CZ244299A3 - Deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-l,3,4-thiadiazolu ovlivňující centrální nervový systém a srdce - Google Patents

Abstract

Řešeníse týká nových derivátů 2-/l,2,4-triazol-l-yl/-l,3,4- triadiazolu vzorce I účinkujících na srdce a centrální nerový systém, dále fannaceutických kompozic obsahujících uvedené deriváty a způsobu přípravynových sloučenin. Ve vzorci /1/R1 je vodíkový atom, alkylová skupinaCM nebo fenylová skupina popřípadě substituovanájednímaž 3 substituenty, R2 nebo R3 je aminoskupina a druhý z této dvojice představuje buď arrnnoskupinunebo 5ti- až lOčlennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahujícíjedennebo více atomů dusíku a/nebo kyslíkua/nebo síry, vázanou přes dusíkový atom, přičemžje uvedená heterocyldická skupina popřípadě substituována, nebo R3 znamená skupinu -SR, v nížRpředstavuje alkylovou skupinu Q. 8, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinuC2_6, vníž je alkylová skupina popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou apopřípadějednanebo obě aminoskupinyjsou substituoványjednímnebo 2 substituenty vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina alkatylová skupinaC,^. fenyl /C^alkýlová skupina nebo jalogenfenyl /C,Valkylová skupina

Description

pirmuMf • · • ♦♦♦ · ··· ···

Deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu ovlivňující centrální nervový systém a srdce

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic obsahujících tuto sloučeninu jako aktivní složku. Nové sloučeniny mají vliv na oběhový systém a srdce stejně jako na centrální nervový systém. Přesněji, se vynález vztahuje k novým derivátům 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce

I

N — N

Ί V

N—N

R

R

Ji. ^ N

R v nemz R1 představuje vodíkový atom, C1-4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, Ci-^alkoxyskupinou, * (c 1 -4 al ky i* )"ami'iios a—ci,ir\=\^^4ci*ir-K‘yi“),attix-rAOS kupmou'7^—neb skupinou vzorce

a kde 2· ♦ ♦ ··♦ ·· é· Z představuje vodíkový atom nebo alkoxyskupinu Ci_4, R° znamená skupinu vzorce alk-NR4R5, kde

Alk je alkylenová skupina Ci-6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R4 a R5 představují nezávisle na sobě vodíkový atom, alkenylovou skupinu C2_6 a alkylovou skupinu Ci-8, popřípadě substituovanou substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, (Ci-4alkyl) aminoskupiny a di (Cx_ 4alkyl)aminoskupiny, fenylové skupiny - jež může být substituována 1 až 3 alkoxyskupinami Ci_4 - a 5- nebo 6-členné nasycené heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více dusíkových atomů, nebo dusíkový a kyslíkový atom vázaný přes dusíkový atom, přičemž je uvedená heterocyklická sloučenina popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, nebo R4 a R5 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem a popřípadě s jedním nebo více dalšími atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo atomy síry 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou Ci_4 nebo fenylovou skupinou, jež může být substituována alkoxyskupinou Ci_4, jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý představuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická " s kupí n a~ ob s a'nu j ío í—j ode ň—ne b o—v-i· c e - cl u 5 -i- k o vy g h a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, fenylovou skupinou Λ nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci-s, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6/ přičemž alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo 3 3 Γ- ··· ··· • · ·· ·· halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny Ci-6, alkenylové skupiny Cz-s, fenyl(Ci_ 4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli.

Dosavadní stav techniky 1,3,4-thiadiazolové deriváty substituované v poloze 2 substituovanou morfolinovou skupinou jsou popsány v přihlášce EP 123 473. Známé sloučeniny mají protinádorovou aktivitu. 2-amino-l,3,4-thiadiazoly substituované aminoalkylovou skupinou v pozici 5 jsou známy z WO 92/22541. 2-amino-l,3,4-thiadiazoly substituované v poloze 5 aminoalkylmerkaptoskupinou jsou popsány v WO 92/22542. Známé deriváty thiadiazolu jsou vhodné pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému a hypertenze.

Syntéza derivátů 2-(3-methylthio-5-amino-l,2,4-triazol-1-yl)-1,3,4-thiadiazolu s další substituovanou merkaptoskupinou na thiadiazolovém kruhu je popsána v J.Het. Chem., 30^ 333-343 (1993) bez jakékoliv zmínce o možných fysiologických účincích.

Podstata vynálezu ....... Cilem vynálezu'*·je-píi-prúv-i-t—nové^-der-i-váty--l,-3r4=—-—=--- thiadiazolu s kardioprotektivním účinkem a/nebo účinkující na centrální nervový systém.

Bylo zjištěno, že tohoto cíle bylo dosaženo novými deriváty 2-(1,2,4-triazol-l^yl)-1,3,4-thiadiazolu dle vzorce I. V popisu a v patentových nárocích se v definicích substituentů atomem halogenu přednostně rozumí atom fluoru, 9 • f chloru, bromu nebo jodu a s výhodou atom fluoru, chloru a bromu.

Alkylová skupina C1-4 je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sec.butylová, terč. butylová nebo isobutylová skupina. Je výhodné, když je alkylová skupina Ci_ 4 methyl-, ethyl- nebo isopropylskupina.

Alkylová skupina C1-6 může být kromě výše uvedených alkylových skupin ještě například n-pentylová, 2-methylbutylová, n-hexylová, 2,2-dimethylbutylová nebo 2,3-dimethylbutylová skupina a podobně.

Alkylová skupina C1-8 může být vedle výše uvedených alkylových skupin například n-heptylová, 2-methylhexylová, n-oktylová nebo 2,2-dimethylhexylová skupina a podobně.

Alkenylová skupina C2-6 může být například vinyl, allyl, 3-buten-l-yl, 2-buten-l-yl, 3-penten-2-yl, 4-penten-2-yl, 3-hexen-l-yl, 4-hexen-l-yl, 5-hexen-l-yl, 2-hexen-l-yl a podobně. Je výhodné, když alkenylová skupina C2-6 je allylskupina.

Alkinylová skupina C2-6 může být například ethinyl, propargyl, 2-butin-l-yl, 3-butin-l-yl, 2-pentin-l-yl, 3-pentin-l-yl, 4-pentin-l-yl, 3-hexin-l-yl nebo 5-hexin-l-yl a jiné. Je výhodné, když alkinylová skupina C2-e je propargylová skupina.

Alkoxyskupina C1-4 je především methoxy-, ethoxy-, n-přopoxy” nebo n-butoxyŠKupi'na7~přědnostně~met noxy skupina·;-

Jako pěti až desetičlenná nasycená heterocyklická skupina se míní heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů, v níž heteroatomem může být jeden nebo více dusíkový a/nebo kyslíkový atom a/nebo atom síry, jako je pyrrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová, piperazinylová, imidazolidinylová, pyrimidinylová, pyrazolidinylová, hexamethylenimin-l-ylová, 5 ♦ · • ♦ 5 ♦ · • ♦ ; · ♦ « ··« ·· t ·, .:. x heptamethylenimin-l-ylová skupina a další. Je výhodné, když výše uvedená heterocyklická skupina je piperidinylová, piperazinylová nebo morfolin-l-ylová skupina.

Jako 5- nebo 6-člená nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových atomů nebo dusíkový a kyslíkový atom se přednostně míní pyrrolidinylová, piperidinylová, piperazinylová nebo morfolinylová skupina.

Jako farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli se rozumí kyselé addiční soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako je chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina a podobně, nebo s farmaceuticky.přijatelnými organickými kyselinami jako je octová kyselina, fumarová kyselina, mléčná kyselina, jablečná kyselina,.vinná kyselina a podobně.

Vynález se týká kterýchkoliv tautomerních forem sloučenin vzorce I a jejich směsí.

Podskupinu nových sloučenin podle vzorce I tvoří deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, kde R1 představuje vodíkový atom, Ci-4alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, Ci_4alkoxyskupinou, (Či-4alkyl) aminoskupinou a di (Ci_4alkyl) aminoskupinou, "j eden" zě™dvoj ice ~R2-a-R^j e^aininoa kupiiia—a-ui' Uíiý——-- charakterizuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R -R znamená skupinu -SR, kde • · ♦ « · * · Ψ · f ♦

6 R představuje alkylovou skupinu Ci_8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny Cj-6, alkenylové skupiny C2-6, fenyl (Ci_ 4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny.

Další podskupina nových sloučenin vzorce I sestává z 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)1,3,4-thiadiazolových derivátů vzorce

Ia kde R° znamená skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde

Alk je alkylenová skupina Cj_6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R4 a R5 představují nezávisle na sobě alkylovou skupinu C1-6 nebo alkenylovou skupinu C2-6, nebo R'“^'a~R"' ’t vó f íř"spo ie čně ~s é~sou s eanítn^du s*í*ko v ým-s-coríierú-a· popřípadě s jedním nebo dalším dusíkem a/nebo kyslíkem a/nebo atomem síry 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou C1-4 nebo fenylovou skupinou, jež může být substituována alkoxyskupinou C1-4, Z představuje vodíkový atom nebo alkoxyskupina C1.-4, 7 7

4 · ·« 4

► K » * • · * jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý charakterizuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2*tR3 znamená skupinu -SR, kde R představuje Ci-8 alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6, kde. alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny Ci-6, alkenylové skupiny C2_6, fenyl (Ci_ 4alkyl)skupiny nebo halogenfenyl (Ci_4alkyl) skupiny a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.

Ještě další podskupinu nových sloučenin vzorce I představují deriváty 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce

n—N

Ib kde jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý charakterizuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových • ♦ a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci_8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny C^e, alkenylové skupiny C2-6> fenyl (Čížíky!) skupiny a halogenfenyl (Ci_4alkyl) skupiny Alk znamená alkylenskupinu Ci_6 R4 a Rs představují nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu Ci-8 podle přání substituovanou substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, (C1_4alkyl) aminoskupiny a di(Cj_

4alkyl)aminoskupiny, fenylové skupiny - jež může být substituována 1 až 3 alkoxyskupinami Ci^4 - a 5- nebo 6-členné nasycené heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více dusíkových atomů, nebo dusíkový a kyslíkový atom vázaný přes dusíkový atom, přičemž je uvedená heterocyklická sloučenina popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4,a její.-farmaceuticky -přijatelné’kyseTé^adični 'šolTT Výhodnými novými sloučeninami podle vzorce I jsou deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu, kde R1 představuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, methoxyskupina a dimethylaminoskupina, 9 i « · » * « « * • ě *· R2 představuje aminoskupinu popřípadě substituovanou halobenzylovou skupinou R3 představuje piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-l-yl nebo 4-methylpiperazin-l-ylová skupina nebo skupina obsahující -SR, kde R je methylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli.

Mezi novými sloučeninami vzorce Ia jsou výhodnými typy deriváty 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu, kde R° představuje skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde

Alk zastupuje ethylenovou nebo propylenovou skupinu, R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu Ci_3,nebo R4 a R5 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem pyrrolidinylovou skupinu, R2 je aminoskupina, R3 zastupuje aminoskupinu nebo piperidinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou vázány přes dusíkový atom, nebo skupinu -SR, kde R je alkylová skupina C1-3 a popřípadě se aminoskupina může substituovat dvěma methylovými skupinami nebo dvěma allylovými skupinami, Z představuje vodíkový atom -- a-jej-ich--Iarmaceurícky'Tpři'jaterné'kyselé adiční soli. Mezi novými sloučeninami vzorce Ib sestávají výhodné sloučeniny z derivátů 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2, 4-triazol-l-yl)-1, 3, 4-thiadiazolu, kde R4 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu Ci-2 R5 představuje ethylskupinu substituovanou substituentem vybraným ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, dimethoxyfenylskupinou a morfolinovou skupinou, R2 je aminoskupina, 10 ·· 10 ·· Μ t .· · * * · • · · ··« * ·_ R3 znamená piperidylskupinu nebo skupinu -SR, kde R zastupuje alkylovou skupinu C1-3 Alk představuje alkylenovou skupinu C2-3, a její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Zvláště výhodnými sloučeninami podle vzorce I jsou následující: 2-/.5-amino-3- (4-methylpiperazin) -1H-1,2,4-triazOl-l-yl/-5-(2,6-dichlorfenyl)-1,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/3-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5~amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-pyrrolidinopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-[2-/3-di(2-methylethyl)aminopropoxy/-fenyl]-1,3,4-thiadiazol, 2-/5-amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2- (5 - a mi n o - 3 - d i a lly la m i η o - IH -17274“ťFiazol-l-yl) -5-/2- (3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-pyrrolidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)—5—{2—[2-/2-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)/amino/ethoxy]-fenyl)-1,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/2-(2-morfolinethyl)amino/-ethoxy]fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/2-(2-raorfolinethyl)amino/-ethoxy]fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2, 4-triazol-l-yl)-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- 1,3,4-thiadiazol 2- (5-amino-3-piperidino-lII-l, 2, 4-triazol-l-yl/-5- {2- [3-methyl-3-/2- (3, 4-dimethoxyfenylethyl) amino/propoxy] fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-/5-amino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]-fenyl}-!,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{3-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]-fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-{4-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl]- 1.3.4- thiadiazol, a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé ad^iční soli.

Deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)—1,3,4-thiadiazolu podle vynálezu se připravuji a) cyklizaci hydrazonu thiokarboxylové kyseliny vzorce

II kde R1, R2 a R3 odpovídají výše uvedeným definicím, pomocí oxidačního činidla; nebo b) reakcí hydrazidu thiokarboxylové kyseliny vzorce 12

** « « ·*

III kde R’ a R3 odpovídají výše uvedeným definicím, s ortoesterem vzorce

R t

IV kde R1 odpovídá výše uvedeným definicím a R11 je odstupující skupina c) pro přípravu sloučeniny podle vzorce I, kde R1 tvoří skupina vzorce a, R2, R3, R° a Z odpovídají definicím v patentovém nároku 1, reakcí fenolu vzorce

N — N

kde R2, R3 a Z odpovídají výše uvedeným «teíí.nictm, s aminoalkylhalidem vzorce

A

R

Hat- Alk — N

R

VI 13 4 • é « • ♦ * ♦ • é Φ · 4 » # t * ě é • # *♦ • · φ Φ · Φ * # · · «' · · «' · φ · · · · Φ Φ * *« kde Alk, R4 a R5 odpovídají definici uvedené v souvislosti s definicí R1, Hal je halogen; nebo d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 tvoří skupina vzorce a, R2, R3 R° a Z odpovídají definicím v patentovém nároku 1, reakcí halogenidu vzorce

n—N

kde R2, R3 a Z odpovídají výše uvedeným definicím, Alk odpovídá definici v souvislosti s definicí R1, Hal je halogen, s aminem vzorce

HN

VIII kde R4 a R5 odpovídají definicím uvedeným v souvislosti s definicí R1; a popřípadě konverzí takto získané sloučeniny vzorce I na její farmaceuticky přijctsincu“kyseix5u~ad±'čnx ~sůir“n\5bo "" uvolněním sloučeniny vzorce I z její soli.

Ve způsobu a) podle vynálezu se užívá anorganického i organického oxidačníno činidla.

Jako anorganické oxidační činidlo se používá halogenid těžkého kovu jako je chlorid železitý, chlorid rtuťnatý, chlorid olovičitý, chlorid antimoničný, chlorid thalitý; výhodný je zejména chlorid železitý. Jako organické oxidační činidlo se používá derivát benzochinonu jako je 2,3-dichlor- 14 ř · *! . · · · * 5,6-dikyán-l,4-benzochinon (DDQ), tetrachlor-1,4-benzochinon (p-chloranil), 2,3-dichlor-l,4-dihydroxyantrachinon, 6,7-dichlor-1,4-dihydroxyantrachinon nebo 2,3-dichlor-5,8-dihydroxy-1,4-naftochinon, ale nejvýhodněji 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinon (DDQ). 4ř

Oxidace hydrazonů thiokarboxylové kyseliny vzorce II anorganickým oxidačním činidlem probíhá v polárním rozpouštědle jako je voda, octová kyselina, methanol, acetonitril nebo dimethylformamid, výhodně ve směsi vody a kyseliny octové při teplotě od -10 °C do 120 °C, výhodně při 20 PC až 100 °C, po dobu 0,05 až 12 hodin, výhodně 0,25 až 2 hodiny.

Reakce uzavření kruhu (cyklizace) za použití organického oxidačního činidla se provádí v rozpouštědle, jež je z hlediska této reakce inertní, výhodně v tetrahydrofuranu, při teplotách 0 až 80 °C, výhodně 15 až 20 °C, po dobu 0,25 až 4 hodiny, výhodně 1 až 1,5 hodin.

Reakční produkt se z reakční směsi oddělí známým způsobem. Když produkt krystaluje z reakční směsi, krystaly se zfiltrují. Pokud se vytvořený produkt nevysráží z reakční směsi většinou vinou rozpouštědla, jehož se použilo v nadbytku, roztok se zahustí a vysrážený produkt se «filtruje. Většinou se produkt čistí překrystalováním z vhodného rozpouštědla. Při způsobu b) tohoto vynálezu se reakce hydrazidu thiokarboxylové kyseliny vzorce III s orthoesterem vzorce IV provádí v polárním rozpouštědle jako jsou alkoholy, výhodně methanol, pod zpětným chladičem, avšak reakce se též může provádět v nadbytku orthoesteru vzorce IV. V tomto případě má nadbytečný orthoester roli rozpouštědla.

Ve vzorci IV představuje Ru odstupující skupinu, což je skupina, jež činidlo během reakce opouští. Jestliže R11 s 15 15 '· * * % * f Μ ·♦ t« * ♦ 4 4 4 · · »♦# '4 . «► znamená alkylovou skupinu jako je ethylová skupina, vytvoří se sousedním kyslíkem a vodíkovým atomem opouštějícím hydrazid thiokarboxylové kyseliny vzorce III při reakci ethanol.

Ve skupině R11 je výhodnou odstupující skupinou alkylová skupina Ci_4.

Reakční produkt se z reakční směsi oddělí známým způsobem. Když produkt krystaluje z reakční směsi, krystaly se zfiltrují. Pokud se vytvořený produkt nevysráží z reakční směsi, většinou vinou rozpouštědla, jehož se použilo v nadbytku, roztok se odpaří do sucha a získaný produkt se čistí překrystalováním z vhodného rozpouštědla. Při způsobu c) tohoto vynálezu se reakce fenolu vzorce V s aminoalkylhalogenidem vzorce VI provádí v přítomnosti organické nebo anorganické zásady v rozpouštědle, jež je inertní z hlediska této reakce.

Touto anorganickou zásadou je na příklad hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodně hydroxid draselný nebo sodný, organickou bází je obvykle tetralkylamoniumhydroxid, výhodně tetrabutylamoniumhydroxid. V přepočtu na fenol vzorce V se zásada může použít v molárním poměru nebo ve slabém molárním nadbytku 0,1 až 0,5. V přepočtu na fenol vzorce V se aminoalkylhalogenidu používá v molárním poměru nebo v molárním nadbytku 0,1 až 1.

Použije-li se organické báze, je vhodné připravit příslušný tetralkylamoniumhydroxid odděleně a pak jej nechat zreagovat s alkylaminohalogenidem vzorce VI.

Rozpouštědlem v této reakci mohou být alkoholy, výhodně methanol nebo ethanol, ketony, výhodně aceton nebo methylethylketon, acetonitril,dimethylformamid, dimethylsulfoxid, halogenovaná rozpouštědla, výhodně 1,2-dichlorethan nebo chlorbenzen. 16

• · ' · t • t ♦ · · ♦ '4

Reakční produkt se z reakční směsi oddělí známým způsobem. Když se použije rozpouštědlo, z kterého produkt krystaluje, krystaly se zfiltrují a přečistí překrystalováním. Pokud se vytvořený produkt nevysráží z reakční směsi, v případě použití rozpouštědel nemísitelných s vodou, reakční směs se zředí vodou, fáze se oddělí, organická fáze se odpaří a výsledný produkt se přečistí jednoduchou rekrystalizací. V případě použití rozpouštědel mísitelných s vodou se produkt vysráží vodou, pak zfiltruje, nebo se rozpouštědlo odpaří a zbytek se distribuuje mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, pak se oddělí organická fáze, odpaří a zbytek se překrystaluje. Při způsobu d) podle vynálezu se reakce halogenidu podle vzorce VII s aminem podle vzorce VIII provádí vhodně v nadbytku aminu, ale lze ji uskutečnit z hlediska této reakce i v inertním rozpouštědle.

Jako inertního rozpouštědla lze užít výhodně methanolu, ethanolu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, halogenovaných rozpouštědel, výhodně například 1,2-dichlorethanu a chlorbenzenu.

