RU2264402C2 - Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе - Google Patents

Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2264402C2
RU2264402C2 RU2002110102/04A RU2002110102A RU2264402C2 RU 2264402 C2 RU2264402 C2 RU 2264402C2 RU 2002110102/04 A RU2002110102/04 A RU 2002110102/04A RU 2002110102 A RU2002110102 A RU 2002110102A RU 2264402 C2 RU2264402 C2 RU 2264402C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazo
pyridin
amine
butyl
tert
Prior art date
Application number
RU2002110102/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002110102A (ru
Inventor
Маттиас ГЕРЛАХ (DE)
Маттиас ГЕРЛАХ
Коринна МАУЛЬ (DE)
Коринна МАУЛЬ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19948434A external-priority patent/DE19948434A1/de
Priority claimed from DE1999148438 external-priority patent/DE19948438B4/de
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2002110102A publication Critical patent/RU2002110102A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2264402C2 publication Critical patent/RU2264402C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются бициклические производные имидазо-3-иламина общей формулы I
Figure 00000001
в которой Х и Y обозначают СН или N, при условии, что Х и Y не обозначают одновременно N, R1 обозначает трет-бутил, (CH2)nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, фенил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, С4-С8циклоалкил, 1,1,3,3-тетраметилбутил или СН2Ra, где Ra представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-С8алкил, фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С4алкокси, CO(OR'), где R' обозначает неразветвленный С1-С4алкил или разветвленный С3-С5алкил, PO(OR')2, где R' обозначает неразветвленный С1-С4алкил или разветвленный С3-С5алкил, R2 обозначает водород, CORb где Rb представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-С4алкил, R3 обозначает метил, этил, трет-бутил, С3-С8циклоалкил, фенил, необязательно однозамещенный в положении 3, 5 или 6 или необязательно многозамещенный в положении 4 и дополнительно в положении 2, и/или 3, и/или 5, и/или 6 галогеном, ОН, С1-С4алкилом или С1-С4алкокси, нафтил, необязательно замещенный С1-С4алкокси, диС1-С4алкиламиногруппой, пиррол, необязательно замещенный С1-С4алкилом, бензилсульфонилом, СООСН3, пиридил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, ОН, гидроксиС1-С4алкилом, фуран, необязательно замещенный С1-С4алкилом, NO2, замещенным галогеном фенилом, СН2СООСН3, СООН, тиофен, необязательно замещенный галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4алкилсульфанилом, NO2, фенокси, тиофеном, алкинилфенилом, незамещенный антрацен или хинолин, необязательно замещенный галогеном, при условии, что R3 не обозначает циклогексил незамещенный фенил или однозамещенный в положении 3 группой амид карбоновой кислоты фенил, если R1 обозначает трет-бутил, н-пропил, н-бутил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, циклогексил, однозамещенный фенил, 2,6-диметилфенил или бензил и одновременно R2 обозначает водород или -СО(метил), и при условии, что R2 не обозначает водород, если одновременно R1 обозначает бензил, а R3 обозначает метил или одновременно R1 обозначает СН2С(O)-трет-бутил, а R3 обозначает незамещенный фенил, в виде оснований или фармацевтически приемлемых солей, способ их получения и лекарственное средство на их основе. Описываемые соединения обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в медицине. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим имидазо-3-иламинам и к содержащим эти соединения лекарственным средствам.
Известно, что некоторые соединения из класса имидазо-3-иламинов обладают интересными в фармакологическом отношении свойствами. Так, например, в ряде публикаций описываются определенные имидазо[1,2-а]пиридины в качестве активных веществ, понижающих кровяное давление (GB-В 1135893), в качестве противоглистных средств и противогрибковых средств (Journ. Med. Chem. 15, стр.982-985 (1972) и в качестве антисекреторных активных веществ для лечения воспалительных заболеваний (ЕР-А 0068378). Эффективность некоторых имидазопиридинов при их применении против воспалительных заболеваний, прежде всего заболеваний желудка, описана также в заявке ЕР-А 0266890 и в Journ. Med. Chem. 30, стр.2031-2046 (1987).
Среди других фармакологических свойств, которыми обладают отдельные представители из класса имидазо-3-иламинов, описаны их антибактериальные свойства (Chem. Pharm. Bull. 40, стр.1170 (1992)), противовирусные свойства (Journ. Med. Chem. 41, стр.5108-5112 (1998)), а также их действие в качестве антагониста бензодиазепинового рецептора (Journ. Heterocyclic Chem. 35, стр.1205-1217 (1998)).
С учетом актуальности использования вышеназванных свойств в минувшие годы были синтезированы различные представители из класса замещенных имидазо-3-иламинов. В первую очередь предпринимались попытки увеличить практическое наличие замещенных имидазо-3-иламинов с помощью комбинированных способов синтеза. Так, в частности, С. Blackburn и др. описывают в Tetrahedron Lett. 39, стр.5469-5472 (1998) трехкомпонентный твердофазный синтез с целью получения имидазо-3-иламинов, а в Tetrahedron Lett. 39, стр.3635-3638 (1998) - трехкомпонентную конденсацию, осуществляемую параллельно с синтезом имидазо-3-иламинов. Аналогичен последней реакции и синтез, описанный К. Groebke и др. в Synlett, стр.661-663 (1998). Многокомпонентная реакция, которую осуществляют при комбинационном синтезе имидазо-3-иламинов и по которой получают также отдельные имидазо-5-амины, описана также Н.Bienayme и К.Bouzid в Angew. Chem. 110 (16), стр.2349-2352 (1998).
