ES2348999T3 - Derivados de tiadiazol para el tratamiento de enfermedades neurodegerativas. - Google Patents

Derivados de tiadiazol para el tratamiento de enfermedades neurodegerativas. Download PDF

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Kristel Marie Edith Coupet
Ingrid Van Der Auwera
Hein Roger Duhamel
Marleen Lox
Stefaan Wera
Tine Decruy
Tom Van Dooren
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1,2,4-tiadiazol de acuerdo con la fórmula estructural (A) donde el grupo divalente representado esquemáticamente por la fórmula estructural (A') 10 incluye un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, opcionalmente monosustituido o poli-sustituido con al menos dos átomos de nitrógeno en el anillo mencionado y con un total de 5 a 7 átomos en el anillo mencionado, y adicionalmente donde: - R6 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxo y alquilo C1-C4; - n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; - R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilo, ariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroariloxi, bencenosulfonato, amino, hidroxi, nitro, 20 trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, o dos sustituyentes adyacentes cualesquiera seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo de fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros anulares, comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o dos átomos de oxígeno y estando sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; - R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C6, arilo, hidroxi, acetilo, nitro, trifluorometilo y halógeno; o dos sustituyentes adyacentes cualesquiera seleccionados del grupo que consiste en R7, R8, R9, R10 y R11 forman, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo de fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros anulares, comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; y cada uno de dichos alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo o anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; - R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C4, arilo y anillos heterocíclicos que contienen N, o R12 y R13 juntos forman un grupo cicloalquilo C3-C6 o heterocíclico; y - X es un radical conector seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo; - C(=O)-; -S(=O)2-; grupos hidrocarbonados no cíclicos saturados divalentes que comprenden de 1 a 6 átomos en la cadena principal, estando seleccionados independientemente cada uno de dichos átomos de la cadena principal del grupo que consiste en carbono, nitrógeno y azufre, y estando sustituido opcionalmente cada uno de dichos átomos de carbono de la cadena principal con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo C1-C4 y halógeno, siempre que el número de heteroátomos en la cadena principal de dicho grupo hidrocarbonado no cíclico saturado o insaturado divalente sea 0, 1 o 2; y grupos heterocíclicos saturados o insaturados divalentes que comprenden de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno en dicho grupo heterocíclico; o X junto con uno de R7 y R11 forma un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 miembros anulares y estando fusionado al anillo de fenilo que porta dichos uno de R7 y R11, comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o más sustituyentes seleccionados 5 independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y trifluorometilo o se selecciona del grupo que consiste en -CO-CH=CH-, -CH2-CH=CH- y -SO2-CH=CH-; o uno de sus estereoisómeros o solvatos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de tiadiazol novedosos útiles para tratar ciertos trastornos neurológicos caracterizados por la amiloidogénesis de la �-sinucleína citotóxica. La invención hace referencia adicionalmente a métodos de tratamiento o prevención de tales trastornos neurológicos mediante la administración de una composición farmacéutica, que comprende uno o más derivados de tiadiazol en una cantidad que alivia o previene las propiedades citotóxicas de la �-sinucleína. La invención se refiere adicionalmente a métodos de preparación de derivados de tiadiazol novedosos, así como ciertas clases de intermedios útiles en semejante preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La �-sinucleína es una proteína neuronal que ha sido asociada originalmente con la plasticidad neuronal durante el aprendizaje del canto en el pinzón Cebra. Aunque su papel a nivel molecular es enormemente difícil de establecer, parece que tiene una bicapa lipídica (o membrana) con propiedades de unión importantes para conservar el transporte adecuado de vesículas de neurotransmisores a los extremos axónicos de las neuronas presumiblemente para asegurar una señalización apropiada en la sinapsis. Aparte de su papel fisiológico en células de cerebro, la �-sinucleína humana también posee rasgos patológicos que subyacen a una plétora de enfermedades neurodegenerativas incluendo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, la lesión cerebral traumática, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Niemann-Pick, el síndrome de Hallervorden-Spatz, el síndrome de Down, la distrofia neuroaxonal, la atrofia de múltiples sistemas y la enfermedad de Alzheimer. Estos trastornos neurológicos se caracterizan por la presencia de polímeros o productos agregados de �-sinucleína insoluble que residen normalmente en las células neuronales, aunque en el caso de la enfermedad de Alzheimer la �-sinucleína (o sus fragmentos proteolíticos) constituye el componente no amiloide de las "placas
�-amiloides" extracelulares. Se cree generalmente que las propiedades amiloidogénicas de la �-sinucleína desorganizan la integridad celular conduciendo a la disfunción o muerte de las neuronas afectadas dando como resultado un declive cognitivo y/o motor como el que se encuentra en los pacientes que padecen tales enfermedades. La agregación de la �-sinucleína está muy poco definida en la actualidad, pero constituye muy probablemente un procedimiento de múltiples etapas en el que la auto-polimerización de la �-sinucleína en productos agregados insolubles está precedida por la formación de protofibrillas solubles de monómeros de �-sinucleína. La auto-asociación puede ser desencadenada por la formación de conformaciones alternativas de monómeros de �-sinucleína con una elevada propensión a polimerizarse. Diversos estudios que utilizan líneas celulares neuronales o animales completos han demostrado que la formación de especies de oxígeno reactivo (abreviadas en adelante como ROS) parece estimular la amiloidogénesis de la �-sinucleína nociva. Por ejemplo se ha reconocido el paraquat (un agente estimulador de la formación de ROS en el interior de la célula) como un estimulador de la agregación de �-sinucleína. Como en los animales, se cree que la exposición al paraquat induce la formación de inclusiones de sinucleína, y por consiguiente la neurodegeneración, especialmente de neuronas dopaminérgicas en seres humanos. Las neuronas dopaminérgicas parecen ser particularmente sensibles debido a que el metabolismo de dopamina concurrente puede contribuir significativamente por un lado a la carga de estrés oxidativo pero puede por otro lado dar como resultado la estabilización cinética de especies de �sinucleína protofibrilar altamente tóxica por dopamina (o sus derivados metabólicos). La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida selectiva de células de la substantia nigra dopaminérgica y por lo tanto el tratamiento de animales (o células neuronales) con paraquat es un escenario experimental común bien aceptado para el estudio de las sinucleopatías, en particular la enfermedad de Parkinson.
Aparte de ROS, también se han identificado mutaciones en la región codificante del gen de la �-sinucleína como estimuladores de la auto-polimerización dando como resultado un comienzo temprano de la enfermedad como el que se observa en las familias aquejadas de tales mutaciones. Finalmente, el aumento de expresión de �-sinucleína también promueve un comienzo temprano de la enfermedad como evidencia una duplicación o triplicación del gen de la �-sinucleína en el genoma de algunos individuos. El mecanismo molecular mediante el cual la auto-asociación de �-sinucleína desencadena la degeneración celular en la actualidad es enormemente desconocido. Aunque se ha especulado que los productos agregados insolubles afectan a la integridad celular, se ha sugerido recientemente que los intermedios protofibrilares solubles del procedimiento de agregación son particularmente tóxicos para la célula en oposición a las fibrillas insolubles maduras que pueden ser productos finales inertes o pueden servir incluso como reservorios citoprotectores o especies solubles nocivas de otro modo. Los intentos terapéuticos para inhibir la formación de productos agregados insolubles pueden ser conceptualmente erróneos, promoviendo incluso, posiblemente, el progreso de la enfermedad.
Si bien la identificación de mutaciones de �-sinucleína patológicas reveló inequívocamente un factor causante de una plétora de trastornos neurodegenerativos, los tratamientos que aseguran la supresión de la amiloidogénesis de la �-sinucleína tóxica no se encuentran disponibles en la actualidad. Solamente existen tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Parkinson, que pretenden p. ej., un incremento de los niveles de dopamina con el fin de reponer su nivel disminuido debido a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, por ejemplo administrando L-DOPA o inhibidores de la escisión de la dopamina. Aunque tales tratamientos suprimen los síntomas de la enfermedad hasta cierto punto, sólo son eficaces temporalmente y ciertamente no ralentizan la degeneración neuronal en curso.
De este modo existe la necesidad en la técnica de diseñar nuevos fármacos para tratamientos terapéuticos que se dirijan al mecanismo molecular subyacente de las patologías relacionadas con la �-sinucleína con el fin de reducir la muerte y/o degeneración de las células neuronales.
En el documento WO 99/51584 se describen 5-piperazinil-1,2,4-tiadiazoles como inhibidores de la bomba de protones ATPasa H+/K+ y por lo tanto útiles en el tratamiento de la úlcera péptica. No obstante estos compuestos no han sido sugeridos para su uso en la prevención o tratamiento de los trastornos neurodegenerativos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una clase de derivados de 1,2,4-tiadiazol que se ha demostrado que contrarrestan o inhiben eficazmente las propiedades tóxicas de la �-sinucleína . La administración de estos compuestos a pacientes que padecen una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una amiloidogénesis de la �-sinucleína nociva constituye por lo tanto un método de tratamiento terapéutico y/o profiláctico eficaz.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona una clase de derivados de 1,4-tiadiazol novedosos, que son capaces de inhibir o reducir significativamente la pérdida instigada por �-sinucleína de la integridad de las células neuronales de acuerdo con reivindicación 11. De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención proporciona derivados de 1,4-tiadiazol que tienen la fórmula estructural de la reivindicación 1 para su uso como medicamentos, más concretamente para su uso en el tratamiento de �-sinucleopatías de acuerdo con reivindicación 13 y la reivindicación 14 dependiente de ella. De acuerdo con este aspecto, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más derivados de 1,4-tiadiazol de acuerdo con la reivindicación 1 y las reivindicaciones 2 a 10 y 12 dependiente de ellas, siendo útiles dichas composiciones para la prevención y/o tratamiento de una
�-sinucleopatía tal como, pero no limitada a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewi difusos, atrofia de múltiples sistemas, y enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, la presente invención también hace referencia al uso de los derivados de 1,4-tiadiazol de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de �-sinucleopatías, tales como, pero no limitadas a enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewi difusos, atrofia de múltiples sistemas y enfermedad de Alzheimer. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar tales derivados de 1,2,4-tiadiazol novedosos en un número limitado de etapas y comenzando a partir de materiales disponibles en el mercado o sus análogos fácilmente obtenibles.
DEFINICIONES
Según se utiliza en la presente memoria con respecto a un grupo sustituyente, y a no ser que se indique lo contrario, el término "alquilo C1-C4" significa grupos monovalentes hidrocarbonados acíclicos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo) y 1,1dimetiletilo (terc-butilo). Por analogía, el término "alquilo C1-C6" hace referencia a radicales tales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo 2-metilbutilo, npentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria con respecto a un grupo conector, y a no ser que se indique lo contrario, el término "alquileno C1-C6" significa un radical hidrocarbonado divalente correspondiente al alquilo C1-C6 definido anteriormente, tal como metileno, bis(metileno), tris(metileno), tetrametileno, hexametileno y similares.
Según se utiliza en la presente memoria con respecto a un grupo sustituyente, y a no ser que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo C3-C6" significa un grupo monovalente hidrocarbonado saturado mono-o policíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria con respecto a un grupo sustituyente, y a no ser que se indique lo contrario, el término "arilo" designa cualquier grupo hidrocarbonado monovalente aromático mono-o policíclico que tiene de 6 a 30 átomos de carbono tal como pero no limitado a fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifenililo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclooctenilo y similares, incluyendo grupos cicloalquilo C4-C8 benzofusionados tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares, estando sustituidos opcionalmente todos los radicales mencionados con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, tal como por ejemplo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5diclorofenil y similares.
Según se utiliza en la presente memoria con respecto a un grupo sustituyente, y a no ser que se indique lo contrario, los términos "alcoxi C1-C4", "alcoxi C1-C6" y "ariloxi", hacen referencia a sustituyentes donde un átomo de carbono de un alquilo C1-C4, respectivamente un alquilo C1-C6 o un grupo arilo (cada uno de ellos como se define en la presente memoria), está unido a un átomo de oxígeno a través de un enlace sencillo tal como, pero no limitado a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentoxi, feniloxi, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria y a no ser que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" hace referencia a todas las formas isoméricas así como conformacionales posibles diferentes que pueden poseer los compuestos de fórmula estructural (A), en particular todas las formas isoméricas estereoquímicamente y conformacionalmente posibles, todos los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas, estando incluidas todas las últimas en el alcance de la presente invención.
Según se utiliza en la presente memoria y a no ser que se indique lo contrario, el término "enantiómero" significa cada forma ópticamente activa individual de un compuesto de la invención, que tiene una pureza óptica o exceso enantiómérico (como se determina mediante métodos convencionales en la técnica) de al menos 80% (es decir al menos 90% de un enantiómero y a lo sumo 10% del otro enantiómero), preferiblemente al menos 90% y más preferiblemente al menos 98%.
Según se utiliza en la presente memoria y a no ser que se indique lo contrario, el término "solvato" incluye cualquier combinación que se pueda formar con un derivado de esta invención con un disolvente inorgánico adecuado (p. ej. hidratos) o disolvente orgánico, tal como pero no limitado a alcoholes, cetonas,
ésteres, éteres, nitrilos y similares.
