SK4642002A3 - Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents

Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds Download PDF

Info

Publication number
SK4642002A3
SK4642002A3 SK464-2002A SK4642002A SK4642002A3 SK 4642002 A3 SK4642002 A3 SK 4642002A3 SK 4642002 A SK4642002 A SK 4642002A SK 4642002 A3 SK4642002 A3 SK 4642002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
imidazo
phenyl
amine
tert
butyl
Prior art date
Application number
SK464-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999148436 external-priority patent/DE19948436B4/de
Priority claimed from DE19948434A external-priority patent/DE19948434A1/de
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK4642002A3 publication Critical patent/SK4642002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

BICYKLICKÉ DERIVÁTY IMIDAZ0-5-YL-AMÍNU, SPÔSOB ICH VÝROBY,
ICH POUŽITIE A LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných bicyklických derivátov imidazo-5-ylamínu, spôsobu ich výroby, ich použitia a liečiv tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Jednotliví zástupcovia z triedy bicyklických imidazo-5-yl-amínov sú opísaní v EP-A-0 518 033. Pritom ide stále o také zlúčeniny, ktoré na imidazolovom dusíku, neprislúchajúcom anelovaným kruhovým systémom, nesú aromatický substituent, viazaný cez krátky alkylový mostík. Zodpovedajúce zlúčeniny sú v EP-A-0 518 033 opisované ako silné antagonisty angiotenzínu, ktoré sa môžu použiť v liečivách na ošetrenie ochorení obehového systému, ako je vysoký krvný tlak.
Následne sa uskutočnili pokusy vyrobiť tiež také bicyklické imidazo-5-ylamíny, ktoré nie sú substituované na imidazolovom dusíku, neprislúchajúcom anelovaným kruhovým systémom. Tieto pokusy nemali však žiaden (K. Groebke a kol., Synlett, 1998, 661) alebo len nepatrný úspech (H. Bienayme, K. Bouzid, Angew. Chem., 1998, 110 (16), 2349).
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je pripraviť bicyklické imidazo-5-ylamíny, ktoré nie sú substituované na imidazolovom dusíku, neprislúchajúcom anelovaným kruhovým systémom a liečivá tieto látky obsahujúce.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú bicyklické imidazo-5-ylamíny všeobecného vzorca I:
PP 0464-2002
31914/H
v ktorom:
R1 znamená skupinu C(CH3)3l (Ch^CN, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2R, kde R = 4-morfolinoskupina, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo skupinu CH2Ra, pričom
Ra znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu CO(OR'), kde R' = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvená alebo nerozvetvená, skupinu PO(OR)2, kde R” = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvená alebo nerozvetvená alebo skupinu Si(RxRyRz), pričom Rx, Ry a Rz znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, skupinu CORb, pričom Rb znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 a 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2CO(OR'), pričom R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, adamantylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, tiazolylovú alebo furoylovú skupinu, skupinu CH2Rc, pričom Rc znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo
PP 0464-2002
31914/H skupinu CONHRd, pričom Rd znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo skupinu CONHRe, pričom Re znamená fenylovú skupinu,
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 a 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1naftylovú, 2-naftylovú, chinolínovú, antracénovú, fenantrénovú, benzotiofénovú alebo benzofurfurylovú skupinu, prípadne substituovanú pyrolovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú furfurylovú skupinu alebo prípadne substituovanú tiofénovú skupinu,
X znamená skupinu CR5, dusíkový atóm alebo atóm síry a c
Y znamená v prípade, že X znamená atóm síry, skupinu CR alebo dusíkový atóm a vo všetkých ostatných prípadoch dusíkový atóm, pričom čiarkovanie v štruktúrnom elemente x
znamená, že v prípadoch, kedy X znamená atóm síry, je Y cez dvojitú väzbu spojený s uhlíkovým atómom, nesúcim R4 a vo všetkých ostatných prípadoch je jedna zo skupín X spojená cez dvojitú väzbu s uhlíkovým atómom, nesúcim R4 a ďalší nesie dodatočný vodíkový atóm, pričom j c e
R , R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHRf, pričom Rf znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu SR9, pričom R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, fenylovú skupinu, pyridínovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fluorenylovú skupinu, skupinu ORh, pričom Rh
PP 0464-2002
31914/H znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu CO(OR'), pričom R' = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvená alebo nerozvetvená, skupinu CO(OR') alebo skupinu CH2CO(OR'), pričom R' má vyššie uvedený význam alebo v prípade skupiny CH2CO(OR') tiež vodíkový atóm alebo znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín, u ktorých buď súčasne znamená R1 skupinu C(CH3)3, R2 vodíkový atóm, R3 nesubstituovaná fenylovú skupinu, X atóm síry a Y dusíkový atóm alebo skupinu CR5, pričom R5 = vodíkový atóm alebo skupina CH2-CO2etyl alebo súčasne znamená R1 skupinu C(CH3)3, R2 vodíkový atóm, R3 nesubstituovanú fenylovú skupinu, Y skupinu NH a X dusíkový atóm alebo skupinu CR5, pričom R5 = skupina CO2-etyl.
