DE19948438A1 - Bicyclische Imidazo-3-aminderivate - Google Patents
Bicyclische Imidazo-3-aminderivateInfo
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Abstract
Bicyclische Imidazo-3-amine der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in Form der Basen oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches Imidazo-3-amin der allgemeinen Formel I in Form der Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte
bicyclische Imidazo-3-amine und Arzneimittel enthaltend
diese Verbindungen.
Für einzelne Verbindungen aus der Klasse der Imidazo-3-
amine sind interessante pharmakologische Eigenschaften
bekannt. So werden bestimmte Imidazo[1,2-a]pyridine als
den Blutdruck senkende Wirkstoffe (GB-B-1,135,893), als
Anthelminthika und Antimykotika (J. Med. Chem. 1972,
15, 982-985)und als antisekretorische Wirkstoffe zur
Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (EP-A-0 068 378)
beschrieben. Eine Wirkung einzelner
Imidazopyridine gegen entzündliche Erkrankungen
insbesondere des Magens beschreiben auch EP-A-0 266 890
und J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046. Weitere, für
einzelne Vertreter aus der Klasse der Imidazo-3-amine
beschriebene pharmakologische Wirkungen sind
antibakterielle Eigenschaften (Chem. Pharm. Bull. 1992,
40, 1170), antivirale Eigenschaften (J. Med. Chem.
1998, 41, 5108-5112) sowie die Wirkung als
Benzodiazepin-Rezeptor Antagonist (J. Heterocyclic
Chem. 1998, 35, 1205-1217).
Angesichts dieser interessanten Wirkungen wurden in der
Vergangenheit verschiedene Vertreter aus der Klasse der
substituierten Imidazo-3-amine synthetisiert.
Insbesondere wurde versucht, die Zahl der verfügbaren
substiuierten Imidazo-3-amine durch kombinatorische
Syntheseverfahren zu vergrößern. So beschreiben C.
Blackburn et al. in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-
5472 eine Dreikomponenten-Festphasensynthese zur
Herstellung von Imidazo-3-aminen und in Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 3635-3638 eine Dreikomponenten-
Kondensation zur Parallelsynthese von Imidazo-3-aminen.
Ähnlich der letztgenannten Reaktion ist die in von K.
Groebke et al. in Synlett 1998, 661-663 publizierte
Synthese. Eine Mehrkomponentenreaktion für die
kombinatorische Synthese von Imidazo-3-aminen, mit der
auch vereinzelte Imidazo-5-amine herstellt wurden,
beschreiben auch H. Bienayme und K. Bouzid in Angew.
Chem, 1998, 110 (16), 2349-2352.
Die gemäß dem Stand der Technik mögliche
Variationsbreite der Substituenten am Amino-Stickstoff
und in der 2-Position des Imidazolrings war jedoch
begrenzt.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe
zugrunde, weitere bicyclischen Imidazo-3-amine, und
diese enthaltende Arzneimittel bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind daher bicyclische
Imidazo-3-amine der allgemeinen Formel I,
worin
X und Y CH oder N bedeuten mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
R1 tert-Butyl, (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C4-C8-Cycloalkyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino), 1,1,3,3-Tetramethylbutyl oder CH2Ra, wobei Ra für Wasserstoff, OH, C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), gegebenenfalls substituiertes Phenyl, CO(OR') (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5-Alkyl), PO(OR')2 (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5- Alkyl) oder Si(RxRyRz) (mit Rx, Ry, und Rz jeweils unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl(verzweigt oder unverzweigt), C4-C8-Cycloalkyl oder Phenyl) steht, bedeutet,
R2 Wasserstoff, CORb, wobei Rb für C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt) oder C3-C8-Cycloalkyl steht, CH2CH2CO(ORc), wobei Rc für C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Adamantyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl oder 2- Naphtyl oder jeweils gegebenenfalls substiuiertes 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Thiazolyl oder Furoyl steht, CH2Phenyl, CH2CH2Rd, wobei Rd für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder CONHRe, wobei Re für C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C3-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl steht, bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl, tert-Butyl, C5-C8-Cycloalkyl,Phenyl, gegebenenfalls einfach substituiert in 3-, 5- oder 6- Position oder gegebenenfalls mehrfach substituiert in 4-Position und zusätzlich in 2- und/oder 3- und/oder 5- und/oder 6-Position, Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Naphtyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furan, gegebenenfalls substituiertes Thiophen, gegebenenfalls substituiertes Anthracen, gegebenenfalls substituiertes Phenanthren oder gegebenenfalls substituiertes Chinolin bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3 nicht n-Propyl, Cyclohexyl, unsubstituiertes Phenyl oder in 3-Position mit einer Carbonsäureamid-Gruppe monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wenn R1 t-Butyl, n-Propyl, n-Butyl, 1,1,3,3- Tetramethylbutyl, Cyclohexyl, CH2CH2R (R = 4- Morpholino), monosubstituiertes Phenyl, 2,6,- Dimethylphenyl oder Benzyl bedeutet und gleichzeitig R2 Wasserstoff oder -CO(Methyl) bedeutet, in Form der Basen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
X und Y CH oder N bedeuten mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
