CZ20021210A3 - Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující - Google Patents
Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021210A3 CZ20021210A3 CZ20021210A CZ20021210A CZ20021210A3 CZ 20021210 A3 CZ20021210 A3 CZ 20021210A3 CZ 20021210 A CZ20021210 A CZ 20021210A CZ 20021210 A CZ20021210 A CZ 20021210A CZ 20021210 A3 CZ20021210 A3 CZ 20021210A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazo
- amine
- pyridin
- butyl
- tert
- Prior art date
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 288
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- -1 4-morpholino , 1,1,3,3-tetramethylbutyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- GXOBXLHECBUGTD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-(2-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(NCCCC)=C1C1=CC=CC=C1C GXOBXLHECBUGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- DVAZTXNALBESBS-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-n-(6-isocyanohexyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NCCCCCC[N+]#[C-])=C1C1=CC=CO1 DVAZTXNALBESBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YALISRCPDJICPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-n-(6-isocyanohexyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine Chemical compound N1=C2C=NC=CN2C(NCCCCCC[N+]#[C-])=C1C1CCCCC1 YALISRCPDJICPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SMBRAFOTVLPARM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(tert-butylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 SMBRAFOTVLPARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CKFBCHGNXAGKQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(NC=2C(=CC=CC=2C)C)N2C=CN=CC2=N1 CKFBCHGNXAGKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AXOJDRXNPHURRH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-(2,3-dichlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine Chemical compound N1=C2C=NC=CN2C(NCCCC)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl AXOJDRXNPHURRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HFVIQGNMAGCUCK-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-[2-(4,5-dimethylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C(C)=C(C)OC=1C=1N=C2N=CC=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 HFVIQGNMAGCUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SZWLZKCBRXYYRA-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-naphthalen-1-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(N4C=CC=CC4=N3)NC(C)(C)C)=CC=CC2=C1 SZWLZKCBRXYYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SQAKXGCTMJBJCF-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=N1 SQAKXGCTMJBJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QIACGFKYKKFJLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1Cl QIACGFKYKKFJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KBXQSAAAVZYHTC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine Chemical compound C1=NC=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C(C)N=C21 KBXQSAAAVZYHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- SZEUAPUHWFRARK-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-[2-(5-methylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C)OC=1C=1N=C2C=CC=CN2C=1N(C(=O)C)C1CCCCC1 SZEUAPUHWFRARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HKCUKYRHQVXRFQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(5-methylsulfanylthiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound S1C(SC)=CC=C1C1=C(NC(C)(C)C)N2C=CC=NC2=N1 HKCUKYRHQVXRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LBUVDABAAFTBPI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C(C)N=C21 LBUVDABAAFTBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDLUJJCNTDBGQQ-UHFFFAOYSA-N 2-anthracen-9-yl-n-tert-butylimidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(N4C=CN=CC4=N3)NC(C)(C)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 HDLUJJCNTDBGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIYLFFNBBRBGX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-amine Chemical compound N1=C2C=NC=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C1C1=CC=NC=C1 UIIYLFFNBBRBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 5
- LJEAFEJKWFRIJU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)amino]acetate Chemical compound C1=NC=CN2C(NCC(=O)OC)=C(C)N=C21 LJEAFEJKWFRIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UHGOIFRYNLFZQJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=C(C=2OC=CC=2)N=C2N1C=CC=C2 UHGOIFRYNLFZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YDHQSLJHCXALKX-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NCP(=O)(OCC)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 YDHQSLJHCXALKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UUOFQSYGSJLFSC-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1N=C2C=CC=CN2C=1NC1CCCCC1 UUOFQSYGSJLFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBFJMRUHTKUKAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C1 FBFJMRUHTKUKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VBRCIDLFXIVZHW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-cyclohexylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)amino]acetate Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(NCC(=O)OC)=C1C1CCCCC1 VBRCIDLFXIVZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VBLHGASEDWPBTM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromothiophen-2-yl)-n-cyclohexylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CSC(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)NC2CCCCC2)=C1Br VBLHGASEDWPBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- FXHHUSLVJMVCSM-UHFFFAOYSA-N n-(6-isocyanohexyl)-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NCCCCCC[N+]#[C-])=C1C1=CC=CC=N1 FXHHUSLVJMVCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- ONTGILWWXJESRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]amino]acetate Chemical compound N1=C2C=NC=CN2C(NCC(=O)OC)=C1C1=CC=CO1 ONTGILWWXJESRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KITSOWJXBIAHPN-UHFFFAOYSA-N [(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NCP(O)(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 KITSOWJXBIAHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YVPXQMYCTGCWBE-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-2,4,4-trimethylpentane Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)[N+]#[C-] YVPXQMYCTGCWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LIQUJNIYWJECJB-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1CCCCC1NC1=C(C=2OC=CC=2)N=C2N1C=CC=C2 LIQUJNIYWJECJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORDKAKDRMJQWGP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-thiophen-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CS1 ORDKAKDRMJQWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- GFLHPLKXODRDKS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)-n-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(NC(C)(C)CC(C)(C)C)=C1C1=CC=CN1 GFLHPLKXODRDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYWRAEJAOBUUER-UHFFFAOYSA-N n,2-ditert-butylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C(C(C)(C)C)N=C21 IYWRAEJAOBUUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanide Chemical compound CCCC[N+]#[C-] FSBLVBBRXSCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWIRAZUBMRYABL-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CN=C1 YWIRAZUBMRYABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWXQPJCBTYCUGX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CN=C1 KWXQPJCBTYCUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- WJCPMQQLTJQIJK-UHFFFAOYSA-N 1,6-diisocyanohexane Chemical compound [C-]#[N+]CCCCCC[N+]#[C-] WJCPMQQLTJQIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJVXKLJLPJZHX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]amino]acetic acid Chemical compound N1=C2C=NC=CN2C(NCC(=O)O)=C1C1=CC=CO1 XMJVXKLJLPJZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 2-isocyano-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1[N+]#[C-] DNJLFZHMJDSJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N vanillin acetate Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)=O PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBQHSHEIHTBEI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C1=NC=CN2C(NCC(O)=O)=C(C)N=C21 GTBQHSHEIHTBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BCZHCWCOQDRYGS-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=CSC=1C=O BCZHCWCOQDRYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXYTFTZODXDEF-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)S1 RKXYTFTZODXDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000002426 Persea americana var. drymifolia Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 YMNKUHIVVMFOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- LGFPDDKHVBSPBT-UHFFFAOYSA-N butyl(methylidyne)azanium Chemical compound CCCC[N+]#C LGFPDDKHVBSPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SLHDAAJMUCKNSL-UHFFFAOYSA-N diethyl isocyanomethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC[N+]#[C-] SLHDAAJMUCKNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
FíWíA ž, $^se^a a.
Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných bicyklických derivátů j imidazo-3-yl-aminu, způsobů jejich výroby, jejich použití v a léčiv tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Pro jednotlivé sloučeniny ze třídy imidazo-3-yl-aminy jsou známé zajímavé farmakologické vlastnosti. Tak jsou popsané určité imidazo[l,2-a]pyridiny jako krevní tlak snižující účinné látky (GB-B-1 135 893), jako anthelminika a antimykotika (J. Med. Chem. 1972, 15, 982 - 985) a jako antisekretorické účinné látky pro ošetření zánětlivých onemocnění (EP-A-0 068 378). Účinek jednotlivých imidazopyridinů proti zánětlivým onemocněním obzvláště žaludku popisují také EP-A-0 266 890 a J. Med. Chem. 1987, 30, 2031
- 2046. Další, pro jednotlivé zástupce ze třídy imidazo-3-yl-aminů popisované farmakologické účinky jsou antibakte: riální vlastnosti (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170),
I antivirální vlastnosti (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108
- 5112) jakož i účinek jako antagonist benzodiazepinových receptorů (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205 - 1217).
Vzhledem k těmto zajímavým účinkům byli v minulosti syntetisováni různí zástupci ze třídy substituovaných imidazo-3-yl-aminů. Obzvláště bylo zkoušeno zvětšení počtu
• · • · · · dostupných substituovaných imidazo-3-yl-aminů kombinatorickými syntesními způsoby. Tak popisuje C. Blackburn a kol. v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469 - 5472 troj složkovou syntesu v pevné fázi pro výrobu imidazo-3-yl-aminů a v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635 - 3638 troj složkovou kondensaci k paralelní syntese imidazo-3-yl-aminů. Podobná jako posledně jmenovaná reakce je syntesa, publikovaná K.
. Goebkem a kol. v Synlett 1998, 661 - 663 . Vícesložkovou ' reakci pro kombinatorickou syntesu imidazo-3-yl-aminů, ú- pomocí které se vyrobí také isolované imidazo-5-aminy, popisuje také H. Bienayme a K. Bouzid v Angew. Chem. 1998,
110 (16) , 2349 - 2352.
Šíře variací substituentů na aminovém dusíku a v poloze 2 imidazolového kruhu, možná podle stavu techniky, je však omezená.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je příprava dalších bicyklických imidazo-3-yl-aminů, jakož i léčiv tyto látky obsahujících.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou bicyklické imidazo-3-yl-aminy obecného vzorce I
R2 • · φ φ φφφφ ve kterém
X a Y značí skupinu CH nebo dusíkový atom, přičemž X a Y neznačí současně dusíkový atom
Rl značí terč.-butylovou skupinu, skupinu (CH2)nCN , kde n = 4, 5 nebo 6, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2R, přičemž R = 4-morfolinoskupina, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CH2Ra , přičemž Ra značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR’) , kde R’ = nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy), skupinu PO(OR’)2 , kde R’= nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, . nebo skupinu Si(RxRXRz) , přičemž Rx, RX a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom, skupinu COR^5 , přičemž R^ značí alkylovou skupinu s 1· až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2CO(0Rc), přičemž Rc značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
• 4' popřípadě substituovanou 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furoylovou skupinu; Cl·^-fenylovou skupinu, skupinu CH2CHRq , přičemž RQ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CONHRe , přičemž Re značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, a
R značí methylovou, ethylovou nebo terč.-butylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě jednoduše v poloze 3-, 5- nebo 6substituovanou nebo popřípadě několikrát v poloze 4 substituovanou a dodatečně v poloze 2- a/nebo 3a/nebo a/nebo 6- substituovanou fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyrrolovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furanovou skupinu, popřípadě substituovanou thiofenovou skupinu, popřípadě substituovanou anthracenovou skupinu popřípadě substituovanou fenanthrenovou skupinu nebo popřípadě substituovanou chinolinovou skupinu, s tím, že neznačí n-propylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou v poloze 3 skupinou amidu karboxylové kyseliny, když R1 značí terč.-butylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu CH2CH2R , přičemž R = 4-morfolinoskupina, monosubstituovanou
··' .··»-'· ·· ·· ·' 0 · · · * • · · · · ·
9 9 9 * · • · · · · • 0 9 ·9 9· 99 9 9 fenylovou skupinu, 2,6-dimethylfenylovou skupinu nebo o
benzylovou skupinu a současně R značí vodíkový atom nebo
-CO-methylovou skupinu a že R neznačí vodíkový atom, když současně R značí benzylovou skupinu a R značí methylovou skupinu nebo současně R^ značí skupinu Ct^CCO)-terč.-butyl 3 a R značí nesubstituovanou fenylovou skupinu, ve formě basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Podle předloženého vynálezu jsou při tom výhodné taové sloučeniny, ve kterých
R značí vodíkový atom,
Rl je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 nebo 6, cyklohexylovou skupinu, skupinu CH2CO(O-methyl), 2,6-dimethylfenylovou skupinu,
1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu, terč.-butylovou nebo n-butylovou skupinu a
R je zvolený ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 2-pyrroylovou skupinu, methylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyf enylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 4-brom-2-fluorfenylovou skupinu, 5-brom-2-fluorfenylovou skupinu, 3-brom-4-fluorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfeny-