V prípade, že R3 znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto výhodne zvolená zo skupiny zahrňujúcej 4-acetamidofenylovú, 2-brómfenylovú, 3-brómfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 5-bróm-2fluórfenylovú, 3-bróm-4-fluórfenylovú, 4-terc-butylfenylovú, 2-chlór-4fluórfenylovú, 2-chlór-6-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4chlórfenylovú, 4-kyanofenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, 3,4dichlórfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 2,4dimetylfenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4fluórfenylovú, 4-hexylfenylovú, 3-hydroxyfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2metylfenylovú, 3-metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 4-nitrofenylovú, 3fenoxyfenylovú, 4-(1-pyrolidino)fenylovú, 2-(trifluórmetyl)fenylovú, 3(trifluórmetyl)fenylovú, 4-(trifluórmetyl)fenylovú, 3,4,5-trimetoxyfenylovú, 3-(4chlórfenoxy)fenylovú a 4-acetoxy-3-metoxyfenylovú skupinu.
V prípade, že R3 znamená substituovanú 1-naftylovú skupinu, je táto výhodne zvolená zo skupiny zahrňujúcej 4-dimetylaminonaftylovú, 2etoxynaftylovú a 4-metoxynaftylovú skupinu.
PP 0464-2002
31914/H
V prípade, že R3 znamená substituovanú pyrolovú skupinu, je táto výhodne zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-(1-fenylsulfonyl)pyrolovú, 2-(Nmetylpyrolovú), 2-(N-(3,5-dichlórfenyl)-pyrolovú a 2-(1-(4-chlórfenyl)-pyrolovú) skupinu.
V prípade, že R3 znamená substituovanú furylovú skupinu, je táto výhodne zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-(5-acetoxymetylfurylovú), 2-(5metylfurylovú), 2-(5-nitrofurylovú), 2-[5-(3-nitrofenyl)furylovú], 2-(5-(2nitrofenyl)furylovú], 2-(5-brómfurylovú), 2-[5-(4-chlórfenyl)-furylovú], 2-(4,5dimetylfurylovú), 2-[5-(2-chlórfenyl)-furylovú], 2-(5-etylfurylovú) a 2-(5-(1,3dioxalan)furylovú] skupinu.
V prípade, že R3 znamená substituovanú tiofénovú skupinu, je táto výhodne zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-(5-chlórtiofenylovú), 2-(5metyltiofenylovú), 2-(5-etyltiofenylovú), 2-(3-metyltiofenylovú), 2-(4brómtiofenylovú), 2-(5-nitrotiofenylovú), 5-(2-karboxytiofenylovú), 2-[4(fenyletyl)tiofenylovú], 2-[5-(metyltio)tiofenylovú], 2-(3-brómtiofenylovú), 2-(3fenoxytiofenylovú) a 2-(5-brómtiofenylovú) skupinu.
