BRPI0707700A2 - derivados de tiadiazol para tratamento de doenÇas neurodegenerativas - Google Patents

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Hein Roger Duhamel
Stefaan Wera
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Der Auwera Ingrid Van
Marleen Lox
Dooren Tom Van
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Abstract

DERIVADOS DE TIADIAZOL PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS. A presente invenção refere-se a derivados de 1,2,4-tiadiazol especificamente substituído para uso no tratamento de uma a-sinucleopatia, tal como mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de Niemann-Pick, síndrome Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DETlADIAZOL PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados de tiadiazolúteis para tratar certos distúrbios neurológicos caracterizados por amiloido-gênese de α-sinucleína citotóxica. A invenção também refere-se a métodosde tratamento ou prevenção de tais distúrbios neurológicos pela administra-ção de uma composição farmacêutica, compreendendo um ou mais deriva-dos de tiadiazol em uma quantidade que alivia ou previne as propriedadescitotóxicas de α-sinucleína. A presente invenção também refere-se a méto-dos de preparar novos derivados de tiadiazol, bem como certas classes deintermediários úteis em tal preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
α-Sinucleína é uma proteína neuronal que originalmente foi as-sociada com plasticidade neuronal durante o aprendizado do Mandarim.Embora seu papel no nível molecular seja no momento largamente evasivo,parece ter bicamada (ou membrana) de lipídio com propriedades de ligaçãoimportantes para preservar o próprio transporte de vesículas neurotransmis-soras às extremidades axonais dos neurônios presumivelmente para garantira própria sinalização na sinapse. À parte de seu papel fisiológico em célulasdo cérebro, α-sinucleína humana da mesma forma possui característicaspatológicas que sustena uma pletora de doenças neurodegenerativas inclu-indo mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, lesão cere-bral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de Niemann-Pick, sín-drome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, a-trofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer. Estes distúrbios neurológi-cos são caracterizados pela presença de polímeros de α-sinucleína insolú-veis ou agregados que normalmente residem dentro das células neuronais,embora no caso da mal de Alzheimer, α-sinucleína (ou fragmentos proteolíti-cos destes) constitua o componente não-amilóide de " β-placas amilóides"extracelulares. Acredita-se amplamente que nas propriedades amiloidogêni-cas, α-sinucleína rompe a integridade celular levando à disfunção ou mortede neurônios afetados resultando no declínio motórico e/ou cognitivo como éconstatado em pacientes que sofrem de tais doenças. A agregação de a-sinucleína é no momento muito mal definido, porém constitui muito prova-velmente um processo de múltiplas etapas em que a autopolimerização deα-sinucleína nos agregados insolúveis é precedida pela formação de protofi-brilas solúveis de monômeros de α-sinucleína. Auto-associação pode serativada pela formação de conformações alternativas de monômeros de a-sinucleína com tendência alta de polimerizar-se. Vários estudos utilizandolinhagens de células neuronais ou animais inteiros mostraram que a forma-ção de espécies de oxigênio reativo (em seguida abreviado como ROS) pa-rece estimular amiloidogênese de α-sinucleína nociva. Por exemplo, para-quat (um agente que estimula a formação de ROS dentro da célula) foi reco-nhecido como um estimulador da agregação de α-sinucleína. Como nos a-nimais, acredita-se que a exposição ao paraquat induz a formação de inclu-sões de sinucleína, e por conseguinte, a neurodegeneração, especialmentede neurônios dopaminérgicos em seres humanos. Neurônios dopaminérgi-cos parecem ser particularmente sensíveis porque o metabolismo de dopa-mina simultâneo pode por um lado contribuir significativamente à carga detensão oxidativa, porém, pode por outro lado resultar na estabilização cinéti-ca de espécies de α-sinucleína protofibrilares altamente tóxicas por dopami-na (ou seus derivados metabólicos). Mal de Parkinson é caracterizado poruma perda seletiva de células de substância negra dopaminérgicas e, por-tanto, o tratamento de animais (ou células neuronais) com paraquat é umaestrutura experimental bem-aceita comum para estudar sinucleopatias, emparticular, mal de Parkinson.
À parte de ROS, mutações na região de codificação do gene deα-sinucleína foram da mesma forma identificados como estimuladores deautopolimerização que resulta no começo de doença precoce como é obser-vado em famílias afligidas por tais mutações. Finalmente, expressão aumen-tada de α-sinucleína da mesma forma promove o começo de doença preco-ce como comprovado por uma duplicação ou triplicação do gene de a-sinucleína no genoma de alguns indivíduos. O mecanismo molecular porqual a auto-associação de sinucleína ativa a degeneração celular é no mo-mento largamente desconhecido. Embora tenha sido especulado que agre-gados insolúveis afetam a integridade celular, foi recentemente sugerido queintermediários protofibrilares solúveis a do processo de agregação são parti-cularmente tóxicos para a célula ao invés de fibrilas insolúveis maduras quepodem ser produtos finais inertes ou podem ainda servir como reservatórioscitoprotetores de espécies solúveis de outra maneira prejudiciais. Tentativasterapêuticas de inibir a formação de agregados insolúveis podem, portanto,de forma conceituai ser erradas, possivelmente promovendo ainda o pro-gresso de doença.
Ao mesmo tempo que a identificação de mutações de a-sinu-cleína patológicas inequivocamente revelou um fator causador de uma pleto-ra de distúrbios neurodegenerativose, tratamentos que garantem a supres-são de amiloidogênese de α-sinucleína tóxica não estão atualmente disponí-veis. Apenas os tratamentos sintomáticos de mal de Parkinson existem, osquais apontam por exemplo, níveis de dopamina crescentes para reabaste-cer seu nível diminuído devido à degeneração de neurônios dopaminérgicos,por exemplo, administrando-se L-DOPA ou inibidores de decompoisção dedopamina. Embora tais tratamentos suprimam os sintomas da doença atécerto ponto, eles são apenas temporariamente eficazes e certamente nãoreduzem a degeneração neuronal contínua.
Desse modo, há uma necessidade na técnica quanto a projetarnovos fármacos para tratamentos terapêuticos que direcionam o mecanismomolecular subjacente de patologias relacionadas à α-sinucleína para reduzira morte celular neuronal e/ou degeneração.
WO 99/51584 descreve 5-piperâzinil-1,2,4-tiadiazóis como inibi-dores de bomba de próton H+/K+-ATPase e, portanto, útil no tratamento deúlcera péptica. Entretanto, estes compostos não são sugeridos para uso naprevenção ou tratamento de distúrbios neurodegenerativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma classe de derivados de1,2,4-tiadiazol que mostraram contrariar eficazmente ou inibir as proprieda-des tóxicas de α-sinucleína. A administração destes compostos a pacientesque sofrem de uma doença neurodegenerativa caracterizada por amiloido-gênese de α-sinucleína nociva, portanto, constitui um método terapêuticoe/ou profilático de tratamento.
De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção forne-ce uma classe de novos derivados de 1,2,4-tiadiazol que têm a fórmula es-trutural da reivindicação 1, que são capazes de inibir ou significativamentereduzir a perda instigada por α-sinucleína da integridade da célula neuronal.De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção fornece estescompostos para uso como medicamentos, mais particularmente para uso notratamento de α-sinucleopatias. De acordo com este aspecto, a invenção damesma forma fornece composições farmacêuticas que compreendem umaquantidade eficaz de um ou mais tais derivados de 1,2,4-tiadiazol, as referi-das composições sendo úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma a-sinucleopatia tal como, porém não limitada a, mal de Parkinson, doença di-fusa dos corpúsculos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Al-zheimer. Conseqüentemente, a presente invenção da mesma forma refere-se ao uso dos derivado de 1,2,4-tiadiazol da presente invenção na fabrica-ção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção a-sinucleopatias,tal como, porém não limitadas a mal de Parkinson, doença difusa dos cor-púsculos de Lewy, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer. Em umterceiro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar taisnovos derivados de 1,2,4-tiadiazol em um número limitado de etapas e co-meçar de materiais comercialmente disponíveis ou análogos facilmente ob-teníveis destes.
DEFINIÇÕES
Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, ea menos que de outra maneira declarado, o termo "Cm alquila" significa gruposmonovalentes de hidrocarboneto acíclico saturado de cadeia linear e rami-ficada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila,propila, n-butila, 1-metiletila (isopropila), 2-metilpropila (isobutila) e 1,1-dime-tiletila (terc-butila). Por analogia, o termo "Ci-6 alquila" refere-se a tais radi-cais que têm de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo 2-metilbutila, n-pentila,dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, e similares.
Quando utilizado aqui com relação a um grupo ligante, e a me-nos que de outra maneira declarado, o termo "Ci-6 alquileno" significa umhidrocarboneto divalente correspondendo ao radical acima definido Ci-β al-quila, tais como metileno, bis(metileno), tris(metileno), tetrametileno, hexa-metileno e similares.
Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, ea menos que de outra maneira declarado, o termo "C3-6 cicloalquila" significaum grupo monovalente de hidrocarboneto saturado mono ou policíclico ten-do de 3 a 6 átomos de carbono, tal como por exemplo, ciclopropila, ciclobuti-a1 ciclopentila, cicloexila e similares.
Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, ea menos que de outra maneira declarado, o termo "arila" designa qualquergrupo hidrocarboneto monovalente aromático mono ou policíclico tendo de 6até 30 átomos de carbono tal como, porém, não-limitado a fenila, naftila, an-tracenila, fenantracila, fluorantenila, crisenila, pirenila, bifenilila, terfenila, pi-cenila, indenila, bifenila, indacenila, benzociclobutenila, benzociclooctenila esimilares, incluindo grupos benzo-C4-e cicloalquila fundidos tal como, por e-xemplo, indanila, tetraidronaftila, fluorenila e similares, todos os referidosradicais sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, amino, trifluorometila, hidroxila, sulfidrila e nitro, tal como por exemplo,4-fluorofenila, 4-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-cianofenila, 2,6-diclorofenila,2-fluorofenila, 3-clorofenila, 3,5-diclorofenila e similares.
Quando utilizado aqui com relação a um grupo de substituição, ea menos que de outra maneira declarado, os termos "C1-4 alcóxi", "Ci-6 alcó-xi" e "arilóxi", referem-se a substituintes em que um átomo de carbono deuma C1-4 alquila, respectivamente uma Ci-6 alquila ou um grupo arila (cadadeles tal como definido aqui), é ligado a um átomo de oxigênio através deuma ligação simples tal como, porém não-limitado a, metóxi, etóxi, propóxi,butóxi, pentóxi, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, isopentóxi, fenilóxi, e simi-lares.
Quando utilizado aqui e a menos que de outra maneira declara-do, o termo "estereoisômero" refere-se a todos os isômeros diferentes pos-síveis bem como formas conformacionais que os compostos de fórmula es-trutural (A) podem possuir, em particular todas as formas estereoquimica-mente e conformacionalmente possíveis, todos os diastereômeros, enantiô-meros e/ou configuradores da estrutura molecular básica. Alguns compostosda presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes, to-dos os últimos sendo incluídos dentro do escopo da presente invenção.
Quando utilizado aqui e a menos que de outra maneira declara-do, o termo "enantiômero" significa cada forma oticamente ativa individual deum composto da invenção, tendo uma pureza óptica ou excesso enantiomé-rico (como determinado por métodos-padrão na técnica) de pelo menos 80%(isto é, pelo menos 90% de um enantiômero e no máximo 10% do outro e-nantiômero), preferivelmente pelo menos 90% e mais preferivelmente pelomenos 98%.
Quando utilizado aqui e a menos que de outra maneira declara-do, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que pode ser formada porum derivado desta invenção com um solvente inorgânico adequado (por e-xemplo, hidratos) ou solvente orgânico, tal como porém não-limitados a ál-coois, cetonas, ésteres, éteres, nitrilas e similares.
O termo "α-sinucleopatia" quando utilizado aqui, a menos que deoutra maneira declarado, refere-se a uma doença caracterizada pela pre-sença de deposição patológica de polímeros de α-sinucleína insolúveis ouagregados intracelularmente e/ou extracelularmente. Tais doenças incluem,porém não são limitadas a, mal de Parkinson, doença difusa dos corpúscu-Ios de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doençade Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, dis-trofia neuroaxonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer.
Quando utilizado aqui, o termo "mal de Parkinson" refere-se auma doença nervosa progressiva crônica caracterizada por neurodegenera-ção, especialmente degeneração de neurônios dopaminérgicos. Sintomasincluem postura curvada, tremor em repouso, fraqueza de músculos em re-pouso, um andar arrastando os pés, impedimentos de articulação, dificulda-de de movimento e uma redução eventual de processos mentais e demên-cia.
termo agente "neuroprotetór", quando utilizado aqui, refere-se
a fármacos ou agentes químicos destinados a prevenir a neurodegeneração,incluindo fármacos que reduzem ou interrompem o progressão da degenera-ção neuronal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, em um primeiro aspecto, a umnovo grupo, derivados de 1,2,4-tiadiazol nos quais têm propriedades biológi-cas desejáveis tal como um efeito inibidor sobre a toxicidade mediada por a-sinucleína. Com base nesta atividade inibidora, e o fato que estes compos-tos não são tóxicos às células neurais, estes compostos são úteis na pre-venção e/ou tratamento de a-sinucleopatias. Na expressão mais ampla, aclasse de novos derivados de 1,2,4-tiadiazol desta invenção pode ser repre-sentada pela fórmula estrutural (A) da reivindicação 1, incluindo estereoisô-meros, solvatos e sais destes. Esta ampla classe pode ser subdividida emvárias subclasses em que cada substituinte Ri a Ri3, o grupo divalente (A'),e a porção Iigante X pode ser definida de uma maneira mais restrita, e inde-pendentemente uma da outra. Modalidades exemplares, porém não Iimitan-tes de tais subclasses são definidas nas reivindicações 2 a 27.
A capacidade dos compostos da invenção de inibir a toxicidademediada por α-sinucleína é baseada em sua atividade no teste de citotoxici-dade de α-sinucleína descrito na seção de exemplos aqui. O tratamento decamundongos com inibidores do complexo mitocondrial tal como paraquatou MPTP (1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) é uma estrutura experi-mental bem aceita e geralmente utilizada para estudar a degeneração neu-ronal. Paraquat ativa a agregação de sinucleína, que supostamente ativauma perda específica de neurônios dopaminérgicos e finalmente um declíniona função de locomoção. Brevemente, um ou mais compostos são adminis-trados aos camundongos que recebem paraquat e o começo da disfunçãomotórica é avaliado utilizando um dispositivo de bastão rotativo. Uma demo-ra ou ausência na ocorrência de problemas motóricos em camundongos tra-tados com composto (comparado aos camundongos de controle tratadosapenas com veículo) indica que o(s) composto(s) inibe(m) a degeneraçãodependente de sinucleína de células dopaminérgicas.