• · ·' ·' · · · · · · · 9 • · 9' · « · O · · · » lovou skupinu, 2-chlor-6-fluorfenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 2-bromfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu nebo 2-(trifluormethyl)-fenylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu bicyklické imidazo-3-yl-aminy, zvolené ze skupiny zahrnující (6-isokyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, (2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(6-isokyanohexyl) -amin, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, methylester kyseliny (2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-methyl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové, (2-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetrámethyl-butyl)-amin,
3-(3-terč-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, diethylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-methyl]-fosfonové, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin,
(2,6-dimethyl-fenyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(IH-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-thiofen-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
N-cyklohexyl-N-[2-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-methylsulfanyl-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin, [2-(3-brom-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexyl-amin, fenylester kyseliny 2-methoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-2-yl]-octové, [2-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-terc-butyl-amin, terc-butyl-(2-naftalin-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid nebo (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin.
Pokud obsahuji bicyklické imidazo-3-yl-aminy podle
• •fcfc · · · · • ·· ··· • · ·- ·· ··· ·» e » » e předloženého vynálezu opticky aktivní uhlíkové atomy, jsou také enantiomery těchto sloučenin a jejich směsi předmětem předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou kromě toho léčiva, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin obecného vzorce I , ve kterém mají Rl až k\ X a Y výše uvedený význam, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelné soli, výhodně s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou a/nebo kyselinou asparagovou, nebo obzvláště s kyselinou chlorovodíkovou.
Překvapivě bylo při tom zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nejen potenciální účinné látky pro indikace, uváděné podle stavu techniky, ale vykazují také analgetický účinek.
Obzvláště výhodně obsahují léčiva podle předloženého vynálezu jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnující (6-isokyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, (2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(6-isokyanohexyl) -amin, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(6-isokyanohexyl) -amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, » i att methylester kyseliny (2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-methyl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové, (2-pyridin-4-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, diethylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-methyl]-fosfonové, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-y1]-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(lH-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
N-cyklohexyl-N-[2-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-methylsulfanyl-thiofen-2-yl)-imidazo10 Λ * · * · « · * · · ·· · · • · 9 · · ·' 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9i [1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin, [2-(3-brom-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexyl-amin, fenylester kyseliny 2-methoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-imidazo[1,2-a]pyrimidinr2-yl]-octové, [2-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-terc-butyl-amin, terc-butyl-(2-naftalín-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid nebo (1,1,3,3 -tetramethylbutyl)-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Obzvláště výhodné je při tom použiti bicyklických derivátů imidazo-5-yl-aminu podle předloženého vynálezu společně s jednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiv pro ošetřeni bolesti.
Pro výrobu odpovídajících léčiv se vedle alespoň jedné účinné látky podle předloženého vynálezu používají nosné materiály, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci roztoky, suspense, leh-
ce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spťeje.
Účinné látky podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplasti, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat účinné látky podle předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované na pacienty, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, druhu aplikace, indikaci a stupni tíže onemocnění.
Syntesa sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí tak, že se amidiny obecného vzorce II , obzvláště deriváty 2-aminopyridinu, 2-aminopyrazinu a 2-aminopyrimidinu, které jsou komerčně nabízené firmami, jako je například Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma nebo TCI-Jp, nechají reagovat s nejrůznějšími ketony nebo výhodně aldehydy obecného vzorce III a isonitrily obecného vzorce IV za přítomnosti 20% kyseliny chloristé ve troj složkové reakci. R az R , X a Y mají významy, uvedené výše u obecného vzorce I .
H
I o
R1-NEC H lil iv
Pro bezproblémový průběh reakce je při tom podstatné, aby se výchozí látky přidávaly postupně v pořadí amidin
obecného vzorce II, aldehyd obecného vzorce III a isonitril obecného vzorce IV. Výhodně se reakce provádějí v dichlormethanu při teplotě výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C ., obzvláště 10 °C až 20 °C .
Pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých R neznačí vodíkový atom, se ve výše popsané reakci vznikající sloučeniny Ia, které byly výhodně nejprve rozpuštěny v tetrahydrofuranu, vždy podle požadovaného konečného produktu nechaj1 reagovat se sloučeninou R Hal , přičemž Hal značí atom bromu, jodu nebo obzvláště chloru, například s popřípadě substituovaným alkylchloridem, arylchloridem nebo chloridem kyseliny, nebo s popřípadě substituovaným isokyanátem ReNC0 za přítomnosti morfolinové pryskyřice (například polystyren-morfolinu firmy Argonaut) v dichlormethanu v průběhu 2 až 24 hodin při teplotě v rozmezí 10 °C až 40 °C podle následuj ícího reakčního schéma :
la
1. ) R2Hal nebo ReNC0 polymerně vázaný morfolin; DCM, T = 10 až 40 °C , 2 až 24 h
2. ) polymerně vázaný tris(2-aminoethyl)amin
V
Přebytečné reagencie se potom z reakční směsi odstraní filtrací přes vrstvu s polymerně vázaným tris(2-aminomethyl)aminem (výrobce Novabiochem) nebo 3-(3-merkaptofenyl)propanaminomethylpolystyren a filtrát se výhodně zkoncentruje ve vakuové odstředivce. Celý postup se dá mimo jiné také provádět v automatisovaném syntesním zařízení.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají převést s fyziologicky přijatelnými kyselinami, výhodně kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenči, kyselinou octovou, kyselinou šřavelovou, •kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou a obzvláště kyseliňou chlorovodíkovou, o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se tvorba soli provádí v rozpouštědle, obzvláště diethyletheru, diisopropýletheru, alkylesteru kyseliny octové, acetonu nebo 2-butanonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Pro tvorbu hydrochloridů je vhodný alternativně také trimethylsilan ve vodném roztoku.
Příklady provedení vynálezu
·· ···· « i 9
Následující příklady provedení vynález blíže objasňují, bez toho, že by byl na ně omezen.
Všeobecný předpis 1 (automatická syntesa)
Syntesa se provádí na automatickém zařízení firmy Zymark podle následujícího všeobecného syntesního předpisu :
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se manuelně opatří míchadlem a na CaperŠtation se uzavře šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se robotem i umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C . Robot 2 pipetuje postupně následujdcí reagencie :
1. ) 1 ml 0,1 M roztoku amidinu + 20 % HC10 v dichlormethanu
2. ) 0,5 ml 0,3 M roztoku aldehydu v dichlormethanu
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku isonitrilu v dichlormethanu.
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá v jednom z míchacích bloků po dobu 660 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje na filtrační stanici. Zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1 ml dichlormethanu a 200 μΐ vody.
Ústrojí se zkumavkami se potom manuelně umístí ria zařízení pro zpracování. Zde se reakční směs na vortexteru smísí se 3 ml 10% roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu. Ve spinovém reaktoru se důkladně mísí po dobu 10 minut a pomalým snižováním otáčivého pohybu se vytvoří . zřetelné fázové rozhraní. Toto fázové rozhraní se opticky detekuje a organická fáze se odpipetuje. V následůjícím
Μ,υί'.· '*· ···· » β i · ··· kroku se reakční směs znovu smísí s 1,5 ml dichlormethanu, roztok se protřepe, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Organiské fáze se spojí a vysuší se pomocí 2,4 g granulovaného síranu horečnatého. Rozpouštědlo se potom . odstraní ve vakuové odstředivce.
Všeobecný předpis 2 (manuální syntesa) (Ekvivalenty značí molové ekvivalenty, vztažené na použitý isonitril).
Ve vhodné reakční nádobě se suspenduje, popřípadě rozpustí 1,15 ekvivalentu heterocyklického aminu v dichlormethanu (2 ml na mol použitého isonitrilu). K tomu se postupně přidá 1,5· ekvivalentu aldehydu, jeden ekvivalent isonitrilu a konečně vodný roztok kyseliny chloristé (20 m%; 0,098 ml na mmol použitého isonitrilu) a vsázka se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti.
Pro zpracování se přidá nasycený roztok chloridu sodného (asi 5 ml na'jeden mol použitého isonitrilu) a dichlormethan (asi 4 ml na jeden mol použitého isonitrilu), fáze se oddělí a organická fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem (vždy asi 2 ml na jeden mol použitého isonitrilu) . Spojené organické fáze se postupně promyjí roztokem pufru (pH 10; asi 2 ml na jeden mol použitého isonitrilu) a nasyceným roztokem chloridu sodného (asi 2 ml na jeden mol použitého isonitrilu), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, na rotační odparce se ve vakuu zahustí a za vakua olejové vývěvy se zbaví zbytků rozpouštědla.
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně do16 ·· ·· ·· ·«·· ·· ·· stupná. Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.
Všeobecný předpis 3 (reakce s acetylchloridem)
Produkt, získaný podle všeobecného předpisu 1 , se rozpustí v dichlormethanu, smísí se se 4 molovými ekvivalenty acetylchloridu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 18 °C . Přebytečný acetylchlorid a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 40 až 60 °C . Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS .
P rř i. k 1 a d 1 (6-isokyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin (1)
Sloučenina 1 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, dichlormethan (DCM)), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridin-2-karbaldehydú (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w - 20 %).
Vypočtená hmotnost : 321,43;
zjištěná hmotnost M-H : 320,4 (ESI-MS).
Příklad 2 (2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(6-isokyanohexyl) -amin (2)
Sloučenina 2 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku
·· ·· 00 0000 ·· ·· β β β β 0 0 β · - 9 9
9 9 9 ··« · · 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 00 0-0 0 0 • 00 0000 40 000 00 0040 furalu (0,3 Μ, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 310,40;
zjištěná hmotnost M-H : 309,4 (ESI-MS).
Příklad 3 (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(6-isokyanohexyl)-amin (3)
Sloučenina 3 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diisokyanhexanu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexankarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w - 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 327,48;
zjištěná hmotnost M-H : 326,5 (ESI-MS).
Příklad4 (2,6-dimethyl-fenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (4) »
Sloučenina 4 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 2,6-dimethylfenylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 303,37;
zjištěná hmotnost : 304,4 (ESI-MS).
Příklad 5
Methylester kyseliny (2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-
·« fcfc fc fcfc β • fc •fc fcfc*· • · · fc fcfcfcfc • · fc • fc fcfcfc ·· • fcfc · • · « fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc
-ylamino)octové (5)
Sloučenina 5 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 272,27;
zjištěná hmotnost : 273,4 (ESI-MS).