Výhodné sú okrem toho podľa predloženého vynálezu také zlúčeniny, u ktorých:
v prípade, že Rb znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 3,5-bis(trifluórmetyl)-fenylovú, 2-brómfenylovú, 2-fluórfenylovú, pentafluórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 2,6-difluórfenylovú, 2,4dichlórfenylovú, 2-acetylfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2,6-dimetoxyfenylovú, 2(trifluórmetyl)fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-brómfenylovú, 3-fluórfenylovú, 3chlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú,
3.4.5- trimetoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú, 3-(trifluórmetyl)fenylovú, 3metoxyfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4metoxyfenylovú, 4-(trifluórmetyl)fenylovú, 4-terc-butylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-jódfenylovú, 4-jódfenylovú, 4-kyanofenylovú, 2-nitrofenylovú, 3-nitrofenylovú,
3.5- dinitrofenylovú, 4-nitrofenylovú, 3,5-dichlórfenylovú, 2,5-difluórfenylovú, 2,4dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-metylfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 2,3PP 0464-2002
31914/H difluórfenylovú, 4-(trifluórmetoxy)fenylovú, 2-(trifluórmetoxy)fenylovú a 3(trifluórmetoxy)fenylovú skupinu, v prípade, že Rc znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 2metylfenylovú, 2-(trifluórmetyl)fenylovú, 2-brómfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 3nitrofenylovú, 3-chlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 3-fenoxyfenylovú, 3(trifluórmetoxy)fenylovú, 3-brómfenylovú, 3-chlórfenylovú, 3-metylfenylovú, 4terc-butylfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4-vinylfenylovú, 4(trifluórmetoxy)fenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú, 3,5difluórfenylovú, 3,5-di(trifluórmetyl)fenylovú, 3,5-difluórfenylovú, 3,5dimetylfenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,3-dimetylfenylovú, 2,3-difluórfenylovú, 3chlór-2-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2,4-di(trifluórmetyl)fenylovú, 2,4dichlórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú,
2,5-dimetylfenylovú, 2,5-difluórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 3,4-difluórfenylovú, 3,4-dimetylfenylovú, 2,3,4-trifluórfenylovú, 2,3,6-trifluórfenylovú, 2,4,5trífluórfenylovú, 2,4,6-trimetylfenylovú a pentafluórfenylovú skupinu a v prípade, že Rd znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4karboxyfenylovú, 4-acetylfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4nitrofenylovú a 4-hydroxyfenylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú podľa predloženého vynálezu bicyklické imidazo-5yl-amíny, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej: terc-butyl-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, terc-butyl-(6-furán-2-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-ŕerc-butylamino-6-furán-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, ferc-butyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, ŕerc-butyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, terc-butyl-(5-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, ŕerc-butyl-(5-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín,
PP 0464-2002
31914/H
Ί terc-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, ŕerc-butyl-(5-metyl-imidazo[1,2-b][1 .ľ.^triazol-G-yO-amín, ŕerc-butyl-(6-metyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín, cyklohexyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, cyklohexyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, cyklohexyl-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2t1-b]tiazol-5-yl)-amín, cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, (2,6-dimetyl-fenyl)-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-3-yl-imidazo[2l1-b]tiazol-5-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, metylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ylamino)-octovej, terc-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amín,
3-(5-terc-butylamino-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-fenol, ŕerc-butyl-[6-(3,4-dirnetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2,4-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, terc-butyl-[6-(2,4-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín,
PP 0464-2002
31914/H terc-butyl-[6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, kyselinu [5-terc-butylamino-6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl]-octovú, terc-butyl-(5-o-tolyl-imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazol-6-yl)-amín, terc-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, terc-butyl-[5-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, terc-butyl-[6-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-terc-butylamino-6-metyi-irnidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú,
N-ŕerc-butyl-N-(6-fenyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid,
N-terc-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid, butyl-[6-(4-terc-butyl-fenyl)-2-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2-fluórfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-(5-naftalén-1-yl-imidazo[1I2-b][1,2I4]triazol-6-yl)-amín) cyklohexyl-(5-naftalén-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, [5-(2-brómfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín,
N-[4-(6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid, ŕefc-butyl-[5-(2,5-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2l4]triazol-6-yl]-amín, cyklohexyl-[6-(2,4-dimetyl-fenyl)-imidazo[2l1-b]tiazol-5-yl]-amín, cyklohexyl-[6-(2,5-dimetylfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín,
N-terc-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid, [5-(2,4-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín,
PP 0464-2002
31914/H [5-(2,5-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín,
N-butyl-N-[5-(2-chlór-6-fiuórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid a
N-butyl-N-[6-(4-terc-butyl-fenyl)-2-metylimidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-acetamid.
Pokiaľ obsahujú bicyklické imidazo-5-yl-amíny podľa predloženého vynálezu opticky aktívne uhlíkové atómy, sú tiež enantioméry týchto zlúčenín a ich zmesi, ako i ich farmaceutický prijateľné soli predmetom predloženého vynálezu.
Predmetom predloženého vynálezu sú okrem toho liečivá, obsahujúce ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amín všeobecného vzorca I, v ktorom majú R1 až R6, X a Y vyššie uvedený význam, vo forme bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli, výhodne s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou a/alebo kyselinou asparágovou alebo obzvlášť s kyselinou chlorovodíkovou.