Produkt lze z reakční směsi oddělit kterýmkoliv z výše popsaných způsobů.

Po odpaření reakční směsi může být vhodné rozdělit zbytek mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, směs zalkalizovat, oddělit fáze a přečistit zbývající bázi rekrystalizací. Při konverzi sloučeniny podle vzorce I na kyselou adiční sůl je vhodné bázi podle vzorce I rozpustit ve vhodném rozupouštědle, přidat odpovídající kyselinu a po ochlazení zfiltrovat vykrystalovanou sůl.

Hydrazony thiokarboxylové kyseliny vzorce II jsou známy z literatury (Maďarského patentového spisu č. 206.094), nebo je lze snadno připravit způsoby v nich popsanými. Příprava některých sloučenin je popsána v příkladech.

Hydrazidy thiokarboxylové kyseliny vzorce III jsou známy z literatury (Maďarského patentového spisu č. 206.095).

Sloučeniny podle vzorce IV jsou na trhu.

Sloučeniny podle vzorce VI a VIII jsou na trhu. Fenol podle vzorce V se připravuje z odpovídajícího hydrazonu thiokarboxylové kyseliny, kde R1 je vodík, uzavřením kruhu v podmínkách popsaných ve způsobu a). Vynález zahrnuje i nové meziprodukty vzorce

kde R7 znamená skupinu vzorce -Alk-L, kde

Alk představuje alkylenovou skupinu Ci_6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, L představuje halogen nebo hydroxyskupinu Z je vodíkový atom nebo alkoxyskupina C1-4, jeden z dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý charakterizuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a • 9 99 ♦ • 9 ♦ ♦ 99 99 9. é * · # m '9 • · 9 9 9 9 • 9 9 • > 9 '9 9 9 9 9 ·«· 9 999 9 9 -9 • · • 9 • · · • ·· 99 9 9 99 R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci-s, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovQU skupinu C2-e, přičemž alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny C1-6, alkenylové skupiny C2-6r fenyl (Ci_ 4P -e Salkyl skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4al kyl skupiny a jejich kyselé adiční soli.

Sloučeniny podle vzorce IX zahrnují i halogenidy podle vzorce VII.

Meziprodukty podle vzorce IX se připravují cyklizací hydrazonu thiokarboxylové kyseliny vzorce

kde R2, R3, R7 a Z odpovídají výše uvedeným definicím, pomocí oxidačního činidla. Reakce se provádí podobně jak je uvedeno ve způsobu a .

Sloučeniny podle vzorce IX, kde L představuje halogen, R2, R3 Z a Alk odpovídají výše uvedeným definicím, lze též připravit reakcí fenolu vzorce V s dihalogenalkanem vzorce

XI

Hal-Alk-Hal 19

ft · · ··· ··· • · přičemž Hal představuje halogenový atom a Alk odpovídá výše uvedené definici. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle jako je alkohol, výhodně methanol, v přítomnosti anorganické zásady nebo organické báze. Jako rozpouštědla lze též užít nadbytku dihalogenalkanu vzorce XI. Báze se dávkuje v ekvimolárním množství nebo v malém (0,1 až 0,5 molárním) nadbytku. Jako anorganické zásady lze užít výhodně hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, vhodný je například hydroxid sodný nebo draselný, zatímco jako organická báze se používá například terciární amin nebo tetraalkylamoniumhydroxid, například triethylamin, dimethylanilin, tetrabutylamoniumhydroxyd nebo benzyltrimethylamoniumhydroxid.

Reakce se provádí při teplotě mezi pokojovou teplotou a bodem varu reakční směsi, výhodně při 40 až 80 °C.

Meziprodukty vzorce IX, kde L představuje halogen, lze též připravit reakcí hydroxysloučeniny vzorce

N —N

XII

O-Alk-OH kde R2, R3, Za Alk odpovídají výše uvedeným definicím, s halogenačním činidlem. Reakce se provádí s použitím vhodného halogenačního činidla v inertním rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze použit aromatického uhlovodíku, výhodně benzenu nebo toluenu, nebo halogenovaného uhlovodíku, například chlorbenzenu nebo tetrachlormethanu.

Jako halogenačního činidla lze užít halogenidů kovů páté nebo šesté periodické soustavy, například chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, fosforoxychloridu, thionylchloridu, výhodně chloridu fosforitého nebo thionylchloridu.

Halogenační reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodně při 40 až 70 °C.

Hydroxysloučenina vzorce XII se může připravit reakcí fenolu podle vzorce V s hydroxyalkylhalogenidem vzorce

Hal-Alk-OH XIII kde Hal znamená halogen a Alk odpovídá výše uvedené definici. Reakce se provádí podobným způsobem jak je popsáno v souvislosti s reakcí fenolu vzorce V s dihalogenalkanem vzorce XI.

PořpřiV*^ , lze meziprodukt vzorce IX konvertovat známým způsobem na kyselou a Idiční sůl nebo známým způsobem V» uvolnit z kyselé a^jdiční soli.

Biologické účinky derivátů 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu podle vynálezu byly studovány v následujících pokusech. 1. Měření vaskulárního relaxačního účinku izolované hrudní aorty krys kontrahované v chloridu draselném

Pokusy se prováděly s hrudními aortami získanými z krysích samců SPRD o hmotnosti 250-300 g. Hrudní aorty vyříznuté (excidované) z krys usmrcených dekapitací a exsangvinací byly zbaveny tuku a pojivové tkáně, bezprostředně nato byly umístěny v karbogenizovanéra roztoku TYRODE. Složení normálního roztoku TYRODE v mM bylo: NaCl 114,7, KC1 3,7, CaCl2 3,6, MgCl2 0,49, NaHC03 19,9, NaH2P04 • · ·· *· • « · • · • » • • · • · • · • • ·<* '· ·· · • •9 • • • 9 ·· • · »9 ·· t 21 t • 0,32, glukóza 5,1.

Po linii šroubovice s úhlem 45° byly z aort vyříznuty dva proužky široké 2 mm a dlouhé 20-25 mm. Proužky byly upevněny vertikálně mezi dvěma bavlněnými nitěmi v orgánových komůrkách s obsahem 10 ml, spodní nitě se připevnily k orgánovým komorám a horní se spojily s isometrickými převodníky. Proužky se inkubovaly 120 minut při teplotě 37 °C a klidovém napětí 1 g, načež se zaznamenal klidový vaskulární tonus. Potom se proužky kontrahovaly roztokem TYRODE obsahujícím 20 mM KC1. Složení roztoku TYRODE s vysokým obsahem draslíku bylo (v mM): NaCl 94,7, KC1 20, CaCl2 3,6, MgCl2 0,49, NaHC03 19,9, NaH2P04 0,32, glukóza 5,1.

Když se ustálil stabilní vaskulární tonus, do živného roztoku v komoře se přidávaly zvyšující se dávky zkoušené látky. Účinky každé zkoušené látky se měřily na nejméně třech tkáňových preparátech získaných z různých zvířat. Poklesy vaskulárního tonu způsobené zkoušenou látkou se vyjadřovaly jako procentuální změny a IC50 pro každý tkáňový preparát se stanovil esovitou křivkou (v nemnoha případech lineární). Hodnoty IC50 byly pro každou zkoušenou látku zprůměrněny a jsou uvedeny v tabulce I.

Srovnání bylo provedeno s kromakalimem, což je (±)-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzpyran-6-karbonitril.

Další srovnání se provádělo s diltiazemem, což jest (2S)-cis-3-acetyloxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.

Dilthiazem je blokátor vápníkového kanálu a proto byly jeho účinky testovány na cévách kontrahovaných roztoky obsahujícími 40 mM chloridu draselného. Zkušební způsoby byly s výše popsanými totožné ve všech ohledech s tou výjimkou, že izolované proužky z hrudních aort krys byly kontrahovány modifikovaným roztokem TYRODE obsahujícím 40 mM chloridu draselného. Složení tohoto roztoku TYRODE s vysokým obsahem drasíku bylo v mM: NaCl 74,7, KC1 40, CaCl2 3,6,

MgCl2 0, 49, NaHC03 19,9, NaH2P04 0 , 32, glukóza 5,1.

Tabulka I )

Vaskulární relaxace v isolovaných hrudních aortách krys

Sloučenina Číslo přikladu IC50 v M kromakalim 1,3 X 10-7 diltiazem 1,5 X 10'7 10 vyšší než 10-5 26 vyšší než 10~5 29 7,1 X 10"8 30 6,8 X 10"8 45 vyšší než 10'6 49 <1 1,7 X 10'7 90 vyšší než 10’s 91 vyšší než 10’6 99 1,3 X 10"7 101 7,5 X 10'° 105 vyšší než 10”6 108 vyšší než 1 o r“4 Některé ze zkoušených sloučenin jako například deriváty uváděné v příkladech 29, 30 a 101 relaxovaly izolované hrudní aorty krys účinněji než referenční látky ovlivňující draslíkový kanál ve smyslu jeho otevření a blokátory 23

• · · ·*· * « » · ·* ··

vápníkového kanálu. Bylo velmi příznivé, že ostatní deriváty s kardioprotektivními a antiarytmickými účinky nebyly příčinou žádných vaskulárních relaxací. 2. Měření in vitro účinné refrakterní fáze papilárního svalu pravé srdeční komory morčat

Za účinnou refrakterní fázi (ERP) se považuje nej kratší časový interval mezi dvěma stejnými elektrickými stimuly, jež mohou vyvolat stah papilárního svalu. Druhý stimul aplikovaný před ukončením fáze ERP není účinný. Sloučeniny prodlužující ERP mohou mít antiarytmický účinek. Tento způsob se používá především pro zkoušení antiarytmických činidel III. třídy podle klasifikace Vaughan Williamse /Bexton, R.S. a Camm. A., J.Pharmacol.Ther., 17, s. 315 (1982)/.

Experimenty se prováděly v Schulerově systému orgánové lázně se čtyřmi kanály. Samci morčat hmotnosti 450-750 g se usmrtili úderem do hlavy a exsangvinací. Srdce se rychle vyřízlo a z pravé komory se odrtelily papilární svaly vhodného rozměru (průměr pod 1 mm). Preparáty se připevnily svisle do orgánových komor o obsahu 20 ml obsahujících Krebsův roztok probublávaný karbogenem (sestávajícím z 95 % 02 a 5 % C02) a udržovaly se na teplotě 35 eC. Horní konec svalů se připojil bavlněnými nitěmi na převodníky napojené na registrační přístroj pro měření isometrického napětí pomocí zesilovačů se stejnosměrným můstkem. Spodní konec papilárníc-h svalů byl k orgánové komoře fixován stříbrným háčkem, který též sloužil jako stimulující elektroda. Druhá elektroda byla ponořena do orgánové komory a neměla přímý styk s preparátem. Složení Krebsova roztoku bylo v mM: NaCl 118, KC1 4,8, NaHC03 27,2, glukóza 11,1, MgS04 1,2, KH2P04 1, CaCl2 2,6, pH = 7,4. 24 ·· • 0 Φ ···

Preparáty byly při klidovém tonu 1 g uváděny 120 minut do rovnovážného stavu. Během té doby byly elektricky stimulovány při frekvenci 2 Hz s pravoúhlými pulzy (lmsec), které překročily o 10 % prahové napětí diastoly. ERP se určovala standardní extrastimulovou technikou. Extrastimuly (S2) se vložily mezi normální stimuly (Si) tak, že interval S1-S2 byl na počátku menší než nereagující fáze tkáně. Potom se interval S1-S2 zvětšoval po přírůstcích 1 msec tak dlouho, až extrastimul S2 vyvolal stah papilárního svalu. Síla stahu vyvolaného S2 je větší než síla stahu způsobeného normálními stimuly Si (postextrasystolická potenciace). Přístroj zaznamenal nej kratší interval S1-S2, při němž extrastimul vyvolal stah větší než byla síla kontrolních stahů o 25 %. Tento interval odpovídal ERP.

Experimentální protokol: S dvacetiminutovým odstupem se provedla dvě kontrolní měření ERP, potom se přidalo vhodné množství zkoušené látky pro dosažení koncentrace 10'4 M roztoku lázně. Po 3.0 minutách inkubace testované látky se s 30minutovým časovým odstupem provedla dvě měření ERP.

Když testovaná látka zvětšila ERP při 10”4 M o 40 msec nebo více, zkoušel se účinek na ERP i při 10“5 M. Účinek zkoušených látek se charakterizoval rozdílem mezi prvním měřením a druhým kontrolním měřením. Jednotlivé údaje získané pro čtyři různé preparáty se posléze zprůměrnily. Získané průměrné hodnoty jsou ukázány v tabulce II. Použitou referenční látkou byl sotalol, což je N— [4—/1— hydroxy-2-(1-methylethylalmino)ethyl/fenyl]methansulfonamid.

Tabulka II

Prodloužení účinné nereagující fáze (ERP) isolovaného papilárního svalu morčete. 25 * *s ·· • ♦ * ··· ··«

Sloučenina změna ERP (v msec) při

Číslo příkladu 10~4 Μ 10"5 M sotalol 47 26 10 120 32 26 148 21 32 155 158 36 53 15 43 66 34 47 123 2 105 62 14 108 66 29

Jak je zřejmé z tabulky II, mnohé nové sloučeniny podle vynálezu podstatně prodlužovaly fázi ERP při koncentraci 10'4 M, a to více než referenční sotalol. Navíc byl účinek sloučeniny z příkladu 32 zřejmý i při koncentraci ΙΟ-5 M. 3. Měřeni kardioprotektivního účinku na preparátech z ischemického srdce krysy (Langendorff)

Je-li přerušen přívod krve do části myokardu (například při infarktu myokardu), začne stoupat intracelulární koncentrace vápníku a postupně dosáhne pathofysiologické úrovně. Kalcium reguluje kontrakci myokardu, takže vysoká intracelulární koncentrace vápníku vede ke kontrakci myokardu. V izolovaných srdcích krys dochází ke kontrakci během asi 10 minut po začátku globální ischémie a tato perioda se nazývá doba do kontrakce (TTC). Každá látka, která inhibuje růst intracelulární koncentrace vápníku a vývoj kontrakce v důsledku vysoké koncentrace vápníku při 26 26

• · ·· ·« ischémii, bráni myokard před poškozením, takže má kardioprotektivní účinek. V experimentálních podmínkách je kardioprotektivní účinek léků vyjádřen jejích schopností prodloužit TTC. Kardioprotektivní účinek sloučenin podle vynálezu byl zjišťován měřením TTC globálně ischemických srdcí krys (Langendorffj /Longman, S.D. a Hamilton, T.C., Medicinal Research Reviews, sv. 12, s. 73-148 (1992)/.

Samcům krys Wistar hmotnosti 300 až 350 g se intraperitoneálně vstříklo 2500 IU (0,5 ml) heparinu a po deseti minutách byly anesthetizovány intraperitoneálně podanou dávkou 60 mg/kg pentobarbitalu sodného /sodná sůl 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrionu/. Srdce bylo rychle excidováno a napojeno přes aortu na Langendorffův' přístroj. Srdce byla promývána při konstantním perfusním tlaku 60 mm Hg a teplotě 37' °C upraveným Krebs-Henseleitovým roztokem syceným plynnou směsí 95 %. 02 a 5 % C02. Složení modifikovaného Krebs-Henseleitova roztoku v mM bylo: NaCl 118, KC1 4,7, CaCl2 2,5, NaHC03 24,88., KH2P04 1,18, MgS04 1,6, EDTA 0,5 a glukóza 11. Měřily se parciální tlaky 02 a C02 a pH a byly udržovány v normálních limitech (p02 = 64000-77000 Pa, pC02 = 3800-4500 Pa, pH = 7,3-7,45).

Ve stěně levé srdeční síně byl vyříznut otvor a do levé komory se přes levou síň připevnil na kovovou kanylu plastový balón naplněný vodou pro měření tlaku v levé komoře. Tlak na konci diastoly byl nastaven na asi 645 Pa a upraven na dobu do dosažení rovnovážného stavu, ale ne déle.

Po 20 minutách potřebných k dosažení rovnovážného stavu byla srdce 10 minut promývána zkoušenou látkou v koncentraci 10~5 nebo 10-6 nebo vehikulem (0,04 % dimethylsulfoxid) . Globální ischemie byla nastartována úplným odpojením přítoku perfuzátu a karbogenizací po dobu 25 minut. Během ischemie se měřila doba od počátku ischemie do dosažení koncového 27 »· * « · · •·· ··· • · ·· ·· diastolického tlaku v levé komoře 645 Pa (TTC).

Se zkoušenými látkami byly při všech uvedených koncentracích provedeny tři experimenty a zároveň s testovanou látkou se měřily parametry srdcí promývaných třemi dalšími vehikuly.

Jednotlivé hodnoty TTC byly zprůměrněny a účinek testovaných látek se vyjádřil jako procentuální změna ve srovnání sé skupinou promývanou vehikulem. Sloučeniny prodlužující TTC mají kardioprotektivní charakter. Získané výsledky ukazuje tabulka III. Jako referenční sloučeniny se použilo lemakalimu, což je (3S)-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-1-benzpyran-6-karbonitril.

Tabulka III Účinek na prodloužení TTC izolovaných srdcí krys (Langendorff)

Sloučeniny Číslo příkladu Změna TTC v 10"5 M % při ÍO'6 M lernakalim 55 20 10 74 47 26 41 33 45 31 30 90 36 19 91 neměřeno 58 Některé z nových sloučenin podle vynálezu měly za následek větší prodloužení TTC než referenční sloučenina lernakalim. ·· 9 ·· 28 • ·

Jak vyplývá z údajů v tabulkách I a III, sloučeniny prodlužující TTC nezpůsobují vaskulární relaxaci na rozdíl od lemakalimu, který nejen že prodlužoval TTC, ale také značně relaxoval hrudní aortu izolovanou z krysy. Tímto tyto nové 1,3, 4-thiadiazolové deriváty prokázaly selektivitu při léčbě myokardu. Je výhodné, jestliže kardioprotektivní lék nevykazuje vaskulárni relaxaci (a proto ani hypotenzní účinek) protože pokles tlaku vyvolaný kardioprotektivní sloučeninou se může u většiny pacientů považovat za nežádoucí vedlejší účinek. Některé nové sloučeniny jako například sloučenina z příkladu 26 prodlužovala nejen TTC ale také ERP. Tyto výsledky prokazuji u některých nových sloučenin existenci dvojích účinků, kardioprotektivnich i antiarytmických. Tato vlastnost představuje možnost mimořádně příznivého terapeutického užití, protože podáním jediného léku lze dosáhnout kardioprotektivního účinku i prevence arytmie, jež se u pacientů se srdečním selháním často vyskytuje. Taková sloučenina je potom vhodnější než oba referenční léky vhodné jen pro jediné terapeutické užití.

Lze uzavřít, že údaje získané při farmakologickém studiu 1,3,4-thiadiazolových derivátů podle vynálezu přesvědčivě potvrzují, že některé z těchto sloučenin mají žádoucí účinky na myokard a cévy. Účinnost některých 1,3,4-thiadiazolových derivátů předčila účinnost některých terapeuticky osvědených referenčních látek z hlediska jak intenzity účinku, tak selektivity vůči tkáním. Některé deriváty mají značný relaxující účinek na cévy a proto jich lze použít pro léčbu hypertenze a jako vazodilátoru v terapii nemocí periferního cévního systému, mezi kterými lze uvést ischemická srdeční onemocnění a mozkovou vaskulární křeč (mrtvici). Na základě jejich účinků na srdce jsou dalši 29 • · · » ♦ · » · · ··# ·· sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu komorové arytmie. a pro prevenci poškozeni myokardu způsobeného nedostatečným přívodem koronární krve, k němuž dochází při ischemickém onemocnění srdce nebo v kardiochirurgii, tedy pro kardioprotekci proti účinkům nevyhnutelného ischemického poškození myokardu. 4. Studie vazby na receptory δ-ΗΤ^ a 5-HT2c

Vazby na receptory 5-HT2A a 5-HT2c se měřily způsoby popsanými Leysenem a dalšími /Mol. Pharmacol., sv. 21, s. 301, (1981)/ a Pazosera a dalšími /Eur. J. Pharmacol., sv. 106, s. 539 (1985)/. Vazba na receptor 5-HT2A se měřila na preparátech z blány frontální mozkové kůry krys za použití tritiovaného ketanserinu /3-/2-(-fluorbenzoyl)-l-piperidinyl/ethyl-2, 4-(1H, 3H)-chinazolindionu (60-90 Ci/mmol) jako ligandu. Vazba na recepor 5-HT2c se měřila na preparátu z membrány plexu (cévnatky choroidey) z mozku vepře za použití tritiovaného mesulerginu /N'-/(8)-l,6-dimethylergolin-8-yl/-N,N-dimethylsulfamidu (70-85 Ci/mmol) jako ligandu. Nespecifická vazba na receptory 5-HT2a a 5-HT2c se zjistila v přítomnosti 10 mikromolů cyproheptadinu /4-(5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-1-methylpiperidinu/ a 1 mikromolů mianserinu /1,2, 3, 4,10,14b-hexahydro-2-methyldibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepinu/. Konečné inkubační objemy byly 250 a 1000 mikrolitrů. Vzorky se inkubovaly při 37 °C 15 a 30 minut. Inkubace se ukončila přidáním 9 ml ledového 50 mM roztoku hydrochloridu tris(hydroxymethyl)aminomethanu (pH = 7,7) k reakční směsi. Vzorky se rychle ^filtrovaly na filtrech ze skleněných vláken Whatman GF/B za sníženého tlaku. Před použitím seYfTTtry nasákhc»it0,05 % roztokem polyethyleniminu inkubací po dobu 2-3 hodiny. Radioaktivita filtrů se určila 30

* · 9 scintilačnim spektrometrem. Získané výsledky ukazuje tabulka IV.

