DE10117184A1 - Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen - Google Patents
Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungenInfo
- Publication number
- DE10117184A1 DE10117184A1 DE10117184A DE10117184A DE10117184A1 DE 10117184 A1 DE10117184 A1 DE 10117184A1 DE 10117184 A DE10117184 A DE 10117184A DE 10117184 A DE10117184 A DE 10117184A DE 10117184 A1 DE10117184 A1 DE 10117184A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- pyridin
- general formula
- imidazo
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 title claims description 112
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- RTOFMMILZZGGNS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical class C1=CC=CN2C(N)=CN=C21 RTOFMMILZZGGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 24
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 24
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopyridine Natural products NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical group [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- FGTXRRBSVUUVLP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(N)=C1C=1C=CSC=1 FGTXRRBSVUUVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SVXONZREKJLJLA-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(N)=C(C)N=C21 SVXONZREKJLJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEXQEGGSXWDIFD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(N)N2C=CC(C)=CC2=N1 NEXQEGGSXWDIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZELKIFANUNAKC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(2-phenylethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CN2C(N)=C(C)N=C2C=C1CCC1=CC=CC=C1 VZELKIFANUNAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIFGUWSXDSOBHC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(N3C=CC(C)=CC3=N2)N)=C1 LIFGUWSXDSOBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXOISRNEWALRGC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N=C2C=C(C)C=CN2C=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JXOISRNEWALRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXYTYVILCQWHKX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N=C2C=C(C)C=CN2C=1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PXYTYVILCQWHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVKZWTISBQQZOR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(=O)C=2C(OC3=CC=C(Br)C=C3C=2)=O)=C1C1=CC=CC=C1 ZVKZWTISBQQZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBFCRKNRKASWEW-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(N)=C1C1=CC=CC=C1 FBFCRKNRKASWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUFUTRZMHBXGJJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(N)=CN=C21 ZUFUTRZMHBXGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- TVEJADDGLWMDOY-UHFFFAOYSA-N n-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1N=C2C=C(C)C=CN2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 TVEJADDGLWMDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- XVHNTYFECWOHSA-UHFFFAOYSA-N n-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamide Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(=O)C)=C1C1=CC=CC=C1 XVHNTYFECWOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- RGIMJUQMHHIZTA-UHFFFAOYSA-N NC1=CN=C2N1C=CC=C2.NC1=CN=C2N1C=CC=C2 Chemical class NC1=CN=C2N1C=CC=C2.NC1=CN=C2N1C=CC=C2 RGIMJUQMHHIZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 13
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAPFINWZKMCSBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NCCS GAPFINWZKMCSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHCIPOTYPSMKIL-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-thiophen-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(C)C=CN2C(N)=C1C=1C=CSC=1 JHCIPOTYPSMKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCAUHUKTBHUSA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1NN=C2 PQCAUHUKTBHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen sowie deren Verwendung als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und zur Herstellung von Arzneimitteln.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-
amid- und
-aminverbindungen sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren
zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie
deren Verwendung als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und
zur Herstellung von Arzneimitteln.
Stickstoffmonoxid (NO) reguliert zahlreiche physiologische Prozesse, unter
anderem die Neurotransmission, die Relaxation und Proliferation von
glatter Muskulatur, die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie
die Gewebeverletzung und Entzündung. Aufgrund der Vielzahl von
Signalfunktionen wird Stickstoffmonoxid mit einer Reihe von Krankheiten in
Verbindung gebracht, beispielsweise in L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999),
111, Seiten 2002-2013 und in F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999),
111, Seiten 1976-1989. Eine wichtige Rolle bei der therapeutischen
Beeinflussung dieser Krankheiten spielt dabei das für die physiologische
Bildung von Stickstoffmonoxid verantwortliche Enzym, die
Stickstoffmonoxid-Synthase (NO-Synthase). Bislang wurden drei
verschiedene Isoformen der NO-Synthase identifiziert, nämlich die beiden
konstitutiven Formen nNO-Synthase und eNO-Synthase sowie die
induzierbare Form iNO-Synthase (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220; I. C. Green, P.-
E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol.
Life Sci. (1999), 55, Seiten 1029-1035).
Die Hemmung der NO-Synthase eröffnet neue Therapieansätze für
verschiedene Krankheiten, die mit Stickstoffmonoxid in Zusammenhang
stehen (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39,
Seiten 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49;
P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, Seiten 1029-1035), wie
beispielsweise Migräne (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience
(1998), 5, Seiten 28-33; L. H. Lassen et al., The Lancet (1997), 349, 401-
402), septischer Schock, neurodegenerative Erkrankungen wie Alultiple
Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington,
Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebrale Ischämie, Diabetes,
Mehingitis und Arteriosklerose. Darüber hinaus kann die Inhibierung der
NO-Synthase einen Effekt auf die Wundheilung, auf Tumoren und auf die
Angiogenese haben sowie eine unspezifische Immunität gegen
Mikroorganismen bewirken (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Bislang bekannte Wirkstoffe, die die NO-Synthase hemmen, sind neben L-
NMMA und L-NAME - d. h. Analoga des L-Arginins, aus dem in-vivo unter
Beteiligung von NO-Synthase Stickstoffmonoxid und Citrullin gebildet
werden - u. a. S-Methyl-L-citrullin, Aminoguanidin, S-Methylisoharnstoff, 7-
Nitroindazol und 2-Mercaptoethylguanidin (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, die insbesondere als Inhibitoren für die
Stickstoffmonoxid-Synthase wirken und sich als pharmazeutische
Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen.
Diese pharmazeutischen Wirkstoffe sollen sich insbesondere zur
Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen
Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz,
cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose,
Krebserkrankungen, Pilzerkrankungen oder zur Wundheilung eignen.
