BRPI0707700B1 - Composição farmacêutica compreendendo um derivado de 1,2,4-tiadiazol e derivado de 1,2,4-tiadiazol - Google Patents

Abstract

derivados de tiadiazol para tratamento de doenças neurodegenerativas. a presente invenção refere-se a derivados de 1,2,4-tiadiazol especificamente substituído para uso no tratamento de uma a-sinucleopatia, tal como mal de parkinson, doença difusa dos corpúsculos de lewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de niemann-pick, síndrome hallervorden-spatz, síndrome de down, distrofia neuroaxonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de alzheimer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a novos derivados de tiadiazol úteis para tratar certos distúrbios neurológicos caracterizados por amiloidogênese de α-sinucleína citotóxica. A invenção também referees a métodos de tratamento ou prevenção de tais distúrbios neurológicos pela administração de uma composição farmacêutica, compreendendo um ou mais derivados de tiadiazol em uma quantidade que Alivia ou previne as propriedades citotóxicas de α-sinucleína. A presente invenção também refere-se a métodos de preparar novos derivados de tiadiazol, bem como certas classes de intermediários úteis em tal preparação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] α-Sinucleína é uma proteína neuronal que originalmente foi associada com plasticidade neuronal durante o aprendizado do Mandarim. Embora seu papel no nível molecular seja no momento largamente evasivo, parece ter bicamada (ou membrana) de lipídio com propriedades de ligação importantes para preservar o próprio transporte de vesículas neurotransmissoras às extremidades axonais dos neurônios presumivelmente para garantir a própria sinalização na sinapse. À parte de seu papel fisiológico em células do cérebro, α-sinucleína humana da mesma forma possui características patológicas que sustena uma pletora de doenças neurodegenerativas incluindo mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer. Estes distúrbios neurológicos são caracterizados pela presença de polímeros de a-sinucleína insolúveis ou agregados que normalmente residem dentro das células neuronais, embora no caso da mal de Alzheimer, α- sinucleína (ou fragmentos proteolíticos destes) constitua o componente não-amilóide de " β-placas amilóides" extracelulares. Acredita-se amplamente que nas propriedades amiloidogênicas, a-sinucleína rompe a integridade celular levando à disfunção ou morte de neurônios afetados resultando no declínio motórico e/ou cognitivo como é constatado em pacientes que sofrem de tais doenças. A agregação de a- sinucleína é no momento muito mal definido, porém constitui muito provavelmente um processo de múltiplas etapas em que a autopolime- rização de a-sinucleína nos agregados insolúveis é precedida pela formação de protofibrilas solúveis de monômeros de a-sinucleína. Auto-associação pode ser ativada pela formação de conformações alternativas de monômeros de a-sinucleína com tendência alta de polimeri- zar-se. Vários estudos utilizando linhagens de células neuronais ou animais inteiros mostraram que a formação de espécies de oxigênio reativo (em seguida abreviado como ROS) parece estimular amiloido- gênese de a-sinucleína nociva. Por exemplo, paraquat (um agente que estimula a formação de ROS dentro da célula) foi reconhecido como um estimulador da agregação de a-sinucleína. Como nos animais, acredita-se que a exposição ao paraquat induz a formação de inclusões de sinucleína, e por conseguinte, a neurodegeneração, especialmente de neurônios dopaminérgicos em seres humanos. Neurônios dopaminérgicos parecem ser particularmente sensíveis porque o me-tabolismo de dopamina simultâneo pode por um lado contribuir significativamente à carga de tensão oxidativa, porém, pode por outro lado resultar na estabilização cinética de espécies de a-sinucleína protofi- brilares altamente tóxicas por dopamina (ou seus derivados metabólicos). Mal de Parkinson é caracterizado por uma perda seletiva de células de substância negra dopaminérgicas e, portanto, o tratamento de animais (ou células neuronais) com paraquat é uma estrutura experimental bem-aceita comum para estudar sinucleopatias, em particular, mal de Parkinson.

[0003] À parte de ROS, mutações na região de codificação do gene de a-sinucleína foram da mesma forma identificados como estimuladores de autopolimerização que resulta no começo de doença precoce como é observado em famílias afligidas por tais mutações. Finalmente, expressão aumentada de a-sinucleína da mesma forma promove o começo de doença precoce como comprovado por uma duplicação ou triplicação do gene de a-sinucleína no genoma de alguns indivíduos. O mecanismo molecular por qual a auto-associação de sinucleína ativa a degeneração celular é no momento largamente desconhecido. Embora tenha sido especulado que agregados insolúveis afetam a integridade celular, foi recentemente sugerido que intermediários protofibrilares solúveis a do processo de agregação são particularmente tóxicos para a célula ao invés de fibrilas insolúveis maduras que podem ser produtos finais inertes ou podem ainda servir como reservatórios citoprotetores de espécies solúveis de outra maneira pre-judiciais. Tentativas terapêuticas de inibir a formação de agregados insolúveis podem, portanto, de forma conceituai ser erradas, possivelmente promovendo ainda o progresso de doença.

[0004] Ao mesmo tempo que a identificação de mutações de a- sinucleína patológicas inequivocamente revelou um fator causador de uma pletora de distúrbios neurodegenerativose, tratamentos que garantem a supressão de amiloidogênese de a-sinucleína tóxica não estão atualmente disponíveis. Apenas os tratamentos sintomáticos de mal de Parkinson existem, os quais apontam por exemplo, níveis de dopamina crescentes para reabastecer seu nível diminuído devido à degeneração de neurônios dopaminérgicos, por exemplo, administran- do-se L-DOPA ou inibidores de decompoisção de dopamina. Embora tais tratamentos suprimam os sintomas da doença até certo ponto, eles são apenas temporariamente eficazes e certamente não reduzem a degeneração neuronal contínua.

[0005] Desse modo, há uma necessidade na técnica quanto a projetar novos fármacos para tratamentos terapêuticos que direcionam o mecanismo molecular subjacente de patologias relacionadas à a- sinucleína para reduzir a morte celular neuronal e/ou degeneração.

[0006] WO 99/51584 descreve 5-piperazinil-1,2,4-tiadiazóis como inibidores de bomba de próton H+/K+-ATPase e, portanto, útil no tratamento de úlcera péptica. Entretanto, estes compostos não são sugeridos para uso na prevenção ou tratamento de distúrbios neurodegene- rativos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] A presente invenção refere-se a uma classe de derivados de 1,2,4-tiadiazol que mostraram contrariar eficazmente ou inibir as propriedades tóxicas de a-sinucleína. A administração destes compostos a pacientes que sofrem de uma doença neurodegenerativa caracterizada por amiloidogênese de a-sinucleína nociva, portanto, constitui um método terapêutico e/ou profilático de tratamento.

[0008] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma classe de novos derivados de 1,2,4-tiadiazol que têm a fórmula estrutural da reivindicação 1, que são capazes de inibir ou significativamente reduzir a perda instigada por a-sinucleína da integridade da célula neuronal. De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção fornece estes compostos para uso como medicamentos, mais particularmente para uso no tratamento de a-sinucleopatias. De acordo com este aspecto, a invenção da mesma forma fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais tais derivados de 1,2,4-tiadiazol, as referidas composições sendo úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma a-sinucleopatia tal como, porém não limitada a, mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer. Conseqüentemente, a presente invenção da mesma forma refere- se ao uso dos derivado de 1,2,4-tiadiazol da presente invenção na fa-bricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção a- sinucleopatias, tal como, porém não limitadas a mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer. Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar tais novos derivados de 1,2,4-tiadiazol em um número limitado de etapas e começar de materiais comercialmente disponíveis ou análogos facilmente obteníveis destes.

DEFINIÇÕES

[0009] Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, e a menos que de outra maneira declarado, o termo "CM alquila" significa grupos monovalentes de hidrocarboneto acíclico saturado de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, n-butila, 1 -metiletila (isopropila), 2- metilpropila (isobutila) e 1,1-dimetiletila (terc-butila). Por analogia, o termo "Ci-6 alquila" refere-se a tais radicais que têm de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo 2-metilbutila, n-pentila, dimetilpropila, n-hexila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, e similares.

[00010] Quando utilizado aqui com relação a um grupo ligante, e a menos que de outra maneira declarado, o termo "Ci-6 alquileno" significa um hidrocarboneto divalente correspondendo ao radical acima definido Ci-6 alquila, tais como metileno, bis(metileno), tris(metileno), te- trametileno, hexametileno e similares.

[00011] Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, e a menos que de outra maneira declarado, o termo "C3-6 cicloalquila" significa um grupo monovalente de hidrocarboneto saturado mono ou policíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similares.

[00012] Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, e a menos que de outra maneira declarado, o termo "arila" designa qualquer grupo hidrocarboneto monovalente aromático mono ou policíclico tendo de 6 até 30 átomos de carbono tal como, porém, não- limitado a fenila, naftila, antracenila, fenantracila, fluorantenila, criseni- la, pirenila, bifenilila, terfenila, picenila, indenila, bifenila, indacenila, benzociclobutenila, benzociclooctenila e similares, incluindo grupos benzo-C4-8 cicloalquila fundidos tal como, por exemplo, indanila, tetrai- dronaftila, fluorenila e similares, todos os referidos radicais sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, amino, trifluorometila, hidroxila, sulfidrila e nitro, tal como por exemplo, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-cianofenila, 2,6- diclorofenila, 2-fluorofenila, 3-clorofenila, 3,5-diclorofenila e similares.

[00013] Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, e a menos que de outra maneira declarado, os termos "C1-4 alcó- xi", "Ci-6 alcoxi" e "arilóxi", referem-se a substituintes em que um átomo de carbono de uma C1-4 alquila, respectivamente uma Ci-6 alquila ou um grupo arila (cada deles tal como definido aqui), é ligado a um átomo de oxigênio através de uma ligação simples tal como, porém não-limitado a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, isopropóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, isopentóxi, fenilóxi, e similares.

[00014] Quando utilizado aqui e a menos que de outra maneira declarado, o termo "estereoisômero" refere-se a todos os isômeros diferentes possíveis bem como formas conformacionais que os compostos de fórmula estrutural (A) podem possuir, em particular todas as formas estereoquimicamente e conformacionalmente possíveis, todos os diastereômeros, enantiômeros e/ou configuradores da estrutura molecular básica. Alguns compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes, todos os últimos sendo incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[00015] Quando utilizado aqui e a menos que de outra maneira declarado, o termo "enantiômero" significa cada forma oticamente ativa individual de um composto da invenção, tendo uma pureza óptica ou excesso enantiomérico (como determinado por métodos-padrão na técnica) de pelo menos 80% (isto é, pelo menos 90% de um enantiômero e no máximo 10% do outro enantiômero), preferivelmente pelo menos 90% e mais preferivelmente pelo menos 98%.

[00016] Quando utilizado aqui e a menos que de outra maneira declarado, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que pode ser formada por um derivado desta invenção com um solvente inorgânico adequado (por exemplo, hidratos) ou solvente orgânico, tal como porém não-limitados a álcoois, cetonas, ésteres, éteres, nitrilas e similares.

[00017] O termo "o-sinucleopatia" quando utilizado aqui, a menos que de outra maneira declarado, refere-se a uma doença caracterizada pela presença de deposição patológica de polímeros de a- sinucleína insolúveis ou agregados intracelularmente e/ou extracelu- larmente. Tais doenças incluem, porém não são limitadas a, mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroa- xonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer.

[00018] Quando utilizado aqui, o termo "mal de Parkinson" refere-se a uma doença nervosa progressiva crônica caracterizada por neuro- degeneração, especialmente degeneração de neurônios dopaminérgicos. Sintomas incluem postura curvada, tremor em repouso, fraqueza de músculos em repouso, um andar arrastando os pés, impedimentos de articulação, dificuldade de movimento e uma redução eventual de processos mentais e demência.

[00019] O termo agente "neuroprotetor", quando utilizado aqui, refe- re-se a fármacos ou agentes químicos destinados a prevenir a neuro- degeneração, incluindo fármacos que reduzem ou interrompem o progressão da degeneração neuronal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00020] A presente invenção refere-se, em um primeiro aspecto, a um novo grupo, derivados de 1,2,4-tiadiazol nos quais têm propriedades biológicas desejáveis tal como um efeito inibidor sobre a toxicidade mediada por a-sinucleína. Com base nesta atividade inibidora, e o fato que estes compostos não são tóxicos às células neurais, estes compostos são úteis na prevenção e/ou tratamento de a- sinucleopatias. Na expressão mais ampla, a classe de novos derivados de 1,2,4-tiadiazol desta invenção pode ser representada pela fórmula estrutural (A) da reivindicação 1, incluindo estereoisômeros, solvates e sais destes. Esta ampla classe pode ser subdividida em várias subclasses em que cada substituinte Ri a Rn, o grupo divalente (A’), e a porção ligante X pode ser definida de uma maneira mais restrita, e independentemente uma da outra. Modalidades exemplares, porém não limitantes de tais subclasses são definidas nas reivindicações 2 a 27.