Tabulka IV Účinek sloučenin ňa receptory 5-HT^ a 5-HT2c

Sloučenina Inhibice i vazby radioaktivního Číslo příkladu ligandu na receptor 5-HT2c 5-HT2A Kí v nm/1 44 50 vyšší než 100 98 24 vyšší než 1000 Z tabulky IV je zřejmé, že nové sloučeniny podle vynálezu mají značnou afinitu k receptorům 5-HT2c, zatímco vůči receptorům 5-HT2A vykazují mírný až vysoký stupeň selektivity. Proto lze tyto sloučeniny použít pro léčbu poruch vzniklých na základě patologických změn centrálního nervového systému. sv. Některé sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu primárně vůči serotonergickým subtypům receptoru 5-HT2c. Ve vědecké literatuře bylo popsáno* že uvedený receptor má základní roli v patomechanismu úzkostných stavů, schizofrénie a migrény. Agonista receptoru 5-HT2c m-chlorfenylpiperazin (Conn a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, sv. 83, s. 4086 (1986)/ vyvolával úzkost jak v krysách, /Kennett a další, Eur. J. Pharmacol., sv. 164, s. 455 (1989)/, tak i v lidech /Kahn a Welzer, Biol. Psychiat., sv. 30, s. 1139 (1991)/. Na základě výzkumů s krysami lze anxiogenní účinek m-chlorfenylpiperazinu přisoudit aktivaci receptorů 5-HT2c /Kennett a další, Eur. J. Pharmacol., 164, s. 455 (1989)/. V pokusech se zvířaty bylo zjištěno, že sloučeniny s antagonistickým účinkem na receptory 5-HT2v2c mají anxiolytický účinek /Kennett, Psychopharmacol., sv. 107, s. 379 (1992)/. Antagonistická sloučenina pro receptor 5-HT2V2c ritanserin /6-[2-/4-bis(4-fluorfenyl)-methylen/-l^ piperidinylethyl]-7-methyl-5H-thiazol/3,2-a/pyrimidin-5-on/ prokázala, že je účinná při léčbě různých forem lidských úzkostných stavů /Ceulemans a další, Pharmacopsychiat., sv. 18, s. 303, (1985)/. Bylo zdůrazněno, že sloučeniny se selektivní vazbou na receptory 5-HT2c mohou být výhodné ve srovnání se sloučeninami s afinitou k oběma receptorovým subtypům 5-ΗΤ2Λ a 5-HT2c.

Použitelnost nových sloučenin podle vynálezu pro profylaktickou léčbu migrény podporují vlastnosti těchto sloučenin jako antagonistů receptorů 5-HT2c /Sleight a další, Serotonin receptor subtypes:

Basic and clinical aspects, vyd. Peroutka, S.J., s. 211, Wiley-Liss lne., 1991/. Z těchto důvodů lze některé nové sloučeniny podle vynálezu použít speciálně pro léčbu srdeční insuficience a/nebo arytmie, zatímco jiné sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě onemocnění centrálního nervového sytému. V důsledku výsledků výše uvedených experimentů se nové deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu podlé vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli mohou používat jako aktivní složky farmaceutických kompozic. Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje therapeuticky aktivní množství sloučeniny podle vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli a jeden nebo více běžných nosičů.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo rektální podávání nebo pro 32 32

♦ « lokální léčbu a mohou být pevné nebo kapalné.

Pevné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podávání mohou být prášky, tobolky, tablety, tablety povlečené filmem, mikrotobblky a podobně, a mohou obsahovat ve funkci nosičů pojidla jako je želatina, sorbit, polyvinylpyrrolidon a podobně; plnidla jako laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý a podobně; pomocné látky pro tabletování jako stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol,oxid křemičitý a podobně; smáčedla jako laurylsulfát sodný a podobně.

Kapalné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podávání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou jako nosiče obsahovat suspenzní činidla jako želatinu, karboxymethylcelulózu a podobně; emulgační činidlo jako monooleát sorbitanu a podobně; rozpouštědla jako vodu, oleje, glycerin, propylenglykol, ethanol a podobně; ochranné prostředky jako methyl-p-hydroxybenzoát a podobně.

Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podávání obvykle sestávají ze sterilních roztoků aktivních ingredientů. Výše uvedené dávkovači formy stejně jako ostatní dávkovači formy jsou známy, viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd., Mačk Publishing Co., Easton, USA (1990) .

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obvykle obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli v množství 0,1 až 95,0 % hmotnosti. Typická denní dávka pro dospělé pacienty je 0,1 až 20 mg sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli. Výše uvedená dávka se může podávat v jednom nebo více dílech. Skutečné dávkování záleží na mnoha faktorech a určuje je lékař. 33 «·

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připravuji přimíšením sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli k jednomu nebo více nosiči a zpracováním získané směsi na farmaceutickou kompozici známým způsobem. Použitelné způsoby jsou známy z literatury, viz na příklad Remington's Pharmaceutical Sciences.

Podskupinu nových sloučenin podle vzorce I tvoří deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, kde R1 představuje vodíkový atom, C1-4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, (Ci_ 4alkyl)aminoskupinou a di (Ci-4alkyl) aminoskupinou, jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý charakterizuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být podle přání substituována alkylovou skupinou C1-4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu C1-8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6f kde alkylová skupina může být podle přání substituována fenylovou skupinou nebo, halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny Ci_6, alkenylové skupiny C2-6/ fenyl (Ci-4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jako aktivní složky. 34 •· ♦♦ ·· • · ♦· • · ♦ · ··· · ··· *·

Další podskupina nových sloučenin vzorce I sestává z 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)1,3,4-thiadiazolových derivátů vzorce Ia, kde R° znamená skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde

Alk je alkylenová skupina Ci-6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R4 a R5 představují nezávisle na sobě alkylovou skupinu Ci-6, nebo alkenylovou skupinu C2-6r nebo R4 a R5 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem a popřípadě s jedním nebo více dalšími dusíkovými atomy a/nebo kyslíky a/nebo atomy síry 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu podle přání substituovanou alkylovou skupinou C1-4 nebo fenylovou skupinou, jež může být substituována alkoxyskupinou C1-4, Z představuje vodíkový atom nebo alkoxyskupinu C1-4, jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý charakterizuje aminoskupina nebo.5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo sirných atomů s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou C1-4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci-s, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny Ci-6, alkenylové skupiny C2-61 fenyl (Ci-4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny,

35 • ·*«· »· ·· «4 · « 9 • 9 9 • • » • · • · · • · ♦ · ··· * ·· * ·

nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních soli jako aktivní složky.

Další podskupinu nových sloučenin vzorce I představují deriváty 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -1,3,4-thiadiazolu vzorce Ib, kde jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý charakterizuje aminoskupina nebo 5- až 10-členná nasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo atomů síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina může být popřípadě substituována alkylovou skupinou C]_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci_8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2_6, kde alkylová skupina může být popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny Ci-6, alkenylové skupiny C2-6r fenyl (Ci-4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci_4alkyl) skupiny

Alk znamená alkylenovouskupinu Ci_6 R4 a R5 představují nezávisle na sobě vodíkový atom, a alkylovou skupinu Ci_8 podle přání substituovanou substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, (Ci_4alkyl) aminoskupiny a di (Ci_ 4alkyl)aminoskupiny, fenylové skupiny - jež může být substituována 1 až 3 alkoxyskupinami Ci-4 - a 5- nebo 6-členné nasycené heterocyklícké skupiny obsahující jeden nebo více dusíkových atomů, nebo dusíkový a kyslíkový atom vázaný přes dusíkový atom, přičemž je uvedená heterocyklická ,á- ♦ · ♦ · 36 sloučenina popřípadě substituována alkylovou skupinou C1-4,· nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jako aktivní složky. Výhodnými novými sloučeninami podle vzorce I jsou deriváty 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazol, kde R1 představuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, methoxyskupina a dimethylaminoskupina, R2 představuje aminoskupina popřípadě substitovaná halobenzylovou skupinou R3 představuje skupina piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-l-yl nebo 4-methylpiperazin-l-ylová skupina nebo skupina -SR, kde R je methylová skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé- adiční soli jako aktivní složky.

Je výhodné, když farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje deriváty 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu podle vzorce Ia, kde R° představuje skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde

Alk zastupuje ethylenovou nebo propylenovou skupinu, R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu Ci_3,nebo R4 a R5 tvoři společně se sousedním dusíkovým atomem pyrrolidinylovou skupinu, R2 je aminoskupina, R3 zastupuje aminoskupinu nebo piperidinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou vázány přes dusíkový atom, nebo skupinu -SR, kde R je alkylová skupina C1-3 a popřípadě se aminoskupina může 37 M « • · · m · · ·· ·· i t · J I · · · ··· *·· «· ·· substituovat dvěma methylovými skupinami nebo dvěma allylovými skupinami, Z představuje vodikový atom nebo jejich farmaceuticky přijatelné kyselé ad J.ční soli v__ jako aktivní složky.

Další výhodná farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje derivát 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce Ib, kde R4 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu Ci_2 R5 představuje ethylskupinu substituovanou substituentem vybraným ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, dimethoxyfenylskupinou a morfolinovou skupinou, R2 je aminoskupina, R3 znamená piperidylskupinu nebo skupinu -SR, kde R zastupuje alkylovou skupinu Ci-3 Alk představuje alkylenovou skupinu C2t.3, nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé ad iiční soli jako aktivní složku.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vzorce I jsou následující: 2-/5-amino-3-(4-methylpiperazin)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-(2,6-dichlorfenyl)-1,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-dimethylamino-ÍH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l, 3, 4-thiadiazol, 2-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l, 3, 4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 38 38 • • 9 • 9 • 9 9 9 • • 9 · · • • · 9 9 • * * · • • 9 9 • 9 ··· ··* 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-pyrrolidinopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/3-di(2-methylethyl)aminopropoxy/-fenyl]-1, 3, 4-thiadiazol, 2-/5-amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol/ 2-(5-amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-1,3,4-thiadiazol/ 2-(5-amino-3-pyrrolidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-diraethylaminopropoxy)fenyl/-l,3, 4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-[2-/2-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)/amino/ethoxy]-fenyl)-l, 3, 4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/2-(2-mórfolinethyl)amino/-ethoxy]fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4~dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy] fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-15-amino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-[2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]-fenyl}—1,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{3—[3— methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]-fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-{4-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adjični soli jako aktivni složku. 39 ··· 39 ··· • ·

*

Vynález se kromě toho týká způsobu farmaceutické léčby zahrnující podávání therapeuticky účinného netoxického množství derivátu 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé a. diční soli pacientu trpícímu onemocněním zvláště oběhového systému a srdce nebo onemocněním centrální nervové soustavy. V dalším je vynález podrobně objasněn pomocí následujících příkladů. Příklady provedení vynálezu

Příprava výchozích sloučenin vzorce II PŘÍKLAD 1 1- (5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2 r4-triazol-l-yl) -N'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazid 2,72 ml (0,026 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 4,83 g {0,02 molu) 1-(5-amino-3-piperidin-l,2,4-triazol-l-yl)thiohydrazidu ve 20 ml methanolu a reakční směs se 4 dny míchá. Krystaly se filtrují, promyjí methanolem, chloroformem a nakonec tetrahydrofuranem.

Takto se získá 5,94 g (86,1 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 170-175 eC. PŘÍKLAD 2 1- (5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -Ν'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazid 2,3 ml (0,022 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 4,08 g (0,02 molu) 1-(5-amino-3-methylthio-l,2,4-triazol-l-yl)thiohydrazidu ve 20 ml methanolu a reakční směs se 16 hodin míchá. Krystaly se Sfiltrují a promyjí trochou methanolu.

Takto se ziská 5,48 g (88,8 %,) sloučeniny uvedené v titulku, teplota táni je 180-183 °C. PŘÍKLAD 3 1-(5-Amino-3-propylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -Ν'- (2-hydroxybenzyliden) karbothiohydrazid 2,69 g (0,022 molů) salicylaldehydu se přidá . k suspenzi 4,65 g (0,02 molu) 1-(5-amino-3-propylthio-l,2,4-triazol-l-yl)thiohydrazidu ve 25 ml methanolu a reakčni směs se při teplotě místnosti 8 hodin míchá. Krystaly se řfiltrují a promyjí trochou methanolu.

Takto se získá 6,65 g (98,8 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 178-181 eC. PŘÍKLAD 4 1- (5-Amino-3-allylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -Ν'- (2-hydroxy- benzyliden)karbothiohydrazid 1,10 g (0,009 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 1,84 g (0,008 molu) 1-(5-amino-3-allylthio-l,2,4-triazol-l-yl)thiohydrazidu ve 15 ml methanolu a reakčni směs se při teplotě místnosti 4 hodiny míchá. Krystaly se ^filtrují a promyjí trochou methanolu.

Takto se získá 2,53 g (94,5 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 171-174 °C. PŘÍKLAD 5 1-(5-Amino-3-benzylthío-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -Ν'-(2-hydroxyben zyliden) karbothiohydrazid 1,34 g (0,011 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 2,8 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-benzylthio-l,2,4-triazol-l-yl)thiohydrazidu ve 10 ml methanolu a reakčni směs se při pokojové teplotě 24 hodiny míchá. Krystaly se 00· 41 00· 41 ·*·· • * Μ ·· • I I * « « t * » · · * · • · · 0 0 ·· filtruji a promyji trochou methaqolu.

Takto se ziská 3,34 g (87,0 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota táni je 164-167 °C. PŘÍKLAD 6 1- (5-Amino-3-morfolin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -Ν'- (2-hydroxy-ben zyliden)karbothiohydrazid 1.34 g (0,011 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 2,43 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-morfolin-l,2,4-triazol-l-yl)thiohydrazidu ve 20 ml methanolu a reakční směs se při teplotě mistnosti 17 hodin míchá. Krystaly se tfiltrují a promyji trochou methanolu.

Takto se získá 3,2 g (92,2 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 183-186 °C. PŘÍKLAD 7 l-/5-Amino-3- (4 -methylpipera zin-ΙΗ-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazid 2,68 g (0,022 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 5,13 g (0,02 molu) l-/5-amino-3-(4-methylpiperazin)-1,2,4-triazol-l-yl/)thiohydrazidu ve 40 ml methanolu a reakční směs se při teplotě místnosti 24 hodiny michá. Krystaly se ^filtrují a promyji trochou methanolu.

Takto se získá 6,35 g (88,0 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 176-179 eC. PŘÍKLAD 8 1- (5-Amino-3-propargylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -Ν'-(2-hydroxyben zyliden) karbothiohydra zid 1.34 g (0,011 molů) salicylaldehydu se přidá k suspenzi 2,28 g (0,01 molu) l-(5-amino-3-propargylthio-1,2,4-tríazol-l-yl)thiohydrazidu ve 10 ml methanolu a 42 ·· • · • ·

-· · ··· · • · #· ·· ·«· ··# reakčni směs se při teplotě místnosti 24 hodiny míchá. Krystaly se filtrují a promyjí trochou methanolu.

Takto se získá 3,14 g (.94,6 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 177-180 °C. PŘÍKLAD 9 l-/5-Amino~3- (n-hexylthio) -1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N' - (2-, hydroxybenzyliden)karbothiohydrazid 0,77 g (0,006 molů) salicylaldehydu se přidá . k « suspenzi 1,37 g (0,005 molu) 1-/(5-amino-3-(n-hexylthio)- 1,2,4-triazol-l-yljthiohydrazidu v 10 ml methanolu a reakčni směs se při teplotě místnosti 20 hodin míchá. Krystaly se 2filtrují a promyjí trochou methanolu.

Takto se získá 1,76 g (93,1 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 158-160 °C. PŘÍKLAD 10 1- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -N'-/4- (2~ bromethoxy)benzyliden/karbothiohydrazid 2,41 g (0,0105 molů)4-(2-bromethoxy)benzaldehydu se přidá . k roztoku 2,41 g (0,01 molu) (5-amino-3-piperidin-1H-1,2, 4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu ve 13,5 ml chloroformu a 1,5 ml methanolu. Reakčni směs se při teplotě místnosti 22 hodiny míchá, ^filtruje a produkt na filtru se *, promyje chloroformem. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky rozdělí ňa silikagelu 60 H. Frakce obsahující potřebný produkt se odpaří.

Takto se získá 2,92 g (64,6 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 158-161 eC (rozklad; po rekrystalizaci z acetonitrilu). 43 »· ·· ···· t • • • • ·· • · • · ·» • · • ♦ ·· • · • · • • • · • ··· • ··· ·#· • • • • • « • ··· • ·· «· ΦΦ v# PŘÍKLAD 11 , 1- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -N'-/2- (3-brompropoxy) ben zyliden/karbothiohydra zid 9,72 g (0,04 molů) 2-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá k suspenzi 6,36 g (0,0263 molu) (5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu 100 ml methanolu a reakčni směs se při teplotě místnosti 22 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se Zfiltrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se získá 11,8 g (96,2 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 167-168 eC. PŘÍKLAD 12 1- (5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -N'-/2- (2-bromethoxy)benzyliden/karbothiohydrazid 24,05 g (0,105 molů) 2-(,2-bromethoxy) benzaldehydu se / přidá . k roztoku 24,1 g (0,1 molu) (5-amino-3-piperidin-lH-1, 2, 4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu ve 150 ml methanolu a reakčni směs se při teplotě místnosti 27 hodiny míchá. Krystaly se Efiltrují a promyjí methanolem a tetrahydrofuranem.

Takto se získá 30,2 g (66,8 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota táni je 150-160 eC (rozklad; po rekrystalizaci z acetonitrilu). PŘÍKLAD 13 1 — (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -N'-/3- (2-bromethoxy)benzyliden/karbothiohydrazid 24,1 g (0,105 molů) 3-(2-bromethoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 24,13 g (0,1 molu) (5-amino-3-piperidin-1H-1, 2,4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu \e 150 ml ethanolu á reakčni směs se při teplotě místnosti 17 hodin míchá.

Vysrážené krystaly se infiltruji a promyjí methanolem a tetrahydrofuranem.

Takto se získá 34/0 g (75/2 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota táni je 173-176 °C (rozklad; po rekrystalizaci z acetonitrilu). PŘÍKLAD 14 1-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -N'-/2- (4-brombu toxy)benzylíden/karbothiohydraz Id 14,01 g (0/0545 molů) 2-(4-brombutoxy)benzaldehydu se / přidá k roztoku 12,07 g (0,05 molu) (5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu v 72 ml chloroformu a 8 ml methanolu. Reakčni směs se při teplotě místnosti 18 hodin míchá, potom se odpaří do sucha. Zbytek se chromátograficky zpracuje na silikagelu 60 H. Frakce obsahující potřebný produkt se odpaří.

Takto se získá 11,5 g (47,9 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 130-133 °C (rozklad). PŘÍKLAD 15 1- (5-Amino~3-piperidinr-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -N'-/2- (3-bronpropoxy-3-methoxy) benzyliden/karbothiohydrazid 9,83 g (0,036 molů) 2-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzaldehydu se přidá k roztoku 7,24 g (0,03 molu) (5-amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l- yl) karbothiohydrazidu v 60 ml methanolu. Reakčni směs se při teplotě místnosti 48 hodin míchá. Krystaly se řfiltrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se získá 13,87 g (93,1 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 149-152 eC. PŘÍKLAD 16 1-(5-Amino-3-methyl thio-lH-1,2 ,4- triazol -1 -yl )-N'-/2-(3-brompropoxy)benzyliden/karbothiohydrazId 3,65 g (0,015 molů) 2-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 2,04 g (0,01 molu) (5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu v 50 ml methanolu a reakční směs se při teplotě místnosti 22 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se jfiltrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se získá 4,0 g (93,1 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 157-159 °C (rozklad). PŘÍKLAD 17 1-(5-Amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'~ /2-(3-brompropoxy)benzyliden/karbothiohydrazid 30,6 g (0,125 molů) 2-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 23,2 g (0,1 molu) /5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu ve 30 ml methanolu a reakčni směs se při teplotě místnosti 2,5 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se Sfiltrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se získá 38,4 g (84,0 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 136-139 eC. PŘÍKLAD 18 1- (5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -N'-/3- (3-brompropoxy) benzyliden/ karbothiohydrazid 35,8 g (0,147 molů) 3-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá . k roztoku 20,4 g (0,1 molu) (5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu v 500 ml methanolu. Reakční směs se při teplotě místnosti 16 hodin míchá. Vysrážené krystaly se ^filtrují a promyjí methanolem a etherem. 46 é · · · · ·· • · ·· d ♦ · ** ··· ·♦

Takto se Získá 36,3 g (84,5.%) sloučeniny uvedené v titulku, teplota táni je 134-135 eC. PŘÍKLAD 19 1- (5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2r 4-triazol-l-yl) -N'-/4- (3-brorrpropoxy) ben zyliden/karbothiohydra zid 35,8 g (0,147 molů) 4-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá . k roztoku 20,4 g (0,1 molu) (5-amino-3-methylthio-1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu v 500 ml methanolu a reakční směs se při teplotě místnosti 16 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se «filtrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se ziská 42,0 g (97,8 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 135-137 °C. PŘÍKLAD 20. 1 -/5-Amino-3- (2-methylethylthio) -1H-1,2, 4-triazol-l-yl/-N'-/3-(3-brompropóxy)benzyliden/karbothiohydrazid 15.3 g (0,067 molů) 3-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 11,6 g (0,05 molu) /5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/karbothiohydrazidu ve 180 ml methanolu. Reakční směs se při teplotě místnosti 2,5 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se Sfiltrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se získá 20,6 g (90,0 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 136-139 eC. PŘÍKLAD 21 l-/5-Amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N' -/4-(3-brompropoxy)benzyliden/karbothiohydrazid 15.3 g (0,067 molů) 4-(3-brorapropoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 11,6 g (0,05 molu) /5-amino-3- • · · · 47 ·? ί • · ·· ·* * *. . «· * • · · \ . · f • · · ··· ^ a·· · · m

C I ·♦ (methylethylthio) -1H-1,2, 4-triazol,-l-yl/karbothiohydrazidu ve 180 ml methanolu. Reakční směs se při teplotě místnosti 2,5 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se sfiltrují a promyjí methanolem a etherem.

Takto se získá 20,1 g (90,5 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 132-135 °C. PŘÍKLAD 22 1 -/5-Benzylamino-3-(2-methylethylthio) -lH-l,2,4-triazol-l-yl/-N'-/2- (3-brompropoxy)benzylíden/karbothiohydrazid 2.80 g (0,012 molů) 2-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 3,22 g (0,01 molu) /5-benzylamino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/karbothiohydrazidu v 25 ml methanolu. Reakční směs se při teplotě místnosti 2 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se JTfiltrují a promyjí methanolem a cyklohexanem.

Takto se získá 4,01 g (73,4 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 110-112 °C. PŘÍKLAD 23 1-/5-(4-Chlorbenzylamino-3- (2-methylethylthio) -1H-1,2,4- triazol-l-yl/-N'-/2- (3-brompropoxy)benzyliden/karbothiohydrazid 2.80 g (0,012 molů) 2-(3-brompropoxy)benzaldehydu se přidá k roztoku 3,57 g (0,01 molu) /5-(4-chlorbenzylamino)-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2, 4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu ve25 ml methanolu. Reakční směs se při teplotě místnosti 3 hodiny míchá. Vysrážené krystaly se Hfiltrují a promyjí methanolem a cyklohexanem.

Takto se získá 4,70 g (81,1 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 109-111 °C. 48 • ·· · • * » t

Příprava výchozích sloučenin pro přípravu sloučeniny vzorce IX PŘÍKLAD 24 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/4-(2-bromethoxy)-fenyl/-1,3,4-thladiazol K suspenzi 2,71 g (0,006 molů) 1-(5-amino-3-piperidin- * 1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(2- bromethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 20 ml * tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazeni na 25 eC přidá 1,5 g (0,066 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se sfiltruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 2,56 g (94,7 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po chromatografickém zpracování na silikagelu 60 H a překrystalování z acetonitrilu má produkt teplotu táni 229-235 °C (rozklad). PŘÍKLAD 25 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 11,5 g (0,0246 molů) 1-(5-amino-3-piperidin- -- 1H-1, 2,4-triazol-l-yl) -N'-/2-(3- brompropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 75 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 °C přidá 6,43 g (0,028 molů) DDQ, načež je suspenze míchána za teploty místnosti dalších 12 hodin. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se 49

.. ·« ··..·* ♦

přidá 20 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se ifiltruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 9,36 g (81,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po chromatografickém zpracování na silikagelu 60 H a překrystalování z acetonitrilu má produkt teplotu tání 192-195 eC. PŘÍKLAD 26 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(2- bromethoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 3,62 g (0,008 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(2- bromethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 25 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 °C přidá 2,04 g (0,009 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní Za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 3,25 g (90,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po chromatografickém zpracování na silikagelu 60 H a překrystalování z acetonitrilu má produkt teplotu tání 200-203 °C (rozklad). PŘÍKLAD 27 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2, 4-triazol-l-yl) -5-/3-(2-bromethoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 40,7 g (0,09 molů) 1-(5-amino-3-piperidin- *·« 1» 50 1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)-N'-/3-(2- , bromethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 400 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 °C přidá 22,7 g (0,T molu) DDQ, načež je suspenze míchána za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vysrážený produkt se: ^.filtruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 38,6 g (94,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po chromatografickém zpracování na silikagelu 60 H a překrystalování z směsi chloroformu a methanolu v poměru 2:1 má produkt teplotu tání 175-178 °C (rozklad). PŘÍKLAD 28 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(4-brobutoxy)-fenyl/-l ,3, 4-thiadiazol K suspenzi 11,53 g (0,024 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)-N'-/2-(4-brombutoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 5Ó ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 eC přidá 5/99 g (0,264 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu* Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 10,3 g (89,7 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po chromatografickém zpracování na silikagelu 60 H a překrystalování ze směsi acetonitrilu a tetrahydrofuranu v poměrů 1:1 má produkt teplotu tání 209-212 °C. • ···· ♦ · · Ψ · · 51 PŘÍKLAD 29 2-(5-Amino-3-piperid±n-lH-l r2r4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-bromopropoxy) -3-methoxyfenyl/-lr3,4-thiadiazol K suspenzi 13,4 g (0,027 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzyliden/karbothiohydrazidu v 70 ml tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazeni na 25 °C přidá 6,81 g (0,03 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti dalších 20 hodin. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 20 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se sfiltruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 13,1 g (98 %) sloučeniny uvedené v titulku. Produkt se čistí chromatografickým zpracováním na silikagelu 60 H, odpařením frakcí obsahujících po Hájová řý produkt, suspendováním zbytku v acetonitrilu, filrací a překrystalováním z tetrahydrofuranu. Teplota tání je 199-205 °C (rozklad). PŘÍKLAD 30 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)-fenyl/-lr3,4-thiadiazol K suspenzi 7,3 g (0,017 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-brompropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 eC přidá 4,36 g (0,019 molů) DDQ, načež je suspenze míchána za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se

přidá 20 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se : míchá hodinu. Vysrážený produkt se BJriltruje, promyje v nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 6,37 g (87,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu 60 H a překrystalováním z acetonitrilu. Teplota tání je 209-212 °C. PŘÍKLAD 31 2-/5-Amino-3-(methylethylthio)-1H-1,2f4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy) -fenyl/~l,3,4-thiadiazol K suspenzi 37,38 g (0,0817 molů) 1-(5-amino-3-methylethylthio)-ÍH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-bromopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 210 ml tetrahydrofuranu se ža míchání a chlazení na 25 eC přidá 21,6 g (0,095 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se |filtruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 29,15 g (78,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 183-185 °C. PŘÍKLAD 32 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-(3-brompropoxy) -fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 35,8 g (0,0834 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/3-(3-bromopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 350 ml 53 53 «· i J * ·,* • t · · ·#· ··♦ tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazení na 25 °C přidá 21.4 g (0,094 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 24,5 g (67,7 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 174-176 °C. PŘÍKLAD 33 2-(5-Amíno-3-methylthio-lH-l,2r 4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-brompropoxy) -fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 41,5 g (0,0967 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(3-broraopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 300 ml tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazení na 25 °C přidá 25.5 g (0,112 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 150 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a Směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se žfiltruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 35,2 g (82,47 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po rekrystalizaci ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu je teplota tání 219-222 °C. PŘÍKLAD 34 2-/5-Amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2f4-triazol-l-yl/-5-/3-(3-brompropoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol

I

I

54 i ; K suspenzi 20,0 g (0,0437 molů) l-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-/3-(3-bromopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu νζ.115 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 °C přidá 11.59 g (0,051 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se Ifiltruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 14,4 g (72,4 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 177-179 "C. PŘÍKLAD 35 2-/5-Amino-3- (2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/4-(3-brompropoxy) -fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 20,0 g (0,0437 molů) l-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-/4-(3-bromopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu vtll5 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 °C přidá 11.59 g (0,051 molů) DDQ, načež se suspenze míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje nejprve 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nato opakovaně vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 11,9 g (59,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 190-191 *C. PŘÍKLAD 36 % * · f 55 2- (5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-brompropoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 0,31 g (0,011 molů) 2-(5-amino-3-methylthio-1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-N'-/5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu v 10 ml methanolu se přidá nejdříve 0,1 g (0,002 molu) pevného methylátu sodného a potom 0,81 g (0,004 molu) 1,3-dibrompropanu. Suspenze se zahřivá 24 hodin k varu a t potom ochladl. Vysrážené krystaly se ^filtrují a promyjí studeným methanolem a etherem. * Takto se získá 0,39 g (91,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po rekrystalizaci ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu je teplota tání 218-221 eC. PŘÍKLAD 37 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2- (3-brompropoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 14,0 g (0,045 molů) 2-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu v 500 ml methanolu se přidá 4,0 g (0,1 molu) hydroxidu sodného a 13,9 g (0,05 molu) tetrabutylamoniumchloridu. Získaný roztok se odpaří do sucha, zbylá krystalická látka se suspenduje ve vodě, afiltruje a promyje vodou a etherem.

Takto se získá 22,8 g (92,5 %) 2-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazoltetrabutylamoniové soli. Teplota tání 194-196 eC. K 0,55 g (0,001 molů) výše uvedené soli se přidá '5 ml H acetonitrilu a 0,81 g (0,004 molů) 1,3-dibrompropanu.

Suspenze se 24 hodiny míchá při pokojové teplotě, vysrážené krystaly se afiltrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 0,41 g (96 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po rekrystalizaci ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu je teplota táni 219-221 °C. PŘÍKLAD 38 2-/5-Amino-3-(n-hexylthio)-1H-1,2 f4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brorqpropoxy) -fenyl/-l ,3, 4-thiadíazol 0,4 g (0/01 molu) hydroxidu sodného se rozpustí v 5 ml vody, načež se přidá roztok 0,68 g (0,002 molu) tetrabutylamoniumsulfátu v 5 ml vody. K reakční směsi se přidá 15 ml chloroformu a 0,060 g (0,0016 molu) 2-/5-amino-3-(n-hexylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-(2-hydroxyfenyl)- 1.3.4- thiadiazolu. Reakční směs se 5 minut důkladně míchá. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 10 ml chloroformu. Spojené organické roztoky se extrahují vodou, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbylá krystalická látka se suspenduje v etheru, ^filtruje a promyje etherem.

Takto se získá 0,76 g (76,9 %) 2-/5-amino-3-(n-hexylthioj-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazoltetrabutylamoniové soli s teplotou tání 150-160 °C. K 0,62 g (0,001 molu) 2-/5-amino-3-(n-hexylthio)-1H- 1.2.4- triazol-l-yl/-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazoltetrabutylamoniové soli se přidá 5 ml acetonitrilu a 0,81 g (0,004 molů) 1,3-dibrompropanu. Suspenze se 24 hodiny míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se Lfiltrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 0,38 g (76,4 %) sloučeniny uvedené^v titulku. Po rekrystalizaci ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu je teplota tání 180-186 °C. PŘÍKLAD 39 2-/5-Benzylam±no-3- (2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)-fenyl/~l,3,4-thiadiazol K čerstvě připravené suspenzi 0,55 g (0,001 molů) 1-/5-benzylamino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-/2-(3-bromopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 3 ml tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazení na 25 eC přidá 0,27 g (0,001 molů) DDQ. Suspenze míchá za teploty místnosti dalších 30 minut. Tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 5 ml isopropanolu, směs se intenzivně míchá, 5filtruje a několikrát promyje isopropanolem a etherem.

Takto se získá 0,46 g (84,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 148-150 °C. PŘÍKLAD 40 2-/5-(4-Chlorbenzylamino)3- (2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2- (3-brompropoxy) -fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 0,58 g (0,001 molů) 1-/5-(-chlorbenzylaraino)-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-broraopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 3 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazeni na 25 °C přidá 0,27 g (0,001 molů) DDQ. Suspenze se míchá za teploty místnosti dalších 30 minut, tetrahydrofuran se z reakční směsi odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou gradientovou eluční chromatografií s elucí směsí chloroformu a cyklohexanu a s užitím gradientu o stoupající polaritě. Frakce obsahující cílovou složeninu se odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml horkého isopropanolu a nechá vykrystalizovat. Vysrážené krystaly se infiltrují á promyjí isopropanolem a etherem.

Takto se získá 0,40 g (70,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 123-124 eC. PŘÍKLAD 41 2- (5-Amino-3-propargylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/2- (3-brompropoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,98 g (0,006 molu) 2-(5-amino-3-propargylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu ve 25 ml chloroformu se pfidá roztok 0,84 g (0,021 molu) hydroxidu sodného v 10 ml vody a potom roztok 2,38 g (0,0072 molu) tetrabutylamoniumchloridu v 10 ml vody. Reakčni směs se intenzivně míchá 20 minut. Krystalický produkt se ^filtruje a promyje vodou a etherem.

Takto se získá 2,84 g (83 %) 2-(5-amino-3-propargylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1, 3, 4-thiadiazoltetrabutylamoniumchloridu. Teplota tání 165-170 °C. K 2,29 g (0,004 molů) výše uvedené soli se přidají 2 ml acetonitrilu a 4,04 g (0,02 molů) 1,3-dibrompropanu.

Suspenze se 24 hodiny míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se ifiltrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá sloučenina uvedená v titulku, která se překrystalizuje ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu. PŘÍKLAD 42 2-(5-Amino-3-allylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-bronpropoxy) -fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,66 g (0,005 molu) 2-(5-amino-3-allylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiázolu ve 20 ml chloroformu se přidá roztok 0,84 g (0,021 molu) hydroxidu sodného v 10 ml vody a potom roztok 2,04 g (0,006 molu) tetrabutylamoniumchloridu v 10 ml vody. Reakčni směs se intenzivně míchá 20 minut. Krystalický produkt se ^filtruje a promyje vodou a etherem.

Takto se získá 2,04 g (74,8 %) 2-(5-amino-3-allylthio- 1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1, 3, 4-thiadiazoltetrabutylamoniumchloridu. Teplota tání 180-83 eC. K 2,01 g (0,0035 molů) výše uvedené soli se přidá 20 ml acetonitrilu a 3,03 g (0,15 molů) 1,3-dibrompropanu.

Suspenze se 24 hodiny míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se ^filtrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 1,33 g (84,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po rekrystalizaci ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu se získá 1,33 g cílového produktu s teplotou tání 178-180 °C. PŘÍKLAD 43 2- (5-Amíno-3-propylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-brompropoxy) -fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,34 g (0,004 molu) 2-(5-amino-3-propylthió-1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu ve 20 ml chloroformu se přidá roztok 0,60 g (0,015 molu) hydroxidu sodného v 10 ml vody a potom roztok 1,70 g (0,005 molu) tetrabutylamoniumchloridu v 10 ml vody. Reakční směs se intenzivně míchá 20 minut. Krystalický produkt sé sfiltruje a promyje vodou a etherem.

Takto se získá 1,30 g (56,5 %) 2-(S-amino-S-propylthio-lH-l, 2, 4-triazol-l-yl) -5- (2-hydroxyfenyl) -1, 3, 4-thiadiazoltetrabutylamoniumchloridu. Teplota tání 195-198 °c. '···'"; . Γ· . K 1,15 g (0,002 molů) výše uvedené soli se přidá 15 ml acetonitrilu a 2,02 g (0,01 molu) 1,3-dibrompropanu.

Suspenze se 24 hodiny míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se ^filtrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 0,78 g (85,7 %) sloučeniny uvedené v • é 9« 99 • 9h · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 «99 9 9 9« 99« 9 9 9 9 9 9 99 99 ·% 9 60 • 9 «9 9 titulku. Po rekrystalizaci ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu má teplotu táni 178-180 eC. PŘÍKLAD 44 2-(5-Amino-3-benzylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,61 g (0,0042 molu) 2-(5-amino-3-benzylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu ve 20 ml chloroformu se přidá roztok 0,48 g (0,012 molu) hydroxidu sodného v 10 ml vody a potom roztok 1,70 g (0,005 molu) tetrabutylamoniumchloridu v 10 ml vody. Reakčni směs se intenzivně míchá 20 minut. Krystalický produkt se sfiltruje a promyje vodou a etherem.

Takto se získá 2,00 g (64,3 %) 2—(5-amino-3—benzylthio-1H-1,2^4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazoltetrabutylamoniumchloridu. Teplota tání 170-174 °C. K 1,87 g (0,003 molů) výše uvedené soli se přidá 20 ml acetonitrilu a 2,42 g (0,012 molů) 1,3-dibrompropanu. Suspenze se 44 hodiny míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se zfiltrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se ziská 1,37 g (90,7 %) sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání je 175-180 eC. PŘÍKLAD 45 2- (5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/2Ψ (2-bromethoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K 4,60 g (0,015 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu se přidá 20 ml methanolu a roztok 1,08 g (0,002 molu) methylátu sodného v 10 ml methanolu. Reakčni směs se míchá 10 minut, potom se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 35 ml dimethylformamidu a 12,27 g (0,06 molů) 1,2-dibromethanu. Suspenze se 18 hodin míchá při 80 °C a ochladí. Vysrážené krystaly se Zfiltrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 2,16 g (34,9 %) sloučeniny uvedené v titulku teplotou tání 227-229 eC. PŘÍKLAD 46 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(2-bromethoxy)-fenyl/-l,3,4-thiadiazol K 4,38 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4- thiadiazolterabutylamoniové soli se přidá 40 ml acetonitrilu a 6,01 g (0,032 molů) 1,2-dibromethanu. Suspenze se 64 hodin míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se sfiltrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 3,02 g (90,9 %) sloučeniny uvedené v titulku s teplotou tání 227-228 eC. PŘÍKLAD 47 2-(5-Amino-3-morfolin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-{3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K 2,64 g (0,0045 molu) 2-(5-amino-3-morfolin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1, 3,4- thiadiazolterabutylamoniové soli se přidá 20 ml aceťonitřilu a 3,63 g (0,018 molů) 1,3-dibrompropanu. Suspenze >sé. 26 hodin míchá při pokojové teplotě. Vysrážené krystaly se Z-.filtrují a promyjí studeným methanolem a etherem.

Takto se získá 1,85 g (88,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a acetonitrilu má teplotu tání 210-214 eC. 62

>VS>4'**·1 **·£*$ .« . ·· «» • * · · • · · · «·· ···

Příprava sloučenin vzorce I S PŘÍKLAD 1 i 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2 ,4-triazol-l-yl)-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol K roztoku 17,2 g (0,045 molů) 1-(5-amino~3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-karbothiohydrazidu ve 110 ml octové kyseliny se za micháni a chlazení na 20 eC přidá roztok 67,5 g chloridu železitého v 75 ml vody. Reakční směs se 2 hodiny míchá při pokojové teplotě, potom se zředí 800 ml vody, míchá se dalších 5 hodin a nechá stát přes noc. Příští den se vysrážený produkt infiltruje.