Erfindungsgemäß wurde diese Aufgabe durch die Bereitstellung
substituierter Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen der
nachstehenden allgemeinen Formel I gelöst, die als Inhibitoren für die
Stickstoffmonoxid-Synthase wirken und sich insbesondere zur Behandlung
von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, wie
Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus
Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie,
Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Krebserkrankungen,
Pilzerkrankungen oder zur Wundheilung eignen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte
Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen der allgemeinen
Formel I,
worin jeweils
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, besonders bevorzugt für einen C1-8-Alkyl-Rest steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für H, besonders bevorzugt für H steht,
R3 für H, C(=O)R8 oder SO2R8, vorzugsweise für H oder C(=O)R8, besonders bevorzugt für H steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7- Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7- Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R6 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, wobei die Verbindungen
3-Amino-2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-monohydrochlorid,
7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
4-Methyl-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phenyl-5- thiazolcarboxamid,
N-(7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Chlor-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Fluor-N-(7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
2-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-methoxy-phenol,
N-[4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-chlor-5- methoxyphenyl-acetamid,
2-Methyl-7-(2-phenylethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
6-Brom-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carboxamid,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
5,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
3-Amino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-maleat (1 : 1),
N1-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-sulfanilamid und
4'-[(7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfamoyl]-acetanilid
ausgenommen sind.
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, besonders bevorzugt für einen C1-8-Alkyl-Rest steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für H, besonders bevorzugt für H steht,
R3 für H, C(=O)R8 oder SO2R8, vorzugsweise für H oder C(=O)R8, besonders bevorzugt für H steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7- Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7- Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R6 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, wobei die Verbindungen
3-Amino-2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-monohydrochlorid,
7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
4-Methyl-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phenyl-5- thiazolcarboxamid,
N-(7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Chlor-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Fluor-N-(7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
2-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-methoxy-phenol,
N-[4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-chlor-5- methoxyphenyl-acetamid,
2-Methyl-7-(2-phenylethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
6-Brom-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carboxamid,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
5,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
3-Amino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-maleat (1 : 1),
N1-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-sulfanilamid und
4'-[(7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfamoyl]-acetanilid
ausgenommen sind.
Der Ausdruck "C1-8-Alkyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung
acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die
verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach
substituiert sein können, mit 1 bis 8 Kohlenstoff-Atomen. Das heißt, es
werden neben C1-8-Alkanylen auch C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle umfaßt,
wobei die Alkenyle mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Doppelbindung, die Alkinyle mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Dreifachbindung aufweisen. Vorzugsweise ist der C1-8-Alkyl-Rest
ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-
Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-
Hexyl, n-Octyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2,
-CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C∼CH, -C∼C-CH3), Butenyl,
Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl.
Sofern der C1-8-Alkyl-Rest einfach oder mehrfach substituiert vorliegt, ist
(sind) ein oder mehrere Wasserstoffrest(e) bevorzugt durch einen
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl,
NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-
Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2,
N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl,
S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH,
OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-
Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl,
C(=O)Aryl, C(=S)Aryl,
C(=O)C1-6-Alkyl-Aryl,
C(=O)Aryl, C(=S)Aryl,
C(=O)C1-6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1, 2 oder 3, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-
Heteroaryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-
Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-
Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-
Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H,
Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ersetzt, wobei unter mehrfach
substituierten C1-8-Alkyl-Resten solche Reste zu verstehen sind, die
entweder an verschiedenen Atomen oder an demselben Atom des C1-8-
Alkyl-Restes mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind,
beispielsweise dreifach am gleichen Kohlenstoff-Atom wie im Falle von CF3
oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Atomen wie im Falle von -CH(OH)-
CH=CH-CHCl2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit
verschiedenen Substituenten erfolgen. Sofern der Substituent selbst eine
Alkylgruppe aufweist, ist diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe
Methyl, Ethyl, CH2-OH und CF3.
Der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl-Rest" umfaßt für die Zwecke der
vorliegenden Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder
wenigstens einfach substituiert sein können, wobei die Bindung des
Cycloalkyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes
beliebige Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen kann. Bevorzugt ist der
C3-8-Cycloalkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Besonders bevorzugt ist
der C3-8-Cycloalkyl-Rest ein Cyclohexyl-Rest.
Der Ausdruck "C3-7-Heterocyclyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden
Erfindung einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen organischen Rest,
der mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome im Ringsystem
aufweist, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und
der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und
unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein kann. Die Bindung
des Heterocyclyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I
kann über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Der
Heterocyclyl-Rest kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems
sein. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der C3-7-Heterocyclyl-Rest
ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl,
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Der Ausdruck "Aryl-Rest" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung
aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch mit weiteren gesättigten,
zumindest teilweise ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen
kondensiert sein können, wobei die Bindung des Aryl-Restes an das
Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige Ringglied des
Aryl-Restes erfolgen kann. Sofern der Aryl-Rest mehr als einen
Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein und in
jeder beliebigen und möglichen Position des Aryl-Restes vorliegen.
Vorzugsweise ist der Aryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe von
unsubstituierten oder wenigstens einfach substituiertem Phenyl,
Anthracenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Besonders bevorzugt ist der Aryl-
Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-
Methoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl und 1-
Naphthyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl-Rest" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung
für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der
mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, aufweist, wobei die
Heteroatome gleich oder verschieden sein können und wobei die Bindung
an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige und
mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Sofern der
Heteroaryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese
Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder
beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls vorhanden sein. Der
Heterocyclus kann auch mit weiteren gesättigten, zumindest teilweise
ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein.
Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der Heteroaryl-Rest ausgewählt
aus der Gruppe von unsubstituiertem oder wenigstens einfach
substituiertem Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl,
Pyrimidinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl,
Phenazinyl und Phenothiazinyl. Besonders bevorzugte Heteroaryl-Reste
sind ausgewählt aus der Gruppe Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Furan-2-yl,
Furan-3-yl, 5-Hydroxymethylen-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2-yl, 5-[1,3]-
dioxolan-furan-2-yl, 5-Carbonsäure-furan-2-yl, Thien-2-yl (2-Thiophen),
Thien-3-yl (3-Thiophen) und 5-Carbonsäure-2-thiophen (5-Carbonsäure-
thien-2-yl).
Sofern der C3-8-Cycloalkyl, der C3-7-Heterocyclyl-, der Aryl- oder der
Heteroaryl-Rest einfach oder mehrfach substituiert ist, wird darunter
bevorzugt die ein- oder mehrfache, z. B. zwei-, drei- oder vierfache,
Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems mit
einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-
Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-
Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2,
N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl,
S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH,
S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl,
O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl,
C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-C1-6-Alkyl-Aryl,
mit n = 1, 2 oder 3, C(=S)C1-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-
Heteroaryl, C(=O)-Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-
Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-
Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-
Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-
Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und
Heterocyclyl verstanden, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert
sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit gleichen oder
unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl-Reste" sind besonders
bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CF3, OH und O-
CH3. Für "Heteroaryl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten
ausgewählt aus der Gruppe OH, O-CH3, CH2OH, NO2, CO2H, CO2-Ethyl
und [1,3]-Dioxolan. Für "Cycloalkyl-Reste" sind besonders bevorzugte
Substituenten CO2H oder CO2-Ethyl.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung der allgemeinen Formel I
7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrididin-3-yl-amin oder ein
physiolgisch verträgliches Salz, vorzugsweise das entsprechende
Hydrochlorid.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-
amid und -aminverbindungen der allgemeinen Formel I oder deren
physiologisch verträgliche Salze wenigstens ein Asymmetriezentrum
aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren,
ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens
zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren vorliegen. Ebenso können
die erfindungsgemäßen substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und
-aminverbindungen der allgemeinen Formel I auch in Form von
Mischungen ihrer Enantiomeren oder Diastereomeren vorliegen. Diese
Mischungen können die jeweiligen Stereoisomeren in jedem beliebigen
Mischungsverhältnis aufweisen. Bevorzugt liegen chirale substituierte
Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid bzw. -aminverbindungen der allgemeinen
Formel I in enantiomerenreiner Form vor.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung substituierter Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen der
oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und
die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der oben
angegebenen allgemeinen Formel I haben, indem wenigstens ein
substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II,
worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen
allgemeinen Formel I haben, in Lösung mit wenigstens einem Aldehyd der
allgemeinen Formel III,
worin der Rest R4 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, und
wenigstens einem Alkalimetallcyanid umsetzt und die so erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und
die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der allgemeinen
Formel I haben, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden reinigt und gegebenfalls isoliert.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II, ein
Aldehyd der allgemeinen Formel III und ein Alkalimetallcyanid in
äquimolaren Mengen umgesetzt.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel III können sowohl in reiner Form als
auch in Form ihrer Anlagerungsverbindungen, beispielsweise in Form ihrer
Bisulfit-Addukte eingesetzt werden.
Als Alkalimetallcyanid kommt in dem erfindungsgemäßen Verfahren
bevorzugt Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder deren Mischung, besonders
bevorzugt Kaliumcyanid zum Einsatz.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung substituierter
Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen der oben angegebenen
allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2
und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben kann
sowohl in unpolaren als auch in polaren Lösungsmitteln durchgeführt
werden, wobei die polaren Lösungsmittel sowohl protisch als auch
aprotisch sein können. Es können auch Mischungen der vorstehend
genannten Lösungsmittel zum Einsatz kommen.
Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel
Wasser oder ein auf Wasser basierendes Lösungsmittelgemisch
eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die
Temperatur über einen breiten Bereich variieren. In einer bevorzugten
Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt die
Temperatur 0 bis 150°C, besonders bevorzugt 10 bis 100°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl bei Normaldruck als auch
bei vermindertem oder erhöhten Druck durchgeführt werden. Bevorzugt
kann es bei erhöhtem Druck, besonders bevorzugt bei einem Druck von bis
zu 3 bar durchgeführt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens erfolgt die Umsetzung des substituierten 2-Aminopyridins der
allgemeinen Formel II mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel III und dem
Alkalicyanid unter Mikrowellenbestrahlung.
Die substituierten 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II und die
Aldehyde der allgemeinen Formel III sind allgemein am Markt erhältlich
oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden
hergestellt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid-
Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest
R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung
gemäß der allgemeinen Formel I haben, indem man wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die
Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen
allgemeinen Formel I haben, mit wenigstens einer Verbindung der
allgemeinen Formel R8-(C=O)-OH, R8-(C=O)-X oder R8-(C=O)-O-(C=O)-R8,
worin X für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung
gemäß der allgemeinen Formel I hat, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 sowie
R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, umsetzt
und diese, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden reinigt und gegebenenfalls isoliert.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid-
Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest
R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung
gemäß der allgemeinen Formel I haben, indem man wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die
Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I
haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel
R8-SO2-OH, R8-SO2-X oder R8-SO2-O-SO2-R8, worin X für Cl, Br oder I
steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung gemäß der allgemeinen
Formel I hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest
R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung
gemäß der allgemeinen Formel I haben umsetzt und diese, falls
erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt
und gegebenenfalls isoliert.
