PT1981504E - Derivados de tiadiazole para o tratamento de doenças neurodegenerativas - Google Patents

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methylbenzyl
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Gerard Griffioen
Kristel Marie Edith Coupet
Hein Roger Duhamel
Stefaan Wera
Ellen Gomme
Nele Van Damme
Ingrid Van Der Auwera
Marleen Lox
Tom Van Dooren
Tine Decruy
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Description

ΡΕ1981504 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TIADIAZOLE PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS"
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a novos derivados de tiadiazole úteis para o tratamento de certas desordens neurológicas caracterizadas por amiloidogénese de α-sinucleina citotóxica. A invenção diz ainda respeito a métodos de tratamento ou prevenção de tais desordens neurológicas pela administração de uma composição farmacêutica, compreendendo um ou mais derivados de tiadiazole numa quantidade que alivia ou previne as propriedades citotó-xicas da α-sinucleina. A invenção diz ainda respeito a métodos de preparação de novos derivados de tiadiazole, bem como a certas classes de intermediários úteis em tal preparação .
Antecedentes da Invenção α-Sinucleina é uma proteína neuronal que originalmente foi associada com a plasticidade neuronal durante a aprendizagem do canto do tentilhão Zebra. Ainda que o seu papel ao nível molecular seja no presente largamente difícil de compreender, aparenta ter lípidos em bicamada (ou membrana) com propriedades de ligação importantes para 2 ΡΕ1981504 a preservação do transporte próprio de vesículas de neurotransmissor aos terminais axonais de neurónios presumivelmente para assegurar a sinalização apropriada na sinapse. À parte o seu papel fisiológico nas células do cérebro, a α-sinucleína humana também possui caracterís-ticas patológicas que estão subjacentes a uma pletora de doenças neurodegenerativas incluindo doença de Parkinson, doença difusa com corpos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, doença de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia sistémica múltipla e doença de Alzheimer. Estas desordens neurológicas são caracteri-zadas pela presença de polímeros ou agregados de a-sinu-cleína insolúveis usualmente residindo no interior de células neuronais, ainda que no caso da α-sinucleína da doença de Alzheimer (ou seus fragmentos proteolíticos) ela constitua o componente não amilóide de "placas de amilóide-β" extracelulares. Acredita-se largamente que as propriedades amiloidogénicas da α-sinucleína rompem a integridade celular levando ao disfuncionamento ou morte dos neurónios afectados resultando no declínio cognitivo e/ou motor como é encontrado em pacientes sofrendo de tais doenças. A agregação de α-sinucleína está no presente muito pobremente definida, mas mais provavelmente constitui um processo de passos múltiplos em que a autopolimerização da a-sinucleína em agregados insolúveis é precedida pela formação de protofibrilas solúveis de monómeros de a-sinu-cleína. A auto-associação pode ser desencadeada pela formação de conformações alternativas de monómeros de a-sinu- 3 ΡΕ1981504 cleína com alta propensão para a polimerização. Vários estudos usando linhas celulares neuronais ou animais completos têm mostrado que a formação de espécies de oxigénio reactivas (daqui em diante abreviado como EOR) parecem estimular a amiloidogénese nociva de α-sinucleina. Por exemplo paraquat (um agente de estimulação da formação de EOR no interior da célula) foi reconhecido como um estimulador da agregação de α-sinucleina. Como em animais, acredita-se que a exposição a paraquat induz a formação de inclusões de sinucleina, e consequentemente a neurodege-neração, especialmente de neurónios dopaminérgicos em humanos. Os neurónios dopaminérgicos parecem ser particularmente sensíveis porque o metabolismo de dopamina concorrente pode por um lado contribuir significativamente para a carga de stresse oxidativo mas por outro lado pode resultar em estabilização cinética por dopamina (ou seus derivados metabólicos) de espécies de α-sinucleína protofibrilar altamente tóxicas. A doença de Parkinson é caracterizada por uma perda selectiva de células de substantia nigra dopaminérgicas e por conseguinte o tratamento de animais (ou células neuronais) com paraquat é um arranjo experimental bem aceite comum para o estudo de sinucleopatias, em particular doença de Parkinson. À parte as EOR, as mutações na região de codificação do gene de α-sinucleina têm também sido identificadas como estimuladoras da autopolimerização em inicios precoces de doença como é observado em famílias afligidas por tais mutações. Finalmente, a expressão aumentada de a- 4 ΡΕ1981504 sinucleína também promove o início precoce da doença conforme evidenciado por uma duplicação ou triplicação do gene de α-sinucleína no genoma de alguns indivíduos. 0 mecanismo molecular pelo qual a auto-associação de ct-sinucleína dispara a degeneração celular é no presente largamente desconhecido. Ainda que tenha sido especulado que os agregados insolúveis afectam a integridade celular, foi recentemente sugerido que os intermediários protofi-brilares solúveis do processo de agregação são particularmente tóxicos para a célula em oposição às fibrilas insolúveis maduras as quais podem ser produtos finais inertes ou podem mesmo servir como reservatórios citoprotecto-res de espécies solúveis de outro modo prejudiciais. As tentativas terapêuticas para inibir a formação de agregados insolúveis podem por conseguinte estar conceptualmente erradas, mesmo possivelmente a estar a promover o progresso da doença.
Anda que a identificação de mutações de a-sinu-cleína patológicas tenham inequivocamente revelado um factor causal de uma pletora de desordens neurodegenerati-vas, os tratamentos que asseguram a supressão de amiloi-dogénese de α-sinucleína tóxica não estão presentemente disponíveis. Apenas existem tratamentos sintomáticos da doença de Parkinson, os quais visam e.g. o aumento de níveis de dopamina de maneira a reabastecer o seu nível diminuído devido à degeneração de neurónios dopaminérgicos, por exemplo pela administração de L-DOPA ou de inibidores da desagregação de dopamina. Ainda que tais tratamentos 5 ΡΕ1981504 suprimam os sintomas da doença em alguma extensão, eles são apenas temporariamente eficazes e certamente não abrandam o progresso da degeneração neuronal.
Por conseguinte existe uma necessidade na técnica de desenho de novas drogas para tratamentos terapêuticos que tenham por alvo o mecanismo molecular subjacente de patologias relacionadas com α-sinucleína de maneira a reduzir a morte e/ou degeneração da célula neuronal. WO 99/51584 revela 5-piperazinil-l,2,4-tiadiazo-les como inibidores da bomba de protão H+/K+-ATPase e por conseguinte úteis no tratamento de úlcera péptica. Contudo estes compostos não são sugeridos para uso na prevenção ou tratamento de desordens neurodegenerativas.
Sumário da Invenção A presente invenção diz respeito a uma classe de derivados 1,2,4-tiadiazole que foram mostrados contra--actuarem ou inibirem eficazmente as propriedades tóxicas da α-sinucleina. A administração destes compostos a pacientes sofrendo de uma doença neurodegenerativa caracte-rizada por amiloidogénese nociva de α-sinucleína constitui por conseguinte um método terapêutico e/ou profiláctico de tratamento eficaz.
De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma classe de novos derivados 1,2,4 de 6 ΡΕ1981504 tiadiazole, os quais são capazes de inibir ou reduzir significativamente a perda instigada por α-sinucleina da integridade da célula neuronal de acordo com a reivindicação 11. De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona derivados 1,2,4 de tiadiazole tendo a fórmula de estrutura da reivindicação 1 para uso como medicamentos, mais particularmente para uso no tratamento de α-sinucleopatias de acordo com a reivindicação 13 e a reivindicação 14 dependente. De acordo com este aspecto, a invenção também proporciona composição farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais derivados 1.2.4 de tiadiazole de acordo com a reivindicação 1 e reivindicações 2 a 10 e 12 dela dependentes, sendo as referidas composições úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma α-sinucleopatia tal como, mas sem constituir limitação, doença de Parkinson, doença difusa com corpos de Lewy, atrofia sistémica múltipla e doença de Alzheimer. De acordo com isto, a presente invenção também diz respeito ao uso dos derivados 1,2,4 de tiadiazole da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de α-sinucleopatias, tal como, mas sem constituir limitação, doença de Parkinson, doença difusa com corpos de Lewy, atrofia sistémica múltipla e doença de Alzheimer. Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um método para a preparação de novos derivados 1.2.4 de tiadiazole num número limitado de passos e partindo de materiais comercialmente disponíveis ou seus análogos facilmente obteníveis. 7 ΡΕ1981504
Definições
Conforme aqui usado em relação a um grupo substituinte, e a menos que indicado de outra maneira, o termo "alquilo C1-C4" significa grupo hidrocarboneto monovalente aciclico saturado de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 a 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo) e 1,1-dimetiletilo (terc-butilo). Por analogia, o termo "alquilo Ci-Cõ" refere-se a grupos tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, incluindo 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, e semelhantes.
Conforme aqui usado em relação a um grupo de ligação, e a menos que indicado de outra maneira, o termo "alquileno C1-C6" significa um grupo hidrocarboneto diva-lente correspondente ao acima definido alquilo Ci-Ce, tal como metileno, bis(metileno) , tris(metileno), tetrametile-no, hexametileno e semelhantes.
Conforme aqui usado em relação a um grupo substituinte, e a menos que indicado de outra maneira, o termo "cicloalquilo C3-C6" significa a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado mono ou policiclico tendo desde 3 a 6 átomos de carbono, tal como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes.
Conforme aqui usado em relação a um grupo 8 ΡΕ1981504 substituinte, e a menos que indicado de outra maneira, o termo "arilo" designa qualquer grupo hidrocarboneto mono-valente aromático mono ou policiclico tendo desde 6 até 30 átomos de carbono tal como, mas sem constituir limitação, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifenililo, terfenilo, picenilo, inde-nilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclo-octenilo e semelhantes, incluindo grupos benzo-cicloalqui-lo C4-C8 condensados tal como, por exemplo, indanilo, tetra-hidronaftilo, fluorenilo e semelhantes, sendo todos os referidos grupos facultativamente substituidos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino, trifluorometilo, hidro-xilo, sulfidrilo e nitro, tal como por exemplo 4-fluoro-fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo e semelhantes.
Conforme aqui usado em relação a um grupo substituinte, e a menos que indicado de outra maneira, os termos "alcoxi C1-C4", "alcoxi Ci-C6" e "ariloxi ", referem-se a substituintes em que um átomo de carbono de um alquilo C1-C4, respectivamente um grupo alquilo C1-C6 ou arilo (cada um deles tal como aqui definido), está ligado a um átomo de oxigénio através de uma ligação simples tal como, mas sem constituir limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentoxi, feniloxi, e semelhantes. 9 ΡΕ1981504
Conforme aqui usado e a menos que indicado de outra maneira, o termo "estereoisómero" refere-se a todas as formas isoméricas bem como conformacionais diferentes possíveis que os compostos de fórmula estrutural (A) podem possuir, em particular todas as formas estereoquimicamente e conformacionalmente isoméricas, todos os diastereómeros, enantiómeros e/ou confórmeros da estrutura molecular básica. Alguns compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes, estando todas estas últimas incluídas dentro do âmbito e alcance da presente invenção.
Conforme aqui usado e a menos que indicado de outra maneira, o termo "enantiómero" significa cada forma opticamente activa individual de um composto da invenção, tendo uma pureza óptica ou excesso enantiomérico (conforme determinado por métodos padrão na técnica) de pelo menos 80% (isto é pelo menos 90% de um enantiómero e no máximo 10% do outro enantiómero), preferivelmente pelo menos 90% e mais preferivelmente pelo menos 98%.
Conforme aqui usado e a menos que indicado de outra maneira, o termo "solvato" inclui qualquer combinação que pode ser formada por um derivado desta invenção com um solvente inorgânico adequado (e.g. hidratos) ou solvente orgânico, tal como, mas sem constituir limitação, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, nitrilos e semelhantes. O termo "α-sinucleopatia" conforme aqui usado, a 10 ΡΕ1981504 menos que indicado de maneira diferente, refere-se a uma doença caracterizada pela presença de deposição patológica intracelularmente e/ou extracelularmente de polímeros ou agregados de α-sinucleína insolúveis. Tais doenças incluem, mas sem constituir limitação, doença de Parkinson, doença difusa com corpos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, doença de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia sistémica múltipla e doença de Alzheimer.
Conforme aqui usado, o termo "doença de Parkinson" refere-se a uma doença nervosa progressiva crónica caracterizada por neurodegeneração, especialmente degeneração de neurónios dopaminérgicos. Os sintomas incluem postura inclinada para a frente, tremor em repouso, fraqueza de músculos em repouso, andar arrastado, impedimentos na fala, dificuldades de movimento e um eventual abrandamento de processos mentais e demência. O termo agente "neuroprotector", conforme aqui usado, refere-se a drogas ou agentes químicos pretendidos para prevenir a neurodegeneração, incluindo drogas que abrandam ou param a progressão de degeneração neuronal.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção diz respeito, num primeiro aspecto, a um grupo de derivados 1,2,4 de tiadiazole que 11 ΡΕ1981504 têm propriedades biológicas desejáveis tal como tal como um efeito inibidor sobre a toxicidade mediada por a—sinu-cleína. Com base nesta actividade inibidora, e no facto destes compostos não serem tóxicos para células neurais, estes compostos são úteis na prevenção e/ou tratamento de α-sinucleopatias. Na expressão mais alargada, a classe de derivados 1,2,4 de tiadiazole desta invenção pode ser representada pela fórmula de estrutura (A) da reivindicação 1, incluindo seus estereoisómeros, solvatos e sais. Esta classe larga pode ser subdividida em várias subclasses em que cada substituinte Ri a R13, o grupo divalente (A') e a porção de ligação X podem ser definidos de uma maneira mais restrita, à vontade e independentemente uns dos outros. As incorporações exemplares mas não limitantes de tais subclasses são definidas nas reivindicações 2 a 11. A capacidade dos compostos da invenção inibirem a toxicidade mediada por α-sinucleina está baseada na sua actividade no teste de citotoxicidade de a-sinucleina descrito na secção Exemplos presente. O tratamento de ratos com inibidores do complexo mitocondrial I tal como paraquat ou MPTP (l-metil-4-fenil-l ,2,3,6-tetra-hidropiridina) é um arranj 0 experimental bem aceite e comummente usado do estudo da degeneração neuronal. Paraquat dispara a agregação de sinucleina, que alegadamente dispara uma perda especifica de neurónios dopaminérgicos e por último um declínio na função de locomoção. Brevemente, um ou mais compostos são administrados a ratos que receberam paraquat e o começo da disfunção motora é avaliado usando um dispositivo de roda rotativa. Um atraso ou ausência na ocor- 12 ΡΕ1981504 rência de problemas motores nos ratos tratados com composto (em comparação com ratos de controlo tratados apenas com veículo) indica que o(s) composto(s) inibe(m) a degeneração dependente de sinucleína de células dopaminérgicas.