Příkladě
Methylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-ylamino)octové (6)
Sloučenina 6 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 288,35;
zjištěná hmotnost : 289,4 (ESI-MS).
Příklad 7
Methylester kyseliny (2-methyl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové (7)
Sloučenina 7 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w — 20 %) .
»99 9 9 9 • 99 •9 94 < <
Vypočtená hmotnost : 220,23;
zjištěná hmotnost : 221,3 (ESI-MS).
Příklad 8 (2-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (8)
Sloučenina 8 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridin-4-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 323,44;
zjištěná hmotnost : 324,4 (ESI-MS).
Příklad 9 (2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (9)
Sloučenina 9 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 260,39;
zjištěná hmotnost : 261,4 (ESI-MS).
Příklad 10
3-(3-terc-butylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol (10)
Sloučenina 10 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =? 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 281,36;
zjištěná hmotnost : 282,3 (ESI-MS).
Příklad 11
Butyl-[2-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin (11)
Sloučenina 11 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2,3-dichlorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 335,24;
zjištěná hmotnost ; 335,4 (ESI-MS).
Příklad 12
Diethylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-methyl]-fosfonové (12)
Sloučenina 12 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopyridinu, diethylisokyanomethylfosfátu, benzaldehydu a kyseliny chloristé (w = 20 %).
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
• ·. .· 1'4 A/'<
··»· ·· ·· • · · · ♦ ββ« « · · • · · · υ • · · · • ΰ · · · · · · ·
Příklad 13
Terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin (13)
Sloučenina 13 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopyridinu, terč.-butylisonitrilu, pivalaldehydu a kyseliny chloristé (w = 20 %).
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
Příklad 14 butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin (14)
Sloučenina 14 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 280,38;
zjištěná hmotnost : 281,3 (ESI-MS).
Příklad 15 (2,6 -dimethy1-fenyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin (15)
Sloučenina 15 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 2,6-dimethylfenylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 344,42;
i»
fe• β · · · • '· · · • ·* · zjištěná hmotnost ; 345,4 (ESI-MS).
Příklad 16
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin (16)
Sloučenina 16 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-methylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 280,33;
zjištěná hmotnost : 281,3 (ESI-MS).
Příklad 17 terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin (17)
Sloučenina 17 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridin-3-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 267,34;
zjištěná hmotnost : 268,3 (ESI-MS).
Příklad 18
Terc-butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (18)
Sloučenina 18 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml
#. ·
- 23 • fc · · · · fcfc • · · · fc · • « · fc e β fc fc • · · • fc . fc fc · · · · roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Vypočtená hmotnost : 203,29;
zjištěná hmotnost : 204,3 (ESI-MS).
Příklad 19 [2-(lH-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (19)
Sloučenina 19 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutyl-isokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyrrol-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 311,43;
zjištěná hmotnost : 312,4 (ESI-MS).
Příklad 20
Cyklohexyl-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (20)
Sloučenina 20 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopyridinu, cyklohexylisonitrilu, furalu a kyseliny chloristé.
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
Příklad 21
Terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin (21) ·« ·· ·· ··*· ·· ·· · « · » · · · »44 4 • · β β e β β β » « < 4 4 4 · « ♦ * ·' • * · 9 9 9··
4444 4444 ·· 4 4» *· 444 4
Sloučenina 2 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopyridinu, terč.-butylisonitrilu, nikotinaldehydu a kyseliny chloristé.
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
Příklad 22
Terc-butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (22)
Sloučenina 22 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopýridinu, terč.-butylisonitrilu, 2-pyridylkarbaldehydu a kyseliny chloristé.
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
P ř í k 1 a d 23
Terc-butyl-(2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (23)
Sloučenina 23 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopyridinu, terč.-butylisonitrilu, thiofen-2-karbaldehydu a kyseliny chloristé.
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
P ř_í .k 1 a d 24
Cyklohexyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin (24)
Sloučenina 24 se připraví podle obecného předpisu 2 ze 2-aminopyridinu, cyklohexylisonitrilu, acetaldehydu a kyseliny chloristé.
« · ·· ·· *· ··· • · · » · * · • . · · · · · β • · · λ » · • · * · lili ···· ·· ···
Struktura byla určena pomocí NMR-spektroskopie.
P ř i k 1 a d 25 ·
N-cyklohexyl-N-[2-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-acetamid (25)
Sloučenina 25 se připraví reakcí sloučeniny, připravené podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 5-methýlfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %), s acetylchloridem podle všeobecného předpisu 3
Vypočtená hmotnost : 337,4;
zjištěná hmotnost : 338,5 (ESI-MS).
Příklad 26
Terc-butyl-[2-(5-methylsulfanyl-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin (26)
Sloučenina 26 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terč.-butylisonitrilisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku-5-methylsulfanyl-thiofen-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w= 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 318,5;
zjištěná hmotnost : 319,2 (ESI-MS).
Příklad 27 [2-(3-brom-thiofen-2-yl)-imidazofl,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexyl-amin (27) ♦ !· 4 4
4 4 » · · 4 · 4 4 » « 4 · 4 · • · 4 .4· ·* 4··4
Sloučenina 27 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-bromthiofen-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 376,4;
zjištěná hmotnost : 376,4/378,4 (ESI-MS).
Příklad .28
Fenylester kyseliny 2-methoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-2-yl]-octové (28)
Sloučenina 28 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 4-formyl-2-methoxy-fenylesteru kyseliny octové (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Vypočtená hmotnost : 410,5;
zjištěná hmotnost : 411,3 (ESI-MS).