Die Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-
amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für
(C=O)R8 oder SO2R8 steht und jeweils die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die
Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, kann sowohl in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch als auch ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel kann bevorzugt ein unpolares, ein polares, protisches
oder ein polares, aprotisches Lösungsmittel zum Einsatz kommen.
Die Temperatur kann über einen breiten Bereich variieren, Bevorzugt
beträgt die Temperatur 0 bis 300°C, besonders bevorzugt 5 bis 250°C.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von
substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid-verbindungen der oben
angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht
und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der
allgemeinen Formel I haben, indem die Umsetzung mit einem Überschuß
der Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-O-(C=O)-R8 in einem
aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 250°C erfolgt.
Ebenfalls besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von
substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid-Verbindungen der oben
angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht
und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der
allgemeinen Formel I haben, indem die Umsetzung mit einem Überschuß
der Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-O-(C=O)-R8 ohne
Lösungsmittel unter Mikrowellenbestrahlung erfolgt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und
-aminverbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren sowohl als freie Base als auch als Salz
isoliert werden. Die freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen
Verbindung der allgemeinen Formel I wird üblicherweise nach erfolgter
Umsetzung gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßer
Verfahren und ggf. anschließender Aufarbeitung nach üblichen, dem
Fachmann bekannten Methoden erhalten. Die so erhaltene oder in-situ
ohne Isolierung gebildete freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen
Verbindung der allgemeinen Formel I kann dann, beispielsweise durch
Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure,
vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder
Asparaginsäure, in das entsprechende, physiologisch verträgliche Salz
übergeführt werden.
Die Überführung der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der
allgemeinen Formel I kann bevorzugt auch durch Versetzen der in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Butan-2-on
(Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I
als freie Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-
amid- und
-aminverbindungen der allgemeinen Formel I nach dem
erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder
anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder
Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem
Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden.
Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere
Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter
erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren
der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere
einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels
Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder
(+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander
getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und
-aminverbindungen der allgemeinen Formel I sind toxikologisch
unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in
Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher
Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte
Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen
Formel I einschließlich der vorstehend ausgenommenen Verbindungen
sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur
Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen
Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz,
cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose,
Krebserkrankungen, Pilzerkrankungen oder zur Wundbehandlung.
Die Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-
yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I einschließlich der
vorstehend ausgenommenen Verbindungen zur Inhibierung der
Stickstoffmonoxid-Synthase, insbesondere zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Bekämpfung von Migräne, septischem Schock,
neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus
Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen,
Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis,
Arteriosklerose, Krebserkrankungen, Pilzerkrankungen oder zur
Wundbehandlung ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -
aminverbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Bekämpfung von Migräne, septischem Schock,
neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus
Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen,
Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis,
Arteriosklerose, Krebserkrankungen oder Pilzerkrankungen oder zur
Wundbehandlung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder
feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen,
Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tatletten,
Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen,
Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in
Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch
verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Imidazo[1,2-a]-
pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I
einschließlich der vorstehend ausgenommenen Verbindungen enthalten die
erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch
verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind
aus der Gruppe von Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmittel,
Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen,
Konservierungsstoffen, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen
und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die
einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel
oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal,
intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf
Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert
werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen,
Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation
Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen
sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I
in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls
unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete
perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare
Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel I auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von
üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und
Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical
Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben
sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz
eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen
erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I kann variieren
und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder dem Alter des Patienten
sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der
Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 1 bis
500 mg/kg, besonders bevorzugt 2 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des
Patienten wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der
allgemeinen Formel I appliziert.
Im folgenden werden die zur Bestimmung der Stickstoffmonoxid-Synthase
Inhibierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I verwendeten Assays beschrieben:
Dieser Assay erlaubt die Bestimmung der prozentualen Hemmung von NO-
Synthase durch eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen
Formel I mittels Messung der NOS-Aktivität bei Einwirken der Verbindung.
Dabei wird NO-Synthase zusammen mit radioaktiv markiertem Arginin und
der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I unter geeigneten
Bedingungen gemischt. Nach Abbruch der NO-Bildungsreaktion zu einem
vorgegebenen Zeitpunkt wird die Menge an nicht umgesetztem Arginin
direkt oder indirekt bestimmt. Der Vergleich dieser Menge mit der in einem
ohne Zusatz einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel
I und unter sonst gleichen Bedingungen aus der Mischung von NOS und
Arginin zurückbleibenden Menge an Arginin ergibt die prozentuale
Hemmung von NO-Synthase durch die getetstete Verbindung. Dieser
Assay läßt sich wie folgt durchführen:
- a) Inkubation der NO-Synthase mit markiertem Arginin als Substrat in einem Reaktionsgefäß,
- b) Trennung des markierten Arginins von dem gegebenenfalls als Produkt der enzymatischen Reaktion entstandenen, markierten Citrullin zu einem Zeitpunkt, zu dem die Konzentration an Citrullin ansteigt,
- c) Messung der Menge an jeweils abgetrenntem Arginin.
Die Trennung erfolgt über eine Filterplatten-Membran.
Dieser NOS-Assay eignet sich insbesondere für ein "High Throughput
Screening" (HTS) auf Mikrotiterplatten (MTP).
In diesem HTS-NOS-Assay wird radioaktives Arginin als Substrat benutzt.