[00021] A capacidade dos compostos da invenção de inibir a toxicidade mediada por a-sinucleína é baseada em sua atividade no teste de citotoxicidade de a-sinucleína descrito na seção de exemplos aqui. O tratamento de camundongos com inibidores do complexo mitocon- drial tal como paraquat ou MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetraidropiridina) é uma estrutura experimental bem aceita e geralmente utilizada para estudar a degeneração neuronal. Paraquat ativa a agregação de sinucleína, que supostamente ativa uma perda específica de neurônios dopaminérgicos e finalmente um declínio na função de locomoção. Brevemente, um ou mais compostos são administrados aos camundongos que recebem paraquat e o começo da disfunção motórica é avaliado utilizando um dispositivo de bastão rotativo. Uma demora ou ausência na ocorrência de problemas motóricos em camundongos tratados com composto (comparado aos camundongos de controle tratados apenas com veículo) indica que o(s) composto(s) ini- be(m) a degeneração dependente de sinucleína de células dopami- nérgicas.

[00022] Nos ensaios utilizados aqui, os compostos foram considerados ser ativos quando inibindo a citotoxicidade de a-sinucleína por mais que 25% relativo aos controles em uma concentração de 20 pg/mL ou mais baixa. Respostas de dose foram realizadas em todos os compostos constatados ser ativos (10 curvas pontuais em duplicata). Embora as propriedades farmacológicas dos compostos descritos nesta invenção variem com mudança estrutural, compostos ativos possuem particularmente ECso’s em um ensaio com base em célula de citotoxicidade de sinucleína em uma faixa de cerca de 0,0001 a 10 pM. Com base nestes resultados, métodos para tratar e prevenir distúrbios ou doenças provocadas por a-sinucleína intracelular citotóxica.são fornecidos aqui. Estes métodos compreendem administrar a um indivíduo que sofre de ou está suscetível a uma tal doença ou distúrbio, uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de citotoxicidade de α- sinucleína como definido pela ampla fórmula estrutural (A) da invenção, ou subclasses desta. Quando utilizado aqui, o termo "quantidade eficaz" designa uma quantidade suficiente para realizar resultados bioquímicos ou clínicos desejados ou benéficos. Uma quantidade eficaz pode ser administrada um ou mais vezes. Para propósitos desta invenção, uma quantidade eficaz de um inibidor de citotoxicidade de a- sinucleína é uma quantidade que é suficiente para mitigar, melhorar, estabilizar, reverter, reduzir ou atrasar o progresso de um estado de doença ou condição. Em uma modalidade particular, a "quantidade eficaz" é definida como uma quantidade de composto capaz de prevenir a deposição de agregados ou polímeros de α-sinucleína insolúveis e/ou capazes de prevenir os efeitos citotóxicos ativados por agregação ou polimerização de α-sinucleína, e é uma quantidade que substancialmentereduz os sintomas uma α-sinucleopatia, tal como mal de Parkinson. Outras formas de quantidade eficaz podem ser para o tratamento ou prevenção do comprometimento do aprendizado ou memória relacionado ao mal de Alzheimer. Quando aqui utilizado, os termos "mamífero", "indivíduo" ou "paciente" com a finalidade de um tratamento terapêutico ou profiláctico referem-se a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo humanos, animais domésticos e de fazenda, tal como porém não-limitados a cachorros, gatos, porcos, cavalos, ovelha, e similares. Mais particularmente, o mamífero é um ser humano.

[00023] Os vários compostos de 1,2,4-tiadiazol da presente invenção podem ser sintetizados de uma maneira eficaz de acordo com os métodos descritos nos exemplos seguintes. Estes métodos compreendem um número limitado de etapas e começam de materiais comercialmente disponíveis, ou facilmente acessíveis. Geralmente, compostos de 1,2,4-tiadiazol que têm a fórmula estrutural (A) podem ser sintetizados de acordo com os esquemas 1 e 2 descritos a seguir: Esquema 1

[00024] Na etapa (a) do esquema 1, o derivado de benzonitrila tendo a fórmula estrutural (I), opcionalmente substituído no anel aromático e/ou na posição alfa ao grupo ciano, pode ser reagido com amónia produzindo a amidina correspondente (II).

[00025] A síntese direta de amidinas de nitrilas e amónio pode ser grandemente facilitada pela presença de grupos de retirada de elétron no derivado de benzonitrila (I). Opcionalmente, esta reação pode ser realizada na presença de uma quantidade eficaz de um ou mais ácidos de Lewis tal como, porém, não limitadados a AICh ou ZnCh em temperaturas que variam de 20°C até um máximo de 150-200°C. Nitrilas ou cianetos que podem ser utilizados na etapa (a) incluem, porém não são limitados a, 4-Aminobenzilcianeto, 4-bromo-2,2-difenilbutironitrila, 3-clorobenzil-cianeto, 4-clorobenzil-cianeto, cicloexilfenil-acetonitrila, 4- hidroxibenzil-cianeto, a-metilbenzilcianeto, 2-metilbenzil-cianeto, 3- metilbenzil-cianeto, 4-metil-benzilcianeto, 4-ciano-4-fenilcicloexanona, 1-(2,4-diclorofenil)-1-ciclopropilcianeto, 4-fluorofenilacetonitrila, difeni- lacetonitrila, 3,4,5-trimetóxi-fenilacetonitrila, 2,2-difenilpropionitrila, 4- bromofenilacetonitrila, 1 -fenil-ciclobutanocarbonitrila, 2,6-diclorofenila-cetonitrila, (3,4-dimetoxifenil)-acetonitrila, 4-nitrofeni laceton itri la, 1- fenil-1 -ciclopropanocarbonitrila, 1 -(4-clorofenil)-1 - ciclopropanocarbonitrila, 1 -(4-meti Ifen i I)-1 -ciclopropano-carbonitrila, 1 - fenil-1 -cicloexanocarbonitrila, 1 -(4-clorofenil)-1 -cicloexano-carbonitrila, 1 -(4-meti Ifen i I)-1 -cicloexanocarbonitrila, 1 -(4-metoxifenil)-1 - cicloexanocarbonitrila, 2-nitrofenilacetonitrila, (4-metoxifenil) acetonitrila, 2,4-diclorofenil-acetonitrila, (2-metoxifenil)acetonitrila, cianeto de benzila, 2-cloro-benzilcianeto, 3-fenoxibenzaldeido-cianoidrina, 3- (trifluorometil)-fenilacetonitrila, (3-metoxifenil)-acetonitrila, 2-cloro-6- fluorofenilacetonitrila, 3,4-diclorofenilacetonitrila, 4-amino-2- clorodifenilacetonitrila, 2-fluorofenil-acetonitrila, 3-fluorofenilacetonitrila, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetonitrila, 3,4-difluorofenilacetonitrila, 3- bromofenilacetonitrila, cianeto de 2-cloro-4-fluorobenzila, 1-(2- fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1-(2-fluorofenil)-cicloexano- carbonitrila, 1 -(3-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1 -(3-fluorofenil)- cicloexanocarbonitrila, 1 -(4-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1 -(4- fluorofenil)-cicloexanocarbonitrila, 1-(2-cloro-4-fluorofenil)- ciclopentano-carbonitrila, 1-(2-cloro-4-fluorofenil)- cicloexanocarbonitrila, 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-cicloexano-carbonitrila, 2,4-diflu- orofenilacetonitrila, 2,5-difluorofenilacetonitrila, 2,6- difluorofenilacetonitrila, 4-(trifluorometil)fenilacetonitrila, 2- (trifluorometil)-fenilacetonitrila, 3,5-bis-(trifluorometil)fenilacetonitrila, 2,5-dimetilfenil-acetonitrila, 2-bromofenilacetonitrila, 2,4,6- trimetilbenzilcianeto, 2,3-dicloro-fenilacetonitrila, 3,4-(metilenodióxi) fenilacetonitrila, 1 -(4-metoxifenil)-1 -ciclopentanocarbonitrila, 1 -(4- clorofenil)-1-ciclobutanocarbonitrila, 2-(4-cloro-2-fluorofenil)- acetonitrila, 2-(3,5-difluorofenil)-acetonitrila, 2-(4-isobutilfenil)- propanonitrila, 2-[-4[(4-Metilbenzil)-óxi] fenil]acetonitrila, 1-(3- clorofen i I)-1 -cicloexanocarbonitrila, 3-cloro-5-fluorofenilcetonitrila, 4- (trifluorometóxi)-fenilacetonitrila, 2-fenil-2-piperidinoacetonitrila, 4- bromo-2-fluorobenzilcianeto, 2-(4-clorofenil)-2-morfolinoacetonitrila, 1 - (4-metoxifenil)-1-ciclopropano-carbonitrila, 2-(4-aminofenil)-3-[4- (dimetilamino)fenil]propanonitrila e 2-(4-hidroxifenil)-2- morfolinoacetonitrila.

[00026] De acordo com uma modalidade particular da invenção, os materiais de partida são selecionados a partir do grupo que compreende cianeto de 4-fluorobenzila, cianeto de 4-clorobenzila, cianeto de 4-metilbenzila, cianeto de 3-metoxibenzila e cianeto de benzila.

[00027] Alternativamente, uma amidina tendo a fórmula estrutural (II) pode ser comercialmente disponível, por exemplo, 2-(2,6- diclorofenil) etanimidamida em sua forma de sal de cloridrato, e pode ser utilizada em seguida como o ponto de partida do esquema 1.

[00028] Subseqüentemente, o núcleo de tiadiazol dos compostos desta invenção é sintetizado na etapa (b) de uma maneira similar como descrito em WO 99/51584. Por exemplo, o composto de amidina tendo a fórmula estrutural (II) pode ser reagido com CCHSCI para formar 0 5-cloro-tiadiazol, 3-substituído correspondente (III) (etapa (b) do esquema 1) que pode, em seguida, ser reagido com um derivado de piperazina para obter um composto final da invenção tendo a fórmula estrutural (IV) em que R’ está de acordo com a formula

(em que X, R7, Rs, R9, R10, R11 são como definidos acima), incluindo intermediários que têm a fórmula estrutural (IV-A) (isto é, em que R’ é H) e intermediários tendo a fórmula estrutural (IV-B) (isto é, em que R’ é aminoetila) mostrada abaixo.

[00029] Compostos de piperazina quando utilizados para a reaçãode deslocamento na etapa (c) diretamente produzindo os compostosda presente invenção incluem, porém não são limitados a, 1-(4- nitrofenil)piperazina, 1-(2-metoxifenil)piperazina, dicloridrato de 1-(3- metoxifenil)-piperazina, 1-fenilpiperazina, 1-(3-clorofenil)piperazina, 1- (4-clorofenil)piperazina, 1-(3,4-diclorofenil)piperazina, 1-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2,4-dimetilfenil) piperazina, 1-(2,5- dimetilfenil)piperazina, 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(5-cloro,2- metilfenil)piperazina, 2-metil-1-(3-metilfenil)piperazina, 4- piperazinoacetofenona, 1-(4-fluorofenil)piperazina, cloridrato de 1-(2- metoxifenil)piperazina, 1-(4-metoxifenil)piperazina, 1-(2- fluorofenil)piperazina, 1-(3-metilfenil) zpiperazina, 1-(4-metoxifenil)-2- metilpiperazina, 1-(2,4-difluorofenil)piperazina, N-(alfa, alfa,alfa-trifluorop- tolil)piperazina, 1-(4-hidroxifenil)piperazina, 1-(4-metilfenil) piperazina, 1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazina, 1-(2-hidroxifenil) piperazina, 3-oxopiperazina-1-carboxilato de benzila, 1-(2- clorofenil)piperazina, 1-(2-metilfenil)-piperazina, 1-cinamilpiperazina, trans-1-cinamilpiperazina, 1-(4-fluorobenzil)piperazina e 2-metil-4- piperazinoquinolina.