Nos ensaios aqui usados, os compostos foram considerados ser activos quando inibem a citotoxicidade de α-sinucleína por mais de 25% relativamente aos controlos numa concentração de 20 yg/mL ou inferior. As respostas à dose foram realizadas sobre todos os compostos que se verificaram ser activos (curvas de 10 pontos em duplicado). Ainda que as propriedades farmacológicas dos compostos revelados nesta invenção variem com a alteração estrutural, os compostos activos particularmente possuem CE50' s num ensaio à base de células de citotoxicidade da sinucleína num intervalo desde cerca de 0, 0001 até 10 μΜ. Com base nestas verificações, são aqui proporcionados métodos para tratamento e prevenção de desordens ou doenças provocadas por α-sinucleína intracelular citotóxica. Estes métodos compreendem a administração a um indivíduo sofrendo de ou estando susceptível a uma tal doença ou desordem, de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de citotoxicidade da α-sinucleína conforme definidos pela fórmula de estrutura (A) larga da invenção, ou suas subclasses. Conforme aqui usado, o termo " quantidade eficaz " designa uma quantidade suficiente para efectuar resultados clínicos ou bioquímicos benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada uma ou mais vezes. Para propósitos desta invenção, uma quantidade eficaz de um inibidor da citotoxicidade da α-sinucleína é uma quanti- 13 ΡΕ1981504 dade que é suficiente para paliar, melhorar, estabilizar, inverter, abrandar ou atrasar a progressão de um estado de doença ou condição. Numa incorporação particular da invenção, a "quantidade eficaz" é definida como uma quantidade de composto capaz de prevenir a deposição de polimeros ou agregados insolúveis de a—sinucleina e/ou capaz de prevenir os efeitos citotóxicos desencadeados por agregação ou polimerização de α-sinucleina, e é uma quantidade que reduz substancialmente os sintomas de uma α-sinucleopatia, tal como doença de Parkinson. Outras formas de quantidade eficaz podem ser para o tratamento ou prevenção do enfraquecimento da aprendizagem ou memória relacionado com a doença de Alzheimer. Conforme aqui usados, os termos "mamifero", "indivíduo" ou "paciente" para os propósitos de um tratamento terapêutico ou profiláctico referem-se a qualquer animal classificado como mamífero, incluindo humanos, animais domésticos e de quinta, tal como, mas sem constituir limitação, cães, gatos, porcos, cavalos, ovelhas e semelhantes. Mais particularmente, o mamífero é um ser humano.
Os vários compostos 1,2,4-tiadiazole da presente invenção podem ser sintetizados de uma maneira eficaz de acordo com os métodos descritos nos exemplos seguintes. Estes métodos compreendem um número limitado de passos e partem de materiais comercialmente disponíveis, ou prontamente acessíveis. Geralmente, os compostos 1,2,4-tiadiazole tendo a fórmula de estrutura (A) podem ser sintetizados de acordo com os Esquemas 1 e 2 descritos à frente: 14 ΡΕ1981504
Esquema 1
No Passo (a) do Esquema 1, o derivado benzo-nitrilo tendo a fórmula de estrutura (I), facultativamente substituído no anel aromático e/ou na posição alfa relativamente ao grupo ciano, pode reagir com amoníaco produzindo a correspondente amidina (II). A síntese directa de amidinas a partir de nitrilos e amoníaco pode ser grandemente facilitada pela presença de grupos que removem electrões no derivado benzonitrilo (I) . Facultativamente, esta reacção pode ser realizada na presença de uma quantidade eficaz de um ou mais ácidos de Lewis tal como, mas sem constituir limitação, AICI3 ou ZnCl2 a temperaturas no intervalo desde 15 ΡΕ1981504 20°C até um máximo de 150-200°C. Os nitrilos ou cianetos que podem ser usados no Passo (a) incluem, mas sem constituir limitação, cianeto de 4-aminobenzilo, 4-bromo-2,2-difenilbutironitrilo, cianeto de 3-clorobenzilo, cianeto de 4-clorobenzilo, ciclo-hexilfenil-acetonitrilo, cianeto de 4-hidroxibenzilo, cianeto de a-metilbenzilo, cianeto de 2-metilbenzilo, cianeto de 3-metilbenzilo, cianeto de 4-metilbenzilo, 4-ciano-4-fenilciclo-hexanona, cianeto de 1-(2,4-diclorofenil)-1-ciclopropilo, 4-fluorofe-nilacetonitrilo, difenilacetonitrilo, 3,4,5-trimetoxifenil-acetonitrilo, 2,2-difenilpropionitrilo, 4-bromofenilaceto-nitrilo, 1-fenilciclobutanocarbonitrilo, 2,6-diclorofenil--acetonitrilo, (3,4-dimetoxifenil)-acetonitrilo, 4-nitro-fenilacetonitrilo, 1-fenil-l-ciclopropanocarbonitrilo, 1- (4-clorofenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo, 1-(4-metilfe-nil)-1-ciclopropanocarbonitrilo, 1-fenil-l-ciclo-hexano-carbonitrilo, 1- (4-clorofenil)-1-ciclo-hexanocarbonitrilo, 1- (4-metilfenil)-1-ciclo-hexanocarbonitrilo, 1-(4-metoxife-nil)-1-ciclo-hexanocarbonitrilo, 2-nitrofenilacetonitrilo, (4-metoxifenil)acetonitrilo, 2,4-diclorofenil-acetonitrilo, (2-metoxifenil)acetonitrilo, cianeto de benzilo, cianeto de 2- clorobenzilo, 3-fenoxibenzaldeido-cianidrina, 3- (trifluo-rometil)-fenilacetonitrilo, (3-metoxifenil)-acetonitrilo, 2- cloro-6-fluorofenilacetonitrilo, 3,4-diclorofenilaceto- nitrilo, 4-amino-2-clorodifenilacetonitrilo, 2-fluorofenil--acetonitrilo, 3-fluorofenilacetonitrilo, 2,3,4,5,6-penta-fluorofenilacetonitrilo, 3,4-difluorofenilacetonitrilo, 3- bromofenilacetonitrilo, cianeto de 2-cloro-4-fluoro-benzilo, 1-(2-fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(2- 16 ΡΕ1981504 -fluorofenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo, 1- (3-fluorofenil)--ciclopentanocarbonitrilo, 1-(3-fluorofenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo, 1-(4 — fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1- (4 — fluorofenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo, 1- (2-cloro-4--fluorofenil)-ciclopentanocarbonitrilo, 1- (2-cloro-4-fluorofenil) -ciclo-hexanocarbonitrilo, 1- (2-cloro-6-fluorofenil) -ciclopentanocarbonitrilo, 1- (2-cloro-6-fluorofenil)--ciclo-hexanocarbonitrilo, 2,4-difluorofenilacetonitrilo, 2,5-difluorofenilacetonitrilo, 2,6-difluorofenilacetonitri-lo, 4-(trifluorometil)fenilacetonitrilo, 2-(trifluorome-til)-fenilacetonitrilo, 3,5-bis-(trifluorometil)fenilaceto-nitrilo, 2,5-dimetilfenilacetonitrilo, 2-bromofenilacetoni-trilo, cianeto de 2,4,6-trimetilbenzil, 2,3-diclorofenil-acetonitrilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilacetonitrilo, l-(4--metoxifenil)-1-ciclopentanocarbonitrilo, 1-(4-clorofenil)--1-ciclobutanocarbonitrilo, 2- (4-cloro-2-fluorofenil)-ace-tonitrilo, 2-(3,5-difluorofenil)-acetonitrilo, 2-(4-isobu-tilfenil)-propanonitrilo, 2-[-4[(4-metilbenzil)-oxi]fenil]-acetonitrilo, 1- (3-clorofenil)-1-ciclo-hexanocarbonitrilo, 3-cloro-5-fluorofenilcetonitrilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilacetonitrilo, 2-fenil-2-piperidinoacetonitrilo, cianeto de 4-bromo-2-fluorobenzilo, 2-(4-clorofenil)-2-morfolino-acetonitrilo, 1- (4-metoxifenil)-1-ciclopropanocarbonitrilo, 2- (4-aminofenil)-3-[4-(dimetilamino)fenil]propanonitrilo e 2- (4-hidroxifenil)-2-morfolinoacetonitrilo.
De acordo com uma incorporação particular da invenção, os materiais de partida são seleccionados do grupo compreendendo cianeto de 4-fluorobenzilo, cianeto de 17 ΡΕ1981504 4-clorobenzilo, cianeto de 4-metilbenzilo, cianeto de 3-metoxibenzilo e cianeto de benzilo.
Alternativamente, uma amidina tendo a fórmula de estrutura (II) pode estar comercialmente disponível, por exemplo 2-(2,6-diclorofenil)etanimidamida na sua forma de sal hidrocloreto, e pode em seguida ser usada como ponto de partida do Esquema 1.
Subsequentemente, o núcleo de tiadiazole dos compostos desta invenção é sintetizado no Passo (b) de uma maneira semelhante conforme descrito em WO 99/51584. Por exemplo, o composto amidina tendo a fórmula de estrutura (II) pode reagir com CCI3SCI para formar o correspondente 3-substituido,5-cloro-tiadiazole (III) (Passo (b) do Esquema 1) o qual pode em seguida reagir com um derivado piperazina para se obter um composto final da invenção tendo a fórmula de estrutura (IV) em que R' está de acordo com a fórmula
(em que X, R7, R8, Rg, Rio, R11 são conforme acima definidos), incluindo intermediários tendo a fórmula de estrutura (IV-A) (isto é, em que R' é H) e intermediários tendo a fórmula de estrutura (IV-B) (isto é, em que R' é aminoetilo) mostrados abaixo. 18 ΡΕ1981504
Os compostos piperazina quando usados para a reacção de deslocamento no Passo (c) produzindo direc-tamente compostos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, 1-(4-nitrofenil)piperazina, 1-(2--metoxifenil)piperazina, di-hidrocloreto de 1-(3-metoxi-fenil)-piperazina, 1-fenilpiperazina, 1-(3-clorofenil)-piperazina, 1-(4-clorofenil)piperazina, 1-(3,4-dicloro-fenil)piperazina, 1-(2,3-dimetilfenil)-piperazina, 1-(2,4--dimetilfenil)piperazina, 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(5-cloro,2-metilfenil)-piperazina, 2-metil-l-(3-metilfenil)piperazina, 4-piperazi-noacetofenona, 1-(4-fluorofenil)piperazina, hidrocloreto de 1-(2-metoxifenil)piperazina, 1-(4-metoxifenil)piperazina, 1-(2-fluorofenil)piperazina, 1-(3-metilfenil)piperazina, 1-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazina, 1-(2,4-di-fluorofenil) piperazina, N-(a,a,a-trifluoro-p-tolil)piperazina, 1-(4-hidroxifenil)piperazina, 1-(4-metilfenil)piperazina, 1-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazina, 1-(2-hidroxi-fenil)piperazina, 3-oxopiperazina-l-carboxilato de benzilo, 1-(2-clorofenil)piperazina, 1-(2-metilfenil)piperazina, 1-cinamilpiperazina, trans-1-cinamilpiperazina, 1-(4-fluoro-benzil)piperazina e 2-metil-4-piperazinoquinolina.
Alternativamente, usando o mesmo caminho de síntese, um outro anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo a fórmula de estrutura (A') com pelo menos dois átomos de azoto no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos tal como, mas sem constituir 19 ΡΕ1981504 limitação, homopiperazinilo, pode ser introduzido no núcleo de tiadiazole. Os reagentes comercialmente disponíveis para tal síntese, produzindo compostos finais da presente invenção com homopiperazinilo conectado ao núcleo de tiadiazole, incluem mas sem constituir limitação 1- (4-bromo-2-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-1,4-diazepano, 1-(mesitilmetil)-1,4-diazepano, 1-(4-bromobenzil)-1,4-diazepano, 6-cloro-2-(1,4-diazepan-l-il)-1,3-benzotiazole, 1- (2-cloro--6-fluorobenzil)-1,4-diazepano, 1-(4-fluorobenzil)-1,4-diazepano e 5-(1,4-diazepan-1-il)-3-fenil-l,2,4-tiadiazole.
Esquema 2
COMPOSTOS FINAIS {A) 20 ΡΕ1981504 O Esquema 2 ilustra esquematicamente métodos para preparar compostos de acordo com a fórmula de estrutura (A) em que o Passo (c) compreende dois subpassos de reacção subsequentes. Num primeiro subpasso, um composto de tiadiazole tendo a fórmula de estrutura (III) pode primeiro ser derivatizado com o anel heterocíclico facultativamente R6-substituido com pelo menos dois átomos de azoto no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos. Exemplos de tais compostos heterocíclicos para uso no Passo (c) para a síntese de intermediários apropriados compreendem, mas sem constituir limitação, piperazina, 2-metilpiperazina (quer (R)-(-)-2-metilpiperazina quer (S)-(+)-2-metilpiperazina), trans-2,5-dimetilpiperazina, homopiperazina, 1-(2-aminoetil)piperazina. Nesta via, podem ser obtidos compostos conforme ilustrado pelas fórmulas estruturais (IV-A) e (IV-B) no Esquema 2.
Num segundo subpasso de reacção compreendido no Passo (c) (Esquema 2), estes compostos intermediários tendo as fórmulas de estrutura (IV-A) e (IV-B) podem reagir com um reagente susceptível a ataque nucleofílico por um grupo amino não terciário, e.g. o grupo NH presente em compostos de acordo com a fórmula de estrutura (IV-A), ou o grupo amino terminal presente em compostos de acordo com a fórmula de estrutura (IV-B). Tais reagentes adequados incluem, mas sem constituir limitação, cloretos de ácido tal como cloretos de carbonilo ou cloretos de sulfonilo, ou ácidos activados tal como anidridos de ácido carboxílico. Cloretos de carbonilo particulares para uso neste subpasso 21 ΡΕ1981504 de reacção incluem cloreto de benzoílo (conforme mostrado na fórmula V-A) e cloretos de fenilacetilo (conforme mostrado na fórmula V-C). Cloretos de sulfonilo particulares para uso neste subpasso de reacção incluem cloretos de fenilsulfonilo (conforme mostrado na fórmula V-B).
Cloretos de benzoilo (conforme mostrado na fórmula V-A) adequados para uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, cloreto de benzoílo, cloreto de p-anisoílo, cloreto de 2- bromobenzoílo, cloreto de 4-bromobenzoílo, cloreto de 3- clorobenzoílo, cloreto de pentafluorobenzoílo, cloreto de 2-clorobenzoílo, cloreto de p-toluílo, cloreto de 4- clorobenzoílo, cloreto de 2,4-diclorobenzoílo, cloreto de 3,4-diclorobenzoílo, cloreto de 4-nitrobenzoílo, cloreto de 4-fluorobenzoílo, cloreto de 2-fluorobenzoílo, cloreto de o-toluílo, cloreto de m-toluílo, cloreto de 4-cianoben-zoílo, cloreto de 3-nitrobenzoílo, cloreto de 4-terc-butil-benzoílo, cloreto de 4-bifenilcarbonilo, cloreto de 3,5-dimetoxibenzoílo, cloreto de 3-fluorobenzoílo, cloreto de 2,6-diclorobenzoílo, cloreto de 4-butilbenzoílo, cloreto de 4-heptiloxibenzoílo, cloreto de 4-hexilbenzoílo, cloreto de 4-hexiloxibenzoílo, 4-pentilbenzoílo, cloreto de m-ani-soílo, cloreto de 2,6-difluorobenzoílo, cloreto de 2-nitrobenzoílo, cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoílo, cloreto de 3,4-difluorobenzoílo, cloreto de 2-iodobenzoílo, cloreto de 1-naftoílo, cloreto de o-anisoílo, cloreto de 2,4-difluorobenzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoílo, cloreto de m-anisoílo, cloreto de 2,β-difluorobenzoílo, 22 ΡΕ1981504 cloreto de 2-nitrobenzoílo, cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzoílo, cloreto de 3,4-difluorobenzoílo, cloreto de 2-iodobenzoílo, cloreto de 1-naftoílo, cloreto de o-anisoílo, cloreto de 2,4-difluorobenzoílo, cloreto de 4-(trifluo-rometil)benzoílo, cloreto de 3-(clorometil)-benzoílo, cloreto de 4-(clorometil)-benzoílo, cloreto de 3-(diclo-rometil)-benzoílo, cloreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoílo, cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo, cloreto de 2,3,4-trifluorobenzoílo, cloreto de 2,4,6-trifluorobenzoílo, cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzoílo, cloreto de 2,3,5,6-tetrafluorobenzoílo, cloreto de 3,5-dinitrobenzoílo, cloreto de 4-heptilbenzoílo, cloreto de 4-iodobenzoílo, cloreto de 4-octilbenzoílo, cloreto de 4-pentiloxibenzoílo, cloreto de 4-fenilazobenzoílo, cloreto de 4-propilbenzoílo, 4-clorocarbonilbenzoato de metilo, cloreto de 3,5-diclo-robenzoílo, cloreto de 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoílo, cloreto de 2,6-dimetoxibenzoílo, cloreto de piperoniloílo, cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo, cloreto de 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepine-6-carbonilo, cloreto de 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carbonilo, cloreto de 2,3-di-hidro-l,4--benzodioxina-5-carbonilo, cloreto de l-benzofuran-5--carbonilo, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazole-4-carbonilo, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazole-5-carbonilo, cloreto de 1,2,3-benzotiadiazole-5-carbonilo, cloreto de 2,1,3--benzoxadiazole-5-carbonilo, cloreto de 6-quinoxalino-carbonilo, cloreto de 4-(2-tienil)-benzoílo, cloreto de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina-7-carbonilo, cloreto de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzoílo, cloreto de 4-(lH-pirazol-l-il)benzoílo, cloreto de 1-metil-lH-l,2,3-benzo- 23 ΡΕ1981504 triazole-5-carbonilo, cloreto de l-benzotiofeno-5-carbo-nilo, cloreto de 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-carbonilo, cloreto de 4-[(dipropilamino)sulfonil]benzeno-1-carbonilo, cloreto de 4-[3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il]-benzoílo, cloreto de 2-bromo-5-metoxibenzeno-l-car-bonilo, cloreto de 5-bromo-2,3,4-trimetilbenzoílo, cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzeno-l-carbonilo, cloreto de 2,3-dimetilbenzeno-l-carbonilo, cloreto de 3,4-dimetilbenzeno-1-carbonilo, cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoílo, cloreto de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalenocar-bonilo, cloreto de 2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrobenzeno-l-carbonilo, cloreto de 2,3-difluorobenzoílo, cloreto de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo, cloreto de 2,3,6-tri-fluorobenzoílo, cloreto de 1-isopropil-lH-l,2,3-benzotri-azole-5-carbonilo, cloreto de 1-isopropil-lH-l,2,3-benzo-triazole-5-carbonilo, cloreto de 3-fluoro-4-metilbenzoílo, cloreto de 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzoílo, cloreto de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo, cloreto de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-carbonilo, cloreto de 3-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoílo, cloreto de l-isopropil-2-(trifluorometil ) -lH-benzimidazole-5-carbonilo, cloreto de 5-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-carbonilo, cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoílo, cloreto de 2-(2-tienil)-benzoílo, cloreto de 3-cianobenzoílo, cloreto de acetilsaliciloílo, cloreto de 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoílo e cloreto de 4- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzoílo.