Однако согласно уровню техники возможность варьировать выбор заместителей у аминного азота и в положении 2 имидазольного кольца оставалась во всех случаях ограниченной.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить еще и другие бициклические имидазо-3-иламины и разработать содержащие их лекарственные средства.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются бициклические имидазо-3-иламины общей формулы I
Figure 00000003
в которой
Х и Y обозначают СН или N, при условии, что Х и Y не обозначают одновременно N,
R1 обозначает трет-бутил, (CH2)nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, необязательно замещенный фенил, С4-С8циклоалкил, CH2CH2R (R обозначает 4-морфолин), 1,1,3,3-тетраметилбутил или СН2Ra, где Ra представляет собой водород, ОН, С1-С8алкил (разветвленный либо неразветвленный), необязательно замещенный фенил, CO(OR') (где R' обозначает неразветвленный С1-С4алкил либо разветвленный С1-С5алкил), PO(OR')2 (где R' обозначает неразветвленный С1-С4алкил либо разветвленный С1-С5алкил) или Si(RXRУRZ) (где RX, RY и RZ каждый независимо друг от друга обозначает С1-С4алкил (разветвленный либо неразветвленный), С4-С8циклоалкил или фенил),
R2 обозначает водород, CORb, где Rb представляет собой С1-С4алкил (разветвленный либо неразветвленный) или С3-С8циклоалкил, СН2СН2CO(ORC), где RC представляет собой С1-С4алкил (разветвленный либо неразветвленный), адамантил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1-нафтил либо 2-нафтил или соответственно необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, тиазолил или фуроил, СН2 фенил, СН2СН2Rd, где Rd представляет собой необязательно замещенный фенил, или CONHRe, где Re представляет собой С1-С8алкил (разветвленный либо неразветвленный), С3-С8циклоалкил или необязательно замещенный фенил,
R3 обозначает метил, этил, трет-бутил, С3-С8циклоалкил, фенил, необязательно однозамещенный в положении 3, 5 или 6 либо необязательно многозамещенный в положении 4 и дополнительно в положении 2, и/или 3, и/или 5, и/или 6, феноксигруппу, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный антрацен, необязательно замещенный фенантрен или необязательно замещенный хинолин, при условии, что R3 не обозначает н-пропил, циклогексил, незамещенный фенил либо однозамещенный в положении 3 группой амид карбоновой кислоты фенил, если R1 обозначает трет-бутип, н-пропил, н-бутил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, циклогексил, СН2СН2R (где R обозначает 4-морфолин), однозамещенный фенил, 2,6-диметилфенил или бензил и одновременно R2 обозначает водород или -СО(метил), и что R2 не обозначает водород, если одновременно R1 обозначает бензил, а R3 обозначает метил или одновременно R1 обозначает CH2C(O)-mpem-бутил, а R3 обозначает незамещенный фенил, в виде оснований или фармацевтически приемлемых солей.
Согласно изобретению предпочтительными при этом являются такие соединения, в которых R2 обозначает водород, R1 выбран из группы, включающей (СН2)nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, циклогексил, СН2СО(О метил), 2,6-диметилфенил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, трет-бутил или н-бутил, а R3 выбран из группы, включающей 2-пиридил, 3-пиридил, 2-фуранил, 2-пирроил, метил, трет-бутил, 3-гидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3-бромфенил, 4-бром-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 3-феноксифенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил.
К особенно предпочтительным относятся согласно изобретению бициклические имидазо-3-иламины из группы, включающей
(6-изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол,
бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,
диэтиловый эфир [(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты,
трет-бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин, бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,
бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[l,2-a]пиридин-3-ил]ацетамид,
трет-бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин,
[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин,
2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,
[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)трет-бутиламин,
трет-бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]ацетамид и
(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин.
Поскольку предлагаемые бициклические имидазо-3-иламины содержат оптически активные атомы углерода, энантиомеры этих соединений и их смеси также являются объектом настоящего изобретения.
Объектом изобретения являются, кроме того, лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере один бициклический имидазо-3-иламин общей формулы I, в которой R1-R3, Х и Y имеют указанные выше значения, в виде основания или фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты либо прежде всего соляной кислоты.
Неожиданным образом при этом было установлено, что соединения по изобретению не только являются потенциальными активными веществами, пригодными для применения при указанных в уровне техники показаниях, но и обладают также анальгетическим действием.
Особенно предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные средства содержат в качестве активного вещества по меньшей мере один бициклический имидазо-3-иламин, выбранный из группы, включающей
(6-изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол,
бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин, диэтиловый эфир
[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты,
трет-бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,
бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[l,2-a]пиридин-3-ил]ацетамид,
трет-бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин,
[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин,
2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,
[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)трет-бутиламин,
трет-бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]ацетамид и
(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин,
либо одну из фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Особенно предпочтительно при этом применять бициклические имидазо-3-иламины совместно с одним или несколькими вспомогательными веществами для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.