Příklad '29 [2-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin (29)
Sloučenina 29 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-chlor-4-fluorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 374,9;
·'»
····
• · to • · to ·· ··· • to • · · ♦ • to f to to to' • to · to · · · · to • to zjištěná hmotnost : 375,33 (ESI-MS).
Příklad 30 (2-anthracen-9-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-terc-butyl-amin (30)
Sloučenina 30 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrazinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terč.-butylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku anthracen-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 366,5;
zjištěná hmotnost : 367,3 (ESI-MS).
Příklad 31
Terc-butyl-(2-naftalin-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin (31)
Sloučenina 31 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terč.-butylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku naftalen-l-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Vypočtená hmotnost : 315,4;
zjištěná hmotnost : 316,3 (ESI-MS).
Příklad 32
N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid (32) i ·.
·'·> ·« ·· ·.··'· * · * · ·· *
Sloučenina 32 se připraví reakcí sloučeniny, připravené podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 4,5-dimethylfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) , s acetylchloridem podle všeobecného předpisu 3.
Vypočtená hmotnost : 337,4;
zjištěná hmotnost : 338,5 (ESI-MS).
Příklad 33 (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin (33)
Sloučenina 33 se připraví podle obecného předpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridinu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Vypočtená hmotnost : 411,5;
zjištěná hmotnost : 412,3 (ESI-MS).
Zkouška analgesie ve writhing-testu na myších
Zkouška na analgetickou účinnost se provádí na myších při fenylchinolinem indukovaném svíjení (modifikováno podle I. C. Hendershota a kol., popsaným v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 (1959)) . K tomu se použijí samci NMRI-myší o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g (Iffa, Credo, Belgie). Skupiny vždy po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání odpovídající sloučeniny pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchi- 29 nonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45°C), aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí.
Za pomoci tlačítkového počítadla se zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (takzvaná writhing-reakce je křečovitý pohyb těla s vyloučením vedlejších extrémů) 5 až 20 minut po dávce fenylchinonu. Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného. Substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg intravenosně nebo 21,5 mg/kg subkutáně. Procentuální inhibice (% inhibice) writhing-reakce substancí se vypočte podlé následujícího vzorce :
writhing-reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100 - -:--writhing-reakce kontrolních zvířat
Zkoušené sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují analgetický účinek. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce.
«'fc • ’·' ·>
• '·
949 >;
·*··» ,· · · fc ·*' '·- ·· fc « '0 0 · ·· ««0 fcfc «0«
Tabulka
Zkouška analgesie ve writhing-testu na myších
| Příklad | % inhibice writhing-reakce při 21,5 mg/kg subkutánně | % inhibice writhing-reakce při 10 mg/kg intravenosně |
| 12 | 90 | |
| 13 | 86 při 2,15 mg/kg | |
| 20 | 43 | |
| 21 | 80 | |
| 22 | 53 | |
| 23 | 62 | |
| 24 | 56 |
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy obecného vzorce I ve kterémX a Y značí skupinu CH nebo dusíkový atom, přičemž X a Y neznačí současně dusíkový atomR1 značí terč.-butylovou skupinu, skupinu (CH2)nCN , kde n - 4, 5 nebo 6, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2R, přičemž R =,4-morfolinoskupina, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CH2Ra , přičemž Ra značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu CO(OR’) , kde R’ = nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy), skupinu P0(0R’)2 > kde R’= nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu Sí(RxR7rz) , přičemž Rx, R? a Rz značí ·'« ·· ··' ·*·'· ·* ·· ί · « · 4 »'· ' · · · « .'ί» · ·'··· *· - · 4 • · « 4 · ·—· 4 · · • · 4 4 « '9 · ♦ ···· ···· ·· ··· ·* ···· nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,R.2 značí vodíkový atom, skupinu COR^1 , přičemž R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2CO(0Rc), přičemž Rc značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridýlovou, thiazolylovou nebo furoylovou skupinu; CH2-fenylovou skupinu, skupinu Cř^CHRd , přičemž R^ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CONHRe , přičemž Re značí alkyhovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,R^ značí methylovou, ethylovou nebo terč.-butylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě jednoduše v poloze 3-, 5- nebo 6substituovanou nebo popřípadě několikrát v poloze 4 substituovanou a dodatečně v poloze 2- a/nebo 3a/nebo a/nebo 6- substituovanou fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyrrolovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furanovou skupinu, popřípadě subí f• · ···· . ·· ·· • ·ι··· -9 9 &stituovanou thiofenovou skupinu, popřípadě substituovanou anthracenovou skupinu popřípadě substituovanou fenanthrenovou skupinu nebo popřípadě substituovanou chinolinovou skupinu, as tím, že R neznačí n-propylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou v poloze 3 skupinou amidu karboxylové kyseliny, když R2 značí terč.-butylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu CH2CH2R , přičemž R = 4-morfolinoskupina, monosubstituovanou fenylovou skupinu, 2,6-dimethylfenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a současně R značí vodíkový atom nebo 2-CO-methylovou skupinu a že R neznačí vodíkový atom, když současně RÁ značí benzylovou skupinu a R značí methylovou skupinu nebo současně R2 značí skupinu CI^C (0)-terč..-butyl a R2 značí nesubstituovanou fenylovou skupinu, ve formě basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
- 2. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémR značí vodíkový atom,R1 je zvolený ze skupiny zahrnující skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 nebo 6, cyklohexylovou skupinu, skupinu CH2CO(0-methyl), 2,6-dimethylfenylovou skupinu,1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu, terč.-butylovou nebo n-butylovou skupinu aR2 je zvolený ze skupiny zahrnující 2-pyridylovou skupi• · ·· ·· ···· ·· ··0 · · · · 0' · 0 · · · • '· «···· · · ·' • 0 0 0 · 0 0 0 0 00 0 · · · · · · ···· ···· ·· ··· 00 ···· nu, 3-pyridylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 2-pyrroylovou skupinu, methylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 3,4-dimethoxyf enylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 4-brom-2-fluorfenylovou skupinu,5-brom-2-fluorfenylovou skupinu, 3-brom-4-fluorfenylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 3-methylfenylovou skupinu, 3-fenoxyfenylovou skupinu, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou skupinu, 2-chlor-4-fluorfenylovou skupinu, 2-chlor-6-fluorfenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 2-bromfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu nebo 2-(trifluormethyl)-fenylovou skupinu.