[00030] Alternativamente, utilizando o mesmo caminho sintético, outro anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo a fórmula estrutural (A’) com pelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos tal como, porém não-limitado a, homopiperazinila, pode ser introduzido no núcleo de tiadiazol. Reagentes comercialmente disponíveis para tal síntese, produzindo os compostos finais da presente invenção com homopiperazinila conectada ao núcleo de tiadiazol, incluem porém nãosão limitados a 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1-(4-bromo- 2-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1-(mesitilmetil)-1,4-diazepano, 1-(4- bromobenzil)-1,4-diazepano, 6-cloro-2-(1,4-diazepan-1-il)-1,3- benzotiazol, 1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1-(4- fluorobenzil)-1,4-diazepano, e 5-(1,4-diazepan-1-il)-3-fenil-1,2,4- tiadiazol. Esquema 2

[00031] Esquema 2 esquematicamente ilustra métodos para preparar compostos de acordo com A fórmula estrutural (A) em que A etapa (c) compreende duas subetapas de reação subseqüentes. Em uma primeiro subetapa, um composto de tiadiazol tendo a fórmula estrutural (III) pode ser primeiro derivada com o anel heterocíclico opcionalmente substituído por Re com pelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos. Exemplos de tais compostos heterocíclicos para uso na etapa (c) para a síntese de intermediários apropriados compreendem, porém não são limitados a, piperazina, 2-metilpiperazina ((R)- (-)-2-metilpiperazina ou (S)-(+)-2- metilpiperazina), trans-2,5-dimetilpiperazina, homopiperazina, 1-(2- aminoetil)piperazina. Desta maneira, os compostos como ilustrado pelas fórmulas estruturais (IV-A) e (IV-B) no esquema 2 podem ser obti- dos.

[00032] Em uma segunda subetapa de reação compreendida dentro da etapa (c) (esquema 2), estes compostos intermediário tendo as fórmulas estruturais (IV-A) e (IV-B) podem ser reagidos com um reagente suscetível ao ataque nucleofílico por um grupo amino não- terciário, por exemplo, o grupo NH presente nos compostos de acordo com a fórmula estructural (IVA), ou o grupo amino terminal presente nos compostos de acordo com a fórmula estrutural (IVB). Tais reagentes adequados incluem, porém não são limitados a, cloretos ácidos tal como cloreto de carbonila ou cloreto de sulfonila, ou ácidos ativados tais como anidridos de ácido carboxílico. Cloretos de carbonila particulares para uso nesta subetapa de reação incluem cloreto de benzoíla (como mostrado na fórmula V-A) e cloreto de fenil acetila (como mostrado na fórmula V-C). Cloretos de sulfonila particulares para uso nesta subetapa de reação incluem cloreto de fenilsulfonila (como mostrado na fórmula V-B).

[00033] Cloretos de benzoíla (como mostrado na fórmula V-A) adequados para uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, porém não são limitados a, cloreto de benzoíla, cloreto de p- anisoíla, cloreto de 2-bromobenzoíla, cloreto de 4-bromobenzoíla, cloreto de 3-clorobenzoíla, cloreto de pentafluorobenzoíla, cloreto de 2- clorobenzoíla, cloreto de p-toluoíla, cloreto de 4-clorobenzoíla, cloreto de 2,4-diclorobenzoíla, cloreto de 3,4-diclorobenzoíla, cloreto de 4- nitrobenzoíla, cloreto de 4-fluorobenzoíla, cloreto de 2-fluorobenzoíla, cloreto de o-toluoíla, cloreto de m-toluoíla, cloreto de 4-cianobenzoíla, cloreto de 3-nitrobenzoíla, cloreto de 4-terc-butil-benzoíla, cloreto de 4- bifenilcarbonila, cloreto de 3,5-dimetoxibenzoíla, cloreto de 3- fluorobenzoíla, cloreto de 2,6-diclorobenzoíla, cloreto de 4-butilben- zoíla, cloreto de 4-heptiloxibenzoíla, cloreto de 4-hexilbenzoíla, cloreto de 4-hexiloxibenzoíla, cloreto de 4-pentilbenzoíla, cloreto de m- anisoíla, cloreto de 2,6-difluorobenzoíla, cloreto de 2-nitrobenzoíla, cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoíla, cloreto de 3,4-difluorobenzoíla, cloreto de 2-iodobenzoíla, cloreto de 1-naftoíla, cloreto de o-anisoíla, cloreto de 2,4-difluorobenzoíla, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoíla, cloreto de m-anisoíla, cloreto de 2,6-difluorobenzoíla, cloreto de 2-nitrobenzoíla, cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzoíla, cloreto de 3,4-difluorobenzoíla, cloreto de 2-iodobenzoíla, cloreto de 1-naftoíla, cloreto de o-anisoíla, cloreto de 2,4-difluorobenzoíla, cloreto de 4-(trifluorometil) benzoíla, cloreto de 3-(clorometil)-benzoíla, cloreto de 4-(clorometil)-benzoíla, cloreto de 3-(diclorometil)-benzoíla, cloreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoíla, cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla, cloreto de 2,3,4-trifluorobenzoíla, cloreto de 2,4,6-trifluorobenzoíla, cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzoíla, cloreto de 2,3, 5,6-tetrafluorobenzoíla, cloreto de 3,5-dinitrobenzoíla, cloreto de 4-heptilbenzoíla, cloreto de 4-iodobenzoíla, cloreto de 4-octilbenzoíla, cloreto de 4-pentiloxibenzoíla, cloreto de 4- fenilazobenzoíla, cloreto de 4-propilbenzoíla, 4-clorocarbonilbenzoato de metila, cloreto de 3,5-diclorobenzoíla, cloreto de 3-flúor-4- (trifluorometil)benzoíla, cloreto de 2,6-dimetoxibenzoíla, cloreto de piperoniloíla, cloreto de 2,4-dimetoxibenzoíla, cloreto de 3,4-diidro-2H- 1,5-benzodioxepina-6-carbonila, cloreto de 2,3-diidro-1,4- benzodioxina-6-carbonila, cloreto de 2,3-diidro-1,4-benzodioxina-5-carbonila, cloreto de 1-benzofuran-5-carbonila, cloreto de 2,1,3- benzotiadiazol-4-carbonila, cloreto de 2,1,3-Benzotiadiazol-5-carbonila, cloreto de 1,2,3-benzotiadiazol-5-carbonila, cloreto de 2,1,3- benzoxadiazol-5-carbonila, cloreto de 6-quinoxalinecarbonila, cloreto de 4-(2-tienil)-benzoíla, cloreto de 4-metil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina- 7-carbonila, cloreto de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzoíla, cloreto de 4-(1H-pirazol-1-il)benzoíla, cloreto de 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5- carbonila, cloreto de 1-benzotiofeno-5-carbonila, cloreto de 2,2-dimetil- 2,3-diidro-1-benzofuran-7-carbonila, cloreto de 4- [(dipropilamino)sulfonil] benzeno-1 -carbonila, cloreto de 4-[3- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-benzoíla, cloreto de 2-bromo-5- metoxibenzeno-1-carbonila, cloreto de 5-bromo-2,3,4-trimetilbenzoila, cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzeno-1-carbonila, cloreto de 2,3- dimetilbenzeno-1-carbonila, cloreto de 3,4-dimetilbenzeno-1-carbonila, cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoíla, cloreto de 5,5,8,8-tetrametil- 5,6,7,8-tetraidro-2-naftalenocarbonila, cloreto de 2-(4-metoxifenóxi)-5- nitrobenzeno-1-carbonila, cloreto de 2,3-difluorobenzoila, cloreto de 2- flúor-5-(trifluorometil)benzoíla, cloreto de 2,3,6-trifluorobenzoíla, cloreto de 1-isopropil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonila, cloreto de 1-isopropil- 1H-1,2,3-benzo-triazol-5-carbonila, cloreto de 3-flúor-4-metilbenzoíla, cloreto de 3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzoíla, cloreto de 4-flúor-3- (trifluorometil)benzoíla, cloreto de 2,3-diidro-1-benzofuran-7-carbonila, cloreto de 3-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoíla, cloreto de 1-isopropil-2- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-carbonila, cloreto de 5-bromo-2,3- diidrobenzo[b]furan-7-carbonila, cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla, cloreto de 2-(2-tienil)-benzoíla, cloreto de 3-cianobenzoíla, cloreto de acetil- saliciloíla, cloreto 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoíla e cloreto de 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoíla.

[00034] De acordo com uma modalidade particular, o reagente de cloreto de benzoíla pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de 2-fluorobenzoíla, cloreto de 4-etilbenzoíla, cloreto de 4-butilbenzoíla, cloreto de 4-metoxibenzoíla, cloreto de piperoniloíla, cloreto de 4-hexilbenzoíla, cloreto de 3-clorobenzoíla, cloreto de 4- fluorobenzoíla, cloreto de p-toluoíla, cloreto de 3-fluorobenzoíla, cloreto de 4-clorobenzoíla, cloreto de benzoíla, cloreto de 4-terc-butilbenzoíla, cloreto de 4-bifenilcarbonila, cloreto de o-anisoíla, cloreto de 1 -naftoíla, cloreto de 2-naftoíla, cloreto de 4-pentilbenzoíla, cloreto de 4- bromobenzoíla, cloreto de 2,4-dimetoxibenzoíla, cloreto de 3,5- diclorobenzoíla, cloreto de 3-bromobenzoíla, cloreto de 2- bromobenzoíla, cloreto de 3-trifluorometilbenzoíla, cloreto de 4- trifluoro-metilbenzoíla e cloreto de 2-etilbenzoíla.

[00035] Outros numerosos outros cloretos de carbonila são conhecidos pela pessoa versada na técnica e comercialmente disponíveis para uso como reagente de acilação para uso na etapa de reação ilustrada no esquema 2. Cloretos de carbonila particulares para uso no método da invenção incluem, porém não são limitados a, cloreto de cinamoíla, cloreto de hidrocinamoíla, cloreto de 2-fenilbutirila, cloreto de fenilacetila e cloreto de 4-fluorofenilacetila.