Takto se získá 15,9 g (92,8 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z ethanolu je teplota tání 234-236 °C. PŘÍKLAD 2 ; 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-fenyl- 1,3,4-thiadiazol K roztoku 0,88 g (0,003 molů) l-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-benzylidenkarbothiohydrazidu v 7,5 ml octové kyseliny se za míchání a při chlazení na 20 °G přidá roztok 4,5 g chloridu železitého v 5 ml vody. ^.akční směs se 2 hodiny míchá při pokojové teplotě, potomjzředí 60 ml vody, míchá se dalších 5 hodin a nechá stát přes noc. Příští den se vysrážený produkt Hfiltruje.

Takto se získá 0,47 g (54 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z isopropanolu je teplota táni 220-222 eC. , i PŘÍKLAD 3 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-fenyl- 1,3,4-thiadiazol K roztoku 2,04 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2, 4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu v 50 ml methanolu se přidají 3,4 ml (0,015 molů) triethyl-o-benzoátu a reakční směs se 4 hodiny vaří. Příští den se vysrážený produkt, ^filtruje a promyje trochou methanolu.

Takto se získá 0,95 g (32,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po rekrystalizaci z acetonitrilu je teplota tání 222-224 °C. PŘÍKLAD 4 2-(5-Amino-3-morfolin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -1,3,4- thiadiazol K roztoku 14,58 g (0,06 molů) 1-(5-amino-3-morfolin-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu v 300 ml methanolu se přidá 30 ml triethylortoformatu a reakční směs se 8 hodin vaří. Krystaly se vysráží, řfiltrují z horké směsi a promyjí trochou methanolu.

Takto se získá 10,4 g (68,4 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z methanolu je teplota tání 203-205 °C. PŘÍKLAD 5 2-(5-Ámino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4- thiadiazol · K suspenzi 10,2 g (0,05 molu) 1-(S-ámino-S-methylthio-lH-l, 2, 4-triazol-l-yl) karbothiohydrazidu ve 250 ml methanolu se přidá 25 ml (0,015 molů) triethylortoformátu a reakční směs se 4 hodiny vaří. Po ochlazení se krystaly vysráží, ; í •^filtrují a promyjí trochou methanolu. l

Takto se získá 8,8. g (82,1 čisté sloučeniny uvedené, v titulky. Teplota táni je 202-203 °C. PŘÍKLAD 6 2- (5 -Amino-3 -methylthio-lH-1,2, 4-triazol-l-yl) -5-methyl- 1,3,4-thiadiazol K suspenzi 2,04 cfv (0,01 molu), l-(5-amino-3-methylthio-IH-l,^4-triazol-l-yl)karbothiohydrazidu ve 50 ml methanolu se přidá 5,7 ml triethylortoacetátu a reakční směs se 8 hodin vaří. Po ochlazeni Se krystaly vysráží, 'Efiltrují a promyji trochou methanolu.

Takto se získá 1,05 g (46,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Po rekrystalizaci z methanolu je teplota tání 191-193 °C. ; PŘÍKLAD 7 . .... 2- (5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-ethyl- 1,3,4-thiadiazol >· : i ... - ’ K suspenzi‘14,28 g (0,07 molu) 1-(S-amino-S-methylthio-lH-l, 2, 4-triazol-l-yí)karbothiohydrazidu ve 200 ml methanolu (se přidá 80 ml triethylortopropionátu a reakční směs se 8 hodin vaří. Po ochlazení se vysrážené krystaly Hfiltrují a promyji trochou methanolu.

Takto se získá 9,42 g^(55,5 %) sloučeniny uvedené v ·- J .· ·' ‘‘ ! ·' ! V · £itulku. Teplota tání 166-168 *C. .. v PŘÍKLAD 8 í' ffrr*?·· 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2r4-triazc>l-l-yl) -5-(4- *' ' ' ' ; ’ .· ' ... “ : y dimethy lamino fenyl) -1,3,4-thíaďiazol , ,K suspenzi 10,05 g (0,03 molů) l-(5-amino-3-methylthio-JLH-1,2, 4-triazol-l-yl) -ří'- (4- 5 ml octové i ' dimethylaridnobenzy^lďen^ kárboťhiohydrazldu .ve 32, 65 • ···· «· · • · • · • · «·· · • · tf» ·· • · · • · · • ··· • · «· ·# ·· • · · · • · · · ·Φ· »»» • · ·· ·· kyseliny se za mícháni a chlazení na 20 eC přidá roztok 19,5 g chloridu železítého v 22 ml vody. Reakční směs se 2 hodiny míchá při pokojové teplotě, potom se zředí 100 ml vody, míchá se další hodinu a nechá stát přes noc. Příští den se vysrážený produkt ^filtruje a promyje trochou ethanolu.

Takto se získá 8,9 g (89 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z dimethylformamidu je teplota tání 292-294 °C. PŘÍKLAD 9 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5- (4-chlorfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 10,05 g (0,03 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2, 4-triazol-l-yl)-Ν'-(4- chlorbenzyliden)karbothiohydrazidu ve 25 ml octové kyseliny se za míchání přidá roztok 15 g chloridu železitého v 17 ml vody. Reakční směs se 15 minut vaří, potom se zředí 100 ml vody, míchá se další hodinu, vysrážený produkt se ^filtruje a promyje trochou ethanolu.

Takto se získá 2,71 g (83,4 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z dimethylformamidu je teplota ttáni 269-271 eC. PŘÍKLAD 10

Hydrochloridmonohydrát 2-/5-amino-3- (4-methylplperaziη) -1H-1 ,2, 4-triazol-l -yl/-5- (2, 6-dichlorfenyl) -1,3,4-thii0S^zq3u K suspenzi 2,07 g (0,005 molů) 1-/5>^{ί1ηα“3-(4~ rnethylpiperazin) -1H-1, 2, 4-triazol-l-yl/-ir - (2, 6-dichlorbenzyliden)karbothiohydrazidu ve 12,5 ml octové kyseliny se za ..míchání^^řidá roztok 7,5 g chloridu železitého v 8,5-iil vyrý· -.Reakční směs se 1 hodinu vaří, -Λ .h ’i. i . potom se zředí 100 ml v.yody, ghá se da^ší hodinu, produkt 66

·« se vysráži, ^filtruje a promyje trochou vody, potom isopropanolem.

Takto se získá 2,12 g (91,0 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z methanolu je teplota tání 281-284 °C. PŘÍKLAD 11 2-/5-(4-Chlorbenzylamino) -3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l- yl/-! ,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,0 g (0,003 molu) 1-/5-(4-chlorbenzylamino)-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/karbothiohydrazidu ve 20 ml methanolu se přidají 4 ml triethylortoformátu a reakční směs se 4 hodiny vaří. Po ochlazení se vysrážené krystaly ^filtrují a promyjí trochou methanolu.

Takto se získá 0,5 g (49,2 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z methanolu je teplota tání 140-141 °C. PŘÍKLAD 12 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2r 4-triazol-l-yl)-5- (4-nitrofenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 3,37 g (0,01 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-N'-(4- nitrobenzyliden)karbothiohydrazidu ve 25 ml octové kyseliny se za míchání přidá roztok 15 g chloridu železitého v 17 ml vody. Reakční směs se 2 hodiny vaří, potom se zředí 200 ml vody, míchá se další hodinu, produkt se vysráži, ^filtruje a promyje trochou ethanolu.

Takto se získá 2,44 g (72,8 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z dimethylformamidu je teplota tání 301-303 °C.

♦ « ·· • · · · PŘÍKLAD 13 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(4-fluorfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 0,93 g (0,003 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-(4- fluorbenzyliden)karbothiohydrazidu v 7,5 ml octové kyseliny <· * se za míchání a chlazeni na 20 °C přidá roztok 4,5 g chloridu železitého v 5,2 ml vody. Reakčni směs se míchá 2 *’ hodiny, potom se zředí 50 ml vody, míchá se další hodinu a nechá se přes noc stát. Následující den se vysrážený produkt ^filtruje a promyje trochou ethanolu.

Takto se získá 0,75 g (81,0 %) produktu uvedeného v titulku. Po rekrystalizaci z dimethylformamidu je teplota tání 246-247 °C. PŘÍKLAD 14 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2, 4-triazol-l-yl) -5-(2-hydroxyfeny1)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,18 g (0,015 molů) 1-(S-amino-O-piperidin-lH-l, 2, 4-triazol-l-yl) -Ν'- (2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 20 °C přidá 3,75 g (0,0165 molů) DDQ. Suspenze se míchá další hodinu při *, teplotě místnosti, produkt se vysráží a ?filtruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se získá 3,04 g (59,7 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 268-272 °C. PŘÍKLAD 15 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2r4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 6,78 g (0,022 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 20 °C přidá 5,49 g (0,0242 molů) DDQ. Suspenze se míchá další 1,5 hodiny při teplotě místnosti, produkt se vysráží a ^filtruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se získá 6,17 g (91,6 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 304-306 eC. PŘÍKLAD 16 2-(5-Amino-3-propylthio-lH-l,2,4-triazol-l~yl)-5-(2-hydroxyfenyl) -1,3,4-thiadiazol K suspenzi 4,04 g (0,012 molů) 1-(5-amino-3-propylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 20 °C přidá 2,95 g (0,013 molů) DDQ. Suspenze se míchá další hodinu při teplotě místnosti, vysrážený produkt se 2.filtruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se získá 1,82 g (45,3 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 224-227 °C. Matečný louh se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje do isopropanolu, čímž se získají další 1,05 g (26,2 %) produktu totožného se sloučeninou uvedenou v titulkui Teplota tání je 221-225 °C. PŘÍKLAD 17 2-(5-Amino-3-allylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 2,34 g (0,007 molů) 1-(5-amino-3-allylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-(2- 69

« · · hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 20 °C přidá 1,82 g (0,008 molů) DDQ. Suspenze se míchá další hodinu při teplotě místnosti, vysrážený produkt se ^filtruje a promyje tetrahydrofuranem a etherem.

Takto se získá 1,8 g (77,3 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 222-224 °C. Matečný « louh se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje do isopropanolu, čímž se získají další 0,28 g (12,0 %) produktu 4 totožného se sloučeninou uvedenou v titulku. Teplota tání je 222-223 °C. PŘÍKLAD 18 2-(5-Amino-3-benzylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3r4-thiadiazol K '^suspenzi 3,08 g (0,008 molů) 1- (5-amino-3-benzylthio-1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)-Ν'-(2- hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu ve 15 ml tetrahydrofuranu !še za míchání a chlazení na 20 °C přidá 2,04 g (0,009 molů) DDQ. Suspenze se míchá další hodinu při teplotě místnosti, vysrážený produkt se ^filtruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se získá 1,12 g (36,6 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 200-202 eC. Matečný louh se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje do isopropanolu, čimž se získají další 1,0 g (32,7 %) produktu ^ totožného se sloučeninou uvedenou v titulku. Teplota tání je 198-201 °C. PŘÍKLAD 19 2-(5-Amino-3~morfolin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5- (2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,95 g (0,0085 molů) 1-(5-amino-3-morfolin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazení na 20 °C přidá 2,16 g (0,0095 molů) DDQ. Suspenze se míchá další hodinu při teplotě místnosti, vysrážený produkt se Hfiltruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se získá 2,4 g (81,9 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 265-270 eC. PŘÍKLAD 20 2-/5-Amino-3- (4-methyipiperazin) -1Ή-1,2,4-triazol-l-yl/-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiad±azol K suspenzi 5,95 g (0,0165 molů) l-/5-amino-3-(4-methylpiperazin)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu v 60 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 20 *C přidá 4,09 g (0,018 molů) DDQ. Suspenze se míchá další hodinu při teplotě místnosti, vysrážený produkt se zfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. PŘÍKLAD 21 2-(5-Amino-3-propargylthio-lH~l ,2,4-triazol-l-yl) -5- (2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 2,83 g (0,0085 molů) 1-(5-amino-3-propargylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 20 °C přidá 2,13 g (0,0094 molů) DDQ. Suspenze se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, vysrážený produkt se zfiltruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se získá 1,81 g (64,6 %) čistého produktu

71 uvedeného v titulku. Teplota táni je 236-240 °C. PŘÍKLAD 22 2- (5-Amíno-3-n-hexylthio-lH-l,2, 4-triazol-^l-yl) -5- (2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,59 g (0,0042 molů) l-(5-amino-3-n-hexylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N'-(2-hydroxybenzyliden)karbothiohydrazidu v 10 ml tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazení na 20 °C přidá 1,07 g (0,0047 molů) DDQ. Suspenze se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, vysrážený produkt se Zfiltruje a promyje tetrahydrofuranem.

Takto se ziská 1,01 g (63,9 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 212-214 eC. , . PŘÍKLAD 23

pTydroJ

Dichloridmonohydrát 2- (5-amino~3-methylthio-lH-l ,2,4-trxazol-l-yl) -5-/2- (3-dímethylamino-2-methylpropoxy) fenyl- 1,3,4-thiadiazolu 14,7 g (0,036 m.olů) l-(5-amino-3-benzylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylamino-2- methylpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu se za pokojové teploty rozpustí ve 40 ml octové kyseliny, k roztoku se přidá 15 ml methanolu a k získané směsi se při 25 °C, chlazení a míchání přidá roztok 43,2 g chloridu železitého. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Následující den se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml ethanolu, produkt se vysráží a zfiltruje a dvakrát důkladně promyje methanolem.

Takto se získá 12,65 g (70,7 %) produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 244-246 eC. PŘÍKLAD 24

Hydrochlorid 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2r4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-1,3,4-thiadiazoln K roztoku 17,95 g (0,0455 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml octové kyseliny se při 35 °C a mícháni přidá roztok 35 g (0,216 molů) chloridu železitého v 35 ml vody, načež se. reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Hustá reakční směs se zředí 10 ml vody, míchá se další hodinu a nechá stát přes noc. Následující den se vysrážený produkt ^filtruje.

Takto se získá 15,2 g (78,0 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z vody 250-252 °C. PŘÍKLAD 25 2-(5-Amino-3-methylthío-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-1,3,4-thiadiazolu K suspenzi 13,6 g (0,0345 molů) l-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden)karbothiohydrazidu v 100 ml tetrahydrofuranu se při 25 eC a míchání přidá 9,53 g (0,042 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 6 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 300 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se další půlhodinu. Vysrážený produkt se žfiltruje, promyje 5 % vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se po rekrystalizaci ze směsi 19 objemů ethanolu a 1 objemu vody získá 12,65 g (93,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 179-180 eC. 73 • ···· ·· · f · ♦ * é·· · PŘÍKLAD 26

Hydrochlorid 2-(5-amino-3-methylthio~lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/3-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu K suspenzi 13,0 g (0,033 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/3-(3- dimethylaminopropoxy/benzyliden)karbothiohydrazidu v 60 ml kyseliny octové se při 25 °C a míchání přidá roztok 24,3 g (0,09 molů) hexahydrátu chloridu železitého ve 45 ml vody, potom se reakční směs půl hodiny vaří. Příští den se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 200 ml ethanolu, produkt se oddělí a ^filtruje a důkladně promyje.

Takto se získá 10,8 g (74,5 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z vody 242-244 °C. PŘÍKLAD 27

Hydrochlorid 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/4- (3-djjnethylamino-2-methylpropoxy) fenyl/-l ,3,4- thiadiazolu K suspenzi 20,37 g (0,05 molu) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy)benzyliden)karbothiohydrazidu ve 100 ml kyseliny octové se při 25 *C a míchání přidá roztok 54 g (0,09 molů) hexahydrátu chloridu železitého ve 300 ml vody, potom se reakční směs při pokojové teplotě míchá 4 hodiny. Příští den se vysrážený produkt ifiltruje a promyje methanolem.

Takto se získá 16,9 g (76,5 %) produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z vody 240-242 °C. 74 ·'«

PŘÍKLAD 28

Hydrochlorid 2-(5-am±no-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu K suspenzi 15,72 g (0,04 molu) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(3- dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 45 ml kyseliny octové se při 25 *C a míchání přidá roztok 26 g (0,09 molů) chloridu železitého ve 30 ml vody, potom se reakční směs půl hodiny vaří. Příští den se vysrážený produkt afiltruje a promyje methanolem.

Takto se získá 11,5 g (67,2 %) produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z vody 267-270 °C. ” " PŘÍKLAD 29 2- (5-Amino-3-dimethylamino-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,86 g (0,015 molů) 1-(5-amino-3-dimethylamino-lH-1,2, 4-triazol-lr-yl) -N'-/2- (3-dimethylaminopropoxy)benzyliden)karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při 25 °C a míchání přidá 4,09 g (0,018 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 150 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se další půlhodinu. Vysrážený produkt se afiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 3,55 g (60,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání po rekrystalizaci z acetonitrilu je 180-182 eC. PŘÍKLAD 30 2-/5-Amino-3- (2-methylethylthio) -1H-1,2,4-tr±azol-l~yl/-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3,4-thíadiazol K suspenzi 2,30 g (0,00545 molů) l-/5-amino-3- (2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden)karbothiohydrazidu v 15 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a mícháni přidá 1,36 g (0,006 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 25 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se jednu hodinu. Vysrážený produkt se afiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 2,0 g (87,4 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání po rekrystalizaci z acetonitrilu je 161-163 °C. PŘÍKLAD 31 2-/5-Amino-3- (2-methylpiperazin-1 -yl) -1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,79 g (0,013 molů) l-/5-amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl/”lH-l,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden)karbothiohydrazidu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 3,41 g (0,015 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se jednu hodinu. Vysrážený produkt se 3.filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 4,1 g (71,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu acetoniírilu a 1 objemu 2-propanolu 169-171 °C. PŘÍKLAD 32 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2~ (3-dímethylaminopropoxy) fenyl/-l f 3 r 4-thiadiazol K suspenzi 5,60 g (0,013 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3- diraethylaminopropoxy) benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 3,41 g (0,015 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se jednu hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 5,1 g (91,7 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z methanolu 179-181 eC. PŘÍKLAD 33 2- (5-Amino-3-morfolin-lH-l ,2, 4-triazol-l-yl) -5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,19 g (0,012 molů) 1-(5-amino-3-morfolin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3- dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 3,18 g (0,014 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% *«** ' » · '"-r ·*-.vj.-v-.. >·. . 77 • « • ♦ ··· ♦ ··'

vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se žfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 4,3 g (83,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z methanolu 180-182 eC. PŘÍKLAD 34 * * 2-[5-Am±no-3-/4-(3-chlorfenyl)piperazín-l-ylf -lH-1,2,4- triazol-1 ~yl] -5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3r4- thiadiazol K suspenzi 6,78 g (0,0125 molů) l-[5-amino-3-/4-(chlorfenyl)-piperazin-l-yl/-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 60 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 3,13 g (0,0138 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 14 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se Efiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 5,8 g (85,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu acetonitrilu a 1 objemu tetrahydrofuranu 205-209 *C s (rozklad). PŘÍKLAD 35 2-(5-Amino-3-methylthio~lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-(2-dimethylaminoethoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,90 g (0,015 molů) 1-(5-amino-3-methylthio- 78 • · ·· ·· • · • * • Φ • · • · • · * » ·· · Ml ··· • • • • • · ·♦ ·· 1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-N'-/3-(2- dimethylaminoethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a míchání přidá 3,75 g (0,0165 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 8 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 4,3 g (76,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu a 162-163 °C. PŘÍKLAD 36 2- (5-Amino-3-methylthío-lH-l,2, 4-^trxazol-l-yl) -5-/4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 10,54 g (0,025 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(2-diethylaminoethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 100 mí tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 6,81 g (0,03 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 8 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se afiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 8,05 g (79,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu acetonitrilu a 1 objemu 2-propanolu 163-164 eC. PŘÍKLAD 37 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 9,11 g (0,024 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(2- dimethylaminoethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a mícháni přidá 6,02 g (0,0265 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 4 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 75 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se řfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 6,0 g (66,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu vody..· a 1 objemu 2-propanolu 18-35*184 °C. PŘÍKLAD 38 2-(5 -Amino-3-methylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-[2-/3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxy/fenyl] -1,3, 4-thiadiazol K suspenzi 4,93 g (0,011 molů) l-(5-amino-3-methylthio-1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-Ν'-[2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl]propoxy/benzyliden)karbothiohydrazidu v 30 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 2,95 g (0,013 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 6 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 3,98 g (81,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z ethanolu 177-178 eC. PŘÍKLAD 39 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-piperidinpropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 6,59 g (0,0152 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-piperidinpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 4,09 g (0,018 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se Hfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 6,04 g (93,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu ethanolu a 1 objemu acetonitrilu 185-186 °C. PŘÍKLAD 40 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 8,01 g (0,021 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 40 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 5,45 g (0,024 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 80 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se michá jednu hodinu. Vysrážený produkt se afiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 7,24 g (91,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu 193-195 °C. PŘÍKLAD 41 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-morfolinpropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 6,53 g (0,015 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-1H-1,2, 4-triazol-l-yl) -N'-/2- (3- morfolinpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 4,09 g (0,018 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 13 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsí se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 80 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se .^filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 5,68 g (87,4 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu 205-206 ec. PŘÍKLAD 42 2-/5-Amino-3-(4-chlorbenzylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 4,53 g (0,009 molů) l-/5-amino-3-(4-chlorbenzylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 2,45 g (0,0108 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 13 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 20 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 4,19 g (92,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu n-butanolu a 1 objemu acetonitrilu 183-184 °C. PŘÍKLAD 43 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-pyrrolidlnpropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 9,02 g (0,0215 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-pyrrolidinopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 70 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 5,61 g (0,025 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 21 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 20 mi 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 8,34 g (93 %) sloučeniny uvedené v . titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi z 1 objemu ethanolu a 1 objemu acetonitrilu 169,5-171 °C. PŘÍKLAD 44 2-(5-Amino-3-pyrrolidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3- dimethylaminopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 10,0 g (0,024 molů) 1-(5-amino-3-pyrrolidin-lH-1,2, 4-triazol-l-yl) -N'-/2- (3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 80 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a mícháni přidá 6,13 g (0,027 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 21 hodin při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 80 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 8,92 g (89,7 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu n-butanolu a 1-objemu acetonitrilu 209-211 °Č. PŘÍKLAD 45 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-ylj-5-[2-/3-di(2-měthylethyl)aminopropoxy/fenyl]-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 7,19 g (0,016 molů) 1-(5-amino~3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-[2-(3-di-(2-methylethyl)aminopropoxy)benzyliden]karbothiohydrazidu v 40 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 4,09 g (0,018 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 6 hodin při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se 2-filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 5,60 g (78,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu 84 84 Ui % • · · ··* ··· • - · M · · »·« ··· · · *· • · · · · • « · · · • · · · ··· · A · · * é ·# ·· ethanolu a 1 objemu acetonitrilu 177-178 eC. PŘÍKLAD 46 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2- (3-diethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 7,59 g (0,018 molů) 1-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-diethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 70 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 4,54 g (0,020 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 22 hodin pří teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 60 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 5,83 g (77,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po rekrystalizaci z 2-propanolu 142-144 °C. PŘÍKLAD 47 2-/5-Amino-3- (4-methylplperazin-1 -yl/-lH-l,2, 4-triazol-1 -yl/-5-/4-(3-dimethylamínopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 8,51 g (0,0185 molů) l-/5-amino-3-(4-methyipiperazin-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-N'-/4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 4,65 g (0,0205 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 6 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 60 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se 3-filtruje, promyje 5% vodným

85 'fVXí.vHM ·-> . '„v. . ; K ·· ·· ·· • · · · · · · • * · · · · · « ···· ··· · · · • · · · • · · · · ·* roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 6,12 g (72,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu 2-propanolu a 1 objemu acetonitrilu 172-174 °C. PŘÍKLAD 48 2-(3,5-Diamino-lH-l ,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,64 g (0,0155 molů) 1-(3,5-diamino-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3- dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 40 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 *C a míchání přidá 3,86 g (0,017 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se sfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto Se získá 4,22 g (75,6 %) sloučeniny uvedené v titulku, která se suspenduje v 15 ml acetonitrilu a 2 hodiny intenzivně míchá. Krystaly se sfiltrují a důkladně promyjí acetonitrilem. Tím se získá 3,57 g Čistého produktu. Teplota tání je 217-222 *C. PŘÍKLAD 49 2-(5-Amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,98 g (0,0135 molů) 1-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 3,41 g (0,015 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 4 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 4,24 g (71,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H 136-140 °C. PŘÍKLAD 50 2-(5-Amino-3-propylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-1,3, 4-thiadiazol K suspenzi 2,95 g (0,007 molů) 1-(5-amino-3-propylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'~/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 20 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a míchání přidá 1,75 g (0,0077 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se zfiltruje, přidá se k 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Nerozpustná část se se zfiltruje, promyje vodou, pak tetrahydrofuranem.

Takto se získá 2,32 g (79,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 147-150 °C. PŘÍKLAD 51 2-(5-Amino-3-dially lamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-(3-

dimethylamino-2-methylpropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 4,57 g (0,01 molů) 1-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/3-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 eC a mícháni přidá 2.50 g (0,011 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 40 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu.Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje 5 % vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 3,92 g (86,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po chromatografii,na silikagelu 60 H 135—137 °C. PŘÍKLAD 52 2-(5-Amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4- (3-dimethylamin o-2-methylpropoxy)fenyl/-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 4,57 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 2.50 g (0,011 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se odtáhne za sníženého tlaku tetrahydrofuran a ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce. Produkt se rozpustí v chloroformu, získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokm chloridu sodného, usuší a odpaří do sucha.

Takto se získá 3,63 g (79,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H, potom po rekrystalizaci z acetonitrilu 105-107 °C. PŘÍKLAD 53 2-(5-Amlno-3-diallylamino-lH-l,2f4-triazol-l-yl)-5-/3-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy) fenyl/-l ,3ř4-thiadiazol K suspenzi 4,57 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/3-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 2.50 g (0,011 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 40 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se Zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 4,0 g (79,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H, potom po rekrystalizaci z acetonitrilu 130-132 °C. PŘÍKLAD 54 2- (5-Amino-3-diallylamino-lH-l,2, 4-triazol-l -yl) -5-/2- (2-diethylaminoethoxy) fenyl/-l ,3, 4-thiadiazol K suspenzi 4,57 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(diethylaminoethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 2.50 g (0,011 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 89 • · ♦· ♦ * · · • ·

S ·'· • · • · ♦ t # · • ! • ♦ • · · 4 · • 1» ·· ·· *· • · · · • · · · «· Μ 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 3,84 g (84,4 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H 124-126 °C. PŘÍKLAD 55 2- (5-Amino-3-p±per±din-lH-l,2,4-tríazol-l-yl) -5-/2- (2-dimethylaminoethoxy)fenyl/-lr3,4-thiadiazol K suspenzi 7,50 g (0,018 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(2- dimethylaminoéthoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 4,54 g (0,02 molu) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 6,75 g -{81,4 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 189-191 °C. PŘÍKLAD 56 2-(5-Amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(2-dímethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 4,28 g (0,01 molu) 1-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 45 ml 90 • * i I «·>· · ► ·· ♦ t · · · ··· ··« • · * · *» tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 2,50 g (0,011 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se čfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 3,8 g (89,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H 138-140 eC. PŘÍKLAD 57 2-(5-Amino-3-allylthío-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 3,78 g (0,009 molů) 1-(5-amino-3-allylthio-1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)-N'-/2- (3- dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 20 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 2,27 g (0,01 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se řfiltruje, přidá se 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Nerozpustná část se sfiltruje, promyje vodou, pak tetrahydrofuranem.

Takto se získá 2,98 g (79,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 169-172 °C. PŘÍKLAD 58 2- (5-Amlno-3-benzylthio-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 3,76 g (0,008 molů) 1-(5-amino-3-benzylthio-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3- 91 ( • ·# ·

dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 20 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a micháni přidá 2,04 g (0,009 molů) DDQ, načež se suspenze michá další hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se filtruje, přidá se k 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Nerozpustná část se se sfiltruje, promyje vodou, pak tetrahydrofuranem.

Takto se získá 2,76 g (73,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 189-191 °C. PŘÍKLAD 59 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-trlazol-l-yl) -5-/2-(2-diallylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-lH-1, 2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-bromethoxy)fenyl/ 1,3,4-thiadiazolu a 15 ml diallylaminu se míchá při 120 °C 3 hodiny. Ze získané taveniny se za sníženého tlaku odpaří nadbytek aminu, ke zbytku se přidá 70 ml vody a ponechá se vykrystalizovat. Vzniklé krystaly se ^filtrují, promyjí vodou a potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,16 g (89,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po chromátografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 148-150 eC. PŘÍKLAD 60 2- (5-Amino-3-n-hexylthio-lH-l,2,4-triazol-l-y])/-5-/2-(3-dímethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadlazol K suspenzi 0,99 g (0,0036 molů) 1-(5-amino-3-n-hexylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 10 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 0,83 g (Ο,ΟΟ^κιοΙύ) DDQ, načež se suspenze míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakčni směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha, zbytek se suspenduje v malém množství ethylacetátu, 2-filtruje a promyje ethylacetátem.

Takto se získá 0,94 g (56,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 114-117 °C. PŘÍKLAD 61 2-(5-Benzylamino-3-methylethylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,11 g (0,01 molu) 1-(5-benzylaminó-3-methylethylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 2,73 g (0,012 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se Efiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 4,88$( 95,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 101-102 *C. PŘÍKLAD 62 2-(5-Benzylamino~3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 1,81 g (0,004 molu) 1-(5-benzylamino-3-amino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3- dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 15 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 1,02 g (0,0045 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 4 93 »·· 93 »·· ♦♦ »« ♦♦ ·· » ♦ ♦ * ♦ % » · é · · · tt· ♦ ♦♦♦ ·♦« • ♦ A ·' ·· ♦· *· hodiny při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se extrahuje 5% vodným hydroxidu sodného, nakonec promyje několika dávkami vody do neutrální reakce, potom se rozpouštědlo odpaří.

Takto se získá 1,10 g (61,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po rekrystalizaci z acetonitrilu 180-183 °C. PŘÍKLAD 63 2-(5-Amino-3-benzylamino-1H-1,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-1,3,4-thiadiazol v K suspenzi 3,30 g (0,,0073 molu) 1-(5-amino-3-benzylamino-3-ΙΗ-Ι,2,4-triazol-l-yl)- N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 35 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 1,84 g (0,0081 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodiny při teplotě místnosti. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného, vysrážený produkt se Efiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou do neutrální reakce.

Takto se získá 3,12 g (94,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci ze směsi 1 objemu acetonitrilu a 1 objemu ethanolu 172-173 °C. PŘÍKLAD 64 2-/5-(4-Chlorbenzylamlno)-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,18 g (0,01 molu) 1-/5-(4-chlorbenzylamino)-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-N'-/2- : V:· ·: 94 • 9 9 9 Ψ 9 9 «9 ·♦ : :: : : : ··: 9 9 #9' ·· «9 • 9 9 • 9 9 99· 9 99 • 9 9 9 *9

(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 2,-73 g (0,012 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se 2filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 4,65 g (90,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 133-134 °C. PŘÍKLAD 65 2-/5-(4-Chlorbenzylamino) -3-methylethylthio-lH-l ,2,4-Criazol-1 -yl/-5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l f3,4- thiadiazol K suspenzi 2,73 g (0,005 molu) 1-/5-(4-chlorbenzylamino)-3-methylethylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 30 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 1,50 g (0,006 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 miř 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se ^filtruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 2,20 g (88,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 104-105 eC. PŘÍKLAD 66 2-(5-Amino-3-p±peridin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2- k Jí i 95 X»V Λ·»" r-f- 0 0 0 ·'·*· • • é« s : 0-0 • · • · 0 0 0 0 0 0 «· • 0 0 0 • 0 • Φ • ♦ : •0 Φ 000 0 w ··· • 0 00 0 ··» Ψ 00 0 0 4 · 0'0‘ diallylaminoethoxy)fenyl/-1,3,4-thiadiazol Směs 3/60 g (0,008 molů) 1-(5-amino-3-piperidin-lH-1, 2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-bromethoxy)fenyl/ 1,3,4-thiadiazolu a 7,77 g (9,9 ml, 0,08 molů) diallylaminu se michá při 120 °C 3 hodiny. Získaný roztok po ochlazení krystalizuje. K reakční směsi se přidá 30 ml etheru a míchá se 30 minut. Vzniklé krystaly se Efiltrují, promyjí etherem a potom acetonitrilem. Takto se získá 3,11 g (83,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 163-166 eC. PŘÍKLAD 67 2- (5-Amino-3-piperidin-lH~l ,2f4-triazoÍ-l-yl) -5-/2- (4-di-n-butylaminobutoxy)fenyl/-1r3,4-thiadiazol Směs 0,465 g (0,001 molů) £-(5-amino-3-piperidin-lH~ 1, 2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(4-brombutoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,29 g (0,01 molu) di-n-butylaminu se míchá při 120 eC 2 hodiny. K reakční směsi se přidá 5 ml vody a míchá se 30 minut. Vysrážené krystaly se Bfiltrují* promyjí etherem a potom acetonitrilem. Takto se získá 0,40 g sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 148-150 ®C, výtěžek 0,33 g (64,3 %) .

** PŘÍKLAD 68 2- (5-Amino-3-propargylthio-lH-l ,2, 4-triazol-l -yl) -5-/2-(3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-1,3,4-thiadiazol K suspenzi 3,34 g (0,008 molu) 1-(5-amino-3-propargylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 20 ml fc.t

96

• · * *. «i ·? · * • * · » 0J · ♦· ♦ · ě • Φ tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a mícháni přidají 2,0 g (0,088 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se ^filtruje, přidá se 30 ml 5% (g/ml) vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpustná část se infiltruje, promyje 5% roztokem hydroxidu sodného, vodou a tetrahydrofuranem.

Takto se získá 1,86 g (56,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 181-183 °C. PŘÍKLAD 69 2-/5-Amino-3- (2-methylethylthio) -1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-[3-/3- (4-fenylpiperazín-1 -yl)propoxy/fenyl]-l,3, 4-thiadiazol

Směs 4,35 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/3-(3-brompropoxy)/fenyl-1,3,4-thiadiazolu a 4,98 g (0,03 molu) 4-fenylpiperazinu se míchá při 150 °C 0,5 hodiny. K reakční směsi se po ochlazení přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se Hfiltrují.

Takto se získá 3,3^ g (74,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 141-143 °C. PŘÍKLAD 70 2-/5-Amíno-3-(2-methylthío)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-{2-[3-/4- (2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl/propoxy] fenyl} -1 f3,4- thiadiazol

Směs 4,07 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-(2-methylthio)-1H-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)/fenyl-1,3,4-thiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) 4-(2-

methoxyfenyDpiperazinu se míchá při 180 °C 0,5 hodiny. K reakčni směsi se po ochlazení přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se ^filtrují.

Takto se získá 3,80 g (79,-0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 159-161 *C. PŘÍKLAD 71 2-/5-Amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-tríazol-l-yl/-5-[2-/3- (4-fenylpiperazin-l-yl)propoxy/fenyl]-1,3,4-thiadiazol

Směs 4,35 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)/fenyl-1,3,4-thiadiazolu a 4,98 g (0,03 molu) 4-fenylpiperazinu se míchá při 160 ®C 0,5 hodiny. K reakčni směsi se po ochlazení přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se Zfiltruji.

Takto se získá 3,55 g (74,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 212-214 °C. PŘÍKLAD 72 2.-/5-Amlno-3- (2-inethylethylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-{2-[3-/4-(2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl/propoxy]fenylf-1,3,4- thiadiazol

Směs 4,35 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)/fenyl-1,3,4-thiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) 4-(2-methoxyfenyl)piperazinu se míchá při 160 °C 0,5 hodiny. K reakčni směsi se po ochlazení přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se Zfiltrují.

Takto se získá 4,28 g (84,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 159-160 ®C. PŘÍKLAD 73 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-/3-methoxy-2- (3-morfolinpropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiad±azol Směs 3,96 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-(3-methoxy-2-(3-brompropoxy)/fenyl 1,3,4-thiadiazolu a 15 g (0,172 molu) morfolinu se michá při 140 eC 10 hodin. Po ochlazeni se za sníženého tlaku oddestiluje nadbytek morfolinu, ke zbytku se přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se ^filtrují.

Takto se získá 3,4 g (85 %) sloučeniny uvedené v titulku'. Teplota tání je po chromatografii na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 160-163 °C. PŘÍKLAD 74 2- (5-Benzylamino~3-piperidin-lH-l ,2, 4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethy lamino) propoxy fenyl/-1 ř3 r4-thiadiazol K suspenzi 5,20 g (0,010 molů) 2-(5-behzylamino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)- N'/2-{3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiazidu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a mícháni přidá 2,5 g (0,011- molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 4 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran a zbytek se přečistí chromatograficky v koloně naplněné silikagelem H.

Takto se získá 4,09 g (78,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu 100-101. PŘÍKLAD 75 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-2-(3-diallylaminoethoxy)fenyl/-l,3f 4-thiadiazol 99 99 ·· ·· i ♦ * i · · t ···# ·♦ . ·* # # · f · ·«· '· ·»

Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 9,72 g (0,1 molu) diallylaminu se míchá při 120 °C 1,5 hodin. Po ochlazeni získaný roztok krystalizuje. K reakční směsi se přidá 30 ml etheru a míchá se 30 minut. Vysrážené krystaly se ^filtruji, promyji etherem, potom acetonitrilem.

Takto se získá 3,65 g (78,3 %) sloiíéniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické , koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 128-131 °C. PŘÍKLAD 76 2-(5-Am±no-3-diethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylamino)propoxyfenyl/-l ,3,4-thiadiazol K suspenzi 3,36 g (0,08 molu) 2-(5-amino-3-diethylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2^(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 eC a míchání přidá 2,0 g (0,0088 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 40 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá další půlhodinu. Vysrážený produkt se Hfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do * neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 2,8 g (84,1 %) sloučeniny uvedené v ¢. titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu 159-160 °C. PŘÍKLAD 77 2- (5-Amino-3-heptatnethylenímín-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(3-dimethy lamino) propoxyfenyl/-! ,3 , 4-thiadiazol 100 100 01 ♦ ♦ 01 0 0 • ' · % i ♦ « • · • · 0 · • 0 * · « ··· 0 0 0 t * • 0 0 • * ♦ · 0'0 00 • · ··· « K suspenzi 6,19 g (0,0135 molu) 2-(5-amino-3-heptamethylenimino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 eC a mícháni přidá 3,41 g (0,015 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá jednu hodinu. Vysrážený produkt se zfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 5,05 g (81,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z methanolu 164-167 °C. PŘÍKLAD 78 2-/5-Amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2- (3-dimethylamino) -2-methylpropoxyfenyl/-l ,3,4- thiadiazol K roztoku 15,72 g (0,0339 molů) 2-/5-amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/- N'-/2-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 100 ml octové kyseliny se za chlazení na 25 *C přidá roztok 26 g chloridu železítého ve 30 ml vody a reakční směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidá 100 ml isopropanolu, vysrážený produkt se zfiltruje a důkladně promyje isopropanolem.

Takto se získá 21,1 g hydrochloridu produktu uvedeného v titulku, k němuž se přidá 200 ml chloroformu a 30 ml triethylaminu, roztok se dvakrát extrahuje 100 ml vody pokaždé, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje.

Takto se získá 8,5 g (49,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu 170-172 °C. PŘÍKLAD 79 2-(5-Amino-3-diallylamino-lH-lr2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-dimethylamino)propoxyfenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 5,53 g (0,0125 molu) 2-(5-amino-3-diallylamino-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-ΝΓ-/4-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 3,18 g (0,014 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další 4 hodiny při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 50 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá další hodinu. Vysrážený produkt se ifiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 3,72 g (67,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografickém přečištění na silikagelu 60 H 138-141 °C. PŘÍKLAD 80 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-lr2,4-triazol-l-yl) -5-/4-(3-dimethylamino)propoxyfenyl/-! ,3, 4-thiadiazol K suspenzi 4,30 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/4-(3- dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při chlazení na 25 °C a míchání přidá 2,50 g (0,011 molů) DDQ, načež se suspenze míchá dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá další hodinu. Vysrážený produkt se Hfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se ziská 3,28 g (76,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po rekrystalizaci z acetonitrilu 185-189 °C. PŘÍKLAD 81 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-(2-/3- (4-methylpiperidin-l-yl) -propoxy/fenyl]-1,3,4-thiadiazol Směs 3,25 g (0,007 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)/fenyl 1,3,4-thiadiazolu a 11,4 g (0,115 molu) 4-methylpiperidinu se míchá při 130 eC 2 hodiny. Po ochlazení se za sníženého tlaku oddestiluje nadbytek 4-methylpiperidinu, ke zbytku se přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se infiltrují.

Takto se získá 3,22 g (95,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po rekrystalizaci z acetonitrilu 155-159 °C. PŘÍKLAD 82 2- (5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2 ,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-heptamethylenimin-1 -ylpropoxy) fenyl/-1,3,4-thiadiazol Směs 2,56 g (0,006 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/ 1,3,4-thiadiazolu a 9,92 g (0,0883 molu) heptamethyleniminu se míchá při 120 eC 3 hodiny. Po ochlazení se za sníženého tlaku oddestiluje nadbytek heptamethyleniminu, ke zbytku se přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se Hfiltrují.

Takto se získá 1,7 g (61,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po rekrystalizaci z acetonitrilu 152-157 °C. PŘÍKLAD 83

Hydrochlorid 2- (5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/2- (3-heptamethylenimin-l-ylpropoxy) fenyl/-l,3,4- thiadiazolu 0,46 g (0,001 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-hetamethylenimin-l-ylpropoxy)fenyl/-1,3, 4-thiadiazolové báze získané v příkladu 60 se rozpustí ve 20 ml methanolu a k roztoku se přidá 5 ml ethanolu obsahujícího 20 % hmotnostních chlorovodíku. Po ochlazení se vysrážené krystaly řfiltrují a promyjí studeným ethanolem. Takto se získá 0,44 g (88,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 282-286 °C. PŘÍKLAD 84 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-thiomorfolinpropoxy) fenyl/-l ,3,4-thiadiazol Směs 3,43 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1, 2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy) fenyl/-l, 3, 4-thiadiazolu a 6,38 g (0,062 molu) thiomorfolinu se míchá při 120 eC 8 hodin. Po ochlazení se za sníženého tlaku oddestiluje nadbytek thiomorfolinu, ke zbytku se přidá po kapkách 40 ml vody a vysrážené krystaly se 'Hfiltrují.

Takto se získá 3,32 g (92,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z tetrahydrofuranu 196-199 eC. PŘÍKLAD 85 2-(5-ňmino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(3- dimethylaminopropoxy) fenyl/-l ,3, 4-thiadiazol 1,71 g (0,004 molů) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu získaného jak popsáno v příkladu 28 se suspendují v 100 ml chloroformu. K suspenzi se přidají 2 ml triethylaminu a míchají se 5 minut. Potom se k suspenzi přidá 50 ml vody, fáze se oddělí, organická fáze se extrahuje další dávkou vody, vysuší a odpaří do sucha.

Zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu 60 H, potom rekrystaluje z acetonitrilu.

Takto se získá 1,46 g (93,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 192-193 *C. : ‘ PŘÍKLAD 86 2- (5-Amino-3-methylth±o-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-/2- (3-dimethylaminopropoxy) fenyl/-l,3,4-thiadíazol 2,19 g (0,004 molu) tetrabutylamoniové soli 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu se rozpustí v 15 ml acetonitrilu při 80 °C a k získanému roztoku se přidá za míchání 3,9^ml (0,01 molu) 40% (hraot./obj.) roztoku 3-dimethylaminopropylchloridu v xylenu. Reakční směs se při 100 °C míchá 1 hodinu. Po ochlazení se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v chloroformu, extrahuje 1N roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří do sucha.

Takto se získá 1,05 g (67 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H 177-179 eC. PŘÍKLAD 87 2- (5~Amino-3-piperidin-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-/2- (4- • i *· 105 • • t· · ·· ·· • • · • · • • • · • · « • ♦ • · • · » • • • · • «·· • ·· ·♦ * · · • · · ·· · · · f • · ·· «· morfolinbutoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol Směs 0,48 g (0,001 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/-2-(4-brombutoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 0,87 g (0,01 molu) morfolinu se míchá pul hodiny při 100 eC. K reakční směsi se přidá 5 ml vody a směs se půl hodiny míchá. Vy srážené krystaly se infiltrují, promyjí etherem, potom acetonitrilem.

Takto se získá 0,42 g (86,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 148-150 °C. PŘÍKLAD 88 2-(5-Benzylamino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethy lamino) propoxyfenyl/-l,3,4-thiadiazol K suspenzi 4,56 g (0,01 molu) 2-(5-benzylamino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-N'-/2-(3-dimethylaminopropoxy)benzyliden/karbothiohydrazidu v 50 ml tetrahydrofuranu se při chlazeni na 25 °C a míchání přidá 2,73 g (0,012 molů) DDQ, načež se suspenze míchá další hodinu při teplotě místnosti. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 30 ml 5% hydroxidu sodného a směs se míchá další hodinu. Vysrážený produkt se žfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 4,20 g (87,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 127-128 °C. PŘÍKLAD 89 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-/3-methoxy-4-(morfolinpropoxy)feny1/-1,3,4-thiadiazol 106 » · ·« · • I · • * • ' · «·» · ·#♦ c · t* • · • · »·· *· Ml ·» ··

Směs 0,49 g (0,001 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH- 1.2.4- triazol-l-yl)-5-/-3-methoxy—4-(3-brompropoxy)fenyl/- 1.3.4- thiadiazolu a 1 g (0,0115 molu) morfolinu se michá 2 hodiny při 100 °C. Po ochlazeni se nadbytek morfolinu odstraní odpařením za sníženého tlaku a ke zbytku se po kapkách přidá 40 ml vody. Vysrážené krystaly se zfiltrují, promyji 5% (hmot./obj.) roztokem hydroxidu sodného, vodou, potom acetonitrilem.

Takto se po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizací z acetonitrilu získá 0,21 g (42 %) sloučeniny uvedené v titulku. PŘÍKLAD 90 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2r4-triazol-l-yl) -5-{ -2-[2-/2-ethyl-2- (2-hydroxyethyl) amino/ethoxy ] fenyl} -1,3,4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/-2-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 10 ml ethylaminoethanolu se míchá 3 hodiny při 120 °C. K získané tavenině se přidá 30 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly gfiltruji, promyji vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,19 g (91,4 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizací z acetonitrilu 169-172 °C. PŘÍKLAD 91 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-[2-/2- (2-morfolinethyl)amino/ethoxy]fenyl}-1r3 f4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH- 1,2,4-triazol-l-yl)-5-/-2-(2-bromethoxy)fenyl/-l, 3, 4-thiadiazolu a 13 g (0,1 molu) 2-aminoethylmorfolinu se míchá ···· 107 • · • · « · · • *·· · • ♦ ·· ·«

3 hodiny při 120 eC. K získané tavenině se přidá 30 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se vykrystalizované krystaly 2filtrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,52 g {90,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 162-164 eC. PŘÍKLAD 92 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-{-2-[2-/2-bis (2-hydroxyethyl) amino/ethoxy] fenyl}-1,3,4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1, 2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 10 ml diethanolarainu se míchá 3 hodiny při 120 °C. K reakční směsi se přidá 50 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly infiltrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,42 g (93,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 181-184 °C. PŘÍKLAD 93 2- (5-Amíno-3-piperidin-lH-l ,2,4-triazol-l-yl) -5-{2-[2-/2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethylamino/ethoxy] fenyl}-1,3,4- thiadiazol

Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-broraethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 9,4 g N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/aminu se míchá 1 hodinu při 120 °C. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne nadbytek aminu, · ->V-Vv -Ο-,Λ-ν-ν:'<··*; »*> ‘ · ->V-Vv -Ο-,Λ-ν-ν:'<··*; »*> ‘ • ·

108 ke zbytku se přidá 40 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Vykrystalizované krystaly se sfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se ziská 4,01 g (71,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po přečištěni v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 104-106 eC. PŘÍKLAD 94 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-{4-[2-/2-ethyl-2- (hydroxyethyl) -amino/ethoxy] fenyl} -1,3,4-thiadiazol Směs 3,60 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/-2-(2-bromethoxy)fenyl/-!,3,4-thiadiazolu a 7,13 g (7,8 ml, 0,08 molu) ethylaminoethanolu se michá 1 hodinu při 120 °C. K ziskané tavenině se přidá 40 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Po ochlazeni se krystaly sfiltruji, promyji vodou, potom acetonitrilem.

Takto se ziská 3,45 g (94,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 181-184 °C. PŘÍKLAD 95 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl) -5^{4-[2-/bis (2-hydroxyethyl) amino/ethoxy] fenyl}-1,3, 4-thiadiazol Směs 3,60 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 8,41 g diethanolaminu se míchá 3 hodiny při 120 eC. K reakční směsi se přidá 40 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly afiltrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 3,52 g (92,8 %) sloučeniny uvedené v < VWW'' · -~rfH5S */'**&' • · 109 • · · · • · · • · · · titulku. Teplota táni je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 179-182 eC. PŘÍKLAD 96 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-{4-(2-/2-(morfolinethyl) amino/ethoxy]fenyl}-1,3,4-thiadiazol Směs 3,60 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 10,74 g (10,5 ml, 0,08 molu) 2-aminoethylmorfolinu se míchá 1 hodinu při 120 °C. K získané tavenině se přidá 30 ml vody a produkt se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly zfiltrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 3,74 g (93,7 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 175-177 °C. » PŘIKLAD 97 2- (5-Amino-3-p±peridin-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-(4-(2-methyl -2-/2- (3r 4-dirnethoxyfenyl) ethylamino/ethoxyJ fenyl} - 1,3,4-thiadiazol

Směs 3,60 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 9,21 g (0,047 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/aminu se míchá 1 hodinu při 120 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 30 ml methanolu, krystaly se zfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 4,02 g (89,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické 110 « % ·· ·ψ • · · · ·· · ··· • · ·« ·· koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 133-136 eC. PŘÍKLAD 98 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{2-[3-methyl-3-/2- (3,4-dimethoxyfenylethyl) amino/propoxyjfenyl} - 1.3.4- thiadlazol

Směs 3,27 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1, 2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 9,21 g (0,047 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá 1 hodinu při 140 eC. Po. ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, získané krystaly se ^filtrují, promyji vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 3,38 g (78 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 138-140 °C. PŘÍKLAD 99 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{2-[3-methyl -3-/2-(3f 4-dimethoxyfenylethyl) amino/propoxyJ fenyl} - 1.3.4- thiadiazol

Směs 3,60 g (0,008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH- 1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 9,21 g (0,047 molu) N-methyl-N-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá 1 hodinu při 140 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se Efiltrují, promyji vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 4,68 g (81 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu

·· v V^^.-řř-ví^-v-s-v ·-. • · · # »· ψ &

'ťP 111 125-127 °C. PŘÍKLAD 100 2- (5-Amino-3-methylthio-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-{2-[3- (2-morfolinethyl) amino/propoxy] fenyl )-1,3,4-thiadiázol Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 3,90 g (0,03 molu) 2-morfolinethylaminu se míchá 0,3 hodiny při 160 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se Hfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 3,91 g (82 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 170-172 °C. PŘÍKLAD 101 2-/5-Amino-3- (1-methylethylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5- {2-[3-methyl-3-/2-(3,4- dimethoxyfenylethyl) amino/propoxy ] fenyl}-1,3,4-thíadiazol Směs 4,07 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(l-methylethylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá 1 hodinu při 140 eC. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se zfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 4,44 g (78 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání jé po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 133-134 *C. -•v-'.· -- · ·' .'-..•I.V;K>'wfíiS,s.-.r.S.· -< .Sí-u ♦ · · · « · · ♦ • ···· · · · • · · • · ·' 112 PŘÍKLAD 102 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/3-(2-hydroxyethy lamino) propoxy/fenyl ] -1,3,4-thiadiazol Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH- 1.2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,83 g (0,03 molu) 2-hydroxyethylaminu se míchá 1 hodinu při 140 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se ^filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 2,90 g (71 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištěni v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 160-162 °C. / PŘÍKLAD 103 2- (5-Amíno-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl) -5-[2-/3-(1,2 f 2-trimethylpropy lamino) propoxy/fenyl ] -1,3,4-thiadiazol Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-{5-amino-3-methylthio-lH- 1.2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,83 g (0,03 molu) 1,2,2-trimethylpropylaminu se míchá 1 hodinu při 140 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se afiltruji, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 3,09 g (69 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 174-176 °C. PŘÍKLAD 104 2-/5-Amino-3- (1-methylethylthio) -1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-[2-/3-(1,2,2-trimethylpropylamino) propoxy/fenyl]-1,3 ,4- thiadiazol

Směs 4,07 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-tria2ol-l-yl/-5-/2-(3-bťompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,83 g (0,03 molu) 1,2,2-trimethylpropylaminu se michá 48 hodin při 100 °C. Po ochlazeni se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se ^filtruji, promyji vodou, potom diethyletherem.

Takto se ziská 4,09 g ( <JG %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po přečištěni v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 184-185 °C. PŘÍKLAD 105 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{3-[3-methyl-3-/2- (3, 4-dimethoxyfenylethyl) amino/propoxy] fenyl} - 1,3,4-thiadiazol

Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/3-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se michá půl hodiny při 140 eC, Po ochlazeni se k reakčni směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se zíiltrují, promyji vodou, potom diethyletherem.

Takto se ziská 3,95 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 112-114 °C. PŘÍKLAD 106 2-/5-Amino-3- (1-methylethylthio) -1H-1,2, 4-triazol-l-yl/-5- {2-[3-methy1-3-/2-(3,4- dimethoxyfenylethyl) amino/propoxy] fenyl} -1,3, 4-thiadiazol Směs 4,07 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(l-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3- 114 ·· •«•'-n·*,·*»·-* · ·· WSřs')..·: w-

• · « · brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá půl hodiny při 140 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se Hfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 4,05 g (71 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 98-100 °C. PŘÍKLAD 107 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{4-[3-methy 1-3-/2- (3,4-dimethoxyfenylethyl) amino/propoxy] fenyl} - 1,3,4-thiadiazol

Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1, 2, 4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-l, 3, 4-ťhiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá jednu hodinu při 140 *C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se žfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 3,17 g (68 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 138-140 °C. PŘÍKLAD 108 2-(5-Amino~3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(4-[3-methyl-3-/2- (3,4-dimethoxy fenylethyl) amino/propoxy J fenyl} - 1,3,4-thiadiazol

Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH- 1,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-l, 3, 4-

115 thiadiazolu a 5,88 g (0,03 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá půl hodiny při 140 eC. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se Bfiltruji, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 4,73 g (83 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 127-129 °C. PŘÍKLAD 109 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2r4-triazol-l-yl)-5-[4-/3-(1,2,2-trimethylpropylamino)propoxy/fenyl]-1,3,4-thiadiazol Směs 3,79 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,83 g (0,03 molu) 1,2,2-trimethylpropylaminu se míchá 48 hodin při 100 eC. Po ochlazeni se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, krystaly se ^filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 3,27 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 154-155 eC. PŘÍKLAD 110 2-/5-Amino-3- (1 -methýlethylthio) -1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-{ 4 -/3- (1,2 f 2-trimethylpr opy lamino) propoxy/fenyl ]-l,3r4- thiadiazol

Směs 4,07 g (0,01 molu) 2-/5-amino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4~triazol-l-yl/-5-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,83 g (0,03 molu) 1,2,2-trimethylpropylaminu se míchá 48 hodin při 100 °C. Po ochlazení se k reakční směsi po kapkách přidá 40 ml vody, 116 • · · · · ··· • · · · · ··· · ♦ · ·· krystaly se jfiltrují, promyjí vodou, potom diethýletherem.

Takto se získá 3,76 g (79 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 154-156 eC. PŘÍKLAD 111 2-(5-Amíno-3-piperidín-lH-l ,2,4-tríazol-l^-yl) -5-(2-(2-/2-butyl-2- (2-hydroxyethyl) amiňo/ethoxy] fenyl} -1,3', 4-thladiazol Směs 4,65 g (0,013 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH- 1.2.4- triazol-l-yl)-5-/2-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 10 ml btltylaminoethanolu se míchá 2 hodiny při 110 eC. K získané tavenině se přidá 30 ml vody a směs se nechá krystalizovat. Po ochlazení se krystaly ífiltrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,6 g (91,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 152-155' °C. PŘIKLAD 112 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2, 4-triazol-l-yl) -5-[3-/2-ethyl-2-(2-hydroxyethylamino)ethoxy/fenylJ-l,3,4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH- 1.2.4- triazol-l-yl)-5-/3-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 10 ml ethylaminoethanolu se míchá 1,5 hodiny při 110 °C. K reakční směsi se po kapkách přidá 40 ml vody, a směs se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly Zfiltrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 3,9 g (85,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 117 ÍJ • φ 138-141 eC. PŘÍKLAD 113 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l/2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/3-bis(2-hydroxyethyl)aminoethoxy/fenyl]-1,3/4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-arainó-3-piperidin-lH- 1.2.4- triazol-l-yl)-5-/3-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3;4-thiadiazolu a 10 ml diethanolaminu se michá 2 hodiny při 120 3*.) eC. K reakčni směsi^po kapkách přidá 40 ml vody, a směs se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly ^.filtrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,22 g (88,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystálizaci z acetonitrilu 152-155 °C. PŘÍKLAD 114 2-(5-Amino-3-pipéridin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[4-/3-(2-morfolinethyl)aminoethoxy/fenýlj-l,3,4-thiadiazol Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino^3-piperidin-lM- 1.2.4- triazol-l-yl)-5-/3-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 13,2 g (0,1 molu) 2-aminoethylmorfolinu se míchá 1,5 hodiny při 120 °C. K získané tavenině se po kapkách přidá 40 ml vody, a směs se nechá vykrystalizovat.

Po ochlazení se krystaly ^filtrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 4,27 g (85,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 136-137 eC. ···· »· 118 PŘÍKLAD 115 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l ,2,4-triazol-l-yl)-5-{3-[2-methyl-2-/2- (3,4-dimethoxyfenyl} ethylamino/ethoxy]ťenyl} - 1,3,4-thíadiazol

Směs 4,50 g (0,01 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/3-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu aci,^ij |N-methyl-N-/2-(3,4- dimethoxyfenyl)ethyl/aminu se míchá 1 hodinu při 120 eC. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odtáhne nadbytený amin, ke zbytku se přidá 30 ml vody a 30 ml methanolu a směs se nechá vykrystalizovat. Po ochlazení se krystaly 4-filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 5,1 g (90,3 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po přečištění v chromatografické koloně na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 147-149 eC. PŘÍKLAD 116 2-/5-Benzylamino-3- (1-methylethylthio) -1H-1,2, 4-triazol-l-yl/-5~[2-/3- (2-morfolinethylamino)propoxy/fenyl]-1,3,4- thiadiazol

Směs 2,00 g (0,0036 molu) 2-/5-benzylamino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 4,56 g (0,035 molu) 2-morfolinethylaminu se míchá 7 hodin při 80 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 98 ml vody a 2 ml ethylacetátu a směs se 1,5 hodiny míchá při pokojové teplotě. Krystaly se .T-filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 2,11 g (96,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 61-63 °C. 119 -uf -· » · ♦· · ·· I »é ·· • · · · • · · · • » · · 0 · » · ··» ··· PŘÍKLAD 117 2-/5-(4-Chlorbenzylamino)-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-1 -yl/-5- [2-/3- (2-morfolinethylamino)propoxy/fenyl J - 1,3,4-thiadiazol

Směs 1,90 g (0,0032 molu) 2-/5-amino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 3,80 g (0,029 molu) 2-morfolinethylaminu se michá 7 hodin při 80 °C. Po ochlazeni se k reakčni směsi přidá po kapkách 98 ml vody a 2 ml ethylacetátu a směs se 1,5 hodiny míchá při pokojové teplotě. Krystaly se Zfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 1,96 g (95,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 118-120 °C. PŘÍKLAD 118 2-/5- (4-Chlorbenzylamino) -3-methylthio-lH-l ,2,4-triazol-l-yl/-5-[2-/3- (2-morfolinethylamino)propoxy/fenyl]-1,3,4- thiadiazol

Směs 5,00 g (0,009 molu) 2-/5-(4^chlorbenzylamin)-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-!,3,4-thiadiazólu a 5,90 g (0,045 molu) 2-morfolinethylaminu se míchá 7 hodin při 80 eC. Po ochlazení se k reakčni směsi přidá po kapkách 98 ml vody a 2 ml ethylacetátu a směs se 1,5 hodiny míchá při pokojové teplotě. Krystaly se Zfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 4,39 g (80,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 124-126 °C. PŘÍKLAD 119 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{2-[3- 120 ·«·· ·· m 9 ·· 99 » 9 · 9 · • « 9 9 • • · 9 · m 9 9 9 • • · · • · · 9 999 999 • • · • 9 • • · ·· ·· 9 9 ·· methyl-3-/2- (3,4-dimethoxyfenylethyl) amino/propoxy] fenyl} - 1.3.4- thiadiazol

Směs 0,043 g (0,0001 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH- 1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 0,195 g (0,001 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl/aminu se míchá 15 minut při 100 °C. Reakční směs se nechá stát při pokojové teplotě 2^ hodin. K reakční směsi se přidají po kapkách 3 ml vody, separované krystaly se míchají 1 hodinu, sfiltrují, promyjí vodou, acetonitrilem, potom diethyletherem.