Nos ensaios utilizados aqui, os compostos foram consideradosser ativos quando inibindo a citotoxicidade de α-sinucleína por mais que 25%relativo aos controles em uma concentração de 20 pg/mL ou mais baixa.Respostas de dose foram realizadas em todos os compostos constatadosser ativos (10 curvas pontuais em duplicata). Embora as propriedades far-macológicas dos compostos descritos nesta invenção variem com mudançaestrutural, compostos ativos possuem particularmente EC50's em um ensaiocom base em célula de citotoxicidade de sinucleína em uma faixa de cercade 0,0001 a 10 μΜ. Com base nestes resultados, métodos para tratar e pre-venir distúrbios ou doenças provocadas por α-sinucleína intracelular citotóxi-ca.são fornecidos aqui. Estes métodos compreendem administrar a um indi-víduo que sofre de ou está suscetível a uma tal doença ou distúrbio, umaquantidade eficaz de um ou mais inibidores de citotoxicidade de α-sinucleínacomo definido pela ampla fórmula estrutural (A) da invenção, ou subclassesdesta. Quando utilizado aqui, o termo "quantidade eficaz" designa umaquantidade suficiente para realizar resultados bioquímicos ou clínicos dese-jados ou benéficos. Uma quantidade eficaz pode ser administrada um oumais vezes. Para propósitos desta invenção, uma quantidade eficaz de uminibidor de citotoxicidade de α-sinucleína é uma quantidade que é suficientepara mitigar, melhorar, estabilizar, reverter, reduzir ou atrasar o progresso deum estado de doença ou condição. Em uma modalidade particular, a "quan-tidade eficaz" é definida como uma quantidade de composto capaz de pre-venir a deposição de agregados ou polímeros de α-sinucleína insolúveise/ou capazes de prevenir os efeitos citotóxicos ativados por agregação oupolimerização de α-sinucleína, e é uma quantidade que substancialmentereduz os sintomas uma α-sinucleopatia, tal como mal de Parkinson. Outrasformas de quantidade eficaz podem ser para o tratamento ou prevenção docomprometimento do aprendizado ou memória relacionado ao mal de Al-zheimer. Quando aqui utilizado, os termos "mamífero", "indivíduo" ou "paci-ente" com a finalidade de um tratamento terapêutico ou profiláctico referem-se a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo humanos,animais domésticos e de fazenda, tal como porém não-limitados a cachor-ros, gatos, porcos, cavalos, ovelha, e similares. Mais particularmente, o ma-mífero é um ser humano.
Os vários compostos de 1,2,4-tiadiazol da presente invençãopodem ser sintetizados de uma maneira eficaz de acordo com os métodosdescritos nos exemplos seguintes. Estes métodos compreendem um númerolimitado de etapas e começam de materiais comercialmente disponíveis, oufacilmente acessíveis. Geralmente, compostos de 1,2,4-tiadiazol que têm afórmula estrutural (A) podem ser sintetizados de acordo com os esquemas 1e 2 descritos a seguir:
Esquema 1fórmula estrutural (I), opcionalmente substituído no anel aromático e/ou naposição alfa ao grupo ciano, pode ser reagido com amônia produzindo a a-midina correspondente (II).
A síntese direta de amidinas de nitrilas e amônio pode ser gran-demente facilitada pela presença de grupos de retirada de elétron no deriva-do de benzonitrila (I). Opcionalmente, esta reação pode ser realizada na pre-sença de uma quantidade eficaz de um ou mais ácidos de Lewis tal como,porém, não Iimitadados a AICI3 ou ZnCI2 em temperaturas que variam de20°C até um máximo de 150-200°C. Nitrilas ou cianetos que podem ser utili-zados na etapa (a) incluem, porém não são limitados a, 4-Aminobenzil-cianeto, 4-bromo-2,2-difenilbutironitrila, 3-clorobenzil-cianeto, 4-clorobenzil-cianeto, cicloexilfenil-acetonitrila, 4-hidroxibenzil-cianeto, a-metilbenzilciane-to, 2-metilbenzil-cianeto, 3-metilbenzil-cianeto, 4-metil-benzilcianeto, 4-ciano-4-fenilcicloexanona, 1-(2,4-diclorofenil)-1-ciclopropilcianeto, 4-fluorofenilace-tonitrila, difenilacetonitrila, 3,4,5-trimetóxi-fenilacetonitrila, 2,2-difenilpropioni-trila, 4-bromofenilacetonitrila, 1-fenil-ciclobutanocarbonitrila, 2,6-diclorofenila-cetonitrila, (3,4-dimetoxifenil)-acetonitrila, 4-nitrofenilacetonitrila, 1-fenil-1-ci-clopropanocarbonitrila, 1 -(4-clorofenil)-1 -ciclopropanocarbonitrila, 1 -(4-metil-fenil)-1-ciclopropano-carbonitrila, 1-fenil-1-cicloexanocarbonitrila, 1-(4-cloro-fenil)-1-cicloexano-carbonitrila, 1-(4-metilfenil)-1-cicloexanocarbonitrila, 1-(4-metoxifenil)-1-cicloexanocarbonitrila, 2-nitrofenilacetonitrila, (4-metoxifenil)acetonitrila, 2,4-diclorofenil-acetonitrila, (2-metoxifenil)acetonitrila, cianeto debenzila, 2-cloro-benzilcianeto, 3-fenoxibenzaldeído-cianoidrina, 3-(trifluoro-metil)-fenilacetonitrila, (3-metoxifenil)-acetonitrila, 2-cloro-6-fluorofenilacetoni-trila, 3,4-diclorofenilacetonitrila, 4-amino-2-clorodifenilacetonitrila, 2-fluorofe-nil-acetonitrila, 3-fluorofenilacetonitrila, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetonitrila,3,4-difluorofenilacetonitrila, 3-bromofenilacetonitrila, cianeto de 2-cloro-4-flu-orobenzila, 1 -(2-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1 -(2-fluorofenil)-cicloe-xano-carbonitrila, 1 -(3-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1 -(3-fluorofenil)-cicloexanocarbonitrila, 1-(4-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrila, 1 -(4-fluorofe-nil)-cicloexanocarbonitrila, 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-ciclopentano-carbonitrila,1 -(2-cloro-4-fluorofenil)-cicloexanocarbonitrila, 1 -(2-cloro-6-fluorofenil)-ciclo-pentanocarbonitrila, 1 -(2-cloro-6-fluorofenil)-cicloexano-carbonitrila, 2,4-diflu-orofenilacetonitrila, 2,5-difluorofenilacetonitrila, 2,6-difluorofenilacetonitrila, 4-(trifluorometil)fenilacetonitrila, 2-(trifluorometil)-fenilacetonitrila, 3,5-bis-(triflu-orometil)fenilacetonitrila, 2,5-dimetilfenil-acetonitrila, 2-bromofenilacetonitrila,2,4,6-trimetilbenzilcianeto, 2,3-dicloro-fenilacetonitrila, 3,4-(metilenodióxi)fenilacetonitrila, 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopentanocarbonitrila, 1-(4-clorofenil)-1 -ciclobutanocarbonitrila, 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-acetonitrila, 2-(3,5-difluoro-fenil)-acetonitrila, 2-(4-isobutilfenil)-propanonitrila, 2-[-4[(4-Metilbenzil)-óxi]fenil]acetonitrila, 1 -(3-clorofenil)-1 -cicloexanocarbonitrila, 3-cloro-5-fluorofe-nilcetonitrila, 4-(trifluorometóxi)-fenilacetonitrila, 2-fenil-2-piperidinoacetoni-trila, 4-bromo-2-fluorobenzilcianeto, 2-(4-clorofenil)-2-morfolinoacetonitrila, 1-(4-metoxifenil)-1 -ciclopropano-carbonitrila, 2-(4-aminofenil)-3-[4-(dimetilami-no)fenil]propanonitrila e 2-(4-hidroxifenil)-2-morfolinoacetonitrila.
De acordo com uma modalidade particular da invenção, os mate-riais de partida são selecionados a partir do grupo que compreende cianetode 4-fluorobenzila, cianeto de 4-clorobenzila, cianeto de 4-metilbenzila, cia-neto de 3-metoxibenzila e cianeto de benzila.
Alternativamente, uma amidina tendo a fórmula estrutural (II) po-de ser comercialmente disponível, por exemplo, 2-(2,6-diclorofenil) etanimi-damida em sua forma de sal de cloridrato, e pode ser utilizada em seguidacomo o ponto de partida do esquema 1.
Subseqüentemente, o núcleo de tiadiazol dos compostos destainvenção é sintetizado na etapa (b) de uma maneira similar como descritoem WO 99/51584. Por exemplo, o composto de amidina tendo a fórmula es-trutural (II) pode ser reagido com CCI3SCI para formar o 5-cloro-tiadiazol, 3-substituido correspondente (III) (etapa (b) do esquema 1) que pode, em se-guida, ser reagido com um derivado de piperazina para obter um compostofinal da invenção tendo a fórmula estrutural (IV) em que R' está de acordocom a fórmula(em que X, R7l R8, Rg, R10, Rn são como definidos acima), incluindo inter-mediários que têm a fórmula estrutural (IV-A) (isto é, em que R' é H) e inter-mediários tendo a fórmula estrutural (IV-B) (isto é, em que R' é aminoetila)mostrada abaixo.
Compostos de piperazina quando utilizados para a reação dedeslocamento na etapa (c) diretamente produzindo os compostos da presen-te invenção incluem, porém não são limitados a, 1-(4-nitrofenil)piperazina, 1-(2-metoxifenil)piperazina, dicloridrato de 1-(3-metoxifenil)-piperazina, 1-fenil-piperazina, 1-(3-clorofenil)piperazina, 1-(4-clorofenil)piperazina, 1-(3,4-diclo-rofenil)piperazina, 1-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2,4-dimetilfenil) pipera-zina, 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(5-cloro,2-metilfenil)piperazina, 2-metil-1-(3-metilfenil)piperazina, 4-piperazinoacetofe-nona, 1-(4-fluorofenil)piperazina, cloridrato de 1-(2-metoxifenil)piperazina, 1-4-metoxifenil)piperazina, 1-(2-fluorofenil)piperazina, 1-(3-metilfenil) zpipera-zina, 1-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazina, 1-(2,4-difluorofenil)piperazina, N-(alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-tolil)piperazina, 1 -(4-hidroxifenil)piperazina, 1 -(4-metilfenil)piperazina, 1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazina, 1-(2-hidroxifenil) pipe-razina, 3-oxopiperazina-1 -carboxilato de benzila, 1-(2-clorofenil)piperazina,1-(2-metilfenil)-piperazina, 1-cinamilpiperazina, trans-1-cinamilpiperazina, 1-(4-fluorobenzil)piperazina e 2-metil-4-piperazinoquinolina.
Alternativamente, utilizando o mesmo caminho sintético, outroanel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo a fórmula es-trutural (A') com pelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel hete-rocíclico e com um total de 5 a 7 átomos tal como, porém não-limitado a,homopiperazinila, pode ser introduzido no núcleo de tiadiazol. Reagentescomercialmente disponíveis para tal síntese, produzindo os compostos finaisda presente invenção com homopiperazinila conectada ao núcleo de tiadia-zol, incluem porém não são limitados a 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1 -(4-bromo-2-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1 -(mesitilmetil)-l ,4-diazepano, 1 -(4-bromobenzil)-1,4-diazepano, 6-cloro-2-(1,4-diazepan-1 -il)-1.3-benzotiazol, 1 -(2-cloro-6-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1 -(4-fluorobenzil)-1.4-diazepano, e 5-(1,4-diazepan-1-il)-3-fenil-1,2,4-tiadiazol.
Esquema 2
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Esquema 2 esquematicamente ilustra métodos para prepararcompostos de acordo com A fórmula estrutural (A) em que A etapa (c) com-preende duas subetapas de reação subseqüentes. Em uma primeiro subeta-pa, um composto de tiadiazol tendo a fórmula estrutural (III) pode ser primei-ro derivada com o anel heterocíclico opcionalmente substituído por R6 compelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel heterocíclico e comum total de 5 a 7 átomos. Exemplos de tais compostos heterocíclicos parauso na etapa (c) para a síntese de intermediários apropriados compreen-dem, porém não são limitados a, piperazina, 2-metilpiperazina ((R)- (-)-2-metilpiperazina ou (S)-(+)-2-metilpiperazina), trans-2,5-dimetilpiperazina,homopiperazina, 1-(2-aminoetil)piperazina. Desta maneira, os compostoscomo ilustrado pelas fórmulas estruturais (IV-A) e (IV-B) no esquema 2 po-dem ser obtidos.
Em uma segunda subetapa de reação compreendida dentro daetapa (c) (esquema 2), estes compostos intermediário tendo as fórmulas es-truturais (IV-A) e (IV-B) podem ser reagidos com um reagente suscetível aoataque nucleofílico por um grupo amino não-terciário, por exemplo, o grupoNH presente nos compostos de acordo com a fórmula estructural (IVA), ou ogrupo amino terminal presente nos compostos de acordo com a fórmula es-trutural (IVB). Tais reagentes adequados incluem, porém não são limitadosa, cloretos ácidos tal como cloreto de carbonila ou cloreto de sulfonila, ouácidos ativados tais como anidridos de ácido carboxílico. Cloretos de carbo-nila particulares para uso nesta subetapa de reação incluem cloreto de ben-zoíIa (como mostrado na fórmula V-A) e cloreto de fenil acetila (como mos-trado na fórmula V-C). Cloretos de sulfonila particulares para uso nesta sub-etapa de reação incluem cloreto de fenilsulfonila (como mostrado na fórmulaV-B).