Das Assayvolumen kann je nach Art der Mikrotiterplatte (MTP) im Bereich
zwischen 25 µl und 250 µl gewählt werden. In Abhängigkeit von der
benutzten Enzymquelle werden Cofaktoren und Coenzyme zugefügt. Die
Inkubation der Ansätze in dieser Mikrotiterplatte (Assay-MTP) gemäß
Schritt (a) wird bei Raumtemperatur vorgenommen und beträgt je nach
verwendeter Enzymaktivität (units) zwischen 5 und 60 Minuten. Zum Ende
der Inkubation (Schritt (a)) wird die Platte in einen Zellharvester plaziert, der
mit einer MTP bestückt ist, die eine Kationenaustauschermembran als
Filterboden besitzt (Filter-MTP). Alle Ansätze der Assay-MTP werden in
diese Filter-MTP überführt und über eine Kationenaustauscher-Filter-Platte,
einen mit Phosphatgruppen beladenen Papierfilter, abgesaugt. Die Filter-
MTP wird anschließend mit Puffer oder Wasser gewaschen. Mit Hilfe dieser
Vorgehensweise wird das verbliebene Substrat Arginin auf dem
Kationenaustauscher gebunden, während das enzymatisch gebildete
radioaktive Citrullin quantitativ ausgewaschen wird. Nach Trocknen der
Filter-MTP und Zugabe von Szintillationsflüssigkeit kann das gebundene
Arginin am Szintillationszähler ausgezählt werden. Eine nicht gehemmte
NOS-Reaktion spiegelt sich in einer geringen Radioaktivität wieder. Eine
gehemmte Enzymreaktion bedeutet, daß das radioaktive Arginin nicht
umgesetzt worden ist. Das heißt, auf dem Filter befindet sich eine hohe
Radioaktivität.
- - Arginin, L-[2,3,4-3H]-monohydrochlorid; Best.-Nr. NET-1123, Fa. NEN
- - CaCl2 wasserfrei; Best.-Nr. 2388.1000; Fa. Merck KGaA
- - 1.4-Dithiothreitol (DTT), Best.-Nr. 708984; Fa. ROCHE
- - Na2EDTA-Dihydrat; Best.-Nr. 03680; Fa. FLUKA
- - HEPES, Best:-Nr. H-3375; Fa. SIGMA
- - NADPH, Tetranatriumsalz; Best.-Nr. 1585363; Fa. ROCHE
- - TRIS; Best.-Nr. 93349; Fa. FLUKA
Enzym-Präparationspuffer: 50 mM Tris-HCl mit 1 mM EDTA: Der pH-
Wert des Puffers wurde bei 4°C auf 7,4
eingestellt.
Inkubationspuffer(-medium): 50 mM HEPES mit 1 mM EDTA; 1,25 mM CaCl2
Inkubationspuffer(-medium): 50 mM HEPES mit 1 mM EDTA; 1,25 mM CaCl2
und 1 mM Dithiothreitol.
Der pH-Wert des Puffers wurde bei 25°C auf 7,4 eingestellt.
Waschmedium: H2
Der pH-Wert des Puffers wurde bei 25°C auf 7,4 eingestellt.
Waschmedium: H2
O
Als Ausgangsgewebe wurden Ratten-Cerebelli benutzt. Die Tiere wurden
betäubt und getötet, das Gehirngewebe, das Cerebellum, wurde
herauspräpariert, pro Rattenkleinhirn wurde 1 ml Enzympräparationspuffer
(4°C) hinzugegeben, und es wurde mit einem Polytron-Homogenisierer für
1 min bei 6000 U/min aufgeschlossen. Danach erfolgte Zentrifugation bei 4°C
für 15 min bei 20 000 g und anschließend Abdekantieren des Überstands
und portioniertes Einfrieren bei -80°C (Verwerfen des Niederschlags).
Verwendet wurden 96-well MTP mit einer "Well"-Kapazität von ≦ 250 µl
Pipettierreihenfolge: siehe Tabelle 1.
i. A. = im Ansatz
Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf diese MTP (Assay-
MTP) gelegt. Inkubation bei 25°C (Raumtemperatur (RT)) für 5-60 min, je
nach Menge und Aktivität des eingesetzten Enzyms.
Anschließend wurde der Inhalt der Assay-MTP mit Hilfe eines 96-well Cell-
Harvesters in eine 96-well Kationenaustauscher MTP (Filter-MTP)
transferiert und abgesaugt. Es schloß sich eine einmalige Wäsche mit
200 ml H2O (aus einer Wanne) an.
Dann wurde die Platte für 1 h bei 60°C im Trockenschrank getrocknet.
Dann wurde die Bodenseite der Filter-MTP von unten her exakt mit einem
"back seal" versiegelt. Danach wurden pro well 35 µl Szintillator
hinzupipettiert. Ferner wurde die Plattenoberseite mit einem "top seal"
versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am β-Counter
ausgemessen.
Im HTS-Betrieb wurden das Inkubationsmedium, NADPH- und
Enzymlösung vor Beginn des Pipettierschrittes vereint, um nicht
zeitaufwendig drei separate Pipettierungen vornehmen zu müssen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese
Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen
Erfindungsgedanken nicht ein.
In einem Dreihalskolben wurde das substituierte 2-Aminopyridin der
allgemeinen Formel II in Wasser vorgelegt, eine äquimolare Menge des
Bissulfitadduktes des Aldehyds der allgemeinen Formel III zugegeben und
zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine
Temperatur von 20 bis 25°C abgekühlt und mit einer äquimolaren Menge
wäßriger Kaliumcyanidlösung versetzt. Anschließend wurde die
Reaktionsmischung zunächst drei Stunden bei einer Temperatur von 20 bis
25°C und dann über Nacht bei 50°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung gegebenfalls zunächst
filtriert. Das Filtrat wurde dann mit Dichlormethan und Dieethylether
extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 2-Butanon gelöst, durch
Zugabe eines halben Moläquivalents Wasser gefolgt von 1,1 Äqivalenten
Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht gefällt.
Das nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I hergestellte primäre Amin
wurde in einem Teflongefäß mit 20 Äquivalenten Acetanhydrid versetzt.