Obzvlášť výhodne obsahujú liečivá podľa predloženého vynálezu ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amín, zvolený zo skupiny zahrňujúcej:
terc-butyl-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, ŕerc-butyl-(6-furán-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-terc-butylamino-6-furán-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, terc-butyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, terc-butyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, ŕerc-butyl-(5-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, te/'c-butyl-(5-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, terc-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amin,
PP 0464-2002
31914/H ŕerc-butyl-(5-metyl-imidazo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazol-6-yl)-amí η, terc-butyl-(6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, cyklohexyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1l2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, cyklohexyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, cyklohexyl-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1 -b]tiazol-3-yl)-octovú, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-metyl-imidazo[2,1-bJtiazol-3-yl)-octovú, (2,6-dimetyl-fenyl)-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, (2l6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-3-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amínl metylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (6-metyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-ylamino)-octovej, ŕerc-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amín,
3-(5-ŕerc-butylamino-imidazo[2,1 -b]tiazol-6-yl)-fenol, ŕerc-butyl-[6-(3,4-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, ŕerc-butyl-[5-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1l2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amínl ŕerc-butyl-[5-(2,4-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ferc-butyl-[6-(2l4-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, ŕerc-butyl-[5-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín,
PP 0464-2002
31914/H kyselinu [5-ŕerc-butylamino-6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl]-octovú, terc-butyl-(5-o-tolyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, ŕerc-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, ŕerc-butyl-[5-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amínI terc-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-ŕerc-butylamino-6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú,
N-ŕerc-butyl-N-(6-fenyl-imidazo[2l1-b]tiazol-5-yl)-acetamid,
N-terc-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid, butyl-[6-(4-terc-butyl-fenyl)-2-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, terc-butyl-[6-(2-fluórfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, ŕerc-butyl-(5-naftalén-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, cyklohexyl-(5-naftalín-1 -yl-imidazo[1,2-b][1 ^^jtriazol-G-yO-amín, [5-(2-brómfenyl)-imidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazol-6-yl]-( 1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín,
N-[4-(6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid, ŕerc-butyl-[5-(2,5-dimetylfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, cyklohexyl-[6-(2,4-dimetylfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, cyklohexyl-[6-(2,5-dimetylfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín,
N-ŕerc-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid, [5-(2,4-dimetylfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3l3-tetrametylbutyl)amín, [5-(2,5-dimetylfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)PP 0464-2002
31914/H amín,
N-butyl-N-[5-(2-chlór-6-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid a
N-butyl-N-[6-(4-terc-butylfenyl)-2-metylimidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-acetamid.
vo forme bázy alebo farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa javia ako ligandy na bolesť relevantného a2-subtypu ľudského α-adrénového receptoru. Obzvlášť výhodné je teda použitie bicyklických derivátov imidazo-5-yl-amínu podľa predloženého vynálezu spoločne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.
Na výrobu zodpovedajúcich liečiv sa okrem aspoň jednej účinnej látky podľa predloženého vynálezu používajú nosné materiály, plnivá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá závisia od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne alebo miestne. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Účinné látky podľa predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplasti, prípadne za prídavku prostriedkov, podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať účinné látky podľa predloženého vynálezu oneskorene.
Množstvo účinnej látky, aplikovanej na pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, druhu aplikácie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia.
Syntéza zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa amidíny všeobecného vzorca II, obzvlášť deriváty 3-aminopyrazolu, 3-amino1,2,4-triazolu, 2-amino-1,3,4-tiadiazolu a 2-aminotiazolu, ktoré sa komerčne ponúkajú firmami, ako je napríklad Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybrídge, Merck, Sigma alebo TCI-Jp, nechajú reagovať s najrôznejšími aldehydmi všeobecného vzorca II a izonitrilmi všeobecného vzorca IV za
PP 0464-2002
31914/H prítomnosti 20 % kyseliny chloristej v trojzložkovej reakcii. R1 až R3, X a Y majú významy, uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I.
H
II III IV
Výhodne sa reakcie uskutočňujú v dichlórmetáne (DCM) pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, obzvlášť 10 °C až 20 °C.