Cloretos de benzoíla (como mostrado na fórmula V-A) adequa-dos para uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, po-rém não são limitados a, cloreto de benzoíla, cloreto de p-anisoíla, cloreto de2-bromobenzoíla, cloreto de 4-bromobenzoíla, cloreto de 3-clorobenzoíla,cloreto de pentafIuorobenzoíla, cloreto de 2-clorobenzoíla, cloreto de p-toluoíla, cloreto de 4-clorobenzoíla, cloreto de 2,4-diclorobenzoíla, cloreto de3,4-diclorobenzoíla, cloreto de 4-nitrobenzoíla, cloreto de 4-fluorobenzoíla,cloreto de 2-fluorobenzoíla, cloreto de o-toluoíla, cloreto de m-toluoíla, clore-to de 4-cianobenzoíla, cloreto de 3-nitrobenzoíla, cloreto de 4-terc-butil-benzoíla, cloreto de 4-bifenilcarbonila, cloreto de 3,5-dimetoxibenzoíla, clore-to de 3-fluorobenzoíla, cloreto de 2,6-diclorobenzoíla, cloreto de 4-butilben-zoíla, cloreto de 4-heptiloxibenzoíla, cloreto de 4-hexilbenzoíla, cloreto de 4-hexiloxibenzoíla, cloreto de 4-pentilbenzoíla, cloreto de m-anisoíla, cloreto de2,6-difluorobenzoíla, cloreto de 2-nitrobenzoíla, cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzoíla, cloreto de 3,4-difluorobenzoíla, cloreto de 2-iodobenzoíla, cloretode 1-naftoíla, cloreto de o-anisoíla, cloreto de 2,4-difluorobenzoíla, cloreto de4-(trifluorometil)benzoíla, cloreto de m-anisoíla, cloreto de 2,6-difluoroben-zoíla, cloreto de 2-nitrobenzoíla, cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzoíla, cloretode 3,4-difluorobenzoíla, cloreto de 2-iodobenzoíla, cloreto de 1-naftoíla, clo-reto de o-anisoíla, cloreto de 2,4-difluorobenzoíla, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoíla, cloreto de 3-(clorometil)-benzoíla, cloreto de 4-(clorometil)-benzo-íla, cloreto de 3-(diclorometil)-benzoíla, cloreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoíla,cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla, cloreto de 2,3,4-trifluorobenzoíla, cloreto de2,4,6-trifluorobenzoíla, cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzoíla, cloreto de 2,3,5,6-tetrafluorobenzoíla, cloreto de 3,5-dinitrobenzoíla, cloreto de 4-heptilben-zoíla, cloreto de 4-iodobenzoíla, cloreto de 4-octilbenzoíla, cloreto de 4-pen-tiloxibenzoíla, cloreto de 4-fenilazobenzoíla, cloreto de 4-propilbenzoíla, 4-clorocarbonilbenzoato de metila, cloreto de 3,5-diclorobenzoíla, cloreto de 3-flúor-4-(trifluorometil)benzoíla, cloreto de 2,6-dimetoxibenzoíla, cloreto depiperoniloíla, cloreto de 2,4-dimetoxibenzoíla, cloreto de 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepina-6-carbonila, cloreto de 2,3-diidro-1,4-benzodioxina-6-carbo-nila, cloreto de 2,3-diidro-1,4-benzodioxina-5-carbonila, cloreto de 1 -benzofu-ran-5-carbonila, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazol-4-carbonila, cloreto de 2,1,3-Benzotiadiazol-5-carbonila, cloreto de 1,2,3-benzotiadiazol-5-carbonila, clo-reto de 2,1,3-benzoxadiazol-5-carbonila, cloreto de 6-quinoxalinecarbonila,cloreto de 4-(2-tienil)-benzoíla, cloreto de 4-metil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxa-zina-7-carbonila, cloreto de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzoíla, cloreto de 4-(1H-pirazol-1-il)benzoíla, cloreto de 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonila,cloreto de 1-benzotiofeno-5-carbonila, cloreto de 2,2-dimetil-2,3-diidro-1-ben-zofuran-7-carbonila, cloreto de 4-[(dipropilamino)sulfonil] benzeno-1-carbo-nila, cloreto de 4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzoílâ, cloreto de 2-bro-mo-5-metoxibenzeno-1-carbonila, cloreto de 5-bromo-2,3,4-trimetilbenzoíla,cloreto de 2-cloro-6-fIuorobenzeno-1-carbonila, cloreto de 2,3-dimetilben-zeno-1-carbonila, cloreto de 3,4-dimetilbenzeno-1-carbonila, cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoíla, cloreto de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-nafta-lenocarbonila, cloreto de 2-(4-metoxifenóxi)-5-nitrobenzeno-1-carbonila, clo-reto de 2,3-difluorobenzoíla, cloreto de 2-flúor-5-(trifluorometil)benzoíla, clo-reto de 2,3,6-trifluorobenzoíla, cloreto de 1 -isopropil-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonila, cloreto de 1 -isopropil-1 H-1 ^,S-benzo-tnazol-õ-carbonila, cloretode 3-flúor-4-metilbenzoíla, cloreto de 3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzoíla, clo-reto de 4-flúor-3-(trifluorometil)benzoíla, cloreto de 2,3-diidro-1-benzofuran-7-carbonila, cloreto de 3-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoíla, cloreto de 1-isopropil-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-carbonila, cloreto de 5-bromo-2,3-diidro-benzo[b]furan-7-carbonila, cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla, cloreto de 2-(2-tienil)-benzoíla, cloreto de 3-cianobenzoíla, cloreto de acetilsaliciloíla, cloreto3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoíla e cloreto de 4-(5-metil-1,2,4-oxadia-zol-3-il)-benzoíla.
De acordo com uma modalidade particular, o reagente de cloretode benzoíla pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em cloretode 2-fluorobenzoíla, cloreto de 4-etilbenzoíla, cloreto de 4-butilbenzoíla, clo-reto de 4-metoxibenzoíla, cloreto de piperoniloíla, cloreto de 4-hexilbenzoíla,cloreto de 3-clorobenzoíla, cloreto de 4-fluorobenzoíla, cloreto de p-toluoíla,cloreto de 3-fluorobenzoíla, cloreto de 4-clorobenzoíla, cloreto de benzoíla,cloreto de 4-terc-butilbenzoíla, cloreto de 4-bifenilcarbonila, cloreto de o-anisoíla, cloreto de 1-naftoíla, cloreto de 2-naftoíla, cloreto de 4-pentilben-zoíla, cloreto de 4-bromobenzoíla, cloreto de 2,4-dimetoxibenzoíla, cloreto de3,5-diclorobenzoíla, cloreto de 3-bromobenzoíla, cloreto de 2-bromobenzoíla,cloreto de 3-trifluorometilbenzoíla, cloreto de 4-trifluoro-metilbenzoíla e clore-to de 2-etilbenzoíla.
Outros numerosos outros cloretos de carbonila são conhecidospela pessoa versada na técnica e comercialmente disponíveis para uso co-mo reagente de acilação para uso na etapa de reação ilustrada no esquema2. Cloretos de carbonila particulares para uso no método da invenção inclu-em, porém não são limitados a, cloreto de cinamoíla, cloreto de hidrocinamo-íla, cloreto de 2-fenilbutirila, cloreto de fenilacetila e cloreto de 4-fluorofenila-cetila.
Cloretos de fenilsulfonila (fórmula estrutural V-B) adequados pa-ra uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, porém nãoestão limitados a, cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 2-mesitile-nossulfonila, cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonila, cloreto de p-toluenossul-fonila, cloreto de pentafluorobenzenossulfonila, cloreto de benzenossulfonila,cloreto de 4-bromobenzenossulfonila, cloreto de N-acetilsulfanilila, cloreto de2,4,6-triisopropil-benzenossulfonila, cloreto de 2-naftalenossulfonila, cloretode 4-cloro-benzenossulfonila, cloreto de 3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenossul-fonilcloreto, cloreto de 2,5-diclorobenzenossulfonila, cloreto de pipsila, clore-to de 1-naftalenossulfonila, 2-(clorossulfónil)-benzoato de metila, cloreto de4-terc-butilbenzenossulfonila, cloreto de 3-(trifluorometil)benzenossulfonila,cloreto de 2-bromobenzenossulfonila, cloreto de 4-acetilbenzenossulfonila,cloreto de 2-(trifluorometil)-benzenossulfonila, cloreto de 3,4-diclorobenze-nossulfonila, cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonila, cloreto de 3-cloroben-zenossulfonila, cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonila, cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonila, clore-to de 2,4-diclorobenzenossulfonila, cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonila,cloreto de 3-bromobenzenossulfonila, cloreto de 2,3-diclorobenzenossul-fonila, cloreto de 5-flúor-2-metilbenzenossulfonila, cloreto de 3-fluorobenze-nossulfonlla, cloreto de 2,3,5,6-tetrametilbenzenossulfonila, cloreto de 3-cloro-2-metilbenzenossulfonila, cloreto de 2,5-dibromo-3,6-difluorobenzenos-sulfonila, cloreto de 2,6-difluorobenzenossulfonila, cloreto de 2-clorobenze-nossulfonila, cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzenossulfonila, cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonila, cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonila,cloreto de 2-cianobenzenossulfonila, cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzenossulfonila, cloreto de 4-bromometilbenzenossulfonila, cloreto de 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonila, ácido4-(clorossulfonil)-benzóico, cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila, cloreto de 2-(metilsulfonil)-benzenóssulfonila, cloretode 4-(metilsulfonil)-benzenossulfonila, ácido 3-(clorossulfonil)-benzóico, clo-reto de 2,4-dicloro-5-metilbenzenossulfonila, cloreto de 4-(trifluorometóxi)-benzenossulfonila, cloreto de 2-metóxi-4-nitrobenzenossulfonila, cloreto de4-bromo-2-clorobenzenossulfonila, cloreto de 2,3-diidro-1-benzofuran-5-sul-fonila, cloreto de 2,3-diidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila, cloreto de 1,3-ben-zotiazol-6-sulfonila, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazol4sulfonila, cloreto de2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonila, cloreto de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonila,cloreto 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepina-7-sulfonila, cloreto de 4-metil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-7-sulfonila, cloreto de 4-(1,3-oxazol-5-il) benze-nossulfonila, cloreto de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfonila, cloreto de 4-(1 H-pirazol-1 -il)benzenossulfonila, cloreto de 4-(3-cloro-2-cianofenóxi) ben-zeno-1 -sulfonila, ácido 5-clorossulfonil-2-hidroxibenzóico, cloreto de 4-bromo-2,5-difluorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-(acetilamino)-3-cloroben-zeno-1-sulfonila, cloreto de 3,5-di-(trifluorometil)-benzeno-1-sulfonila, cloretode 2-fluorobenzenossulfonila, cloreto de 4-metil-3-nitrobenzeno-1-sulfonila,cloreto de 5-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonila, cloreto de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzenossulfonila, 3-(clorossulfonil)-4-metóxi-benzoato de me-tila, cloreto de 4-bromo-2-(trifluorometil)-benzenossulfonila, cloreto de 2,2-dimetil-6-cromanossulfonila, cloreto de 4-(morfolina-4-sulfonil) benzenossul-fonila, cloreto de 4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzenossulfonila, cloreto de 3-(2-metil-4-pirimidinil)benzeno-sulfonila, cloreto de 2-ciano-5-metilbenzenossul-fonila, cloreto de 2,5-dimetilbenzeno-sulfonila, cloreto de 4-cloro-3-(trifluoro-metil)-benzenossulfonila, cloreto de 4-bromo-2-metilbenzeno-1 -sulfonila, clo-reto de 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzeno-1-sulfonila, cloreto de 2-cloro-4-cianobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 2,6-dicloro-4-(trifluoro-metil)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 3,4-difluorobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 2-iodoben-zeno-1 -sulfonila, cloreto de 4-metil-1-naftalenossulfonila, cloreto de 4-(triflu-orometil)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 2,6-diclorobenzeno-1-sulfonila, cloretode 2-(trifluorometóxi)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-cianobenzeno-1-sul-fonila, cloreto de 4-butoxibenzeno-1 -sulfonila, cloreto de 2,3,4-trifluoro-benzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-bromo-2-(trifluorometóxi)benzeno-1-sulfo-nila, cloreto de 3-cianobenzeno-1-sulfonila, cloreto de 3-cloro-4-metiiben-zeno-1-sulfonila, cloreto de 4-bromo-2-etilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftalenossulfonila, cloreto de 4-(2-Cloro-6-nitrofenóxi)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 3,5-dicloro-4-(2-cloro-4-nitro-fenóxi)benzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-pentilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de4-etilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de 4-propilbenzeno-1-sulfonila, cloreto de4-butilbenzeno-1 -sulfonila, cloreto de 3-toluenossulfonila, cloreto de 4-isopro-pilbenzeno-sulfonila, cloreto de 4-(2-oxo-1- pirrolidinil)benzeno sulfonila, clo-reto de 4-(2-Metoxifenóxi)benzenossulfonila, cloreto de 4-(2-clorofenóxi)benzenossulfonila, cloreto de 4-(2-Metilfenóxi)benzenossulfonila, cloreto de4'-cloro(1,1 '-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 4·-ίΙυ0Γ0(1,1 '-bifeniO^-sulfonila, clo-reto de 4'-metóxi-(1,1 '-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 3,,4,-dicloro-(1,1'-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 4-fenoxibenzenossulfonila, cloreto de 4,-metil-(1,1'-bifenil)-4-sulfonila, cloreto de 5-bromo-2,3-diidrobenzo[b]furan-7-sulfonila,cloreto de 3,4,5-trifluorobenzenossulfonila, cloreto de 3-(5-metil-1,2,4-oxadia-zol-3-il)benzenossulfonila, cloreto de 4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzenossulfo-nila, cloreto de 1-acetil-5-indolinesulfonila, cloreto de 3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzenossulfonila e cloreto de 1,3-benzodioxol-5-sulfonila.
Cloretos de fenilacetila (fórmula estrutural V-C) adequados parauso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, porém nãosão limitados, cloreto de fenilacetila, cloreto de 4-metoxifenilacetila, cloretode 2-(2-naftil)acetila, cloreto de 2-(3,5-difluorofenil)etanoíla, cloreto de 2-(1-naftil)etanoíla, cloreto de 4-clorofenilacetila, cloreto de 3-metoxifenilacetila, ecloreto de 4-fluorofenilacetila.