R1 tert-Butyl, (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C4-C8-Cycloalkyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino), 1,1,3,3-Tetramethylbutyl oder CH2Ra, wobei Ra für Wasserstoff, OH, C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), gegebenenfalls substituiertes Phenyl, CO(OR') (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5-Alkyl), PO(OR')2 (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5- Alkyl) oder Si(RxRyRz) (mit Rx, Ry, und Rz jeweils unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl(verzweigt oder unverzweigt), C4-C8-Cycloalkyl oder Phenyl) steht, bedeutet,
R2 Wasserstoff, CORb, wobei Rb für C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt) oder C3-C8-Cycloalkyl steht, CH2CH2CO(ORc), wobei Rc für C1-C4-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Adamantyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl oder 2- Naphtyl oder jeweils gegebenenfalls substiuiertes 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Thiazolyl oder Furoyl steht, CH2Phenyl, CH2CH2Rd, wobei Rd für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder CONHRe, wobei Re für C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C3-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl steht, bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl, tert-Butyl, C5-C8-Cycloalkyl,Phenyl, gegebenenfalls einfach substituiert in 3-, 5- oder 6- Position oder gegebenenfalls mehrfach substituiert in 4-Position und zusätzlich in 2- und/oder 3- und/oder 5- und/oder 6-Position, Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Naphtyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furan, gegebenenfalls substituiertes Thiophen, gegebenenfalls substituiertes Anthracen, gegebenenfalls substituiertes Phenanthren oder gegebenenfalls substituiertes Chinolin bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3 nicht n-Propyl, Cyclohexyl, unsubstituiertes Phenyl oder in 3-Position mit einer Carbonsäureamid-Gruppe monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wenn R1 t-Butyl, n-Propyl, n-Butyl, 1,1,3,3- Tetramethylbutyl, Cyclohexyl, CH2CH2R (R = 4- Morpholino), monosubstituiertes Phenyl, 2,6,- Dimethylphenyl oder Benzyl bedeutet und gleichzeitig R2 Wasserstoff oder -CO(Methyl) bedeutet, in Form der Basen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind dabei solche
Verbindungen, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet, R1
ausgewählt ist aus der Gruppe (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder
6, Cyclohexyl, CH2CO(OMethyl), 2,6-Dimethylphenyl,
1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, tert-Butyl oder n-Butyl und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl,
2-Furanyl, 2-Pyrroyl, Methyl, tert-Butyl, 3-
Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-
Dimethoxyphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Brom-2-fluorphenyl, 5-
Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl, 3-
Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-
Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3-(4-
Chlorphenoxy)phenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-6-
fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Ditnethylphenyl, 2-
Bromphenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-(Trifluormethyl)-
phenyl.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß bicyclische
Imidazo-3-amine ausgewählt aus der Gruppe
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6-isocyano hexyl)-amin,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6-isocyano hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrazin-3- ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3- tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)-methyl]- phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amine, tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin,
oder [2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin.
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6-isocyano hexyl)-amin,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6-isocyano hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrazin-3- ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3- tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)-methyl]- phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amine, tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin,
oder [2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin.
Soweit die erfindungsgemäßen bicyclischen Imidazo-3-
amine optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, sind
auch die Enantiomeren dieser Verbindungen und deren
Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Arzneimittel
enthaltend als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches
Imidazo-3-amin der allgemeinen Formel I, in der R1 bis
R3, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Form
der Base oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen,
vorzugsweise der Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure,
Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder
Asparaginsäure oder insbesondere der Salzsäure.
Überraschenderweise wurde dabei gefunden, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur potentielle
Wirkstoffe für die im Stand der Technik genannten
Indikationen sind, sondern auch analgetische Wirkung
zeigen.
Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßenen
Arzneimittel als Wirkstoff mindestens ein bicyclisches
Imidazo-3-amin ausgewählt aus der Gruppe
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6-isocyano- hexyl)-amine,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6-isocyano- hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrazin-3- ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3- tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-irnidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)-methyl]- phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amine,
tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin
oder [2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6-isocyano- hexyl)-amine,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6-isocyano- hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrazin-3- ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3- tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-irnidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)-methyl]- phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amine,
tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3- yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-amin
oder [2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
Zur Herstellung entsprechender Arzneimittel werden
neben mindestens einem erfindungsgemäßen Wirkstoff
Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel,
Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel
eingesetzt. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die
einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das
Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal,
intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder
örtlich appliziert werden soll. Für orale Applikation
eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten,
Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und
Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative
Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht
rekonstituierbe Trockenzubereitungen sowie Sprays.
Erfindungsgemäße Wirkstoffe in einem Depot, in gelöster
Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter
Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mittel, sind
geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral
oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe verzögert freisetzen.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge
variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von
der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad
der Erkrankung.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
in der Weise, daß man Amidine mit der allgemeinen
Formel II, insbesondere 2-Aminopyridin, 2-Aminopyrazin
und 2-Aminopyrimidinderivate, die von Firmen wie
beispielsweise Acros, Avocado, Aldrich, Fluka,
Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma oder TCI-Jp
kommerziell angeboten werden, mit verschiedensten
Ketonen oder vorzugsweise Aldehyden III und Isonitrilen
IV in Gegenwart von 20%-iger Perchlorsäure gemäß einer
Dreikomponentenraktion umsetzt. R1 bis R3, X und Y haben
dabei die oben für Verbindungen der Formel I angegebene
Bedeutung.
Für einen problemlosen Ablauf der Reaktion ist es dabei
wesentlich, daß die Ausgangsverbindungen nacheinander
in der Reihenfolge Amidin II, Aldehyd oder Keton III
und Isonitril IV zugegeben werden. Vorzugsweise werden
die Reaktionen in Dichlormethan bei einer Temperatur
von vorzugsweise 0°C bis 40°C, insbesondere bei einer
Temperatur von 10°C bis 20°C durchgeführt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in
denen R2 nicht Wasserstoff bedeutet, werden die in der
zuvor beschriebenen Reaktion entstehenden Verbindungen
Ia, die vorzugsweise zunächst in THF gelöst wurden, je
nach gewünschtem Endprodukt mit einer Verbindung R2Hal,
wobei Hal für Brom, Iod oder insbesondere Chlor steht,
beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten
Alkyl-, Aryl- oder Säurechlorid, oder einem
gegebenenfalls substituierten Isocyanat ReNCO in
Gegenwart eines Morpholin-Harzes (z. B. Polystyrol-
Morpholin der Firma Argonaut) in Dichlormethan
innerhalb von 12 bis 24 Stunden bei Temperaturen
zwischen 10°C und 40°C gemäß dem folgenden
Reaktionsschema umgesetzt:
Die überschüssigen Reagentien werden anschließend durch
Filtration über eine Schicht mit polymergebundenem
Tris(2-aminoethyl)amin (Hersteller: Novablochem) oder
3-(3-Mercaptophenyl)propanamidomethylpolystyrol aus dem
Reaktionsgemisch entfernt und das Filtrat vorzugsweise
in einer Vakuumzentrifuge aufkonzentriert. Das gesamte
Verfahren läßt sich ohne weiteres auch in einer
automatisierten Syntheseanlage durchführen.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit
physiologisch verträglichen Säuren, vorzugsweise
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure
und insbesondere Salzsäure, in der an sich bekannten
Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die
Salzbildung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise
Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester,
Aceton oder 2-Butanon oder einem Gemisch dieser
Lösungsmittel durchgeführt. Zur Herstellung der
Hydrochloride eignet sich alternativ auch
Trimethylsilan in wässriger Lösung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern,
ohne sie darauf zu beschränken.