De acordo com uma incorporação particular, o reagente benzoílo pode ser seleccionado do grupo consti- 24 ΡΕ1981504 tuído por cloreto de 2-fluorobenzoílo, cloreto de 4-etil-benzoílo, cloreto de 4-butilbenzoílo, cloreto de 4-metoxi-benzoílo, cloreto de piperoniloílo, cloreto de 4-hexil-benzoílo, cloreto de 3-clorobenzoilo, cloreto de 4-fluoro-benzoílo, cloreto de p-toluoilo, cloreto de 3-fluoroben-zoilo, cloreto de 4-clorobenzoílo, cloreto de benzoílo, cloreto de 4-terc-butilbenzoílo, cloreto de 4-bifenilcarbo-nilo, cloreto de o-anisoílo, cloreto de 1-naftoílo, cloreto de 2-naftoílo, cloreto de 4-pentilbenzoílo, cloreto de 4-bromobenzoílo, cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo, cloreto de 3,5-diclorobenzoílo, cloreto de 3-bromobenzoílo, cloreto de 2-bromobenzoílo, cloreto de 3-trifluorometilbenzoílo, cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo e cloreto de 2-etil-benzoílo.
Numerosos outros cloretos de carbonilo são conhecidos da pessoa perita na técnica e estão comercialmente disponíveis para uso como reagente de acilação para uso no passo de reacção ilustrado no Esquema 2. Cloretos de carbonilo particulares para uso no método da invenção incluem, mas sem constituir limitação, cloreto de cinamoilo, cloreto de hidrocinamoilo, cloreto de 2-fenilbutirilo, cloreto de fenilacetilo e cloreto de 4-fluorofenilacetilo.
Cloretos de fenilsulfonilo (a fórmula de estrutura V-B) adequados para uso na sintese dos compostos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo, cloreto de 2- 25 ΡΕ1981504 -mesitilenossulfonilo, cloreto de 4-metoxibenzenossulfoni-lo, cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de pentafluoro-benzenossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo, cloreto de N-acetilsulfanililo, cloreto de 2,4,6-triisopropil-benzenossulfonilo, cloreto de 2- naftalenossulfonilo, cloreto de 4-cloro-benzenossulfonilo, cloreto de 3,5-dicloro-2-hidroxi-benzenossulfonilo, cloreto de 2,5-diclorobenzenossulfonilo, cloreto de pipsilo, cloreto de 1-naftalenossulfonilo, 2- (clorossulfo-nil)-benzoato de metilo, cloreto de 4-terc-butilbenze-nossulfonilo, cloreto de 3-(trifluorometil)benzenossul-fonilo, cloreto de 2-bromobenzenossulfonilo, cloreto de 4-acetilbenzenossulfonilo, cloreto de 2-(trifluorometil)--benzenossulfonilo, cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfoni-lo, cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonilo, cloreto de 3- clorobenzenossulfonilo, cloreto de 2-cloro-4-fluorobenze-nossulfonilo, cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonilo, cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonilo, cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfonilo, cloreto de 2,5-dimetoxibenzenos-sulfonilo, cloreto de 3-bromobenzenossulfonilo, cloreto de 2,3-diclorobenzenossulfonilo, cloreto de 5-fluoro-2-metil-benzenossulfonilo, cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo, cloreto de 2,3,5,6-tetrametilbenzenossulfonilo, cloreto de 3-cloro-2-metilbenzenossulfonilo, cloreto de 2,5-dibromo-3,6-difluorobenzenossulfonilo, cloreto de 2,β-difluorobenzenossulf onilo, cloreto de 2-clorobenzenossulfonilo, cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzenossulfonilo, cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonilo, cloreto de 2,4-difluorobenzenossulf onilo, cloreto de 2-cianobenzenossulfonilo, 26 ΡΕ1981504 cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzenossulfonilo, cloreto de 4-bromometilbenzenossulfonilo, cloreto de 2,4-dimetoxibenzenossulfonilo, cloreto de 4-cloro-3-nitroben-zenossulfonilo, ácido 4-(clorosulfonil)-benzóico, cloreto de 3-nitrobenzenossulfonilo, cloreto de 4-nitrobenzenos-sulfonilo, cloreto de 2-(metilsulfonil)-benzenossulfonilo, cloreto de 4-(metilsulfonil)-benzenossulfonilo, ácido 3-(clorosulfonil)-benzóico, cloreto de 2,4-dicloro-5-metil-benzenossulfonilo, cloreto de 4-(trifluorometoxi)-benzenossulf onilo, cloreto de 2-metoxi-4-nitrobenzenossulfonilo, cloreto de 4-bromo-2-clorobenienossulfonilo, cloreto de 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-sulfonilo, cloreto de 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonilo, cloreto de 1,3-benzo-tiazole-6-sulfonilo, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazole-4-sulfonilo, cloreto de 2,1,3-benzotiadiazole-5-sulfonilo, cloreto de 2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonilo, cloreto de 3.4- di-hidro-2H-l,5-benzodioxepine-7-sulfonilo, cloreto de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazine-7-sulfonilo, cloreto de 4-(1,3-oxazol-5-il)benzenossulfonilo, cloreto de 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzenossulfonilo, cloreto de 4-(lH--pirazol-l-il)benzenossulfonilo, cloreto de 4-(3-cloro-2--cianofenoxi)benzeno-l-sulfonilo, ácido 5-clorosulfonil-2--hidroxibenzóico, cloreto de 4-bromo-2,5-difluorobenzeno-1--sulfonilo, cloreto de 4-(acetilamino)-3-clorobenzeno-l--sulfonilo, cloreto de 3,5-di-(trifluorometil)-benzeno-1--sulfonilo, cloreto de 2-fluorobenzenossulfonilo, cloreto de 4-metil-3-nitrobenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 5-cloro--2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonilo, cloreto de 3-(5-metil--1,3,4-oxadiazol-2-il)benzenossulfonilo, 3-(clorosulfonil)- 27 ΡΕ1981504 -4-metoxibenzoato de metilo, cloreto de 4-bromo-2-(tri-fluorometil)-benzenossulfonilo, cloreto de 2,2-dimetil-6-chromanossulfonilo, cloreto de 4-(morfolina-4-sulfonil)benzenossulf onilo, cloreto de 4-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzenossulfonilo, cloreto de 3-(2-metil-4-pirimidinil)-benzenossulfonilo, cloreto de 2-ciano-5-metilbenzenos-sulfonilo, cloreto de 2,5-dimetilbenzenos-sulfonilo, cloreto de 4-cloro-3-(trifluorometil)-benzenossulfonilo, cloreto de 4-bromo-2-metilbenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2-cloro-4-cianobenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzeno-l-sulfonilo, cloreto de 3,4-difluo-robenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2-iodobenzeno-l-sulfo-nilo, cloreto de 4-metil-l-naftalenossulfonilo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2,6-diclorobenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2-(trifluorometoxi)-benzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-cianobenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-butoxibenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 2,3,4-trifluorobenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-bromo-2-(tri-fluorometoxi)benzeno-l-sulfonilo, cloreto de 3-cianoben-zeno-l-sulfonilo, cloreto de 3-cloro-4-metilbenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-bromo-2-etilbenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-nafta-lenossulfonilo, cloreto de 4-(2-cloro-6-nitrofenoxi)benzeno-l-sulf onilo, cloreto de 3,5-dicloro-4-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)benzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-pentilbenzeno-l--sulfonilo, cloreto de 4-etilbenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-propilbenzeno-l-sulfonilo, cloreto de 4-butilbenzeno--1-sulfonilo, cloreto de 3-toluenossulfonilo, cloreto de 4- 28 ΡΕ1981504 -isopropilbenzenossulfonilo, cloreto de 4-(2-oxo-l-pirroli-dinil)benzeno sulfonilo, cloreto de 4-(2-metoxifenoxi)-benzenossulfonilo, cloreto de 4-(2-clorofenoxi)benzenossul-fonilo, cloreto de 4-(2-metilfenoxi)benzenossulfonilo, cloreto de 4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloreto de 4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloreto de 4'-metoxi--(1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloreto de 3',4'-dicloro-- (1,1'-bifenil)-4-sulfonilo, cloreto de 4-fenoxibenze-nossulfonilo, cloreto de 4'-metil-(1,1'-bifenil)-4-sulfo-nilo, cloreto de 5-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7--sulfonilo, cloreto de 3,4,5-Trifluorobenzenossulfonilo, cloreto de 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzenossulfonilo, cloreto de 4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)benzenossulfonilo, cloreto de l-acetil-5-indolinossulfonilo, cloreto de 3--(2-metil-l,3-tiazol-4-il)benzenossulfonilo e cloreto de 1,3-benzodioxole-5-sulfonilo.
Cloretos de fenilacetilo (a fórmula de estrutura V-C) adequados para uso na sintese dos compostos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, cloreto de fenilacetilo, cloreto de 4-metoxifenilacetilo, cloreto de 2-(2-naftil)acetilo, cloreto de 2-(3,5-difluoro-fenil)etanoílo, cloreto de 2-(1-naftil)etanoilo, cloreto de 4-clorofenilacetilo, cloreto de 3-metoxifenilacetilo e cloreto de 4-fluorofenilacetilo.
Os compostos intermediários tendo as fórmulas de estrutura (IV-A) e (IV-B) também podem reagir com um iso-cianato (as fórmulas de estrutura V-E mostradas acima) para 29 ΡΕ1981504 produzir compostos finais em que X compreende uma ligação ureia.
Os isocianatos adequados para uso na síntese dos compostos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, isocianato de 4-fluorofenilo, isocianato de fenilo, isocianato de m-tolilo, isocianato de p-tolilo, isocianato de 4-clorofenilo, 4-isocianatobenzoato de etilo, isocianato de 2-fluorofenilo, isocianato de 3-fluorofenilo, isocianato de a,a,a-trifluoro-o-tolilo, 2,4-diisocianato de tolileno, 2,6-diisocianato de tolileno, isocianato de 4-metoxifenilo, isocianato de 4-bromofenilo, isocianato de 2-metoxifenilo, isocianato de 3-metoxifenilo, isocianato de 2.4- diclorofenilo, isocianato de o-tolilo, isocianato de 3.4- diclorofenilo, isocianato de 2-nitrofenilo, isocianato de 4-nitrofenilo, isocianato de 2,4-difluorofenilo, isocianato de 2-bromofenilo, isocianato de 2,6-difluorofenilo, isocianato de 2-(trifluorometoxi)fenilo, isocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-cloro-2-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil ) fenilo, isocianato de 2,5-difluorofenilo, isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo, isocianato de 2-etoxife-nilo, isocianato de 4-etoxifenilo, isocianato de 4-isopropilfenilo, isocianato de 3-acetilfenilo, isocianato de 2,6-diisopropilfenilo, isocianato de 3-bromofenilo, isocianato de 3,5-diclorofenilo, isocianato de 4-fluoro-3--nitrofenilo, isocianato de 3,5-dimetilfenilo, isocianato de 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, isocianato de 3-ciano-fenilo, isocianato de 4-(metiltio)-fenilo, isocianato de 30 ΡΕ1981504 2-etilfenilo, isocianato de 2,6-dimetilfenilo, isocianato de a,a,a-trifluoro-p-tolilo, isocianato de 2,3-dicloro-fenilo, isocianato de 4-metil-3-nitrofenilo, isocianato de 2,4-dimetoxifenilo, isocianato de 4-(clorometil)-fenilo, isocianato de 4-bromo-2-clorofenilo, isocianato de 2-bromo--4,6-difluorofenilo, isocianato de 4-bromo-2-fluorofenilo, isocianato de 4-(dimetilamino)fenilo, isocianato de 2-fluoro-5-metilfenilo, isocianato de 4-fluoro-2-nitro-fenilo, isocianato de 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-fluo-ro-2-(trifluorometil)-fenilo, isocianato de 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, isocianato de 4-(heptiloxi)fenilo, isocianato de 2-iodofenilo, isocianato de 2-naftilo, isocianato de 2-n-propilfenilo, isocianato de 4- (trifluoro-metiltio)fenilo, isocianato de 2,3,4-trifluorofenilo, isocianato de 2,6-diclorofenilo, isocianato de 3-nitrofenilo, isocianato de 3-clorofenilo, isocianato de 2-clorofenilo, isocianato de 1-naftilo, isocianato de 2,3-dimetilfenilo, isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo, isocianato de 2,5-dimetilfenilo, isocianato de 3,4-difluorofenilo, isocianato de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ilo, isocianato de 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, isocianato de 6-fluoro-4H-l,3-benzodioxin-8-ilo, isocianato de 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, isocianato de 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilo, isocianato de 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo, isocianato de 2-(metiltio)fenilo, isocianato de 2-(terc-butil)fenilo, isocianato de 4-(terc-butil)fenilo, isocianato de 3-cloro-2-metilfenilo, isocianato de 4-butil-2-metilfenilo, isocia- 31 ΡΕ1981504 nato de 2-etil-6-metilfenilo, isocianato de 4-cloro-3-nitrofenilo, isocianato de 4-bromo-2-metilfenilo, isocianato de 3-(metiltio)fenilo, isocianato de 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalenilo, isocianato de 5-fluoro-2-metilfenilo, isocianato de 4-fenoxifenilo, isocianato de 4-metoxi-2-metilfenilo, isocianato de a,a,a-trifluoro-m--tolilo, isocianato de 2,6-dibromo-4-isopropilfenilo, isocianato de 2,β-dimetoxifenilo, isocianato de 2-(4-iso-cianatofenil)tiofeno, 4- (3-isocianatofenil)-2-metil-l,3--tiazole, 3-(3-isocianatofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazole, isocianato de l-benzotiofen-5-ilo, 1-(3-isocianatofenil)--ΙΗ-pirrole, 1-(4-isocianatofenil)-ΙΗ-pirrole, isocianato de 3,5-dimetoxifenilo e isocianato de 2,4,6-triclorofenilo.