Na výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, v ktorých R2 neznamená vodíkový atóm, sa vo vyššie opísanej reakcii vznikajúce zlúčeniny la, ktoré boli výhodne najprv rozpustené v dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne, vždy podľa požadovaného konečného produktu, nechajú reagovať so zlúčeninou R2Hal, pričom Hal znamená atóm brómu, jódu alebo obzvlášť chlóru, napríklad s prípadne substituovaným alkylchloridom, arylchloridom alebo chloridom kyseliny alebo s prípadne substituovaným izokyanátom ReNCO za prítomnosti morfolínovej živice (napríklad polystyrénmorfolínu firmy Argonaut) v dichlórmetáne v priebehu 2 až 24 hodín pri teplote v rozmedzí 10 °C až 40 °C podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
PP 0464-2002
31914/H
la
1) R2Hal alebo ReNCO polymérne viazaný morfolín; DCM, t = 10 - 40 °C, 2 - 24 h
2) polymérne viazaný tris(2-aminoetyl)amín
R4
Prebytočné reagencie sa potom z reakčnej zmesi odstránia filtráciou cez vrstvu s polymérne viazaným tris(2-aminometyl)amínom (výrobca Novabiochem) alebo 3-(3-merkaptofenyl)propánaminometylpolystyrénom a filtrát sa výhodne skoncentruje vo vákuovej odstredivke. Celý postup sa dá okrem iného tiež uskutočniť v automatizovanom syntéznom zariadení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú previesť s fyziologicky prijateľnými kyselinami, výhodne s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou a/alebo kyselinou asparágovou a obzvlášť kyselinou chlorovodíkovou, známym spôsobom na svoje farmaceutický prijateľné soli. Výhodne sa tvorba soli uskutočňuje v rozpúšťadle, obzvlášť v dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteri kyseliny octovej, acetóne alebo 2-butanóne alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Na tvorbu hydrochloridov je vhodný alternatívne tiež trimetylsilán vo vodnom roztoku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PP 0464-2002
31914/H
Nasledujúce príklady vyhotovenia vynález bližšie objasňujú bez toho, aby sa na ne obmedzoval.
Syntéza, ktorá sa uskutočňuje na automatickom zariadení firmy Zymark podľa nasledujúceho všeobecného syntézneho predpisu:
Skúmavka zo skla s oblým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so závitom sa manuálne opatrí miešadlom a na Caper-Station sa uzatvorí skrutkovacím vekom s prepážkou. Skúmavka sa robotom 1 umiestni do reaktorového bloku, zahrievaného na teplotu 15 °C. Robot 2 pipetuje postupne nasledujúce reagencie:
1) 1 ml 0,1 M roztoku amidínu + 20 % HCIO v dichlórmetáne
2) 0,5 ml 0,3 M roztoku aldehydu v dichlórmetáne
3) 0,575 ml 0,2 M roztoku izonitrilu v dichlórmetáne.
Reakčná zmes sa pri teplote 15 °C mieša v jednom z miešacích blokov počas 660 minút. Potom sa reakčný roztok prefiltruje na filtračnej stanici. Skúmavky sa pritom dvakrát prepláchnu vždy 1 ml dichlórmetánu a 200 μΙ vody.
Mechanizmus so skúmavkami sa potom manuálne umiestni na zariadenie pre spracovanie. Tu sa reakčná zmes na vortexteri zmieša s 3 ml 10 % roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlórmetánu. V spinovom reaktore sa dôkladne mieša počas 10 minút a pomalým znižovaním otáčavého pohybu sa vytvorí zreteľné fázové rozhranie. Toto fázové rozhranie sa opticky detekuje a organická fáza sa odpipetuje. V nasledujúcom kroku sa reakčná zmes znova zmieša s 1,5 ml dichlórmetánu, roztok sa pretrepe, odstredí a organická fáza sa odpipetuje. Organické fázy sa spoja a vysušia sa pomocou 2,4 g granulovaného síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuovej odstredivke.
Pre príklady, v ktorých sa takto získaná zlúčenina nechá ďalej reagovať s acetylchloridom, sa používa nasledujúci všeobecný predpis:
Produkt, získaný podľa vyššie uvedeného všeobecného predpisu, sa rozpustí v dichlórmetáne, zmieša sa so 4 mólovými ekvivalentmi acetylchloridu
PP 0464-2002
31914/H a mieša sa počas 4 hodín pri teplote 18 °C. Prebytočný acetylchlorid a rozpúšťadlo sa odstránia vo vákuu pri teplote 40 až 60 °C.
Použité chemikálie a rozpúšťadlá sú komerčne dostupné. Každá substancia sa analyzuje pomocou ESI-MS a/alebo NMR.
Príklad 1
7erc-butyl-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazol-6-yl)-amín (1)
Zlúčenina 1 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 262.
Príklad 2 rerc-butyl-(6-furán-2-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín (2)
Zlúčenina 2 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 262.
Príklad 3
Kyselina (5-ŕerc-butylamino-6-furán-2-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-3-yl)-octová (3)
Zlúčenina 3 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminotiazol-4-yl)octovej (0,1 M, DCM), 0,575 ml
PP 0464-2002
31914/H (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 320.
Príklad 4
7erc-butyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amin (4)
Zlúčenina 4 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 257.
Príklad 5
7erc-butyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (5)
Zlúčenina 5 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 273.