Die Synthese der erfolgte auf einer automatischen
Anlage der Firma Zymark nach folgender allgemeiner
Synthesevorschrift:
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm,
Länge 125 mm) mit Gewinde wurde manuell mit einem
Rührer versehen und auf der Capper-Station mit einem
Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen
wurde von Roboter 1 in den auf 15°C temperierten
Reaktorblock gestellt. Roboter 2 pipettierte
nacheinander folgende Reagenzien hinzu:
- 1. 1) 1 ml einer 0,1 M Amidin-Lösung + 20% HClO4 in Dichlormethan
- 2. 2) 0,5 ml einer 0,3 M Aldehyd-Lösung in Dichlormethan
- 3. 3) 0,575 ml einer 0,2 M Isonitril-Lösung in Dichlormethan
Das Reaktionsgemisch wurde bei 15°C in einem der
Rührblöcke 660 min lang gerührt. Danach wurde die
Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert.
Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ml
Dichlormethan und 200 µl Wasser gespült.
Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell
auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Dort wurde das
Reaktionsgemisch auf einem Vortexer mit 3 ml einer
10%igen NaCl-Lösung und 1,5 ml Dichlormethan versetzt.
Im Spin-Reaktor wurde zehn Minuten lang gründlich
gemischt und durch die langsame Abnahme der
Drehbewegung eine deutliche Phasengrenze ausgebildet.
Diese Phasengrenze wurde optisch detektiert und die
organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt
wurde das Reaktionsgemisch erneut mit 1,5 ml
Dichlormethan versetzt. Die Lösung wurde geschüttelt,
zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g
MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden
kommerziell erworben. Jede Substanz wurde mit ESI-MS
und/oder NMR analysiert.
Verbindung 1 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyridin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,6-Diisocyanhexan-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml Pyridin-2-carbaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 321,43; gefundene Masse M - H = 320,4
(ESI-MS)
Verbindung 2 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyridin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,6-Diisocyanhexan-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml Furfurylaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM)
und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 310,40; gefundene Masse M - H = 309,4
(ESI-MS)
Verbindung 3 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyrazin-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml 1,6-Diisocyanhexan-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml Cyclohexancarbaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 327,48; gefundene Masse M - H = 326,5
(ESI-MS)
Verbindung 4 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyridin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml 2,6-Dimethylphenylisonitril-
Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Furfurylaldehyd-Lösung
(0.3 M, DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%)
dargestellt.
Berechnete Masse 303,37; gefundene Masse M + H = 304,4
(ESI-MS)
Verbindung 5 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyrazin-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml Methylisocyanat-Lösung (0.2 M, DCM),
0.500 ml Furfurylaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl
Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 272,27; gefundene Masse M + H = 273,4
(ESI-MS)
Verbindung 6 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyrimidin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml Methylisocyonat-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml Cyclohexylcarbaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 288,35; gefundene Masse M + H = 289,4
(ESI-MS)
Verbindung 7 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyrazin-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml Methylisocyanat-Lösung (0.2 M, DCM),
0.500 ml Acetaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl
Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 220,23; gefundene Masse M + H = 221,3
(ESI-MS)
Verbindung 8 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyraz-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml 1,1,3,3-Tetramethylbutylisocyanid (0.2 M,
DCM), 0.500 ml Pyridin-4-carbaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 323,44; gefundene Masse M + H = 324,4
(ESI-MS)
Verbindung 9 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyrazin-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml 1,1,3,3-Tetramethylbutylisocyanid
(0.2 M, DCM), 0.500 ml Acetaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM)
und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 260,39; gefundene Masse M + H = 261,4
(ESI-MS)
Verbindung 10 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyridin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml tert.-Butylisonitril-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml 3-Hydroxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 281,36; gefundene Masse M + H = 282,3
(ESI-MS)
Verbindung 11 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyrazin-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml n-Butylisonitril-Lösung (0.2 M, DCM),
0.500 ml 2,3-Dichlorbenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und
10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 335,24; gefundene Masse M + H = 335,4
(ESI-MS)
Verbindung 12 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyridin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml Diethylisocyanomethylphosphat-
Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Benzaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%)
dargestellt.
Berechnete Masse 375,41; gefundene Masse M - CH3 + H = 360,2
(ESI-MS)
NMR, 13C-Verschiebungen, 2 × CH3, δ = 16,35; 16,43 ppm. 3
× CH2, δ = 42,5; 44,56; 62,33 ppm. 13 × Carom., δ =
111,88; 117,365; 122,77; 124,41; 124,8; 124,96; 126,95;
127,61; 128,71; 128,99; 133,78; 136,04; 141,56 ppm.