Alternativamente, os intermediários tendo a fórmula de estrutura (IV-A) ou (IV-B) pode ser derivatizado com um agente de carbonilação tal como, mas sem constituir limitação, trisfosgénio, carbonildiimidazole (daqui em diante abreviado como CDI) ou carbonilditriazole. 0 composto imidazo-carbonilo resultante pode em seguida reagir anda com um composto amino, particularmente um derivado anilina em que R7, Rg, Rg, Rio, Rn são conforme acima definidos, proporcionando deste modo outros compostos da invenção. A carbonilação e a formação de ureia adicional podem ser mais particularmente realizadas num procedimento de um vaso de reacção. Os compostos amino adequados para a última reacção incluem arilaminas, arilalquilaminas, arilalcenilaminas, arilalcinilaminas em que o referido um ou mais dos átomos de carbono na porção alquilo, alcenilo ou alcinilo é 32 ΡΕ1981504 facultativamente trocado por um heteroátomo seleccionado do grupo compreendendo 0, N e S, e em que cada um dos referidos compostos amino é facultativamente substituído.
Os derivados de anilina adequados para o passo de reacção acima incluem, mas sem constituir limitação, 2,6-dimetilanilina, 2-metilanilina, 3-fluoroanilina, 4-etil-anilina, 2,4-dimetoxianilina, 2,β-dicloroanilina, 3-ciano-anilina e 2,4-fluoroanilina.
Quando o Passo (c) compreende dois subpassos conforme descrito aqui acima, a ordem de realização das diferentes reacções não é critica para a invenção e por conseguinte podem ser mudada. Por exemplo, o anel heterocíclico facultativamente substituído com pelo menos dois átomos de azoto no referido anel heterocíclico e com um total de 5 a 7 átomos pode primeiro reagir com qualquer um dos reagentes tendo a fórmula de estrutura (V-A), (V-B), ou (V-C), ou CDI seguido por reacção com um composto tendo a fórmula de estrutura (V-D). 0 composto resultante pode em seguida ser usado para reacção com o 3-substituído-5-cloro-tiadiazole tendo a fórmula de estrutura (III) para produzir um composto final de acordo com a invenção. A descrição acima proporciona um esquema de síntese geral para fazer os compostos da presente invenção 1,2,4-tiadiazole. Uma lista de compostos limitantes, mas não limitante, compostos esses que foram sintetizados de acordo com os métodos descritos é proporcionada no Quadro 1 presente. 33 ΡΕ1981504
Os derivados 1,2,4 de tiadiazole tendo a fórmula de estrutura (A) acima podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. 0 último inclui qualquer sal de adição não tóxico terapeuticamente activo cujos compostos 1,2,4-tiadiazole tendo a fórmula geral (A) são capazes de formar com um agente de formação de sal. Tais sais de adição podem convenientemente ser obtidos por tratamento do referido derivado da invenção com um ácido ou base formante de sal apropriado. Por exemplo, derivados tendo propriedades básicas podem ser convertidos na correspondente forma de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento da forma de base livre com uma quantidade adequada de um ácido apropriado seguindo procedimentos convencionais. Exemplos de tais sais que formam sal apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos resultando na formação de sais tais como, mas sem constituir limitação, hidro-haletos (e.g. hidrocloreto e hidrobrometo), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato e semelhantes; e ácidos orgânicos monocarboxilicos ou dicarboxilicos resultando na formação de sais tais como, por exemplo, acetato, propanoato, hidro-xiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartarato, citrato, metanossulfonato, etanossu-fonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2-hidroxiben-zoato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, salicilato, p-aminossalicilato, pamoato, bitartarato, canforsulfonato, edetato, 1,2-etanodisulfonato, fumarato, gluco-heptonato, 34 ΡΕ1981504 gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanossulfonato, mandelato, metilsulfato, panto-tenato, estearato, bem como sais derivados de ácidos etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butano-dióico, (E)2-butanodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-di-hidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilico e ciclo-hexanossulfâmico e semelhantes.
Os derivados 1,2,4 de tiadiazole da fórmula geral (A) tendo propriedades acidicas podem ser convertidos de uma maneira semelhante à forma de sal de adição de base não tóxica terapeuticamente activa. Exemplos bases que formam sal apropriadas incluem, por exemplo, bases inorgânicas do tipo hidróxidos metálicos tal como, mas sem constituir limitação, aquelas de metais alcalinos e alcalino-terrosos como cálcio, litio, magnésio, potássio e sódio, ou zinco, resultando no correspondente sal metálico; bases orgânicas tais como, mas sem constituir limitação, amoníaco, alquil-aminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanol-amina, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína e semelhantes .
As condições de reacção para o tratamento de derivados 1,2,4 de tiadiazole tendo a fórmula de estrutura (A) desta invenção com o sal ou base que forma sal apropriado são semelhantes às condições padrão envolvendo o mesmo ácido ou base mas diferentes compostos orgânicos com propriedades básicas ou acidicas, respectivamente. Preferi- 35 ΡΕ1981504 velmente, tendo em vista o seu uso numa composição farmacêutica ou no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças especificas, o sal farmaceuticamente aceitável será desenhado, isto é o ácido ou base que forma sal será seleccionado de maneira a conferir solubilidade em água maior, toxicidade inferior, estabilidade maior e/ou velocidade de dissolução mais lenta ao derivado desta invenção.
De maneira a usar adequadamente um composto 1,2,4-tiadiazole revelado nesta invenção ou um seu sal, pró-droga ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profiláctico) de mamíferos incluindo humanos, ele é usualmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão na forma de uma composição farmacêutica incluindo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Numa outra incorporação, esta invenção proporciona combinações, preferivelmente combinações sinergísti-cas, de um ou mais derivados representados pela fórmula geral (A) com uma ou mais drogas biologicamente activas sendo preferivelmente seleccionadas do grupo constituído por agentes neuroprotectores e inibidores da deposição de α-sinucleina. Como é convencional na técnica, a avaliação de um efeito sinergistico numa combinação de drogas pode ser feita analisando a quantificação das interacções entre as drogas individuais, usando o principio do efeito médio descrito por Chou et al., Adv. Enzyme Reg. 22 (1984) 27. Brevemente, este principio estabelece que as interacções 36 ΡΕ1981504 (sinergismo, aditividade, antagonismo) entre duas drogas pode ser quantificado usando o indice de combinação (daqui em diante referido como Cl) definido pela seguinte equação: EDic ED2c Cl - x- + ' EDl° ED]a em que EDi é a dose da primeira ou respectivamente segunda droga usada isolada (la, 2a) , ou em combinação com a segunda ou respectivamente primeira droga (lc, 2c) , que é necessária para produzir um dado efeito. As referidas primeira e segunda droga têm efeitos sinergisticos ou aditivos ou antagonisticos dependendo de Cl < 1, Cl = 1 ou Cl > 1, respectivamente. Como será explanado com maior detalhe aqui mais abaixo, este principio pode ser aplicado a numerosos efeitos desejáveis tais como, mas sem constituir limitação, um actividade contra desordens neurodegenerativas. 0 termo "agente de suporte ou excipiente farma-ceuticamente aceitável" conforme aqui usado em relação a composição farmacêuticas e preparações combinadas significa qualquer material ou substância com a qual o principio activo, isto é o derivado 1,2,4-tiadiazole da fórmula geral (A), e facultativamente o agente neuroprotector ou inibidor da deposição de α-sinucleina, podem ser formulados de maneira a facilitar a sua aplicação no local a ser tratado, por exemplo por dissolução, dispersão ou difusão da referida composição, e/ou para facilitar o seu armaze- 37 ΡΕ1981504 namento, transporte ou manuseamento sem prejudicar a sua eficácia. 0 agente de suporte farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido ou liquido ou um gás que tenha sido comprimido para formar um liquido, isto é as composições desta invenção podem adequadamente ser usadas na forma de concentrados, emulsões, soluções, granulados, pós finos, sprays, aerossóis, péletes ou pós.
Os agentes de suporte farmaceuticamente adequados para uso nas referidas composições farmacêuticas e a sua formulação são bem conhecidos dos peritos na técnica. Não existe restrição particular à sua selecção dentro da presente invenção ainda que, devido à usualmente baixa ou muito baixa solubilidade em água dos derivados desta invenção, deverá ser tomada especial atenção à selecção de combinações de agente de suporte adequadas que podem assistir apropriadamente na formulação deles tendo em vista o perfil de libertação no tempo esperado. Os agentes de suporte farmacêuticos adequados incluem aditivos tais como agentes molhantes, agentes de dispersão, espessantes, colantes, adesivos, agentes de emulsionamento ou tensio-activos, agentes espessantes, agentes de complexação, agentes gelificantes, solventes, revestimentos, agentes, anti-bacterianos e antifúngicos (por exemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tais como açúcares ou cloreto de sódio) e semelhantes, com a condição de que os mesmos sejam consistentes com a prática farmacêutica, isto é agentes de suporte e aditivos que não criem danos permanentes a mamíferos. 38 ΡΕ1981504
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de qualquer maneira conhecida, por exemplo por mistura, dissolução, secaqem por pulverização, revestimento e/ou moagem de modo homogéneo os ingredientes activos, num procedimento de um passo ou de múltiplos passos, com o material agente de suporte seleccionado e, onde apropriado, os outros aditivos tais como agentes tensioactivos. Também podem ser preparadas por microni-zação, por exemplo em vista de se obterem na forma de microsferas usualmente tendo um diâmetro de cerca de 1 até 10 ym, nomeadamente para o fabrico de microcápsulas para libertação controlada ou sustentada do ou dos ingredientes biologicamente activos.
Os agentes tensioactivos a serem usados nas composições farmacêuticas da presente invenção são tensioactivos não iónicos, catiónicos e/ou aniónicos tendo boas propriedades de emulsionamento, dispersão e/ou molha-gem. Agentes tensioactivos aniónicos adequados incluem não só sabões solúveis em água mas também agentes tensioactivos sintéticos solúveis em água. Os sabões adequados são sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais de amónio não substituidos ou substituídos de ácidos gordos mais altos (W10-C22) , e.g. sais de sódio ou potássio de ácido oleico ou esteárico, ou misturas de ácido gordo naturais obteníveis a partir de óleo de coco ou sebo. Os tensioactivos sintéticos incluem sais de sódio ou cálcio de ácidos poliacrilicos; sulfonatos gordos e sulfatos; derivados de benzimidazole 39 ΡΕ1981504 sulfonados e alquilarilsulfonatos. Sulfonatos ou sulfatos gordos estão usualmente na forma de sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, sais de amónio não substituídos ou sais de amónio substituídos com um grupo alquilo ou acilo tendo desde 8 a 22 átomos de carbono, e.g. o sal de sódio ou cálcio de ácido lignossulfónico ou ácido dodecilsulfónico ou uma mistura de álcool-sulfatos gordos obtidos de ácidos gordos naturais, sais de metal alcalino ou alcalino-terroso de ésteres de ácido sulfúrico ou sulfónico (tal como sulfato de laurilo e sódio) e ácidos sulfónicos de aductos de ácidos de álcool gordos/óxido de etileno. Os derivados benzimidazole sulfonados adequados preferivelmente contêm de 8 a 22 átomos de carbono. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou alcanolamina de ácido dodecilbenzenossulfónico ou ácido dibutil-naftalenossulfónico ou um produto de condensação de ácido naftalenossulfónico/formaldeído. Também adequados são os correspondentes fosfatos, e.g. sais de éster de ácido fosfórico e um aducto de p-nonilfenol com óxido de etileno e/ou propileno, ou fosfolípidos. Os fosfolípidos adequados para este propósito são os fosfolípidos naturais (originados de células de animais ou de plantas) ou sintéticos do tipo cefalina ou lecitina tal como e.g. fosfatidil-etanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, liso-lecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmi-toilfosfatidilcolina e suas misturas.
Os tensioactivos não iónicos adequados incluem derivados polietoxilados e polipropoxilados de alquil- 40 ΡΕ1981504 fenóis, álcoois gordos, ácidos gordos, aminas ou amidas alifáticas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na molécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfossucci-natos, tal como derivados de éter de poliglicol de álcoois alifáticos e cicloalifáticos, ácidos gordos saturados e insaturados e alquilfenóis, contendo os referidos derivados preferivelmente de 3 a 10 grupos de éter de glicol e 8 a 20 átomos de carbono na porção hidrocarboneto (alifático) e 6 a 18 átomos de carbono na porção alquilo foi adicionado alquilfenol. Outros tensioactivos não iónicos adequados são aductos solúveis em água de óxido de polietileno com polipropilenoglicol, etilenodiamino-polipropilenoglicol contendo de 1 a 10 átomos de carbono na cadeia alquilo, cujos aductos contêm 20 a 250 grupos éter de etilenoglicol e/ou 10 a 100 grupos éter de propilenoglicol. Tais compostos usualmente contêm de 1 a 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos representativos de tensioactivos não iónicos são nonilfenol-polietoxietanol, 1, éteres poliglicólicos de óleo de ricino, aductos de polipropileno/óxido de polietileno, tributilfenoxipoli-etoxietanol, polietilenoglicol e octilfenoxipolietoxi-etanol. Polietileno-ésteres de sorbitano de ácido gordo (tal como polioxietileno-trioleato de sorbitano), glicerol, sorbitano, sacarose e pentaeritritol são também tensioactivos não iónicos adequados.
Tensioactivos catiónicos adequados incluem sais de amónio quaternários, preferivelmente haletos, tendo quatro grupos hidrocarbonetos substituídos com halo, 41 ΡΕ1981504 fenilo, fenilo substituído ou hidroxi; por exemplo sais de amónio quaternários contendo como N-substituinte pelo menos um grupo alquilo Cs-C22 (e.g. cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleílo e semelhantes) e, como substituintes adicionais, grupos alquilo inferior, benzilo e/ou hidroxi--alquilo Ci~C4 não substituídos ou halogenados.
Uma descrição mais detalhada de agentes tensio-activos para este propósito podem ser encontrados por exemplo em McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, Nova Jérsei, 1981, Tensid-Taschenbuch, 2a ed., Hanser Verlag, Viena, 1981, e Encyclopaedia of Surfactants, Chemical Publishing Co. Nova Iorque, 1981.
Agentes formadores de estrutura, espessantes ou formadores de gel podem ser incluídos nas composições farmacêuticas e preparações combinadas da invenção. Tais agentes adequados são em particular ácido silícico altamente disperso, tal como o produto comercialmente disponível sob o nome comercial Aerosil; bentonites; sais de tetraalquilamónio de montmorilonites (e.g., produtos comercialmente disponíveis sob o nome comercial Bentone), em que cada um dos grupos alquilo pode conter desde 1 a 20 átomos de carbono; álcool cetostearílico e produtos de óleo de rícino modificado (e.g. o produto comercialmente disponível sob o nome comercial Antisettle).
Agentes gelificantes que podem ser incluídos nas 42 ΡΕ1981504 composições farmacêuticas e preparações combinadas da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, derivados de celulose tais como carboximetilcelulose, acetato de celulose e semelhantes; gomas naturais tais como goma arábica, goma xantana, goma tragacanta, goma de guar e semelhantes; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos tais como carbómeros, e suas misturas. Gelatina e celuloses modificadas representam uma classe preferida de agentes de gelificação.