Для получения соответствующих лекарственных средств наряду с по меньшей мере одним активным веществом по изобретению используют одно либо несколько вспомогательных веществ, предпочтительно носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, равно как и их используемые количества зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, чрескожного, внутримышечного, назального, буккального или местного применения. Для перорального введения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. Предназначенные для чрескожного введения композиции могут содержать активные вещества по изобретению в депо (т.е. для пролонгированного действия), в растворенном виде или заделанными в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Предназначенные для перорального или чрескожного применения формы могут высвобождать активные вещества по изобретению постепенно, с замедлением, иными словами, обладать пролонгированным действием.
Назначаемое тому или иному пациенту количество активных веществ варьируется в зависимости от веса пациента, методики введения, показания к применению и степени тяжести заболевания.
Синтез предлагаемых в изобретении соединений осуществляют следующим образом: амидины общей формулы II, прежде всего 2-аминопиридин, 2-аминопиразин и производные 2-аминопиридина, являющиеся коммерчески доступными продуктами таких, например, фирм, как Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma и TCI-Jp, подвергают взаимодействию с самыми разными кетонами или предпочтительно с альдегидами формулы III и изонитрилами формулы IV в присутствии 20%-ной надхлорной кислоты по трехкомпонентной реакции. При этом R1 - R3, Х и Y имеют значения, указанные выше для соединений формулы I.
Figure 00000004
С целью обеспечить при этом беспроблемное протекание реакции важным условием является добавление исходных соединений в такой последовательности: сначала амидин II, затем альдегид III и в завершение изонитрил IV. Предпочтительно проводить реакции в дихлорметане (ДХМ) при температуре предпочтительно в интервале от 0 до 40°С, прежде всего в интервале от 10 до 20°С.
Для получения соединений по изобретению, в которых R2 не обозначает водород, образующиеся при проведении вышеописанной реакции соединения формулы Ia, предпочтительно после их растворения в ТГФ, подвергают в зависимости от требуемого конечного продукта взаимодействию с соединением R2Hal, где Hal обозначает бром, иод или предпочтительно хлор, например с необязательно замещенным алкил-, арилхлоридом либо хлорангидридом кислоты или с необязательно замещенным изоцианатом ReNCO, в присутствии морфолиновой смолы (например полистиролморфолина фирмы Argonaut) в дихлорметане, осуществляя эту реакцию в течение 2-24 ч при температурах в интервале от 10 до 40°С согласно следующей схеме:
Figure 00000005
Избыточные реагенты удаляют затем из реакционной смеси путем фильтрации через слой с иммобилизованным на полимере трис(2-аминоэтил)амином (изготовитель фирма Novabiochem) и фильтрат концентрируют предпочтительно в вакуумной центрифуге. Способ в целом можно без проблем осуществлять также в автоматизированной установке для синтеза.
Соединения формулы I можно переводить известным образом в их соли, используя с этой целью физиологически приемлемые кислоты, предпочтительно бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту и прежде всего соляную кислоту. Процесс образования соли целесообразно проводить в соответствующем растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне или 2-бутаноне либо в смеси этих растворителей. Для получения гидрохлоридов пригоден также триметилсилан в водном растворе.
Примеры
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем.
Общие рекомендации 1 (автоматизированный синтез)
Этот синтез осуществляли на автоматизированной установке фирмы Zymark согласно следующей общей рекомендации.
Стеклянную круглодонную трубку (диаметр 16 мм, длина 125 мм) с резьбой вручную оснащали мешалкой и на позиции укупорки закрывали навинчивающейся крышкой с мембранной прокладкой. С помощью робота 1 трубку устанавливали в реакторный блок, который выдерживали при температуре 15°С. С помощью робота 2 пипеткой последовательно добавляли следующие реагенты:
1) 1 мл 0,1-молярного раствора амидина и 20%-ную HClO4 в дихлорметане,
2) 0,5 мл 0,3-молярного раствора альдегида в дихлорметане,
3) 0,575 мл 0,2-молярного раствора изонитрила в дихлорметане.
Реакционную смесь перемешивали при 15°С в смесительном блоке в течение 660 мин. Затем реакционный раствор отфильтровывали на позиции фильтрации. При этом трубку дважды промывали дихлорметаном и водой порциями по 1 мл и 200 мкл соответственно.
Затем штатив с трубками вручную устанавливали на позицию переработки, где реакционную смесь с помощью циклонного смесителя смешивали с 3 мл 10%-ного раствора NaCl и 1,5 мл дихлорметана. Далее в течение 10 мин тщательно перемешивали в центробежном реакторе, и в результате медленного снижения скорости вращения образовывалась четкая граница раздела фаз. Эту границу определяли оптическим путем и органическую фазу удаляли пипеткой. На следующей стадии реакционную смесь повторно смешивали с 1,5 мл дихлорметана, после чего раствор встряхивали, центрифугировали и органическую фазу удаляли пипеткой. Объединенные органические фазы сушили над 2,4 г MgSO4 (гранулированного) и растворитель удаляли в вакуумной центрифуге.