Verbindung 13 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyridin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml tert.-Butylisonitril-Lösung (0.2
M, DCM), 0.500 ml tert.-Butylaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 245,37; gefundene Masse M + H = 246,2
(ESI-MS)
Verbindung 14 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyrimidin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml n.-Butylisonitril-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml 2-Methylbenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM)
und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 280,38; gefundene Masse M + H = 281,3
(ESI-MS)
Verbindung 15 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml Aminopyrazin-Lösung (0.1 M,
DCM), 0.575 ml 2,6-Dimethylphenylisocyanid-Lösung
(0.2 M, DCM), 0.500 ml 2-Methoxybenzaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%)
dargestellt.
Berechnete Masse 344,42; gefundene Masse M + H = 345,4
(ESI-MS)
Verbindung 16 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyrimidin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 n-Butylisonitril-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml 2-Methylbenzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM)
und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 280,38; gefundene Masse M + H = 281,3
(ESI-MS)
Verbindung 17 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyrimidin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml tert.-Butylisonitril-Lösung (0.2
M, DCM), 0.500 ml Pyridin-3-carbaldehyd-Lösung (0.3 M,
DCM) und 10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 267,34; gefundene Masse M + H = 268,3
(ESI-MS)
Verbindung 18 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminochinolin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml Cyclohexylisonitril-Lösung (0.2 M,
DCM), 0.500 ml Benzaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und
10 µl Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 203,29; gefundene Masse M + H = 204,3
(ESI-MS)
Verbindung 19 wurde gemäß der allgemeinen
Synthesevorschrift aus 1.0 ml 2-Aminopyrimidin-Lösung
(0.1 M, DCM), 0.575 ml 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-
isocyanid-Lösung (0.2 M, DCM), 0.500 ml Pyrrol-2-
carbaldehyd-Lösung (0.3 M, DCM) und 10 µl
Trifluoressigsäure (w = 20%) dargestellt.
Berechnete Masse 311,43; gefundene Masse M + H = 312,4
(ESI-MS)
Claims (5)
1. Bicyclische Imidazo-3-amine der allgemeinen Formel
I,
worin
X und Y CH oder N bedeuten mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
R1 tert-Butyl, (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C4-C8- Cycloalkyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino) 1,1,3,3- Tetramethylbutyl oder CH2Ra, wobei Ra für Wasserstoff, OH, C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), gegebenenfalls substituiertes Phenyl, CO(OR') (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C-Alkyl), PO(OR')2 (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5- Alkyl) oder Si(RxRyRz) (mit Rx, Ry, und Rz jeweils unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl(verzweigt oder unverzweigt), C4-C8-Cycloalkyl oder Phenyl) steht, bedeutet,
R2 Wasserstoff, CORb, wobei Rb für C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt) oder C3-C8- Cycloalkyl steht, CH2CH2CO(ORc), wobei Rc für C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Adamantyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl oder 2- Naphtyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Thiazolyl oder Furoyl steht, CH2Phenyl, CH2CH2Rd, wobei Rd für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder CONHRe, wobei Re für C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl steht, bedeutet
R3 Methyl, Ethyl, tert-Butyl, C3-C8- Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls einfach substituiert in 3-, 5- oder 6-Position oder gegebenenfalls mehrfach substituiert in 4-Position und zusätzlich in 2- und/oder 3- und/oder 5- und/oder 6-Position, Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Naphtyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furan, gegebenenfalls substituiertes Thiophen, gegebenenfalls substituiertes Anthracen, gegebenenfalls substituiertes Phenanthren oder gegebenenfalls substituiertes Chinolin bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3 nicht n-Propyl, Cyclohexyl, unsubstituiertes Phenyl oder in 3-Position mit einer Carbonsäureamid-Gruppe monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wenn R1 tert-Butyl, n-Propyl, n- Butyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Cyclohexyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino), monosubstituiertes Phenyl, 2,6,-Dimethylphenyl oder Benzyl bedeutet und gleichzeitig R2 Wasserstoff oder -CO(Methyl) bedeutet, in Form der Basen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
worin
X und Y CH oder N bedeuten mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
R1 tert-Butyl, (CH2)nCN mit n = 4, 5 oder 6, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C4-C8- Cycloalkyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino) 1,1,3,3- Tetramethylbutyl oder CH2Ra, wobei Ra für Wasserstoff, OH, C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), gegebenenfalls substituiertes Phenyl, CO(OR') (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C-Alkyl), PO(OR')2 (mit R' = unverzweigtes C1-C4-Alkyl oder verzweigtes C1-C5- Alkyl) oder Si(RxRyRz) (mit Rx, Ry, und Rz jeweils unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl(verzweigt oder unverzweigt), C4-C8-Cycloalkyl oder Phenyl) steht, bedeutet,
R2 Wasserstoff, CORb, wobei Rb für C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt) oder C3-C8- Cycloalkyl steht, CH2CH2CO(ORc), wobei Rc für C1-C4- Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), Adamantyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl oder 2- Naphtyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Thiazolyl oder Furoyl steht, CH2Phenyl, CH2CH2Rd, wobei Rd für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder CONHRe, wobei Re für C1-C8-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl steht, bedeutet