Outros excipientes opcionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas e preparações combinadas da presente invenção incluem aditivos tais como óxido de magnésio; corantes azo; pigmentos orgânicos e inorgânicos tais como dióxido de titânio; absorventes de UV; estabilizadores; agentes de mascaramento de odor; aumentadores de viscosidade; antioxidantes tais como, por exemplo, palmitato de ascorbilo, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e semelhantes, e suas misturas; conservantes tais como, por exemplo, sorbato de potássio, benzoato de sódio, ácido sórbico, gaiato de propilo, álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno e semelhantes; agentes sequestrantes tais como ácido etileno-diamina-tetraacético; agentes de aromatização tais como vanilina natural; tampões tais como ácido cítrico e ácido acético; estendedores ou agentes de enchimento tais como silicatos, terra de diatomáceas, óxido de magnésio ou óxido de alumínio; agentes de densificação tais como sais de magnésio; e suas misturas. 43 ΡΕ1981504
Ingredientes adicionais podem ser incluídos de maneira a controlar a duração da acção do ingrediente biologicamente activo nas composições e preparações combinadas da invenção. As composições de libertação controlada podem por conseguinte ser alcançadas seleccionando os agentes de suporte de polímero apropriados tal como por exemplo poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copo-límeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose, sulfato de protamina e semelhantes. A velocidade de libertação e a duração da acção da droga podem também ser controladas incorporando o ingrediente activo em partículas, e.g. microcápsulas, de uma substância polimérica tal como hidrogéis, ácido poliláctico, hidroxi-metilcelulose, metacrilato de polimetilo e os outros polímeros acima descritos. Tais métodos incluem sistemas de libertação de colóide do tipo lipossomas, microsferas, microemulsões, nanopartícuias, nanocápsulas e assim por diante. Dependendo da via de administração, a composição farmacêutica ou preparação combinada da invenção também pode requerer revestimentos protectores.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injec-tável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a sua preparação extemporânea. Os agentes de suporte típicos para este propósito por conseguinte incluem tampões aquosos biocompatíveis, etanol, glicerol, propi-lenoglicol, polietilenoglicol, agentes de complexação tais como ciclodextrinas e semelhantes, e suas misturas. 44 ΡΕ1981504
De maneira a usar adequadamente os compostos revelados nesta invenção para propósitos terapêuticos ou profilácticos, tais compostos são preferivelmente administrados de maneira a uma dose diária no intervalo de, por exemplo, 0,1 mg a 75 mg por kg de massa corporal ser recebida, sendo a referida dose diária dada se requerido em subdoses divididas. Em geral, doses mais baixas serão administradas quando uma via parentérica é empregue. Por conseguinte, por exemplo, para administração intravenosa, uma dose no intervalo de, por exemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de massa corporal será preferivelmente usada. De modo semelhante, para administração por inalação, uma dose no intervalo de, por exemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de massa corporal será preferivelmente usada. De acordo com uma incorporação particular, a via de administração em vista para os compostos da invenção é a administração oral, particularmente em forma de comprimido. Tipicamente, as formas de dosagem conterão cerca de 1 mg a 500 mg de um composto desta invenção.
Uma outra incorporação desta invenção inclui os vários precursores ou formas "pró-drogas" dos compostos da presente invenção. Pode ser desejável formular os compostos da presente invenção na forma de uma espécie quimica não sendo ela própria significativamente biologicamente activa, mas que quando entregue ao corpo de um ser humano ou mamífero superior venha a sofrer uma reacção química catalisada pela função normal do corpo, inter alia, enzimas 45 ΡΕ1981504 presentes no estômago ou no soro sanguíneo, tendo a referida reacção química o efeito de libertação de um composto conforme aqui definido. 0 termo "pró-droga" refere-se por conseguinte a estas espécies que são convertidas in vivo no ingrediente farmacêutico activo. As pró-drogas da presente invenção podem ter qualquer forma adequada para o formulador, e.g. ésteres. No caso presente, contudo, a pró-droga pode necessariamente existir numa forma em que uma ligação covalente é clivada pela acção de uma enzima presente no locus alvo. Por exemplo, uma ligação covalente C-C pode ser selectivamente clivada por uma ou mais enzimas no referido locus alvo e, por conseguinte, uma pró-droga numa forma diferente de um precursor facilmente hidrolisável, inter alia um éster, uma amida, e semelhantes, podem ser usados.
Para os propósitos da presente invenção o termo "pró-droga terapeuticamente adequada" é aqui definido como um composto modificado de maneira tal a ser transformado in vivo na forma terapeuticamente activa, quer por uma única quer por múltiplas transformações biológicas, quando em contacto com os tecidos de humanos ou mamíferos aos quais a pró-droga tenha sido administrada, e sem a não devida toxicidade, irritação ou resposta alérgica, e alcançando a resposta terapêutica pretendida.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra a sensibilidade de uma linha celular de neoblastoma expressando α-sinucleína a paraquat 46 ΡΕ1981504 de acordo com uma incorporação da invenção. A Figura 2 mostra a inibição da toxicidade mediada por α-sinucleína por dois compostos exemplares desta invenção, sendo N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxa-mida (Composto 19, quadrados) e 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4--fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}-butanamida (Composto 111, triângulos). A Figura 3 mostra a inibição da degeneração disparada por paraquat de células de substantia nigra, usando 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,-2,4-tiadiazol-5-il]piperazina (Composto 53), in vivo.
Exemplo 1
Formação de amidina
Os compostos ilustrativos da presente invenção foram preparados de acordo com o caminho de sintese ilustrado nos Esquemas 1 e 2 desta descrição. A formação de amidina de acordo com o Passo (a) do Esquema 1, é esquematicamente mostrada abaixo: R—ΞΝ
HCI
[r—=N—H Cl']
Me OH Ή nh2 Cf OMe R-Í NHj Cl' NH, OMe
Me OH R-^ NHj Cl' IMH, ΡΕ1981504 0 composto nitrilo é tratado com HC1 gasoso numa mistura de clorofórmio e metanol anidros para produzir o hidrocloreto do iminoéter. Subsequentemente, a mistura é tratada com amoniaco seco para produzir o composto amidina.
Exemplo 2 Síntese dos intermediários derivados 3-benzil-5-cloro- -1,2,4-tiadiazole
Os intermediários derivados 3-benzil-5-cloro--1,2,4-tiadiazole no Passo (b) do Esquema 1 foram obtidos de acordo com o seguinte procedimento. Num balão de três tubuladuras de 500 mL equipado com agitador mecânico, um funil de gotejamento e um termómetro, foi carregado diclo-rometano (DCM) (130 mL) e o apropriado hidrocloreto de amidina (0,1 mol) foi nele suspenso sob eficiente agitação. Em seguida perclorometil-mercaptano (16,73 g) foi adicionado à suspensão. A solução agitada foi arrefecida até -14 °C usando um banho de arrefecimento de cloreto de amónio-gelo. Em seguida foi adicionada à solução gota a gota uma solução aquosa de NaOH (0,5 mol dissolvido em 30 mL de água destilada) sob agitação eficiente enquanto se mantinha a temperatura interna cuidadosamente abaixo de -8 °C. Quando a agitação ficou terminada a mistura reaccional foi agitada durante mais uma hora enquanto a temperatura foi deixada aumentar até à temperatura ambiente. O NaCl precipitado foi separado por filtração e lavou-se com DCM. A fase orgânica do filtrado foi separada e 48 ΡΕ1981504 guardada. A fase aquosa foi lavada com 3 x 20 mL de DCM. As fases orgânicas recolhidas incluindo a solução previamente guardada foram lavadas com água (4 x 20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até à secura. O resíduo foi destilado sob motor de alto vácuo usando uma coluna Vigreaux ligada a vácuo.
Para espécies intermediárias diferentes, foram obtidos os seguintes dados:
Hidrocloreto de 5-cloro-3-(4-metilbenzil)-[1,2,4]tia-diazole: partindo de 31,8 g de 4-metilbenzil-amidina, foram obtidos 16,7 g do composto mencionado em título (rendimento: 48%); ponto de ebulição (p.e.): 130-135 °C/ 1 mmHg.
5-cloro-3-(4 — fluorobenzil)-[1,2,4]tiadiazole: partindo de 18,4 g (97,5 mmol) de hidrocloreto de 4-fluorobenzil--amidina, foram obtidos 13,45 g do composto mencionado em título (rendimento: 67%); p.e.: 120-125 °C/1 mmHg.
5-Cloro-3-(3-metoxibenzil)-[1,2,4]tiadiazole: partindo de 84,8 g de hidrocloreto de 3-metoxibenzil-amidina, foram 49 ΡΕ1981504 obtidos 68,7 g do composto mencionado em titulo (rendimento: 75%); p.e.: 132-135 °C/1 mmHg.
5-Cloro-3-(4-clorobenzil)-[1,2,4]tiadiazole e 5-cloro--3-benzil-[1,2,4]tiadiazole foram também sintetizados usando estas condições experimentais.
Exemplo 3
Substituição nucleofilica de derivados de 5-cloro-3-(benzil substituído)-tiadiazole com diaminas cíclicas
Um derivado de piperazina (50 mmol) foi dissolvido em etanol (EtOH) (10-20 mL) e um derivado de cloro-tiadiazole (10 mmol) do Exemplo 2 foi adicionado em porções. A mistura reaccional foi refluxada até a reacção estar completa. 0 curso da reacção foi monitorizado por cromatografia de camada fina (TLC) numa mistura eluente de DCM-EtOH 5:1. Quando a reacção ficou completa (usualmente após 3 a 6 horas), a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O residuo foi dissolvido em água e o produto foi 50 ΡΕ1981504 extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com água de maneira a remover os traços da diamina e em seguida foi seca sobre MgSCg e evaporada até à secura. A pureza do produto foi verificado por TLC numa mistura eluente de DCM:EtOH 5:1 contendo algumas gotas de solução aquosa 25% de hidróxido de amónio. Se a TLC mostrou impurezas apoiares então o produto foi dissolvido em solução aquosa 5% de HC1 e as impurezas foram separadas por lavagem com acetato de etilo. A fase aquosa foi tornada alcalina (pH: 10-11) com solução aquosa 10% de NaOH e o produto foi extraído com DCM.
Os dados seguintes foram obtidos para certas espécies: 3-Metil-l-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]--piperazina: partindo de 3,37 g de 5-cloro-3-(4-metil- benzil )-[ 1 , 2 , 4 ] tiadiazole (15 mmol) e de um excesso de 5 vezes de 2-metil-piperazina, foram obtidos 4,05 g do composto mencionado em título após um tempo de reacção de 3 horas (94% de rendimento).
H
1-[3-(4-Fluoro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: partindo com 3,43 g de 5-cloro-3-(4-fluorobenzil)-[ 1,2,4]tiadiazole (15 mmol), foram obtidos 3,73 g do com- 51 ΡΕ1981504 posto mencionado em título após 6 horas de reacção na presença de um excesso de 5 vezes de piperazina (89% de rendimento) .
1-[3-(3-Metoxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina: partindo de 2,41 g de 5-cloro-3-(4-fluorobenzil)- [ 1,2,4 ] tiadiazole (10 mmol) e um excesso de 5 vezes de piperazina (4,31 g), foram obtidos 2,65 g do composto mencionado em título após 5 horas de tempo de reacção (91% de rendimento).
Os compostos intermediários seguintes foram também sintetizados usando estas condições experimentais: 1-[3-(4-fluoro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-1,4--diazepina 3-metil-l-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]--piperazina 1-[3-(3-metoxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]--piperazina 1-[3-(4-fluoro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]--piperazina 52 ΡΕ1981504 3-metil-l-[3-(4-fluoro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]--piperazina 3-metil-l-[3-(4-cloro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il] --piperazina 1-[3-(4-cloro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-(4-metil-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il] --piperazina 3-metil-l-[3-benzil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1- [3-benzil-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 2- {4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-piperazin-l-il}etanamina 2-(4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il)-etanamina 2-(4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-piperazin-l-il)etanamina, e 2-{4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] -piperazin-l-il}etanamina. filtrada e
Em aditamento, os compostos 113, 114 e 185 a 188 foram sintetizados de acordo com estas condições experimentais usando reagentes de piperazina N-substituida (N-benzilpiperazina, N- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-piperazina, N-(2-metilfenil)-piperazina, N-(2-etoxifenil)-piperazina, N- (2-fluorofenil)-piperazina e N-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, respectivamente). Contudo, para o isolamento do produto final, a fase orgânica (DCM) foi primeiro lavada com uma solução aquosa 5% de ácido citrico, água, uma solução aquosa a 5% de Na2C03 e água, respectivamente. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, 53 ΡΕ1981504 evaporada até à secura. 0 resíduo foi cristalizado por éter dietílico para produzir o composto desejado.
Exemplo 4 N-sulfonilação
R— S02CI
TEA
N-S f // o
Ao derivado de piperazina substituída (250 ymol) dissolvido em DCM (2-3 mL) foi adicionada TEA (500 ymol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante e em seguida foi adicionado o derivado de cloreto de sulfonilo (250 yL). A mistura reaccional foi ainda agitada à temperatura ambiente até total consumo dos produtos de partida. O curso da reacção foi monitorizado por TLC usando dicloroetano DCE-EtOH 10:1 como mistura eluente. O tempo de reacção variou entre 3 e 5 horas. Quando a reacção ficou completa foi adicionado DCM (2-3 mL) e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa 5% de ácido cítrico (5 mL), água (5 mL), uma solução aquosa 5% de Na2C03 e água (5 mL) , respectivamente. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi cristalizado em éter dietílico para produzir o composto desejado.
Os dados seguintes foram obtidos para as espécies sintetizadas: 54 ΡΕ1981504
Composto 60: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben- zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina: partindo de 3-metil-l-[3-(4-metilbenzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-pipera-zina (1,25 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 4--metoxi-fenilsulfonilo, após 4 horas de tempo de reacção foi obtido o composto mencionado em titulo com 99% de rendimento:
Composto 32: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoroben- zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina: partindo de 400 mg de 1-[3 - (4 — fluoro-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (1,237 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-metoxi--fenilsulfonilo, foram obtidos 453 mg do composto mencionado em titulo após 3 horas de reacção (70% de rendimento). S ^ Ϊ1 •íVv-'
Λ
Composto 44: 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoroben- zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina: partindo de 80 mg 1-[3-(4-fluoro-benzil)-[1,2,4]-tiadiazol-5-il]-piperazina (0.287 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 3-metoxifenilsulfonilo, foram obtidos 55 ΡΕ1981504 102 mg do composto mencionado em título após 4 horas de reacção com 79% de rendimento.
Composto 53: 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxiben- zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina: partindo de 150 mg de 1-[3-(3-metoxibenzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina (0,517 mmol) e 1 equivalente molar de cloreto de 4-metoxi-fenilsulfonilo, foram obtidos 156 mg do composto mencionado em título após 5 horas de reacção com 66% de rendimento.
Os compostos 30 a 85 foram também sintetizados usando estas condições experimentais.
Exemplo 5 N-Acilação A um derivado de piperazina substituída (apro-ximadamente 250 ymol) dissolvido em DCM (2-3 mL) foi adicionada (2,0 equiv). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente e em seguida foi adicionado o cloreto ΡΕ1981504 de acilo derivado (1,0 equivalente) apropriado. A mistura reaccional foi ainda agitada à temperatura ambiente até total consumo dos produtos de partida. O curso da reacção foi monitorizado por TLC usando dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como mistura eluente. O tempo de reacção variou entre 3-5 h na nossa prática. Quando a reacção ficou completa, DCM (2-3 mL) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa 5% de ácido citrico (5 mL) , água (5 mL), uma solução aquosa 5% de Na2C03 e água (5 mL), respectivamente. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O residuo foi cristalizado por éter dietilico para produzir o composto desej ado. 4-Fenilacetil-l-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5--il]piperazina (composto 1): partindo de 1-[3-(4-fluorobenzil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il] piperazina e 1 equivalente de cloreto de fenilacetilo, o composto mencionado em título foi obtido e caracterizado por espectrometria de massa: MS (m/z): 397,18 ([M+H]+, 100).
Os compostos 1-8, 86-90, 94-112, 115-184 e 189— -191 foram sintetizados usando estas condições experimentais. 57 ΡΕ1981504
Exemplo 6 N-Alquilação A um derivado de piperazina substituído (aproxi-madamente 250 ymol) dissolvido em DCM (2-3 mL) foi adicionada TEA (2,0 equivalentes). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante e em seguida foi adicionado o derivado de cloreto de alquilo apropriado (1,0 equivalente). A mistura reaccional foi ainda agitada à temperatura ambiente até total consumo dos produtos de partida. O curso da reacção foi monitorizado por TLC usando dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como mistura eluente. O tempo de reacção variou entre 3-5 h na nossa prática. Quando a reacção ficou completa, DCM (2-3 mL) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa 5% de ácido cítrico (5 mL), água (5 mL), uma solução aquosa 5% de Na2C03 e água (5 mL), respectivamente. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi cristalizado por éter dietílico para produzir o composto desejado.