Os compostos intermediários tendo as fórmulas estruturais (IV-A)e (IV-B) podem da mesma forma ser reagidos com um isocianato (fórmulaestrutural V-E mostrada acima) para produzir os compostos finais em que Xcompreende uma ligação de uréia,
Isocianatos adequados para uso na síntese dos compostos dapresente invenção incluem, porém não são limitados a, Isocianato de 4-flu-orofenila, Isocianato de fenila, Isocianato de m-tolila, Isocianato de p-tolila,Isocianato de 4-clorofenila, 4-isocianatobenzoato de etila, Isocianato de 2-flu-orofenila, Isocianato de 3-fluorofenila, Isocianato de alfa.alfa.alfa-trifluoro-o-tolila, Tolileno-2,4-diisocianato, Tolileno 2,6-diisocianato, Isocianato de 4-meto-xifenila, Isocianato de 4-bromofenila, Isocianato de 2-metoxifenila, Isocianatode 3-metoxifenila, Isocianato de 2,4-diclorofenila, Isocianato de o-tolila, Iso-cianato de 3,4-diclorofenila, Isocianato de 2-nitrofenila, Isocianato de 4-nitro-fenila, Isocianato de 2,4-difluorofenila, Isocianato de 2-bromofenila, Isociana-to de 2,6-difluorofenila, Isocianato de 2-(trifluorometóxi)fenila, Isocianato de2-cloro-5-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 4-cloro-2-(trifluorometil)fenila, Isoci-anato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila, Isocianato de 2,5-difluorofenila, Iso-cianato de 4-(trifluorometóxi)fenila, Isocianato de 2-etoxifenila, Isocianato de4-etoxifenila, Isoeianato de 4-isopropilfenila, Isoeianato de 3-aeetilfenila, Iso-eianato de 2,6-diisopropilfenila, Isoeianato de 3-bromofenila, Isoeianato de3,5-dielorofenila, Isoeianato de 4-flúor-3-nitrofenila, Isoeianato de 3,5-dimetilfenila, Isoeianato de 3,5-bis(trifluorometil)fenila, Isoeianato 3-eianofenila, Isoeianato de 4-(metiltio)-fenila, Isoeianato de 2-etilfenila, Isocia-nato de 2,6-dimetilfenila, Isoeianato de alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-tolila, Isoeia-nato de 2,3-dielorofenila, Isoeianato de 4-metil-3-nitrofenila, Isoeianato de2,4-dimetoxifenila, Isoeianato de 4-(elorometil)-fenila, Isoeianato de 4-Bromo-2-elorofenila, Isoeianato de 2-bromo-4,6-difluorofenila, Isoeianato de 4-bromo-2-fluorofenila, Isoeianato de 4-(dimetilamino)fenila, Isoeianato de 2-flúor-5-metilfenila, Isoeianato de 4-flúor-2-nitrofenila, Isoeianato de 2-flúor-3-(trifluorometil)fenila, Isoeianato de 2-flúor-5-(trifluorometil)fenila, Isoeianatode 2-flúor-6-(trifluorometil)fenila, Isoeianato de 4-flúor-2-(trifluorometil)-fenila,Isoeianato de 4-flúor-3-(trifluorometil)fenila, Isoeianato de 4-(heptilóxi)fenila,Isoeianato de 2-iodofenila, Isoeianato de 2-naftila, Isoeianato de 2-n-propilfenila, Isoeianato de 4-(trifluorometiltio)fenila, Isoeianato de 2,3,4-trifluorofenila, Isoeianato de 2,6-dielorofenila, Isoeianato de 3-nitrofenila, Iso-eianato de 3-elorofenila, Isoeianato de 2-elorofenila, Isoeianato de 1-naftila,Isoeianato de 2,3-dimetilfenila, Isoeianato de 3-eloro-4-fluorofenila, Isoeiana-to de 2,5-dimetilfenila, Isoeianato de 3,4-difluorofenila, Isoeianato de 2,3-diidro-1 -benzofuran-5-ila, Isoeianato de 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila, Iso-cianato de 6-flúor-4H-1,3-benzodioxin-8-ila, Isoeianato de 2,1,3-benzotiadiazol-4-ila, Isoeianato de 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ila, I-soeianato de 3-(eielopentilóxi)-4-metoxifenila, Isoeianato de 2-(metiltio)fenila,Isoeianato de 2-(terc-butil)fenila, Isoeianato de 4-(tere-butil)fenila, Isocianatode 3-eloro-2-metilfenila, Isoeianato de 4-butil-2-metilfenila, Isoeianato de 2-etil-6-metilfenila, Isoeianato de 4-eloro-3-nitrofenila, Isoeianato de 4-bromo-2-metilfenila, Isoeianato de 3-(metiltio)fenilá, Isoeianato de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftalenila, Isoeianato de 5-flúor-2-metilfenila, Isoeianatode 4-fenoxifenila, Isoeianato de 4-metóxi-2-metilfenila, Isoeianato de al-fa,alfa,alfa-trifluoro-m-tolila, Isoeianato de 2,6-dibromo-4-isopropilfenila, Iso-cianato de 2,6-dimetoxifenila, 2-(4-lsocianatofenil)tiofeno, 4-(3-lsocianàto-fenil)-2-metil-1,3-tiazol, 3-(3-lsocianatofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol, Isocia-nato de 1-benzotiofen-5-ila, 1-(3-isocianatofenil)-1h-pirrol, 1 -(4-isocianato-fenil)-1 H-pirrol, Isocianato de 3,5-dimetoxifenila e Isocianato de 2,4,6-tri-clorofenila.
Alternativamente, intermediários que têm a fórmula estrutural (IV-A) ou (IV-B) podem ser derivados com um agente de carbonilação tal como,porém não-limitado a, trisfosgênio, carbonil diimidazol (em seguida abrevia-do como CDI) ou carbonil ditriazol. O composto de imidazo-carbonila resul-tante pode em seguida ser reagido com um composto de amino, particular-mente um derivado de anilina em que R7, Re. R9, R10. R11 são como defini-dos acima, desse modo fornecendo outros compostos da invenção. A carbo-nilação e também a formação de uréia com uma amina podem ser mais par-ticularmente realizadas em um procedimento de um pote. Compostos deaminos adequados para a reação posterior incluem arilaminas, arilalquilami-nas, arilalquenilaminas, arilalquinilaminas em que o referido um ou mais dosátomos de carbono na porção de alquila, alquenila ou alquinila é opcional-mente substituído por um heteroátomo selecionado a partir do grupo quecompreende O, N e S,e em que cada um dentre os referidos compostos deamino é opcionalmente substituído.
Derivados de anilina adequados para a etapa de reação acimaincluem, porém não estão limitados à, 2,6-dimetilanilina, 2-metilanilina, 3-fluoro-anilina, 4-etilanilina, 2, 4-dimetoxianilina, 2,6-dicloroanilina, 3-cianoanilina e2,4-fluoroanilina.
Quando a etapa (c) compreender duas subetapa como descritoaqui acima, a ordem de realizar as reações diferentes não é crítica para ainvenção e, portanto, pode ser mudada. Por exemplo, o anel heterocíclicosopcionalmente substituído com pelo menos dois átomos de nitrogênio noreferido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos pode ser reagidoprimeiro com um dos reagentes que tem a fórmula estrutural (V-A), (V-B), ou(V-C), ou CDI seguido por reação com um composto tendo a fórmula estrutu-ral (V-D). O composto resultante pode em seguida ser utilizado para reaçãocom o 5-cloro-tiadiazol 3-substituído tendo a fórmula estrutural (III) para pro-duzir um composto final de acordo com a invenção.
A descrição anterior fornece um esquema de síntese geral parapreparar os compostos de 1,2,4-tiadiazol da presente invenção. Uma lista decompostos, exemplares, porém não-limitados, que foram sintetizados de a-cordo com os métodos descritos é fornecida na Tabela 1 aqui.
Os derivados de 1,2,4-tiadiazol tendo a fórmula estrutural anteri-or (A) podem ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O últimoinclui qualquer sal de adição não-tóxico terapeuticamente ativo em que com-postos de 1,2,4-tiadiazol que têm a fórmula geral (A) podem formar-se comum agente de formação de sal. Tais sais de adição podem convenientemen-te ser obtidos tratando-se o referido derivado da invenção com uma base ouácido de formação de sal apropriado. Por exemplo, derivados tendo proprie-dades básicas podem ser convertidos na forma de sal de adição de ácidonão tóxido, terapeuticamente ativo correspondente tratando-se a forma debase livre com uma quantidade adequada de um ácido apropriado seguindoos procedimentos convencionais. Exemplos de tais ácidos de formação desal apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos que resultam naformação de sais tais como, porém não-limitados a hidroaletos (por exemplo,cloridrato e bromidrato), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicar-bonato, e similares; e ácidos monocarboxílicos ou dicarboxílicos orgânicosresultando na formação de sais tais como, por exemplo, acetato, propanoa-to, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato,oxalato, malonato, sucinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, me-tanossulfonato, etanossulfonato, benzoato, 2-hidróxi-benzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, salicilato, p-amino-salicilato, pamoato, bitartarato, canforsulfonato, edetato, 1,2-etanodissul-fonato, fumarato, glicoeptonato, gliconato, glutamato, hexilresorcinato, hidro-xinaftoato, hidroxietanossulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, es-tearato, bem como sais derivados de ácidos etanodióico, propanodióico, bu-tanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-diidroxibutano-dióico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico e cicloexanossul-fâmico e similares.
Os derivados de 1,2,4-tiadiazol da fórmula geral (A) tendo pro-priedades ácidas podem ser convertidos de uma maneira similar na forma desal de adição de base não-tóxico, te rapeuticamente ativo correspondente.
Exemplos de bases de formação de sal apropriadas incluem, por exemplo,bases inorgânicas como hidróxidos metálicos tal como, porém, não-limitadosàqueles dentre metais de álcali e alcalino-terrosos como cálcio, lítio, magné-sio, potássio e sódio, ou zinco, resultante no sal de metal correspondente;bases orgânicas tal como, porém, não limitadas à amônia, alquilaminas,benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloro-procaína, colina, dietanolamina, etileno-diamina, N-metilglicamina, procaínae similares.
Condições de reação para tratar os derivados de 1,2,4-tiadiazolque têm a fórmula estrutural (A) desta invenção com uma base ou ácido deformação de sal apropriado são similares às condições-padrão que envol-vem o mesmo ácido ou base, porém, compostos orgânicos diferentes compropriedades básicas ou ácidas, respectivamente. Preferivelmente, devido aseu uso em uma composição farmacêutica ou na fabricação de um medica-mento para tratar doenças específicas, o sal farmaceuticamente aceitávelserá determinado, isto é, a base ou ácido de formação de sal será selecio-nado para dar maior solubilidade em água, toxicidade mais baixa, maior es-tabilidade e/ou taxa de dissolução mais lenta ao derivado desta invenção.
Para adequadamente utilizar um composto de 1,2,4-tiadiazoldescrito nesta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacoou solvato deste, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilá-tico) de mamíferos incluindo humanos, é formulado normalmente de acordocom a prática farmacêutica-padrão como uma composição farmacêutica in-cluindo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados.
Em outra modalidade, esta invenção fornece combinações,preferivelmente combinações sinergísticas, de um ou mais derivados represen-tados pela fórmula geral (A) com um ou mais fármacos biologicamente ativospreferivelmente selecionados a partir do grupo que consiste em agentesneuroprotetores e inibidores de deposição de α-sinucleína. Como éconvencional na técnica, a avaliação de um efeito sinergístico em umacombinação de fármaco pode ser feita analisando-se a quantificação dasinterações entre fármacos individuais, utilizando o princípio de efeitomediano descrito por Chou e outros, Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Bre-vemente, este princípio declara que interações (sinergismo, aditividade, an-tagonismo) entre dois fármacos podem ser quantificadas utilizando o índicede combinação (em seguida referido como Cl) definido pela seguinte equa-ção:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que EDx é a dose do primeiro ou respectivamente segundo fármaco utili-zado sozinho (1a, 2a), ou em combinação com o segundo ou respectivamen-te primeiro fármaco (1c, 2c), que é necessário para produzir um determinadoefeito. Os referidos primeiro e segundo fármacos têm efeitos sinergísticos ouaditivos ou antagônicos que dependem de Cl < 1, Cl = 1, ou Cl > 1, respecti-vãmente. Como será explicado em mais detalhes aqui abaixo, este princípiopode ser aplicado em vários efeitos desejáveis tal como, porém não-limitadoa, uma atividade contra distúrbios neurodegenerativos.
O termo "excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável"quando aqui utilizado em relação às composições farmacêuticas e prepara-ções combinadas significa qualquer material ou substância com que o prin-cípio ativo, isto é, o derivado de 1,2,4-tiadiazol da fórmula geral (A), e opcio-nalmente o agente neuroprotetor ou inibidor de deposição de a-sinucleína,pode ser formulado para facilitar sua aplicação ou disseminação ao lugar aser tratado, por exemplo, dissolvendo-se, dispersando-se ou difundindo-se areferida composição, e / ou facilitar seu armazenamento, transporte ou ma-nipulação sem prejudicar sua eficácia. O veículo farmaceuticamente aceitá-vel pode ser um sólido ou um líquido ou um gás que foi prensado para for-mar um líquido, isto é, as composições desta invenção podem adequada-mente ser utilizadas como concentrados, emulsões, soluções, granulados,pós, sprays, aerossóis, péletes ou pós.Veículos farmacêuticos adequados para uso nas referidas com-posições farmacêuticas e sua formulação são bem-conhecidos por aquelesversados na técnica. Não há restrição particular à sua seleção dentro da pre-sente invenção embora, devido à solubilidade a água normalmente inferiorou muito inferior dos derivados desta invenção, atenção especial será pres-tada à seleção de combinações de veículo adequadas que podem ajudarcorretamente a formulá-las em vista do perfil de liberação de tempo espera-do. Veículos farmacêuticos adequados incluem aditivos tais como agentesumectantes, agentes dispersantes, etiquetas, adesivos, agentes emulsifican-tes ou tensoativos, agentes espessantes, agentes de complexação, agentesde gelificação, solventes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngi-cos (por exemplo, fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotônicos (taiscomo açúcares ou cloreto de sódio) e similares, contanto que os mesmossejam consistentes com prática farmacêutica, isto é, os veículos e aditivosque não criam dano permanente a mamíferos.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem serpreparadas de qualquer maneira conhecida, por exemplo, homogeneamentemisturando, dissolvendo, secando por atomização, revestindo e/ou moendoos ingredientes ativos, em um procedimento de uma etapa ou um de múlti-pias etapas, com o material-veículo selecionado e, onde apropriado, os ou-tros aditivos tais como agentes tensoativos. Pode da mesma forma ser pre-paradas por micronização, por exemplo, em vista de obtê-las na forma demicroesferas normalmente tendo um diâmetro de cerca de 1 a 10 pm, isto é,para a fabricação de microcápsulas para liberação controlada ou contínuado(s) ingrediente(s) biologicamente ativo(s).
Agentes tensoativos adequados a ser utilizados nas composi-ções farmacêuticas da presente invenção são tensoativos não-iônicos, cati-ônicos e/ou aniônicos tendo boas propriedades de emulsificação, dispersãoe/ou umectação. Tensoativos aniônicos adequados incluem igualmente sa-bões solúvel em água e agentes tensoativos sintéticos solúveis em água.Sabões adequados são sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais deamônio não substituídos ou substituídos de ácidos graxo superiores (Ci0-C22), por exemplo, os sais de sódio ou potássio de ácido oléico ou esteárico,ou de misturas de ácido graxo natural obteníveis a partir de óleo de coco ouóleo de sebo. Tensoativos sintéticos incluem sais de sódio ou cálcio de áci-dos poliacrílicos; sulfonatos graxos e sulfatos; derivados de benzimidazolsulfonados e alquilarilsulfonatos. Sulfonatos graxos ou sulfatos estão nor-malmente na forma de sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais deamônio não substituídos ou sais de amônio substituídos com um radical dealquila ou acila tendo de 8 a 22 átomos de carbono, por exemplo, o sal desódio ou cálcio de ácido lignossulfônico ou ácido dodecilsulfônico ou umamistura de sulfatos de álcool graxo obtidos a partir de ácidos graxos natu-rais, sais de metal alcalino ou alcalino-terroso de ésteres de ácido sulfúricoou sulfônico (tal como, Iauril sulfato de sódio) e ácidos sulfônicos de adutosde álcool graxo / óxido de etileno. Derivados de benzimidazol sulfonadosadequados preferivelmente contêm 8 a 22 átomos de carbono. Exemplos dealquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou alcanolamina de ácidododecilbenzeno sulfônico ou ácido dibutil-naftalenossulfônico ou um produtode condensação de ácido naftaleno-sulfônico / formaldeído. Da mesma for-ma adequados são os fosfatos correspondentes, por exemplo, sais de ésterde ácido fosfórico e um aduto de p-nonilfenol com óxido de etileno e/ou pro-pileno, ou fosfolipídeos. Fosfolipídeos adequados para este propósito são osfosfolipídeos naturais (originando de células de animal ou planta) ou sintéti-cos do tipo cefalina ou Iecitina tal como, por exemplo, fosfatidiletanolamina,fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanil-fosfatidil-colina, dipalmitoilfosatidilcolina e suas misturas.