R3 Methyl, Ethyl, tert-Butyl, C3-C8- Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls einfach substituiert in 3-, 5- oder 6-Position oder gegebenenfalls mehrfach substituiert in 4-Position und zusätzlich in 2- und/oder 3- und/oder 5- und/oder 6-Position, Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Naphtyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furan, gegebenenfalls substituiertes Thiophen, gegebenenfalls substituiertes Anthracen, gegebenenfalls substituiertes Phenanthren oder gegebenenfalls substituiertes Chinolin bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R3 nicht n-Propyl, Cyclohexyl, unsubstituiertes Phenyl oder in 3-Position mit einer Carbonsäureamid-Gruppe monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wenn R1 tert-Butyl, n-Propyl, n- Butyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Cyclohexyl, CH2CH2R (R = 4-Morpholino), monosubstituiertes Phenyl, 2,6,-Dimethylphenyl oder Benzyl bedeutet und gleichzeitig R2 Wasserstoff oder -CO(Methyl) bedeutet, in Form der Basen oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
2. Bicyclische Imidazo-3-amine nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß R2 Wasserstoff
bedeutet,
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe (CH2)nCN mit n = 4 , 5 oder 6, Cyclohexyl, CH2CO(OMethyl), 2,6- Dimethylphenyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, tert- Butyl oder n-Butyl und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Pyrroyl, Methyl, tert-Butyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Brom-2- fluorphenyl, 5-Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4- fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3- Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3- (4-Chlorphenoxy)phenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2- Chlor-6-fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5- Dimethylphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2- (Trifluormethyl)-phenyl.
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe (CH2)nCN mit n = 4 , 5 oder 6, Cyclohexyl, CH2CO(OMethyl), 2,6- Dimethylphenyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, tert- Butyl oder n-Butyl und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Pyrroyl, Methyl, tert-Butyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Brom-2- fluorphenyl, 5-Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4- fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3- Fluorphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3- (4-Chlorphenoxy)phenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2- Chlor-6-fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5- Dimethylphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 2- (Trifluormethyl)-phenyl.
3. Bicyclische Imidazo-3-amine gemäß Anspruch 1 oder
2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amine,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2- α]pyrazin-3-ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)- methyl]-phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl)-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amine,
tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3-yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin oder
[2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
handelt.
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amine,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2- α]pyrazin-3-ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)- methyl]-phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl)-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amine,
tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3-yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin oder
[2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
handelt.
4. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens
ein bicyclisches Imidazo-3-amin der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1, R2, R3, X
und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, in Form der Base oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens
ein bicyclisches Imidazo-3-amin ausgewählt aus der
Gruppe
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amine,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2- α]pyrazin-3-ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)- methyl]-phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl)-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amine,
tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3-yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
[2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen enthält.
(6-Isocyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amine,
(2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)-(6- isocyano-hexyl)-amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2- α]pyridin-3-yl)-amin,
(2-Furan-2-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
2-Cyclohexyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-ylamino)- essigsäuremethylester,
[5-Methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2- α]pyrazin-3-ylamino]-esigsäuremethylester,
(2-Pyridin-4-yl-imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-(2,5,7-trimethyl- imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)-amin,
3-(3-tert-Butylamino-imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)- phenol,
Butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
[(2-Phenyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-ylamino)- methyl]-phosphonsäurediethylester,
tert-Butyl-(2-tert-butyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3- yl)-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amin,
(2,6-Dimethyl-phenyl)-[2-(2-methoxy-phenyl)- imidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl]-amin,
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl)- amine,
tert-Butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2- α]pyrimidin-3-yl)-amin,
tert-Butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)- amin,
[2-(1H-Pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-α]pyrimidin-3-yl]- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen enthält.
Priority Applications (29)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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