Os compostos finais 91-93 foram sintetizados usando estas condições experimentais e partindo de cloreto de cinamilo.
Exemplo 7
Formação da ligação ureia A uma solução de derivado isocianato (aproxi-madamente 250 ymol) em tetra-hidrofurano com um traço de 58 ΡΕ1981504 DMF (2-3 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (2,2 equivalentes). Subsequentemente, foi adicionado 1 equivalente de um derivado de piperazina substituído. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente até total consumo dos materiais de partida. 0 curso da reacção foi monitorizado por TLC usando dicloroetano (DCE)-EtOH 10:1 como mistura eluente. Os tempos de reacção adequados estiveram entre 3 e 5 horas. Quando a reacção ficou completa, a mistura reaccional foi evaporada quase até à secura. DCM (2-3 mL) foi a ela adicionado e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa 5% de ácido citrico (5 mL), água (5 mL), uma solução aquosa 5% de
Na2C03 e água (5 mL), respectivamente. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O residuo foi cristalizado em éter dietilico para produzir o composto desejado.
Os seguintes compostos finais da invenção foram sintetizados usando estas condições experimentais.
Exemplo 8
Controlo da estrutura dos compostos sintetizados
Um conjunto de compostos caindo dentro do âmbito e alcance da fórmula estrutural (A) foi sintetizado. Uma vista geral destes compostos exemplares e sua estrutura química é proporcionada no Quadro 1. A estrutura dos compostos foi verificada usando não só espectros de massa 59 ΡΕ1981504 (daqui em diante referidos como MS) mas também cromatografia liquida de alta eficiência (daqui em diante referida como HPLC). min A% B% 0,0 100 0 3, 0 5 95 3,4 5 95 3,5 100 0 4,0 100 0 A análise por HPLC foi realizada num sistema de HPLC LaChrom™ (Merck-Hitachi, usando uma coluna de 3 ym LiChroCART™ 30-4 Purospher STAR RP-18, tapada na parte terminal (Merck) e uma eluição de gradiente de eluente A (acetonitrilo-H20=5:95 com tampão de formato de amónio 20 mM, pH 7,4) e eluente B (acetonitrilo-H2O=80:20 com tampão de formato de amónio 2 0 mM, pH 7,4, programada como segue: _ A eluição foi realizada à temperatura ambiente com uma velocidade de fluxo de 2,0 mL/min. As amostras foram aplicadas na forma de 2,5 yL de uma solução cerca de 2 mg/mL. A detecção foi realizada em 220 nm. Os parâmetros dos programas do gradiente foram ocasionalmente ajustados as propriedades do composto analisado de maneira a alcançar-se o poder de separação óptimo. A espectrometria de massa foi realizada quer numa 60 ΡΕ1981504 interface Mariner™ (Perspective Biosystems) ES/APCI (Atmos-pheric Pressure Chemical Ionization) quer numa interface com instrumento Micromass® ZQ2000 MS (Waters Corp.) com electrospray (ESI) integrada com tecnologia MUX™ (Waters Corp.) . O modo de ionização usou electrospray num modo positivo, com análise de dados centróide e massa no intervalo de 120-700 μ.
Exemplo 9
Construção de uma linha celular sobreexpressando a-sinucleína
Um plasmidio de expressão de α-sinucleína foi construído por subclonagem do fragmento Ncol/Xhol de 212T-SYN(WT) (Griffioen et al. , Biochem Biophys Acta 1762(3) 312-318) contendo o cDNA de α-sinucleína de tipo selvagem humano correspondentemente num vector de expressão de mamífero padrão pcDNA3.1 resultando no plasmidio pcDNA3.1-SYNwt. Os plasmídios pcDNA3.1 e pcDNA3.1-SYNwt foram transfectados para células de neuroblastoma humano (ATCC No. CRL-2267) e linhas clonais independentes com os plasmídios estavelmente integrados no genoma foram seleccionadas. Estas resultaram em linhas celulares denominadas M17 (transfectadas com pcDNA3.1) e M17-SYNwt (transfectadas com pcDNA3.1-SYNwt) . A sobreexpressão de a-sinucleína em linhas celulares M17-SYNwt foi confirmada por análise Western. 61 ΡΕ1981504
Exemplo 10
Uso de células expressando α-sinucleina como um modelo para a degradação neuronal
Devido aos altos níveis de α-sinucleína as células M17-SYNwt são particularmente sensíveis a paraquat, um factor de risco bem conhecido de degeneração neuronal dependente de sinucleína. Em células degeneradas ou mortas, lactato-desidrogenase (LDH) é derramada das células para o ambiente extracelular devido a uma perda da integridade plasma-membrana. Este princípio foi usado para determinar a citotoxicidade pela quantificação do nível de LDH derramada no meio de crescimento. 0 método detalhado para a determinação da citotoxicidade da α-sinucleína foi como segue: a partir de pré-culturas apropriadas de células M17 e M17-SYN as células foram semeadas a 50 000 células/cm2 em Optimem Reduced Serum sem vermelho de fenol (InVitrogen, Cat. 31985-047)
suplementado com soro bovino fetal 5%, piruvato de sódio 1 mM, 1 x aminoácidos não essenciais, G418 500 yg/mL 0,5 x antibiótico/antimicótico. Após 3 horas de incubação a 37 °C/CC>2 5% foi adicionado paraquat às células (concentração final de 32 mM), em conjunto com o composto de teste e as células foram ainda incubadas durante 40 horas. Subsequentemente, a actividade da LDH foi determinada usando o ensaio de citotoxicidade Promega Cytotox 96 NonRadioactive (Cat. G1780) de acordo com as instruções do fornecedor. 62 ΡΕ1981504 A Figura 1 mostra que o tratamento de células M17-SYNwt, mas não de células M17, com paraquat conduz a um nível relativamente alto de LDH derramada no meio demonstrando que a α-sinucleína medeia a degeneração celular ou morte celular em resposta a paraquat.
Exemplo 11
Uso de células expressando α-sinucleína no rastreio de compostos exemplares
Estas células de neuroblastoma expressando a—sinucleína torna possível avaliar a capacidade de novos compostos contra-actuarem a citotoxicidade da α-sinucleína. Verificou-se que os inibidores activos da citotoxicidade da α-sinucleína provocam uma diminuição do derrame de LDH em células M17-SYNwt tratadas com paraquat. Visto que este método monitoriza o derrame de LDH a partir de células degeneradas ou mortas apenas compostos não tóxicos serão identificados como inibidores activos de citotoxicidade mediada por α-sinucleína. A ausência de toxicidade é uma característica importante para compostos a serem usados como medicamento para pacientes com necessidade. Um composto foi considerado ser activo neste teste quando inibe a citotoxicidade da α-sinucleína por mais de 25% relativamente a células M17-SYNwt não tratadas a uma concentração de 20 yg/mL ou inferior. Nos experimentos, o grupo de controlo consistiu de células Ml7-SYNwt tratadas com DMSO, o grupo de paraquat não tratado consistiu de células M17-SYNwt tratadas com paraquat e DMSO, e o grupo de paraquat tratado consistiu de células M17-SYNwt tratadas 63 ΡΕ1981504 com paraquat e composto de teste dissolvido em DMSO.
De modo a determinar CE50 os compostos foram testados em diferentes concentrações no intervalo desde não eficaz (por conseguinte a uma concentração relativamente baixa) até uma concentração eficaz (relativamente alta) do composto de teste. Estes dados foram também usados para o cálculo de percentagem de inibição (%I) . A percentagem de inibição foi calculada como a inibição da toxicidade da sinucleina pelo composto em células paraquat tratadas, relativamente à citotoxicidade da sinucleina em células paraquat não tratadas. Isto corresponde à seguinte equação: (libertação de LHD de células paraquat tratadas em concentrações não eficazes de comp.teste)-(libertação de LHD de células paraquat tratadas nas concentrações mais eficazes de comp.testey (libertação de LHD de células paraquat não tratadasH libertação de LHD de células de controlo)*100%
Os compostos 19 (N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4- -fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l--carboxamida) e 111 (2 — fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)- -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}butanamida) foram testados usando o ensaio de citotoxicidade da a-sinucleína conforme acima descrito. A Figura 2 mostra que estes compostos (composto 19 = quadrados; composto 111 = triângulos) foram capazes, numa maneira dependente da dose, de reduzir a actividade da LDH no meio demonstrando que os respectivos compostos aliviam a citotoxicidade mediada por a-sinucleina. 64 ΡΕ1981504
Exemplo 12
Inibição da toxicidade mediada por a-sinucleína
Os compostos 1,2,4-tiadazole feitos de acordo com os métodos aqui descritos foram examinados à actividade usando o ensaio de citotoxicidade da α-sinucleína conforme acima descrito. As respostas à dose foram realizadas em todos os compostos encontrados activos (curvas de 10 pontos em duplicado). Ainda que as propriedades farmacológicas dos compostos revelados nesta invenção variem com a alteração estrutural como esperado, os compostos mais particularmente activos possuem CE50 num ensaio de citotoxicidade da sinucleína à base de células num intervalo desde cerca de 0, 0001 até 10 μΜ. Os dados obtidos para os compostos do Quadro 1 são apresentados no Quadro 2. Com base nestes resultados a nova classe de inibidores de citotoxicidade da α-sinucleína conforme aqui reivindicado foi identificada.
Exemplo 13
Inibição in vivo de perda instigada mediada por sinucleina de neurónios da substantia nigra
De maneira a modular a perda neuronal na região da substantia nigra do cérebro, ratos foram tratados com paraquat (intraperitoneal) a uma dose não mais alta do que 8 mg/kg/dia durante um período contínuo de 15-100 dias. Estes ratos foram também cronicamente co-tratados durante aquele período com:
Composto 60: (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metil- 65 ΡΕ1981504 benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina), ou
Composto 32: (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-flu- orobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina), ou
Composto 53: (1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-me- toxi-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina), sendo cada um administrado a uma dose não mais alta do que 20 mg/kg de massa corporal/dia), ou apenas por veiculo (sem composto activo). 0 tratamento dos ratos por meio de veiculo ou um composto da invenção teve inicio 2 dias antes da administração de paraquat.
No fim do período de tratamento, os ratos foram sacrificados e os correspondentes cérebros foram usados para análise imuno-histoquímica. A região do cérebro de substantia nigra tem uma percentagem relativamente alta de células com altos níveis de tirosina-hidroxilase. Usando anticorpos crescidos contra tirosina-hidroxilase (anti--tirosina-hidroxilase), foram detectados nos cérebros neurónios contendo tirosina-hidroxilase. A análise quantitativa e comparativa das áreas coradas de substantia nigra tirosina-hidroxilase-positiva revelou uma área TH-positiva significativamente maior em ratos tratados com composto (grupo 3) versus ratos tratados com veículo (grupo 2). A área TH-positivo do grupo 3 é semelhante à observada em ratos do grupo 1 (não tratado com paraquat), sugerindo uma inibição forte e possivelmente completa da degeneração. Estes resultados indicam que o correspondente composto é capaz de inibir a degeneração disparada por paraquat das células da substantia nigra in vivo. 66 ΡΕ1981504 A Figura 3 mostra que o composto 53 protege os neurónios da substantia nigra dopaminérgicos contra a degeneração disparada por paraquat. Três grupos de ratos foram tratados com ou paraquat e composto 53 (grupo 3; n=6) , ou paraquat e veiculo do composto 53 (grupo 2; n=4) , ou veiculo de paraquat e veiculo de composto 53 (grupo 1; n=3) . Após 8 semanas de tratamento, os cérebros foram recolhidos e usados para imuno-histoquímica (6 secções por cérebro por coloração). Os cérebros de rato foram fixados durante a noite em paraformaldeido 4%, e guardados em PBS com azoteto de sódio 0,1%. Secções de vibratoma em flutuação livre de 40 ym foram preparadas e guardadas em PBS contendo azoteto de sódio 0,1%. 6 secções do cérebro médio de cada cérebro foram seleccionadas para imuno--histoquimica de tirosina-hidroxilase (TH) . Após extinção de peroxidase endógena usando H2O2 1,5% em PBS/metanol 1/1, as secções foram bloqueadas em soro bovino fetal 10% (30 minutos) e subsequentemente incubadas durante a noite a 4 °C com anti-TH de rato (1:10 000; MAB318; Chemicon
International). Após lavagem e incubação com um anticorpo secundário anti-rato de cabra conjugado a HRP (1:500; P 0447; DakoCytomation) durante 60 minutos, a imunocolora-ção foi visualizada com 3,3'-diaminobenzidina. As secções foram contracoradas com hematoxilina Mayers. Por rato, a mediana das áreas (das regiões de substantia nigra) de %TH positiva foram determinadas. Os resultados mostrados (Figura 3) são a média ± DPM da mediana das áreas de %TH-positiva dos diferentes cérebros de rato de cada grupo. 67 ΡΕ1981504
Exemplo 14
Inibição in vivo de perda instigada por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) de neurónios da substantia nigra
Lesões da substantia nigra unilateral são obtidas por injecções estriatais estereotácticas de 6-hidroxidopamina em cérebros de ratazanas vivas conforme descrito por Vercammen et al., Molecular Therapy, 14(5) (2006) 716- -723. Estas ratazanas são também cronicamente co-tratadas com os mesmos compostos exemplares e na mesma dose conforme mencionado no Exemplo 13, ou apenas por veiculo (sem composto activo). O tratamento diário de composto ou veiculo é iniciado preferivelmente 1 ou 2 dias antes da administração de 6-OHDA e dura entre 7 a 30 dias após a injecção de 6-OHDA.
No fim do período de tratamento, as ratazanas são sacrificadas e os correspondentes cérebros são usados para análise imuno-histoquímica. A região do cérebro da substantia nigra tem uma percentagem relativamente alta de células com altos níveis de tirosina-hidroxilase. Usando anticorpos crescidos contra tirosina-hidroxilase (anti--tirosina-hidroxilase) são detectados nos cérebros neurónios contendo tirosina-hidroxilase. Os volumes de lesão nigral e/ou os números de células tirosina-hidroxilase positiva são quantificados conforme descrito em Vercammen et al. (supracitado). Esta análise revela que: os volumes de lesão nigral são significativamente 68 ΡΕ1981504 reduzidos em ratazanas tratadas com um composto de acordo com esta invenção, quando comparado com ratazanas tratadas com veiculo, indicando por conseguinte que o composto é capaz de inibir a degeneração de células da substantia nigra in vivo; e os números de células tirosina-hidroxilase positiva são mais altos em ratazanas tratadas com um composto de acordo com esta invenção quando comparado com ratazanas tratadas com veiculo, proporcionando por conseguinte a confirmação de que o composto é capaz de inibir a degeneração disparada por 6-OHDA de células da substantia nigra in vivo.
Exemplo 15
Inibição in vitro da agregação de a-sinucleína
As α-sinucleínopatias são caracterizadas por agregação de α-sinucleina nos neurónios. A agregação de a-sinucleína purificada é essencialmente realizada conforme descrito por Gerard et al., FASEB., 20(3) (2006) 524-6. 20- 100 yg de α-sinucleina purificada (Sigma; S7820) numa concentração de cerca de 2,5 yg/mL são incubados na presença de espermina (250 yM) ou paraquat (32 mM) ou 6-hidroxidopamina (400 yM) ou veiculo numa placa de 384 cavidades. Espermina, paraquat e 6-hidroxidopamina promovem o processo de agregação da α-sinucleina. A cinética da agregação é determinada medindo a turvação em 340 nm, todos os 1-15 minutos durante pelo menos uma hora. Os mesmos compostos exemplares conforme mencionado no Exemplo 13, ou 69 ΡΕ1981504 apenas veículo, são adicionados a diferentes misturas de α-sinucleína descritas acima. Esta análise revela que, quando um composto está presente, a turvação medida é mais baixa em comparação com reacções contendo apenas veículo. Esta descoberta mostra que o composto é capaz de inibir a agregação de α-sinucleína.
Quadro 1 - Química dos Compostos Exemplares Sintetizados N° Nome do composto Estrutura do composto 1 4-fenilacetil-l-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]piperazina . ryLO ^ Ú^ 2 4-(4-fluorofenilacetil)-1- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina . rvVCr 3 1- (4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina cr 4 1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 5 l-fenilacetil-4-[3-(4- fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 70 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 6 1-(4 — fluorofenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina s rJyUOr' 7 1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina -O& 8 1-(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 9 N-(3-fluorofenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida H v 10 N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina-l-carboxamida 11 N-(4-etilfenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-carboxamida n' y‘ j b 12 N-(2-etilfenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-carboxamida . MÍΌ 71 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 13 N-fenil-4- [3- (4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida ^vQ-irO 14 N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina-l-carboxamida Λλ χγ°^ 15 N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida °H 16 N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida ° \ ^jyOrVp 17 N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4—fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-piperazina-l-carboxamida 18 N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2, 4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina-l-carboxamida ^Q-λ" r 19 N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina-l-carboxamida 72 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 20 N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-carboxamida s r^CCr <vvi » ^ 21 N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina-l-carboxamida pXrVÇ» 22 N-(3-cianofenil)-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina-l-carboxamida N s 23 N-(2,4-difluorofenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-carboxamida Αλ Υγ *yC ^ 24 N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida 25 N-l-naftil-4-[3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 73 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 26 N-(3,4-difluorofenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-carboxamida 27 N-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida s VJ F0>r 28 N-(3,4-difluorofenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida λαΙÇX y y-vJ H > 29 N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpi-perazina-l-carboxamida 30 1-[4-terc-butilfenilsul-fonil]-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina °, <V^ ° 31 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ΓΥ °x s ryç^ «,VvJ 0 Cl—2^ 'λ_/ - 74 - ΡΕ1981504 (continuação)
N° Nome do composto Estrutura do composto 32 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina °ΧΥ°χ s Γγτ^ 0 33 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina , ryr^ {yn^ 0 34 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina rUO* J O ^y>N 35 1-[1-naftilsulfonil]-4- [3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 iO) 0 U 36 1-[2,5-diclorofenilsul-fonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina Cl rOr^> < °α 37 1-[2,4,6-trimetilfenil-sulfonil]-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ° Yv 1 —/Λν N 75 ΡΕ1981504 (continuação)
N° Nome do composto Estrutura do composto 38 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina íV^' 0 39 1-[2,5-diclorofenil-sulfonil]-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina Cl ° fli s rvVy •íV^ ° ° a-Qj-* 40 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina MCT N\\ « ^ 41 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina 1 % ι/γ-ν^ ° {J _Q_^ 42 1-[4-terc-butilfenilsul-fonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina j ° χγ^ rVrdd 43 1-[1-naftilsulfonil]-4- [3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina j .s ΓρΝ' i (fS 76 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 44 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina s r~yvO. 0 ? '-{yj-* 45 1-[2,4,6-trimetilfenil-sulfonil]-4-[3-(4-metil-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina i %TjT Α^Γ/'οΥ -o^ 46 1-[3-trifluorofenil-sulfonil]-4-[3- (4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina F ' A\0 47 l-fenilsulfonil-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AvO ° 48 1-[4-acetamidofenilsulfo-nil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazof-5-il]-2-metilpiperazina AVdV 0 ~Au" 49 1-[4-acetamidofenil-sulfonil]-4- [3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina , rVrOV •(V"^ 0 ΡΕ1981504 77 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 50 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AlO' /S\^N / O 1 r ^ 51 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina ΛνΟ^ N" VNvb 0 c-^y>N 52 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina , ry>XX) 0 /-¾ /-N Cl—// \\_/ 53 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina / s dvvO"x V ΚΥ^ ° 54 1-[4-terc-butilfenilsul-fonil]-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 55 1-[4-acetamidofenilsulfo-nil]-4-[3- (4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina Λ-Ό ° 78 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 56 1-[3-trifluorometilfenil-sulfonil]-4-[3-(4-metil-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina F F^/^F 57 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina %XY Λ ΓΥ -£)JM 58 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AVO" N-V^ 0 -o>r 59 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AfO" cW 0 60 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AVCA 0 61 1-[4-ter-butilfenil-sulfonil]-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ° /T^V^\ N\\ V ^ 79 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 62 1-[3-trifluorometilfenil-sulfonil]-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina F 3 tV-b ° 63 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina %jTy , ryrV <Y0 Cl—// \\ _/ 64 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ^ °ΧΎ s íVvj 0 -A> 65 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 5 ry^X) 0 66 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina °xyci .vo ° -A> 67 1-[4-terc-butilfenil-sulfonil]-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ° •MJ · 80 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 68 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina °,/Vv 69 1-[4-terc-butilfenil-sulfonil]-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina vi 0 70 1-[quinolina-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ° Γιί s % r Nvd 0 Nvi 71 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 72 1-[3-nitro-4-clorofenil-sulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ?xVa iVvf 0 73 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina , Μ?*' 81 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 75 1-[3-nitro-4-clorofenil-sulfonil]-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina Vo oV , ryç^1 76 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 U 77 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 \\_ * ΓΥΓγλ 78 1-(fenilprop-2-en-sulfonil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina , r>KO 79 1-(fenilprop-2-ensulfo-nil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AV-O ✓S\,N / O 80 1-(fenilprop-2-en-sulfonil)-4- [3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina , ryrvO •íVvj 82 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 81 1-(butilsulfonil)-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina o 82 1-(octilsulfonil)-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina s •íV'-' ° 83 1-(butilsulfonil)-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 84 1-(etilsulfonil)-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina o y"° 85 1- (isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 86 1-[ (2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4- [3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1 0 ^ íyOy. o 83 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 87 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina / 0 íW) U 88 1-[ (2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4- [3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina o 89 1- (3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina l 0 o 90 1- (3-fenilpropanoil)-4- [3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 91 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 ΛγΟ^ ~^J-r 92 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 s 84 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 93 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 ✓vO 94 4-pentil-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etiljbenzamida ‘•li Q . " 0 95 4-butil-N-{2-[4-[3- (4- fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etiljbenzamida -O-, CL· 96 4-hexil-N-{2- [4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etiljbenzamida Ό-, 'Τ'Ν \x s Om ^Nv-S J na \ 1 97 4-cloro-N-{2 - [4 - [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etiljbenzamida S^X^\ 'a Cl 85 ΡΕ1981504 (continuação)
N° Nome do composto Estrutura do composto 98 3,5-dicloro-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}benzamida ./A N, J 5 '"0 H rv α 99 2-metil-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}benzamida O X Cp» , 100 3-fluoro-N- (2-[4- [3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazof-5-il]piperazin-1—i1]etil)benzamida a O X Cp J 'tr 101 4-metil-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}benzamida sA cp, "U- 102 4-fluoro-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}benzamida a H F ΡΕ1981504 86
87 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 108 2-fenil-N-{2- [4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}acetamida VA X-tQ 109 2-(4—fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}acetamida Q. xMr 110 N-benzil-N' — {2—[4—[3— (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etil}ureia . VA _ N^\ /? 111 2-fenil-N-{2- [4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etiljbutanamida Xn Nx V 'Ν' \ o Ό 112 3-fenil-N-{2- [4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1 — i1]etiljpropanamida xx ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 113 l-benzil-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 114 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 115 1-(2 —fluorobenzoil)-4- [3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina /\y-N ^ 0 \ 116 1-(4-etilbenzoil)-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / 0 tyvdn 117 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 118 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 89 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 119 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3- (3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina o \ 120 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 121 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 122 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° yyj-* ^ 123 1-(4—fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina <ràJXX çy}~" ^ 0 \ 124 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 0 \ 90 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 125 1-(3 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina y a—/ y / ^ 126 l-benzoil-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 127 1- (4 —fluorobenzoil)-4- [3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 128 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 129 1-(1,1'-bifenil-4-ilcar-bonil)-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina pr&"Q 130 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 131 1-(4-etilbenzoil)-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina O /-λ ιΥ^κΙ -çyh 91 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 132 1-(2-naftoil)-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° 133 1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina Is \ --qJ^ ^ 134 1- (4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina AJL· Q -qJ- Λ 135 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° 136 1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 137 1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 138 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 92 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 139 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / 0 tí^xx 140 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1 0 141 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 142 1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 143 1-(4-etilbenzoil)-4- [3- (3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina . Λν ÇyJ 0 \ 144 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1 o Q 145 1-(3-trifluorometilben-zoil)-4-[3- (4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina F—// \_/ 93 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 146 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina c/Λj P>N o \ 147 1- (4-etilbenzoil)-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / 0 148 1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina Br 149 1-(2—fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 150 1-(3-fluorobenzoil)-4- [3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 151 1- (4 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 152 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 94 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 153 1- (4 —fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 154 1-(4—fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina . 1 o 155 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 156 1-(3—fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / 0 íwV 157 1-(3—fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 158 l-benzoil-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 159 1-(2—fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina •CrOÍ5 160 1-(4—fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 95 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 161 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil+B176piperazina / 0 162 1-(3 —flurorbenzoil)-4- [3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 163 1- (4 — fluorobenzoil)-4-[3-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 164 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 165 1-(4-etilbenzoil)-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 166 1-(2-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 0, {rVQ 167 1- (2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 96 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 168 1-(4-trifluorometilben-zoil)-4-[3-(3-metoxiben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / 0 A> ^ 0 ' \ 169 l-benzoil-4- [3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 170 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 0 \ 171 1-(4-trifluorometil-benzoil)-4- [3- (4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 172 1-(3-nitro-4-metilben-zoil)-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° ívOu X* 173 l-benzoil-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina pJM ^ c> \ 174 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina Χτ'ύ'^ΧΧ . 6 \ 97 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 175 1-(2—fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 176 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 177 1-(2-cloro-4-nitroben-zoil)-4-[3- (4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina l j Cl 178 1-(1,3-benzodioxol-5-il-carbonil)-4-[3- (4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° <y&cc> 179 1-(3—fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° 180 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 181 l-benzoil-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina <y-0\) 98 ΡΕ1981504 (continuação)
N° Nome do composto Estrutura do composto 182 1- (4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 183 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 0 184 1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina / ° Q r 185 1-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ryO 186 1-(2-etoxifenil)-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina .Xo 187 1-(2-fluorofenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina '-{Jj- 188 1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina F ΡΕ1981504 99
100 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 196 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina o rv0'-<VvJ 0 197 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina °jCY^ ° f~0-^n 198 l-fenilsulfonil-4-[3- (4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina _ °. jT) <yvã ° 199 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina ^ryvcn ryva 0 200 1-(4-propioniloxi)benzeno-sulfonil-4- [3- (4-fluoro-benzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina <Τ&· 201 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina o rv°x s -Cr^ 202 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina rv\ q> 101 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome do composto Estrutura do composto 203 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina o rv°N ^ w ij / / 204 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluoro-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina v/Y°N 205 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina /VV 0 207 1-[4-bromofenilsulfonil] -4-[3-(3-metoxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina , ypr iyy-J fy~y" d \ 208 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-l,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metil-piperazina ___0 217 1-(4-hidroxibenzenos-sulfonil)-4-[3- (4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina %jCy™ N0 102 ΡΕ1981504
Quadro 2 — Actividade Biológica dos Compostos Exemplares N° Nome %I CE50 (pg/mL) 60 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 939 0,0013 49 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 77 0,000106 31 1-[4-metoxifenilsulfonil] -4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 59 0,000169 68 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 53 0,000255 51 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-cloroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 94 0,001346 33 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 53 0,002818 48 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 91 0,008439 57 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 88 0,010360 115 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 75 0,036080 65 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 78 0,039270 35 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 47 0,047235 116 1- (4-etilbenzoil)-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 71 0,052160 103 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 80 1- (fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 70 0,056880 58 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 58 0,061030 34 1- [4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 66 0,065695 37 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 48 0,073110 55 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 114 0,078150 63 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 83 0,080740 117 1- (4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 82 0,084110 118 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 64 0,091145 119 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 72 0,095050 120 1-(4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 120 0,098730 40 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina 77 0,099855 104 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 36 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 52 0, 10 52 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 104 0, 10 121 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 64 0, 12 78 1- (fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 75 0, 13 38 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 78 0, 13 122 1-(3-clorobenzoil)-4-[3- (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 92 0, 14 123 1-(4 — fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 95 0, 14 124 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 57 0, 14 1 4-fenilacetil-l- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 75 0, 15 39 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 25 0,16 125 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 68 0,16 189 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 85 0,17 105 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/rnL) 79 1-(fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 53 0, 17 19 N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3- (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 95 0,20 126 126 l-benzoil-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 63 0,21 127 1-(4 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 108 0,23 128 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 95 0,24 129 1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 61 0,24 2 4- (4-fluorofenilacetil),1-[3-(4-fluorobenzil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il]piperazina 54 0,25 130 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 118 0,25 131 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 91 0,25 107 2- (4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil) - 1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida 80 0,26 132 1- (2-naftoil)-4- [3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 74 0,26 133 1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 118 0,29 106 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 134 1- (4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 75 0,30 135 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 73 0,31 136 1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 83 0,34 137 1-(3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4—fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 68 0,35 94 4-pentil-N-{2-[4-[3 - (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 90 0,35 81 1- (butilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 80 0,35 138 1-(3-clorobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 81 0,36 185 1-(2-metilfenil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 114 0,38 95 4-butil-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 78 0,38 139 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 87 0,40 140 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 56 0,45 141 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 75 0,49 142 1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 72 0,50 107 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/rnL) 9 N- (3-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1, 2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida 53 0,52 41 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina 54 0,53 112 3-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljpropanamida 91 0,55 143 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 89 0,56 144 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 64 0,56 89 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 86 0, 60 10 N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 72 0, 60 145 1-(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 60 0, 62 11 N- (4-etilfenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 73 0, 69 91 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 90 0,71 146 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 94 0,72 92 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 69 0,75 108 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 20 N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3- (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 106 0,76 21 N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 70 0,79 96 4-hexil-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 72 0, 80 4 1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4 — fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 56 0, 82 147 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 88 0, 84 148 1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 56 0, 86 42 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 33 0, 87 22 N-(3-cianofenil)-4-[3-(4—fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 59 0, 88 43 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 35 0, 89 12 N- (2-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 92 0, 89 23 N-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 66 0, 94 109 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/rnL) 149 1-(2 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 105 0, 98 86 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-cloroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 81 1, 13 150 1- (3-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 99 1, 14 151 1-(4 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 73 1, 14 152 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 66 1, 15 45 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 56 1,20 24 N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida 124 1,20 13 N-fenil-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida 71 1,23 97 4-cloro-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 68 1,29 46 1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 64 1,34 90 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 73 1,41 98 3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il] etiljbenzamida 102 1,42 110 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 153 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 53 1,44 8 1-(2-fenilbutanoil)-4-[3-(4—fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 71 1,49 113 l-benzil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 65 1,54 99 2-metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}benzamida 97 1,58 154 1-(4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 75 1,58 82 1-(octilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 50 1,58 155 1- (4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 76 1, 64 156 1-(3—fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 86 1, 67 25 N-l-naftil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 97 1, 69 157 1-(3 — fluorobenzoil)-4-[3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 70 1,70 14 N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 70 1,73 111 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4- tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbutanamida 79 1,79 100 3-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}benzamida 75 1,79 111 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/rnL) 101 4-metil-N-{2-[4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 68 1, 94 102 4-fluoro-N-{2-[4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 80 1, 99 93 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-fluorobenzil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il]piperazina 91 1, 99 186 1-(2-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 94 2, 05 108 2-fenil-N-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}acetamida 63 2, 06 158 l-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 57 2,10 3 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 76 2,20 103 4-etil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 139 2,32 87 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina 94 2,49 83 1- (butilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 36 2, 64 190 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 87 2,77 187 1-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 83 2, 81 159 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 48 2,85. 