- 3. Bicyklické imidazo-3-yl-aminy podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I , kterými jsou (6-isokyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, (2-furan-2-.yl-imidazo[l, 2-a]pyridin-3-yl) - (6-isokyanohexyl)-amin, (2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, methylester kyseliny (2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin- 3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-methyl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl•'i'' ί,' ,'.:' · ·· ·· Η 99·· ·· ;··9 · · :· 9 9 9 9 '9 · « • · · 9 9 · 9 9 9 9’9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9'9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 amino)octové, (2-pyridin-4-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,3-(3-terc-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-y1)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, diethylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-methyl]-fosfonové, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(ΙΗ-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,N-cyklohexyl-N-[2-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-methylsulfanyl-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin, [2-(3-brom-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklohexyl-amin, fenylester kyseliny 2-methoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-octové, to· «toto1· '•to ♦ to toto * rto · '<•· Ί [2-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-terč-butyl-amin, terc-butyl-(2-naftalin-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid nebo (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin.
- 4. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahuj i j ako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém maj i až R^, X a ¥ v nároku 1 uvedený význam, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Léčiva podle nároku 4 , vyznačující se tím, že obsahuj i j ako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnující (6 -isokyano-hexyl)-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, (2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-(6-isokyanohexyl) -amin, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(6-isokyanohexyl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(2-furan-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, methylester kyseliny (2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové,Υ • · ·»»· '··Ι·4 methylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-ylamino)octové, methylester kyseliny (2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ylamino)octové, (2-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, (2-methyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl)-(1,1,3,3-tetrámethyl-butyl)-amin,3-(3-terč-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, diethyléster kyseliny [(2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-ylamino)-methyl]-fosfonové, terč-butyl-(2-terč-butyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-[2-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-amin, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terč-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, [2-(ΙΗ-pyrrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, cyklohexyl-(2-furan-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-thiofen-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, cyklohexyl-(2-methyl-imidazo[í, 2-a]pyridin-3-yl)-amin,N-cyklohexyl-N-[2-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-methylsulfanyl-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-amin, [2-(3 - brom-thiofen-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-cyklo38 ··' ··»· hexyl-amin, fenylester kyseliny 2-methoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-imidazo[l,2-a]pyrimidin-2-yl]-octové, [2-(2-chlor-4-fluor-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amin, (2-anthracen-9-yl-imidazo[l,2-a]pyrazin-3-yl)-terc-butyl-amin, terc-butyl-(2-naftalin-l-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, ,·, N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimethyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid nebo (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
- 6. Použití alespoň jednoho bicyklického imidazo-3-yl-aminu podle nároku 1, 2 nebo 3 společně s jednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
- 7. Způsob výroby bicyklických imidazo-3-yl-aminů podle nároku 1, 2 nebo 3 troj složkovou reakcí z amidinu, aldehydu a isonitrilu, vyznačující se tím, že se syntesa sloučenin provádí v dichlormethanu jako rozpouštědle a za přítomf nosti kyseliny chloristé, přičemž výchozí sloučeniny se přidávají po sobě v pořadí amidin, aldehyd a isonitril ’’ a vznikající produkty se popřípadě potom nechají reagovat se sloučeninou vzorce R Hal nebo isokyanátem vzorce ReNCO, v 2 e* přičemž R , Hal a R mají výše uvedený význam.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999148438 DE19948438B4 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Bicyclische Imidazo-3-aminderivate |
| DE19948434A DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021210A3 true CZ20021210A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=26055218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021210A CZ20021210A3 (cs) | 1999-10-08 | 2000-09-18 | Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6638933B2 (cs) |
| EP (1) | EP1218382B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003511451A (cs) |
| KR (1) | KR100756592B1 (cs) |
| CN (1) | CN1257169C (cs) |
| AR (1) | AR025962A1 (cs) |
| AT (1) | ATE258554T1 (cs) |
| AU (1) | AU779197B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014818A (cs) |
| CA (1) | CA2382919C (cs) |
| CO (1) | CO5251378A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021210A3 (cs) |
| DE (1) | DE50005155D1 (cs) |
| DK (1) | DK1218382T3 (cs) |
| ES (1) | ES2213611T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047747B (cs) |
| HU (1) | HUP0203052A3 (cs) |
| NO (1) | NO322754B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ518439A (cs) |
| PE (1) | PE20010634A1 (cs) |
| PL (1) | PL355206A1 (cs) |
| PT (1) | PT1218382E (cs) |
| RU (1) | RU2264402C2 (cs) |
| SK (1) | SK286788B6 (cs) |
| UY (1) | UY26372A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001027111A2 (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| DE10043845A1 (de) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase |
| EP1854798A3 (en) | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| AU2002224927A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Basf Aktiengesellschaft | Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| ES2310622T3 (es) | 2001-12-19 | 2009-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos heterociclicos condensados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion de los receptores nucleares de hormonas. |