El término "�-sinucleopatía" según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, hace referencia a una enfermedad caracterizada por la presencia de un depósito patológico de polímeros o agregados de �-sinucleína insolubles intracelularmente y/o extracelularmente. Tales enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia de múltiples sistemas y enfermedad de Alzheimer.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "enfermedad de Parkinson" hace referencia a una enfermedad nerviosa progresiva crónica caracterizada por neurodegeneración, especialmente degeneración de neuronas dopaminérgicas. Los síntomas incluyen postura encorvada, temblor en reposo, debilidad de los músculos en reposo, marcha lenta arrastrando los pies, impedimentos en el habla, dificultades de movimiento y una disminución eventual de los procesos mentales y demencia.
El término agente "neuroprotector", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a fármacos o agentes químicos destinados a prevenir la neurodegeneración, incluyendo fármacos que ralentizan o detienen el progreso de la degeneración neuronal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere, en un primer aspecto, a un grupo de derivados de 1,4-tiadiazol que tienen propiedades biológicas deseables tales como un efecto inhibidor sobre la toxicidad mediada por �-sinucleína. Basándose en esta actividad inhibidora, y en el hecho de que estos compuestos no son tóxicos para las células neurales, estos compuestos son útiles en la prevención y/o tratamiento de las �-sinucleopatías. En la expresión más amplia, la clase de derivados de 1,4tiadiazol de esta invención puede estar representada por la fórmula estructural (A) de la reivindicación 1, incluyendo los estereoisómeros, solvatos y sus sales. Esta clase amplia puede ser sub-dividida en varias sub-clases donde cada sustituyente R1 a R13, el grupo divalente (A'), y el radical conector X se pueden definir de una manera más restringida, a voluntad e independientemente entre sí. Las realizaciones ilustrativas pero no limitantes de tales sub-clases se definen en las reivindicaciones 2 a 11.
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la toxicidad mediada por la �-sinucleína está basada en su actividad en el ensayo de citotoxicidad de la �-sinucleína descrito en la sección de ejemplos de la presente memoria. El tratamiento de ratones con inhibidores del complejo I mitocondrial tales como paraquat o MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) es bien aceptado y utilizado comúnmente en el escenario experimental para estudiar la degeneración neuronal. El Paraquat desencadena la agregación de la sinucleína, que supuestamente desencadena una pérdida específica de neuronas dopaminérgicas y por último un deterioro de la función de locomoción. En resumen, se administran uno o más compuestos a ratones que recibén paraquat y se evalúa el comienzo de la disfunción motora utilizando un dispositivo de rodillo giratorio. Un retraso o una ausencia en la aparición de problemas motores en los ratones tratados con el compuesto (en comparación con los ratones de control tratados solamente con vehículo) indican que el compuesto o los compuestos inhiben la degeneración dependiente de sinucleína de las células dopaminérgicas.
En los análisis utilizados en la presente memoria, se consideró que los compuestos eran activos cuando inhibían la citotoxicidad de la �-sinucleína en más de 25% con respecto a los controles a una concentración de 20 µg/mL o menor. Las respuestas a las dosis se llevaron a cabo sobre todos los compuestos que se había encontrado que eran activos (curvas de 10 puntos por duplicado). Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos en esta invención varían con el cambio estructural, los compuestos activos poseen concretamente CE50 en un análisis basado en células de citotoxicidad de sinucleína en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 10 µM. Basándose en estos descubrimientos, se proporcionan en la presente memoria métodos para tratar y prevenir trastornos o enfermedades provocados por la �-sinucleína intracelular citotóxica. Estos métodos comprenden administrar a un sujeto que padece o es susceptible de semejante enfermedad o trastorno, una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de la citotoxicidad de la �-sinucleína como se define mediante la fórmula estructural extensa (A) de la invención, o sus sub-clases. Según se utiliza en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" designa una cantidad suficiente para lograr resultados clínicos o bioquímicos beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz puede ser administrada una o más veces. Para los fines de esta invención, una cantidad eficaz de un inhibidor de la citotoxicidad por �-sinucleína es una cantidad suficiente para paliar, aliviar, estabilizar, revertir, ralentizar o retrasar el progreso de una enfermedad o afección. En una realización concreta de la invención, la "cantidad eficaz" se define como una cantidad de compuesto capaz de evitar el depósito de polímeros o productos agregados de �-sinucleína insoluble y/o capaz de evitar los efectos citotóxicos desencadenados por la agregación o polimerización de la �-sinucleína, y es una cantidad que reduce sustancialmente los síntomas de una �-sinucleopatía, tal como la enfermedad de Parkinson. Otras formas de cantidad eficaz pueden ser para el tratamiento o prevención del deterioro del aprendizaje o la memoria relacionado con la enfermedad de Alzheimer. Según se utilizan en la presente memoria, los términos "mamífero", "sujeto" o "paciente" para los fines de un tratamiento terapéutico o profiláctico hacen referencia a cualquier animal clasificado como mamífero, incluyendo seres humanos, animales domésticos y de granja, tales como pero no limitados a perros, gatos, cerdos, caballos, ovejas, y similares. Muy concretamente, el mamífero es un ser humano.
Los diferentes compuestos de 1,2,4-tiadiazol de la presente invención pueden ser sintetizados de una manera efectiva de acuerdo con los métodos descritos en los siguientes ejemplos. Estos métodos comprenden un número limitado de etapas y comienzan a partir de materiales asequibles comercialmente, o fácilmente accesibles. Generalmente, los compuestos de 1,2,4-tiadiazol que tienen la fórmula estructural (A) pueden ser sintetizados de acuerdo con los esquemas 1 y 2 descritos más adelante:
Esquema 1
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En la etapa (a) del esquema 1, el derivado de benzonitrilo que tiene la fórmula estructural (I), sustituido opcionalmente en el anillo aromático y/o en la 5 posición alfa del grupo ciano, se puede hacer reaccionar con amoníaco
produciendo la amidina (II) correspondiente.
La síntesis directa de amidinas a partir de nitrilos y amoníaco se puede facilitar enormemente por la presencia de grupos captadores de electrones en el 10 derivado de benzonitrilo (I). Opcionalmente, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una cantidad eficaz de uno o más ácidos de Lewis tales como pero no limitados a AlCl3 o ZnCl2 a temperaturas que oscilan de 20°C a un máximo de 150200°C. Los nitrilos o cianuros que se pueden utilizar en la etapa (a) incluyen, pero no están limitados a, cianuro de 4-aminobencilo, 4-bromo-2,2-difenilbutironitrilo, 15 cianuro de 3-clorobencilo, cianuro de 4-clorobencilo, ciclohexilfenil-acetonitrilo, cianuro de 4-hidroxibencilo, cianuro de �-metilbencilo, cianuro de 2-metilbencilo, cianuro de 3-metilbencilo, cianuro de 4-metilbencilo, 4-ciano-4-fenilciclohexanona,
cianuro de 1-(2,4-diclorofenil)-1-ciclopropilo, 4-fluorofenilacetonitrilo, difenilacetonitrilo, 3,4,5-trimetoxifenilacetonitrilo, 2,2-difenilpropionitrilo, 4bromofenilacetonitrilo, 1-fenilciclobutanocarbonitrilo, 2,6-diclorofenilacetonitrilo, (3,4dimetoxifenil)-acetonitrilo, 4-nitrofenilacetonitrilo, 1-fenil-1-ciclopropanocarbonitrilo, 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo, 1-(4-metilfenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo, 1-fenil-1-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(4-clorofenil)-1-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(4metilfenil)-1-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(4-metoxifenil)-1-ciclohexanocarbonitrilo, 2nitrofenilacetonitrilo, (4-metoxifenil)acetonitrilo, 2,4-diclorofenil-acetonitrilo, (2metoxifenil)acetonitrilo, cianuro de bencilo, cianuro de 2-clorobencilo, 3fenoxibenzaldehído-cianhidrina, 3-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo, (3-metoxifenil)acetonitrilo, 2-cloro-6-fluorofenilacetonitrilo, 3,4-diclorofenilacetonitrilo, 4-amino-2clorodifenilacetonitrilo, 2-fluorofenilacetonitrilo, 3-fluorofenilacetonitrilo, 2,3,4,5,6pentafluorofenilacetonitrilo, 3,4-difluorofenilacetonitrilo, 3-bromofenilacetonitrilo, cianuro de 2-cloro-4-fluorobencilo, 1-(2-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(2fluorofenil)-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(3-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(3fluorofenil)-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(4-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(4fluorofenil)-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclohexanocarbonitrilo, 1-(2-cloro-6-fluorofenil)ciclopentanocarbonitrilo, 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-ciclohexanocarbonitrilo, 2,4difluorofenilacetonitrilo, 2,5-difluorofenilacetonitrilo, 2,6-difluorofenilacetonitrilo, 4(trifluorometil)fenilacetonitrilo, 2-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilacetonitrilo, 2,5-dimetilfenilacetonitrilo, 2-bromofenilacetonitrilo, cianuro de 2,4,6-trimetilbencilo, 2,3-diclorofenilacetonitrilo, 3,4(metilenodioxi)fenilacetonitrilo, 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(4clorofenil)-1-ciclobutanocarbonitrilo, 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-acetonitrilo, 2-(3,5difluorofenil)-acetonitrilo, 2-(4-isobutilfenil)-propanonitrilo, 2-[-4[(4-metilbencil)oxi]fenil]acetonitrilo, 1-(3-clorofenil)-1-ciclohexanocarbonitrilo, 3-cloro-5fluorofenilcetonitrilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilacetonitrilo, 2-fenil-2piperidinoacetonitrilo, cianuro de 4-bromo-2-fluorobencilo, 2-(4-clorofenil)-2morfolinoacetonitrilo, 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo, 2-(4-aminofenil)-3[4-(dimetilamino)fenil]propanonitrilo y 2-(4-hidroxifenil)-2-morfolinoacetonitrilo.
De acuerdo con una realización particular de la invención, las sustancias de partida se seleccionan del grupo que comprende cianuro de 4-fluorobencilo, cianuro de 4-clorobencilo, cianuro de 4-metilbencilo, cianuro de 3-metoxibencilo y cianuro de bencilo.
Alternativamente una amidina que tiene la fórmula estructural (II) puede ser
5 asequible comercialmente, por ejemplo 2-(2,6-diclorofenil)etanimidamida en su forma de sal hidrocloruro, y se puede utilizar después como punto de partida del esquema 1.
Con posterioridad, el núcleo de tiadiazol de los compuestos de esta
10 invención se sintetiza en la etapa (b) en una manera similar a la descrita en el documento WO 99/51584. Por ejemplo, el compuesto de amidina que tiene la fórmula estructural (II) se puede hacer reaccionar con CCl3SCl para formar el correspondiente 5-cloro-tiadiazol sustituido en la posición 3 (III) (etapa (b) del esquema 1) que se puede hacer reaccionar después con un derivado de piperazina
15 para obtener un compuesto final de la invención que tiene la fórmula estructural (IV) donde R' está de acuerdo con la fórmula
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(donde X, R7, R8, R9, R10, R11 se definen como antes), incluyendo los intermedios que tienen la fórmula estructural (IV-A) (es decir donde R' es H) y los intermedios 20 que tienen la fórmula estructural (IV-B) (es decir donde R' es aminoetilo) mostradas más abajo.
Los compuestos de piperazina cuando se utilizan para la reacción de desplazamiento en la etapa (c) directamente produciendo los compuestos de la 25 presente invención incluyen, pero no están limitados a, 1-(4-nitrofenil)piperazina, 1(2-metoxifenil)piperazina, dihidrocloruro de 1-(3-metoxifenil)-piperazina, 1fenilpiperazina, 1-(3-clorofenil)piperazina, 1-(4-clorofenil)piperazina, 1-(3,4diclorofenil)piperazina, 1-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(5-cloro,230 metilfenil)piperazina, 2-metil-1-(3-metilfenil)piperazina, 4-piperazinoacetofenona, 1
(4-fluorofenil)piperazina, hidrocloruro de 1-(2-metoxifenil)piperazina, 1-(4metoxifenil)piperazina, 1-(2-fluorofenil)piperazina, 1-(3-metilfenil)piperazina, 1-(4metoxifenil)-2-metilpiperazina, 1-(2,4-di-fluorofenil)piperazina, N-(alfa,alfa,alfatrifluoro-p-tolil)piperazina, 1-(4-Hidroxifenil)piperazina, 1-(4-metilfenil)piperazina, 1
5 [2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazina, 1-(2-hidroxifenil)piperazina, 3-oxopiperazin1-carboxilato de bencilo, 1-(2-clorofenil)piperazina, 1-(2-metilfenil)-piperazina, 1cinamilpiperazina, trans-1-cinamilpiperazina, 1-(4-fluorobencil)piperazina y 2-metil4-piperazinoquinolina.
10 Alternativamente, utilizando la misma ruta sintética, se puede introducir en el núcleo de tiadiazol otro anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene la fórmula estructural (A') con al menos dos átomos de nitrógeno en dicho anillo heterocíclico y con un total de 5 a 7 átomos tal como, pero no limitado a, homopiperazinilo. Los reactivos asequibles comercialmente para tal síntesis,
15 produciendo compuestos finales de la presente invención con homopiperazinilo conectado al núcleo de tiadiazol, incluyen pero no están limitados a 1-(4-bromo-2fluorobencil)-1,4-diazepano, 1-(4-bromo-2-fluorobencil)-1,4-diazepano, 1(mesitilmetil)-1,4-diazepano, 1-(4-bromobencil)-1,4-diazepano, 6-cloro-2-(1,4diazepan-1-il)-1,3-benzotiazol, 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-1,4-diazepano, 1-(4
20 fluorobencil)-1,4-diazepano, y 5-(1,4-diazepan-1-il)-3-fenil-1,2,4-tiadiazol.