Tensoativo não-iônicos adequados incluem derivados polietoxi-lados e polipropoxilados de alquilfenóis, álcoois graxos, ácidos graxo, ami-nas alifáticas ou amidas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na mo-lécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfossucinatos, tais como derivadosde éter de poliglicol de álcoois alifáticos e cicloalifáticos, ácidos graxos satu-rados ou insaturados e alquilfenóis, os referidos derivados preferivelmentecontendo 3 a 10 grupos glicol éter e 8 a 20 átomos de carbono na porção dehidrocarboneto (alifático) e 6 a 18 átomos de carbono na porção de alquilado alquilfenol. Outros tensoativos não-iônicos adequados são adutos solú-veis em água de oxido de polietileno com polipropileno glicol, etilenodiamino-polipropileno glicol contendo 1 a 10 átomos de carbono na cadeia de alquila,cujos adutos contêm 20 a 250 grupos etilenoglicol éter e/ou 10 a 100 gruposde propilenoglicol éter. Tais compostos normalmente contêm de 1 a 5 unida-des de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos representativosde tensoativos não-iônicos são nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicosde óleo de rícino, adutos de oxido de polipropileno / polietileno, tributilfenoxi-polietoxietanol, polietilenoglicol e octilfenoxipolietoxietanol. Esteres de ácidograxo de sorbitano de polietileno (tal como trioleato de sorbitano de polioxie-tileno), glicerol, sorbitano, sacarose e pentaeritritol são da mesma forma ten-soativos não-iônicos adequados.
Tensoativos catiônicos adequados incluem sais de amônio qua-ternários, preferivelmente haletos, tendo quatro radicais de hidrocarbonetoopcionalmente substituídos com halo, fenila, fenila substituída ou hidróxi; porexemplo, sais de amônio quaternários contendo como N-substituinte pelomenos um radical de C8-C22 alquila (por exemplo, cetila, laurila, palmitila,miristila, oleíla e similares) e, como outros substituintes, radicais de alquilainferior, benzila e /ou hidróxi-C^ alquila não-substituídos ou halogenados.
Uma descrição mais detalhada de agentes tensoativos adequa-dos para este propósito pode ser encontrada, por exemplo, em "McCutcheonDetergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, NewJersey, 1981)," Tensid-Taschenbuch", 2a ed. (Hanser Verlag1 Vienna, 1981)e "Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co, New York 1981).
Agentes de formação de gel ou espessante de formação de es-trutura, podem ser incluídos nas composições farmacêuticas e preparaçõescombinadas da invenção. Tais agentes adequados são, em particular, ácidosilícico altamente disperso, tal como o produto comercialmente disponívelsob o nome comercial Aerosila; bentonitas; sais de amônio de tetraalquila demontmorilonitas (por exemplo, produtos comercialmente disponíveis sob onome comercial Bentone), em que cada dentre os grupos alquila podem con-ter de 1 a 20 átomos de carbono, álcool de cetostearila e produtos de óleode rícino modificados (por exemplo, o produto comercialmente disponívelsob o nome comercial Antisettle).
Agentes de gelificação que podem ser incluídos nas composi-ções farmacêuticas e preparações combinadas da presente invenção inclu-em, porém não são limitados a, derivados de celulose tais como carboxime-tilcelulose, acetato de celulose e similares; gomas naturais tais como gomaarábica, goma xantana, goma tragacanto, goma guar e similares; gelatina;dióxido de silício; polímeros sintéticos tais como carbômeros, e misturas des-tes. Gelatina e celuloses modificadas representam uma classe preferida deagentes de gelificação.
Outros excipientes opcionais que podem ser incluídos nas com-posições farmacêuticas e preparações combinadas da presente invençãoincluem aditivos tal como oxido de magnésio; tinturas de azo; pigmentos or-gânicos e inorgânicos tal como dióxido de titânio; absorvedores de UV; esta-bilizadores; agentes de mascaramento de odor; realçadores de viscosidade;antioxidantes tais como, por exemplo, palmitato de ascorbila, bissulfito desódio, metabissulfito de sódio e similares, e misturas destes; preservativostal como, por exemplo, sorbato de potássio, benzoato de sódio, ácido sórbi-co, gaiato de propila, álcool benzílico, metil parabeno, propil parabeno e si-milares; agentes seqüestrantes tal como ácido etileno-diamina tetraacético;agentes flavorizantes tal como vanilina natural; tampões tais como ácido cí-trico e ácido acético; agentes extensores ou de,volume tais como silicatos,terra diatomácea, óxido de magnésio ou óxido de alumínio; agentes de den-sificação tais como sais de magnésio; e misturas destes.
Ingredientes adicionais podem ser incluídos para controlar a du-ração de ação do ingrediente biologicamente ativo nas composições e pre-parações combinadas da invenção. Composições de liberação controladapodem desse modo ser obtidas selecionando-se veículos de polímero apro-priados tais como, por exemplo, poliésteres, poliamino-ácidos, polivinil-pirrolidona, copolímeros de acetato de etileno-vinila, metilcelulose, carboxi-metilcelulose, sulfato de protamina e similares. A taxa de liberação de fár-maco e duração de ação podem da mesma forma ser controladas incorpo-rando-se o ingrediente ativo em partículas, por exemplo, micro-cápsulas, deuma substância polimérica tais como hidrogéis, ácido poliláctico, hidroxime-tiicelulose, metacrilato de polimetila e os polímeros descritos acima. Taismétodos incluem sistemas de liberação de fármaco de colóide como Iipos-somas, microesferas, microemulsões, nanopartículas, nanocápsulas e assimpor diante. Dependendo da rotina de administração, a composição farma-cêutica ou preparação combinada da invenção pode da mesma forma reque-rer revestimentos protetores.
Formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluemdispersões ou soluções aquosas estéreis e pós estéreis para a preparaçãoextemporânea destes. Veículos típicos para este propósito, portanto, incluemtampões aquosos biocompatíveis, etanol, glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol, agentes de complexação tais como ciclodextrinas e similares, e mistu-ras destes.
Para adequadamente utilizar os compostos descritos nesta in-venção para propósito terapêutico ou profilático, tais compostos são preferi-velmente administrados para que uma dose diária na faixa de, por exemplo,0,1 mg a 75 mg por kg de peso corporal seja recebida, a referida dose diáriasendo dada se requerido em subdoses divididas. Em geral, doses inferioresserão administradas quando uma rotina parenteral for empregada. Dessemodo, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose na faixa de,por exemplo, 0,5 mg a 30 mg kg de peso corporal serão preferivelmente uti-lizadas. Similarmente, para administração por inalação, uma dose na faixade, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal será preferivel-mente utilizada. De acordo com uma modalidade particular, a rotina de ad-ministração considerada para os compostos da invenção é administraçãooral, particularmente na forma de comprimido. Tipicamente, formas de dosa-gem unitária conterão cerca de 1 mg a 500 mg de um composto desta invenção.
Outra modalidade desta invenção inclui os vários precursores ouformas de "pró-fármaco" dos compostos da presente invenção. Pode serdesejável formular os compostos da presente invenção na forma de umaespécie química que por si própria não é significativamente biologicamenteativa, porém, que quando liberada ao corpo de um ser humano ou mamíferosuperior se submeterá a uma reação química catalisada pela função normaldo corpo, entre outros, enzimas presentes no estômago ou em soro de san-gue, a referida reação química tendo o efeito de liberar um composto comodefinida aqui. O termo "pró-fármaco" desse modo refere-se a estas espéciesque são convertidas in vivo no ingrediente farmacêutico ativo. Os pró-fármacos da presente invenção podem ter qualquer forma adequada para oformulador, por exemplo, ésteres. No presente caso, entretanto, o pró-fármaco pode necessariamente existir em uma forma em que uma ligaçãocovalente é clivada pela ação de uma enzima presente no lugar-alvo. Porexemplo, uma ligação covalente de C-C pode ser seletivamente clivada porum ou mais enzimas no referido lugar-alvo e, portanto, um pró-fármaco emuma forma diferente de um precursor facilmente hidrolisável, entre outros uméster, uma amida, e similares, pode ser utilizado.
Para propósitos da presente invenção, o termo "pró-fármaco te-rapeutícamente adequado" é definido aqui como um composto modificadode uma tal maneira a ser transformado in vivo à forma te rape uticam ente ati-va, seja por meio de uma única ou por múltiplas transformações biológicas,quando em contato com os tecidos de seres humanos ou mamíferos aosquais o pró-fármaco foi administrado, e sem toxicidade indevida, irritação, ouresposta alérgica, e obtendo o resultado terapêutico pretendido.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra a sensibilidade de uma α-sinucleína expres-sando linhagem celular de neuroblastoma ao paraquat de acordo com umamodalidade da invenção.
A Figura 2 mostra a inibição de toxicidade mediada por a-sinu-cleína por dois compostos exemplares desta invenção, sendo N-(2,6-dime-tilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-carboxa-mida (composto 19, quadrados) e 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -il]etil}butanamida (composto 111, triângulos).
A Figura 3 mostra a inibição da degeneração ativada por para-quat de células de substância negra, utilizando 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]piperazina (composto 53), in vivo.
Exemplo 1 - formação de amidina
Compostos ilustrativos da presente invenção foram preparadosde acordo com a série de reação sintética ilustrada nos esquemas 1 e 2descritos aqui.
Formação de amidina de acordo com etapa (a) do esquema 1, éesquematicamente mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula> O composto de nitrila é tratada com HCI gasoso em uma misturade clorofórmio anidroso e metanol para produzir o cloridrato de imino éter.Subseqüentemente, a mistura é tratada com amônia seca para produzir ocomposto de amidina.
Exemplo 2 - síntese de derivados de 3-benzil-5-cloro-1.2.4-tiadiazol interme-diário
Os derivados de 3-benzil-5-cloro-1,2,4-tiadiazol intermediário naetapa (b) do esquema 1 foram obtidos de acordo com o seguinte procedi-mento. Em um frasco de 500 mL de três gargalos equipado com um agitadormecânico, um funil gotejador e um termômetro, diclorometano (DCM) (130ml) foi carregado e o cloridrato de amidina apropriado (0,1 mol) foi suspensosob agitação eficiente. Em seguida, perclorometil mercaptano (16,73 g) foiadicionado à suspensão. A solução agitada foi resfriada a -14°C utilizando-se cloreto de amônio - banho de resfriamento em gelo. Em seguida, a solu-ção de NaOH aquosa (0,5 mol dissolvida em 30 ml de água destilada) foiadicionada gota a gota à solução sob agitação eficiente enquanto mantendoa temperatura interna exatamente abaixo de -8°C. Quando a adição foi aca-bada, a mistura de reação foi agitada durante mais uma hora enquanto atemperatura foi deixada subir até a temperatura ambiente. O NaCI precipita-do foi filtrado e lavado com DCM. A fase orgânica do filtrado foi separada eguardada. A fase aquosa foi lavada com 3x20 ml de DCM. As fases orgâni-cas coletadas incluindo a solução previamente guardada foram lavadas comágua (4 χ 20 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso eevaporada até a secura. O resíduo foi destilado no alto vácuo do motor utili-zando uma coluna Vigreaux encamisada por vácuo.
Para espécies de intermediário diferentes, os seguintes dadosforam obtidos:
- 5-Cloro-3-(4-metilbenzil)-[1,2,4]tiadiazol: começando com 31,8 g de clori-drato de 4-metilbenzil amidina, 16,7 g do composto do título foi obtido (ren-dimento: 48%); ponto de ebulição (b.p.): 130 - 135 °C/1 Hg mm
<formula>formula see original document page 33</formula>
- 5-Cloro-3-(4-fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazol: começando com 18,4 g (97,5mmol) de cloridrato de 4-fluorobenzil amidina, 13,45 g do composto do títuloforam obtidos (rendimento: 67%); b.p.: 120-125 °C/1 Hg mm.
<formula>formula see original document page 33</formula>
- 5-Cloro-3-(3-metoxibenzil)-[1,2,4]tiadiazol: começando com 84,8 g de clori-drato de 3-metoxibenzil amidina, foi obtido 68,7 g do composto do título(rendimento: 75%); b.p.: 132- 135 °C/1 Hg mm.
<formula>formula see original document page 33</formula>
- 5-cloro-3-(4-clorobenzil)-[1,2,4] tiadiazol e 5-cloro-3-benzil-[1,2,4] tiadiazolforam da mesma forma sintetizados utilizando-se estas condições experi-mentais.Exemplo 3 - substituição nucleofílica de derivados de 5-cloro-3-(benzilasubstituídaVtiadiazol com diaminas cíclicas
<formula>formula see original document page 34</formula>
Um derivado de piperazina (50 mmols) foi dissolvido em etanol(EtOH) (10-20 ml) e um derivado de clorotiadiazol (10 mmols) do exemplo 2foi adicionado em porções. A mistura de reação foi refluxada até que a rea-ção fosse concluída. O curso da reação foi monitorado por cromatografia emcamada fina (TLC) em uma mistura de eluente de DCM-EtOH 5 :1. Quandoreação foi concluída (normalmente depois de 3 a 6 horas), a mistura de rea-ção foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em água e o produtofoi extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com água para remover ostraços da diamina, em seguida, foi secada em MgSO4 e evaporada até a se-cura. A pureza do produto foi conferida por TLC em uma mistura de eluentede DCM: EtOH 5 : 1 contendo algumas gotas de 25% de solução de hidróxi-do de amônio aquosa. Se a TLC mostrou impurezas apolares, o produto foidissolvido em 5% de solução de HCI aquosa e as impurezas foram lavadascom acetato de etila. A fase aquosa foi tornada alcalina (pH: 10 - 11) com10% de solução de NaOH aquosa e o produto foi extraído com DCM.
Os seguintes dados foram obtidos para certas espécies:
- 3-metil-1 -[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: começando com3,37 g de 5-cloro-3-(4-metilbenzil)-[1,2,4]tiadiazol (15 mmols) e um excessode 5 vezes de 2-metil-piperazina, 4,05 g do composto do título foram obtidosdepois de 3 horas de tempo de reação (94% de rendimento).
<formula>formula see original document page 34</formula>
- 1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: começando com 3,43 gde 5-cloro-3-(4-fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazol (15 mmols), 3,73 g do compostodo título foram obtidos depois da reação de 6 horas na presença de um ex-cesso de 5 vezes de piperazina (89% de rendimento).
<formula>formula see original document page 35</formula>
- 1 -[3-(3-metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: começando com 2,41g de 5-cloro-3-(4-fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazol (10 mmols) e um excesso de 5vezes de piperazina (4,31 g), 2,65 g do composto do título foram obtidos de-pois de 5 horas de tempo de reação (91% de rendimento).
<formula>formula see original document page 35</formula>
Os seguintes compostos intermediários foram da mesma formasintetizados utilizando-se estas condições experimentais:
1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-1,4-diazepina
3-metil-1-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(3-Metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1 -[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
3-metil-1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
3-metil-1-[3-(4-Cloro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(4-Cloro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]piperazina
1-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
3-metil-1 -[3-benzil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1 -[3-benzil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
2-{4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il}etanamina
2-{4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -iljetanamina
2-{4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -iljetanamina, e
2-{4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -iljetanamina.
Além disso, os compostos 113, 114 e 185 a 188 foram sintetiza-dos de acordo com estas condições experimentais utilizando-se reagentesde piperazina N-substituída (N-benzilpiperazina, N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-piperazina, N-(2-metilfenil)-piperazina, N-(2-etoxifenil)-piperazina, N-(2-flu-orofenil)-piperazina e N-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, respectivamente).
Entretanto, para o isolamento do produto final, a fase orgânica (DCM) foiprimeiro lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 5%, água, umasolução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água, respectivamente. A fase orgânicafoi separada, secada em MgSO4, filtrada e, evaporada até a secura. O resí-duo foi cristalizado por dietil éter para produzir o composto desejado.
Exemplo 4 -N-sulfonilacão
<formula>formula see original document page 36</formula>
Ao derivado de piperazina substituída (250 μηιοίε) dissolvido emDCM (2-3 ml) TEA (500 μιτιοίε) foi adicionada. A mistura de reação foi agita-da em temperatura ambiente e, em seguida, o derivado de cloreto de sulfoni-la apropriado (250 μιηοΙε) foi adicionado. A mistura de reação foi tambémagitada em temperatura ambiente até o consumo total dos produtos de parti-da. O curso da reação foi monitorado por TLC utilizando-se dicloroetano(DCE)-EtOH 10:1 como uma mistura de eluente. O tempo de reação variouentre 3 e 5 horas. Quando a reação foi concluída, DCM (2-3 ml) foi adiciona-do e a solução resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquo-sa a 5% (5 ml), água (5 ml), uma solução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água(5 ml), respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4,filtrada e, evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éterpara produzir o composto desejado.
Os seguintes dados foram obtidos para as espécies sintetizadas:- composto 60: 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina: começando com 3-metil-1-[3-(4-metil-benzil)-[1)2,4] tiadia-zol-5-il]-piperazina (1,25 mmols) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-me-tóxi-fenilsulfonila, depois de 4 horas de tempo de reação o composto do títu-lo foi obtido em 99% de rendimento:<formula>formula see original document page 37</formula>
- composto 32: l-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2l4-tiadiazol-5-il]piperazina: começando com 400 mg 1-[3-(4-flúor-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (1,237 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-metóxi-fenilsulfonila, 453 mg do composto do título foram obtidos depois de 3 horasde reação (70% de rendimento).
<formula>formula see original document page 37</formula> composto 44: 1 -[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina: começando com 80 mg de 1 -[3-(4-flúor-benzilM1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (0,287 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 3-metoxife-nilsulfonila, 102 mg do composto do título foram obtidos depois de 4 horasde reação em 79% de rendimento.
<formula>formula see original document page 37</formula>
- composto 53: l-[4-metoxifenilsulfònil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2I4-tiadiazol-5-il]piperazina: começando com 150 mg de 1-[3-(3-metoxibenzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (0,517 mmol) e 1 equivalente molar de cloretode 4-metoxifenilsulfonila, 156 mg do composto do título foram obtidos depoisde 5 horas de reação em 66% de rendimento.<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos 30 a 85 foram da mesma forma sintetizados utilizan-do-se estas condições experimentais.
Exemplo 5 - N-acilacão
Em um derivado de piperazina substituída (aproximadamente250 μmols) dissolvido em DCM (2-3 ml), TEA (2,0 equivalente) foi adiciona-da. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e, em seguida,o derivado de cloreto de acila apropriado (1,0 equivalente) foi adicionado. Amistura de reação foi também agitada em temperatura ambiente até o con-sumo total dos produtos de partida. O curso da reação foi monitorado porTLC utilizando-se dicloroetano (DCE)-EtOH 10 : 1 como uma mistura de elu-ente. O tempo de reação variou entre 3-5 horas em nossa prática. Quando areação foi concluída, DCM (2-3 ml) foi adicionado a esta e a solução resul-tante foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 5% (5 ml), água(5 ml), uma solução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água (5 ml), respectivamen-te. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e, evaporadaaté secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produzir o compostodesejado. 4-fenilacetil-1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina(composto 1): começando com 1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] pipe-razina e 1 equivalente de cloreto de fenilacetila, o composto do título foi obti-do e caracterizado por espectrometria de massa: EM (m/z): 397,18 ([M+H]+,100).
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos 1-8, 86-90, 94-112, 115-184 e 189-191 foram sinteti-zados utilizando-se estas condições experimentais. 1Exemplo 6 - N-alauilacão
Em um derivado de piperazina substituída (aproximadamente250 μιτιοίε) dissolvida em DCM (2-3 ml), TEA (2,0 equivalente) foi adiciona-do. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e, em seguida,o derivado de cloreto de alquila apropriado (1,0 equivalente) foi adicionado.A mistura de reação foi também agitada em temperatura ambiente até o con-sumo total dos produtos de partida. O curso da reação foi monitorado porTLC utilizando-se dicloroetano(DCE)-EtOH 10:1 como uma mistura de eluen-te. O tempo de reação variou entre 3 e 5 horas. Quando a reação foi conclu-ida, DCM (2-3 ml) foi adicionado a esta e a solução resultante foi lavada comsolução de ácido cítrico aquosa a 5% (5 ml), água (5 ml), solução de Na2CO3aquosa a 5%, e água (5 ml), respectivamente. A fase orgânica foi separada,secada em MgSO4, filtrada e, evaporada até a secura. O resíduo foi cristali-zado por dietil éter para produzir o composto desejado. Os compostos finais91-93 foram sintetizados utilizando-se estas condições experimentais e apartir de cloreto de cinamila.
Exemplo 7 - Formação de ligação de uréia
Em uma solução de derivado de isocianato (aproximadamente250 μπτοίε) em tetraidrofurano com um traço de DMF (2-3 ml), diisopropiletilamina (2,2 equivalente) foi adicionada. Subseqüentemente, 1 equivalente deum derivado de piperazina substituída foi adicionado. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente até o consumo total dos produtos de parti-da. O curso da reação foi monitorado por TLC utilizando-se dicloroetano(DCE)-EtOH 10:1 como uma mistura de eluente. Tempos de reação ade-quados estavam entre 3 e 5 horas. Quando reação foi concluída, a misturade reação foi evaporada até quase seca. DCM (2-3 ml) foi adicionado a estae a mistura resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa a5% (5 ml), água (5 ml), uma solução de Na2CO3 aquosa a 5%, e água (5 ml),respectivamente. A fase orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e,evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado por dietil éter para produ-zir o composto desejado. Os seguintes compostos finais da invenção foramsintetizados utilizando estas condições experimentais.Exemplo 8 - Controle da estrutura dos compostos sintetizados
Um conjunto de compostos que incluem-se no escopo da fórmu-la estrutural (A) foi sintetizado. Uma avaliação destes compostos exemplarese sua estrutura química é fornecida na Tabela 1. A estrutura dos compostosfoi conferida utilizando-se igualmente espectros de massa (em seguida refe-rido como EM) e cromatografia líquida de alto desempenho (em seguida re-ferida como HPLC).
Análise por HPLC foi realizada em um sistema de HPLC LaC-hrom® (Merck-Hitachi, utilizando uma coluna de 3 μπι LiChroCART™ 30-4Purospher STAR RP-18, tamponada na extremidade, (Merck) e uma eluiçãode gradiente de eluante A (Acetonitrila-H20=5:95 com 20 mM, tampão deformato de amônio, pH 7,4) e eluante B (Acetonitrila-H2O=80:20 20 mM, tam-pão de formato de amônio, pH 7,4, programado como segue:
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Eluição foi realizada em temperatura ambiente com uma taxa defluxo de 2,0 mL/min. Amostras foram aplicadas como 2,5 μΙ de uma soluçãode cerca de 2mg/mL. Detecção foi realizada em 220 nm. Parâmetros dosprogramas de gradiente foram ocasionalmente ajustados às propriedades docomposto analisado para alcançar a força de separação ideal.
Espectrometria de massa foi realizada em uma interface Mariner®(Perspective Biosystems) ES/APCI (Atmospheric Pressure Chemical lonization)ou um instrumento Micromass® ZQ2000 EM (Waters Corp.) com interfacede electrovaporização (ESI) integrado com tecnologia de MUX® (WatersCorp.). O modo de ionização utilizou Electrovaporização em um modo positi-vo, com análise de dados centróide e massa na faixa de 120-700 μ.Exemplo 9 - Construção de uma linhagem celular superexpressando a-sinucleína
Um plasmídeo de expressão de α-sinucleína foi construído sub-clonando-se o fragmento Ncol/Xhol de 212T-SYN(WT) (Griffioen e outro,Biochem Biophys Acta (2006) 1762(3):312-318) contendo o cDNA de a-sinucleína tipo selvagem humano correspondentemente em um vetor de ex-pressão de mamífero padrão pcDNA3.1 resultando em plasmídeo pcD-NA3.1-SYNwt. Plasm ídeos pcDNA3.1 e pcDNA3.1-SYNwt foram transfecta-dos em células de neuroblastoma humanas (ATCC No. CRL-2267) e Iinha-gens clonais independentes com os plasm ídeos estavelmente integrados nogenoma foram selecionadas. Estes resultaram nas linhagens celulares no-meadas M17 (transfectadas com pcDNA3.1) e M17-SINwt (transfectada compcDNA3 1-SYNwt). Superexpressão de α-sinucleína linhagens celularesM17-SINwt foi confirmada por análise do Oeste.
Exemplo 10: Uso de células expressando α-sinucleína como um modelo pa-ra degradação neuronal
Devido aos altos níveis de células M17-SINwt de α-sinucleínasão perfeitamente sensíveis a paraquat, um fator de risco bem-conhecido dedegeneração neuronal dependente de sinucleína. Em células degeneradasou mortas, Iactato desidrogenase (LDH) é escoado das células no ambienteextracelular devido a uma perda de integridade da membrana plasmática.Este princípio foi utilizado para determinar a citotoxicidade quantificando-seo nível de LDH escoado no meio de crescimento.
O método detalhado para determinar a citotoxicidade de a-sinu-cleína foi como segue: das pré-culturas apropriadas, células M17 e M17-SYNforam semeadas em 50000 células/cm2 em Soro Reduzido Optimem semfenol vermelho (InVitrogen, Cat. 31985-047) suplementado com 5% de sorode bezerro fetal, 1 mM de piruvato de sódio, 1 χ de aminoácidos não-essenciais, 500 pg/ml G418 0,5 χ antibiótico/antimicótico. Depois de 3 horasde incubação a 37°C/5% de CO2 paraquat foi adicionado às células (concen-tração final de 32 mM), juntamente com o composto teste e as células foramtambém incubadas durante 40 horas. Subseqüentemente, atividade de LDHfoi determinada utilizando-se ensaio de citotoxicidade de Promega Cytotox96 Non-Radioactive1 (Cat. G1780) de acordo com as instruções do fornece-dor.
A Figura 1 mostra que o tratamento de células M17-SYNwt, po-rém não de células M17 com paraquat levou a um nível relativamente alto deLDH escoado no meio demonstrando que α-sinucleína media a degeneraçãocelular ou morte celular com relação a paraquat.
Exemplo 11 - uso de células expressando α-sinucleína na avaliação decompostos exemplares
Estas células de neuroblastoma expressando α-sinucleína torna-ram possíveis avaliar a capacidade de novos compostos de contrariar a cito-toxicidade de α-sinucleína. Inibidores ativos de citotoxicidade de a-sinu-cleína foram constatados provocar uma diminuição do vazamento de LDHem células M17-SYNwtm tratadas com paraquat. Visto que este método mo·nitora a LDH escoada a partir de células degeneradas ou mortas apenas oscompostos não-tóxicos serão identificados como inibidores ativos de citoto-xicidade mediada por α-sinucleína. Falta de toxicidade é uma característicaimportante para os compostos ser utilizados como um medicamento em pa-cientes em necessidade. Um composto foi considerado ser ativo neste testequando inibe a citotoxicidade de α-sinucleína por mais que 25% relativo àscélulas M17-SYNwt não tratadas em uma concentração de 20 pg/mL ou a-baixo. Nas experiências, o grupo controle consistiu em células M17-SYNwttratadas com DMSO, o grupo paraquat não tratado consistiu em célulasM17-SYNwt tratadas com paraquat e DMSO1 e o grupo paraquat tratadoconsistiu em células M17-SYNwt tratadas com paraquat e o composto testedissolvido em DMSO.
Para determinar EC50, compostos foram testados em concentra-ções diferentes variando de concentração não eficaz (desse modo em umaconcentração relativamente inferior) a uma eficaz (relativamente alta) decomposto teste. Estes dados foram da mesma forma utilizados para cálculodo percentual de inibição (% I). O percentual de inibição foi calculado como ainibição de toxicidade de sinucleína pelo composto em células de paraquattratadas, relativo à citotoxicidade de sinucleína em células de paraquat nãotratadas. Isto corresponde à seguinte equação:
(liberação de LDH de células de paraquat tratadas em concen-tração não eficaz de composto teste) - (liberação de LDH de células de pa-raquat tratadas na concentração mais eficaz de composto teste) / (liberaçãode LDH de células de paraquat não tratadas) - (células de controle de libera-ção de LDH) *100%
Compostos 19 (N-(2)6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-carboxamida) e 111 (2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}butanamida) foram testados uti-lizando-se o ensaio de citotoxicidade de α-sinucleína como descrito acima. AFigura 2 mostra que estes compostos (composto 19 = quadrados; composto111 = triângulos) foram capazes, de uma maneira dependente de dose, dereduzir a atividade de LDH no meio demonstrando que os respectivos com-postos aliviam a citotoxicidade mediada por a-sinucleína.
Exemplo 12 - inibicão de toxicidade mediada por sinucleína
Compostos de 1,2,4-tiadazol feitos de acordo com os métodosdescritos aqui foram avaliados quanto à atividade utilizando o ensaio de cito-toxicidade de α-sinucleína como descrito acima. Respostas à dose foramrealizadas em todos os compostos constatados ser ativos (10 curvas pontu-ais.em duplicata). Embora as propriedades farmacológicas dos compostosdescritos nesta invenção variem com a mudança estrutural como esperado,compostos ativos mais particularmente possuem EC5O em um ensaio combase em célula de citotoxicidade de sinucleína em uma faixa de cerca de0,0001 a 10 μΜ. Dados obtidos para os compostos da Tabela 1 são apre-sentados na Tabela 2. Com base nestes resultados, a nova classe de inibi-dores de citotoxicidade de α-sinucleína como reivindicado aqui foi identifica-da.
Exemplo 13: inibicão in vivo da perda instigada mediada por sinucleína deneurônios de substância negra
Para modelar a perda neuronal na região de substância negra docérebro, camundongos foram tratados com paraquat (intraperitoneal) emuma dose não mais alta do que 8 mg/kg/dia durante um período contínuo de15-100 dias. Estes camundongos foram, da mesma forma, cronicamente co-tratados durante esse período com:
- composto 60 (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina), ou
- composto 32 (1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina), ou
- composto 53 (l-^-metoxifenilsuifonin^-tS-ÍS-metóxi-benziO-l^^-tiadiazol-5-il]piperazina),
cada qual sendo administrado em uma dose mais alta do que 20 mg/kg depeso corporal/dia), ou apenas por veículo (nenhum composto ativo). Trata-mento dos camundongos por meio de veículo ou um composto da invençãocomeçou 2 dias antes da administração de paraquat.
