ導入した。１～２日間１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）を添加したＤＭＥＭ培地（和光純薬工業社）中で培養後、ゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を３００μｇ／ｍＬ及びブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５μｇ／ｍＬ含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に交換し、シングルコロニーを分離した。シングルコロニーは、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）及び１００μＭの酪酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｂｕｔｙｒａｔｅ：和光純薬工業社）を含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で約１８時間発現誘導した後、ＲＴ－ＰＣＲでｍＲＮＡレベルでのＮａｖ１．５チャネルの発現量を確認し、パッチクランプ法で発現電流を解析した。
電流測定のために、ヒトＮａｖ１．５発現細胞をデタチン（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ社）で剥離した後、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社）を含む無血清培地（Ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅＭｅｄｉｕｍ：ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社）に懸濁し、０．８×１０^５～１．５×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞濃度に調製した。細胞懸濁液は、調製後３時間以内に電流測定試験に使用した。
ＬａｔｅＩＮａの記録は、自動パッチクランプ装置ＱＰａｔｃｈ１６Ｘ（ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いて、電位固定下でホールセルパッチクランプ法により、室温で実施した。ＬａｔｅＩＮａの測定は、５０ｎＭのＡＴＸ－ＩＩ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社）存在下で、膜電位を－１２０ｍＶに保持した状態で、２０ｍＶで０．２５秒間の脱分極パルスを０．１Ｈｚの刺激頻度で与えることで行った。１細胞あたり、０．１％ＤＭＳＯ溶液を１７分間、被験物質の溶液３濃度を低い濃度の溶液から各２～３分間、リファレンス溶液（０Ｎａ細胞外溶液）を１分間の順に、連続的に適用した。被験物質の溶液３濃度は、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭから、後述するＩＣ_５０を挟むと予想される３濃度を選択した。上記試験において、以下の溶液を用いた。
細胞外溶液：ＮａＣｌ［塩化ナトリウム］（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ［塩化カリウム］（４ｍＭ）、ＣａＣｌ_２［塩化カルシウム］（１．８ｍＭ）、ＭｇＣｌ_２［塩化マグネシウム］（０．７５ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）の水溶液（ｐＨ７．４）
細胞内溶液：ＣｓＦ［フッ化セシウム］（１２０ｍＭ）、ＣｓＣｌ［塩化セシウム］（２０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）の水溶液（ｐＨ７．４）
０Ｎａ細胞外溶液：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（４ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（１．８ｍＭ）、ＭｇＣｌ_２（０．７５ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）の水溶液（ｐＨ７．４）
データ解析には、脱分極パルス刺激開始後、０．２２５～０．２５秒間の平均電流値を用いた。０．１％ＤＭＳＯ存在下の電流と被験物質存在下の電流から、以下の式に従って被験物質の各濃度における相対電流を求めた。
相対電流＝（被験物質存在下の電流－リファレンス溶液存在下の電流）／（０．１％ＤＭＳＯ存在下の電流－リファレンス溶液存在下の電流）
ＬａｔｅＩＮａを５０％抑制する濃度（ＬａｔｅＩＮａＩＣ_５０）は、５０％を挟む２点の濃度とその時の阻害率から、その濃度をｘ、その時の阻害率（％）をＹとして、直線式Ｙ＝ｍ×ｌｏｇ（ｘ）＋ｂを作成し、Ｙ＝５０になる時のｘの値を算出することで求めた。結果を表１に示した。なお、直線式中のｍは直線の傾きを、ｂはＹ切片を表す。また、化合物４は、８３％ｅｅのものを用いた。

（表１）
被験物質ＬａｔｅＩＮａＩＣ_５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――
化合物２０．４７
化合物３０．０６９
化合物４４％阻害（１０μM）
化合物６２６％阻害（１０μM）
――――――――――――――――――――――――――

評価例２Ｋｖ１．５チャネル電流（ＩＫｕｒ）阻害活性
ヒトＫｖ１．５チャネルを安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞株は、Ｃｙｔｏｍｙｘ社から入手した（カタログ番号：ＣＹＬ３０１８）。
自動パッチクランプ装置Ｑｐａｔｃｈ１６ＸおよびＱｐａｔｃｈＩＩ４８Ｘでの電流測定のために、ヒトＫｖ１．５発現細胞をアクターゼ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｃｅｌｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で剥離した後、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社）を含む無血清培地（Ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅＭｅｄｉｕｍ：ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社）で懸濁し、１．０×１０^６～２×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞濃度に調製した。細胞懸濁液は調製後３０分間以上安定させたのちに電流評価に使用した。ＩＫｕｒ成分の記録は、自動パッチクランプ装置Ｑｐａｔｃｈ１６ＸおよびＱｐａｔｃｈＩＩ４８Ｘ（ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）を用いて、電位固定下でホールセルパッチクランプ法により、室温で実施した。ＩＫｕｒの測定は、膜電位を－８０ｍＶに保持した状態から０ｍＶで９００ミリ秒脱分極させた後に、－４０ｍＶで１００ミリ秒維持させる脱分極パルスを０．２ヘルツの刺激頻度で与えて行った。１細胞あたり、０．１％ＤＭＳＯ溶液を約８分間、被験物質の溶液４濃度を低い濃度の溶液から各１－１．５分間の順に連続的に適用した。被験物質の溶液４濃度は、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭから、後述するＩＣ_５０を挟むと予想される４濃度を選択した。上記試験において、以下の溶液を用いた。
細胞外溶液：ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（４ｍＭ）、ＣａＣｌ_２（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ_２（１ｍＭ）、Ｄ－グルコース（５ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）の水溶液（ｐＨ７．４）
細胞内溶液：ＫＦ［フッ化カリウム］（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（５ｍＭ）及びＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）の水溶液（ｐＨ７．２）
データ解析には、０ｍＶの脱分極パルス刺激開始後、８８０～９００ミリ秒間の平均電流値を用いて、以下の式に従って算出される阻害率を求めた。
阻害率（％）＝（１－（被験物質添加後の電流値／溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）添加後の電流値））×１００
ＩＫｕｒを５０％抑制する濃度（ＩＫｕｒＩＣ_５０）は、５０％を挟む２点の濃度とその時の阻害率からその濃度をｘ、その時の阻害率（％）をＹとして、直線式Ｙ＝ｍ×ｌｏｇ（ｘ）＋ｂを作成し、Ｙ＝５０になる時のｘの値を算出することで求めた。結果を表２に示した。なお、直線式中のｍは直線の傾きを、ｂはＹ切片を表す。また、化合物４は、８３％ｅｅのものを用いた。

（表２）
被験物質ＩＫｕｒＩＣ_５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――
化合物２９％阻害（１０μＭ）
化合物３８％阻害（１０μＭ）
化合物４０．１３
化合物７０．２１
――――――――――――――――――――――――――

評価例３肺静脈を起源とする異常興奮に対する作用
実験には、４～１０週齢の雄性ハートレー系モルモットを使用した。左心房を摘出後、上下左右肺溝、計４本の肺静脈標本を単離し、９５％酸素、５％炭酸ガスで緩衝したＫｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たした実験槽内に標本を固定した。Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液の組成は、ＮａＣｌが１１８．４ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３［炭酸水素ナトリウム］が２４．９ｍＭ、Ｄ－グルコースが１１ｍＭ、ＫＣｌが４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ［硫酸マグネシウム７水和物］が１．２ｍＭ、ＫＨ_２ＰＯ_４［リン酸二水素カリウム］が１．２ｍＭ及びＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ［塩化カルシウム２水和物］が２．５ｍＭであった。高インプットインピーダンス増幅システム（ＭＥＺ－８３００日本光電）に接続した、３ＭＫＣｌ水溶液を充填したガラス微小電極を細胞内に刺入することで膜貫通電位記録（サンプリンググレード）を取得し、静止膜電位が－８０～－６０ｍＶになる標本を試験に用いた。最終濃度が０．３μＭになるように０．３ｍＭのテルティアピンの水溶液を添加し、異常興奮（自発的な活動電位）を誘発した。安定した活動電位が得られることを確認した後、ＤＭＳＯに溶解した被験物質を実験槽内に添加（ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように調整）し、３０分以内に異常興奮の発生が停止するかを調べた。