[00036] Cloretos de fenilsulfonila (fórmula estrutural V-B) adequados para uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 2-mesitilenossulfonila, cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de pentafluorobenzenossulfonila, cloreto de benzenossulfonila, cloreto de 4-bromobenzenossulfonila, cloreto de N-acetilsulfanilila, cloreto de 2,4,6-triisopropil- benzenossulfonila, cloreto de 2-naftalenossulfonila, cloreto de 4-cloro- benzenossulfonila, cloreto de 3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenossul- fonilcloreto, cloreto de 2,5-diclorobenzenossulfonila, cloreto de pipsila, cloreto de 1-naftalenossulfonila, 2-(clorossulfonil)-benzoato de metila, cloreto de 4-terc-butilbenzenossulfonila, cloreto de 3- (trifluorometil)benzenossulfonila, cloreto de 2-bromobenzenossulfonila, cloreto de 4-acetilbenzenossulfonila, cloreto de 2-(trifluorometil)- benzenossulfonila, cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonila, cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonila, cloreto de 3-clorobenzenossulfonila, cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 3,5- diclorobenzenossulfonila, cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfonila, cloreto de 2,5- dimetoxibenzenossulfonila, cloreto de 3-bromobenzenossulfonila, cloreto de 2,3-diclorobenzenossulfonila, cloreto de 5-flúor-2- metilbenzenossulfonila, cloreto de 3-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 2,3,5,6-tetrametilbenzenossulfonila, cloreto de 3-cloro-2- metilbenzenossulfonila, cloreto de 2,5-dibromo-3,6-difluorobenzenos- sulfonila, cloreto de 2,6-difluorobenzenossulfonila, cloreto de 2- clorobenzenossulfonila, cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzenossulfonila, cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila, cloreto de 2,4- difluorobenzenossulfonila, cloreto de 2-cianobenzenossulfonila, cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzenossulfonila, cloreto de 4- bromometilbenzenossulfonila, cloreto de 2,4- dimetoxibenzenossulfonila, cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonila, ácido 4-(clorossulfonil)-benzóico, cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 2-(metilsulfonil)- benzenossulfonila, cloreto de 4-(metilsulfonil)-benzenossulfonila, ácido 3-(clorossulfonil)-benzóico, cloreto de 2,4-dicloro-5- metilbenzenossulfonila, cloreto de 4-(trifluorometóxi)- benzenossulfonila, cloreto de 2-metóxi-4-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 4-bromo-2-clorobenzenossulfonila, cloreto de 2,3-diidro-1- benzofuran-5-sulfonila, cloreto de 2,3-diidro-1,4-benzodioxina-6- sulfonila, cloreto de 1,3-benzotiazol-6-sulfonila, cloreto de 2,1,3- benzotiadiazol4sulfonila, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonila, cloreto de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonila, cloreto 3,4-diidro-2H-1,5- benzodioxepina-7-sulfonila, cloreto de 4-metil-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-7-sulfonila, cloreto de 4-(1,3-oxazol-5-il) benzenossulfoni- la, cloreto de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfonila, cloreto de 4-(1H- pirazol-1-il)benzenossulfonila, cloreto de 4-(3-cloro-2-cianofenóxi) ben- zeno-1-sulfonila, ácido 5-clorossulfonil-2-hidroxibenzóico, cloreto de 4- bromo-2,5-difluorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-(acetilamino)-3- clorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 3,5-di-(trifluorometil)-benzeno-1- sulfonila, cloreto de 2-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 4-metil-3- nitrobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 5-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-4- sulfonila, cloreto de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzenossulfonila, 3-(clorossulfonil)-4-metóxi-benzoato de metila, cloreto de 4-bromo-2- (trifluorometil)-benzenossulfonila, cloreto de 2,2-dimetil-6- cromanossulfonila, cloreto de 4-(morfolina-4-sulfonil) benzenossulfoni- la, cloreto de 4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzenossulfonila, cloreto de 3- (2-metil-4-pirimidinil)benzeno-sulfonila, cloreto de 2-ciano-5- metilbenzenossulfonila, cloreto de 2,5-dimetilbenzeno-sulfonila, cloreto de 4-cloro-3-(trifluorometil)-benzenossulfonila, cloreto de 4-bromo-2- metilbenzeno-1 -sulfonila, cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzeno- 1-sulfonila, cloreto de 2-cloro-4-cianobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 2,6-dicloro-4-(trifluoro-metil)benzeno-1 -sulfonila, cloreto de 3,4- difluorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 2-iodobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-metil-1-naftalenossulfonila, cloreto de 4-(triflu- orometil)benzeno-1 -sulfonila, cloreto de 2,6-diclorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 2-(trifluorometóxi)benzeno-1 -sulfonila, cloreto de 4- cianobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-butoxibenzeno-1-sulfonila, cloreto de 2,3,4-trifluorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-bromo-2- (trifluorometóxi)benzeno-l-sulfonila, cloreto de 3-cianobenzeno-1- sulfonila, cloreto de 3-cloro-4-metilbenzeno-1 -sulfonila, cloreto de 4- bromo-2-etilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidro-2-naftalenossulfonila, cloreto de 4-(2-Cloro -6- nitrofenóxi)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 3,5-dicloro-4-(2-cloro-4- nitrofenóxi)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-pentilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-etilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-propilbenzeno-1- sulfonila, cloreto de 4-butilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de 3- toluenossulfonila, cloreto de 4-isopropilbenzeno-sulfonila, cloreto de 4- (2-OXO-1- pirrolidinil)benzeno sulfonila, cloreto de 4-(2- Metoxifenóxi)benzenossulfonila, cloreto de 4-(2-clorofenóxi) benzenos- sulfonila, cloreto de 4-(2-Metilfenóxi)benzenossulfonila, cloreto de 4'- cloro(1,1'-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-sulfonila,cloreto de 4'-metóxi-(1,1'-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 3',4'-dicloro- (1,1'-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 4-fenoxibenzenossulfonila, cloreto de 4'-metil-(1,1'-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 5-bromo-2,3- diidrobenzo[b]furan-7-sulfonila, cloreto de 3,4,5- trifluorobenzenossulfonila, cloreto de 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzenossulfonila, cloreto de 4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzenossulfonila, cloreto de 1-acetil-5-indolinesulfonila, cloreto de 3-(2-metil-1,3-benzodioxol-5-sulfonila.

[00037] Cloretos de fenilacetila (fórmula estrutural V-C) adequadospara uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, porém não são limitados, cloreto de fenilacetila, cloreto de 4- metoxifenilacetila, cloreto de 2-(2-naftil)acetila, cloreto de 2-(3,5- difluorofenil)etanoíla, cloreto de 2-(1-naftil)etanoíla, cloreto de 4- clorofenilacetila, cloreto de 3-metoxifenilacetila, e cloreto de 4- fluorofenilacetila.

[00038] Os compostos intermediários tendo as fórmulas estruturais(IV-A) e (IV-B) podem da mesma forma ser reagidos com um isocyanato(fórmula estrutural V-E mostrada acima) para produzir os compostos finais em que X compreende uma ligação de uréia.

[00039] Isocianatos adequados para uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, porém não são limitados a, Isocianato de 4-fluorofenila, Isocianato de fenila, Isocianato de m-tolila, Isocianato de p-tolila, Isocianato de 4-clorofenila, 4-isocianatobenzoato de etila, Isocianato de 2-fluorofenila, Isocianato de 3-fluorofenila, Isocianato de alfa, alfa,alfa-trifluoro-o-tolila, Tolileno-2,4-diisocianato, Tolileno 2,6- diisocianato, Isocianato de 4-metoxifenila, Isocianato de 4-bromofenila, Isocianato de 2-metoxifenila, Isocianato de 3-metoxifenila, Isocianato de 2,4-diclorofenila, Isocianato de o-tolila, Isocianato de 3,4- diclorofenila, Isocianato de 2-nitrofenila, Isocianato de 4-nitrofenila, Isocianato de 2,4-difluorofenila, Isocianato de 2-bromofenila, Isocianato d2,6-difluorofenila, Isocianato de 2-(trifluorometóxi)fenila, Isocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 4-cloro-2-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 2,5- difluorofenila, Isocianato de 4-(trifluorometóxi)fenila, Isocianato de 2- etoxifenila, Isocianato de 4-etoxifenila, Isocianato de 4-isopropilfenila, Isocianato de 3-acetilfenila, Isocianato de 2,6-diisopropilfenila, Isocianato de 3-bromofenila, Isocianato de 3,5-diclorofenila, Isocianato de 4- flúor-3-nitrofenila, Isocianato de 3,5-dimetilfenila, Isocianato de 3,5- bis(trifluorometil)fenila, Isocianato 3-cianofenila, Isocianato de 4- (metiltio)-fenila, Isocianato de 2-etilfenila, Isocianato de 2,6- dimetilfenila, Isocianato de alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-tolila, Isocianato de 2,3-diclorofenila, Isocianato de 4-metil-3-nitrofenila, Isocianato de 2,4- dimetoxifenila, Isocianato de 4-(clorometil)-fenila, Isocianato de 4- Bromo-2-clorofenila, Isocianato de 2-bromo-4,6-difluorofenila, Isocianato de 4-bromo-2-fluorofenila, Isocianato de 4-(dimetilamino)fenila, Isocianato de 2-flúor-5-metilfenila, Isocianato de 4-flúor-2-nitrofenila, Isocianato de 2-flúor-3-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 2-flúor-5- (trifluorometil)fenila, Isocianato de 2-flúor-6-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 4-flúor-2-(trifluorometil)-fenila, Isocianato de 4-flúor-3- (trifluorometil)fenila, Isocianato de 4-(heptilóxi)fenila, Isocianato de 2- iodofenila, Isocianato de 2-naftila, Isocianato de 2-n-propilfenila, Isocianato de 4-(trifluorometiltio)fenila, Isocianato de 2,3,4-trifluorofenila, Isocianato de 2,6-diclorofenila, Isocianato de 3-nitrofenila, Isocianato de 3-clorofenila, Isocianato de 2-clorofenila, Isocianato de 1-naftila, Isocianato de 2,3-dimetilfenila, Isocianato de 3-cloro-4-fluorofenila, Isocianato de 2,5-dimetilfenila, Isocianato de 3,4-difluorofenila, Isocianato de 2,3-diidro-1-benzofuran-5-ila, Isocianato de 2,3-diidro-1,4- benzodioxin-6-ila, Isocianato de 6-flúor-4H-1,3-benzodioxin-8-ila, Isocianato de 2,1,3-benzotiadiazol-4-ila, Isocianato de 3,4-diidro-2H-1,5- benzodioxepin-7-ila, Isocianato de 3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenila, Isocianato de 2-(metiltio)fenila, Isocianato de 2-(terc-butil)fenila, Isoci- anato de 4-(terc-butil)fenila, Isocianato de 3-cloro-2-metilfenila, Isocianato de 4-butil-2-metilfenila, Isocianato de 2-etil-6-metilfenila, Isocianato de 4-cloro-3-nitrofenila, Isocianato de 4-bromo-2-metilfenila, Isocianato de 3-(metiltio)fenila, Isocianato de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidro-2-naftalenila, Isocianato de 5-flúor-2-metilfenila, Isocianato de 4-fenoxifenila, Isocianato de 4-metóxi-2-metilfenila, Isocianato de alfa,alfa,alfa-trifluoro-m-tolila, Isocianato de 2,6-dibromo-4-isopropilfenila, Isocianato de 2,6-dimetoxifenila, 2-(4-lsocianatofenil)tiofeno, 4-(3- lsocianatofenil)-2-metil-1,3-tiazol, 3-(3-lsocianatofenil)-5-metil-1,2,4- oxadiazol, Isocianato de 1-benzotiofen-5-ila, 1-(3-isocianatofenil)-1h- pirrol, 1-(4-isocianatofenil)-1H-pirrol, Isocianato de 3,5-dimetoxifenila e Isocianato de 2,4,6-triclorofenila.

[00040] Alternativamente, intermediários que têm a fórmula estrutural (IV-A) ou (IV-B) podem ser derivados com um agente de carbonila- ção tal como, porém não-limitado a, trisfosgênio, carbonil diimidazol (em seguida abreviado como CDI) ou carbonil ditriazol. O composto de imidazo-carbonila resultante pode em seguida ser reagido com um composto de amino, particularmente um derivado de anilina em que R7, Rs, R9, R10, R11 são como definidos acima, desse modo fornecendo outros compostos da invenção. A carbonilação e também a formação de uréia com uma amina podem ser mais particularmente realizadas em um procedimento de um pote. Compostos de aminos adequados para a reação posterior incluem arilaminas, arilalquilaminas, arilalque- nilaminas, arilalquinilaminas em que 0 referido um ou mais dos átomos de carbono na porção de alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que compreende O, N e S, e em que cada um dentre os referidos compostos de amino é opcionalmente substituído.

[00041] Derivados de anilina adequados para a etapa de reação acima incluem, porém não estão limitados à, 2,6-dimetilanilina, 2- metilanilina, 3-fluoroanilina, 4-etilanilina, 2, 4-dimetoxianilina, 2,6- dicloroanilina, 3-cianoanilina e 2,4-fluoroanilina.

[00042] Quando a etapa (c) compreender duas subetapa como descrito aqui acima, a ordem de realizar as reações diferentes não é crítica para a invenção e, portanto, pode ser mudada. Por exemplo, o anel heterocíclicos opcionalmente substituído com pelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos pode ser reagido primeiro com um dos reagentes que tem a fórmula estrutural (V-A), (V-B), ou (V-C), ou CDI seguido por reação com um composto tendo a fórmula estrutural (V-D). O composto resultante pode em seguida ser utilizado para reação com o 5-cloro- tiadiazol 3-substituído tendo a fórmula estrutural (III) para produzir um composto final de acordo com a invenção.

[00043] A descrição anterior fornece um esquema de síntese geral para preparar os compostos de 1,2,4-tiadiazol da presente invenção. Uma lista de compostos, exemplares, porém não-limitados, que foram sintetizados de acordo com os métodos descritos é fornecida na Tabela 1 aqui.

[00044] Os derivados de 1,2,4-tiadiazol tendo a fórmula estrutural anterior (A) podem ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O último inclui qualquer sal de adição não-tóxico terapeuticamente ativo em que compostos de 1,2,4-tiadiazol que têm a fórmula geral (A) podem formar-se com um agente de formação de sal. Tais sais de adição podem convenientemente ser obtidos tratando-se o referido derivado da invenção com uma base ou ácido de formação de sal apropriado. Por exemplo, derivados tendo propriedades básicas podem ser convertidos na forma de sal de adição de ácido não tóxido, terapeuticamente ativo correspondente tratando-se a forma de base livre com uma quantidade adequada de um ácido apropriado seguindo os pro- cedimentos convencionais. Exemplos de tais ácidos de formação de sal apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos que resultam na formação de sais tais como, porém não-limitados a hidroaletos (por exemplo, cloridrato e bromidrato), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato, e similares; e ácidos monocarboxílicos ou dicarboxílicos orgânicos resultando na formação de sais tais como, por exemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2- oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, sucinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzoato, 2-hidróxi-benzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartarato, canforsulfonato, edetato, 1,2-etanodissulfonato, fumarato,glicoeptonato, gliconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanossulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, estearato, bem como sais derivados de ácidos etanodióico, propanodióico,butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)2-butenodióico, 2- hidroxibutanodióico, 2,3-diidroxibutano-dióico, 2-hidróxi-1,2,3- propanotricarboxílico e cicloexanossulfâmico e similares.