Príklad 6
7erc-butyi-(5-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín (6)
Zlúčenina 6 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml
PP 0464-2002
31914/H (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 257.
Príklad 7
7erc-butyl-(5-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín (7)
Zlúčenina 7 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 257.
Príklad 8
7erc-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (8)
Zlúčenina 8 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 278.
Príklad 9 rerc-butyl-(5-metyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín (9)
PP 0464-2002
31914/H
Zlúčenina 9 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 194.
Príklad 10 ľerc-butyl-(6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (10)
Zlúčenina 10 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku íerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku aldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 210.
Príklad 11
Cyklohexyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín (11)
Zlúčenina 11 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 283.
Príklad 12
PP 0464-2002
31914/H
Cyklohexyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín (12)
Zlúčenina 12 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 299.
Príklad 13
Kyselina (5-cyklohexylamino-6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octová (13)
Zlúčenina 13 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminotiazol-4-yl)-octovej (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3-pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %)
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 357.
Príklad 14
Cyklohexyl-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (14)
Zlúčenina 14 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 299.
PP 0464-2002
31914/H
Príklad 15
Cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (15)
Zlúčenina 15 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 304.
Príklad 16
Kyselina (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octová (16)
Zlúčenina 16 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminotiazol-4-yl)-octovej (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %)·
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 318.
Príklad 17
Kyselina (5-cyklohexylamino-6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octová (17)
Zlúčenina 17 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminotiazol-4-yl)-octovej (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 250.
PP 0464-2002
31914/H
Príklad 18 (2,6-dimetyl-fenyl)-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazol-6-yl)-amín (18)
Zlúčenina 18 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimetylfenylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku furylaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 292.
Príklad 19 (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín (19)
Zlúčenina 19 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimetylfenylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 321.
Príklad 20 (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-3-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín (20)
Zlúčenina 20 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dimetylfenylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
PP 0464-2002
31914/H
Zistená hmotnosť: 321.
Príklad 21 (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín (21)
Zlúčenina 21 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 2,6-dímetylfenylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4pyridínkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 321.
Príklad 22
Metylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ylamino)-octovej (22)
Zlúčenina 22 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 294.
Príklad 23
Metylester kyseliny (6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ylamino)-octovej (23)
Zlúčenina 23 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20
PP 0464-2002
31914/H
%).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS. Zistená hmotnosť: 226.
Príklad 24
7erc-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amín (24)
Zlúčenina 24 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-aminopyrazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 255.
Príklad 25
3-(5-ŕerc-butylamino-imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-fenol (25)
Zlúčenina 25 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml Τθ,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 288.
Príklad 26
7erc-butyl-[6-(3,4-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (26)
Zlúčenina 26 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol)
PP 0464-2002
31914/H roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 3,4dimetoxybenz-aldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 332.
Príklad 27
7erc-butyl-[5-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín (27)
Zlúčenina 27 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3dichlórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 324.
Príklad 28
7erc-butyl-[6-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (28)
Zlúčenina 28 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3dichlórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 340.
Príklad 29
7erc-butyl-[5-(2,4-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín (29)
Zlúčenina 29 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml
PP 0464-2002
31914/H (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4dichlórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 324.
Príklad 30 f
7erc-butyl-[6-(2,4-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (30)
Zlúčenina 30 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4dichlórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 340.
Príklad 31
7erc-butyl-[5-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín (31)
Zlúčenina 31 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 286.
Príklad 32
7erc-butyl-[6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (32)
PP 0464-2002
31914/H
Zlúčenina 32 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-tiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku tercbutylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 302.
Príklad 33
Kyselina [5-terc-butylamino-6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl]-octová (33)
Zlúčenina 33 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminotiazol-4-yl)-octovej (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 321.
Príklad 34
7erc-butyl-(5-o-tolyl-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazol-6-yl)-amín (34)
Zlúčenina 34 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku terc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 270.
PP 0464-2002
31914/H
Príklad 35
Terc-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (35)
Zlúčenina 35 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2metylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
t
Zistená hmotnosť: 321.
Príklad 36
7erc-butyl-[5-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazol-6-yl]-amín (36)
Zlúčenina 36 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3dimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 316.
Príklad 37
7erc-butyl-[6-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (37)
Zlúčenina 37 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml. (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,3dimetoxybenz-aldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 332.
PP 0464-2002
31914/H
Príklad 38 rerc-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín (38)
Zlúčenina 38 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4metylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
»
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 286.
Príklad 39
Kyselina (5-ŕerc-butylamino-6-metyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-3-yl)-octová (39)
Zlúčenina 39 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku kyseliny (2-aminotiazol-4-yl)-octovej (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: M-CO2 224,3.