Общие рекомендации 2 (ручной синтез)
(Эквиваленты означают мол. эквиваленты в пересчете на используемый изонитрил)
В соответствующем реакционном сосуде суспендировали, соответственно растворяли сначала 1,15 эквивалента гетероциклического амина в дихлорметане (2 мл на ммоль используемого изонитрила). Затем к суспензии, соответственно к раствору последовательно добавляли 1,5 эквивалента альдегида, один эквивалент изонитрила и затем водный раствор надхлорной кислоты (20 мас.%; 0,098 мл на ммоль используемого изонитрила), после чего смесь в течение 20 ч перемешивали при комнатной температуре. Для последующей переработки добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (приблизительно 5 мл на один ммоль используемого изонитрила) и дихлорметан (приблизительно 4 мл на один ммоль используемого изонитрила), фазы разделяли и органическую фазу еще дважды экстрагировали дихлорметаном (в каждом случае приблизительно 2 мл на один ммоль используемого изонитрила). Объединенные органические фазы последовательно промывали буферным раствором (рН 10; приблизительно 2 мл на один ммоль используемого изонитрила) и насыщенным раствором хлорида натрия (приблизительно 2 мл на один ммоль используемого изонитрила), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме с помощью роторного испарителя и остатки растворителя удаляли в вакууме, создаваемом масляным насосом.
Все используемые химикалии и растворители являются коммерчески доступными продуктами. Каждую субстанцию анализировали методом масс-спектроскопии с ионизацией пучком электронов (МС (ESI)) и/или ЯМР.
Общие рекомендации 3 (взаимодействие с ацетилхлоридом)
Полученный согласно общей рекомендации 1 продукт растворяли в дихлорметане, смешивали с 4 мол. эквивалентами ацетилхлорида и в течение 4 ч перемешивали при 18°С. Избыток ацетилхлорида и растворитель удаляли в вакууме при 40-60°С. Каждую субстанцию анализировали методом масс-спектроскопии с ионизацией пучком электронов (МС (ESI)).
Пример 1
6-(изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 1)
Соединение 1 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,6-диизоциангексана (0,2 М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиридин-2-карбальдегида (0,3 М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 321,43; обнаруженная масса М-Н=320,4 (МС (ESI)).
Пример 2
(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин (соединение 2)
Соединение 2 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1 М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,6-диизоциангексана (0,2 М, ДХМ), 0,500 мл раствора фурфураля (0,3 М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 310,40; обнаруженная масса М-Н=309,4 (МС (ESI)).
Пример 3
(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин (соединение 3)
Соединение 3 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1 М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,6-диизоциангексана (0,2 М, ДХМ), 0,500 мл раствора циклогексанкарбальдегида (0,3 М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 327,48; обнаруженная масса М-Н=326,5 (МС (ESI)).
Пример 4
(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 4)
Соединение 4 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 2,6-диметилфенилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора фурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 303,37; обнаруженная масса 304,4 (МС (ESI)).
Пример 5
Метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты (соединение 5)
Соединение 5 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора метилового эфира изоцианоуксусной кислоты (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора фурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 272,27; обнаруженная масса 273,4 (МС (ESI)).
Пример 6
Метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты (соединение 6)
Соединение 6 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора метилового эфира изоцианоуксусной кислоты (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора циклогексилкарбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 288,35; обнаруженная масса 289,4 (МС (ESI)).
Пример 7
Метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты (соединение 7)
Соединение 7 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора метилового эфира изоцианоуксусной кислоты (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора ацетальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 220,23; обнаруженная масса 221,3 (МС (ESI)).
Пример 8
(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 8)
Соединение 8 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиридин-4-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 323,44; обнаруженная масса 324,4 (МС (ESI)).
Пример 9
(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 9)
Соединение 9 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора ацетальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 260,39; обнаруженная масса 261,4 (МС (ESI)).
Пример 10
3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол (соединение 10)
Соединение 10 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора гидроксибензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 281,36; обнаруженная масса 282,3 (МС (ESI)).
Пример 11
Бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин (соединение 11)
Соединение 11 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора н-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2,3-дихлорбензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 335,24; обнаруженная масса 335,4 (МС (ESI)).
Пример 12
Диэтиловый эфир [(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты (соединение 12)
Соединение 12 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, диэтилизоцианометилфосфата, бензальдегида и надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 13
трет-Бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 13)
Соединение 13 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, пивальдегида и надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 14
Бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин (соединение 14)
Соединение 14 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1 М, ДХМ), 0,575 мл раствора н-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-метилбензальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 280,38; обнаруженная масса 281,3 (МС (ESI)).
Пример 15
(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)амин (соединение 15)
Соединение 15 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 2,6-диметилфенилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-метоксибензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 344,42; обнаруженная масса 345,4 (МС (ESI)).
Пример 16
Бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин (соединение 16)
Соединение 16 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора н-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-метилбензальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 280,38; обнаруженная масса 281,3 (МС (ESI)).
Пример 17
трет-Бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин (соединение 17)
Соединение 17 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиридин-3-карбальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 267,34; обнаруженная масса 268,3 (МС (ESI)).
Пример 18
трет-Бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 18)
Соединение 18 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрила (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора ацетальдегида (0,4М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 203,29; обнаруженная масса 204,3 (МС (ESI)).
Пример 19
[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 19)
Соединение 19 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора пиррол-3-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 311,43; обнаруженная масса=312,4 (МС (ESI)).
Пример 20
Циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 20)
Соединение 20 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, циклогексилизонитрила, фурфураля и надхлорной кислоты.
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 21
трет-Бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 21)
Соединение 21 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, никотинальдегида и надхлорной кислоты.
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 22
трет-Бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 22)
Соединение 22 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, 2-пиридилкарбальдегида и надхлорной кислоты.
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 23
трет-Бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 23)
Соединение 23 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, трет-бутилизонитрила, тиофен-2-карбальдегида и надхлорной кислоты.
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 24
Циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 24)
Соединение 24 получали согласно общей рекомендации 2 из 2-аминопиридина, циклогексилизонитрила, ацетальдегида и надхлорной кислоты.
Структуру анализировали посредством ЯМР-спектроскопии.
Пример 25
N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетамид (соединение 25)
Соединение 25 получали взаимодействием продукта, полученного согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора циклогексилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 5-метилфурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной), с ацетилхлоридом согласно общей рекомендации 3.
Расчетная масса 337,4; обнаруженная масса 338,5; М-ацетил 296,5 (МС (ESI)).
Пример 26
трет-Бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин (соединение 26)
Соединение 26 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизонитрилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 5-метилсульфанилтиофен-2-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 318,5; обнаруженная масса 319,2 (МС (ESI)).
Пример 27
[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин (соединение 27)
Соединение 27 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора циклогексилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 3-бромтиофен-2-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 376,3; обнаруженная масса 376,4/378,3 (МС (ESI)).
Пример 28
2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты (соединение 28)
Соединение 28 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 4-формил-2-метоксифенилового эфира уксусной кислоты (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 410,5; обнаруженная масса 411,3 (МС (ESI)).
Пример 29
[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин (соединение 29)
Соединение 29 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 2-хлор-4-фторбензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 374,9; обнаруженная масса 375,3 (МС (ESI)).
Пример 30
(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-трет-бутиламин (соединение 30)
Соединение 30 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиразина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора третбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора антрапен-9-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 366,5; обнаруженная масса 367,3 (МС (ESI)).
Пример 31
трет-Бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин (соединение 31)
Соединение 31 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора трет-бутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора нафталин-1-карбальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 315,4; обнаруженная масса 316,3 (МС (ESI)).
Пример 32
N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]ацетамид (соединение 32)
Соединение 32 получали взаимодействием продукта, полученного согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиримидина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора циклогексилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 4,5-диметилфурфураля (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной), с ацетилхлоридом согласно общей рекомендации 3.
Расчетная масса 352,4; обнаруженная масса 353,4 (МС (ESI)).
Пример 33
(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-ил]амин (соединение 33).
Соединение 33 получали согласно общей рекомендации 1 из 1,0 мл раствора 2-аминопиридина (0,1М, ДХМ), 0,575 мл раствора 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианида (0,2М, ДХМ), 0,500 мл раствора 3,4,5-триметоксибензальдегида (0,3М, ДХМ) и 10 мкл надхлорной кислоты (20 мас.%-ной).
Расчетная масса 411,5; обнаруженная масса 412,3 (МС (ESI)).
Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Анальгетическую эффективность исследовали на мышах, изучая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод согласно I.C. Hendershot и J. Forsaith, описанный в Journ. Pharmacol. Exp. Ther., том 125, стр.237-240 (1959)). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 10 минут после внутривенной или подкожной инъекции такой субстанции вводили внутрибрюшинно в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; приготовление раствора с добавками 5% этанола и выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения и с помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 минут после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым вводили только физиологический раствор. Все субстанции тестировали в стандартной дозировке 10 мг/кг внутривенно или 21,5 мг/кг подкожно. Выраженную в процентах степень подавления (% подавления) реакции на болевой синдром в результате введения соответствующей субстанции рассчитывали по следующей формуле:
Figure 00000006
Все прошедшие экспериментальную проверку соединения проявили выраженное анальгетическое действие. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице 1
Таблица:1
Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Пример % подавления реакций на болевой синдром при 21 мг/кг подкожно % подавления реакций на болевой синдром при 10 мг/кг внутривенно
12   90
13   86 при 2,15 мг/кг
20   43
21 80  
22   53
23   62
24   56
Исследование токсичности
Для определения токсилогических данных заявленных соединений проводились испытания согласно методике, описанной в каталоге фирмы Roche №1465007. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице 2.
Таблица:2
Токсикологические данные
структура название расчетная масса обнаруженная масса (М+1) цитотоксичность: испытание на клетках
Figure 00000007
 (3-метоксифенил)-[2-(5-нитрофуран-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин 350,1 351,4 100
К0020029
Figure 00000008
 (3-метоксифенил)-[2-(5-метилфуран-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин 319,1 320,4 100
К0020030
Figure 00000009
 (3-метоксифенил)-[2-(5-нитротиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин 366,1 367,3 100
К0020031
Figure 00000010
 {2-[5-(4-хлорфенил)-фуран-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-(3-метоксифенил)-амин 415,1 416,4 100
К0020034
Figure 00000011
 {2-[5-(3-хлорфенил)-фуран-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил{-(3-метоксифенил)-амин 415,1 416,4 100
К0022033
Figure 00000012
 [2-(1-бензилсульфонил-1Н-пиррол-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-(3-метоксифенил)-амин 444,1 445,3 100
К0022035
Figure 00000013
 метиловый эфир 4-[3-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 390,2 391,2 91
K0022134
Figure 00000014
 (3-метоксифенил)-(2-хинолин-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-амин 366,1 367,5 80
К0022142
Figure 00000015
 [2-(2-хлорхинолин-3-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-(4-метоксибензил)-амин 414,1 415,3 87
К0021954
Figure 00000016
 метиловый эфир 4-[3-(2-хлорбензиламин)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты 408,1 409,2 87
К0023096
Figure 00000017
 (4-метоксибензил)-[2-(3-фенокситиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-амин 427,1 428,3 88
К0020983
Figure 00000018
 метиловый эфир 5-[3-(2-метоксибензил-амино)-имидазо[1,2-а]-пиридин-2-ил]-фуран-2-ил-уксусной кислоты 391,2 392,3 88
K0023101
Figure 00000019
 (2-хлорбензил)-[2-(4-метоксинафтален-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-амин 413,1 414,3 89
K0023403
Figure 00000020
 (2-хлорбензил)-[2-(4-диметиламинонафтален-1-ил)-имидазо[1,2-а]-пиридин-3-ил]-амин 426,2 427,3 89
K0023411
Figure 00000021
 2-гидрокси-5[3-(2-метоксибензиламин)-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-бензойная кислота 389,1 390,4 90
K0021653
Таблица 2
Figure 00000022
 (2-метоксибензил)-[2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-имидазо[1,2-а]-пиридин-3-ил]-амин 332,2 333,4 90
K0026141
Figure 00000023
 (3-метоксибензил)-[2-(5-метил-фуран-2-ил)-имидазо[1,2-а]-пиридин-3-ил]-амин 333,1 334,3 91
К0021072
Figure 00000024
 (4-метоксибензил)-(2-хинолин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-амин 380,2 381,4 91
К0021663
Figure 00000025
 5-гидроксиметил-4-[3-(2-метоксибензил-амино)-имидазо[1,2-а]-пиридин-2-ил]-2-метил-пиридин-3-ол 390,2 391,3 91
К0023408
Figure 00000026
 (2-[2,2']битиофенил-5-ил-имидазо[1,2-а]-пиридин-3-ил)-(4-метоксибензил)-амин 417,1 418,3 92
К0020984
Figure 00000027
 (2-хлорбензил)-[2-(5-фенилэтинил-тиофен-2-ил)-имидазо-[1,2-а]-пиридин-3-ил]-амин 439,1 440,5 93
К0026159
Figure 00000028
 5-[3-(2-хлорбензил-амино)-имидазо-[1,2-а]-пиридин-2-ил]-фуран-2-карбоновая кислота 367,1 368,5 98
К0026126
Figure 00000029
 (2-метоксибензил)-[2-[5-фенилэтинил-тиофен-2-ил)-имидазо-[1,2-а]пиридин-3-ил]-амин 435,1 436,4 98
К0026158

Claims (7)

1. Бициклические имидазо-3-иламины общей формулы I
Figure 00000030
в которой Х и Y обозначают СН или N при условии, что Х и Y не обозначают одновременно N, R1 обозначает трет-бутил, (CH2)nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, фенил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, С4-С8циклоалкил, 1,1,3,3-тетраметилбутил или СН2Ra, где Ra представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный С1-С8алкил, фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С4алкокси, CO(OR'), где R' обозначает неразветвленный С1-С4алкил или разветвленный С3-С5алкил; PO(OR')2, где R' обозначает неразветвленный С1-С4алкил или разветвленный С3-С5алкил,
R2 обозначает водород, CORb, где Rb представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-С4алкил,
R3 обозначает метил, этил, трет-бутил, С3-С8циклоалкил, фенил, необязательно однозамещенный в положении 3, 5 или 6 или необязательно многозамещенный в положении 4 и дополнительно в положении 2, и/или 3, и/или 5, и/или 6 галогеном, ОН, С1-С4алкилом или С1-С4алкокси, нафтил, необязательно замещенный С1-С4алкокси, диС1-С4алкиламиногруппой, пиррол, необязательно замещенный С1-С4алкилом, бензилсульфонилом, СООСН3, пиридил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, ОН, гидроксиС1-С4алкилом, фуран, необязательно замещенный С1-С4алкилом, NO2, замещенным галогеном фенилом, СН2СООСН3, СООН, тиофен, необязательно замещенный галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4алкилсульфанилом, NO2, фенокси, тиофеном, алкинилфенилом, незамещенный антрацен или хинолин, необязательно замещенный галогеном, при условии, что R3 не обозначает циклогексил, незамещенный фенил или однозамещенный в положении 3 группой амид карбоновой кислоты фенил, если R1 обозначает трет-бутил, н-пропил, н-бутил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, циклогексил, однозамещенный фенил, 2,6-диметилфенил или бензил и одновременно R2 обозначает водород или -СО(метил), и при условии, что R2 не обозначает водород, если одновременно R1 обозначает бензил, а R3 обозначает метил или одновременно R1 обозначает СН2С(O)-трет-бутил, а R3 обозначает незамещенный фенил, в виде оснований или фармацевтически приемлемых солей.
2. Бициклические имидазо-3-иламины по п.1, отличающиеся тем, что
R2 обозначает водород,
R1 выбран из группы, включающей (CH2)nCN, где n обозначает 4, 5 или 6, циклогексил, СН2СО(Ометил), 2,6-диметилфенил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, трет-бутил или н-бутил,
R3 выбран из группы, включающей 2-пиридил, 3-пиридил, 2-фуранил, 2-пирроил, метил, трет-бутил, 3-гидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 3-бромфенил, 4-бром-2-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 3-феноксифенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-диметилфенил.
3. Бициклические имидазо-3-иламины по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они представляют собой следующие соединения:
(6-изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин, метиловый эфир
(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол, диэтиловый эфир
[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]-фосфоновой кислоты,
трет-бутил-(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил-(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
циклогексил-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил-(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил-(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
циклогексил-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетамид,
трет-бутил-[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин,
[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин,
2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,
[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)трет-бутиламин,
трет-бутил-(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]ацетамид и
(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин.
4. Лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием, содержащее в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере один бициклический имидазо-3-иламин общей формулы I по п.1, в которой R1,R2, R3, X и Y имеют значения, указанные в п.1, в виде основания или фармацевтически приемлемой соли.
5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что оно содержит в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере один бициклический имидазо-3-иламин, выбранный из группы, включающей
(6-изоцианогексил)-(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(6-изоцианогексил)амин,
(2,6-диметилфенил)-(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
метиловый эфир (2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-циклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-иламино)уксусной кислоты,
метиловый эфир (2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-иламино)уксусной кислоты,
(2-пиридин-4-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
3-(3-трет-бутиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фенол,
бутил[2-(2,3-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин, диэтиловый эфир
[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-иламино)метил]фосфоновой кислоты,
трет-бутил(2-трет-бутилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин, бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
(2,6-диметилфенил)-[2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]амин,
бутил(2-о-толилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
[2-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
циклогексил(2-фуран-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-3-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-пиридин-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
трет-бутил(2-тиофен-2-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
циклогексил(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(5-метилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетамид,
трет-бутил[2-(5-метилсульфанилтиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]амин,
[2-(3-бромтиофен-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]циклогексиламин,
2-метокси-4-[3-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,
[2-(2-хлор-4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]-(1,1,3,3-тетраметилбутил)амин,
(2-антрацен-9-илимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)трет-бутиламин,
трет-бутил(2-нафталин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)амин,
N-циклогексил-N-[2-(4,5-диметилфуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]ацетамид и
(1,1,3,3-тетраметилбутил)-[2-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]амин,
либо одну из фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
6. Бициклические имидазо-3-иламины общей формулы I по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болью.
7. Способ получения бициклических имидазо-3-иламинов общей формулы I по пп.1-3, отличающийся тем, что к амидину общей формулы II
Figure 00000031
где Х и Y имеют указанные в п.1 значения, в дихлорметане в качестве растворителя последовательно добавляют альдегид общей формулы III
Figure 00000032
где R3 имеет указанные в п.1 значения, и изонитрил общей формулы IV
Figure 00000033
где R1 имеет указанные в п.1 значения,
в присутствии надхлорной кислоты и полученный целевой продукт, где R2 означает водород, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R2Hal, где R2 имеет указанное в п.1 значение, за исключением водорода.
RU2002110102/04A 1999-10-08 2000-09-18 Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе RU2264402C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
DE19948434.1 1999-10-08
DE19948438.4 1999-10-08
DE1999148438 DE19948438B4 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Bicyclische Imidazo-3-aminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002110102A RU2002110102A (ru) 2003-12-20
RU2264402C2 true RU2264402C2 (ru) 2005-11-20

Family

ID=26055218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002110102/04A RU2264402C2 (ru) 1999-10-08 2000-09-18 Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6638933B2 (ru)
EP (1) EP1218382B1 (ru)
JP (1) JP2003511451A (ru)
KR (1) KR100756592B1 (ru)
CN (1) CN1257169C (ru)
AR (1) AR025962A1 (ru)
AT (1) ATE258554T1 (ru)
AU (1) AU779197B2 (ru)
BR (1) BR0014818A (ru)
CA (1) CA2382919C (ru)
CO (1) CO5251378A1 (ru)
CZ (1) CZ20021210A3 (ru)
DE (1) DE50005155D1 (ru)
DK (1) DK1218382T3 (ru)
ES (1) ES2213611T3 (ru)
HK (1) HK1047747B (ru)
HU (1) HUP0203052A3 (ru)
NO (1) NO322754B1 (ru)
NZ (2) NZ518390A (ru)
PE (1) PE20010634A1 (ru)
PL (1) PL355206A1 (ru)
PT (1) PT1218382E (ru)
RU (1) RU2264402C2 (ru)
SK (1) SK286788B6 (ru)
UY (1) UY26372A1 (ru)
WO (1) WO2001027111A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2451684C2 (ru) * 2007-03-28 2012-05-27 Сантера Фармасьютикалс (Швейц) Аг Замещенные производные имидазопиридина в качестве антагонистов рецептора меланокортина-4
RU2486188C2 (ru) * 2006-03-29 2013-06-27 Феррер Интернасионал, С.А. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО-[1,2-b]-ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИМИДАЗО-[1,2-b]-ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМКА РЕЦЕПТОРОВ
RU2675818C2 (ru) * 2013-03-14 2018-12-25 Галапаго Нв Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
EP1854798A3 (en) 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002048146A2 (de) * 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1765351B9 (en) * 2004-06-09 2010-03-24 Oncalis AG Protein kinase inhibitors
US7923041B2 (en) * 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
ATE460417T1 (de) * 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
AU2006247118A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2611391A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
CA2653506A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos Nv. Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
WO2008016648A2 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
US8227603B2 (en) * 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
RS54542B1 (en) * 2006-08-02 2016-06-30 Cytokinetics, Inc. CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS INCLUDING IMIDAZOPYRIMIDINE
US8299248B2 (en) * 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB0708188D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
NZ588376A (en) * 2008-04-15 2011-06-30 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor
BRPI0915467A2 (pt) * 2008-07-10 2015-08-18 Southern Res Inst Compostos, composição farmacêutica, métodos de intensificação de eficácia de agente farmacológico e de triagem de compostos para uso como inibidores de mrp e respectivos usos
CN102216298B (zh) * 2008-09-16 2014-04-16 Csir公司 作为hiv-1逆转录酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶
BRPI0922788B8 (pt) 2008-12-05 2021-05-25 Inviragen Inc composição para uso no crescimento de culturas virais e kit para cultura de vírus
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CA2849213A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Cytokinetics, Inc. Combination of riluzole and ck-2017357 for treating als
CA2884767A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Stephan Bachmann Imidazopyridine derivatives
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
CA3057684A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of trim33 and methods of use
EP3692052A4 (en) * 2017-10-04 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. INHIBITION BY SMALL MOLECULES OF THE TRANSCRIPTION FACTOR SALL4 AND ITS USES

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
TW274551B (ru) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4327027A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
EP0822194A4 (en) * 1995-04-21 1998-04-29 Shinnippon Pharmaceutical Inc ANNELLLIED IMIDAZO [1,2-a] PYRIDINE
WO2002002557A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2486188C2 (ru) * 2006-03-29 2013-06-27 Феррер Интернасионал, С.А. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО-[1,2-b]-ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИМИДАЗО-[1,2-b]-ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМКА РЕЦЕПТОРОВ
RU2486188C9 (ru) * 2006-03-29 2013-08-10 Феррер Интернасионал, С.А. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-B]ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМКА РЕЦЕПТОРОВ
RU2451684C2 (ru) * 2007-03-28 2012-05-27 Сантера Фармасьютикалс (Швейц) Аг Замещенные производные имидазопиридина в качестве антагонистов рецептора меланокортина-4
RU2675818C2 (ru) * 2013-03-14 2018-12-25 Галапаго Нв Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203052A2 (hu) 2003-01-28
HK1047747A1 (en) 2003-03-07
DE50005155D1 (de) 2004-03-04
KR100756592B1 (ko) 2007-09-10
EP1218382B1 (de) 2004-01-28
PE20010634A1 (es) 2001-07-07
NO20021565D0 (no) 2002-04-03
CO5251378A1 (es) 2003-02-28
CA2382919C (en) 2008-12-09
ES2213611T3 (es) 2004-09-01
BR0014818A (pt) 2002-06-18
NO20021565L (no) 2002-05-27
AU7777100A (en) 2001-04-23
WO2001027111A3 (de) 2001-06-14
WO2001027111A2 (de) 2001-04-19
UY26372A1 (es) 2000-12-29
NO322754B1 (no) 2006-12-04
CA2382919A1 (en) 2001-04-19
JP2003511451A (ja) 2003-03-25
HK1047747B (zh) 2004-12-03
CN1257169C (zh) 2006-05-24
NZ518390A (en) 2003-10-31
CN1391573A (zh) 2003-01-15
SK4362002A3 (en) 2002-08-06
HUP0203052A3 (en) 2004-06-28
KR20020038805A (ko) 2002-05-23
AU779197B2 (en) 2005-01-13
AR025962A1 (es) 2002-12-26
PT1218382E (pt) 2004-06-30
EP1218382A2 (de) 2002-07-03
US6638933B2 (en) 2003-10-28
ATE258554T1 (de) 2004-02-15
CZ20021210A3 (cs) 2002-08-14
US20030018032A1 (en) 2003-01-23
SK286788B6 (sk) 2009-05-07
NZ518439A (en) 2003-10-31
PL355206A1 (en) 2004-04-05
DK1218382T3 (da) 2004-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2264402C2 (ru) Бициклические производные имидазо-3-иламина, способ их получения и лекарственное средство на их основе
US7153873B2 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
US6657064B2 (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives
AU780823B2 (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives which are substituted on the sixth ring
DE19948438B4 (de) Bicyclische Imidazo-3-aminderivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090919