[00045] Os derivados de 1,2,4-tiadiazol da fórmula geral (A) tendopropriedades ácidas podem ser convertidos de uma maneira similar na forma de sal de adição de base não-tóxico, terapeuticamente ativo correspondente. Exemplos de bases de formação de sal apropriadas incluem,por exemplo, bases inorgânicas como hidróxidos metálicos tal como, porém, não-limitados àqueles dentre metais de álcali e alcalinoterrosos como cálcio, lítio, magnésio, potássio e sódio, ou zinco, resultante no sal de metal correspondente; bases orgânicas tal como, porém, não limitadas à amônia, alquilaminas, benzatina, hidrabamina,arginina, lisina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etileno-diamina, N-metilglicamina, procaína e similares.

[00046] Condições de reação para tratar os derivados de 1,2,4-tiadiazol que têm a fórmula estrutural (A) desta invenção com uma base ou ácido de formação de sal apropriado são similares às condições- padrão que envolvem o mesmo ácido ou base, porém, compostos orgânicos diferentes com propriedades básicas ou ácidas, respectivamente. Preferivelmente, devido a seu uso em uma composição farmacêutica ou na fabricação de um medicamento para tratar doenças específicas, o sal farmaceuticamente aceitável será determinado, isto é, a base ou ácido de formação de sal será selecionado para dar maior solubilidade em água, toxicidade mais baixa, maior estabilidade e/ou taxa de dissolução mais lenta ao derivado desta invenção.

[00047] Para adequadamente utilizar um composto de 1,2,4- tiadiazol descrito nesta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou solvato deste, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, é formulado normalmente de acordo com a prática farmacêutica-padrão como uma composição farmacêutica incluindo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados.

[00048] Em outra modalidade, esta invenção fornece combinações, preferivelmente combinações sinergísticas, de um ou mais derivados representados pela fórmula geral (A) com um ou mais fármacos biologicamente ativos preferivelmente selecionados a partir do grupo que consiste em agentes neuroprotetores e inibidores de deposição de a-sinucleína. Como é convencional na técnica, a avaliação de um efeito sinergístico em uma combinação de fármaco pode ser feita analisando-se a quantificação das interações entre fármacos individuais, utilizando o princípio de efeito mediano descrito por Chou e outros, Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Brevemente, este princípio declara que interações (sinergismo, aditividade, antagonismo) entre dois fármacos podem ser quantificadas utilizando o índice de combinação (em seguida referido como Cl) definido pela seguinte equação:

em que EDX é a dose do primeiro ou respectivamente segundo fárma- co utilizado sozinho (1a, 2a), ou em combinação com o segundo ou respectivamente primeiro fármaco (1c, 2c), que é necessário para produzir um determinado efeito. Os referidos primeiro e segundo fármacos têm efeitos sinergísticos ou aditivos ou antagônicos que dependem de Cl < 1, Cl = 1, ou Cl > 1, respectivamente. Como será explicado em mais detalhes aqui abaixo, este princípio pode ser aplicado em vários efeitos desejáveis tal como, porém não-limitado a, uma atividade contra distúrbios neurodegenerativos.

[00049] O termo "excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável" quando aqui utilizado em relação às composições farmacêuticas e preparações combinadas significa qualquer material ou substância com que o princípio ativo, isto é, o derivado de 1,2,4-tiadiazol da fórmula geral (A), e opcionalmente o agente neuroprotetor ou inibidor de deposição de a-sinucleína, pode ser formulado para facilitar sua aplicação ou disseminação ao lugar a ser tratado, por exemplo, dissolven- do-se, dispersando-se ou difundindo-se a referida composição, e / ou facilitar seu armazenamento, transporte ou manipulação sem prejudicar sua eficácia. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido ou um líquido ou um gás que foi prensado para formar um líquido, isto é, as composições desta invenção podem adequadamente ser utilizadas como concentrados, emulsões, soluções, granulados, pós, sprays, aerossóis, péletes ou pós.

[00050] Veículos farmacêuticos adequados para uso nas referidas composições farmacêuticas e sua formulação são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Não há restrição particular à sua seleção dentro da presente invenção embora, devido à solubilidade a água normalmente inferior ou muito inferior dos derivados desta invenção, atenção especial será prestada à seleção de combinações de veículoadequadas que podem ajudar corretamente a formulá-las em vista do perfil de liberação de tempo esperado. Veículos farmacêuticos adequados incluem aditivos tais como agentes umectantes, agentes dispersantes, etiquetas, adesivos, agentes emulsificantes ou tensoativos,agentes espessantes, agentes de complexação, agentes de gelificação, solventes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos (por exemplo, fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotônicos(tais como açúcares ou cloreto de sódio) e similares, contanto que os mesmos sejam consistentes com prática farmacêutica, isto é, os veículos e aditivos que não criam dano permanente a mamíferos.

[00051] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de qualquer maneira conhecida, por exemplo, homogeneamente misturando, dissolvendo, secando por atomização, revestindo e/ou moendo os ingredientes ativos, em um procedimento de uma etapa ou um de múltiplas etapas, com o material-veículo selecionado e, onde apropriado, os outros aditivos tais como agentes tensoativos. Pode da mesma forma ser preparadas por micronização, por exemplo, em vista de obtê-las na forma de microesferas normalmente tendo um diâmetro de cerca de 1 a 10 μm, isto é, para a fabricação de microcápsulas para liberação controlada ou contínua do(s) ingrediente( s) biologicamente ativo(s).

[00052] Agentes tensoativos adequados a ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são tensoativos nãoiônicos, catiônicos e/ou aniônicos tendo boas propriedades de emulsificação, dispersão e/ou umectação. Tensoativos aniônicos adequados incluem igualmente sabões solúvel em água e agentes tensoativos sintéticos solúveis em água. Sabões adequados são sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais de amônio não substituídos ou substituídos de ácidos graxo superiores (C10-C22), por exemplo, os sais de sódio oupotássio de ácido oléico ou esteárico, ou de misturas de ácido graxo natural obteníveis a partir de óleo de coco ou óleo de sebo. Tensoativos sintéticos incluem sais de sódio ou cálcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos graxos e sulfatos; derivados de benzimidazol sulfonados e alquilarilsulfonatos. Sulfonatos graxos ou sulfatos estão normalmente na forma de sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais de amónio não substituídos ou sais de amónio substituídos com um radical de alquila ou acila tendo de 8 a 22 átomos de carbono, por exemplo, o sal de sódio ou cálcio de ácido lignossulfônico ou ácido dodecilsulfônico ou uma mistura de sulfatos de álcool graxo obtidos a partir de ácidos graxos naturais, sais de metal alcalino ou alcalino-terroso de ésteres de ácido sulfúrico ou sulfônico (tal como, lauril sulfato de sódio) e ácidos sulfônicos de adutos de álcool graxo / óxido de etileno. Derivados de benzimidazol sulfonados adequados preferivelmente contêm 8 a 22 átomos de carbono. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou alcanolamina de ácido dodecilbenzeno sulfônico ou ácido dibutil-naftalenossulfônico ou um produto de condensação de ácido naftaleno-sulfônico / formaldeído. Da mesma forma adequados são os fosfatos correspondentes, por exemplo, sais de éster de ácido fosfórico e um aduto de p-nonilfenol com óxido de etileno e/ou propileno, ou fosfolipídeos. Fosfolipídeos adequados para este propósito são os fosfolipídeos naturais (originando de células de animal ou planta) ou sintéticos do tipo cefalina ou lecitina tal como, por exemplo, fosfatidile- tanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanil-fosfatidilcolina, dipalmitoilfosatidilcolina e suas misturas.

[00053] Tensoativo não-iônicos adequados incluem derivados polie- toxilados e polipropoxilados de alquilfenóis, álcoois graxos, ácidos graxo, aminas alifáticas ou amidas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na molécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfossucinatos, tais como derivados de éter de poliglicol de álcoois alifáticos e cicloali- fáticos, ácidos graxos saturados ou insaturados e alquilfenóis, os referidos derivados preferivelmente contendo 3 a 10 grupos glicol éter e 8 a 20 átomos de carbono na porção de hidrocarboneto (alifático) e 6 a 18 átomos de carbono na porção de alquila do alquilfenol. Outros tensoativos não-iônicos adequados são adutos solúveis em água de óxido de polietileno com polipropileno glicol, etilenodiamino-polipropileno glicol contendo 1 a 10 átomos de carbono na cadeia de alquila, cujos adutos contêm 20 a 250 grupos etilenoglicol éter e/ou 10 a 100 grupos de propilenoglicol éter. Tais compostos normalmente contêm de 1 a 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos representativos de tensoativos não-iônicos são nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de óleo de rícino, adutos de óxido de polipropileno / polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenoglicol e octilfenoxi- polietoxietanol. Ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietileno (tal como trioleato de sorbitano de polioxietileno), glicerol, sorbitano, sacarose e pentaeritritol são da mesma forma tensoativos não-iônicos adequados.

[00054] Tensoativos catiônicos adequados incluem sais de amónio quaternários, preferivelmente haletos, tendo quatro radicais de hidro-carboneto opcionalmente substituídos com halo, fenila, fenila substituída ou hidroxi; por exemplo, sais de amónio quaternários contendo como N-substituinte pelo menos um radical de C8-C22 alquila (por exemplo, cetila, laurila, palmitila, miristila, oleíla e similares) e, como outros substituintes, radicais de alquila inferior, benzila e /ou hidróxi-Ci- 4 alquila não-substituídos ou halogenados.

[00055] Uma descrição mais detalhada de agentes tensoativos adequados para este propósito pode ser encontrada, por exemplo, em "McCutcheon Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981)," Tensid-Taschenbuch", 2a ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) e "Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co, New York 1981).

[00056] Agentes de formação de gel ou espessante de formação de estrutura, podem ser incluídos nas composições farmacêuticas e pre-parações combinadas da invenção. Tais agentes adequados são, em particular, ácido silícico altamente disperso, tal como o produto comer-cialmente disponível sob o nome comercial Aerosila; bentonitas; sais de amónio de tetraalquila de montmorilonitas (por exemplo, produtos comercialmente disponíveis sob o nome comercial Bentone), em que cada dentre os grupos alquila podem conter de 1 a 20 átomos de carbono, álcool de cetostearila e produtos de óleo de rícino modificados (por exemplo, o produto comercialmente disponível sob o nome comercial Antisettle).

[00057] Agentes de gelificação que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas e preparações combinadas da presente invenção incluem, porém não são limitados a, derivados de celulose tais como carboximetilcelulose, acetato de celulose e similares; gomas naturais tais como goma arábica, goma xantana, goma tragacanto, goma guar e similares; gelatina; dióxido de silício; polímeros sintéticos tais como carbômeros, e misturas destes. Gelatina e celuloses modificadas representam uma classe preferida de agentes de gelificação.

[00058] Outros excipientes opcionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas e preparações combinadas da presente invenção incluem aditivos tal como óxido de magnésio; tinturas de azo; pigmentos orgânicos e inorgânicos tal como dióxido de titânio; absor- vedores de UV; estabilizadores; agentes de mascaramento de odor; realçadores de viscosidade; antioxidantes tais como, por exemplo, palmitato de ascorbila, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e similares, e misturas destes; preservativos tal como, por exemplo, sor- bato de potássio, benzoato de sódio, ácido sórbico, gaiato de propila, álcool benzílico, metil parabeno, propil parabeno e similares; agentes seqüestrantes tal como ácido etileno-diamina tetraacético; agentes fla- vorizantes tal como vanilina natural; tampões tais como ácido cítrico e ácido acético; agentes extensores ou de volume tais como silicates, terra diatomácea, óxido de magnésio ou óxido de alumínio; agentes de densificação tais como sais de magnésio; e misturas destes.

[00059] Ingredientes adicionais podem ser incluídos para controlar a duração de ação do ingrediente biologicamente ativo nas composições e preparações combinadas da invenção. Composições de liberação controlada podem desse modo ser obtidas selecionando-se veículos de polímero apropriados tais como, por exemplo, poliésteres, poliami- no-ácidos, polivinil-pirrolidona, copolímeros de acetato de etileno- vinila, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina e similares. A taxa de liberação de fármaco e duração de ação podem da mesma forma ser controladas incorporando-se o ingrediente ativo em partículas, por exemplo, micro-cápsulas, de uma substância polimérica tais como hidrogéis, ácido poliláctico, hidroximetilcelulose, metacrilato de polimetila e os polímeros descritos acima. Tais métodos incluem sistemas de liberação de fármaco de colóide como lipossomas, micro- esferas, microemulsões, nanopartículas, nanocápsulas e assim por diante. Dependendo da rotina de administração, a composição farmacêutica ou preparação combinada da invenção pode da mesma forma requerer revestimentos protetores.

[00060] Formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem dispersões ou soluções aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea destes. Veículos típicos para este propósito, portanto, incluem tampões aquosos biocompatíveis, etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, agentes de complexação tais como ciclodextrinas e similares, e misturas destes.

[00061] Para adequadamente utilizar os compostos descritos nesta invenção para propósito terapêutico ou profilático, tais compostos são preferivelmente administrados para que uma dose diária na faixa de, por exemplo, 0,1 mg a 75 mg por kg de peso corporal seja recebida, a referida dose diária sendo dada se requerido em subdoses divididas. Em geral, doses inferiores serão administradas quando uma rotina parenteral for empregada. Desse modo, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg kg de peso corporal serão preferivelmente utilizadas. Similarmente, para administração por inalação, uma dose na faixa de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal será preferivelmente utilizada. De acordo com uma modalidade particular, a rotina de administração considerada para os compostos da invenção é administração oral, particularmente na forma de comprimido. Tipicamente, formas de dosagem unitária conterão cerca de 1 mg a 500 mg de um composto desta invenção.

[00062] Outra modalidade desta invenção inclui os vários precursores ou formas de "pró-fármaco" dos compostos da presente invenção. Pode ser desejável formular os compostos da presente invenção na forma de uma espécie química que por si própria não é significativamente biologicamente ativa, porém, que quando liberada ao corpo de um ser humano ou mamífero superior se submeterá a uma reação química catalisada pela função normal do corpo, entre outros, enzimas presentes no estômago ou em soro de sangue, a referida reação química tendo o efeito de liberar um composto como definida aqui. O termo "pró-fármaco" desse modo refere-se a estas espécies que são convertidas in vivo no ingrediente farmacêutico ativo. Os pró-fármacos da presente invenção podem ter qualquer forma adequada para o for- mulador, por exemplo, ésteres. No presente caso, entretanto, o pró- fármaco pode necessariamente existir em uma forma em que uma li-gação covalente é clivada pela ação de uma enzima presente no lu- gar-alvo. Por exemplo, uma ligação covalente de C-C pode ser seleti- vamente clivada por um ou mais enzimas no referido lugar-alvo e, por- tanto, um pró-fármaco em uma forma diferente de um precursor facilmente hidrolisável, entre outros um éster, uma amida, e similares, pode ser utilizado.

[00063] Para propósitos da presente invenção, o termo "pró-fármaco terapeuticamente adequado" é definido aqui como um composto modificado de uma tal maneira a ser transformado in vivo à forma terapeuticamente ativa, seja por meio de uma única ou por múltiplas transformações biológicas, quando em contato com os tecidos de seres humanos ou mamíferos aos quais o pró-fármaco foi administrado, e sem toxicidade indevida, irritação, ou resposta alérgica, e obtendo o resultado terapêutico pretendido.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00064] A Figura 1 mostra a sensibilidade de uma α-sinucleína expressandolinhagem celular de neuroblastoma ao paraquat de acordo com uma modalidade da invenção.

[00065] A Figura 2 mostra a inibição de toxicidade mediada por α- sinucleína por dois compostos exemplares desta invenção, sendo N- (2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida (composto 19, quadrados) e 2-fenil-N- {2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}butanamide (composto 111, triângulos).

[00066] A Figura 3 mostra a inibição da degeneração ativada por paraquat de células de substância negra, utilizando 1-[4- metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]piperazine (composto 53), in vivo.

Exemplo 1 - formação de amidina

[00067] Compostos ilustrativos da presente invenção foram preparados de acordo com a série de reação sintética ilustrada nos esquemas 1 e 2 descritos aqui.

[00068] Formação de amidina de acordo com etapa (a) do esquema 1, é esquematicamente mostrada abaixo:

[00069] O composto de nitrila é tratada com HCI gasoso em uma mistura de clorofórmio anidroso e metanol para produzir o cloridrato de imino éter. Subseqüentemente, a mistura é tratada com amónia seca para produzir o composto de amidina.

Exemplo 2 - síntese de derivados de 3-benzil-5-cloro-1,2,4-tiadiazol intermediário

[00070] Os derivados de 3-benzil-5-cloro-1,2,4-tiadiazol intermediário na etapa (b) do esquema 1 foram obtidos de acordo com o seguinte procedimento. Em um frasco de 500 mL de três gargalos equipado com um agitador mecânico, um funil gotejador e um termômetro, diclorometano (DCM) (130 ml) foi carregado e o cloridrato de amidina apropriado (0,1 mol) foi suspenso sob agitação eficiente. Em seguida, per- clorometil mercaptano (16,73 g) foi adicionado à suspensão. A solução agitada foi resfriada a -14°C utilizando-se cloreto de amónio - banho de resfriamento em gelo. Em seguida, a solução de NaOH aquosa (0,5 mol dissolvida em 30 ml de água destilada) foi adicionada gota a gota à solução sob agitação eficiente enquanto mantendo a temperatura interna exatamente abaixo de -8°C. Quando a adição foi acabada, a mistura de reação foi agitada durante mais uma hora enquanto a temperatura foi deixada subir até a temperatura ambiente. O NaCI precipitado foi filtrado e lavado com DCM. A fase orgânica do filtrado foi separada e guardada. A fase aquosa foi lavada com 3x20 ml de DCM. As fases orgânicas coletadas incluindo a solução previamente guardada foram lavadas com água (4 x 20 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e evaporada até a secura. O resíduo foi destilado no alto vácuo do motor utilizando uma coluna Vigreaux encami- sada por vácuo.

[00071] Para espécies de intermediário diferentes, os seguintes dados foram obtidos: - 5-Cloro-3-(4-metilbenzil)-[1,2,4]tiadiazol: começando com 31,8 g de cloridrato de 4-metilbenzil amidina, 16,7 g do composto do título foi obtido (rendimento: 48%); ponto de ebulição (b.p.): 130 - 135 °C/1 Hg mm

- 5-Cloro-3-(4-fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazol: começando com 18,4 g (97,5 mmol) de cloridrato de 4-fluorobenzil amidina, 13,45 g do composto do título foram obtidos (rendimento: 67%); b.p.: 120-125 °C/1 Hg mm.

- 5-Cloro-3-(3-metoxibenzil)-[1,2,4]tiad iazol: começando com 84,8 g de cloridrato de 3-metoxibenzil amidina, foi obtido 68,7 g do composto do título (rendimento: 75%); b.p.: 132- 135 °C/1 Hg mm.

- 5-cloro-3-(4-clorobenzil)-[1,2,4] tiadiazol e 5-cloro-3-benzil- [1,2,4] tiadiazol foram da mesma forma sintetizados utilizando-se estas condições experimentais. Exemplo 3 - substituição nucleofílica de derivados de 5-cloro-3- (benzila substituídal-tiadiazol com diaminas cíclicas

[00072] Um derivado de piperazina (50 mmols) foi dissolvido em etanol (EtOH) (10-20 ml) e um derivado de clorotiadiazol (10 mmols) do exemplo 2 foi adicionado em porções. A mistura de reação foi reflu- xada até que a reação fosse concluída. O curso da reação foi monitorado por cromatografia em camada fina (TLC) em uma mistura de eluente de DCM-EtOH 5:1. Quando reação foi concluída (normalmente depois de 3 a 6 horas), a mistura de reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em água e o produto foi extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com água para remover os traços da diami- na, em seguida, foi secada em MgSO4 e evaporada até a secura. A pureza do produto foi conferida por TLC em uma mistura de eluente de DCM: EtOH 5 : 1 contendo algumas gotas de 25% de solução de hidróxido de amónio aquosa. Se a TLC mostrou impurezas apoiares, o produto foi dissolvido em 5% de solução de HCI aquosa e as impurezas foram lavadas com acetato de etila. A fase aquosa foi tornada al-calina (pH: 10 -11) com 10% de solução de NaOH aquosa e o produto foi extraído com DCM.

[00073] Os seguintes dados foram obtidos para certas espécies: - 3-metil-1 -[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: começando com 3,37 g de 5-cloro-3-(4-metilbenzil)-[1,2,4]tiadiazol (15 mmols) e um excesso de 5 vezes de 2-metil-piperazina, 4,05 g do composto do título foram obtidos depois de 3 horas de tempo de reação (94% de rendimento).

- 1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: começando com 3,43 g de 5-cloro-3-(4-fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazol (15 mmols), 3,73 g do composto do título foram obtidos depois da reação de 6 horas na presença de um excesso de 5 vezes de piperazina (89% de rendimento).

- 1-[3-(3-metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: co-meçando com 2,41 g de 5-cloro-3-(4-fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazol (10 mmols) e um excesso de 5 vezes de piperazina (4,31 g), 2,65 g do composto do título foram obtidos depois de 5 horas de tempo de reação (91% de rendimento).

[00074] Os seguintes compostos intermediários foram da mesma forma sintetizados utilizando-se estas condições experimentais: 1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-1,4-diazepina 3-metil-1-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1-[3-(3-Metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 3-metil-1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 3-metil-1-[3-(4-Cloro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1-[3-(4-Cloro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 3-metil-1-[3-benzil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1-[3-benzil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 2-{4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1- il}etanamina 2-{4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il}etanamina 2-{4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1- il}etanamina, e 2-{4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1- il}etanamina.

[00075] Além disso, os compostos 113, 114 e 185 a 188 foram sintetizadosde acordo com estas condições experimentais utilizando-se reagentes de piperazina N-substituída (N-benzilpiperazina, N-(1,3- benzodioxol-5-ilmetil) -piperazina, N-(2-metilfenil)-piperazina, N-(2- etoxifenil)-piperazina, N-(2-fluorofenil)-piperazina e N-(3- trifluorometilfenil)-piperazina, respectivamente). Entretanto, para o isolamentodo produto final, a fase orgânica (DCM) foi primeiro Lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 5%, água, uma solução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água, respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e, evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produzir o composto desejado. Exemplo 4 -N-sulfonilação

[00076] Ao derivado de piperazina substituída (250 mols) dissolvido em DCM (2-3 ml) TEA (500 mols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e, em seguida, o derivado de cloreto de sulfonila apropriado (250 mols) foi adicionado. A mistura de reação foi também agitada em temperatura ambiente até o consu-mo total dos produtos de partida. O curso da reação foi monitorado por TLC utilizando-se dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como uma mistura de eluente. O tempo de reação variou entre 3 e 5 horas. Quando a reação foi concluída, DCM (2-3 ml) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 5% (5 ml), água (5 ml), uma solução de Na2COs aquosa a 5%, e água (5 ml), respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e, evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produzir o composto desejado.

[00077] Os seguintes dados foram obtidos para as espécies sintetizadas: - composto 60: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)- 1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina: começando com 3-metil-1-[3-(4- metil-benzil)-[1,2,4] tiadiazol-5-il]-piperazina (1,25 mmols) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-metóxi-fenilsulfonila, depois de 4 horas de tempo de reação o composto do título foi obtido em 99% de rendimento:

- composto 32: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)- 1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina: começando com 400 mg 1-[3-(4-flúor- benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (1,237 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-metóxi-fenilsulfonila, 453 mg do composto do título foram obtidos depois de 3 horas de reação (70% de rendimento).

composto 44: 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazina: começando com 80 mg de 1-[3-(4-flúor- benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (0,287 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 3-metoxifenilsulfonila, 102 mg do composto do título foram obtidos depois de 4 horas de reação em 79% de rendimento.

-composto 53: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3- metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina: começando com 150 mg de 1-[3-(3-metoxibenzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (0,517 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-metoxifenilsulfonila, 156 mg do composto do título foram obtidos depois de 5 horas de reação em 66% de rendimento.

[00078] Compostos 30 a 85 foram da mesma forma sintetizados uti- lizando-se estas condições experimentais.

Exemplo 5 - N-acilação

[00079] Em um derivado de piperazina substituída (aproximadamente 250 pmols) dissolvido em DCM (2-3 ml), TEA (2,0 equivalente) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e, em seguida, o derivado de cloreto de acila apropriado (1,0 equiva- lente) foi adicionado. A mistura de reação foi também agitada em temperatura ambiente até o consumo total dos produtos de partida. O curso da reação foi monitorado por TLC utilizando-se dicloroetano (DCE)- EtOH 10:1 como uma mistura de eluente. O tempo de reação variou entre 3-5 horas em nossa prática. Quando a reação foi concluída, DCM (2-3 ml) foi adicionado a esta e a solução resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 5% (5 ml), água (5 ml), uma solução de Na2COs aquosa a 5%, e água (5 ml), respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSCh, filtrada e, evaporada até secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produzir o composto desejado. 4-fenilacetil-1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- iljpiperazina (composto 1): começando com 1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il] piperazina e 1 equivalente de cloreto de fenilacetila, o composto do título foi obtido e caracterizado por espectrometria de massa: EM (m/z): 397,18 ([M+H]+, 100).

[00080] Compostos 1-8, 86-90, 94-112, 115-184 e 189-191 foram sintetizados utilizando-se estas condições experimentais. 1

Exemplo 6 - N-alquilação

[00081] Em um derivado de piperazina substituída (aproximadamente 250 pimols) dissolvida em DCM (2-3 ml), TEA (2,0 equivalente) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e, em seguida, o derivado de cloreto de alquila apropriado (1,0 equivalente) foi adicionado. A mistura de reação foi também agitada em temperatura ambiente até o consumo total dos produtos de partida. O curso da reação foi monitorado por TLC utilizando-se dicloroetano(DCE)- EtOH 10:1 como uma mistura de eluente. O tempo de reação variou entre 3 e 5 horas. Quando a reação foi concluída, DCM (2-3 ml) foi adicionado a esta e a solução resultante foi lavada com solução de ácido cítrico aquosa a 5% (5 ml), água (5 ml), solução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água (5 ml), respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e, evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produzir o composto desejado. Os compostos finais 91-93 foram sintetizados utilizando-se estas condições experimentais e a partir de cloreto de cinamila.

Exemplo 7 - Formação de ligação de uréia

[00082] Em uma solução de derivado de isocianato (aproximadamente 250 mols) em tetraidrofurano com um traço de DMF (2-3 ml), diisopropiletil amina (2,2 equivalente) foi adicionada. Subseqüentemente, 1 equivalente de um derivado de piperazina substituída foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até o consumo total dos produtos de partida. O curso da reação foi monitorado por TLC utilizando-se dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como uma mistura de eluente. Tempos de reação adequados estavam entre 3 e 5 horas. Quando reação foi concluída, a mistura de reação foi evaporada até quase seca. DCM (2-3 ml) foi adicionado a esta e a mistura resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 5% (5 ml), água (5 ml), uma solução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água (5 ml), respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e, evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produzir o composto desejado. Os seguintes compostos finais da invenção foram sintetizados utilizando estas condições experimentais.

Exemplo 8 - Controle da estrutura dos compostos sintetizados

[00083] Um conjunto de compostos que incluem-se no escopo da fórmula estrutural (A) foi sintetizado. Uma avaliação destes compostos exemplares e sua estrutura química é fornecida na Tabela 1. A estrutura dos compostos foi conferida utilizando-se igualmente espectros de massa (em seguida referido como EM) e cromatografia líquida de alto desempenho (em seguida referida como HPLC).

[00084] Análise por HPLC foi realizada em um sistema de HPLC LaChrom® (Merck-Hitachi, utilizando uma coluna de 3 pm LiChroCAR- T™ 30-4 Purospher STAR RP-18, tamponada na extremidade, (Merck) e uma eluição de gradiente de eluante A (Acetonitrila-H2θ=5:95 com 20 mM, tampão de formato de amónio, pH 7,4) e eluante B (Acetonitri- la-H20=80:20 20 mM, tampão de formato de amónio, pH 7,4, programado como segue:

[00085] Eluição foi realizada em temperatura ambiente com uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min. Amostras foram aplicadas como 2,5 pl de uma solução de cerca de 2mg/mL. Detecção foi realizada em 220 nm. Parâmetros dos programas de gradiente foram ocasionalmente ajustados às propriedades do composto analisado para alcançar a força de separação ideal.

[00086] Espectrometria de massa foi realizada em uma interface Mariner® (Perspective Biosystems) ES/APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) ou um instrumento Micromass® ZQ2000 EM (Waters Corp.) com interface de electrovaporização (ESI) integrado com tecnologia de MUX® (Waters Corp.). O modo de ionização utilizou Electrovaporização em um modo positivo, com análise de dados centróide e massa na faixa de 120-700 p.

Exemplo 9 - Construção de uma linhagem celular superexpressando a-sinucleína

[00087] Um plasmídeo de expressão de a-sinucleína foi construído sub-clonando-se o fragmento Ncol/Xhol de 212T-SYN(WT) (Griffioen e outro, Biochem Biophys Acta (2006) 1762(3):312-318) contendo o cDNA de a-sinucleína tipo selvagem humano correspondentemente em um vetor de expressão de mamífero padrão pcDNA3.1 resultando em plasmídeo pcDNA3.1-SYNwt. Plasmídeos pcDNA3.1 e pcDNA3.1- SYNwt foram transfectados em células de neuroblastoma humanas (ATCC No. CRL-2267) e linhagens clonais independentes com os plasmídeos estavelmente integrados no genoma foram selecionadas. Estes resultaram nas linhagens celulares nomeadas M17 (transfecta- das com pcDNA3.1) e M17-SINwt (transfectada com pcDNA3.1- SYNwt). Superexpressão de a-sinucleína linhagens celulares M17- SINwt foi confirmada por análise do Oeste.

Exemplo 10: Uso de células expressando a-sinucleína como um modelo para degradação neuronal

[00088] Devido aos altos níveis de células M17-SINwt de a- sinucleína são perfeitamente sensíveis a paraquat, um fator de risco bem-conhecido de degeneração neuronal dependente de sinucleína. Em células degeneradas ou mortas, lactato desidrogenase (LDH) é escoado das células no ambiente extracelular devido a uma perda de integridade da membrana plasmática. Este princípio foi utilizado para determinar a citotoxicidade quantificando-se o nível de LDH escoado no meio de crescimento.

[00089] O método detalhado para determinar a citotoxicidade de a- sinucleína foi como segue: das pré-culturas apropriadas, células M17 e M17-SYN foram semeadas em 50000 células/cm2 em Soro Reduzido Optimem sem fenol vermelho (InVitrogen, Cat. 31985-047) suplementado com 5% de soro de bezerro fetal, 1 mM de piruvato de sódio, 1 x de aminoácidos não-essenciais, 500 pg/ml G418 0,5 x antibióti- co/antimicótico. Depois de 3 horas de incubação a 37°C/5% de CO2 paraquat foi adicionado às células (concentração final de 32 mM), juntamente com 0 composto teste e as células foram também incubadas durante 40 horas. Subseqüentemente, atividade de LDH foi determinada utilizando-se ensaio de citotoxicidade de Promega Cytotox 96 Non-Radioactive, (Cat. G1780) de acordo com as instruções do fornecedor.

[00090] A Figura 1 mostra que 0 tratamento de células M17-SYNwt, porém não de células M17 com paraquat levou a um nível relativamente alto de LDH escoado no meio demonstrando que a-sinucleína media a degeneração celular ou morte celular com relação a paraquat.

Exemplo 11 - uso de células expressando a-sinucleína na avaliação de compostos exemplares

[00091] Estas células de neuroblastoma expressando a-sinucleína tornaram possíveis avaliar a capacidade de novos compostos de contrariar a citotoxicidade de a-sinucleína. Inibidores ativos de citotoxicidade de a-sinucleína foram constatados provocar uma diminuição do vazamento de LDH em células M17-SYNwtm tratadas com paraquat. Visto que este método monitora a LDH escoada a partir de células degeneradas ou mortas apenas os compostos não-tóxicos serão identificados como inibidores ativos de citotoxicidade mediada por a- sinucleína. Falta de toxicidade é uma característica importante para os compostos ser utilizados como um medicamento em pacientes em necessidade. Um composto foi considerado ser ativo neste teste quando inibe a citotoxicidade de a-sinucleína por mais que 25% relativo às células M17-SYNwt não tratadas em uma concentração de 20 pg/mL ou abaixo. Nas experiências, 0 grupo controle consistiu em células M17- SYNwt tratadas com DMSO, 0 grupo paraquat não tratado consistiu em células M17-SYNwt tratadas com paraquat e DMSO, e 0 grupo pa- raquat tratado consistiu em células M17-SYNwt tratadas com paraquat e o composto teste dissolvido em DMSO.

[00092] Para determinar ECso, compostos foram testados em concentrações diferentes variando de concentração não eficaz (desse modo em uma concentração relativamente inferior) a uma eficaz (relativamente alta) de composto teste. Estes dados foram da mesma forma utilizados para cálculo do percentual de inibição (% I). O percentual de inibição foi calculado como a inibição de toxicidade de sinucleína pelo composto em células de paraquat tratadas, relativo à citotoxicidade de sinucleína em células de paraquat não tratadas. Isto corresponde à seguinte equação:

[00093] (liberação de LDH de células de paraquat tratadas em concentração não eficaz de composto teste) - (liberação de LDH de células de paraquat tratadas na concentração mais eficaz de composto teste) / (liberação de LDH de células de paraquat não tratadas) - (células de controle de liberação de LDH) *100%

[00094] Compostos 19 (N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)- 1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-carboxamida) e 111 (2-fenil-N- {2-[4-[3-(4-flúor -benzil)-1,2,4-tiad iazol-5-il]piperazin-1 - il]etil}butanamida) foram testados utilizando-se o ensaio de citotoxicidade de a-sinucleína como descrito acima. A Figura 2 mostra que estes compostos (composto 19 = quadrados; composto 111 = triângulos) foram capazes, de uma maneira dependente de dose, de reduzir a atividade de LDH no meio demonstrando que os respectivos compostos aliviam a citotoxicidade mediada por a-sinucleína.

Exemplo 12 - inibição de toxicidade mediada por sinucleína

[00095] Compostos de 1,2,4-tiadazol feitos de acordo com os métodos descritos aqui foram avaliados quanto à atividade utilizando o ensaio de citotoxicidade de a-sinucleína como descrito acima. Respostas à dose foram realizadas em todos os compostos constatados ser ati- vos (10 curvas pontuais em duplicata). Embora as propriedades farmacológicas dos compostos descritos nesta invenção variem com a mudança estrutural como esperado, compostos ativos mais particularmente possuem ECso em um ensaio com base em célula de citotoxicidade de sinucleína em uma faixa de cerca de 0,0001 a 10 pM. Dados obtidos para os compostos da Tabela 1 são apresentados na Tabela 2. Com base nestes resultados, a nova classe de inibidores de citotoxicidade de a-sinucleína como reivindicado aqui foi identificada.

Exemplo 13: inibição in vivo da perda instigada mediada por sinucleína de neurônios de substância negra

[00096] Para modelar a perda neuronal na região de substância negra do cérebro, camundongos foram tratados com paraquat (intraperitoneal) em uma dose não mais alta do que 8 mg/kg/dia durante um período contínuo de 15-100 dias. Estes camundongos foram, da mesma forma, cronicamente co-tratados durante esse período com: - composto 60 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)- 1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina), ou - composto 32 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)- 1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina), ou - composto 53 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metóxi- benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina), cada qual sendo administrado em uma dose mais alta do que 20 mg/kg de peso corporal/dia), ou apenas por veículo (nenhum composto ativo). Tratamento dos camundongos por meio de veículo ou um composto da invenção começou 2 dias antes da administração de paraquat.

[00097] No término do período de tratamento, camundongos foram sacrificados e os cérebros correspondentes foram utilizados para análise imunoistoquímica. A região cerebral de substância negra tem uma porcentagem relativamente alta de células com níveis altos de tirosina hidroxilase. Utilizando anticorpos elevados contra tirosina hidroxilase (antitirosina hidroxilase), tirosina hidroxilase contendo neurônios nos cérebros foi detectada. Análise quantitativa e comparativa das áreas de substância negra manchadas com tirosina hidroxilase positiva revelou uma área de TH positiva significativamente maior em camundongos tratados com composto (grupo 3) versus camundongos tratados com veículo (grupo 2). A área de TH positiva do grupo 3 é similar àquela observada no grupo 1 de camundongo (não tratado com paraquat), sugerindo uma inibição forte e possivelmente completa da degeneração. Estes resultados indicam que o composto correspondente é capaz de inibir a degeneração ativada por paraquat de células de substância negra in vivo.

[00098] A Figura 3 mostra que o composto 53 protege os neurônios de substância negra dopaminérgicos contra a degeneração ativada por paraquat. Três grupos de camundongos foram tratados com paraquat e composto 53 (grupo 3; n=6), ou paraquat e veículo do composto 53 (grupo 2; n=4), ou paraquat de veículo e veículo do composto 53 (grupo 1; n=3). Depois de 8 semanas de tratamento, os cérebros foram coletados e utilizados para imunoistoquímica (6 seções por cérebro por manchamento). Cérebro do camundongo foi fixado durante a noite em 4% de paraformaldeído, e armazenados em PBS com 0,1% de azida de sódio. Seções no vibrátomo flutuantes livres de 40 pm foram preparadas e armazenadas em PBS contendo 0,1% de azida de sódio. 6 seções de mesencéfalo de cada cérebro foram selecionadas para imunoistoquímica de tirosina hidroxilase (TH). Depois de extinguir a peroxidase endógena utilizando-se 1,5% de H2O2 em 1/1 PBS/metanol, seções foram bloqueadas em 10% de soro de bezerro fetal (30 minutos) e subseqüentemente incubadas durante a noite a 4°C com anti-TH de camundongo (1:10,000; MAB318; Chemicon International). Depois da lavagem e incubação com um anticorpo secundário anticamundongo de cabra conjugado por HRP (1:500; P 0447; DakoCitomation) durante 60 minutos, o imunomanchamento foi visualizado com 3,3'- diaminobenzidina. Seções foram contracoloridas com hematoxilina de Mayers. Por camundongo, o percentual das áreas de TH positiva médio (das regiões de substância negra) foi determinado. Resultados mostrados (Figura 3) são o ±SEM médio do % as áreas de TH positiva médio médio dos cérebros de camundongo diferentes de cada grupo.

Exemplo 14- inibição in vivo da perda investigada de 6- hidroxidopamina (6-OHDA) de neurônios de substância negra

[00099] Lesões de substância negra unilaterais são obtidas por injeções estriatais estereotáticas de 6-hidroxidopamina em cérebros de ratos vivos como descrito por Vercammen e outros em Molecular Therapy, 14(5) 716-723 (2006). Estes ratos são da mesma forma cronicamente co-tratados com os mesmos compostos exemplares e a mesma dose como mencionado no exemplo 13, ou apenas por veículo (nenhum composto ativo). Tratamento diário do composto ou veículo é iniciado preferivelmente 1 ou 2 dias antes da administração de 6- OHDA e conservado entre 7 a 30 dias depois da injeção de 6-OHDA.

[000100] Ao término do período de tratamento, os ratos são sacrificados e os cérebros correspondentes são utilizados para análise imunoistoquímica. A região do cérebro de substância negra tem uma porcentagem relativamente alta de células com níveis altos de tirosina hidroxilase. Utilizando-se anticorpos elevados contra tirosina hidroxilase (antitirosina hidroxilase), neurônios contendo tirosina hidroxilase nos cérebros são detectados. Os volumes da lesão nigral e/ou os números de células positivas de tirosina hidroxilase são quantificados como descrito em Vercammen e outros (supracitado). Esta análise revela que: - os volumes de lesão nigral são significativamente reduzidos em ratos tratados com um composto de acordo com esta invenção, quando comparados aos ratos tratados com veículo, desse modo, indicando que o composto é capaz de inibir a degeneração ativada por 6-OHDA de células de substância [negra] in vivo; e - números de célula positivas de tirosina hidroxilase sãomais altos em ratos tratados com um composto de acordo com estainvenção quando comparados aos ratos tratados com veículo, desse modo, fornecendo confirmação que o composto é capaz de inibir degeneração ativada por 6-OHDA de células de substância negra in vivo.

Exemplo 15 - inibição in vitro de agregação de α-sinucleína

[000101] α-sinucleinopatias são caracterizadas por agregação de α- sinucleína nos neurônios. Agregação de α-sinucleína purificada é realizada essencialmente como descrito por Gerard e outros FASEB. 20(3):524-6 (2006). 20-100 μg de α-sinucleína purificada (Sigma; S7820) em uma concentração de cerca de 2,5 μg/mL são incubados na presença de espermina (250 μM) ou paraquat (32 mM) ou 6- hidroxidopamina (400 μM) ou veículo em uma placa de 384 cavidades. Espermina, paraquat e 6-hidroxidopamina promovem o processo de agregação de α-sinucleína. Cinéticas de agregação é determinada medindo-se a turvação em 340 nm, a cada 1-15 minutos durante pelo menos uma hora. Os mesmos compostos exemplares como mencionado no exemplo 13, ou apenas veículo apenas, são adicionados às misturas de α-sinucleína diferentes descritas acima. Esta análise revela que, quando um composto estiver presente, a turvação medida é inferior comparada às reações contendo apenas veículo. Esta constatação mostra que o composto é capaz de inibir a agregação de α- sinucleína. Tabela 1 - química dos compostos exemplares sintetizados

Claims (14)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de 1,2,4-tiadiazol de acordo com a fórmula estrutural (A)

em que o grupo divalente esquematicamente representado pela formula estrutural (A’)

inclui um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído com pelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos no referido anel heterocíclico, e também em que: - R6 é um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em oxo e C1-4 alquila; - n é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2 e 3; - R1, R2, R3, R4 e R5 são cada qua lecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1 -4 alquila, C1-4 alcóxi, arila, arilóxi, aril-C1-4 alquilóxi, heteroarilóxi, benzenossulfo- nato, amino, hidróxi, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi e halogênio, ou qualquer dos dois substituintes adjacentes selecionados a partir do grupo que consiste em Ri, R2, R3, R4 e Rs formam, juntos com os átomos de carbono de anel de fenila aos quais eles são ligados, um anel saturado ou insaturado fundido ao referido anel de fenila e tendo de 5 a 7 membros de anel, 0 referido anel saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois átomos de oxigênio e opcionalmente sendo substituído com um ou mais átomos de halogênio, _ R? R8 R9 R10 e Rn são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-10 alquila, C1-6 alcoxi, arila, hidroxi, acetila, nitro, trifluorometila e halogênio; ou qualquer dos dois substituintes adjacentes selecionado a partir do grupo que consiste em R7, Rs, R9, R10 © R11 forma, junto com os átomos de carbono de anel de fenila aos quais ele é ligado, um anel saturado ou insaturado fundido ao referido anel de fenila e tendo de 5 a 7 membros de anel, 0 referido anel saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio; e cada um dentre a referida C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, arila ou anel fundido, é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; - R12 e R13 são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, aril-Ci-4 alquila, arila e anéis heterocíclicos contendo N, ou R12 e Rn juntos formam um grupo C3-6 cicloalquila ou heterocíclico; e - X é uma porção de ligação selecionada a partir do grupo que consiste em uma ligação simples; -C(=O)-; -S(=O)2-; grupos hidrocarboneto não cíclicos saturados divalentes compreendendo de 1 a 6 átomos na cadeia principal, cada um dos referidos átomos na cadeia principal sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio e enxofre, e cada um dos referidos átomos de carbono na cadeia principal sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, tioxo, C1-4 alquila e halogênio, contanto que 0 número de heteroátomos na cadeia principal do referido grupo hidrocarboneto não cíclico saturado ou insaturado divalente seja 0, 1 ou 2; e os grupos heterocíclicos saturados ou insaturados divalentes compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que con-siste em oxigênio, enxofre e nitrogênio no referido grupo heterocíclico; ou X junto com um dentre R7 e Rn formam um anel saturado ou insaturado tendo de 5 a 7 membros de anel e sendo fundido ao anel fenila que suporta 0 referido um dentre R7 e Rn, 0 referido anel saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio, e 0 referido anel saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila e trifluorometila ou é selecionado do grupo que consiste em -CO- CH=CH-, -CH2-CH=CH- e -SO2-CH=CH-; ou um estereoisômero ou solvato do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 0 1,2,4-tiadiazol possui a fórmula estrutural (B)

em que X, R,. R2, Rs. Ri. Rs. Re, Ra’ Rs' Rl° e R" sâo como defini- do na reivindicação 1, ou um estereoisômero ou um solvato do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que X é um grupo hidrocarboneto divalente saturado ou insaturado que compreende de 1 a 3 átomos de carbono, porém nenhum heteroátomo na cadeia principal, e em que cada um dos referidos átomos de carbono na cadeia principal é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, tioxo, C1-4 alquila e halogênio.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que X é selecionado a partir do grupo que consiste em -CO-CH2-, -CO-(CH2)2-, -CO-CHR14- e -CO-CHX'-, em que R14 é C1-4 alquila e em que X é halogênio.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que X é um grupo hidrocarboneto divalente saturado ou insaturado, que compreende de 1 a 5 átomos de carbono e um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre simples na cadeia principal, e em que cada um dos referidos átomos de carbono na cadeia principal é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis- te em oxo, tioxo e C1-4 alquila.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que três dentre R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e em que dois substituintes adjacentes selecionados a partir do grupo que consiste em R1, R2, R3, R4 e R5 formam, juntos com os átomos de carbono de anel de fenila aos quais eles são ligados, um anel de fenila ou metilenodióxi fundido ao referido anel de fenila.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que quatro dentre R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e em que um dentre R1, R2, R3, R4 e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, arila, arilóxi, aril-C1-4 alquilóxi, heteroarilóxi, benzenossulfonato, amino, hidróxi, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi e halogênio.

8. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que R12 é hidrogênio e R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinila e morfolinila.

9. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que dois substituintes adjacentes selecionados a partir do grupo que consiste em R7, R8, R9, R10 e R11 formam, juntos com os átomos de carbono de anel de fenila aos quais eles são ligados, um grupo metilenodióxi fundido ao referido anel de fenila.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de 1,2,4- tiadiazol é selecionado a partir do grupo que consiste em:4-fenilacetil- 1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] zna 4-fenilacetil-1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina 4-(4-fluorofenilacetil),1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina 1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina 1-fenilacetil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina 1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina 1-(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina N-(3-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina-1-carboxamida N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida N-(4-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida N-(2-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida N-fenil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1- carboxamida N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina-1-carboxamida N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina-1-carboxamida N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina-1-carboxamida N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-2-metilpiperazina-1-carboxamida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina-1-carboxamida N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina-1-carboxamida N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina-1-carboxamida N-(3-cianofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida N-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina-1-carboxamida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina-1-carboxamida N-1-naftil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina-1-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]- 2-metilpiperazina-1-carboxamida N-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina-1-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina-1-carboxamida N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina-1-carboxamida 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-2-metilpiperazina 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-3-metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3- metilpiperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-2-metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-2-metilpiperazina 1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-2-metilpiperazina 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina 1-[4-ter-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[quinolina-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]-2-metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazina 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazina 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]-2-metilpiperazina 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il]piperazina 1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(octilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(etilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-(isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- il]piperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 4-pentil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 4-butil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 4-hexil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 4-cloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 2-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 3-flúor-N-{2-[4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 4-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 4-flúor-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 4-etil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 3-flúor-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 3-flúor-N-{2-[4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida 2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida 2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida N-benzil-N'-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}uréia 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}butanamida 3-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}propanamida 1-benzil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-benzoil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-naftoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-nitro-4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-benzoil-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-benzoil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] -1,4-diazepano, - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-fenilsulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-(4-propionilóxi)benzeno-sulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-flúor-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] -2-metil-piperazina; e - 1-(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina.

11. Derivado de 1,2,4-tiadiazol caracterizada pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: - 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-fenilsulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] pi- perazina; - 1-(4-propionilóxi)benzeno-sulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-flúor-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; - 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina; e - 1-(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazine

12. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que também compre-endendo uma quantidade terapêutica de um ou mais fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em agentes neuroprotetores e inibidores de deposição de a-sinucleína.

13. Derivado de 1,2,4-tiadiazol como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma a-sinucleopatia.

14. Derivado de 1,2,4-tiadiazol de acordo com reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a referida a-sinucleopatia é selecionada a partir do grupo que consiste em mal de Parkinson, doença di- fusa dos corpúsculos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de Niemann-Pick, síndrome Hallervorden- Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer.

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