Das Gefäß wurde verschlossen und in der Mikrowelle für fünf bis sechzig
Minuten mit 800 Watt behandelt, so daß die Temperatur 100°C nicht
überstieg. Nach Abkühlung auf 20 bis 25°C wurde die Reaktionslösung in
eiskalte, circa fünf-prozentige Kaliumcarbonatlösung gegeben und mit
Dichlormethan extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde über
Natriumsulfat und/oder Kaliumcarbonat getrockent und eingeengt. Das so
erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel
gereinigt und anschließend gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I das
entsprechende Hydrochlorid gefällt.
2,9 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 20 ml Wasser vorgelegt, 5,0 g des
Bisulfitadduktes von Thiophen-3-carbaldehyd zugegeben und zwei Stunden
zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung auf eine Temperatur von 20 bis 25°C wurde eine Lösung
von
1,74 g Kaliumcyanid in Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung
zunächst drei Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 25°C und
anschließend über Nacht bei 50°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff von
7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamin wurde abfiltriert
und mit Diethylether gründlich gewaschen.
Das so erhaltene Rohprodukt (3,47 g) wurde in 28 ml 2-Butanon gelöst und
durch Zugabe von 150 µl Wasser gefolgt von 2,1 ml Chlortrimethylsilan und
anschließendem Rühren über Nacht das entsprechende Hydrochlorid
gefällt. Die Ausbeute an 7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-
ylamin-hydrochlorid betrug 3,77 g (entsprechend 53% der Theorie).
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde, wie obenstehend
beschrieben, im HTS-NOS-Assay getestet. Die Hemmung der
Stickstoffmonoxid-Synthase (10 µM) durch die erfindungsgemäße
Verbindung gemäß Beispiel 1 betrug 89%.
Claims (44)
1. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
der allgemeinen Formel I,
worin jeweils
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R3 für H, C(=O)R8 oder SO2R8 steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-AlkyIen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R5 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R6 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-AIkyl-Alkyl-Rest, C3-8-Cycloalkyl-Fest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, wobei die Verbindungen
3-Amino-2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-monohydrochlorid,
7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
4-Methyl-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phenyl-5- thiazolcarboxamid,
N-(7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Chlor-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Fluor-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
2-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-methoxy-phenol,
N-[4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-chlor-5- methoxyphenyl-acetamid,
2-Methyl-7-(2-phenylethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
6-Brom-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carboxamid,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
5,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
3-Amino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-maleat (1 : 1),
N1-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-sulfanilamid und
4'-[(7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfamoyl]-acetanilid
ausgenommen sind.
worin jeweils
R1 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R2 für einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R3 für H, C(=O)R8 oder SO2R8 steht,
R4 für H, einen C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-AlkyIen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R5 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8- Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht,
R6 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für ein C1-8-Alkyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen C1-8-AIkyl-Alkyl-Rest, C3-8-Cycloalkyl-Fest, einen über eine C1-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8- Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine C1-8Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes, wobei die Verbindungen
3-Amino-2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-monohydrochlorid,
7-Methyl-2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-acetamid,
4-Methyl-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-phenyl-5- thiazolcarboxamid,
N-(7-Methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Chlor-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
4-Fluor-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-benzamid,
2-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-methoxy-phenol,
N-[4-(3-Amino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2-chlor-5- methoxyphenyl-acetamid,
2-Methyl-7-(2-phenylethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
6-Brom-N-(7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carboxamid,
7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
5,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-amin,
3-Amino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-maleat (1 : 1),
N1-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-sulfanilamid und
4'-[(7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfamoyl]-acetanilid
ausgenommen sind.
2. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen C1-8-
Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder
OR7, vorzugsweise für einen C1-8-Alkyl-Rest steht.
3. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für einen
C1-8-Alkyl-Rest oder für H, vorzugsweise für H steht.
4. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3
für H oder C(=O)R8, vorzugsweise für H steht.
5. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R4
für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder
wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest,
vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach
substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
6. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R5
für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder
wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
7. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R6
für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder
wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
8. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7
für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder
wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
9. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R8
für einen C1-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder
wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
10. Substituierte Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der
allgemeinen Formel I 7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-
yl-amin oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz,
vorzugsweise das entsprechende Hydrochlorid ist.
11. Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-
aminverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin
der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die
Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß
wenigstens ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II
worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, in Lösung mit wenigstens einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
worin R4 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, und wenigstens einem Alkalimetallcyanid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Feste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenfalls isoliert.
worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, in Lösung mit wenigstens einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
worin R4 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, und wenigstens einem Alkalimetallcyanid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Feste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenfalls isoliert.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein
substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II, ein Aldehyd
der allgemeinen Formel III und ein Alkalimetallcyanid in äquimolaren
Mengen umgesetzt werden.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß
der Aldehyd der allgemeinen Formel II in Form seines Bisulfit-Adduktes
eingesetzt wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß als Alkalimetallcyanid Kaliumcyanid,
Natriumcyanid oder deren Mischung, vorzugsweise Kaliumcyanid
eingesetzt wird.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein auf Nasser
basierendes Lösungsmittelgemisch eingesetzt wird.
16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von 0 bis 150°C,
vorzugsweise von 10 bis 100°C durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß es bei erhöhtem Druck, vorzugsweise bei einem
Druck von bis zu 3 bar durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß es unter Mikrowellenbestrahlung durchgeführt
wird.
19. Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-
amidverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin
der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die
Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß
man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der
Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung
gemäß Anspruch 1 haben, mit wenigstens einer Verbindung der
allgemeinen Formel R8-(C=O)-OH, R8-(C=O)-X oder R8-(C=O)-O-
(C=O)-R8, worin X für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die
Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, worin der Rest R3 für
(C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung
gemäß Anspruch 1 haben, und diese, falls erforderlich, nach üblichen,
dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenenfalls
isoliert.
20. Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazo[1,2-a]-ryridin-3-yl-
amidverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin
der Rest R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die
Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß
man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der
Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung
gemäß Anspruch 1 haben, mit wenigstens einer Verbindung der
allgemeinen Formel R8-SO2-OH, R8-SO2-X, R8-SO2-O-SO2-R8, worin X
für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung gemäß
Anspruch 1 hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 umsetzt, worin der Rest R3 für SO2R8 steht und die Reste
R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, und
diese, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten
Methoden reinigt und gegebenenfalls isoliert.
21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in einem unpolaren, einem polaren, protischen oder
einem polaren, aprotischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der
vorstehend genannten Lösungsmittel erfolgt.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von 0 bis 300°C,
vorzugsweise von 10 bis 250°C, durchgeführt wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen
Formel R8-(C=O)-O-(C=O)-R8 in einem aprotischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur von 25 bis 250°C erfolgt.
24. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen
Formel R8-(C=O)-O-(C=O)-R8 ohne Lösungsmittel unter
Mikrowellenbestrahlung erfolgt.
25. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte Imidazo[1,2-a]-
pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung gemäß Anspruch 1-10
einschließlich der in Anspruch 1 ausgenommenen Verbindungen und
gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
26. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von Migräne.
27. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von septischem
Schock.
28. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von
neurodegenerativen Erkrankungen.
29. Arzneimittel gemäß Anspruch 28 zur Behandlung von Multipler
Sklerose.
30. Arzneimittel gemäß Anspruch 28 zur Behandlung von Morbus
Parkinson.
31. Arzneimittel gemäß Anspruch 28 zur Behandlung von Morbus
Alzheimer.
32. Arzneimittel gemäß Anspruch 28 zur Behandlung von Morbus
Huntington.
33. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von Entzündungen.
34. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von
Entzündungsschmerz.
35. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von cerebraler
Ischämie.
36. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von Diabetes.
37. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von Meningitis.
38. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von Arteriosklerose.
39. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von
Krebserkrankungen.
40. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Behandlung von
Pilzerkrankungen.
41. Arzneimittel gemäß Anspruch 25 zur Wundheilung.
42. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-
yl-amid- oder -aminverbindung gemäß Anspruch 1-10 einschließlich der
in Anspruch 1 ausgenommenen Verbindungen als Inhibitor für die
Stickstoffmonoxid-Synthase.
43. Verwendung gemäß Anspruch 41 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodeganerativen
Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson,
Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen,
Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis,
Arteriosklerose, Krebserkrankungen, Pilzerkrankungen oder zur
Wundbehandlung.
44. Verwendung wenigstens einer substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-
yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 einschließlich der in Anspruch 1 ausgenommenen
Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen,
vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer
oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz,
cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose,
Krebserkrankungen, Pilzerkrankungen oder zur Wundbehandlung.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10117184A DE10117184A1 (de) | 2001-04-05 | 2001-04-05 | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen |
| JP2002578950A JP2004531512A (ja) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | 置換されたイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミド−又はイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−アミン化合物を神経変性疾患の治療用医薬として使用する方法 |
| PCT/EP2002/003796 WO2002080911A2 (de) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | Verwendung substituierter imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen als arzneimittel zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
| MXPA03008894A MXPA03008894A (es) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | Uso de compuestos de imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-amidas e imidazo [1,2-a]-piridin-3-il-aminas sustituidas como medicamentos. |
| EP02730112A EP1372644A2 (de) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | Verwendung substituierter imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid-und imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen als arzneimittel zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
| HU0400877A HUP0400877A2 (hu) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | Helyettesített imidazo[1,2-a]piridin-3-il-amid- és imidazo[1,2-a]-piridin-3-il-amin-vegyületek felhasználása gyógyszerként és eljárás a vegyületek előállítására |
| CA002442986A CA2442986A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | Use of substituted imidazo[1,2-a]-pyridine-3-yl-amide and imidazo[1,2-a]-pyridine-3-yl-amine compounds as medicaments |
| PL02366437A PL366437A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-04-05 | Use of substituted imidazo 1,2-a]-pyridine-3-yl-amide and imidazo 1,2-a]-pyridine-3-yl-amine compounds as medicaments |
| US10/677,960 US20040122044A1 (en) | 2001-04-05 | 2003-10-03 | Utilization of substituted imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amide and imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amine compounds in pharmaceutical formulations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10117184A DE10117184A1 (de) | 2001-04-05 | 2001-04-05 | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10117184A1 true DE10117184A1 (de) | 2002-10-17 |
Family