112 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/rnL) 160 1-(4 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 88 2, 87 161 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metil+B176piperazina 101 3,36 162 1-(3—flurorbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 101 3,40 84 1-(etilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 53 3,48 109 2-(4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-1-il]etil}acetamida 93 3,52 163 1- (4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 67 3, 61 85 1- (isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 69 3, 65 104 ΊΝΓ— {2— [4— [3— (4-fluorobenzil) -1,2, 4-tiadiazol-5 — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 65 3, 82 164 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 60 3, 86 15 N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida 65 5, 01 16 N- (2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida 72 5, 68 30 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 51 113 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 77 1- (benzilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 81 5 l-fenilacetil-4-[3- (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 83 6 1- (4 — fluorofenilacetil)-4-[3-(4 — fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 75 7 1-[cloro (fenil)acetil]-4-[3-(4 — fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 69 17 N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4—fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxamida 46 18 N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4—fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpipe-razina-l-carboxamida 41 26 N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 70 27 N-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxa-mida 67 28 N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina-1-carboxa-mida 64 29 N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 51 114 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 47 l-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 129 50 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 105 54 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 60 56 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2- metilpiperazina 87 59 1- [4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 42 61 1- [4-ter-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 47 62 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 45 64 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 58 66 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 81 67 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 41 69 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 31 70 1-[quinolina-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 44 71 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 33 115 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 72 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 73 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 33 75 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 76 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 40 88 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 72 105 3-fluoro-N-(2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil)benzamida 115 106 3-fluoro-N-{2-[4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5—i1]piperazin-l-il]etil}benzamida 49 110 N-benzil-N'-{2-[4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}ureia 77 114 1-(1, 3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 86 165 1-(4-etilbenzoil)-4- [3- (4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 133 166 1-(2-clorobenzoil)-4-[3- (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 123 167 1-(2 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 117 168 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(3-metoxi-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 91 116 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 169 l-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 91 170 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 89 171 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 86 172 1- (3-nitro-4-metilbenzoil)-4-[3- (4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 86 173 l-benzoil-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 85 174 1-(4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 83 175 1-(2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 78 176 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 77 177 1- (2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluoroben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 77 178 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 68 179 1-(3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 68 180 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il]piperazina 62 181 l-benzoil-4-[3 - (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 60 117 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/rnL) 182 1- (4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 57 183 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 52 184 1-(4-nitrobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 52 188 1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4—fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 96 191 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 63 44 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4—fluorobenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 99 0,0571 53 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxiben-zil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 83 0,00066 32 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 78 0,0024 193 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 68 0,0048 194 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 102 0,0012 195 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 99 0,025 196 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 42 0,0081 197 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 84 0,239 118 ΡΕ1981504 (continuação) N° Nome %I CE50 (pg/mL) 198 l-fenilsulfonil-4-[3-(4 — fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 25 0,146 199 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 38 0,0016 200 1- (4-propioniloxi)benzeno-sulfonil-4-[3- (4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 80 0,051 201 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 97 0,0021 202 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 63 0,0075 203 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 61 0,0062 204 1- [4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluo-ro-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 90 0,0010 205 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 53 0,0011 207 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 83 0,028 208 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxiben-zil)-1,2,4-tia-diazol-5-il]-2-metil-piperazina 92 0,0034 217 1-(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 77 0,033
Lisboa 6 de Outubro de 2010

Claims (14)

  1. ΡΕ1981504 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de 1,2,4-tiadiazole de acordo com a fórmula de estrutura (A) (Re)n
    (A) em que o grupo divalente representado esquematicamente pela fórmula de estrutura (A') (R6)n
    inclui um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado facultativamente monossubstituido ou poli--substituído com pelo menos dois átomos de azoto no referido anel heterociclico e com um total de 5 a 7 átomos no referido anel heterociclico, e ainda em que: 2 ΡΕ1981504 - Re é um substituinte independentemente seleccionado do grupo constituído por oxo e alquilo Ci-C4; - n é seleccionado do grupo constituído por 0, 1, 2 e 3; - Ri, R2, R3, R4 e R5 são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilo, ariloxi, aril (alquil Ci-C4)oxi, heteroariloxi, benzenossulfonato, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi e halogéneo, ou quaisquer dois substituintes adjacentes seleccionados do grupo constituído por Ri, R2, R3, R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual eles estão ligados, um anel saturado ou insaturado fundido ao referido anel fenilo e tendo desde 5 até 7 membros no anel, compreendendo facultativamente o referido anel saturado ou insaturado um ou dois átomos de oxigénio e sendo facultativamente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; - R7, R8, R9, Rio e Rn são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-Cío, alcoxi C1-C6, arilo, hidroxi, acetilo, nitro, trifluorometil e halogéneo; ou quaisquer dois substituintes adjacentes seleccionados do grupo constituído por R7, Rg, Rg, Rio e Rn formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual eles estão ligados, um anel saturado ou insaturado fundido ao referido anel fenilo e tendo desde 5 até 7 membros no anel, compreendendo facultativamente o referido anel saturado ou insaturado um ou dois hetero-átomos independentemente seleccionados do grupo constituído 3 ΡΕ1981504 por oxigénio, enxofre e azoto; e cada um dos referidos alquilo Ci~Ce, alcoxi Ci-Cõ, arilo ou anel fundido está facultativamente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; - R12 e R13 são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci~Cs, (aril)-alquilo Ci-C4, arilo e anéis heterocíclicos contendo N, ou R12 e R13 em conjunto formam um cicloalquilo C3-C6 ou grupo heterocíclico; e - X é uma porção de ligação seleccionada do grupo constituído por uma ligação simples; - C(=0)-; -S(=0)2-; grupos hidrocarbonetos não cíclicos saturados divalentes compreendendo desde 1 a 6 átomos na cadeia principal, sendo cada um dos referidos átomos na cadeia principal independentemente seleccionados do grupo constituído por carbono, azoto e enxofre, e sendo cada um dos referidos átomos de carbono na cadeia principal facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por oxo, tioxo, alquilo C1-C4 e halogéneo, com a condição de que o número de heteroátomos na cadeia principal do referido grupo hidrocarboneto não cíclico saturado ou insaturado divalente é 0, 1 ou 2; e grupos heterocíclicos saturados ou insa- turados divalentes compreendendo desde 2 até 6 átomos de carbono e desde 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados do grupo constituído por oxigénio, enxofre e azoto no referido grupo heterocíclico; ou X em conjunto com um dos R7 e Rn forma um anel saturado ou insaturado tendo desde 5 a 7 membros no anel e estando fundido ao anel 4 ΡΕ1981504 fenilo que carrega o referido um de R7 e Rn, compreendendo facultativamente o referido anel saturado ou insaturado um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados do grupo constituído por oxigénio, enxofre e azoto, e o referido anel saturado ou insaturado compreendendo facultativamente um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-C4 e trifluorometilo ou é seleccionado do grupo constituído por -CO-CH=CH-, -CH2-CH=CH- e -S02-CH=CH-; ou um seu estereoisómero ou solvato, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado 1,2,4-tiadiazole tem a fórmula de estrutura (B)
    em que X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rg, Rio e Rn são conforme definidos na reivindicação 1, ou um estereoisómero ou um seu solvato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5 ΡΕ1981504
  3. 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação ou reivindicação 2, em que X é um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado divalente compreendendo desde 1 a 3 átomos de carbono na cadeia principal, e em que cada um dos referidos átomos de carbono na cadeia principal é facultativamente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por oxo, tioxo, alquilo C1-C4 e halogéneo.
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação ou reivindicação 2, em que X é seleccionado do grupo constituído por -C0-CH2-, -CO-(CH2)2-, -CO-CHR14-, e -CO-CHX'-, em que R14 é alquilo C1-C4 e em que X' é halogéneo.
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que X é um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado divalente compreendendo desde 1 a 5 átomos de carbono e um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre isolado na cadeia principal, e em que cada um dos referidos átomos de carbono na cadeia principal é facultativamente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por oxo, tioxo e alquilo C1-C4.
  6. 6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que três dos Ri, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, e em que dois substituintes 6 ΡΕ1981504 adjacentes seleccionados do grupo constituído por Ri, R2, R3, R4 e R5 formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual eles estão ligados, um anel fenilo ou metilenodioxi fundido com o referido anel fenilo.
  7. 7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que quatro dos Ri, R2, R3, R4 e R5 são hidrogénio, e em que um dos Ri, R2, R3, R4 e R5 é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci~C4, alcoxi C1-C4, arilo, ariloxi, aril (alquil Ci-C4)oxi, heteroariloxi, benzenossulfonato, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi e halogéneo.
  8. 8. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Ri2 é hidrogénio e Ri3 é seleccionado do grupo constituído por piperidinilo e morfolinilo.
  9. 9. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que dois substituintes adjacentes seleccionados do grupo constituído por R7, Rg, Rg, Rio e Rn formam, em conjunto com os átomos de carbono do anel fenilo aos quais eles estão ligados, um grupo metilenodioxi fundido ao referido anel fenilo.
  10. 10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido derivado 1,2,4--tiadiazole é seleccionado do grupo constituído por: 7 ΡΕ1981504 4-fenilacetil-l-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 -il]piperazina 4-(4-fluorofenilacetil)-1-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metoxifenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina l-fenilacetil-4-[3-(4-tluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 -il]-2-metilpiperazina 1-(4-fluorofenilacetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[cloro(fenil)acetil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (2-fenilbutanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina N- (3-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(4-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N- (2-etilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-fenil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5--il]piperazina-l-carboxamida N-(4-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida ΡΕ1981504 N- (2-fluorofenil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida N-(2-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2,4-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N- (3-cianofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida N-l-naftil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5--il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida N-(2,4-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina-l-carboxamida N-(3,5-dimetoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina-l-carboxamida 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4 — fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 9 ΡΕ1981504 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- [1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[2,5-diclorofenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-3-metilpiperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[1-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[2,4,6-trimetilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[3-trifluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 10 ΡΕ1981504 l-fenilsulfonil-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]-2-metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- [2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-acetamidofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4--metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-fluorofenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-trifluorometilfenilsulfonil]-4-[3-(4--metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 11 ΡΕ1981504 1-[4-metilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- [2-naftilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- [4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-terc-butilfenilsulfonil]-4-[3-(4-clorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[quinolina-8-sulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-nitrofenilsulfonil]-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-nitro-4-clorofenilsulfonil]-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1- (benzilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 12 ΡΕ1981504 1- (fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1- (fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (fenilprop-2-ensulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina 1- (butilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (octilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (butilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (etilsulfonil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]piperazina 1- (isopropilsulfonil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-B103-2-metilpiperazina 1-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-4-[3-(4-clorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1- (3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-fenilpropanoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-[3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 13 ΡΕ1981504 1- [3-fenilprop-2-enil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 4-pentil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol —5—11]piperazin-l-il]etiljbenzamida 4-butil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-—11]piperazin-l-il]etiljbenzamida 4-hexil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 4-cloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 3,5-dicloro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etiljbenzamida 2- metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 3- fluoro-N-{2-[4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 4- metil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 4-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 4-etil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 -il]piperazin-l-il]etiljbenzamida N-{2 - [4 - [3 - (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 3-fluoro-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 3-fluoro-N-{2-[4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5- — i1]piperazin-l-il]etiljbenzamida 2 - (4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}acetamida 14 ΡΕ1981504 2-fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 — i1]piperazin-l-il]etil}acetamida 2 - (4-fluorofenil)-N-{2-[4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazin-l-il]etil}acetamida N-benzil-N'-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol — 5 — i1]piperazin-l-il]etiljureia 2- fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 — i1]piperazin-l-il]etiljbutanamida 3- fenil-N-{2-[4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 — i1]piperazin-l-il]etiljpropanamida l-benzil-4-[3 - (4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5- — i1]piperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1- (2-fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(3--metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (3-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 15 ΡΕ1981504 1- (4 — fluorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina l-benzoil-4-[3 - (4 — fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il] -2-metilpiperazina 1- (4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metoxibenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (2-naftoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5 -il]-2-metilpiperazina 1-(2-metoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-pentilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2,4-dimetoxibenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (3,5-diclorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 16 ΡΕ1981504 1- (3-clorobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-metilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(3-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-etilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-bromobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (3-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il] 2-metilpiperazina 1- (4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-methytbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 17 ΡΕ1981504 1- (4 — fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5-il] -2-metilpiperazina 1- (4-clorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina l-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-— i1]piperazina 1- (2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (4-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (3-flurorbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (4-fluorobenzoil)-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol-5--il]piperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (4-etilbenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (2-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 18 ΡΕ1981504 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina l-benzoil-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]--2-metilpiperazina 1-(4-bromobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-nitro-4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina l-benzoil-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]--2-metilpiperazina 1- (4-clorobenzoil)-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (2-fluorobenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(4-hexilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4--fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1- (3-fluorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina l-benzoil-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-— i1]piperazina 1- (4-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 19 ΡΕ1981504 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-[3-(4-metilbenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (4-nitrobenzoil)-4-[3-(4 — fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-2-metilpiperazina 1-(2-metilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (2-etoxifenil)-4-[3-(4-fluorobenzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1- (2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina 1-(3-trifluorometilfenil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina 1- (4-clorobenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 1-(4-metilbenzoil)-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-4-[3-(4--fluorobenzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]-1,4-diazepano, 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; l-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 20 ΡΕ1981504 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol — 5 — i1]piperazina; 1- (4-propioniloxi)benzeno-sulfonil-4-[3-(4-fluoro-benzil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-l,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-l,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-benzil-l,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluoro--benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-benzil-l,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1- [ 4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-benzil-l ,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4 -tia-diazol-5-il]-2-metil-piperazina; e 1-(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4 — fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina.
  11. 11. Um derivado seleccionado do grupo consti tuido por: 1-[3-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 21 ΡΕ1981504 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[2-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-etoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-etilfenilsulfonil]-4-[3-(4-fluoro-benzil)-1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; l-fenilsulfonil-4-[3-(4-fluoro-benzil) -1,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-benzil-l,2,4-tiadiazol — 5 — i1]piperazina; 1- (4-propioniloxi)benzeno-sulfonil-4-[3-(4-fluoro--benzil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-benzil-l,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metil-benzil-l,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(2-metoxi-benzil-l,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metil-4-fluoro--benzil-1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(4-metoxi-benzil-l,2,4 -tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-bromofenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxi-benzil-l,2,4--tiadiazol-5-il]piperazina; 1-[4-metoxifenilsulfonil]-4-[3-(3-metoxibenzil)-1,2,4 -tiadiazol-5-il]-2-metil-piperazina; e 1-(4-hidroxibenzenossulfonil)-4-[3-(4-fluoro-benzil)--1,2,4-tiadiazol-5-il]piperazina. 22 ΡΕ1981504
  12. 12. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, compreendendo ainda uma quantidade terapêutica de uma ou mais drogas seleccionadas do grupo constituído por agentes neuroprotectores e inibidores da deposição de α-sinucleína.
  13. 13. Um derivado 1,2,4-tiadiazole conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 10 para uso no tratamento de uma α-sinucleopatia.
  14. 14. O derivado 1,2,4-tiadiazole de acordo com a reivindicação 13, em que a referida α-sinucleopatia é seleccionada do grupo constituído por doença de Parkinson, doença difusa com corpos de Lewy, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, doença de Niemann-Pick, sindrome de Hallervorden-Spatz, sindrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia sistémica múltipla e doença de Alzheimer. Lisboa 6 de Outubro de 2010
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