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El Esquema 2 ilustra esquemáticamente los métodos para preparar
compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (A) donde la etapa (c)
comprende dos sub-etapas de reacción posteriores. En una primera sub-etapa, se
5 puede derivatizar primero un compuesto de tiadiazol que tiene la fórmula estructural
(III) con el anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con R6 con al menos dos átomos de nitrógeno en dicho anillo heterocíclico y con un total de 5 a 7 átomos. Los ejemplos de tales compuestos heterocíclicos para su uso en la etapa (c) para la síntesis de intermedios apropiados comprenden, pero no están limitados a,
10 piperazina, 2-metilpiperazina ((R)-(-)-2-metilpiperazina o (S)-(+)-2-metilpiperazina), trans-2,5-dimetilpiperazina, homopiperazina, 1-(2-aminoetil)piperazina. De este modo, se pueden obtener los compuestos ilustrados por las fórmulas estructurales (IV-A) y (IV-B) en el esquema 2.
15 En una segunda sub-etapa de reacción incluida en la etapa (c) (esquema 2), estos compuestos intermedios que tienen las fórmulas estructurales (IV-A) y (IV-B) se pueden hacer reaccionar con un reactivo susceptible de ataque nucleofílico por un grupo amino no terciario, p. ej. el grupo NH presente en los compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (IVA), o el grupo amino terminal presente en los compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (IVB). Tales reactivos adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruros de ácido tales como cloruros de carbonilo o cloruros de sulfonilo, o ácidos activados tales como anhídridos de ácidos carboxílicos. Los cloruros de carbonilo concretos para su uso en esta sub-etapa de reacción incluyen cloruros de benzoilo (como se ha mostrado en la fórmula V-A) y cloruros de fenilacetilo (como se ha mostrado en la fórmula V-C). Los cloruros de sulfonilo concretos para su uso en esta sub-etapa de reacción incluyen cloruros de fenilsulfonilo (como se ha mostrado en la fórmula V-B).
Los cloruros de benzoilo (como se ha mostrado en la fórmula V-A) adecuados para su uso en la síntesis de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de benzoilo, cloruro de p-anisoilo, cloruro de 2-bromobenzoilo, cloruro de 4-bromobenzoilo, cloruro de 3-clorobenzoilo, cloruro de pentafluorobenzoilo, cloruro de 2-clorobenzoilo, cloruro de p-toluoilo, cloruro de 4-clorobenzoilo, cloruro de 2,4-diclorobenzoilo, cloruro de 3,4diclorobenzoilo, cloruro de 4-nitrobenzoilo, cloruro de 4-fluorobenzoilo, cloruro de 2fluorobenzoilo, cloruro de o-toluoilo, cloruro de m-toluoilo, cloruro de 4cianobenzoilo, cloruro de 3-nitrobenzoilo, cloruro de 4-terc-butil-benzoilo, cloruro de 4-bifenilcarbonilo, cloruro de 3,5-dimetoxibenzoilo, cloruro de 3-fluorobenzoilo, cloruro de 2,6-diclorobenzoilo, cloruro de 4-butilbenzoilo, cloruro de 4heptiloxibenzoilo, cloruro de 4-hexilbenzoilo, cloruro de 4-hexiloxibenzoilo, cloruro de 4-pentilbenzoilo, cloruro de m-anisoilo, cloruro de 2,6-difluorobenzoilo, cloruro de 2-nitrobenzoilo, cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo, cloruro de 3,4-difluorobenzoilo, cloruro de 2-yodobenzoilo, cloruro de 1-naftoilo, cloruro de o-anisoilo, cloruro de 2,4-difluorobenzoilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo, cloruro de m-anisoilo, cloruro de 2,6-difluorobenzoilo, cloruro de 2-nitrobenzoilo, cloruro de 4-cloro-3nitrobenzoilo, cloruro de 3,4-difluorobenzoilo, cloruro de 2-yodobenzoilo, cloruro de 1-naftoilo, cloruro de o-anisoilo, cloruro de 2,4-difluorobenzoilo, cloruro de 4(trifluorometil)benzoilo, cloruro de 3-(clorometil)-benzoilo, cloruro de 4-(clorometil)benzoilo, cloruro de 3-(diclorometil)-benzoilo, cloruro de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoilo, cloruro de 2,4,6trifluorobenzoilo, cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo, cloruro de 2,3,5,6tetrafluorobenzoilo, cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo, cloruro de 4-heptilbenzoilo, cloruro de 4-yodobenzoilo, cloruro de 4-octilbenzoilo, cloruro de 4-pentiloxibenzoilo, cloruro de 4-fenilazobenzoilo, cloruro de 4-propilbenzoilo, metil-4clorocarbonilbenzoato, cloruro de 3,5-diclorobenzoilo, cloruro de 3-fluoro-4(trifluorometil)benzoilo, cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo, cloruro de piperoniloilo, cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo, cloruro de 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepino-6carbonilo, cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbonilo, cloruro de 2,3-dihidro1,4-benzodioxin-5-carbonilo, cloruro de 1-benzofuran-5-carbonilo, cloruro de 2,1,3benzotiadiazol-4-carbonilo, cloruro de 2,1,3-Benzotiadiazol-5-carbonilo, cloruro de 1,2,3-benzotiadiazol-5-carbonilo, cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-5-carbonilo, cloruro de 6-quinoxalincarbonilo, cloruro de 4-(2-tienil)-benzoilo, cloruro de 4-metil-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-carbonilo, cloruro de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzoilo, cloruro de 4-(1H-pirazol-1-il)benzoilo, cloruro de 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5carbonilo, cloruro de 1-benzotiofeno-5-carbonilo, cloruro de 2,2-dimetil-2,3-dihidro1-benzofuran-7-carbonilo, cloruro de 4-[(dipropilamino)sulfonil]benceno-1-carbonil, cloruro de 4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-benzoilo, cloruro de 2-bromo-5metoxibenceno-1-carbonilo, cloruro de 5-bromo-2,3,4-trimetilbenzoilo, cloruro de 2cloro-6-fluorobenceno-1-carbonilo, cloruro de 2,3-dimetilbenceno-1-carbonilo, cloruro de 3,4-dimetilbenceno-1-carbonilo, cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo, cloruro de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarbonilo, cloruro de 2-(4metoxifenoxi)-5-nitrobenceno-1-carbonilo, cloruro de 2,3-difluorobenzoilo, cloruro de 2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo, cloruro de 2,3,6-trifluorobenzoilo, cloruro de 1isopropil-1h-1,2,3-benzotriazol-5-carbonilo, cloruro de 1-isopropil-1H-1,2,3benzotriazol-5-carbonilo, cloruro de 3-fluoro-4-metilbenzoilo, cloruro de 3(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzoilo, cloruro de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo, cloruro de 2,3-dihidro-1-benzofuran-7-carbonilo, cloruro de 3-(2-metil-tiazol-4-il)benzoilo, cloruro de 1-isopropil-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-carbonilo, cloruro de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carbonilo, cloruro de 2,4,6trimetilbenzoilo, cloruro de 2-(2-tienil)-benzoilo, cloruro de 3-cianobenzoilo, cloruro de acetilsaliciloilo, cloruro de 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoilo y cloruro de 4(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoilo.
De acuerdo con una realización concreta el cloruro de benzoilo reactivo se puede seleccionar del grupo que consiste en cloruro de 2-fluorobenzoilo, cloruro de 4-etilbenzoilo, cloruro de 4-butilbenzoilo, cloruro de 4-metoxibenzoilo, cloruro de piperoniloilo, cloruro de 4-hexilbenzoilo, cloruro de 3-clorobenzoilo, cloruro de 4fluorobenzoilo, cloruro de p-toluoilo, cloruro de 3-fluorobenzoilo, cloruro de 4clorobenzoilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 4-terc-butilbenzoilo, cloruro de 4bifenilcarbonilo, cloruro de o-anisoilo, cloruro de 1-naftoilo, cloruro de 2-naftoilo, cloruro de 4-pentilbenzoilo, cloruro de 4-bromobenzoilo, cloruro de 2,4dimetoxibenzoilo, cloruro de 3,5-diclorobenzoilo, cloruro de 3-bromobenzoilo, cloruro de 2-bromobenzoilo 3-trifluorometilbenzoilo, cloruro de 4trifluorometilbenzoilo y cloruro de 2-etilbenzoilo.
Otros numerosos cloruros de carbonilo son conocidos por los expertos en la técnica y son asequibles comercialmente para su uso como reactivo acilante para su uso en la etapa de reacción ilustrada en el esquema 2. Los cloruros de carbonilo concretos para su uso en el método de la invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de cinamoilo, cloruro de hidrocinamoilo, cloruro de 2-fenilbutirilo, cloruro de fenilacetilo y cloruro de 4-fluorofenilacetilo.
Los cloruros de fenilsulfonilo (fórmula estructural V-B) adecuados para su uso en la síntesis de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 2mesitilenosulfonilo, cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, cloruro de ptoluenosulfonilo, cloruro de pentafluorobencenosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo, cloruro de N-acetilsulfanililo, cloruro de 2,4,6-triisopropil-bencenosulfonilo, cloruro de 2-naftalenosulfonilo, cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo, cloruro de 3,5-dicloro-2-hidroxi-bencenosulfonilo, cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo, cloruro de pipsilo, cloruro de 1naftalenosulfonilo, 2-(clorosulfonil)-benzoato de metilo, cloruro de 4-tercbutilbencenosulfonilo, cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo, cloruro de 2bromobencenosulfonilo, cloruro de 4-acetilbencenosulfonilo, cloruro de 2(trifluorometil)-bencenosulfonilo, cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de 3-clorobencenosulfonilo, cloruro de 2cloro-4-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3cloro-4-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de 3-bromobencenosulfonilo, cloruro de 2,3diclorobencenosulfonilo, cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo, cloruro de 3fluorobencenosulfonilo, cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencenosulfonilo, cloruro de 3cloro-2-metilbencenosulfonilo, cloruro de 2,5-dibromo-3,6-difluorobencenosulfonilo, cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo, cloruro de 2-clorobencenosulfonilo, cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo, cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo, cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo, cloruro de 2-cianobencenosulfonilo, cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)-bencenosulfonilo, cloruro de 4bromometilbencenosulfonilo, cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de 4cloro-3-nitrobencenosulfonilo, ácido 4-(clorosulfonil)-benzoico, cloruro de 3nitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, cloruro de 2(metilsulfonil)-bencenosulfonilo, cloruro de 4-(metilsulfonil)-bencenosulfonilo, ácido 3-(clorosulfonil)-benzoico, cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo, cloruro de 4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonilo, cloruro de 2-metoxi-4-nitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo, cloruro de 2,3-dihidro-1-benzofuran-5sulfonilo, cloruro de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo, cloruro de 1,3benzotiazol-6-sulfonilo, cloruro de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo, cloruro de 2,1,3benzotiadiazol-5-sulfonilo, cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo, cloruro de 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-sulfonilo, cloruro de 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-7-sulfonilo, cloruro de 4-(1,3-oxazol-5-il)bencenosulfonilo, cloruro de 4(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencenosulfonilo, cloruro de 4-(1H-pirazol-1-il)bencenosulfonilo, cloruro de 4-(3-cloro-2-cianofenoxi)benceno-1-sulfonilo, ácido 5-clorosulfonil-2hidroxibenzoico, cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4(acetilamino)-3-clorobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 3,5-di-(trifluorometil)-benceno1-sulfonilo, cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 4-metil-3-nitrobenceno-1sulfonilo, cloruro de 5-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo, cloruro de 3-(5-metil1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonilo, 3-(clorosulfonil)-4-metoxibenzoato de metilo, cloruro de 4-bromo-2-(trifluorometil)-bencenosulfonilo, cloruro de 2,2-dimetil-6cromanosulfonilo, cloruro de 4-(morfolino-4-sulfonil)bencenosulfonilo, cloruro de 4(pirrolidin-1-sulfonil)-bencenosulfonilo, cloruro de 3-(2-metil-4pirimidinil)bencenosulfonilo, cloruro de 2-ciano-5-metilbencenosulfonilo, cloruro de 2,5-dimetilbenceno-sulfonilo, cloruro de 4-cloro-3-(trifluorometil)-bencenosulfonilo, cloruro de 4-bromo-2-metilbenceno-1-sulfonilo, cloruro de 2-cloro-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo, cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 2,6dicloro-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo, cloruro de 3,4-difluorobenceno-1sulfonilo, cloruro de 2-yodobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4-metil-1naftalenosulfonilo, cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo, cloruro de 2,6diclorobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 2-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonilo, cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4-butoxibenceno-1-sulfonilo, cloruro de 2,3,4-trifluorobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)benceno-1sulfonilo, cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo, cloruro de 3-cloro-4-metilbenceno1-sulfonilo, cloruro de 4-bromo-2-etilbenceno-1-sulfonilo, cloruro de 5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenosulfonilo, cloruro de 4-(2-cloro-6nitrofenoxi)benceno-1-sulfonilo, cloruro de 3,5-dicloro-4-(2-cloro-4nitrofenoxi)benceno-1-sulfonilo, cloruro de 4-pentilbenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4etilbenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4-propilbenceno-1-sulfonilo, cloruro de 4butilbenceno-1-sulfonilo, cloruro de 3-toluenosulfonilo, cloruro de 4isopropilbencenosulfonilo, cloruro de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)benceno sulfonilo, cloruro de 4-(2-metoxifenoxi)bencenosulfonilo, cloruro de 4-(2Clorofenoxi)bencenosulfonilo, cloruro de 4-(2-metilfenoxi)bencenosulfonilo, cloruro de 4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloruro de 4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloruro de 4'-metoxi-(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloruro de 3',4'-dicloro-(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo, cloruro de 4'-metil-(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloruro de 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-sulfonilo, cloruro de 3,4,5trifluorobencenosulfonilo, cloruro de 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencenosulfonilo, cloruro de 4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)bencenosulfonilo, cloruro de 1-acetil-5indolinsulfonilo, cloruro de 3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)bencenosulfonilo y cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo.
Los cloruros de fenilacetilo (fórmula estructural V-C) adecuados para su uso en la síntesis de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cloruro de fenilacetilo, cloruro de 4-metoxifenilacetilo, cloruro de 2-(2naftil)acetilo, cloruro de 2-(3,5-difluorofenil)etanoilo, cloruro de 2-(1-naftil)etanoilo, cloruro de 4-clorofenilacetilo, cloruro de 3-metoxifenilacetilo, y cloruro de 4fluorofenilacetilo.
Los compuestos intermedios que tiene las fórmulas estructurales (IV-A) y (IV-B) se pueden hacer reaccionar también con un isocianato (fórmula estructural VE mostrada antes) para producir los compuestos finales donde X comprende un enlace urea.
Los isocianatos adecuados para su uso en la síntesis de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, isocianato de 4fluorofenilo, isocianato de fenilo, isocianato de m-tolilo, isocianato de p-tolilo, isocianato de 4-clorofenilo, 4-isocianatobenzoato de etilo, isocianato de 2fluorofenilo, isocianato de 3-fluorofenilo, isocianato de alfa,alfa,alfa-trifluoro-o-tolilo, 2,4-diisocianato de tolileno, 2,6-diisocianato de tolileno, isocianato de 4metoxifenilo, isocianato de 4-bromofenilo, isocianato de 2-metoxifenilo, isocianato de 3-metoxifenilo, isocianato de 2,4-diclorofenilo, isocianato de o-tolilo, isocianato de 3,4-diclorofenilo, isocianato de 2-nitrofenilo, isocianato de 4-nitrofenilo, isocianato de 2,4-difluorofenilo, isocianato de 2-bromofenilo, isocianato de 2,6difluorofenil, isocianato de 2-(trifluorometoxi)fenilo, isocianato de 2-cloro-5(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-cloro-2-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4cloro-3-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 2,5-difluorofenilo, isocianato de 4(Trifluorometoxi)fenilo, isocianato de 2-etoxifenilo, isocianato de 4-etoxifenilo, isocianato de 4-isopropilfenilo, isocianato de 3-acetilfenilo, isocianato de 2,6diisopropilfenilo, isocianato de 3-bromofenilo, isocianato de 3,5-diclorofenilo, isocianato de 4-fluoro-3-nitrofenilo, isocianato de 3,5-dimetilfenilo, isocianato de 3,5bis(trifluorometil)fenilo, isocianato de 3-cianofenilo, isocianato de 4-(metiltio)-fenilo, isocianato de 2-etilfenilo, isocianato de 2,6-dimetilfenilo, isocianato de alfa,alfa,alfatrifluoro-p-tolilo, isocianato de 2,3-diclorofenilo, isocianato de 4-metil-3-nitrofenilo, isocianato de 2,4-dimetoxifenilo, isocianato de 4-(clorometil)-fenilo, isocianato de 4bromo-2-clorofenilo, isocianato de 2-bromo-4,6-difluorofenilo, isocianato de 4bromo-2-fluorofenilo, isocianato de 4-(dimetilamino)fenilo, isocianato de 2-fluoro-5metilfenilo, isocianato de 4-fluoro-2-nitrofenilo, isocianato de 2-fluoro-3(trifluorometil)fenilo, isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 2fluoro-6-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-fluoro-2-(trifluorometil)-fenilo, isocianato de 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-(heptiloxi)fenilo, isocianato de 2-yodofenilo, isocianato de 2-naftilo, isocianato de 2-n-propilfenilo, isocianato de 4-(trifluorometiltio)fenilo, isocianato de 2,3,4-trifluorofenilo, isocianato de 2,6-diclorofenilo, isocianato de 3-nitrofenilo, isocianato de 3-clorofenilo, isocianato de 2-clorofenilo, isocianato de 1-naftilo, isocianato de 2,3-dimetilfenilo, isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo, isocianato de 2,5-dimetilfenilo, isocianato de 3,4-difluorofenilo, isocianato de 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, isocianato de 2,3dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, isocianato de 6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-ilo, isocianato de 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, isocianato de 3,4-dihidro-2H-1,5benzodioxepin-7-ilo, isocianato de 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo, isocianato de 2(metiltio)fenilo, isocianato de 2-(terc-butil)fenilo, isocianato de 4-(terc-butil)fenilo, isocianato de 3-cloro-2-metilfenilo, isocianato de 4-butil-2-metilfenilo, isocianato de 2-etil-6-metilfenilo, isocianato de 4-cloro-3-nitrofenilo, isocianato de 4-bromo-2metilfenilo, isocianato de 3-(metiltio)fenilo, isocianato de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-2-naftalenilo, isocianato de 5-fluoro-2-metilfenilo, isocianato de 4fenoxifenilo, isocianato de 4-metoxi-2-metilfenilo, isocianato de alfa,alfa,alfatrifluoro-m-tolilo, isocianato de 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, isocianato de 2,6dimetoxifenilo, 2-(4-isocianatofenil)tiofeno, 4-(3-isocianatofenil)-2-metil-1,3-tiazol, 3(3-isocianatofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol, isocianato de 1-benzotiofen-5-ilo, 1-(3isocianatofenil)-1h-pirrol, 1-(4-isocianatofenil)-1H-pirrol, isocianato de 3,5dimetoxifenilo e isocianato de 2,4,6-triclorofenilo.
Alternativamente, los intermedios que tienen la fórmula estructural (IV-A) o (IV-B) se pueden derivatizar con un agente de carbonilación tal como, pero no limitado a, trisfosgeno, carbonildiimidazol (abreviado de aquí en adelante como CDI) o carbonilditriazol. El compuesto de imidazo-carbonilo resultante se puede hacer reaccionar después adicionalmente con un compuesto amínico, particularmente un derivado de anilina donde R7, R8, R9, R10, R11 se definen como antes, proporcionando de ese modo compuestos de la invención adicionales. La carbonilación y la formación adicional de urea con una amina se puede llevar a cabo muy particularmente en un procedimiento en un recipiente. Los compuestos amínicos adecuados para la última reacción incluyen arilaminas, arilalquilaminas, arilalquenilaminas, arilalquinilaminas donde dichos uno o más de los átomos de carbono en el radical alquilo, alquenilo o alquinilo se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende O, N y S, y donde cada uno de dichos compuestos amínicos esta sustituido opcionalmente.
Los derivados de anilina adecuados para la etapa de reacción anterior incluyen, pero no están limitados a, 2,6-dimetilanilina, 2-metilanilina, 3-fluoroanilina, 4-etilanilina, 2,4-dimetoxianilina, 2,6-dicloroanilina, 3-cianoanilina, y 2,4fluoroanilina.
Cuando la etapa (c) comprende dos sub-etapas como se ha descrito aquí antes, el orden de realización de las diferentes reacciones no es crítico para la invención y por lo tanto se puede cambiar. Por ejemplo, el anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos dos átomos de nitrógeno en dicho anillo heterocíclico y con un total de 5 a 7 átomos se puede hacer reaccionar primero con uno cualquiera de los reactivos que tienen la fórmula estructural (V-A), (V-B), o (VC), o CDI seguido de reacción con un compuesto que tiene la fórmula estructural (V-D). El compuesto resultante se pueden utilizar después para la reacción con el 3sustituido-5-cloro-tiadiazol que tiene la fórmula estructural (III) para producir un compuesto final de acuerdo con la invención.
La descripción anterior proporciona un esquema de síntesis general para elaborar los compuestos de 1,2,4-tiadiazol de la presente invención. Una lista de compuestos ilustrativos, pero no limitantes, que han sido sintetizados de acuerdo con los métodos descritos se proporciona en la Tabla 1 en la presente memoria.
Los derivados de 1,4-tiadiazol que tienen la fórmula estructural (A) anterior pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las últimas incluyen cualquier sal de adición no tóxica terapéuticamente activa que los compuestos de 1,2,4-tiadiazol que tienen la fórmula general (A) son capaces de formar con un agente formador de sales. Tales sales de adición de ácido se pueden obtener convenientemente tratando el derivado mencionado de la invención con un ácido o base formadores de sales apropiados. Por ejemplo, los derivados que tienen propiedades alcalinas se pueden convertir en la forma de sal de adición de ácido no tóxica, terapéuticamente activa correspondiente tratando la forma de base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Los ejemplos de tales ácidos formadores de sales incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos que dan como resultado la formación de sales tales como pero no limitadas a hidrohaluros (p. ej. hidrocloruro e hidrobromuro), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato, y similares; y ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos orgánicos que dan como resultado la formación de sales tales como, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, canforsulfonato, edetato, 1,2-etanodisulfonato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanosulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, estearato, así como sales derivadas de ácidos etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)2-butenodioico, 2hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutano-dioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico y ciclohexanosulfámico y similares.
Los derivados de 1,4-tiadiazol de la fórmula general (A) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir de una manera similar en la forma de sal de adición de base no tóxica, terapéuticamente activa correspondiente. Los ejemplos de las bases formadoras de sales apropiadas incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas de tipo hidróxidos metálicos tales como pero no limitados a los de metales alcalinos y alcalinotérreos como calcio, litio, magnesio, potasio y sodio,
o cinc, dando como resultado la sal metálica correspondiente; bases orgánicas tales como pero no limitadas a amoníaco, alquilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína y similares.
Las condiciones de reacción para tratar los derivados de 1,4-tiadiazol que tienen la fórmula estructural (A) de esta invención con un ácido o base formadores de sales apropiados son similares a las condiciones convencionales que implican al mismo ácido o base pero diferentes compuestos orgánicos con propiedades alcalinas o ácidas, respectivamente. Preferiblemente, en vista de su uso en una composición farmacéutica o en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades específicas, se diseñará la sal farmacéuticamente aceptable, esto es se seleccionará el ácido o la base formador de la sal con el fin de conferir mayor solubilidad en agua, menor toxicidad, mayor estabilidad y/o una tasa de disolución más lenta al derivado de esta invención.
Con el fin de utilizar adecuadamente un compuesto de 1,2,4-tiadiazol descrito en esta invención o una de sus sales, pro-fármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humanos, éste se fórmula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional en forma de una composición farmacéutica incluyendo uno o más excipientes farmacéuticamente apropiados.
En otra realización, esta invención proporciona combinaciones, preferiblemente combinaciones sinérgicas, de uno o más derivados representados por la fórmula general (A) seleccionándose uno o más fármacos biológicamente activos del grupo que consiste en agentes neuroprotectores e inhibidores del depósito de �-sinucleína. Como es convencional en la técnica, la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación de fármacos se puede realizar analizando la cuantificación de las interacciones entre fármacos individuales, utilizando el principio del efecto medio descrito por Chou et al. en Adv. Enzyme Reg. (1984)
22:27. En resumen, este principio establece que las interacciones (sinergismo, aditividad, antagonismo) entre dos fármacos pueden ser cuantificadas utilizando el índice de combinación (referido en adelante como IC) definido por la siguiente ecuación:
DE1c DE2c ICx = ----------+ ---------
DE1a x DE2a x
donde DEx es la dosis del primer o respectivamente segundo fármaco utilizado solo (1a, 2a), o combinado con el segundo o respectivamente primer fármaco (1c, 2c), que es necesaria para producir un efecto dado. El primer y segundo fármacos mencionados tienen efectos sinérgicos o aditivos o antagónicos dependiendo de IC < 1, IC = 1, o IC > 1, respectivamente. Como se explicará con más detalle en la presente memoria más abajo, este principio se puede aplicar a numerosos efectos deseables tales como, pero no limitados a, una actividad contra los trastornos neurodegenerativos.
El término "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" según se utiliza en la presente memoria en relación a las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas representa cualquier material o sustancia con la cual el principio activo, esto es el derivado de 1,2,4-tiadiazol de fórmula general (A), y opcionalmente el agente neuroprotector o un inhibidor del depósito de �-sinucleína, puede ser formulado con el fin de facilitar su aplicación o diseminación al locus que se vaya a tratar, por ejemplo, disolviendo, dispersando o difundiendo la mencionada composición, y/o facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin deteriorar su eficacia. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido
o un líquido o un gas que ha sido comprimido para formar un líquido, esto es, las composiciones de esta invención pueden ser utilizadas adecuadamente en forma de productos concentrados, emulsiones, soluciones, productos granulados, espolvoreables, pulverizaciones, aerosoles, bolitas o polvos.
Los portadores farmacéuticos adecuados para su uso en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación son bien conocidos por los expertos en la técnica. No existe una restricción concreta para su selección en la presente invención aunque, debido a la solubilidad en agua normalmente baja o muy baja de los derivados de esta invención, se debe prestar una especial atención a la selección de combinaciones portadoras adecuadas que puede ayudar a formularlos apropiadamente a la vista del perfil de liberación en el tiempo esperado. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen aditivos tales como agentes humectantes, agentes dispersantes, aglutinantes, sustancias adherentes, agentes emulsionantes o tensioactivos, agentes espesantes, agentes complejantes, agentes gelificantes, disolventes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como azúcares
o cloruro de sodio) y similares, siempre que los mismos sean compatibles con la práctica farmacéutica, estos es portadores y aditivos que no crean una lesión permanente en los mamíferos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de cualquier manera conocida, por ejemplo mezclando homogéneamente, disolviendo, pulverizando, recubriendo y/o triturando los ingredientes activos, en un procedimiento de una etapa o múltiples etapas, con el material portador seleccionado y, cuando sea apropiado, los otros aditivos tales como agentes tensioactivos, también pueden ser preparados mediante micronización, por ejemplo con el fin de obtenerlos en forma de microesferas que tienen normalmente un diámetro de aproximadamente 1 a 10 µm, es decir para la fabricación de microcápsulas para una liberación controlada o sostenida del ingrediente o los ingredientes biológicamente activos.
Los agentes tensioactivos adecuados que se van a utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son tensioactivos no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen propiedades de emulsión, dispersión y/o humectación satisfactorias. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes tensioactivos sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio no sustituido o sustituido de ácidos grasos superiores (W10-C22), p. ej. las sales de sodio o potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales obtenibles de aceite de coco o aceite de sebo. Los tensioactivos sintéticos incluyen sales de sodio o calcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de benzimidazol y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos están normalmente en forma de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, sales de amonio no sustituido o sustituido o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tienen de 8 a 22 átomos de carbono, p. ej. la sal de sodio o calcio de ácido lignosulfónico o ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenidos de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos
o alcalino-térreos de ésteres de ácido sulfúrico o sulfónico (tales como laurilsulfato de sodio) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de benzimidazol sulfonados adecuados contienen preferiblemente de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de los alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcanolamina de ácido dodecilbencenosulfónico o dibutilnaftalenosulfónico o un producto de condensación de ácido naftalenosulfónico/formaldehído. También son adecuados los correspondientes fosfatos, p. ej. sales de éster de ácido fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (originados a partir de células animales o vegetales) o sintéticos de tipo cefalina o lecitina tales como p. ej. fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina y sus mezclas.
Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen derivados de alquilfenoles polietoxilados o polipropoxilados, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas o amidas alifáticas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, tales como derivados éter de poliglicol de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados y ácidos grasos insaturados y alquilfenoles, conteniendo preferiblemente dichos derivados de 3 a 10 grupos éter de glicol y de 8 a 20 átomos de carbono en el radical hidrocarbonado (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en el radical alquilo del alquilfenol. Los tensioactivos no iónicos adecuados adicionales son los aductos solubles en agua de óxido de polietileno con polipropilenglicol, etilenodiaminopolipropilenglicol que contienen de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena alquílica, cuyos aductos contienen de 20 a 250 grupos éter de etilenglicol y/o de 10 a 100 grupos éter de propilenglicol. Tales compuestos contienen normalmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de los tensioactivos no iónicos son nonilfenolpolietoxietanol, 1, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenoglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán (tales como trioleato de polioxietilensorbitán), glicerol, sorbitán, sacarosa y pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados.
Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario, preferiblemente haluros, que tienen cuatro radicales hidrocarbonados opcionalmente sustituidos con halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo sales de amonio cuaternario que contienen como sustituyente del N al menos un radical alquilo C8-C22 (p. ej. cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similares) y, como sustituyentes adicionales, radicales alquilo inferior no sustituido o halogenado, bencilo y/o hidroxilalquilo C1-C4.
Se puede encontrar una descripción más detallada de los agentes tensioactivos para este fin, por ejemplo en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch ", 2a ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y "Enciclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).
Los agentes formadores de estructuras, espesantes o formadores de gel pueden ser incluidos en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la invención. Tales agentes adecuados son en particular el ácido silícico altamente dispersado, tal como el producto asequible comercialmente con el nombre de fábrica Aerosil; bentonitas; sales de tetraalquilo amonio de montmorillonitas (p. ej., producto asequibles comercialmente con el nombre de fábrica Bentone), donde cada uno de los grupos alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; alcohol cetoestearílico y productos de aceite de ricino modificados (p. ej. el producto asequible comercialmente con el nombre de fábrica Antisettle).
Los agentes gelificantes que se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, acetato de celulosa y similares; gomas naturales tal como goma arábiga, goma xantana, goma de tragacanto, goma guar y similares; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como carbómeros, y sus mezclas. La gelatina y las celulosas modificadas representan una clase preferida de agentes gelificantes.
Otros excipientes opcionales que se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen aditivos tales como óxido de magnesio; colorantes azoicos; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como dióxido de titanio; absorbentes de UV; estabilizadores; agentes enmascaradores del olor; potenciadores de la viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, bisulfito de sodio, metabisulfto de sodio y similares, y sus mezclas; conservantes tales como, por ejemplo, sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido sórbico, galato de propilo, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno y similares; agentes secuestrantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; agentes aromatizantes tales como vainillina natural; tampones tales como ácido cítrico y ácido acético; propagadores o agentes para conferir volumen tales como silicatos, tierra de diatomeas, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes espesantes tales como sales de magnesio y sus mezclas.
Se pueden incluir ingredientes adicionales con el fin de controlar la duración de la acción del ingrediente biológicamente activo en las composiciones y preparaciones combinadas de la invención. Se pueden obtener de este modo composiciones de liberación controlada seleccionando portadores poliméricos apropiados tales como por ejemplo poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de la acción también se pueden controlar incorporando el ingrediente activo a partículas, p. ej. microcápsulas, de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, poli(ácido láctico), hidroximetil-celulosa, poli(metacrilato de metilo y los demás polímeros descritos más arriba. Tales métodos incluyen sistemas de liberación de fármacos coloidales como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etcétera. Dependiendo de la ruta de administración, la composición farmacéutica o preparación combinada de la invención también pueden requerir recubrimientos protectores.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para su preparación extemporánea. Los portadores típicos para este propósito incluyen tampones acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, agentes complejantes tales como ciclodextrinas y similares, y sus mezclas.
Con el fin de utilizar adecuadamente los compuestos descritos en esta invención para fines terapéuticos o profilácticos, tales compuestos se administran preferiblemente de manera que se reciba una dosis diaria, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mg a 75 mg por kg de peso corporal, siendo administrada dicha dosis diaria, si se requiere, en sub-dosis divididas. En general, se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa, se utilizará preferiblemente una dosis por ejemplo en el intervalo de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De un modo similar, para la administración por inhalación, se utilizará preferiblemente una dosis en el intervalo por ejemplo de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. De acuerdo con una realización concreta, la ruta de administración prevista para los compuestos de la invención es la administración oral, concretamente en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán de aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención.
Otra realización de esta invención incluye las diferentes formas precursoras
o "pro-fármaco" de los compuestos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención en forma de una especie química que no sea biológicamente activa por sí misma significativamente, pero que cuando se libere en el organismo de un ser humano o mamífero superior experimente una reacción química catalizada por la función normal del organismo, entre otros, enzimas presentes en el estómago o en el suero sanguíneo, teniendo dicha reacción química el efecto de liberar un compuesto como se define en la presente memoria. El término "pro-fármaco" hace referencia de este modo a estas especies que se convierten in vivo en el ingrediente farmacéutico activo. Los pro-fármacos de la presente invención pueden tener cualquier forma adecuada para el formulador, p. ej. ésteres. En el presente caso, no obstante, el profármaco puede existir necesariamente en una forma en la que un enlace covalente sea escindido mediante la acción de una enzima presente en el lugar diana. Por ejemplo, se puede escindir selectivamente un enlace covalente C-C por medio de una o más enzimas en dicho lugar diana y, por lo tanto, se puede utilizar un pro-fármaco en una forma distinta de un precursor fácilmente hidrolizable, entre otros un éster, una amida, y similares.
Para los fines de la presente invención el término "pro-fármaco terapéuticamente adecuado" se define en la presente memoria como un compuesto modificado de tal manera que sea transformado in vivo en la forma terapéuticamente activa, ya sea por medio de una única o de múltiples transformaciones biológicas, cuando contacta con los tejidos de seres humanos o mamíferos a los cuales se ha administrado el pro-fármaco, y sin toxicidad, irritación,
o respuesta alérgica indebidas, y logrando el resultado terapéutico pretendido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la sensibilidad de una línea celular de neuroblastoma que expresa �-sinucleína a paraquat de acuerdo con una realización de la invención.
La Figura 2 muestra la inhibición de la toxicidad mediada por �-sinucleína por dos compuestos ilustrativos de esta invención, que son N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida (compuesto 19, cuadrados) y 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1
5 il]etil}butanamida (compuesto 111, triángulos). La Figura 3 muestra la inhibición de la degeneración desencadenada por paraquat de las células de la sustancia negra, utilizando 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina (compuesto 53), in vivo.
10 Ejemplo 1 – formación de amidina
Los compuestos ilustrativos de la presente invención han sido preparados
de acuerdo con la ruta sintética ilustrada en los esquemas 1 y 2 de la descripción
de la presente memoria.
15 La formación de la amidina de acuerdo con la etapa (a) del esquema 1, se muestra esquemáticamente más abajo:
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El compuesto nitrilo se trata con HCl gaseoso en una mezcla de cloroformo 20 anhidro y metanol para proporcionar el hidrocloruro de iminoéter. Con posterioridad, la mezcla se trata con amoníaco seco para proporcionar el compuesto de amidina.
Ejemplo 2 – síntesis de derivados de 3-bencil-5-cloro-1,4-tiadiazol intermedios
25 Los derivados de 3-bencil-5-cloro-1,4-tiadiazol intermedios de la etapa (b) del esquema 1 han sido obtenidos de acuerdo con el siguiente procedimiento. En un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador mecánico, un embudo de goteo y un termómetro, se cargó diclorometano (DCM) (130 ml) y el hidrocloruro de amidina apropiado (0,1 moles) se suspendió en él con agitación
eficaz. Después se añadió perclorometilmercaptano (16,73 g) a la suspensión. La solución agitada se enfrió a -14°C utilizando un baño refrigerante de cloruro de amonio-hielo. Después se añadió gota a gota una solución de NaOH acuoso (0,5 moles disueltos en 30 ml de agua destilada) a la solución tras una agitación eficaz 5 mientras se mantenía la temperatura interna exactamente por debajo de -8°C. Cuando la adición hubo finalizado la mezcla de reacción se agitó durante otra hora mientras se dejaba que la temperatura subiera a la temperatura ambiente. El NaCl precipitado se filtró y se lavó con DCM. La fase orgánica del producto filtrado se separó y se reservó. La fase acuosa se lavó con 3x20 ml de DCM. Las fases
10 orgánicas recogidas que incluían la solución previamente reservada se lavaron con agua (4x20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se destiló a alto vacío utilizando una columna Vigreaux encamisada a vacío.
15 Para diferentes especies intermedias, se obtuvieron los siguientes datos:
•
5-Cloro-3-(4-metilbencil)-[1,2,4]tiadiazol: partiendo de 31,8 g de hidrocloruro de 4-metilbencilamidina, se obtuvieron 16,7 g del compuesto del título (rendimiento : 48%); punto de ebullición (p.e.): 130-135 °C/1 Hg mm.
•
5-Cloro-3-(4-fluorobencil)-[1,2,4]tiadiazol: partiendo de 18,4 g (97,5 mmoles) de hidrocloruro de 4-fluorobencilamidina, se obtuvieron 13,45 g del compuesto del título (rendimiento: 67%); p.e.: 120-125°C/1 Hg mm.
•
5-Cloro-3-(3-metoxibencil)-[1,2,4]tiadiazol: partiendo de 84,8 g de hidrocloruro de 3-metoxibencilamidina, se obtuvieron 68,7 g del compuesto del título (rendimiento: 75%); p.e.: 132-135°C/1 Hg mm.
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También se sintetizaron 5-cloro-3-(4-clorobencil)-[1,2,4]tiadiazol y 5-cloro-3-bencil[1,2,4] tiadiazol utilizando estas condiciones experimentales.
Ejemplo 3 – sustitución nucleofílica de derivados de 5-cloro-3-(bencilo sustituido)-tiadiazol con diaminas cíclicas
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Se disolvió un derivado de piperazina (50 mmoles) en etanol (EtOH) (10-20 ml) y se añadió en porciones un derivado de clorotiadiazol (10 mmoles) del ejemplo
2. La mezcla de reacción se sometió a reflujo hasta que la reacción se completó. El
10 transcurso de la reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (TLC) en una mezcla eluyente de DCM-EtOH 5:1. Cuando la reacción se hubo completado (normalmente después de 3 a 6 horas), la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua con el fin de eliminar las trazas de la diamina, después
15 se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. La pureza del producto se verificó mediante TLC en una mezcla eluyente DCM:EtOH 5:1 que contenía alguna gota de solución de hidróxido de amonio acuoso al 25%. Si la TLC mostraba impurezas apolares el producto se disolvía en una solución acuosa de HCl al 5% y las impurezas se lavaban con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó (pH: 10
20 11) con una solución acuosa al 10% de NaOH y el producto se extrajo con DCM. Los datos siguientes se obtuvieron para ciertas especies:
• 3-metil-1-[3-(4-metil-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: partiendo de 3,37 g de 5-cloro-3-(4-metilbencil)-[1,2,4]tiadiazol (15 mmol) y un exceso de 5 veces de 2-metil-piperazina, se obtuvieron 4,05 g del compuesto del título
25 después de un tiempo de reacción de 3 horas (rendimiento 94%).
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•
1-[3-(4-fluoro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: partiendo de 3,43 g de 5-cloro-3-(4-fluorobencil)-[1,2,4]tiadiazol (15 mmol), se obtuvieron 3,73 g del
•
1-[3-(3-metoxi-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: partiendo de 2,41 g 5cloro-3-(4-fluorobencil)-[1,2,4]tiadiazol (10 mmol) y un exceso de 5 veces de piperazina (4,31 g), se obtuvieron 2,65 g del compuesto del título después de un tiempo de reacción de 5 horas (rendimiento 91%).
compuesto del título después de 6 horas de reacción en presencia de un exceso de 5 veces de piperazina (rendimiento 89%).
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Los siguientes compuestos intermedios también se sintetizaron utilizando 10 estas condiciones experimentales:
•
1-[3-(4-Fluoro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-1,4-diazepina
•
3-Metil-1-[3-(4-metil-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
•
1-[3-(3-Metoxi-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
•
1-[3-(4-Fluoro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 15 • 3-Metil-1-[3-(4-Fluoro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
•
3-Metil-1-[3-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
•
1-[3-(4-Cloro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]piperazina
•
1-[3-(4-metil-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
•
3-Metil-1-[3-bencil-[1,2,4]tiadiazol-5-yi]-piperazina 20 • 1-[3-bencil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
•
2-{4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il}etanamina
•
2-(4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il)etanamina
•
2-(4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il)etanamina, y
•
2-{4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il}etanamina.
25
Además, los compuestos 113, 114 y 185 a 188 se sintetizaron de acuerdo con estas condiciones experimentales utilizando reactivos de piperazina N-
sustituidos (N-bencilpiperazina, N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-piperazina, N-(2
metilfenil)-piperazina, N-(2-etoxifenil)-piperazina, N-(2-fluorofenil)-piperazina y N-(3trifluorometilfenil)-piperazina, respectivamente). No obstante, para el aislamiento del producto final, la fase orgánica (DCM) se lavó primero con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, agua, una solución acuosa al 5% de Na2CO3, y agua,
5 respectivamente. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y, se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó con éter dietílico para producir el compuesto deseado.
Ejemplo 4 -N-sulfonilación
10
imagen1
Al derivado de piperazina sustituido (250 µmoles) disuelto en DCM (2-3 ml)
se le añadió TEA (500 µmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente y después se añadió el derivado cloruro de sulfonilo (250 µmoles). La
15 mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente hasta el consumo total de los productos de partida. El curso de la reacción se verificó mediante TLC utilizando dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como mezcla eluyente. EL tiempo de reacción varió entre 3 y 5 horas. Cuando se completó la reacción se añadió DCM (2-3 ml) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa al 5%
20 de ácido cítrico (5 ml), agua (5 ml), una solución acuosa al 5% de Na2CO3, y agua (5 ml), respectivamente. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y, se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó con éter dietílico para producir el compuesto deseado.
25 Los datos siguientes se obtuvieron para las especies sintetizadas:
• compuesto 60: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina: partiendo de 3-metil-1-[3-(4-metilbencil)-[1,2,4]tiadiazol5-il]-piperazina (1,25 mmoles) y 1 equivalente molar de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo, después de 4 horas de tiempo de reacción se obtuvo el
30 compuesto del título con un rendimiento de 99%:
imagen1
•
compuesto 32: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina: partiendo de 400 mg de 1-[3-(4-fluoro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5il]-piperazina (1,237 mmoles) y 1 equivalente molar de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo, se obtuvieron 453 mg del compuesto del título después de 3 horas de reacción (rendimiento 70 %).
•
compuesto 44: 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina: partiendo de 80 mg de 1-[3-(4-Fluoro-bencil)-[1,2,4]tiadiazol-5
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10 il]-piperazina (0,287 mmol) y 1 equivalente molar de cloruro de 3metoxifenilsulfonilo, se obtuvieron 102 mg del compuesto del título después de 4 horas de reacción con un rendimiento de 79%.
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• compuesto 53: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina: partiendo de 150 mg de 1-[3-(3-metoxibencil)-[1,2,4]tiadiazol5-il]-piperazina (0,517 mmol) y 1 equivalente molar de cloruro de 4metoxifenilsulfonilo, se obtuvieron 156 mg del compuesto del título después de 5 horas de reacción con un rendimiento de 66%.
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Los compuestos 30 a 85 se sintetizaron también utilizando estas condiciones experimentales.
5
Ejemplo 5 -N-acilación
A un derivado de piperazina sustituido (aproximadamente 250 µmoles) disuelto en DCM (2-3 ml) se le añadió TEA (2,0 equiv.). La mezcla de reacción se 10 agitó a temperatura ambiente y después se añadió el cloruro de acilo apropiado (1,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente hasta el consumo total de los productos de partida. El curso de la reacción se verificó mediante TLC utilizando dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como mezcla eluyente. El tiempo de reacción varió entre 3-5 h en la práctica de los 15 autores de la presente invención. Cuando se completó la reacción, se añadió a esto DCM (2-3 ml) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (5 ml), agua (5 ml), una solución acuosa al 5% de Na2CO3, y agua (5 ml), respectivamente. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y, se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó con éter dietílico para producir
20 el compuesto deseado. 4-fenilacetil-1-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina (compuesto 1): partiendo de 1-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina y 1 equivalente de cloruro de fenilacetilo, se obtuvo el compuesto del título y se caracterizó mediante espectrometría de masas: MS (m/z) : 397,18 ([M+H]+, 100).
imagen3
Los compuestos 1-8, 86-90, 94-112, 115-184 y 189-191 se sintetizaron utilizando
estas condiciones experimentales.
Ejemplo 6 -N-alquilación
A un derivado de piperazina sustituido (aproximadamente 250 µmoles) disuelto en DCM (2-3 ml) se le añadió TEA (2,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después se añadió el derivado cloruro de alquilo apropiado (1,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente hasta el consumo total de los productos de partida. El curso de la reacción se verificó mediante TLC utilizando dicloroetano(DCE)-EtOH 10:1 como mezcla eluyente. El tiempo de reacción varió entre 3 y 5 horas. Cuando se completó la reacción, se añadió a esto DCM (2-3 ml) y la solución resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (5 ml), agua (5 ml), una solución acuosa al 5% de Na2CO3, y agua (5 ml), respectivamente. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y, se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico para producir el compuesto deseado. Los compuestos finales 91-93 se sintetizaron utilizando estas condiciones experimentales y partiendo de cloruro de cinamilo.
Ejemplo 7 -Formación del enlace urea
A una solución del derivado isocianato (aproximadamente 250 µmoles) en tetrahidrofurano con una traza de DMF (2-3 ml) se le añadió diisopropiletilamina (2,2 equivalentes). Con posterioridad, se le añadió 1 equivalente de un derivado de piperazina sustituido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo total de los productos de partida. El curso de la reacción se verificó mediante TLC utilizando dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como mezcla eluyente. Los tiempos de reacción adecuados estuvieron entre 3 y 5 horas. Cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se evaporó casi hasta sequedad. A esto se le añadió DCM (2-3 ml) y la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (5 ml), agua (5 ml), una solución acuosa al 5% de Na2CO3, y agua (5 ml), respectivamente. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y, se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó con éter dietílico para producir el compuesto deseado. Los compuestos finales de la invención se sintetizaron utilizando estas condiciones experimentales.
Ejemplo 8 -Control de la estructura de los compuestos sintetizados
5 Se ha sintetizado un grupo de compuestos que están dentro del alcance de la fórmula estructural (A). En la Tabla 1 se proporciona una visión general de estos compuestos ilustrativos y su estructura química. La estructura de los compuestos se verificó utilizando tanto el espectro de masas (referido en adelante como MS) como la cromatografía líquida de alta resolución (referida en adelante como HPLC).
10 El análisis de HPLC se realizó sobre un sistema de HPLC LaChrom® (Merck-Hitachi, utilizando una columna LiChroCART® 30-4 Purospher STAR RP-18, con protección terminal, de 3 µm (Merck) y una elución en gradiente de eluyente A (Acetonitrilo-H2O=5:95 con tampón de formiato de amonio 20 mM, pH 7,4) y
15 eluyente B (Acetonitrilo-H2O=80:20 con tampón de formiato de amonio 20 mM, pH 7,4, programada como sigue:
Min.
A% B%
0,0
100 0
3,0
5 95
3,4
5 95
3,5
100 0
4,0
100 0
La elución se realizó a la temperatura ambiente con una velocidad de flujo
20 de 2,0 mL/min. Las muestras se aplicaron como 2,5 µl de una solución de aproximadamente 2 mg/mL. Se realizó la detección a 220 nm. Los parámetros de los programas de gradiente se ajustaron ocasionalmente a las propiedades del compuesto analizado con el fin de alcanzar una potencia de separación óptima.
25 Se realizó la espectrometría de masas en una interfaz Mariner® (Perspective Biosystems) ES/APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) o un aparato Micromass® ZQ2000 MS (Waters Corp.) con una interfaz de electropulverización (ESI) integrada con tecnología MUX® (Waters Corp.). El modo de ionización utilizó la Electropulverización de un modo positivo, con análisis de datos centroid y masa en el intervalo de 120-700 µ.
Ejemplo 9 -Construcción de una línea celular que expresa en exceso �sinucleína
Se construyó un plásmido de expresión de �-sinucleína mediante subclonación del fragmento Ncol/Xhol a partir de 212T-SIN(WT) (Griffioen et al., Biochem Biophys Acta (2006) 1762(3):312-318) que contenía el ADNc de la �sinucleína de tipo salvaje humana correspondientemente en un vector de expresión de mamífero convencional pcDNA3.1 dando como resultado un plásmido pcDNA3.1-SINwt. El plásmido pcDNA3.1 y pcDNA3.1-SINwt se transfectaron en células de neuroblastoma humano (ATCC Núm. CRL-2267) y se seleccionaron las líneas clonales independientes con los plásmidos integrados establemente en el genoma. Estas dieron como resultado líneas celulares denominadas M17 (transfectadas con pcDNA3.1) y M17-SINwt (transfectadas con pcDNA3.1-SINwt). La expresión en exceso de la �-sinucleína en las líneas celulares M17-SINwt se confirmó mediante análisis de Western.
Ejemplo 10: Uso de células que expresan �-sinucleína como modelo de degradación neuronal
Debido a los elevados niveles de �-sinucleína, las células M17-SINwt son exquisitamente sensibles al paraquat, un factor de riesgo bien conocido de degeneración neuronal dependiente de sinucleína. En las células degeneradas o muertas la lactato deshidrogenasa (LDH) se filtra fuera de las células al entorno extracelular debido a la pérdida de integridad de la membrana plasmática. Este principio se utilizó para determinar la citotoxicidad cuantificando el nivel de LDH filtrada al medio de crecimiento.
El método detallado para determinar la citotoxicidad de la �-sinucleína fue el siguiente: A partir de precultivos apropiados se sembraron células M17 y M17-SIN a 50000 células/cm2 en Optimem Reduced Serum sin rojo fenol (InVitrogen, Cat. 31985-047) con un suplemento de suero de ternera fetal al 5%, piruvato de sodio 1 mM, 1 x aminoácidos no esenciales, 500 µg/ml de G418 0,5 x antibiótico/antimicótico. Después de 3 horas de incubación a 37°C/5% CO2 se añadió paraquat a las células (concentración final 32 mM), junto con el compuesto de ensayo y las células se incubaron adicionalmente durante 40 horas. Con posterioridad, se determinó la actividad de la LDH utilizando el análisis de citotoxicidad Promega Cytotox 96 NonRadioactive, (Cat. G1780) de acuerdo con las instrucciones del proveedor.
La Figura 1 demuestra que el tratamiento de las células M17-SINwt, pero no de las células M17 con paraquat conducía a un nivel relativamente elevado de LDH filtrada al medio demostrando que la �-sinucleína media la degeneración celular o la muerte celular en respuesta al paraquat.
Ejemplo 11 – uso de células que expresan �-sinucleína en el escrutinio de compuestos ilustrativos
Estas células de neuroblastoma que expresan �-sinucleína hicieron posible evaluar la capacidad de los compuestos novedosos para contrarrestar la citotoxicidad por �-sinucleína. Se encontró que los inhibidores activos de la toxicidad por �-sinucleína provocan una disminución de la filtración de LDH en las células M17-SINwt tratadas con paraquat. Puesto que éste método controla la LDH filtrada de células degeneradas o muertas, solamente se identificarán los compuestos no tóxicos como inhibidores activos de la citotoxicidad mediada por �sinucleína. La carencia de toxicidad es una característica importante para los compuestos utilizados como medicamento para pacientes que lo necesitan. Se consideraba que un compuesto era activo en este ensayo cuando inhibía la citotoxicidad por �-sinucleína en más de 25% con respecto a células M17-SINwt no tratadas a una concentración de 20 µg/mL o inferior. En los experimentos, el grupo de control consistió en células M17-SINwt tratadas con DMSO, el grupo no tratado con paraquat consistió en células M17-SINwt tratadas con paraquat y DMSO, y el grupo tratado con paraquat consistió en células M17-SINwt tratadas con paraquat y el compuesto de ensayo disuelto en DMSO.
Con el fin de determinar la CE50 se sometieron a ensayo los compuestos a diferentes concentraciones que oscilaban de una concentración no eficaz (por lo tanto a una concentración relativamente baja) a una eficaz (relativamente elevada) de compuesto de ensayo. Estos datos también se utilizaron para el cálculo del porcentaje de inhibición (%I). El porcentaje de inhibición se calculó como la inhibición de la toxicidad de la sinucleína por el compuesto en las células tratadas con paraquat, con respecto a la citotoxicidad de la sinucleína en células no tratadas con paraquat. Esto corresponde a la siguiente ecuación:
(liberación de LDH de células tratadas con paraquat a concentración no eficaz de comp. ensayo) – (liberación de LDH de células tratadas con paraquat a concentración más eficaz de comp. ensayo)/ (liberación de LDH de células no tratadas con paraquat) – (liberación de LDH de células de control) ·100%
Los compuestos 19 (N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida) y 111 (2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}butanamida) se sometieron a ensayo utilizando el análisis de citotoxicidad de �-sinucleína como se ha descrito más arriba. La Figura 2 demuestra que estos compuestos (compuesto 19 = cuadrados; compuesto 111 = triángulos) son capaces, de una manera dependiente de la dosis, de reducir la actividad de la LDH en el medio demostrando que los respectivos compuestos alivian la citotoxicidad mediada por �-sinucleína.
Ejemplo 12 -inhibición de toxicidad mediada por sinucleína
Los compuestos de 1,2,4-tiadazol elaborados de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria se escrutaron en busca de actividad utilizando el análisis de citotoxicidad de �-sinucleína descrito más arriba. Las respuestas a la dosis se llevaron a cabo en todos los compuestos que se había encontrado que eran activos (curvas de 10 puntos por duplicado). Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos en esta invención varían con el cambio estructural como se esperaba, los compuestos activos poseen muy concretamente una CE50 en un análisis basado en células de la citotoxicidad de la sinucleína en un intervalo de aproximadamente 0,0001 a 10 µM. Los datos obtenidos para los compuestos de la Tabla 1 se presentan en la Tabla 2. Basándose en estos resultados se identificó la clase novedosa de inhibidores de la citotoxicidad de la �sinucleína como se reivindica en la presente memoria.
Ejemplo 13 : inhibición en vivo de la pérdida instigada por sinucleína de neuronas de la sustancia negra
Con el fin de modelar la pérdida neuronal en la región de la sustancia negra del cerebro, se trataron ratones con paraquat (intraperitoneal) a una dosis no mayor de 8 mg/kg/día durante un período continuo de 15-100 días. Estos ratones también fueron tratados simultáneamente crónicamente durante ese período con:
•
compuesto 60 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina), o
•
compuesto 32 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina), o
•
compuesto 53 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina),
siendo cada uno administrado a una dosis no superior a 20 mg/kg de peso corporal/día), o por medio de vehículo solamente (compuesto no activo). El tratamiento de los ratones por medio de vehículo o un compuesto de la invención comenzó 2 días antes de la administración de paraquat.
Al final del período de tratamiento, los ratones se sacrificaron y los correspondientes cerebros se utilizaron para el análisis inmunohistoquímico. La región cerebral de la sustancia negra tiene un porcentaje relativamente elevado de células con elevados niveles de tirosina hidroxilasa. Utilizando anticuerpos originados contra la tirosina hidroxilasa (hidroxilasa anti-tirosina), se detectaron las neuronas de los cerebros que contenían tirosina hidroxilasa. El análisis cuantitativo y comparativo de las zonas de la sustancia negra con tinción positiva para tirosina hidroxilasa revelaron una zona positiva para TH significativamente mayor en los ratones tratados con compuesto (grupo 3) frente a los ratones tratados con vehículo (grupo 2). La zona positiva para TH del grupo 3 es similar a la observada en el grupo 1 de ratones (no tratados con paraquat), sugiriendo una inhibición fuerte y posiblemente completa de la degeneración. Estos resultados indican que el correspondiente compuesto es capaz de inhibir la degeneración de las células de la sustancia negra in vivo desencadenada por paraquat.
La Figura 3 demuestra que el compuesto 53 protege las neuronas de la sustancia negra dopaminérgica de la degeneración desencadenada por paraquat. Se trataron tres grupos de ratones o bien con paraquat y compuesto 53 (grupo 3; n=6), o paraquat y vehículo de compuesto 53 (grupo 2; n=4), o vehículo paraquat y vehículo de compuesto 53 (grupo 1; n=3). Después de 8 semanas de tratamiento, se recogieron los cerebros y se utilizaron para la inmunohistoquímica (6 secciones por cerebro por tinción). Los cerebros de ratón se fijaron durante la noche en paraformaldehído al 4%, y se almacenaron en PBS con azida de sodio al 0,1%. Se prepararon secciones de 40 �m que flotaban libremente con un vibrátomo y se almacenaron en PBS que contenía azida de sodio al 0,1%. Se seleccionaron 6 secciones del cerebro medio de cada cerebro para la inmunohistoquímica con tirosina hidroxilasa (TH). Después de sofocar la peroxidasa endógena utilizando H202 al 1,5 % en PBS/metanol 1/1, las secciones se bloquearon en suero de ternera fetal al 10% (30 minutos) y se incubaron con posterioridad durante la noche a 4°C con anti-TH de ratón (1:10.000; MAB318; Chemicon International). Tras el lavado y la incubación con un anticuerpo secundario anti-ratón de cabra conjugado con HRP (1:500; P 0447; DakoCytomación) durante 60 minutos, se visualizó la inmunotinción con 3,3'-diaminobenzidina. Las secciones se contratiñeron con hematoxilina Mayers. Por ratón, se determinaron los % de mediana de las zonas positivas para TH (de las regiones de la sustancia negra). Los resultados mostrados (Figura 3) son la media ± ETM del % de mediana de las zonas positivas para TH de los diferentes cerebros de ratón de cada grupo.
Ejemplo 14 -inhibición in vivo de la pérdida de neuronas de la sustancia negra instigada por 6-hidroxidopamina (6-OHDA)
Se obtienen lesiones de la sustancia negra unilateral mediante inyecciones estriatales estereotacticas de 6-hidroxidopamina en cerebros en ratas vivas como describen Vercammen et al. en Molecular Therapy, 14(5) 716-723 (2006). Estas ratas también son co-tratadas crónicamente con los mismos compuestos ilustrativos y a la misma dosis mencionada en el ejemplo 13, o vehículo solamente (compuesto no activo). El tratamiento diario con el compuesto o vehículo se inicia preferiblemente 1 o 2 días antes de la administración de 6-OHDA y dura entre 7 y 30 días después de la inyección de 6-OHDA.
Al final del período de tratamiento, las ratas se sacrifican y se utilizan los correspondientes cerebros para el análisis inmunohistoquímico. La región del cerebro con sustancia negra tiene un porcentaje relativamente elevado de células con elevados niveles de tirosina hidroxilasa. Utilizando anticuerpos originados contra tirosina hidroxilasa (anti-tirosina hidroxilasa) se detectan las neuronas que contienen tirosina hidroxilasa en los cerebros. Los volúmenes de la lesión de la negra y/o el número de células positivas a tirosina hidroxilasa se cuantifican como describen Vercammen et al. (citado más arriba). Este análisis revela que:
•
los volúmenes de la lesión de la negra se reducen significativamente en ratas tratadas con un compuesto de acuerdo con esta invención, en comparación con las ratas tratadas con vehículo, indicando de este modo que el compuesto es capaz de inhibir la degeneración desencadenada por 6-OHDA de las células de la sustancia negra in vivo;y
•
el número de células positivas para tirosina hidroxilasa es mayor en las ratas tratadas con un compuesto de acuerdo con esta invención en comparación con las ratas tratadas con vehículo, proporcionando de este modo la confirmación de que el compuesto es capaz de inhibir la degeneración de las células de la sustancia negra in vivo desencadenada por 6-OHDA.
Ejemplo 15 -inhibición in vitro de la agregación de �-sinucleína
Las �-sinucleinopatías se caracterizan por la agregación de �-sinucleína en las neuronas. La agregación de la �-sinucleína purificada se realiza esencialmente como describen Gerard et al. FASEB. 20(3):524-6 (2006). Se incuban 20-100 µg de
�-sinucleína purificada (Sigma; S7820) a una concentración de aproximadamente 2,5 µg/mL en presencia de espermina (250 µM) o paraquat (32 mM) o 6hidroxidopamina (400 µM) o vehículo en una placa de 384 pocillos. La espermina, el paraquat y la 6-hidroxidopamina promueven el proceso de agregación de la �sinucleína. La cinética de la agregación se determina midiendo la turbidez a 340 nm, cada 1-15 minutos durante al menos una hora. Se añaden los mismos compuestos ilustrativos mencionados en el ejemplo 13, o vehículo solamente, a las diferentes mezclas de �-sinucleína descritas más arriba. Este análisis revela que, cuando está presente un compuesto, la turbidez medida es menor en comparación
5 con las reacciones que contienen vehículo solamente. Este descubrimiento demuestra que el compuesto es capaz de inhibir la agregación de la �-sinucleína.
Tabla 1 – química de los compuestos ilustrativos sintetizados
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
1
4-fenilacetil-1-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
2
4-(4-fluorofenilacetil),1-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
3
1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
4
1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
5
1-fenilacetil-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
6
1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
7
1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
8
1-(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
9
N-(3-fluorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
10
N-(2-metilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
11
N-(4-etilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
12
N-(2-etilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
13
N-fenil-4-[3-(4-fluorobencil)1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin1-carboxamida imagen1
14
N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
15
N-(2-metilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
16
N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
17
N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
18
N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1carboxamida imagen1
19
N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
20
N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
21
N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
22
N-(3-cianofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
23
N-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
24
N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
25
N-1-naftil-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
26
N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida imagen1
27
N-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
28
N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1carboxamida imagen1
29
N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1carboxamida imagen1
30
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
31
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
32
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
33
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
34
1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
35
1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
36
1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
37
1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
38
1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
39
1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
40
1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-3metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
41
1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-3-metilpiperazina imagen1
42
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
43
1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
44
1-[3-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
45
1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
46
1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
47
1-fenilsulfonil-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
48
1-[4-acetamidofenilsulfonil]4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazof-5-il]-2metilpiperazina imagen1
49
1-[4-acetamidofenilsulfonil]4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
50
1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
51
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
52
1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
53
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(3-metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
54
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
55
1-[4-acetamidofenilsulfonil]4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
56
1-[3trifluorometilfenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
57
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
58
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
59
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
60
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
61
1-[4-ter-butilfenilsulfonil]-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
62
1-[3trifluorometilfenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
63
1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
64
1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
65
1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
66
1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
67
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
68
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
69
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
70
1-[quinolin-8-sulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
71
1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
72
1-[3-nitro-4clorofenilsulfonil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
73
1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
75
1-[3-nitro-4clorofenilsulfonil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
76
1-(bencilsulfonil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
77
1-(bencilsulfonil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
78
1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
79
1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
80
1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
81
1-(butilsulfonil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
82
1-(octilsulfonil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
83
1-(butilsulfonil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
84
1-(etilsulfonil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
85
1-(isopropilsulfonil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
86
1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
87
1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]4-B103-2-metilpiperazina imagen1
88
1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
89
1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
90
1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
91
1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
92
1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
93
1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
94
4-pentil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
95
4-butil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
96
4-hexil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
97
4-cloro-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
98
3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
99
2-metil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
100
3-fluoro-N-(2-[4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazof5-il]piperazin-1il]etil)benzamida imagen1
101
4-metil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
102
4-fluoro-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
103
4-etil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
104
N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin1-il]etil}benzamida imagen1
105
3-fluoro-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}benzamida imagen1
106
3-fluoro-N-{2-[4-[3-bencil1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin1-il]etil}benzamida imagen1
107
2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}acetamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
108
2-fenil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}acetamida imagen1
109
2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}acetamida imagen1
110
N-bencil-N'-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1-il]etil}urea imagen1
111
2-fenil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}butanamida imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
112
3-fenil-N-{2-[4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1il]etil}propanamida imagen1
113
1-bencil-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
114
1-(1,3-benzodioxol-5ilmetil)-4-[3-(4-fluorobencil)1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina imagen1
115
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
116
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
117
1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
118
1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
119
1-(1,3-benzodioxol-5ilcarbonil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
120
1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
121
1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
122
1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
123
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
124
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
125
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
126
1-benzoil-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
127
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
128
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
129
1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
130
1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
131
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
132
1-(2-naftoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
133
1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
134
1-(4-pentilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
135
1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
136
1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
137
1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
138
1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
139
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
140
1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
141
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
142
1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
143
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
144
1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
145
1-(3-trifluorometilbenzoil)-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
146
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3(3-metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
147
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
148
1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
149
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
150
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
151
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
152
1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
153
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
154
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
155
1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
156
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
157
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
158
1-benzoil-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
159
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
160
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
161
1-(1,3-benzodioxol-5ilcarbonil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metil+B176piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
162
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
163
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3bencil-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina imagen1
164
1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
165
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
166
1-(2-clorobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
167
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
168
1-(4-trifluorometilbenzoil)-4[3-(3-metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
169
1-benzoil-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
170
1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
171
1-(4-trifluorometilbenzoil)-4[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
172
1-(3-nitro-4-metilbenzoil)-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
173
1-benzoil-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
174
1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
175
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
176
1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
177
1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina imagen1
178
1-(1,3-benzodioxol-5ilcarbonil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
179
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
180
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
181
1-benzoil-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
182
1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
183
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
184
1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
185
1-(2-metilfenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
186
1-(2-etoxifenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
187
1-(2-fluorofenil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina imagen1
188
1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
189
1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-1,4-diazepano imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
190
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-1,4-diazepano imagen1
191
1-(1,3-benzodioxol-5ilcarbonil)-4-[3-(4fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-1,4-diazepano imagen1
193
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(3-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
194
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(2-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
195
1-[2-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
196
1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3(4-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
197
1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
198
1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina imagen1
199
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina imagen1
200
1-(4-propioniloxi)bencenosulfonil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina imagen1
201
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(3-metil-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
202
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(2-metil-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
203
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(2-metoxi-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
204
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(3-metil-4-fluoro-bencil1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina imagen1
205
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(4-metoxi-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
207
1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3(3-metoxi-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
Núm.
Nombre del Compuesto Estructura del Compuesto
208
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina imagen1
217
1-(4hidroxibencenosulfonil)-4[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina imagen1
Tabla 2 -actividad biológica de los compuestos ilustrativos
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
60
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 93 0,0013
49
1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 77 0,000106
31
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 59 0,000169
68
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 53 0,000255
51
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 94 0,001346
33
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 53 0,002818
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
48
1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 91 0,008439
57
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 88 0,010360
115
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-115 1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 75 0,036080
65
1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 78 0,039270
35
1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 47 0,047235
116
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 71 0,052160
80
1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 70 0,056880
58
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 58 0,061030
34
1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 66 0,065695
37
1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 48 0,073110
55
1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 114 0,078150
63
1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 83 0,080740
117
1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 82 0,084110
118
1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5 64 0,091145
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
il]-2-metilpiperazina
119
1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(3-metoxibencil)1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 72 0,095050
120
1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 120 0,098730
40
1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-3-metilpiperazina 77 0,099855
36
1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 52 0,10
52
1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 104 0,10
121
1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 64 0,12
78
1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 75 0,13
38
1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 78 0,13
122
1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 92 0,14
123
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 95 0,14
124
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 57 0,14
1
4-fenilacetil-1-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 75 0,15
39
1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 25 0,16
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
125
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 68 0,16
189
1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]1,4-diazepano 85 0,17
79
1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 53 0,17
19
N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida 95 0,20
126
126 1-benzoil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 63 0,21
127
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 108 0,23
128
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 95 0,24
129
1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 61 0,24
2
4-(4-fluorofenilacetil),1-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 54 0,25
130
1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 118 0,25
131
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 91 0,25
107
2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida 80 0,26
132
1-(2-naftoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 74 0,26
133
1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5 118 0,29
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
il]-2-metilpiperazina
134
1-(4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 75 0,30
135
1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 73 0,31
136
1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 83 0,34
137
1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 68 0,35
94
4-pentil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 90 0,35
81
1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 80 0,35
138
1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 81 0,36
185
1-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 114 0,38
95
4-butil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 78 0,38
139
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 87 0,40
140
1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 56 0,45
141
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 75 0,49
142
1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 72 0,50
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
9
N-(3-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-carboxamida 53 0,52
41
1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]3-metilpiperazina 54 0,53
112
3-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}propanamida 91 0,55
143
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 89 0,56
144
1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 64 0,56
89
1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 86 0,60
10
N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 72 0,60
145
1-(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 60 0,62
11
N-(4-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 73 0,69
91
1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 90 0,71
146
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 94 0,72
92
1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 69 0,75
20
N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida 106 0,76
21
N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5 70 0,79
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida
96
4-hexil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 72 0,80
4
1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 56 0,82
147
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 88 0,84
148
1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 56 0,86
42
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 33 0,87
22
N-(3-cianofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 59 0,88
43
1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 35 0,89
12
N-(2-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 92 0,89
23
N-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida 66 0,94
149
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 105 0,98
86
1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 81 1,13
150
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 99 1,14
151
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 73 1,14
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
152
1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 66 1,15
45
1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 56 1,20
24
N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-carboxamida 124 1,20
13
N-fenil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida 71 1,23
97
4-cloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 68 1,29
46
1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 64 1,34
90
1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 73 1,41
98
3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 102 1,42
153
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 53 1,44
8
1-(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 71 1,49
113
1-bencil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 65 1,54
99
2-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 97 1,58
154
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 75 1,58
82
1-(octilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 50 1,58
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
155
1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 76 1,64
156
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 86 1,67
25
N-1-naftil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 97 1,69
157
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 70 1,70
14
N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 70 1,73
111
2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}butanamida 79 1,79
100
3-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 75 1,79
101
4-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 68 1,94
102
4-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 80 1,99
93
1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 91 1,99
186
1-(2-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 94 2,05
108
2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}acetamida 63 2,06
158
1-benzoil-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 57 2,10
3
1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 76 2,20
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
103
4-etil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}benzamida 139 2,32
87
1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina 94 2,49
83
1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 36 2,64
190
1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]1,4-diazepano 87 2,77
187
1-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 83 2,81
159
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 48 2,85.
160
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 88 2,87
161
1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metil+B 176piperazina 101 3,36
162
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 101 3,40
84
1-(etilsulfonil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 53 3,48
109
2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}acetamida 93 3,52
163
1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 67 3,61
85
1-(isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 69 3,65
104
N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 65 3,82
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
164
1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 60 3,86
15
N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-carboxamida 65 5,01
16
N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-carboxamida 72 5,68
30
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 51
77
1-(bencilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 81
5
1-fenilacetil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 83
6
1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 75
7
1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 69
17
N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazin-1-carboxamida 46
18
N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida 41
26
N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida 70
27
N-(2;4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-carboxamida 67
28
N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-carboxamida 64
29
N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5 51
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
il]-2-metilpiperazin-1-carboxamida
47
1-Fenilsulfonil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 129
50
1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 105
54
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 60
56
1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 87
59
1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-59 1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 42
61
1-[4-ter-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 47
62
1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 45
64
1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil). 1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 58
66
1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 81
67
1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 41
69
1-[4-fert-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 31
70
1-[quinolin-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 44
71
1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 33
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
72
1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina
73
1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-metilpiperazina 33
75
1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina
76
1-(bencilsulfonil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 40
88
1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 72
105
3-fluoro-N-(2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil)benzamida 115
106
3-fluoro-N-{2-[4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 49
110
N-bencil-N'-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazin-1-il]etil}urea 77
114
1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 86
165
1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 133
166
1-(2-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 123
167
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 117
168
1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 91
169
1-benzoil-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2 91
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
metilpiperazina
170
1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 89
171
1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 86
172
1-(3-nitro-4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 86
173
1-benzoil-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 85
174
1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 83
175
1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 78
176
1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 77
177
1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 77
178
1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 68
179
1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]-2-metilpiperazina 68
180
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 62
181
1-benzoil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 60
182
1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 57
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
183
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 52
184
1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]2-metilpiperazina 52
188
1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 96
191
1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 63
44
1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 99 0,0571
53
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 83 0,00066
32
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 78 0,0024
193
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 68 0,0048
194
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 102 0,0012
195
1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 99 0,025
196
1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 42 0,0081
197
1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 84 0,239
198
1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 25 0,146
199
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5 38 0,0016
Núm.
Nombre %I CE50 (µg/mL)
il]piperazina
200
1-(4-propioniloxi)benceno-sulfonil-4-[3-(4-fluoro-bencil)1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 80 0,051
201
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-bencil-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 97 0,0021
202
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-bencil-1,2,4-tiadiazol5-il]piperazina 63 0,0075
203
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 61 0,0062
204
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluoro-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 90 0,0010
205
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 53 0,0011
207
1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-bencil-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 83 0,028
208
1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina 92 0,0034
217
1-(4-hidroxibencenosulfonil)-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4tiadiazol-5-il]piperazina 77 0,033

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1,2,4-tiadiazol de acuerdo con la fórmula estructural (A)
    imagen1
    donde el grupo divalente representado esquemáticamente por la fórmula estructural (A')
    imagen1
    10 incluye un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado, opcionalmente monosustituido o poli-sustituido con al menos dos átomos de nitrógeno en el anillo mencionado y con un total de 5 a 7 átomos en el anillo mencionado, y adicionalmente donde: -R6 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que
    15 consiste en oxo y alquilo C1-C4; -n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3; -R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilo, ariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroariloxi, bencenosulfonato, amino, hidroxi, nitro,
    20 trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, o dos sustituyentes adyacentes cualesquiera seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo de fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros anulares, comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o dos átomos de oxígeno y estando sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; -R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C6, arilo, hidroxi, acetilo, nitro, trifluorometilo y halógeno; o dos sustituyentes adyacentes cualesquiera seleccionados del grupo que consiste en R7, R8, R9, R10 y R11 forman, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo a los que están unidos, un anillo saturado o insaturado fusionado a dicho anillo de fenilo y que tiene de 5 a 7 miembros anulares, comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; y cada uno de dichos alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo o anillo fusionado está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; -R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, aril-alquilo C1-C4, arilo y anillos heterocíclicos que contienen N, o R12 y R13 juntos forman un grupo cicloalquilo C3-C6 o heterocíclico; y -X es un radical conector seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo; -C(=O)-; -S(=O)2-; grupos hidrocarbonados no cíclicos saturados divalentes que comprenden de 1 a 6 átomos en la cadena principal, estando seleccionados independientemente cada uno de dichos átomos de la cadena principal del grupo que consiste en carbono, nitrógeno y azufre, y estando sustituido opcionalmente cada uno de dichos átomos de carbono de la cadena principal con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo C1-C4 y halógeno, siempre que el número de heteroátomos en la cadena principal de dicho grupo hidrocarbonado no cíclico saturado o insaturado divalente sea 0, 1 o 2; y grupos heterocíclicos saturados o insaturados divalentes que comprenden de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno en dicho grupo heterocíclico; o X junto con uno de R7 y R11 forma un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 miembros anulares y estando fusionado al anillo de fenilo que porta dichos uno de R7 y
    R11, comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y comprendiendo opcionalmente dicho anillo saturado o insaturado uno o más sustituyentes seleccionados 5 independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y trifluorometilo
    o se selecciona del grupo que consiste en -CO-CH=CH-, -CH2-CH=CH-y -SO2-CH=CH-;
    o uno de sus estereoisómeros o solvatos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    10
  2. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de 1,2,4-tiadiazol tiene la fórmula estructural (B)
    imagen1
    donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8. R9, R10 y R11 se definen como en la 15 reivindicación 1, o uno de sus estereoisómeros o solvatos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde X es un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado
    20 divalente que comprende de 1 a 3 átomos de carbono pero no un heteroátomo en la cadena principal, y donde cada uno de dichos átomos de carbono en la cadena principal está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo C1-C4 y halógeno.
    25 4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde X se selecciona del grupo que consiste en -CO-CH2-,
    -CO-(CH2)2-, -CO-CHR14-, y -CO-CHX'-, donde R14 es alquilo C1-C4 y donde X' es halógeno.
  4. 5.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde X es un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado divalente que comprende de 1 a 5 átomos de carbono y un solo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en la cadena principal, y donde cada uno de dichos átomos de carbono en la cadena principal está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, tioxo y alquilo C1-C4.
  5. 6.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde tres de R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, y donde dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo a los que están unidos, un anillo de fenilo o metilenodioxi fusionado a dicho anillo de fenilo.
  6. 7.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde cuatro de R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, y donde uno de R1, R2, R3, R4 y R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1C4, arilo, ariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroariloxi, bencenosulfonato, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno.
  7. 8.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R12 es hidrógeno y R13 se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo y morfolinilo.
  8. 9.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dos sustituyentes adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R7, R8, R9, R10 y R11 forman, junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo a los que están unidos, un grupo metilendioxi fusionado a dicho anillo de fenilo.
  9. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    dicho derivado de 1,2,4-tiadiazol se selecciona del grupo que consiste en:
    4-fenilacetil-1-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 4-(4-fluorofenilacetil),1-[3-(4-fluorobencil)-1,2, 4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-fenilacetil-4-[3-(4-tluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina N-(3-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida N-(4-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida N-(2-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida N-fenil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-carboxamida N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin1-carboxamida N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin1-carboxamida N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin1-carboxamida N-(3-cianofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida N-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin1-carboxamida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-1-naftil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin1-carboxamida N-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1carboxamida N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazin-1-carboxamida 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-ter-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[quinolin-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 1-(bencilsulfonil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(bencilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(octilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(etilsulfonil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 4-pentil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 4-butil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 4-hexil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 4-cloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 2-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 3-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 4-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 4-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 4-etil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 3-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}benzamida 3-fluoro-N-{2-[4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}acetamida 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}acetamida 2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}acetamida N-bencil-N'-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}urea 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}butanamida 3-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1il]etil}propanamida 1-bencil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1, 2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-benzoil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-naftoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metytbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-benzoil-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(3-flurorbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-benzoil-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-nitro-4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-benzoil-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-benzoil-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4diazepano, 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-(4-propioniloxi)benceno-sulfonil-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluoro-bencil-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metilpiperazina; y 1-(4-hidroxibencenosulfonil)-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina.
  10. 11. Un derivado de 1,2,4-tiadiazol seleccionado del grupo que consiste en: -1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-(4-propioniloxi)benceno-sulfonil-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluoro-bencil-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-bencil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; -1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibencil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metilpiperazina; y -1-(4-hidroxibencenosulfonil)-4-[3-(4-fluoro-bencil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina.
    5 12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende adicionalmente una cantidad terapéutica de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en agentes neuroprotectores e inhibidores del depósito de �-sinucleína.
    10 13. Un derivado de 1,2,4-tiadiazol como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de una �-sinucleopatía.
  11. 14. El derivado de 1,2,4-tiadiazol de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicha �-sinucleopatía se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de
    15 Parkinson, la enfermedad de cuerpos de Lewi difusos, la lesión traumática del cerebro, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Niemann-Pick, el síndrome de Hallervorden-Spatz, el síndrome de Down, la distrofia neuroaxonal, la atrofia de múltiples sistemas y la enfermedad de Alzheimer.
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