ID=7680631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10117184A Withdrawn DE10117184A1 (de) | 2001-04-05 | 2001-04-05 | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040122044A1 (de) |
| EP (1) | EP1372644A2 (de) |
| JP (1) | JP2004531512A (de) |
| CA (1) | CA2442986A1 (de) |
| DE (1) | DE10117184A1 (de) |
| HU (1) | HUP0400877A2 (de) |
| MX (1) | MXPA03008894A (de) |
| PL (1) | PL366437A1 (de) |
| WO (1) | WO2002080911A2 (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10310106A1 (de) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Pyridot [1,2-a]pyrimidin-Verbindungen |
| DE102004021716A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen |
| DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
| ES2761180T3 (es) | 2005-12-23 | 2020-05-19 | Ariad Pharma Inc | Compuestos bicíclicos de heteroarilo |
| FR2903105A1 (fr) | 2006-07-03 | 2008-01-04 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2903108B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-08-29 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation de derives d'imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamides en therapeutique. |
| FR2903107B1 (fr) | 2006-07-03 | 2008-08-22 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2655681A1 (de) * | 1975-12-09 | 1977-06-16 | Merck & Co Inc | Substituierte imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyridine |
| DE2812914A1 (de) * | 1977-03-28 | 1978-10-12 | Merck & Co Inc | Neue heterocyclisch substituierte imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyridine |
| EP0052016A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4450164A (en) * | 1981-01-13 | 1984-05-22 | Schering Corporation | Imidazo[1,2-A]pyridines and use |
| FR2638161A1 (fr) * | 1988-10-24 | 1990-04-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0471236A1 (de) * | 1990-07-30 | 1992-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridinderivate und ihre Verwendung |
| WO1996034866A1 (en) * | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors |
| DE19948437A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
| DE19948438A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
| DE19948434A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4405378A1 (de) * | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| AU4859596A (en) * | 1995-02-15 | 1996-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo{1,2-a}pyridines for the treatment of cns and cardiac diseases |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US6013654A (en) * | 1997-08-14 | 2000-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases |
| WO2002002557A2 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
| DE10050663A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung |
-
2001
- 2001-04-05 DE DE10117184A patent/DE10117184A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-05 EP EP02730112A patent/EP1372644A2/de not_active Withdrawn
- 2002-04-05 MX MXPA03008894A patent/MXPA03008894A/es unknown
- 2002-04-05 WO PCT/EP2002/003796 patent/WO2002080911A2/de not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 PL PL02366437A patent/PL366437A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 JP JP2002578950A patent/JP2004531512A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-05 HU HU0400877A patent/HUP0400877A2/hu unknown
- 2002-04-05 CA CA002442986A patent/CA2442986A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-10-03 US US10/677,960 patent/US20040122044A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2655681A1 (de) * | 1975-12-09 | 1977-06-16 | Merck & Co Inc | Substituierte imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyridine |
| DE2812914A1 (de) * | 1977-03-28 | 1978-10-12 | Merck & Co Inc | Neue heterocyclisch substituierte imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyridine |
| EP0052016A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-05-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4450164A (en) * | 1981-01-13 | 1984-05-22 | Schering Corporation | Imidazo[1,2-A]pyridines and use |
| FR2638161A1 (fr) * | 1988-10-24 | 1990-04-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0471236A1 (de) * | 1990-07-30 | 1992-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridinderivate und ihre Verwendung |
| WO1996034866A1 (en) * | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors |
| DE19948437A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
| DE19948438A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
| DE19948434A1 (de) * | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| FISCHER,Michael H., LUSI,Aino: Imidazol[1,2-a] pyridine Anthelmintic and Antifungal Agents. In: Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Vol.15, No.9, S.982-985 * |
| KAMINSKI,James J., et.al.: Antiulcer Agents. 2. Gastric Antisecretory, Cytoprotective, and Metabolic Properties of Substituted Imidazo [1,2-a]pyridines and Analogues. In: J. Med. Chem. 1987, 30, S.2031-2046 * |
| KLOPMAN,Gilles, et.al.: Computer-automated structure evaluation of gastric antiulcer compounds: study of cytoprotective and antisecretory imidazo[1,2-a]pyridines and -pyrazines. In: Mol. Pharmacol. 1990, 37 (6), * |
| TEULADE,Jean C., et.al.: Cyclisation Reactions of some 3-Nitrosoimidazo[1,2-a]-pyridines and -pyrimidines. Ring-opening/Ring-closure Reactions with Triethyl Phosphite: Reassignment by X-Ray Crystal Structure Nuclear Magnetic Resonance. In: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, S.2663-2667 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040122044A1 (en) | 2004-06-24 |
| MXPA03008894A (es) | 2003-12-08 |
| EP1372644A2 (de) | 2004-01-02 |
| PL366437A1 (en) | 2005-01-24 |
| WO2002080911A3 (de) | 2003-09-25 |
| HUP0400877A2 (hu) | 2004-08-30 |
| CA2442986A1 (en) | 2002-10-17 |
| JP2004531512A (ja) | 2004-10-14 |
| WO2002080911A2 (de) | 2002-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1218378B1 (de) | Tert.-butyl-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin-derivate | |
| EP1326613B2 (de) | Verwendung von substituierten imidazo ¬1,2-a|pyridin-, -pyrimidin- und -pyrazin-3-yl-amin-derivaten zur herstellung von medikamenten zur nos-inhibierung | |
| EP1399423B1 (de) | Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe | |
| DE102004021716A1 (de) | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen | |
| WO2002080914A2 (de) | VERWENDUNG VON SUBSTITUIERTEN IMIDAZO[1,2-a]-PYRIDINVERBINDUNGEN ALS ARZNEIMITTEL | |
| WO2004104002A1 (de) | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als kinase-inhibitoren | |
| DE10117184A1 (de) | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen | |
| DE10247269A1 (de) | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-methylamine | |
| EP1549650B1 (de) | Substituierte c-imidazo[1,2-a]lpyridin-3yl-methylamine | |
| EP1406610B1 (de) | Verwendung von substituierten gamma-lactonverbindungen als arzneimittel | |
| EP1603907B1 (de) | Substituierte pyrido(1,2-a)pyrimidine und ihre verwendung als nos-inhibitoren | |
| DE10247271A1 (de) | Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle | |
| EP1325010B1 (de) | Substituierte 3,4-dihydro-pyrimido [1,2-a]pyrimidine und 3,4-dihydropyrazino [1,2-a]pyrimidine | |
| EP1326866A1 (de) | Substituierte 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |