CZ20021242A3 - Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující - Google Patents

Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20021242A3
CZ20021242A3 CZ20021242A CZ20021242A CZ20021242A3 CZ 20021242 A3 CZ20021242 A3 CZ 20021242A3 CZ 20021242 A CZ20021242 A CZ 20021242A CZ 20021242 A CZ20021242 A CZ 20021242A CZ 20021242 A3 CZ20021242 A3 CZ 20021242A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazo
phenyl
amine
tert
butyl
Prior art date
Application number
CZ20021242A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999148436 external-priority patent/DE19948436B4/de
Priority claimed from DE19948434A external-priority patent/DE19948434A1/de
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20021242A3 publication Critical patent/CZ20021242A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných bicyklických derivátů imidazo-5-yl-aminu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, ve formě basí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Dále se týká způsobu jejich výroby, jejich použití pro ošetření onemocnění oběhového systému, jako je vysoký krevní tlak a léčiv tyto látky obsahujících.
CZ 2002 -1242 Á3
• · • · · · * · · • ···· · · * • · · » · · · • · · · · · ·· ··· · · · · · ·
Τΰοτ -Ία ι
Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných bicyklických derivátů imidazo-5-yl-aminu, způsobu jejich výroby, jejich použití a léčiv tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Jednotliví zástupci ze třídy bicyklických imidazo-5-yl-aminů jsou popsáni v EP-A-0 518 033. Při tom se jedná stále o takové sloučeniny, které na imidazolovém dusíku, nepříslušejícímu anelovaným kruhovým systémům, nesou aromatický substituent, vázaný přes krátký alkylový můstek. Odpovídající sloučeniny jsou v EP-A-0 518 033 popisované jako silné antagonisty angiotensinu, které se mohou použít v léčive^ch pro ošetření onemocnění oběhového systému, jako je vysoký krevní tlak.
Následně byly prováděny pokusy, vyrobit také takové bicyklické imidazo-5-yl-aminy, které nejsou substituované na imidazolovém dusíku, nepříslušejícímu anelovaným kruhovým systémům. Tyto pokusy neměly však žádný (K. Groebke a kol., Synlett 1998, 661) nebo pouze nepatrný úspěch (H. Bienayme,
K. Bouzid, Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349).
• · · · • ·
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravit bicyklické imidazo-5-yl-aminy, které nejsou substituované na imidazolovém dusíku, nepříslušejícímu anelovaným kruhovým systémům a léčiva tyto látky obsahující.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou bicyklické imidazo-5-yl-aminy obecného vzorce I
R2 ve kterém
R1 značí skupinu (/(CH^j^, (Cř^jgCN, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2R, kde R = 4-morfolinoskupina, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CH2Ra, přičemž
Ra značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu, skupinu CO(OR’), kde R’ = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvená nebo nerozvětvená, skupinu PO(OR’’)2> kde R’’= alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvená nebo nerozvětvená nebo skupinu Si(RxR^Rz), • · · <
• · * · ♦ ·· ··· · · · · · přičemž Rx, R^ a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
Rz značí vodíkový atom, skupinu CORD , přičemž R° značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu
CH2CH2CO(OR’), přičemž R’ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furoylovou skupinu, skupinu Cl^R0, přičemž Rc značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CONHR^ , přičemž značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CONHRe, přičemž Re značí fenylovou skupinu, o
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou l-naftylovou, 2-naftylovou, chinolinovou, anthracenovou, fenanthrenovou, benzothiofenovou, nebo benzofurfurylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyrrolovou,
2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyrídylovou skupinu, popřípadě substituovanou furfurylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiofenovou skupinu,
X značí skupinu CR$, dusíkový atom nebo atom síry a
Y značí v případě, že X značí atom síry, skupinu CR^ nebo dusíkový atom a ve všech ostatních případech dusíkový atom, přičemž čárkování ve strukturním elementu
značí, že v případech, kde X značí atom síry, je Y přes dvojnou vazbu spojen s uhlíkovým atomem, nesoucím R4 a ve všech ostatních případech je jedna ze skupin X spojena přes dvojnou vazbu s uhlíkovým atomem, nesoucím R4 a další nese dodatečný vodíkový atom, přičemž
RH, RJ a R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu,
-f f nitroskupinu, skupinu NHR , přičemž R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu SR® , přičemž R§ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, skupinu OK^ , přičemž R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu CO(OR’), přičemž • · • · ·*·· * * • · · ♦ * · ·
R’ = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvená nebo nerozvětvená, skupinu CO(OR’) nebo skupinu Cf^COfOR’), přičemž R’ má výše uvedený význam nebo v případě skupiny CI^CO/OR’) také vodíkový atom, nebo značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu , a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyjma sloučenin, u kterých buď současně značí R1 skupinu CÍCH^)^ , R vodíkový atom, R nesubstituovanou fenylovou skupinu, X atom síry a Y dusíkový atom nebo skupinu CR$ , přičemž R$ = vodíkový atom nebo skupina Cl^-CC^-ethyl nebo současně značí R skupinu CXCH^)^, R vodíkový atom, R nesubstituovanou fenylovou skupinu, Y skupinu NH a X dusíkový atom nebo skupinu CR^ , přičemž = skupina CC^-ethyl.
a
V případě, že R značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato výhodně zvolená ze skupiny zahrnující 4-acetamidofenylovou, 2-bromfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-brom-2-fluorfenylovou, 5-brom-2-fluorfenylovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 4-terč.-butylfenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-kyanofenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou,
3,4-dichlorfenylovou, 2,3-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-hexylfenylovou, 3-hydrcxyfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-methylfenyIovou, 4-methylfenylovou, 4-nitrofenylovou, 3-fenoxyfenylovou, 4-(l-pyrrolidino)fenylovou, 2-(trifluormethyl)fenylovou, 3-(trifluormethyl)feny• · · • · · · lovou, 4-(trif luormethyl) fenylovou, 3,4,5-trimethoxyfenylovou, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou a 4-acetoxy-3-methoxyfenylovou skupinu.
a
V případě, že R značí substituovanou 1-naftylovou skupinu, je tato výhodně zvolená ze skupiny zahrnující 4-dimethylaminonaftylovou, 2-ethoxynaftylovou a 4-methoxynaftylovou skupinu.
□
V případě, že R značí substituovanou pyrrolovou skupinu, je tato výhodně zvolená ze skupiny zahrnující 2-(1-fenylsulfonyl)pyrrolovou), 2-(N-methylpyrrolovou),
2-(N-(3,5-dichlorfenyl)-pyrrolovou a 2-(1-(4-chlorfenyl)-pyrrolovou) skupinu.
a
V případě, že R značí substituovanou furylovou skupinu, je tato výhodně zvolená ze skupiny zahrnující 2-(5-acetoxymethylfurylovou), 2-(5-methylfurylovou), 2-(5-nitrofurylovou), 2-[5-(3-nittrofenyl)fyrlovou], 2-[5-(2-nitrofenyl)furylovou], 2-(5-bromfurylovou), 2-[5 -(4-chlorfenyl)furylovou], -(4,5-dimethylfurylovou), 2-[5-(2-chlorfenyl)furylovou], 2-(5-ethylfurylovou) a 2-[5-(1,3-dioxalan)furylovou] skupinu.
a
V případě, že R značí substituovanou thiofenovou skupinu, je tato výhodně zvolená ze skupiny zahrnující
2-(5-chlorthiofenylovou), 2-(5-methylthiofenylovou), 2-(5-ethylthiofenylovou), 2-(3-methylthiofenylovou), 2-(4-bromthiofenylovou), 2-(5-nitrothiofenylovou) , 5 -(2-karboxythiofenylovou), 2-[4-(fenylethyl)thiofenylovou], 2-[5-(methylthio)thiofenylovou], 2-(3-bromthiofenylovou), 2-(3-fenoxythiofenylovou) a 2-(5-bromthiofenylovou) skupinu.
• »
I* » « ·
Výhodné jsou kromě toho podle předloženého vynálezu takové sloučeniny, u kterých v případě, že R značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolena ze skupiny zahrnující 3,5-bis(trifluormethyl)fenylovou, 2-bromfenylovou, 2-fluorfenylovou, pentafluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 2,6-difluorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2-acetylfenylovou, 2-methoxyfenylovou,
2,6-dimethoxyfenylovou, 2-(trifluormethyl)fenylovou, 2-methylfenylovou, 3-bromfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-methoxyfenylovou,
3,4-dimethoxyfenylovou, 3,4,5-trimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3-(trifluormethyl)fenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-(trifluormethyl)fenylovou,
4-terč.-butylfenylovou, 4-methylfenylovou, 2-jodfenylovou, 4-jodfenylovou, 4-kyanofenylovou, 2-nitrofenylovou, 3-nitrofenylovou, 3,5-dinitrofenylovou, 4-nitrofenylovou, 3,5-dichlorfenylovou, 2,5-difluorfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-methylfenylovou, 2,5-dichlorfenylovou, 2,3-difluorfenylovou, 4-(trifluormethoxy)fenylovou, 2-(trifluormethoxy)fenylovou a 3-(trifluormethoxy)fenylovou skupinu, v případě, že Rc značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolena ze skupiny zahrnující 2-fluorfenylovou,
2- chlorfenylovou, 2-methylfenylovou, 2-(trifluormethyl)fenylovou, 2-bromfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 3-nitrofenylovou, 3-chlorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-fenoxyfenylovou, 3-(trifluormethoxy)fenylovou, 3-bromfenylovou,
3- chlor- fenylovou, 3-methylfenylovou,
4- terc.-butylfenylovou, 4- -fluorfenylovou,
4-chlorfenylovou, 4-vinylfenylovou, 4·· ·· ···· • · · · • · · · · *
-(trifluormethoxy)fenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-difluorfenylovou, 3,5-di(trifluormethyl)fenylovou, 3,5-difluorfenylovou, 3,5-dimethylfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,3-dimethylfenylovou, 2,3-difluorfenylovou, 3-chlor-2-fluorfenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou , 2,4-di(trifluormethyl)fenylovou,
2.4- dichlorfeny- lovou, 2,4-difluorfenylovou,
2.4- dimethylfenylovou, 2,5-di- chlorfenylovou,
2.5- dimethylfenylovou, 2,5-difluorfenylo- vou,
3,4-dichlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 3,4-dimethylfenylovou, 2,3,4-trifluorfenylovou, 2,3,6-trifluorfenylovou, 2,4,5-trifluorfenylovou, 2,4,6-trimethylfenylovou a pentafluorfenylovou skupinu a v případě, že R^ značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolena ze skupiny zahrnující 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4-acetylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-nitrofenylovou a 4-hydroxyfenylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu bicyklické imidazo-5-yl-aminy, které jsou zvolené ze skupiny zahrnující terč.-butyl-(5 -furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-terč.-butylamino-6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, terč.-butyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, • * terč.-butyl-(5-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(5 -pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,l-b]thiazol-5-yl)-amin, terč.-butyl-(5-methyl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)~ -amin, terč.-butyl-(6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, cyklohexyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, cyklohexyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, cyklohexyl-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, (2,6-dimethyl-fenyl)-(5-furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, (2,6 -dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, (2,6 -dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-3-yl-imidazo[2,1-b]thiazol- 5-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol- 5-y1)-amin, methylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5ylamino)-octové, methylester kyseliny (6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-ylamino)- octové, terč.-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amin,
3-(5-terc.-butylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-fenol, terč.-butyl-[6 -(3,4-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6 -(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5 -(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5 -(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, kyselinu [5-terc.-butylamino-6-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl]-octovou, terč.-butyl-(5-o-tolyl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, terč.-butyl-[5 -(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6 -(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-terc.-butylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou,
N-terc.-butyl-N-(6 -fenyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid,
N-terc.-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid, butyl-[6-(4-terc.-butyl-fenyl)- 2-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, • · · · ♦ * ·
terč.-butyl-[5-(2-fluorfeny1)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2-fluorfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-(5-naftalen-l-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, cyklohexyl-(5-naftalín-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, [5-(2-bromfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
N-[4-(6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid, terč.-butyl-[5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, cyklohexyl-[6-(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, cyklohexyl-[6-(2,5-dimethylfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin,
N-terč.-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid, [5-(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, [5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
N-butyl-N-[5-(2-chlor-6-fluorfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid a
N-butyl-N-[6 -(4-terc.-butyl-fenyl)-2-methylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-acetamid.
Pokud obsahují bicyklické imidazo-5-yl-aminy podle předloženého vynálezu opticky aktivní uhlíkové atomy, jsou také enantiomery těchto sloučenin a jejich směsi, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli předmětem předlože• · · · t · · · •··· · ·· ··· ·· ···· ného vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou kromě toho léčiva, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amin obecného vzorce I , ve kterém mají r! až r6, X a Y výše uvedený význam, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelné soli, výhodně s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou a/nebo kyselinou asparagovou, nebo obzvláště s kyselinou chlorovodíkovou.
Obzvláště výhodně obsahuj í léčiva podle předloženého vynálezu jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnující terč.-butyl-(5-furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-terč.-butylamino-6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, terč.-butyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, terč.-butyl-(5-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(5-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)- amin, terč.-butyl-(5-methyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)• · · · • · • · • ·
-amin, terč.-butyl-(6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, cyklohexyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, cyklohexyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, cyklohexyl-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, (2,6-dimethyl-fenyl)-(5-furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-3-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, methylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5ylamino)-octové, methylester kyseliny (6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-ylamino)- octové, terč.-butyl-(2-feny1-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amin,
3-(5-terc.-butylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-fenol, terč.-butyl-[6-(3,4-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5 -(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol«· ··»· ·· ··· ·· ·· ·· · · · * ·«··
- i4 - .· .· . ; : *··. . * z .· • « ·· · · · · ···· · ·· · * · ·· ····
- 5-yl]-amin, terč.-butyl-[5-(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol- 6-yl]-amin, terč.-butyl-[6 -(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5 -yl]-amin, kyselinu [5-terc.-butylamino-6-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl]-octovou, terč.-butyl-(5-o-tolyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-o-tolyl-imidazof 2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, terč.-butyl-[5-(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol- 5-yl]-amin, terč.-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-terc.-butylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou,
N-terc.-butyl-N-(6 -feny1-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid,
N-terc.-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid, butyl-[6-(4-terc.-butyl-fenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol- 5-yl]-amin, terč.-butyl-[5 -(2-fluorfeny1)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2-fluorfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-(5-naftalen-1-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin, • ·« · • · ·A · · ·· · · • · · * ···· • ···· * · · cyklohexyl-(5-naftalin-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, [5 -(2-bromfenyl)-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3 -1etramethy1-buty1)-amin,
N-[4-(6-cyk1ohexylamino-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid, terč.-butyl-[5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, cyklohexyl-[6 -(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[2,1-bj thiazol-5-yl]-amin, cyklohexyl-[6-(2,5-dimethylfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin,
N-terč.-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid, [5-(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, [5 -(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
N-butyl-N-[5-(2-chlor-6-fluorfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid a
N-butyl-N-[6-(4-terc.-butyl-fenyl)-2-methylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-acetamid, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví jako ligandy na bolest relevantního ct2-subtypu lidského a-adrenového receptoru. Obzvláště výhodné je tedy použití bicyklických derivátů imidazo-5-yl-aminu podle předloženého vynálezu společně s jednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Pro výrobu odpovídajících léčiv se vedle alespoň jedné ·» ···· t« »· it • · * · · · « · · • · ···«· · · · • « ·· · » · * ···· Λ ·· · · > «· ««·· účinné látky podle předloženého vynálezu používaj i nosné materiály, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje.
Účinné látky podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplasti, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat účinné látky podle předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované na pacienty, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, druhu aplikace, indikaci a stupni tíže onemocnění.
Syntesa sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí tak, že se amidiny obecného vzorce II , obzvláště deriváty 3-aminopyrazolu, 3-amino-l,2,4-triazolu, 2-amino-1,3,4-thiadiazolu a 2-aminothiazolu, které jsou komerčně nabízené firmami, jako je například Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma nebo TCI-Jp, nechají reagovat s nejrůznějšími aldehydy obecného vzorce III a isonitrily obecného vzorce IV za přítomnosti 20% kyseliny chloristé ve troj složkové reakci. R až R ,
X a Y mají významy, uvedené výše u obecného vzorce I .
f ««» »« • ·
H \ Y zN - Z >. · R4 H \\ A
Ν-Ύ
II
III
R1-NEC
IV
Výhodně se reakce prováděj i teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , v dichlormethanu (DCM) při obzvláště 10 °C až 20 °C .
Pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu, ve o kterých R neznačí vodíkový atom, se ve výše popsané reakci vznikající sloučeniny Ia, které byly výhodně nejprve rozpuštěny v dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, vždy podle požadovaného konečného produktu nechají reagovat se sloučeninou R Hal , přičemž Hal značí atom bromu, jodu nebo obzvláště chloru, například s popřípadě substituovaným alkylchloridem, arylchloridem nebo chloridem kyseliny, nebo s popřípadě substituovaným isokyanátem ReNC0 za přítomnosti morfolinové pryskyřice (například polystyren-morfolinu firmy Argonaut) v dichlormethanu v průběhu 2 až 24 hodin při teplotě v rozmezí 10 °C až 40 °C podle následujícího reakčního schéma :
• · · · • · · · · · ’ • · * · • · · · · · • V · · · · • · <
• · · · ·
R3
.../
R4
R1 NV la
N-y
1. ) R2Hal nebo ReNCO polymerně vázaný morfolin; DCM, t = 10 až 40 °C , 2 až 24 h
2. ) polymerně vázaný tris(2-aminoethyl)amin
R1
R2
Přebytečné reagencie se potom z reakční směsi odstraní filtrací přes vrstvu s polymerně vázaným tris(2-aminomethyl)aminem (výrobce Novabiochem) nebo 3-(3-merkaptofenyl)propanaminomethylpolystyrenem a filtrát se výhodně zkoncentruje ve vakuové odstředivce. Celý postup se dá mimo jiné také provádět v automatisovaném syntesním zařízení.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají převést s fyziologicky přijatelnými kyselinami, výhodně kyselinou bromovo• · • · dikovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou a/nebo kyselinou asparagovou a obzvláště kyselinou chlorovodíkovou, o sobě známým způsobem na své farmaceuticky přijatelné soli. Výhodně se tvorba soli provádí v rozpouštědle, obzvláště diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesteru kyseliny octové, acetonu nebo 2-butanonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Pro tvorbu hydrochloridů je vhodný alternativně také trimethylsilan ve vodném roztoku.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynález blíže objasňují, bez toho, že by byl na ně omezen.
Syntesa, která se provádí na automatickém zařízení firmy Zymark podle následujícího všeobecného syntesního předpisu :
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se manuelně opatří míchadlem a na CaperStation se uzavře šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavka se robotem 1 umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C . Robot 2 pipetuje postupně následující reagencie :
1.) 1 ml 0,1 M roztoku amidinu + 20 % HC1O v dichlormethanu • · · « • ·
2. ) 0,5 ml 0,3 M roztoku aldehydu v dichlormethanu
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku isonitrilu v dichlormethanu,
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá v jednom z míchacích bloků po dobu 660 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje na filtrační stanici. Zkumavky se při tom-dvakrát propláchnou vždy 1 ml dichlormethanu a 200 μΐ vody.
Ústrojí se zkumavkami se potom manuelně umístí na zařízení pro zpracování. Zde se reakční směs na vortexteru smísí se 3 ml 10% roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu. Ve spinovém reaktoru se důkladně mísí po dobu 10 minut a pomalým snižováním otáčivého pohybu se vytvoří zřetelné fázové rozhraní. Toto fázové rozhraní se opticky detekuje a organická fáze se odpipetuje. V následujícím kroku se reakční směs znovu smísí s 1,5 ml dichlormethanu, roztok se protřepe, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Organiské fáze se spojí a vysuší se pomocí 2,4 g granulovaného síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuové odstředivce.
Pro příklady, ve kterých se takto získaná sloučenina nechá dále reagovat s acetylchloridem, se používá následující všeobecný předpis :
Produkt, získaný podle výše uvedeného všeobecného předpisu , se rozpustí v dichlormethanu, smísí se se 4 molovými ekvivalenty acetylchloridu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 18 °C . Přebytečný acetylchlorid a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 40 až 60 °C .
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně dostupná. Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS a/nebo • ·
NMR.
Příklad 1
Terč.-butyl-(5-furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin (1)
Sloučenina 1 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 262 .
Příklad 2
Terč.-butyl-(6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (2)
Sloučenina 2 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 262 .
Příklad 3
Kyselina (5-Terč.-butylamino-6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octová (3) • ·
Sloučenina 3 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 320 .
Příklad 4
Terč.-butyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin (4)
Sloučenina 4 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 257 .
Příklad 5
Terč.-butyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol- 5-yl)amin (5)
Sloučenina 5 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
• · · · • · · · • · • *
• » »
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 273 .
Příklad 6
Terč.-butyl-(5-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]ΐΓίηζοΙ-ό^Ι) -amin (6)
Sloučenina 6 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 257 .
Příklad 7
Terč.-butyl-(5-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin (7)
Sloučenina 7 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 257 .
• · · · • · • · · ·
Příklad 8
Terč.-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (8)
Sloučenina 8 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 278 .
Příklad 9
Terč.-butyl-(5-methyl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin (9)
Sloučenina 9 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 194 .
Příklad 10
Terč.-butyl-(6-methyl-imidazo[ 2,1 - b ]thiazol-5-y1)-amin (10)
Sloučenina 10 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu ·· ···· ·· ·· • · · · · * · • ···· · · * • · · · · ♦ · • · * · · · • · ··· · * ···« (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku aldehydu (0,3 M,
DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 210 .
Příklad 11
Cyklohexyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin (11)
Sloučenina 11 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 283 .
Příklad 12
Cyklohexyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)amin (12)
Sloučenina 12 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost ; 299 .
• · · ·
Příklad 13
Kyselina (5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octová (13)
Sloučenina 13 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny 2-aminothiazol-4-yl)octové (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 357 .
Příklad 14
Cyklohexyl-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (14)
Sloučenina 14 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 299 .
Příklad 15
Cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (15)
Sloučenina 15 se získá podle všeobecného syntesního • · · · předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M,
DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 304 .
Příklad 16
Kyselina (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octová (16)
Sloučenina 16 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 318 .
Příklad 17
Kyselina (5-cyklohexylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octová (17)
Sloučenina 17 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (v = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
9··
Zjištěná hmotnost : 250 .
Příklad 18 (2,6-dimethyl-fenyl)-(5-furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin (18)
Sloučenina 18 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimethylfenylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furylaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 292 .
Příklad 19 (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (19)
Sloučenina 19 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimethylfenylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 321 .
Příklad 20 (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-3-yl-imidazo[2,1-b]thiazol• · · • · · · • ·
-5-yl)-amin (20)
Sloučenina 20 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimethylfenylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 321 .
Příklad 21 (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (21)
Sloučenina 21 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimethylfenylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4-pyridinkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w - 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 321 .
Příklad 22
Methylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-ylamino)-octové (22)
Sloučenina 22 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 294 .