No término do período de tratamento, camundongos foram sacri-ficados e os cérebros correspondentes foram utilizados para análise imu-noistoquímica. A região cerebral de substância negra tem uma porcentagemrelativamente alta de células com níveis altos de tirosina hidroxilase. Utili-zando anticorpos elevados contra tirosina hidroxilase (antitirosina hidroxila-se), tirosina hidroxilase contendo neurônios nos cérebros foi detectada. Aná-lise quantitativa e comparativa das áreas de substância negra manchadascom tirosina hidroxilase positiva revelou uma área de TH positiva significati-vamente maior em camundongos tratados com composto (grupo 3) versuscamundongos tratados com veículo (grupo 2). A área de TH positiva do gru-po 3 é similar àquela observada no grupo 1 de camundongo (não tratadocom paraquat), sugerindo uma inibição forte e possivelmente completa dadegeneração. Estes resultados indicam que o composto correspondente écapaz de inibir a degeneração ativada por paraquat de células de substâncianegra in vivo.
A Figura 3 mostra que o composto 53 protege os neurônios desubstância negra dopaminérgicos contra a degeneração ativada por para-quat. Três grupos de camundongos foram tratados com paraquat e compos-to 53 (grupo 3; n=6), ou paraquat e veículo do composto 53 (grupo 2; n=4),ou paraquat de veículo e veículo do composto 53 (grupo 1; n=3). Depois de8 semanas de tratamento, os cérebros foram coletados e utilizados para i-munoistoquímica (6 seções por cérebro por manchamento). Cérebro do ca-mundongo foi fixado durante a noite em 4% de paraformaldeído, e armaze-nados em PBS com 0,1% de azida de sódio. Seções no vibrátomo flutuanteslivres de 40 μιτι foram preparadas e armazenadas em PBS contendo 0,1%de azida de sódio. 6 seções de mesencéfalo de cada cérebro foram selecio-nadas para imunoistoquímica de tirosina hidroxilase (TH). Depois de extinguir aperoxidase endógena utilizando-se 1,5% de H2O2 em 1/1 PBS/metanol, seçõesforam bloqueadas em 10% de soro de bezerro fetal (30 minutos) e subse-qüentemente incubadas durante a noite a 4°C com anti-TH de camundongo(1:10,000; MAB318; Chemicon International). Depois da lavagem e incuba-ção com um anticorpo secundário anticamundongo de cabra conjugado porHRP (1:500; P 0447; DakoCitomation) durante 60 minutos, o imunoman-chamento foi visualizado com 3,3'-diaminobenzidina. Seções foram contra-coloridas com hematoxilina de Mayers. Por camundongo, o percentual dasáreas de TH positiva médio (das regiões de substância negra) foi determina-do. Resultados mostrados (Figura 3) são o ±SEM médio do % as áreas deTH positiva médio médio dos cérebros de camundongo diferentes de cadagrupo.
Exemplo 14- inibicão in vivo da perda investigada de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) de neurônios de substância negra
Lesões de substância negra unilaterais são obtidas por injeçõesestriatais estereotáticas de 6-hidroxidopamina em cérebros de ratos vivoscomo descrito por Vercammen e outros em Molecular Therapy, 14(5) 716-723 (2006). Estes ratos são da mesma forma cronicamente co-tratados comos mesmos compostos exemplares e a mesma dose como mencionado noexemplo 13, ou apenas por veículo (nenhum composto ativo). Tratamentodiário do composto ou veículo é iniciado preferivelmente 1 ou 2 dias antes daadministração de 6-OHDA e conservado entre 7 a 30 dias depois da injeçãode 6-OHDA.
Ao término do período de tratamento, os ratos são sacrificados eos cérebros correspondentes são utilizados para análise imunoistoquímica.
A região do cérebro de substância negra tem uma porcentagem relativamen-te alta de células com níveis altos de tirosina hidroxilase. Utilizando-se anti-corpos elevados contra tirosina hidroxilase (antitirosina hidroxilase), neurô-nios contendo tirosina hidroxilase nos cérebros são detectados. Os volumesda lesão nigral e/ou os números de células positivas de tirosina hidroxilasesão quantificados como descrito em Vercammen e outros (supracitado). Estaanálise revela que:
- os volumes de lesão nigral são significativamente reduzidosem ratos tratados com um composto de acordo com esta invenção, quandocomparados aos ratos tratados com veículo, desse modo, indicando que ocomposto é capaz de inibir a degeneração ativada por 6-OHDA de célulasde substância [negra] in viva, e
- números de célula positivas de tirosina hidroxilase são maisaltos em ratos tratados com um composto de acordo com esta invençãoquando comparados aos ratos tratados com veículo, desse modo, fornecen-do confirmação que o composto é capaz de inibir degeneração ativada por6-OHDA de células de substância negra in vivo.
Exemplo 15 - inibicão in vitrode agregação de g-sinucleína
x-sinucleinopatias são caracterizadas por agregação de a-sinu-cleína nos neurônios. Agregação de α-sinucleína purificada é realizada es-sencialmente como descrito por Gerard e outros FASEB. 20(3):524-6 (2006).20-100 pg de α-sinucleína purificada (Sigma; S7820) em uma concentraçãode cerca de 2,5 pg/mL são incubados na presença de espermina (250 μΜ)ou paraquat (32 mM) ou 6-hidroxidopamina (400 μΜ) ou veículo em umaplaca de 384 cavidades. Espermina, paraquat e 6-hidroxidopamina promo-vem o processo de agregação de α-sinucleína. Cinéticas de agregação édeterminada medindo-se a turvação em 340 nm, a cada 1-15 minutos duran-te pelo menos uma hora. Os mesmos compostos exemplares como mencio-nado no exemplo 13, ou apenas veículo apenas, são adicionados às mistu-ras de α-sinucleína diferentes descritas acima. Esta análise revela que,quando um composto estiver presente, a turvação medida é inferior compa-rada às reações contendo apenas veículo. Esta constatação mostra que ocomposto é capaz de inibir a agregação de a-sinucleína.
Tabela 1 - química dos compostos exemplares sintetizados
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>

Claims (41)

1. Composição farmacêutica, que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um derivado de 1,2,4-tiadiazol de acordo com afórmula estrutural (A)<formula>formula see original document page 96</formula>em que o grupo divalente esquematicamente representado pela fórmula es-trutural (A')<formula>formula see original document page 96</formula>inclui um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcional-mente monossubstituído ou polissubstituído com pelo menos dois átomos denitrogênio no referido anel heterocíclico e com um total de, 5 a 7 átomos noreferido anel heterocíclico, e também em que:- R6 é um substituinte independentemente selecionado a partirdo grupo que consiste em oxo e C1-4 alquila;- η é selecionado a partir do grupo que consiste em 0,1, 2 e 3;- R1, R2, R3, R4 e R5 são cada qual independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi,arila, arilóxi, aril-C1-4 alquilóxi, heteroarilóxi, benzenossulfonato, amino, hi-dróxi, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi e halogênio, ou qualquer dos doissubstituintes adjacentes selecionados a partir do grupo que consiste em R1,R2, R3, Ra e R5 formam, juntos com os átomos de carbono de anel de fenilaaos quais eles são ligados, um anel saturado ou insaturado fundido ao refe-rido anel de fenila e tendo de 5 a 7 membros de anel, o referido anel satura-do ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois átomos de oxi-gênio e opcionalmente sendo substituído com um ou mais átomos de halogênio;- R7, R8, R9, Rio e Rn são cada qual independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cmo alquila, Ci-6 al-cóxi, arila, hidróxi, acetila, nitro, trifluorometila e halogênio; ou qualquer dosdois substituintes adjacentes selecionado a partir do grupo que consiste emR?, Re. Rs>. Rio e Rn forma, junto com os átomos de carbono de anel de feni-la aos quais ele é ligado, um anel saturado ou insaturado fundido ao referidoanel de fenila e tendo de 5 a 7 membros de anel, o referido anel saturado ouinsaturado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio,enxofre e nitrogênio; e cada um dentre a referida Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, ari-la ou anel fundido, é opcionalmente substituído com um ou mais átomos dehalogênio;- R12 e Ri3 são cada qual independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6 alquila, aril-Ci-4 alquila, arilae anéis heterocíclicos contendo N, ou Ri2 e Ri3 juntos formam um grupo C3-6cicloalquila ou heterocíclico; e - X é uma porção de ligação selecionada apartir do grupo que consiste em uma ligação simples; -C(=0)-; -S(=0)2-; gru-pos hidrocarboneto não cíclicos saturados ou insaturados divalentes com-preendendo de 1 a 6 átomos na cadeia principal, cada um dos referidos á-tomos na cadeia principal sendo independentemente selecionado a partir dogrupo que consiste em carbono, nitrogênio e enxofre, e cada um dos referi-dos átomos de carbono na cadeia principal sendo opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em oxo, tioxo, C1-4 alquila e halogênio, contanto que onúmero de heteroátomos na cadeia principal do referido grupo hidrocarbone-to não cíclico saturado ou insaturado divalente seja 0, 1 ou 2; e os gruposheterocíclicos saturados ou insaturados divalentes compreendendo de 2 a 6átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleciona-dos a partir do grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio no refe-rido grupo heterocíclico; ou X junto com um dentre R7 e Rn formam um anelsaturado ou insaturado tendo de 5 a 7 membros de anel e sendo fundido aoanel fenila que suporta o referido um dentre R7 e Rn, o referido anel satura-do ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomosindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxigê-nio, enxofre e nitrogênio, e o referido anel saturado ou insaturado opcional-mente compreendendo um ou mais substituintes independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila e trifluorometila;ou um estereoisômero ou solvato do mesmo, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,em que o grupo heterocíclico representado pela fórmula estrutural (A')<formula>formula see original document page 98</formula>inclui um ou mais outros heteroátomos no referido anel heterocíclico ou liga-do a um ou mais átomos de carbono do referido anel heterocíclico.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, em que o grupo heterocíclico representado pela fórmula es-trutural (A')<formula>formula see original document page 98</formula>é selecionado a partir do grupo que consiste em piperazinila, 2,3-dioxopipe-razinila, 2,5-dioxopiperazinila, 2-metilpiperazinila, trans-2,5-dimetilpiperazi-nila, 3,6-dimetil-2,5-dioxopiperazinila, 3-isopropil-2,5-dioxopiperazinila, 3-terc-butil-2,5-dioxopiperazinila e homopiperazinila.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,tendo a fórmula estrutural (B) <formula>formula see original document page 48</formula>em que X, R1, R2, R3, R4, Rs, Re, Ry, Re, R9, R10 e Rn são como definido nareivindicação 1, ou um estereoisômero ou um solvato do mesmo, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, em que X é um grupo divalente Ci-6 alquileno.
6. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, em que X é um grupo hidrõcarboneto divalente saturadoou insaturado que compreende de 1 a 3 átomos de carbono, porém nenhumheteroátomo na cadeia principal, e em que cada um dos referidos átomos decarbono na cadeia principal é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em oxo, tioxo, C1-4 alquila e halogênio.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6,em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em -CO-CH2-, -CO-(CH2)2-, -CO-CH=CH-, -CO-CHR14-, -CH2-CH=CH- e -CO-CHX'-, em que R14é C1-alquila e em que X é halogênio.
8. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, em que X é um grupo hidrocarboneto divalente saturadoou insaturado, que compreende de 1 a 5 átomos de carbono e um átomo denitrogênio, oxigênio ou enxofre simples na cadeia principal, e em que cadaum dos referidos átomos de carbono na cadeia principal é opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes independentemente selecionadosa partir do grupo que consiste em oxo, tioxo e C1-4 alquila.
9. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4 e 8, em que X é um grupo hidrocarboneto divalente satu-rado ou insaturado, que compreende de 1 a 5 átomos de carbono e um áto-mo de enxofre simples na cadeia principal, em que o referido átomo de en-xofre está adjacente ao átomo de nitrogênio do referido grupo divalente es- quematicamente representado pela fórmula estrutural (II) e é substituído comdois átomos de oxigênio, e em que cada um dos referidos 1 a 5 átomos decarbono na cadeia principal, é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em oxo, tioxo e C1-4 alquila.
10. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, 8 e 9, em que X é selecionado a partir do grupo que con-siste em-(CH2)2-NH-CO-,-(CH2)2-NH-CO-CH2-, -(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-CO-CHRi4-,-SO2-CH=CH-e-SO2-CH2-, em que Ri4 é Ci^ alquila.
11. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4 e 8, em que X é um grupo hidrocarboneto divalente satu-rado ou insaturado que compreende de 1 a 5 átomos de carbono e um únicoátomo de oxigênio na cadeia principal, em que o referido átomo de oxigênionão está adjacente ao átomo de nitrogênio do referido grupo divalente es-quematicamente representado pela fórmula estrutural (A').
12. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, 8 e 11, em que X é -C(=0)-0-CH2-.
13. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, em que X é um grupo hidrocarboneto divalente saturadoou insaturado que compreende de 1 a 4 átomos de carbono e dois átomosde nitrogênio não adjacentes na cadeia principal, em que nenhum dos referi-dos átomos de nitrogênio está adjacente ao átomo de nitrogênio do referidogrupo representado pela fórmula estrutural (A').
14. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4 e 13, em que X é -(CH2)2-NH-CO-NH-CH2-.
15. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 4, em que X é 1,2,4-tiadiazolila.
16. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 15, em que cada um dentre Ri, R2, R3, R4 e R5 é flúor.
17. Composição farmacêutica, de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 16, em que pelo menos dois dentre R1, R2, R3, R4 e R5 sãohidrogênio.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17,em que três dentre R1, R2, R3, R< e R5 são metóxi.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17,em que três dentre R1f R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e em que dois dentreR1, R2, R3, R4 e R5 são idênticos e são selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, C1^ alcóxi e trifluorometila.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17,em que três dentre R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e em que dois dentreR1, R2, R3, R4 e R5 são halogênio e são independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em flúor, cloro e bromo.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que três dentre R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e em que dois substi-tuintes adjacentes selecionados a partir do grupo que consiste em R1, R2,R3, R4 e R5 formam, juntos com os átomos de carbono de anel de fenila aosquais eles são ligados, um anel de fenila ou metilenodióxi fundido ao referidoanel de fenila.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17,em que quatro dentre R1, R2, R3, R4 e R5 são hidrogênio, e em que um den-tre R1, R2, R3, R4 e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cmalquila, Cv4 alcóxi, arila, arilóxi, aril-C^ alquilóxi, heteroarilóxi, benzenossul-fonato, amino, hidróxi, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi e halogênio.
23. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 22, em que Ri2 e Ri3 juntos formam um anel selecionado apartir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexi-Ia e piperidinila.
24. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 22, em que Ri2 é hidrogênio e Ri3 é selecionado a partir dogrupo que consiste em piperidinila e morfolinila.
25. Derivado de 1,2,4-tiadiazol de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 24, em que dois substituintes adjacentes selecionados a par-tir do grupo que consiste em R7, Re, Rg, Rio e Rn formam, juntos com osátomos de carbono de anel de fenila aos quais eles são ligados, um grupometilenodióxi fundido ao referido anel de fenila.
26. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 24, em que X junto com um dentre R7 e Rn e com o anel defenila que suporta o referido um dentre R7 e Rn, formam um grupo quinolinaopcionalmente substituído.
27. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 24, em que pelo menos três dentre R7, Re, R9, R10 e Rn sãohidrogênio, e em que no máximo dois dentre R7, R8, Rg, R10 e Rn são inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6 alquila,C1-e alcóxi, fenila, hidróxi, acetila, nitro, trifluorometila e halogênio.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o referido derivado de 1,2,4-tiadiazol é selecionado a partir do grupoque consiste em: 4-fenilacetil-1 -[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina-4-(4-fluorofenilacetil),1-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-fenilacetil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazinaN-(3-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -carboxa-midaN-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-carboxamidaN-(4-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -carboxamidaN-(2-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-carboxamidaN-fenil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamidaN-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ,2 Atiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -carboxamidaN-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxa-midaN-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxa-midaN-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -carboxamidaN-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1-carboxamidaN-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1I2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-- 1-carboxamidaN-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-- 1-carboxamidaN-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metiípiperazina-- 1-carboxamidaN-(3-cianofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -carboxamidaN-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipera-zina-1 -carboxamidaN-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -car-boxamidaN-1 -naftil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -carbo-xamidaN-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazòl-5-il]-2-metilpípera-zina-1-carboxamidaN-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiacliazol-5-il]piperazina-1-carboxamidaN-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -carboxamidaN-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1-carboxamida-1 -[4-terc-butilfenilsuIfonil]-4-[3-(4-fIuorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1 ^^-tiadÍazol-õ-Írçpiperazina-1 -[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipera-zina-1 -[1 -naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1 (2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1 -[2,4>6-trimetilfenilsulfonil3-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ^^-tiadiazol-S-illpiperazina-1 -[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ^^-tiadiazol-õ-il^-metilpiperazina-1 -[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpipera-zina-1 -[1 -naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina-1 -[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1 -[1 -naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-mperazina-1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazÍna-1 -[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-[-acetamidofenilsulfonilj-^tS-í^metilbenziO-l^^-tiadiazol-S-iljpiperazina-1-[4Tmetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-métilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipera-zina-1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipera-zina-1 -[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-|_[4_terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1 [4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina-1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-i^-piperazina-1 -[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 [4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1 -[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ^^-tiadiazol-S-il^-metilpipera--zina-1-[4-ter-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[3-trifluorometilfenilsuIfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]pipera-zina-1 -[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ^^-tiadiazol-õ-irçpiperazina-1 -[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[quinolina-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1 (2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipera-zina- 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina- 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipera-zina- 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]pipera-zina- 1 -(benzilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -(benzilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ^^-tiadiazol-õ-il^-metilpipe-razina- 1 -(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -(butilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1 ^^-tiadiazol-S-ilJpiperazina- 1-(octilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1-(butilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -(etilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1 ^^-tiadiazol-S-illpiperazina- 1-(isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina- 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina- 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1l2I4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina- 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ^-tiadiazol-õ-illpiperazina- 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-Íl]piperazina- 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 1 -[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina- 4-pentil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida- 4-butil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -il]etil}benzamida-4-hexil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-4-cloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -il]etil}benzamida-2-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-3-flúor-N-{2-[4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-4-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2l4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-4-flúor-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ^Atiadiazol-õ-Íllpiperazin-l-il]etil}benzamida-4-etil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1I2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamidaN-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -il]etil}benzamida-3-flúor-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1I2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-3-flúor-N-{2-[4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}benzamida-2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida-2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida-2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5Hl]piperazin-^il]etil}acetamidaN-benzil-N'-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -il]etil}uréia-2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}butanamida-3-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1 (2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 -il]etil}propanamida-1 -benzil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(3-clòrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 (2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1 ,2^tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-benzoil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ^^-tiadiazol-S-ill^-metilpiperazina-1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzÍl)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1I2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpÍperazina-1 -(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1 ^^-tiadiazol-õ-inpiperazina-1 -(2-naftoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1I2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2l4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ^^-tiadiazol-õ-il^-metilpiperazina-1 -(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2(4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2)4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazin-1 -(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tíadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ,2Atiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2I4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazi-1 -(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-i-(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpÍperazina-1 -(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-i-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(2-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ^^-tiadiazol-õ-ill^-metilpiperazina-1 -(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2--metilpiperazina-1-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(3-nitro-4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-benzoil-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,44iadiazol-5Hl]-2-metilpiperazina-1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1I2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1 ,2 Atiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1 -(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -benzoil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2)4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2(4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-1-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(2-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1 -(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano-1 -(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano-1 -(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1 A-diazepano,-l-K-metoxifenilsulfonilj^-tS-ÍS-flúor-benziO-l^^-tiadiazol-S-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] pipe-razina;- 1 -fenilsulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- l-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazi-na;- 1-(4-propionilóxi)benzeno-sulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[4-metoxifenilsulfonii]-4-[3-(2-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-flúor-benzil-1,2,4-tiadi-azol-5-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[4-metoxifenilsulfoniil^-tS-ÍS-metoxibenziO-l^^-tia-diazol-S-il] -2-metil-piperazina; e- 1-(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadia-zol-5-il]piperazina.
29. Derivado de 1,2,4-tiadiazol selecionado a partir do grupo queconsiste em:- 1 -[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2)4-tiadiazol-5-il]piperazina;- 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina;- l-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-flúor-benzi])-1,2,4-tiadiazol-5-il] pipe-razina;-1 -fenilsulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-ÍI]piperazina;- l-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il] piperazina;-l-(4-propionilóxi)benzeno-sulfonil-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tia--diazol-5-il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metii-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-piperazina;- 1 -[4-metoxifeniisulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-piperazina;- 1-[4-metoxifeniisulfonil]-4-[3-(2-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5--il]piperazina;- i-^-metoxifenilsulfonilJ^-tS-ÍS-metil^-flúor-benzil-l^^-tiadia--zol-5-il]piperazina;-- 1 -[4-metoxifeniisulfonil]-4-[3-(4-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5--il]piperazina;- 1-[4-bromofenilsüifonil]-4-[3-(3-metóxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5--il]piperazina;- 1 -[4-metoxifenilsuifonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tia-diazol-5--il]-2-metil-piperazina; e- 1 -(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4-flúor-benzil)-1,2,4-tiadia--zoi-5-il]piperazina.
30. Processo para produzir um derivado de 1,2,4-tiadiazol deacordo com a fórmula estrutural (A) <formula>formula see original document page 113</formula>em que o grupo divalente esquematicamente representado pela fórmula estrutural (A*) <formula>formula see original document page 113</formula>inclui um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcional-mente monossubstituído ou polissubstituído com pelo menos dois átomos denitrogênio no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos noreferido anel heterocíclico, e também em que:- R6 é um substituinte independentemente selecionado a partirdo grupo que consiste em oxo e C1-4 alquila;- η é selecionado a partir do grupo que consiste em 0,1, 2 e 3;- R1, R2, R3, R4 e R5 são cada qual independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cm alquila, C1-4 alcóxi,arila, arilóxi, aril-C1-alquilóxi, heteroarilóxi, benzenossulfonato, amino, hi-dróxi, nitro, trifluorometila, trifluorometóxi e halogênio, ou qualquer dos doissubstituintes adjacentes selecionados a partir do grupo que consiste em R1,R2, R3, R4 e R5 formam, juntos com os átomos de carbono de anel de fenilaaos quais eles são ligados, um anel saturado ou insaturado fundido ao refe-rido anel de fenila e tendo de 5 a 7 membros de anel, o referido anel satura-do ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois átomos de oxi-gênio e opcionalmente sendo substituído com um ou mais átomos de halo-gênio;- R7, R8, R9, R10 e R11 são cada qual independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-10 alquila, C1-6 al-cóxi, arila, hidróxi, acetila, nitro, trifluorometila e halogênio; ou qualquer dosdois substituintes adjacentes, selecionado a partir do grupo que consiste emR7, R8, R9, R10 e R11 forma, junto com os átomos de carbono de anel de feni-la aos quais eles são ligados, um anel saturado ou insaturado fundido aoreferido anel de fenila e tendo de 5 a 7 membros de anel, o referido anel sa-turado ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroáto-mú(s) independentemente selecionado(s) a partir do grupo que consiste emoxigênio, enxofre e nitrogênio; e cada um dentre a referida Ç1-6 alquila, C1-6alcóxi, arila ou anel fundido, é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de halogênio;R12 e R13 são cada qual independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, aril-C1-4 alquila, arilae anéis heterocíclicos contendo N, ou R12 e Ri3 Juntos formam um grupo C3-6cicloalquila ou heterocíclico; e- X é uma porção de ligação selecionada a partir do grupo queconsiste em uma ligação simples; -C(=0)-; -S(=0)2-; grupos hidrocarbonetonão cíclicos saturados ou insaturados divalentes compreendendo de 1 a 6átomos na cadeia principal, cada um dos referidos átomos sendo indepen-dentemente selecionado a partir da cadeia principal a partir do grupo queconsiste em carbono, nitrogênio e enxofre, e cada um dos referidos átomosde carbono na cadeia principal sendo opcionalmente substituída com um oumais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em oxo, tioxo, C1-4 alquila e halogênio, contanto que o número deheteroátomos na cadeia principal do referido grupo hidrocarboneto não cícli-co saturado ou insaturado divalente é 0,1 ou 2; e grupos heterocíclicos satu-rados ou insaturados divalentes compreendendo de 2 a 6 átomos de carbo-no e de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio no referido grupo hete-rocíclico; ou X junto com um dentre R7 e Rn formam um anel saturado ouinsaturado tendo de 5 a 7 membros de anel e sendo fundido ao anel fenilaque suporta o referido um dentre R7 e Rn, o referido anel saturado ou insa-turado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, enxo-fre e nitrogênio, e o referido anel saturado ou insaturado opcionalmentecompreendendo um ou mais substituintes independentemente selecionadosa partir do grupo que consiste em C1.4 alquila e trifluorometila;ou um estereoisômero ou solvato do mesmo, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;o referido processo que compreende as etapas de:(a) reagir amônia com um composto de benzonitrila substituídotendo a fórmula estrutural (I)em que R1, R2, R3, R4, R5, R12 e Ri3 são como definidos na reivindicação 2,para formar um intermediário de amidina tendo a fórmula estrutural (II)(II) com CCI3SCI para formar um derivado de 3-substituído-5-cloro-1,2,4-tiadiazol tendo a fórmula estrutural (III) <formula>formula see original document page 115</formula>(b) reagir o intermediário de amidina tendo a fórmula estrutural<formula>formula see original document page 116</formula>(c) reagir o derivado de 3-substituído-5-cloro-1,2,4-tiadiazol ten-do a fórmula estrutural (III) com um anel heterocíclico saturado ou parcial-mente insaturado, opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído compelo menos dois átomos de nitrogênio no referido anel heterocíclico e comum total de 5 a 7 átomos no referido anel heterocíclico.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a etapa(c) compreende reagir o derivado de 3-substituído-5-cloro-1,2,4-tiadiazoltendo a fórmula estrutural (III) com um composto heterocíclico substituídotendo a fórmula estrutural <formula>formula see original document page 116</formula>em que o grupo divalente esquematicamente representado pela fórmula es-trutural (A') <formula>formula see original document page 116</formula>e cada um dentre η, X1 R6, R?, Rs, R9, R10, Rn, são como definidos na rei-vindicação 2.
32. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a etapa(c) compreende primeiro reagir o derivado de 3-substituído-5-cloro-1,2,4-tiadiazol tendo a fórmula estrutural (III) com um composto heterocíclico subs-tituído tendo a fórmula estrutural (An)<formula>formula see original document page 117</formula>em que η e R6 são como definidos na reivindicação 1, e R' é hidrogênio ouum grupo de proteção de amino temporário; e subseqüentemente reagir ocomposto resultante com um derivado de arila tendo a fórmula estruturalem que R7l R8, Rg, R10, R11 são como definidos na reivindicação 1, e X' é umderivado ativado de X como definido na reivindicação 1, em que na reaçãoresulta em X como definido na reivindicação 2.
33. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a etapa(c) compreende reagir primeiro o derivado de 3-substituído-5-cloro-1,2,4-tiadiazol tendo a fórmula estrutural (III) com um composto heterocíclico subs-tituído tendo a fórmula estrutural (A'")<formula>formula see original document page 117</formula>em que η e R6 são como definidos na reivindicação 1, e R" é aminoalquila ouaminoalquila com um grupo de proteção amino temporário; e subseqüente-mente reagir o composto resultante com um derivado de arila tendo a fórmu-la estrutural<formula>formula see original document page 118</formula>em que R7, R8, R9, R10, R11 são como definidos na reivindicação 1, e X" éuma porção ativada de X como definido na reivindicação 1, em que na rea-ção junto com R" resulta em X como definido na reivindicação 1.
34. Amidina tendo a fórmula estrutural (II)<formula>formula see original document page 118</formula>em que Ril R2, R3, R4, R5, R12 e Ri3 são como definidos na reivindicação 1,contanto que R12 e Ri3 não sejam ambos hidrogênio.
35. Derivado de 3-substituído-5-cloro-1,2,4-tiadiazol tendo afórmula estrutural (III)<formula>formula see original document page 118</formula>em que Ri, R2, R3, R4, Rs, R12 e Ri3 são como definidos na reivindicação 1,contanto que Ri2 e Ri3 não sejam ambos hidrogênio.
36. Uso de um composto de benzonitrila substituído tendo a fór-mula estrutural (I)<formula>formula see original document page 119</formula>para produzir um derivado de 1,2,4-tiadiazol como definido na reivindicação-1.
37. Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1 a 28, também compreendendo uma quantidade terapêutica deum ou mais fármacos selecionados a partir do grupo que consiste em agen-tes neuroprotetores e inibidores de deposição de a-sinucleína.
38. Método de prevenir ou tratar uma α-sinucleopatia, compre-endendo a administração de uma quantidade terapêutica eficaz de um deri-vado de 1,2,4-tiadiazol, como definido em quaisquer das reivindicações 1 a-28 a um paciente em necessidade desta, opcionalmente em combinaçãocom um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmenteem combinação com uma quantidade terapêutica de um ou mais fármacosselecionados a partir do grupo que consiste em agentes neuroprotetores einibidores de deposição de a-sinucleína.
39. Método de prevenção ou tratamento de acordo com a reivin-dicação 38, em que a referida α-sinucleopatia é selecionada a partir do gru-po que consiste em mal de Parkinson1 doença difusa dos corpúsculos deLewy, lesão cerebral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença deNiemann-Pick, síndrome Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofianeuroaxonal, atrofia de sistemas múltiplos e mal de Alzheimer.
40. Derivado de 1,2,4-tiadiazol como definido em quaisquer dasreivindicações 1 a 28, para uso no tratamento de uma α-sinucleopatia.
41. Derivado de 1,2,4-tiadiazol de acordo com reivindicação 40,em que a referida α-sinucleopatia selecionada a partir do grupo que consisteem mal de Parkinson, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, lesão cere-bral traumática, esclerose amiotrófica lateral, doença de Niemann-Pick, sín-drome Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofiade sistemas múltiplos e mal de Alzheimer.
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