被験物質としては、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤（化合物２及び化合物３）及びＩＫｕｒ阻害剤（化合物４及び化合物７）を単独で、若しくは組み合わせて使用した。被験物質を単独で用いた結果を表３に、組み合わせて被験物質を用いた結果を表４に示した。なお、表３及び表４中、停止率は、前記異常興奮の停止率であり、その被験物質を投与して自発的な活動電位の発生が停止したモルモット肺静脈標本数を、その被験物質を投与したモルモット肺静脈標本数で除した数を意味する。また、化合物４は、８３％ｅｅのものを用いた。

表３に示す通り、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤である化合物２及び化合物３、及びＩＫｕｒ阻害剤である化合物４及び化合物７をそれぞれ単独で使用した場合の異常興奮の停止率は２／６以下であった。一方、ＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤を組み合わせて使用した場合の停止率は５／６以上であり、表４に示されるＬａｔｅＩＮａ阻害剤とＩＫｕｒ阻害剤との組み合わせは、それぞれの単独の場合の停止率の和に比し、より顕著な停止率を示した。

評価例４イヌ心房細動モデルにおける心房有効不応期延長作用及び心房細動惹起抑制作用
（イヌ高頻度ペーシングモデルの作成）
ビーグルイヌ（生後約１年、体重８～１３ｋｇ、雄、北山ラベス株式会社）にチオペンタール（田辺三菱製薬株式会社）１５～２５ｍｇ／ｋｇを静脈注射で投与による導入麻酔を施した後、ヒーター機能付き手術台に保定した。気管に気管チューブを挿管し、気管チューブを人工呼吸器（SN-480-4／株式会社シナノ製作所、PRO-45Va／アコマ医科工業株式会社）と接続した。容量２００ｍＬ、呼吸回数２０回／分で空気を供給して前記イヌを人工呼吸させた。維持麻酔としてイソフルラン（マイラン製薬株式会社）麻酔、約１．５％（キャリアーガスは空気）を用いた。左側臥位に寝かせ、バリカンで右胸部周辺の剃毛を行い、０．１％オスバン液（日本製薬株式会社）に浸したガーゼで消毒した。第５肋間から電気メス（アコマ医科工業株式会社）を用いて開胸し、心臓を露出させ、右心房心耳に刺激用電極（株式会社フィジオテック）、右心房自由壁に電気記録用電極（株式会社フィジオテック）を縫い付けて固定し、閉胸した。術部にイソジンゲル（明治製菓ファルマ株式会社）を塗布し、ストレプトマイシン硫酸塩注射用０．５ｇ／ｂｏｄｙ(明治製菓ファルマ株式会社)及びビクシリン注射用０．５ｇ／ｂｏｄｙ(明治製菓ファルマ株式会社)を筋注投与した。麻酔からの回復を確認した後にケージに戻した。５日間以上の回復期間の後、右心房心耳に取り付けた刺激用電極を体外式ペースメーカー（SEP-101／スターメディカル株式会社、EV4543／大正医科器械株式会社）に接続し、出力約１２Ｖ、パルスレート約４００ｂｐｍにて右房高頻度ペーシングを３週間以上実施した。右房高頻度ペーシング開始３週目以降に心房有効不応期測定及び心房細動の誘発を行った。

（心房有効不応期の測定と心房細動の誘発）
心房電位は電位記録用電極から生体電気用アンプ（AB621G／日本光電工業株式会社）を介して心電記録を測定した。心房の有効不応期はカーディアックスティムレータ（SEC-3102／日本光電工業株式会社）を用いて測定した。心房の閾値電圧を測定し、閾値電圧の２倍の電圧を刺激電圧に設定した。なお、閾値電圧が５Ｖ以上であった場合には、刺激電圧は９．９Ｖとした。心房有効不応期は基本周期長３００ミリ秒の条件で測定した。前記基本刺激（Ｓ１）を１０回行った後、同じ刺激電圧で早期期外刺激（Ｓ２）を加え、Ｓ２に対する興奮電位を確認した。基本刺激と早期期外刺激の連結期（Ｓ１－Ｓ２）を２ミリ秒間隔で短縮していき、興奮電位が２回連続で消失した時の連結期を心房有効不応期とした。
心房細動の誘発操作は、電気刺激装置（SEN-3301／日本光電工業株式会社）を用いて、前記閾値電圧の４倍の電圧設定で、刺激間隔５０ミリ秒、約５秒間の刺激を、右心房心耳に取り付けた刺激用電極を介して加えることで行った。前記心房細動の誘発操作を１０回実施し、心房細動及び心房粗動の惹起回数を測定した。データ解析では、心房細動と心房粗動を区別せず、心房細動と心房粗動の惹起回数を合計した値（心房細動及び心房粗動の合計惹起回数）を用いた。心房細動及び心房粗動の惹起の定義は以下の通りとした。
心房細動の惹起の定義：不規則的な心房電位の小波が、前記心房細動の誘発操作の後、１秒を超えて出現した状態
心房粗動の惹起の定義：規則的な心房電位の小波が、前記心房細動の誘発操作の後、１秒を超えて出現した状態

右房高頻度ペーシング開始3週目以降に心房有効不応期の測定及び心房細動の誘発操作を行った。１０回の心房細動誘発操作の内、心房細動及び心房粗動の合計惹起回数が８回以上であった個体を試験に用いた。シリンジポンプ（TE-331／テルモ株式会社製）を用いて、溶媒（PEG400［ポリエチレングリコール400］：エタノール：生理食塩水＝１：２：１で混合した投与液）を大腿静脈から１５分間持続投与（2.4 mL/kg/hr）し、溶媒投与による心房有効不応期及び心房細動の誘発に対する影響を検討した。溶媒投与により、心房細動及び心房粗動の合計惹起回数が１０回中７回以下に減少した個体は、被験物質の評価に使用しなかった。心房細動及び心房粗動の合計惹起回数が１０回中８回以上の個体に対して、溶媒投与終了約３０分後より被験物質を大腿静脈から１５分間持続投与（2.4 mL/kg/hr）した。投与終了後、大腿動脈より血漿中化合物濃度測定用に採血を実施した。その後、心房有効不応期及び、心房細動及び心房粗動の惹起回数を測定した。漸増投与する場合は、被験物質の投与終了約３０分後より、同様の操作（被験物質の持続投与～心房有効不応期及び、心房細動及び心房粗動の惹起回数の測定）を最大３回繰り返した。同じ投与量で該被験物質を再び投与する場合、２種の被験物質を併用で用いた評価においてその一方の濃度を変更して投与する場合も同様である。
測定終了後、再度右房高頻度ペーシングを行い、３日以上の休薬期間後に異なる被験物質を評価した。なお、被験物質の評価は１個体あたり最大４種類までとした。

被験物質による心房有効不応期延長作用及び心房細動の惹起抑制作用は、以下の式により算出した。
心房有効不応期延長作用（％）＝（被験物質投与後の心房有効不応期の測定値／溶媒投与後の心房有効不応期の測定値）×１００－１００
心房細動の惹起抑制作用（％）＝１００－（被験物質投与後の心房細動及び心房粗動の合計惹起回数／溶媒投与後の心房細動及び心房粗動の合計惹起回数）×１００

化合物２（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ）を個体１及び個体３に対して、化合物２（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）を個体２に対して漸増投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表５に示した。心房有効不応期延長作用（平均値）は、１ｍｇ／ｋｇ投与で、１０％であり、心房細動の惹起抑制作用（平均値）は、１ｍｇ／ｋｇ投与で２３％であった。