Takto se získá 0,046 g (85,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 138-141 *C. PŘÍKLAD 120 2- (5-Amino-3-methylthio-lH-l ,2, 4-triazol-l-yl) -5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy] fenyl)- 1.3.4- thiadiazol

Směs 1,8 g (0,0066 molu) tetrabutylamoniové soli 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l, 2,4-triazol-l-yl)-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu a 1,10 g (0,002 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-fO-ch lorpr opyl) aminu v 10 ml acetonitrilu se míchá 67 hodin při pokojové teplotě. Oddělený produkt se zfiltruje a promyje trochou acetonitrilu.

Takto se získá 0,79 g (73,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografii v koloně naplněné oxidem hlinitým a s užitím směsí hexan/chloroform o stoupající polaritě jako eluentu 147,5-148,5 °C. PŘÍKLAD 121 2-/5-Amino-3-(n-hexylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-{2-[3-methy 1-3-/2- (3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy] fenyl} - ··«· 121 ·· %· • · · 0 0 0 0 · 0 0 000 · • · I ·♦ * + ·· ·· • · · 0 0 0 000 ··« • · ·· 00 1.3.4- thíadiazol

Roztok 0,742 g (0,0012 molu) tetrabutylamoniové soli 2-/5-amino-3-(n-hexylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl·/-5-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-thiadiazolu a 0,625 g (0,024 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N-(3-chlorpropyl)aminu v 5 ml acetonitrilu se míchá 8 dni při pokojové teplotě. Reakčni směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu, organický roztok se extrahuje vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, pak se opět odpaří do sucha za sníženého tlaku.

Takto se získá 1,11 g černého oleje, který se podrobí chromatografickému přečištění v koloně naplněné oxidem hlinitým za použití směsí hexan/chloroform o stoupající polaritě s výtěžkem 0,44 g (44,4 %) čistého produktu uvedeného v titulku. Teplota tání je 106-107,5 *C. PŘÍKLAD 122 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-(3-iuethyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- 1.3.4- thiadiazol K suspenzi 0,435 g (0,0008 molu) 1-(5-amino-3-methylthió-lH-rl, 2, 4-triazol-l-yl) -Ν'-(3-[N-/2- (3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-N- methyl]propoxy}benzylidenkarbothiohydrazidu v 10 ml tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na 25 eC přidá 0,204 g (0,0009 molu) DDQ a tato suspenze se za teploty místnosti míchá další hodinu. Z reakčni směsi se za sníženého tlaku odpaří tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 15 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá další 2 hodiny. Vykrystalizovaný produkt se Hfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, pak několika dávkami vody do neutrální reakce.

Takto se získá 0,39 g (90,1 %) produktu uvedeného v titulku. Teplota tání po přečištění v koloně naplněné oxidem hlinitým je 147-149 °C. PŘÍKLAD 123 2-(5-Amino-3-piperídín-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-/2-methyl-2- (2-hydroxyethylamino)ethoxy/fenyl]-1,3r 4-thiadiazol K suspenzi 3,13 g (0,007 molu) 1-(5-amino-3-piperidin-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-Ν'-{2-[N-/2-(hydroxyethyl)-N-methyl/ethoxy]benzyliden}karbothiohydrazidu v 30 ml tetrahydrofuranu se za mícháni a chlazení na 25 °C přidá 1,75 g (0,0077 molů) DDQ a tato suspenze se za teploty místnosti míchá další hodinu. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří tetrahydrofuran, ke zbytku se přidá 45 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá další hodinu. Vykrystalizovaný produkt se sfiltruje, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, pak několika dávkami vody do neutrální reakce, nakonec acetonitrilem.

Takto se získá 2,92 g (93,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografickém přečištění na silikagelu H 170-173 °C. PŘÍKLAD 124 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2f4-triazol-l-yl) -5-(4-/3-(2-morfolinethylamino) propoxy/ fenyl ]-1,3,4-thiadiazol Směs 4,1 g (0,009 molu) 2-(5-araino-3-methylthio-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/4-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 12,4 g (0,09 molu) 2-morfolinethylaminu se míchala 0,3 hodiny při teplotě 140 eC. Po ochlazení se k reakční směsi přidalo po kapkách 100 ml vody, vykrystalizované krystaly se ^filtrovaly a promyly vodou a potom diethyletherem. 123 • · · · • φ ··· ·♦·

Takto se získá 3,41 g (76,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je po chromatografickém přečištění na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 153-154 °C. PŘÍKLAD 125 2-(5-Amino-3-dimethylamino-lH-lr2 r4-triazol-l-yl) -5-[4-/3-(2 -mor foli nethy lamino) propoxy/fenylj -1 ,3 r4-thi ad i azol Směs 0,85 g (0,002 molu) 2-(5-amino-3-dimethylamino-lH-1, 2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l, 3,4-thiadiazolu a 2,6 g (0,02 molu) 2-morfolinethylaminu se míchá 0,3 hodiny při 140 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 50 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 0,47 g (49,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je po chromatografickém přečištění na silikagelu 60 H a rekrystalizaci z acetonitrilu 160-162 ®C. PŘÍKLAD 126 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-morfolinethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol Směs 1,45 g (0,0035 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-bromethoxy)fenyl/-l, 3, 4-thiadiazolu a 4,56 g (0,035 molu) 2-morfolinethylaminu se míchá 2 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 10 ml vody, krystaly se ^filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 1,48 g (91,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 171-174 °C. PŘÍKLAD 127 2-(5-Amino-3-methylthío-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-[2-/2-(3-morfolinpropy lamino) ethoxy/fenyl J -1 r3 r4-thiadiazol kfh' • · · · · * · * ···· t · · · 124 6 · · · • 9 ··· * ··· ··* • · · · · • Φ «· ·· · ·

Směs 1,45 g (0,0035 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1, 2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 5,05 g (0,035 molu) 2-morřolinpropylaminu se míchá 3 hodiny při 80 *C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 10 ml vody, krystaly se cfiltrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 1,59 g (95,8 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 188-191 °C. PŘÍKLAD 128 2-(5-Aminó-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/3-methyl-3- (2-morfolinethy lamino) propoxy / feny 1 ]-1,3,4- thiadiazol

Směs 1,50 g (0,0035 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1, 2,4-triazol-l-yl) -5-/2-(2-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 3,30 g (0,03 molu) 2-methyl-2-morfolinethylaminu se míchá 3 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 10 ml etheru, krystaly se Ifiltrují, promyjí vodou, potom etherem.

Takto se získá 1,47 g (86,0 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 154-157 °C. PŘÍKLAD 129 2-(5-Amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazól-l-yl) -5-[2-/3-(3-morfolinpropy lamino) propoxy / feny 1]-1,3,4-thiadiazol

Směs 1,45 g (0,0035 molu) 2-(5-amino-3-methylthio-lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l, 3,4-thiadiazolu a 5,05 g (0,035 molu) 3-morfolinpropylaminu se míchá 1 hodinu při 80 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 20 ml vody, vysrážené krystaly se žfiltrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 1,48 g (86,5 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota táni je 157-160 °C. PŘÍKLAD 130 2-(5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-(4-methyl-4-/2- (3,4-dimethoxy fenyl) ethylamino/butoxy]fenyl} - 1,3,4-thiadiazol

Směs 0,48 g (0,001 molu) 2-(5-amino-3-piperidin~lH-1,2, 4-triazol-l-yl)-5-/2-(4-brombutoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1,95 g (0,035 molu) N-methyl-N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/aminu se míchá 1 hodinu při 100 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 10 ml etheru, vysrážené krystaly se filtrují, promyjí vodou, potom diethyletherem.

Takto se získá 0,29 g (49,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 120-122 °C. PŘÍKLAD 131 2-(5-Amino-3-morfo 1in-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-(2-/3-(2-morfolinethylamino)propoxy/fenyl]-1,3,4-thiadiazol .

Směs 1,45 g (0,0035 molu) 2-(5-amino-3-morfolin-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-brompropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 5,05 g (0,035 molu) 2-morfolinpropylaminu se míchá 2,5 hodiny při 5 °C. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 30 ml vody, vysrážené krystaly se Zfiltrují, promyjí vodou, potom etherem.

Takto se získá 1,51 g (83,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. PŘÍKLAD 132 2- (5-Amino-3-piperidin-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -5-(2-/2-methyl-2- (2-hydroxyethylamino)ethoxy/fenyl]-1,3,4-thiadiazol Směs 0,36 g (0,0008 molu) 2-(5-amino-3-piperidin-lH- • · 126 1, 2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(2-bromethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazolu a 1 ml 2-methylaminoethanolu se míchá 1,5 hodiny při 100 eC. Po ochlazení se k reakční směsi přidá po kapkách 5 ml vody, vysrážené krystaly se ^filtrují, promyjí vodou, potom acetonitrilem.

Takto se získá 0,21 g (73,5 %) sloučeniny uvedené v titulku.

Claims (18)

127 fi PATENTOVÉ NÁROKY 1. Derivát 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I N-N

kde R1 představuje vodíkový atom, Ci_4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, (Ci^alkyl)aminoskupinou a di (Ci-4alkyl) aminoskupinou; nebo skupinu vzorce a

a kde Z představuje vodíkový atom nebo alkoxyskupinu C1-4, R° znamená skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde Alk je alkylenová skupina Ci_6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, R4 a R5 představují nezávisle na sobě vodíkový atom, alkenylovou skupinu C2-6ř alkylovou skupinu Ci_8, popřípadě substituovanou substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, (C]_4alkyl) aminoskupiny a di (Ci-4alkyl) aminoskupiny, fenylové skupiny - jež může být substituována 1 až 3 alkoxyskupinami C1-4 - a 5- nebo 6-členné nasycené heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více dusíkových atomů nebo dusíkový a kyslíkový atom a vázané přes dusíkový atom, přičemž je uvedená heterocyklická sloučenina popřípadě substituována alkylovou skupinou, nebo R4 a R5 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem a popřípadě s jedním nebo dalším atomem dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou C1-4 nebo fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována alkoxyskupinou C1-4, jeden ze dvojice R1 a R2 je aminoskupina a druhý představuje aminoskupinu nebo 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R1 a R2 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu C1-8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-e, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny C1-6, alkenylové skupiny C2-6< fenyl (Ci_4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. 1 Derivát 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu podle nároku 1, kde 2 R1 představuje vodíkový atom, Ci_4 alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 129

substituenty vybranými ze skupiny tvořené halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, (Ci-4alkyl) aminoskupinou a di (Ci_4alkyl) aminoskupinou, jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý představuje aminoskupinu nebo 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo sirných atomů s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina je. popřípadě substituována alkylovou skupinou C1-4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci-e, alkenylovou skupinu C2-e nebo alkinylovou skupinu C2-s, kde alkylová skupina je popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny Ci_6, alkenylové skupiny C2_6, fenyl (Ci_4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

3. Derivát 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)—1,3,4-thiadiazolu vzorce Ia n —n

Ia podle nároku 1, kde R° znamená skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde Alk je alkylenová skupina Ci-6 s přímým nebo rozvětveným -..v - .,«»·; w» r.^.-wvřiísiCvřWÝÍsttKi!.^, 130 -..v - .,«»·; w» r.^.-wvřiísiCvřWÝÍsttKi!.^, 130 • é · · ·» ·· ·· ·· • · · · t t · · ·>. '« • · ···· · · · · * · « · · ··· f ··· ··· • · · · · · · ·'·· · «» «· «· II řetězcem, R1 a R2 představují nezávisle na sobě alkylovou skupinu Ci-6 nebo alkenylovou skupinu C2-61 nebo R1 a R2 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem a popřípadě s jedním nebo dalším atomem dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou C1-4 nebo fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována alkoxyskupinou C1-4, Z představuje vodíkový atom nebo alkoxyskupinu C1-4, jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý představuje aminoskupinu nebo 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo sirných atomů s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou C1-4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, kde R představuje alkylovou skupinu C1-8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu c2~sr kde alkylová skupina je popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny C1-6, alkenylové skupiny C2fenyl (Ci-4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci-4alkyl) skupiny a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. 1 Derivát 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)- 2 1,3,4-thiadiazolu vzorce Ib

podle nároku 1, kde jeden ze dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý představuje aminoskupinu nebo 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo sirných atomů s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci-4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -ŠR, kde R představuje alkylovou skupinu Ci_8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6/ kde alkylová skupina je popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedná nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny C1-6, alkenylové skupiny C2-6, fenyl (Ci_4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci_4alkyl) skupiny Alk znamená alkylenskupinu Ci_6 R4 a R5 představují nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu Ci_8 popřípadě substituovanou substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, (Ci_ 4alkyl) aminoskupiny a di (Ci_4alkyl) aminoskupiny, fenylové skupiny - jež může být substituována 1 až 3 alkoxyskupinami Ci-4 - a 5- nebo 6-členné nasycené heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více dusíkových atomů nebo dusíkový a kyslíkový atom a vázané přes dusíkový atom, přičemž je uvedená heterocyklická sloučenina popřípadě substituována alkylovou skupinou Ci_4, soli s kyselinami. a jeho farmaceuticky přijatelné adični

5. Derivát 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu, podle nároku 1 nebo 2, kde R1 představuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, methoxyskupina a dimethylaminoskupina, R2 představuje aminoskupinu popřípadě substituovanou halogenbenzylovou skupinou, R3 představuje piperidin-l-ylovou, piperazin-l-ylovou, morfolin-l-ylovou nebo 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu nebo skupinu vzorce -SR, kde R je methylová skupina a jeho farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou.

6. Derivát 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu podle nároku 1 nebo 3, kde R° představuje skupinu vzorce Alk-NR4R5, kde Alk zastupuje ethylenovou nebo propylenovou skupinu, R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu Ci_3, nebo R4 a R5 tvoří společně se sousedním dusíkovým atomem pyrrolidinylovou skupinu, R2 je aminoskupina, R3 zastupuje aminoskupinu nebo piperidinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou vázány přes dusíkový atom, nebo skupinu vzorce -SR, kde R je alkylová skupina Cj._3, a aminoskupina je popřípadě substituována dvěma methylovými skupinami nebo dvěma allylovými skupinami, Z představuje vodíkový atom a jeho farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou. 133 133 • · · · #* ·· ·· ·· • · · · · · *'>> · • · » · · · · · · « · · · ··· « ··· ··· 4 · · · · · * ·» ψ:9· · ·· · ·

7. Derivát 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1, 3,4-thiadiazolu podle nároku 1 nebo 4, kde R4 představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu Ci_2, R5 představuje ethylskupinu.substituovanou substituentem vybraným ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, dimethoxyfenylskupinou a morfolinovou skupinou, R2 je aminoskupiná, R3 znamená piperidylskupinu nebo skupinu vzorce -SR, kde R zastupuje alkylovou skupinu C1-3, Alk představuje alkylenovou skupinu C2-3, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

8. Kterákoliv z následujících sloučenin podle nároku 1: 2-/5-amino-3-(4-methylpiperazin)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-(2,6-dichlorfenyl)-1,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/3-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-/5-amino-3-(2-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-pyrrolidinopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/3-di(2-methylethyl)aminopropoxy/-fenyl]-1,3,4-thiadiazol, 2-/5-amino-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl/-5-/4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-diallylamino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-pyrrolidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-/2-(3- ¥ * w^wwaeesxfcsíwf,· .- • · · · • ···« ·· ·· ·· ·· ·« ····♦· • ♦ · t · · · • · f · ·»··· · • · · · 9 134 99· 9 9 9 t« ·· ·» dimethylaminopropoxy)fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)—5—{2—[2-/2-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)/amino/ethoxy]-fenyl}-l, 3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-[2-/2-(2-morfolinethyl)amino/-ethoxy]fenyl/-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-(5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-(5-amino-3-(1-methylethylthio)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-5-{2-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]-fenyl}-l,3,4-thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl)—5—{3—[3 — methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]-fenyl}- 1.3.4- thiadiazol, 2-(5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazol-l-yl/-5-{4-[3-methyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/propoxy]fenyl}- * 9 1.3.4- thiadiazol, a jejich farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou.

9. Způsob přípravy derivátů 2-(1,2,4-triazol-l-yl)- 1.3.4- thiadiazolu vzorce I, v němž Ri, R2 a R3 odpovídají definicím v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se děje a) cyklizací hydrazonu thiokarboxylové kyseliny vzorce II 's' 135 9·9 ·· ·* ·· • * · * #'···'· • « 9 · 9 9 9 · 9 9 9 999 9 999 999 9 9 9 '9 9 9-9 99 ··' ·· II _ J N R— / "N \\ II N- R kde R1, R2 a R3 odpovídají výše uvedeným definicím, pomocí oxidačního činidla; nebo b) reakcí hydrazidu thiokarboxylové kyseliny vzorce III R S. NH NHj 2 N λ /, N N III R kde R2 a R3 odpovídají výše uvedeným definicím, s orthoesterem vzorce IV R OR ii OR II

OR IV kde R1 odpovídá výše uvedené definici, Ru je odstupující skupina; nebo c) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 představuje skupinu vzorce a, R2, R3, R° a Z odpovídají definicím v nároku 1, reakcí fenolu vzorce V í.

kde R2, R3 a Z odpovídají výše uvedeným definicím, s aminoalkylhalogenidem vzorce VI VI Hal - a:k — N R kde Alk, R4 a R5 odpovídají definici uvedené v souvislosti s definicí R1, Hal je atom halogenu; nebo d) pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 představuje skupinu vzorce a, R2, R3, R° a Z odpovídají definicím v nároku 1, reakcí halogenidu vzorce VII n —N

kde R2, R3 a Z odpovídají výše uvedeným definicím, Alk odpovídá definici v souvislosti s definicí R1, Hal je atom halogenu, s aminem vzorce VIII < VIII kde R4 a R5 odpovídají definicím uvedeným v souvislosti s definicí R1; 137

• · · * ·· · «· · • · ·· ·♦ a popřípadě konverzí takto získané sloučeniny vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo uvolněním sloučeniny vzorce I z její soli.

10. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje jako účinnou složku derivát 2- (1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I, kde R1, R2 a R3 odpovídají nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a jeden nebo více obvyklých nosičů.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I, kde R1, R2 a R3 odpovídají nároku 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce Ia, kde R°, R2, R3 a Z odpovídají definicím v nároku 3, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce Ib, kde R2, R3, R4, R5 a Alk odpovídají definicím v nároku 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

14. Farmaceutická kompozice podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I, kde R1, R2 a R3 odpovídají nároku 5, tr 138 ···* ·*

99 M * t- ·: 9 9 9 ·· · · · 9 ·· 9·

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adični sůl s kyselinou.

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 10 nebo 12, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 5-fenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce Ia, kde R°, R2, R3 a Z odpovídají nároku 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adični sůl s kyselinou.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 10 nebo 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 5-(aminoalkoxyfenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce Ib, kde R2, R3, R4, R5 a Alk odpovídají nároku 7, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adični sůl s kyselinou. .;·

17. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující, se tím, že obsahuje jako účinnou složku kteroukoliv sloučeninu odpovídající nároku 8, nebo její farmaceuticky přijatelnou adični sůl s kyselinou.

18. Způsob léčby vyznačující se tím, že při něm je nemocný trpící srdeční insuficiencí nebo onemocněním centrálního nervového systému léčen netoxickými dávkami derivátu 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I, kde R1, R2 a R3 odpovídají nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou.

19. Použití derivátu 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,3,4-thiadiazolu vzorce I, kde R1, R2 a R3 odpovídají nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou pro přípravu farmaceutické kompozice s kardioprotektivními a/nebo antiarytmickými účinky nebo vhodné pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému. $ I 139

20. Meziprodukt vzorce IX N —N 7 R

IX kde R7 znamená skupinu vzorce -Alk-L, kde Alk představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu Ci-6, L představuje atom halogenu nebo hydroxyskupinu, Z je vodíkový atom nebo alkoxyskupina Ci_4, jeden z dvojice R2 a R3 je aminoskupina a druhý představuje aminoskupinu nebo 5- až 10-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více dusíkových a/nebo kyslíkových a/nebo sirných atomů s vazbou přes dusík, přičemž uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylovóu skupinou Ci_4, fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou, anebo druhá ze dvojice R2 a R3 znamená skupinu -SR, přičemž R představuje alkylovou skupinu Ci-8, alkenylovou skupinu C2-6 nebo alkinylovou skupinu C2-6r přičemž alkylová skupina je popřípadě substituována fenylovou skupinou nebo halogenfenylovou skupinou a popřípadě jedna nebo obě aminoskupiny jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny složené z alkylové skupiny C1-6, alkenylové skupiny C2-6/ fenyl (Ci-4alkyl) skupiny nebo halogenfenyl (Ci_4alkyl) skupiny, a jeho adiční soli s kyselinou.