Príklad 40
N-ŕerc-butyl-N-(6-fenyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-acetamid (40)
Zlúčenina 40 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku benzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom prebytočný acetylchlorid sa vo vákuu odstráni.
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
PP 0464-2002
31914/H
Zistená hmotnosť: 315,3, N-acetyl 272,1.
Príklad 41
N-ŕerc-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid (41)
Zlúčenina 41 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2I metylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w - 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom prebytočný acetylchlorid sa vo vákuu odstráni.
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: M-acetyl 286,3.
Príklad 42
Butyl-[6-(4-ŕerc-butyl-fenyl)-2-metyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl]-amín (42)
Zlúčenina 42 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 5-metyltiazol-2-yl-amínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku n-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4ŕerc-butylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 342,3.
Príklad 43 rerc-butyl-[5-(2-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín (43)
Zlúčenina 43 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2PP 0464-2002
31914/H fluórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %). Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 274,1.
Príklad 44
7erc-butyl-[6-(2-fluórfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (44)
Zlúčenina 44 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2fluórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 290,2.
Príklad 45
7erc-butyl-(5-naftalén-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín (45)
Zlúčenina 45 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 1naftylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 306,2.
Príklad 46
Cyklohexyl-(5-naftalén-1-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín (46)
Zlúčenina 46 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol)
PP 0464-2002
31914/H roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 1naftylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 332,3.
Príklad 47 [5-(2-brómfenyl)-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín (47)
Zlúčenina 47 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-brómbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 390,3/392,2.
Príklad 48
N-[4-(6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid (48)
Zlúčenina 48 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku N-(4formyl-fenyl)-acetamidu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 337,1.
Príklad 49
PP 0464-2002
31914/H
7erc-butyl-[5-(2,5-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1 ,2,4]triazol-6-yl]-amín (49)
Zlúčenina 49 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,5dimetylbenz-aldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 284,2.
Príklad 50
Cyklohexyl-[6-(2,4-dimetyl-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (50)
Zlúčenina 50 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4dimetylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 326,3.
Príklad 51
Cyklohexyl-[6-(2,5-dimetylfenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín (51)
Zlúčenina 51 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku cyklohexylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,5dimetylbenz-aldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 326,3.
PP 0464-2002
31914/H
Príklad 52
N-ŕerc-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid (52)
Zlúčenina 52 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-aminotiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku ŕerc-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4metylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom prebytočný acetylchlorid sa vo vákuu odstráni.
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 327,4, M-acetyl 286,3.
Príklad 53 [5-(2,4-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín (53)
Zlúčenina 53 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,4-dimetylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 340,2.
Príklad 54 [5-(2,5-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín (54)
Zlúčenina 54 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol)
PP 0464-2002
31914/H roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2,5-dimetylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w =
%).
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 340,2.
Príklad 55
I
N-butyl-N-[5-(2-chlór-6-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid (55)
Zlúčenina 55 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku n-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 2-chlór-6fluórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom prebytočný acetylchlorid sa odstráni vo vákuu.
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
Zistená hmotnosť: 350,4.
Príklad 56
N-butyl-N-[6-(4-terc-butyl-fenyl)-2-metylimidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl]-acetamid (56)
Zlúčenina 56 sa získa podľa všeobecného syntézneho predpisu z 1,0 ml (0,1 mmol) roztoku 2-amino-5-metyltiazolu (0,1 M, DCM), 0,575 ml (0,115 mmol) roztoku n-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml (0,15 mmol) roztoku 4terc-butylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w = 20 %) a reakciou s acetylchloridom, pričom prebytočný acetylchlorid sa odstráni vo vákuu.
Na charakterizáciu sa použije ESI-MS.
PP 0464-2002
31914/H
Zistená hmotnosť: 384,5.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa javia ako ligandy na bolesť relevantného a2-subtypu ľudského α-adrenogénneho receptoru. Stanovenie afinity k a2-subtypu ľudského α-adrenogénneho receptoru sa uskutočňuje pomocou SPA-Assays, bežného pre High Troughput Screening, ako je opísané v publikácii John P. Devlin, High Troughput Screening, Marcel Dekker Inc., 1997, str. 307 až 316. Táto literatúra je tu zahrnutá ako referencia a platí teda ako časť zverejnenia. Pri koncentrácii 10 μΜ sa napríklad zistili nasledujúce afinity.
cc2 - afinita, 10 pm
Príklad 39 35%
Príklad 40 77%
Príklad 41 50%
Príklad 42 36%
Príklad 43 34%
Príklad 44 38%
Príklad 45 41 %
Príklad 46 46%
Príklad 47 42%
Príklad 48 36%
Príklad 49 38%
Príklad 50 36%
Príklad 51 39%
Príklad 52 51 %
Príklad 53 43%
Príklad 54 56%
Príklad 55 39%
Príklad 56 46%
PP 0464-2002

Claims (7)

  1. 7? teoz.