化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）を個体１及び２に対して２回投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表６に示した。０．３ｍｇ／ｋｇ（２回目）では、心房有効不応期延長作用（平均値）は、２１％であり、心房細動の惹起抑制作用（平均値）は、０．３ｍｇ／ｋｇ（２回目）で２１％であった。

化合物４（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）を個体１及び２に対して漸増投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表７に示した。心房有効不応期延長作用（平均値）は、１０ｍｇ／ｋｇ投与で２９％であり、３０ｍｇ／ｋｇ投与で、３３％であった。心房細動の惹起抑制作用（平均値）は、１０ｍｇ／ｋｇ投与で５％であり、３０ｍｇ／ｋｇ投与で１０％であった。なお、化合物４は、６１％ｅｅのものを用いた。

化合物７（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）を個体１及び２に対して漸増投与し、心房有効不応期及び心房細動誘発への影響を検討した。結果を表８に示した。心房有効不応期延長作用（平均値）は、１０ｍｇ／ｋｇ投与で２７％であり、心房細動の惹起抑制作用（平均値）は、１０ｍｇ／ｋｇ投与で１０％であった。

化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与終了後約３０分後に化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（３０ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表９に示した。なお、化合物４は、６１％ｅｅのものを用いた。
化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（３０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与において、心房有効不応期延長作用は４２％であった。化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物４（３０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単独で投与した場合の心房有効不応期延長作用は、それぞれ１０％、３３％であり、化合物２と化合物４との併用は、それぞれの単独投与の和と同等の心房有効不応期延長作用を示した。
化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（３０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与において、心房細動の惹起抑制作用は９０％であった。化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物４（３０ｍｇ／ｋｇ）を単独で投与した場合の心房細動等の惹起抑制作用は、それぞれ２３％、１０％であり、化合物２と化合物４との併用は、それぞれの単独投与の和に比し、より顕著な心房細動の惹起抑制作用を示した。

化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（３ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与終了後約３０分後に化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表１０に示した。化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与においての心房有効不応期延長作用は４６％であった。化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単独で投与した場合の心房有効不応期延長作用は、それぞれ１０％、２７％であり、化合物２と化合物４との併用は、それぞれの単独での投与の和と同等以上の心房有効不応期延長作用を示した。
化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与において、心房細動の惹起抑制作用は１００％であった。化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単独で投与した場合の心房細動の惹起抑制作用は、それぞれ２３％、１０％であり、化合物２と化合物７との併用は、それぞれの単独投与に比し、より顕著な心房細動の惹起抑制作用を示した。

化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（３ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与終了後約３０分後に化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表１１に示した。なお、化合物４は、６１％ｅｅのものを用いた。化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与において、心房有効不応期延長作用は、４９％であった。化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単独で投与した場合の心房有効不応期延長作用は、それぞれ２１％、２９％であり、化合物３と化合物４の併用は、それぞれの単独投与の和と同等の心房有効不応期延長作用を示した。
化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与において、心房細動惹起抑制作用は４７％であった。化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）による心房細動の惹起抑制作用は、それぞれ２１％、５％であり、化合物３と化合物４との併用は、それぞれの単独投与の和に比し、より顕著な心房細動の惹起抑制作用を示した。

化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（３ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与終了後約３０分後に化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用を投与し、心房有効不応期、心房細動誘発への影響を検討した。結果を表１２に示した。化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与において、心房有効不応期延長作用は、５８％であった。化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単独で投与した場合の心房有効不応期延長作用は、それぞれ２１％、２７％であり、化合物３と化合物７との併用は、それぞれの単独投与の和と同等以上の心房有効不応期延長作用を示した。
化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）と化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用投与において、心房細動惹起抑制作用は、３８％であった。化合物３（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物７（１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単独で投与した場合の心房細動の惹起抑制作用は、それぞれ２１％、１０％であり、化合物３と化合物７との併用は、それぞれの単独投与の和に比し、より顕著な心房細動の惹起抑制作用を示した。

いずれの組み合わせも、単独で投与した場合よりも優れた、心房有効不応期延長作用及び心房細動惹起抑制作用を示した。前記心房有効不応期延長作用及び心房細動惹起抑制作用は、単独で投与した場合の和と同等以上であった。いずれの組み合わせも、特に心房細動の惹起抑制作用において、単独で投与した場合の和よりも顕著に優れた効果を示した。

製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤１０ｍｇ
乳糖７００ｍｇ
コーンスターチ２７４ｍｇ
ＨＰＣ－Ｌ１６ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――
計１０００ｍｇ
ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。

製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤１０ｍｇ
乳糖７９ｍｇ
コーンスターチ１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――
計１００ｍｇ
ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤１５ｍｇ
乳糖９０ｍｇ
コーンスターチ４２ｍｇ
ＨＰＣ－Ｌ３ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――
計１５０ｍｇ
ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤１０ｍｇ
乳糖９０ｍｇ
微結晶セルロース３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ
ＣＭＣ－Ｎａ１５ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――
計１５０ｍｇ
ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。

製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
ＩＫｕｒ阻害剤及び／又はＬａｔｅＩＮａ阻害剤１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド１０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。

日本国特許出願２０１６－２２１７６１号（出願日：２０１６年１１月１４日）の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。

本発明の医薬は、心房細動などの上室性不整脈の予防及び／又は治療に非常に有用である。ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる本発明の医薬は、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤をそれぞれ単独で使用する場合と同等以上の心房有効不応期延長作用を示し、また、ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤をそれぞれ単独で使用する場合の和に比べ、肺静脈を起源とする異常興奮をより顕著に停止させ、より顕著な心房細動等の惹起抑制作用を示す。本発明の医薬は、より低用量で、肺静脈を起源とする異常興奮を停止させる効果及び心房細動等の惹起抑制作用を示すことから心内あるいは心外の副作用を低減することができる。

Claims

ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを組み合わせてなる医薬。
前記ＩＫｕｒ阻害剤は、ＩＫｕｒを５０％抑制する濃度（ＩＣ_５０）が１０μＭ未満である化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の医薬。
前記ＬａｔｅＩＮａ阻害剤は、ＬａｔｅＩＮａを５０％抑制する濃度（ＩＣ_５０）が１０μＭ未満である化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１又は請求項２に記載の医薬。
ＩＫｕｒ阻害剤が、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド及び５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬。
ＬａｔｅＩＮａ阻害剤が、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オン及び６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグもしくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の医薬。
ＩＫｕｒ阻害剤が、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬。
ＩＫｕｒ阻害剤が、（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミドである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬。
ＩＫｕｒ阻害剤が、５－｛５－フェニル－４－［（ピリジン－２－イルメチル）アミノ］キナゾリン－２－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬。
ＬａｔｅＩＮａ阻害剤が、４－（ピリミジン－２－イルメチル）－７－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－オンである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の医薬。
ＬａｔｅＩＮａ阻害剤が、６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の医薬。
上室性不整脈の治療及び／又は予防、上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防に対して使用される、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の医薬。
心房細動の治療及び／又は予防に対して使用される、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載の医薬。
配合剤である、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の医薬。
同時に、分離して又は続けて投与される、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の医薬。
ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを含む医薬組成物。
ＩＫｕｒ阻害剤とＬａｔｅＩＮａ阻害剤とを、同時に、続けて又は分離して哺乳動物に投与することを含む、上室性不整脈を治療及び／又は予防し、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症を予防する方法。
ＩＫｕｒ阻害剤を含む第１の医薬組成物及びＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む第２の医薬組成物を、パッケージ内に含有する、上室性不整脈の治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防のためのキット。
ＩＫｕｒ阻害剤を含む医薬組成物及び、該医薬組成物をＬａｔｅＩＮａ阻害剤と組み合わせて、上室性不整脈の治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
ＬａｔｅＩＮａ阻害剤を含む医薬組成物及び、該医薬組成物をＩＫｕｒ阻害剤と組み合わせて、上室性不整脈の治療及び／又は予防、又は上室性不整脈により引き起こされる血栓症の予防に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。