| DE102004021716A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen |
| ATE424208T1 (de) * | 2004-06-09 | 2009-03-15 | Oncalis Ag | Proteinkinaseinhibitoren |
| US7923041B2 (en) * | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| RU2412943C2 (ru) * | 2005-03-23 | 2011-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2 |
| CN101263142A (zh) * | 2005-05-20 | 2008-09-10 | 阿雷生物药品公司 | Raf抑制剂化合物及其使用方法 |
| ATE480239T1 (de) * | 2005-06-09 | 2010-09-15 | Oncalis Ag | Angiogeneseinhibitoren |
| JP2009507032A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾ系複素環 |
| CA2633536A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives |
| RU2426732C2 (ru) * | 2006-01-17 | 2011-08-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | АРИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИН, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЧЕРЕЗ ПОСРЕДСТВО GABA-РЕЦЕПТОРОВ |
| EP1845098A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands |
| DE602007006010D1 (de) * | 2006-05-31 | 2010-06-02 | Galapagos Nv | Triazolopyrazinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten |
| US20100173930A1 (en) * | 2006-08-01 | 2010-07-08 | Alex Muci | Certain Chemical Entities, Compositions and Methods |
| US8227603B2 (en) * | 2006-08-01 | 2012-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Modulating skeletal muscle |
| DK2583970T3 (en) * | 2006-08-02 | 2015-11-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions, and methods comprising imidazopyrimidines |
| US8299248B2 (en) * | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
| EP1974729A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists |
| US7851484B2 (en) * | 2007-03-30 | 2010-12-14 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| GB0708188D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| KR101601994B1 (ko) * | 2008-04-15 | 2016-03-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 3-페닐피라졸로[5,1-ｂ]티아졸 화합물 |
| EA201071356A1 (ru) * | 2008-07-10 | 2011-10-31 | Саузерн Рисерч Инститьют | Производные 5-хинолинона и имидазопиримидина и их применение |
| EP2334675B1 (en) * | 2008-09-16 | 2014-03-26 | Csir | Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors |
| BRPI0922788B8 (pt) | 2008-12-05 | 2021-05-25 | Inviragen Inc | composição para uso no crescimento de culturas virais e kit para cultura de vírus |
| AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| HK1197178A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-01-09 | Cytokinetics, Inc. | Combination als therapy |
| HK1214244A1 (zh) | 2012-11-14 | 2016-07-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物 |
| SG11201507224RA (en) * | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Galapagos Nv | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
| US10653681B2 (en) | 2016-03-16 | 2020-05-19 | Recurium Ip Holdings, Llc | Analgesic compounds |
| US11731967B2 (en) | 2017-04-28 | 2023-08-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of TRIM33 and methods of use |
| US11530209B2 (en) | 2017-10-04 | 2022-12-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068378B1 (en) | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0266890A1 (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2043716C1 (ru) * | 1989-06-23 | 1995-09-20 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Амидное производное и фунгицидный состав на его основе |
| NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
| TW274551B (cs) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4327027A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Imidazoazine |
| KR19990007836A (ko) * | 1995-04-21 | 1999-01-25 | 다나까 테츠오 | 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘 |
| AU2001270297A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Neurogen Corporation | 2-phenylimidazo(1,2-a)pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands |
-
2000
- 2000-09-18 CZ CZ20021210A patent/CZ20021210A3/cs unknown
- 2000-09-18 NZ NZ518439A patent/NZ518439A/en unknown
- 2000-09-18 ES ES00967692T patent/ES2213611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 PL PL00355206A patent/PL355206A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 SK SK436-2002A patent/SK286788B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 HU HU0203052A patent/HUP0203052A3/hu unknown
- 2000-09-18 KR KR1020027004516A patent/KR100756592B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 WO PCT/EP2000/009096 patent/WO2001027111A2/de active IP Right Grant
- 2000-09-18 PT PT00967692T patent/PT1218382E/pt unknown
- 2000-09-18 AU AU77771/00A patent/AU779197B2/en not_active Ceased
- 2000-09-18 RU RU2002110102/04A patent/RU2264402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 CN CNB008159866A patent/CN1257169C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 NZ NZ518390A patent/NZ518390A/en unknown
- 2000-09-18 AT AT00967692T patent/ATE258554T1/de active
- 2000-09-18 DE DE50005155T patent/DE50005155D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 JP JP2001530329A patent/JP2003511451A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-18 EP EP00967692A patent/EP1218382B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 HK HK02109382.5A patent/HK1047747B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 DK DK00967692T patent/DK1218382T3/da active
- 2000-09-18 BR BR0014818-0A patent/BR0014818A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 CA CA002382919A patent/CA2382919C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 CO CO00075814A patent/CO5251378A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 AR ARP000105254A patent/AR025962A1/es unknown
- 2000-10-05 UY UY26372A patent/UY26372A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 PE PE2000001064A patent/PE20010634A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-03 NO NO20021565A patent/NO322754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/117,333 patent/US6638933B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021210A3 (cs) | Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující | |
| US6849642B2 (en) | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives substituted on the 6-membered ring | |
| CZ20021242A3 (cs) | Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující | |
| US20030119842A1 (en) | Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines | |
| DE19948438B4 (de) | Bicyclische Imidazo-3-aminderivate | |
| DE19948437A1 (de) | Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate | |
| PL203534B1 (pl) | Bicykliczne imidazo-3-ylo-aminy, srodek leczniczy zawieraj acy te nowe zwi azki, zastosowanie tych zwi azków i sposób ich wytwarzania |