Příklad 23
Methylester kyseliny (6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-ylamino)-octové (23)
Sloučenina 23 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku methylesteru kyseliny isokyanooctové (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 226 .
Příklad 24
Terč.-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amin (24)
Sloučenina 24 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-aminopyrazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 255 .
• to · · • to
Příklad 25
3-(5-Terč.-butylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)- fenol (25)
Sloučenina 25 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 288 .
Příklad 26
Terč.-butyl-[6 -(3,4-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (26)
Sloučenina 26 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3,4-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 332 .
Příklad 27
Terč.-butyl-[5-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazol-6-yl]-amin (27)
Sloučenina 27 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku
2.3- dichlorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 324 .
Příklad 28
Terč.-butyl-[6-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (28)
Sloučenina 28 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3-dichlorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 340 .
Příklad 29
Terč.-butyl-[5 -(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin (29)
Sloučenina 29 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku
2.4- dichlorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
• · · · • · ·»
Zjištěná hmotnost : 324 .
Příklad 30
Terč.-butyl-[6 -(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (30)
Sloučenina 30 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4-dichlorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 340 .
Příklad 31
Terč.-butyl-[5-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin (31)
Sloučenina 31 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 286 .
Příklad 32
Terč.-butyl-[6 -(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,l-b]thiazol-534 • 4 44
4 4 4 • · 4 • 4 4 · 4 · ··· 4 4 4444
-yl]-amin (32)
Sloučenina 32 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-thiazolu (0,1 M,
DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %). Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 302 .
Příklad 33 kyselina [5-terc.-butylamino-6-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl]-octová (33)
Sloučenina 33 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-methoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %).
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 321 .
Příklad 34
Terč.-butyl-(5 -o-tolyl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)~ -amin (34)
Sloučenina 34 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-met35
, « · · · » * * * · fr · · « · · • · « · · · • » »< · ·· ··«· hoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 270 .
Příklad 35
Terč.-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin (35)
Sloučenina 35 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-methylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w - 20 %) . Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 321 .
Příklad 36
Terč.-butyl-[5 -(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin (36)
Sloučenina 36 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 316 .
• ·» • ύ ·* • · · * • * ·· • 5» · * · · * • * · · ·» ··· * * »·*·
Příklad 37
Terč.-butyl-[6-(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (37)
Sloučenina 37 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3-dimethoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 332 .
Příklad 38
Terč.-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,l-b]thiazol-5-yl)-amin (38)
Sloučenina 38 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4-methylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (v - 20 %') . Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 286 .
Příklad 39
Kyselina (5-terč.-butylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octová (39)
Sloučenina 39 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminothiazol-4-yl)octové (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : M-CO2 224,3 .
Přiklad 40
N-terc.-butyl-N-(6-fenyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid (40)
Sloučenina 40 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž přebytečný acetylchlorid se ve vakuu odstraní.
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 315,3 , M-acetyl 272,1 .
Příklad 41
N-terc.-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid (41)
Sloučenina 41 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-methylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) • · · · · 9 a reakcí s acetylchloridem, přičemž přebytečný acetylchlorid se ve vakuu odstraní.
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : M-acetyl 286,3 .
Příklad 42
Butyl-[6-(4-terč.-butyl-fenyl)- 2-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (42)
Sloučenina 42 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 5-methylthiazol-2-yl-aminu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku n-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4-terc.-butylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 342,3 .
Příklad 43
Terč.-butyl-[5-(2-fluorfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin (43)
Sloučenina 43 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-fluorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 274,1 .
• ·
Příklad 44
Terč.-butyl-[6 -(2-fluorfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (44)
Sloučenina 44 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-fluorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 290,2 .
Příklad 45
Terč.-butyl-(5-naftalen-l-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin (45)
Sloučenina 45 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku
1-naftylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 306,2 .
Příklad 46
Cyklohexyl-(5-naftalen-1-yl-itnidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin (46)
Sloučenina 46 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 1-naftylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 332,3 .
Příklad 47 [5-(2-bromfenyl)-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (47)
Sloučenina 47 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-brombenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 390,3/392,2 .
Příklad 48
N-[4 - (6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid (48)
Sloučenina 48 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku N-(4-formyl-fenyl)-acetamidu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
• ·
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 337,1 .
Přiklad 49
Terč.-butyl-[5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin (49)
Sloučenina 49 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,5-dimethylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 284,2 .
Příklad 50
Cyklohexyl-[6-(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (50)
Sloučenina 50 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4-dimethylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 326,3 .
Příklad 51
Cyklohexyl-[6-(2,5-dimethylfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin (51)
Sloučenina 51 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,5-dimethylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w =
%) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 326,3 .
Příklad 52
N-Terc.-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid (52)
Sloučenina 51 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminothiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terč.-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4-methylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž přebytečný acetylchlorid se ve vakuu odstraní .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 327,4 , M-acetyl 286,3 .
Příklad 53 [5 -(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (53)
Sloučenina 53 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4-dimethylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w - 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 340,2 .
Příklad 54 [5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin (54)
Sloučenina 54 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 1,1,3,3-tetramethylbutylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,5-dimethylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) .
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 340,2 .
Příklad 55
N-butyl-N-[5-(2-chlor-6-fluorfenyl)-imidazo[1,2b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid (55)
Sloučenina 55 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku n-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-chlor• · · · • · • ·
- 6-fluorbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž přebytečný acetylchlorid se odstraí ve vakuu.
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 350,4 .
Příklad 56
N-butyl-N-[6-(4-terč.-butyl-fenyl)- 2-methylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-acetamid (56)
Sloučenina 56 se získá podle všeobecného syntesního předpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-amino-5-methylthiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku n-butylisonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4-terč.-butylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΐ kyseliny chloristé (w = 20 %) a reakcí s acetylchloridem, přičemž přebytečný acetylchlorid se odstraí ve vakuu.
Pro charakterisaci se použije ESI-MS.
Zjištěná hmotnost : 384,5 .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví jako ligandy na bolest relevantního a2-subtypu lidského a-adrenogeního receptoru. Stanovení afinity k a2-subtypu lidského α-adrenogeního receptoru se provádí pomocí SPA-Assays, obvyklého pro High Throughput Screening, jak je popsáno v publikaci John P. Devlin, High Throughput Screening,
Marcel Dekker lne. 1997, str. 307 až 316. Tato literatura je zde zahrnuta jako reference a platí tedy jako část zveřejnění. Při koncentraci 10 μΜ byly například zjištěny následující afinity.
• · · · ·· ···« Η · · »· · ·«· ··· » * c ♦ · « · · · « · · · ···· • ·· · « ·· ··· «· ···
alfa2 - Afinita, 10 μπι
Příklad 39 35 %
Příklad 40 77 %
Příklad 41 50 %
Příklad 42 36 %
Příklad 43 34 %
Příklad 44 38 %
Příklad 45 41 %
Příklad 46 46 %
Příklad 47 42 %
Příklad 48 36 %
Příklad 49 38 %
Příklad 50 36 %
Příklad 51 39 %
Příklad 52 51 %
Příklad 53 43 %
Příklad 54 56 %
Příklad 55 39 %
Příklad 56 46 % 1

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • 9 · 9 9 ·· ···
    7 -72921. Bicyklické imidazo-5-yl-aminy obecného vzorce I
    R2 ve kterém
    -i
    R značí skupinu C(CH3)3, (CH2)gCN, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu CH2CH2R, kde R = 4-morfolinoskupina, 1,1,3,3-tetramethylbutylovou skupinu nebo skupinu CH2Ra, přičemž
    Ra značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu, skupinu CO(OR’), kde R’ = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvená nebo nerozvětvená, skupinu PO(OR’’)2, kde R’’= alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvená nebo nerozvětvená nebo skupinu Si(RxR^Rz), přičemž Rx , RX a Rz značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, • ·
    O 1-1¼
    Rz značí vodíkový atom, skupinu COR° , přičemž R° značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, skupinu
    CH2CH2CO(OR’), přičemž R’ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, adamantylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou l-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, thiazolylovou nebo furoylovou skupinu, skupinu CI^R*3, přičemž Rc značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CONHR^ , přičemž R^ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo skupinu CONHRe, přičemž Re značí fenylovou skupinu,
    R značí alkylovou skupinu s 1 az 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1-naftylovou, 2-naftylovou, chinolinovou, anthracenovou, fenanthrenovou, benzothiofenovou, nebo benzofurfurylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyrrolovou,
  2. 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou furfurylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiofenovou skupinu,
    X značí skupinu CR^, dusíkový atom nebo atom síry a
    Y značí v případě, že X značí atom síry, skupinu CR^ nebo dusíkový atom a ve všech ostatních případech dusíkový atom,
    R4, R5 a r6 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, f f nitroskupinu, skupinu NHR , pricemz R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, skupinu SR§ , přičemž Rg značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, skupinu OR^ , přičemž R^1 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu CO(OR’), přičemž R’ = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, rozvětvená nebo nerozvětvená, skupinu CO(OR’) nebo skupinu Ci^COCOR’), přičemž R’ má výše uvedený význam nebo v případě skupiny O^COCOR’) také vodíkový atom, nebo značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu , a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyjma sloučenin, u kterých buď současně značí R4 skupinu C(CH2)^ , R vodíkový atom, R nesubstituovanou fenylovou skupinu, X atom síry a Y dusíkový atom nebo skupinu CR$ , přičemž R^ = vodíkový atom nebo skupina Cř^-CC^-ethyl nebo
    1 . 9 3 současně značí R-l skupinu CCCH^)^, R vodíkový atom, RJ nesubstituovanou fenylovou skupinu, Y skupinu NH a X dusí• · kový atom nebo skupinu CR$ , přičemž R^ = skupina CC^-ethyl.
    2. Bicyklické imidazo-5-yl-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém a
    v případě, že R značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolená ze skupiny zahrnující 4-acetamidofenylovou,
    2- bromfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-brom-2-fluorfenylovou, 5-brom-2-fluorfenylovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 4-terc.-butylfenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-kyanofenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou,
    2,3-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-fluorfenylovou,
  3. 3- fluorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-hexylfenylovou,
    3-hydroxyfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-nitrofenylovou,
    3-fenoxyfenylovou, 4-(1-pyrrolidino)fenylovou, 2-(trifluormethyl) fenylovou, 3 -(trifluormethyl)fenylovou, 4-(trifluormethyl) fenylovou, 3,4,5-trimethoxyfenylovou, 3-(4-chlorfenoxy)fenylovou a 4-acetoxy-3-methoxyfenylovou skupinu, v případě, že R značí substituovanou 1-naftylovou skupinu, je tato zvolená ze skupiny zahrnující 4-dimethylaminonaftylovou, 2-ethoxynaftylovou a 4-methoxynaftylovou skupinu, v případě, že R značí substituovanou pyrrolovou skupinu, je tato zvolená ze skupiny zahrnující 2-(1-fenylsulfonyl)pyrrolovou), 2-(N-methylpyrrolovou), 2-(N-(3,5-dichlorfenyl)-pyrrolovou a 2-(1-(4-chlorfenyl)-pyrrolovou) skupinu, • · • · · ♦ · v případě, že R značí substituovanou furylovou skupinu, je tato zvolená ze skupiny zahrnující 2-(5-acetoxymethylfurylovou), 2-(5-methylfurylovou), 2-(5-nitrofurylovou),
    2-[5-(3-nittrofenyl)fyrlovou] , 2-[5 -(2-nitrofenyl)furylovou] , 2-(5-bromfurylovou), 2-[5-(4-chlorfenyl)furylovou], 2-(4,5-dimethylfurylovou), 2-[5-(2-chlorfenyl)furylovou],
    2-(5-ethylfurylovou) a 2-[5-(1,3-dioxalan)furylovou] skupinu a a
    v případě, že RJ značí substituovanou thiofenovou skupinu, je tato zvolená ze skupiny zahrnující 2-(5-chlorthiofenylovou), 2-(5-methylthiofenylovou), 2-(5-ethylthiofenylovou), 2-(3-methylthiofenylovou), 2-(4-bromthiofenylovou), 2-(5-nitrothiofenylovou), 5-(2-karboxythiofenylovou),
    2-[4-(fenylethyl)thiofenylovou], 2-[5-(methylthio)thiofenylovou] , 2-(3-bromthiofenylovou), 2-(3-fenoxythiofenylovou) a 2-(5-bromthiofenylovou) skupinu.
    3. Bicyklické imidazo-5-yl-aminy podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I , ve kterých v případě, že R^ značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolena ze skupiny zahrnující 3,5-bis(trifluormethyl)fenylovou, 2-bromfenylovou, 2-fluorfenylovou, pentafluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 2,6-difluorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2-acetylfenylovou, 2-methoxyfenylovou,
    2,6-dimethoxyfenylovou, 2-(trifluormethyl)fenylovou, 2-methylfenylovou, 3-bromfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3-methoxyfenylovou,
    3,4-dimethoxyfenylovou, 3,4,5-trimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3 -(trifluormethyl)fenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-(trifluormethyl)fenylovou, • · · · • · • · • · · ♦ • · · · ····
  4. 4-terc.-butylfenylovou, 4-methylfenylovou, 2-jodfenylovou,
    4-jodfenylovou, 4-kyanofenylovou, 2-nitrofenylovou, 3-nitrofenylovou, 3,5-dinitrofenylovou, 4-nitrofenylovou, 3,5-dichlorfenylovou, 2,5-difluorfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-methylfenylovou, 2,5-dichlorfenylovou,
    2.3- difluorfenylovou, 4-(trifluormethoxy)fenylovou, 2-(trifluormethoxy)fenylovou a 3-(trifluormethoxy)fenylovou skupinu , v případě, že Rc značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolena ze skupiny zahrnující 2-fluorfenylovou, 2-chlorfenylovou, 2-methylfenylovou, 2-(trifluormethyl)fenylovou, 2-bromfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 3-nitrofenylovou, 3-chlorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-fenoxyfenylovou, 3-(trifluormethoxy)fenylovou, 3-bromfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-terc.-butylfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-vinylfenylovou, 4-(trifluormethoxy)fenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-difluorfenylovou, 3,5-di(trifluormethyl) fenylovou , 3,5-difluorfenylovou, 3,5-dimethylfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,3-dimethylfenylovou, 2,3-difluorfenylovou, 3-chlor-2-fluorfenylovou, 2-chlor-4-fluorfenylovou, 2,4-di(trifluormethyl)fenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou,
    2,5-dichlorfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2,5-difluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou,
    3.4- dimethylfenylovou, 2,3,4-trifluorfenylovou, 2,3,6-trifluorfenylovou, 2,4,5-trifluorfenylovou, 2,4,6-trimethylfenylovou a pentafluorfenylovou skupinu a v případě, že Ra značí substituovanou fenylovou skupinu, je tato zvolena ze skupiny zahrnující 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4-acetylfenylovou,
    4-methoxyfenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-nitrofenylovou a 4-hydroxyfenylovou skupinu.
    4. Léčiva, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amin podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém mají R1 až R®, X a Y v nároku 1 uvedený význam, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Léčiva podle nároku 4 , vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou látku alespoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amin, zvolený ze skupiny zahrnující terč.-butyl-(5-furan-2-yl-imidazo[l,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-terc.-butylamino-6-furan-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, terč.-butyl-(5-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, terč.-butyl-(5-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(5 - pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)- amin, terč.-butyl-(5-methyl-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-6-yl)-amin, terč.-butyl-(6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, cyklohexyl-(5 - pyridin-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, cyklohexyl-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)- 53
    -amin, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, cyklohexyl-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou, (2,6-dimethyl-fenyl)-(5-furan-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, (2,6- dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-2-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-3-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, (2,6-dimethyl-fenyl)-(6-pyridin-4-yl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, methylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,l-b]thiazol-5ylamino)-octové, methylester kyseliny (6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5 -ylamino)- octové, terč.-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-y1)-amin,
    3-(5-terc.-butylamino-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)- fenol, terč.-butyl-[6 -(3,4-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5 -(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,3-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol- 5-yl]-amin, terč.-butyl-[5 -(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,4-dichlor-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, • « · · terč.-butyl-[5 -(2-methoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, kyselinu [5-terč.-butylamino-6-(2-methoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl]-octovou, terč.-butyl-(5 -o-tolyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)- am i n , terč.-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, terč.-butyl-[5-(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2,3-dimethoxy-fenyl)-imidazo[2,l-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-amin, kyselinu (5-terc.-butylamino-6-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)-octovou,
    N-terc.-butyl-N-(6-fenyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid,
    N-terc.-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid, butyl-[6-(4-terč.-butyl-fenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-[5-(2-fluorfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, terč.-butyl-[6-(2-fluorfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, terč.-butyl-(5-naftalen-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, cyklohexyl-(5-naftalín-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin, [5-(2-bromfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
    N-[4-(6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-5-yl)55
    9 9 · · · » · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 9 99 999 99 9999
    -fenyl]-acetamid, terč.-butyl-[5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amin, cyklohexyl-[6-(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin, cyklohexyl-[6-(2,5-dimethylfenyl)-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-amin,
    N-terc.-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-acetamid, [5-(2,4-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin, [5-(2,5-dimethyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetramethyl-butyl)-amin,
    N-butyl-N-[5-(2-chlor-6-fluorfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid a
    N-butyl-N-[6-(4-terc.-butyl-fenyl)-2-methylimidazo[2,1-b]thiazol-5-yl]-acetamid, ve formě base nebo farmaceuticky přijatelných solí.
  6. 6. Použití alespoň jednoho bicyklického imidazo-5-yl-aminu podle nároku 1, 2 nebo 3 společně s jednou nebo více pomocnými látkami pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
  7. 7. Způsob výroby bicyklických imidazo-5-yl-aminů podle nároku 1, 2 nebo 3 troj složkovou reakcí z amidinu, aldehydu a isonitrilu, vyznačující se tím, že se syntesa sloučenin provádí v dichlormethanu jako rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny chloristé, přičemž výchozí sloučeniny se přidávají po sobě v pořadí amidin, aldehyd a isonitril a vznikající produkty se popřípadě potom nechají reagovat se sloučeninou vzorce R Hal nebo isokyanátem vzorce R NCO, přičemž R^, Hal a Re mají výše uvedený význam.
CZ20021242A 1999-10-08 2000-09-18 Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující CZ20021242A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999148436 DE19948436B4 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Bicyclische Imidazo-5-aminderivate
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021242A3 true CZ20021242A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26055216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021242A CZ20021242A3 (cs) 1999-10-08 2000-09-18 Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6657064B2 (cs)
EP (1) EP1218383B1 (cs)
JP (1) JP2003511456A (cs)
KR (1) KR20020068515A (cs)
CN (1) CN1211385C (cs)
AR (1) AR030030A1 (cs)
AT (1) ATE413403T1 (cs)
AU (1) AU781227B2 (cs)
BR (1) BR0014817A (cs)
CA (1) CA2388476C (cs)
CO (1) CO5200851A1 (cs)
CY (1) CY1110416T1 (cs)
CZ (1) CZ20021242A3 (cs)
DE (1) DE50015443D1 (cs)
DK (1) DK1218383T3 (cs)
ES (1) ES2316388T3 (cs)
HK (1) HK1047746A1 (cs)
HU (1) HUP0203140A3 (cs)
IL (2) IL149010A0 (cs)
MX (1) MXPA02002837A (cs)
NO (1) NO20021566L (cs)
PE (1) PE20010638A1 (cs)
PL (1) PL355019A1 (cs)
PT (1) PT1218383E (cs)
RU (1) RU2002110112A (cs)
SI (1) SI1218383T1 (cs)
SK (1) SK4642002A3 (cs)
UY (1) UY26370A1 (cs)
WO (1) WO2001027118A2 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE413403T1 (de) * 1999-10-08 2008-11-15 Gruenenthal Gmbh Bicyclische imidazo-5-yl-aminderivate
WO2001076694A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
KR100647583B1 (ko) * 2003-10-07 2006-11-17 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
WO2006065788A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7923041B2 (en) * 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2653506A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos Nv. Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
US20100173930A1 (en) * 2006-08-01 2010-07-08 Alex Muci Certain Chemical Entities, Compositions and Methods
US8227603B2 (en) * 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
ES2558517T3 (es) * 2006-08-02 2016-02-04 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos que comprenden imidazopirimidinas
EP2139478A4 (en) * 2007-03-30 2010-05-05 Cytokinetics Inc CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2704645A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Institute For Biological Studies Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2721670C (en) * 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
WO2010147898A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
IN2014DN00200A (cs) 2011-07-13 2015-06-05 Cytokinetics Inc
EP2855489B1 (en) 2012-04-26 2017-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
PL2841437T3 (pl) 2012-04-26 2017-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Pochodne imidazotiadiazolu i imidazopirazyny jako inhibitory receptora 4 (par4) aktywowanego proteazą do leczenia agregacji płytek
EP2847200B1 (en) 2012-04-26 2017-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
KR102599388B1 (ko) * 2017-09-01 2023-11-09 현대자동차주식회사 피드백 제어방법 및 시스템

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW274551B (cs) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE413403T1 (de) * 1999-10-08 2008-11-15 Gruenenthal Gmbh Bicyclische imidazo-5-yl-aminderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CO5200851A1 (es) 2002-09-27
UY26370A1 (es) 2000-12-29
CA2388476A1 (en) 2001-04-19
JP2003511456A (ja) 2003-03-25
AU781227B2 (en) 2005-05-12
AR030030A1 (es) 2003-08-13
CN1402726A (zh) 2003-03-12
SI1218383T1 (sl) 2009-04-30
HUP0203140A3 (en) 2004-06-28
KR20020068515A (ko) 2002-08-27
DE50015443D1 (de) 2008-12-18
US6936631B2 (en) 2005-08-30
US6657064B2 (en) 2003-12-02
MXPA02002837A (es) 2002-08-30
NO20021566D0 (no) 2002-04-03
CN1211385C (zh) 2005-07-20
US20020183320A1 (en) 2002-12-05
PL355019A1 (en) 2004-03-22
RU2002110112A (ru) 2003-12-20
CY1110416T1 (el) 2015-04-29
HUP0203140A2 (hu) 2003-01-28
SK4642002A3 (en) 2002-09-10
AU7777200A (en) 2001-04-23
EP1218383A2 (de) 2002-07-03
US20040023927A1 (en) 2004-02-05
PE20010638A1 (es) 2001-07-07
HK1047746A1 (en) 2003-03-07
NO20021566L (no) 2002-05-27
BR0014817A (pt) 2002-06-18
IL149010A (en) 2007-06-17
WO2001027118A2 (de) 2001-04-19
DK1218383T3 (da) 2009-01-19
CA2388476C (en) 2008-08-05
PT1218383E (pt) 2009-01-29
ATE413403T1 (de) 2008-11-15
EP1218383B1 (de) 2008-11-05
WO2001027118A3 (de) 2001-09-20
ES2316388T3 (es) 2009-04-16
IL149010A0 (en) 2002-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021242A3 (cs) Bicyklické deriváty imidazo-5-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující
NZ518390A (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives
US7153873B2 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
CA2386813C (en) Bicyclic imidazo-3-yl amine derivatives substituted on the 6-membered ring
DE19948436B4 (de) Bicyclische Imidazo-5-aminderivate