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické imidazo-5-yl-amíny všeobecného vzorca I:
    v ktorom:
    R1 znamená skupinu C(CH3)3, (CH2)6CN, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2R, kde R = 4-morfolinoskupina, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo skupinu CH2Ra, pričom
    Ra znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu CO(OR'), kde R' = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvená alebo nerozvetvená, skupinu PO(OR”)2, kde R” = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvená alebo nerozvetvená alebo skupinu Si(RxRyRz), pričom Rx, Ry a Rz znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm, skupinu CORb, pričom Rb znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 a 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2CO(OR'), pričom R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, adamantylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu alebo prípadne
    PP 0464-2002
    31914/H substituovanú 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, tiazolylovú alebo furoylovú skupinu, skupinu CH2Rc, pričom Rc znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu CONHRd, pričom Rd znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo skupinu CONHR®, pričom Re znamená fenylovú skupinu,
    R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 a 8 uhlíkovými atómami,
    I prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1naftylovú, 2-naftylovú, chinolínovú, antracénovú, fenantrénovú, benzotiofénovú alebo benzofurfurylovú skupinu, prípadne substituovanú pyrolovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú furfurylovú skupinu alebo prípadne substituovanú tiofénovú skupinu,
    X znamená skupinu CR5, dusíkový atóm alebo atóm síry a
    Y znamená v prípade, že X znamená atóm síry, skupinu CR6 alebo dusíkový atóm a vo všetkých ostatných prípadoch dusíkový atóm,
    R4, R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHRf, pričom Rf znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu SR9, pričom R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, fenylovú skupinu, pyridínovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fluorenylovú skupinu, skupinu ORh, pričom Rh znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu CO(OR’), pričom R' = alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvená alebo nerozvetvená, skupinu CO(OR') alebo skupinu CH2CO(OR'), pričom R' má vyššie uvedený význam alebo
    PP 0464-2002
    31914/H v prípade skupiny CH2C0(0R') tiež vodíkový atóm alebo znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín, u ktorých buď súčasne znamená R1 skupinu C(CH3)3, R2 vodíkový atóm, R3 nesubstituovanú fenylovú skupinu, X atóm síry a Y dusíkový atóm alebo skupinu CR5, pričom R5 = vodíkový atóm alebo skupina CH2-CO2-etyl alebo súčasne znamená R1 skupinu C(CH3)3, R2 vodíkový atóm, R3 nesubstituovanú fenylovú skupinu, Y skupinu NH a X dusíkový atóm alebo skupinu CR5, pričom R5 = skupina CO2-etyl.
  2. 2. Bicyklické imidazo-5-yl-amíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    v prípade, že R3 znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 4-acetamidofenylovú, 2-brómfenylovú, 3brómfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 5-bróm-2-fluórfenylovú, 3-bróm-4-fluórfenylovú, 4-terc-butylfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2-chlór-6fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4kyanofenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2,5dimetylfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4hexylfenylovú, 3-hydroxyfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-metylfenylovú, 3metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 4-nitrofenylovú, 3-fenoxyfenylovú, 4-(1pyrolidino)fenylovú, 2-(trifluórmetyl)fenylovú, 3-(trifluórmetyl)fenylovú, 4(trifluórmetyl)fenylovú, 3,4,5-trimetoxyfenylovú, 3-(4-chlórfenoxy)fenylovú a 4acetoxy-3-metoxyfenylovú skupinu, v prípade, že R3 znamená substituovanú 1-naftylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 4-dimetylaminonaftylovú, 2-etoxynaftylovú a 4metoxynaftylovú skupinu, v prípade, že R3 znamená substituovanú pyrolovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-(1-(fenylsulfonyl)pyrolovú), 2-(Nmetylpyrolovú), 2-(N-(3,5-dichlórfenyl)-pyrolovú) a 2-(1-(4-chlórfenyl)-pyrolovú)
    PP 0464-2002
    31914/H skupinu, v prípade, že R3 znamená substituovanú furylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-(5-acetoxymetylfurylovú), 2-(5-metylfurylovú), 2-(5-nitrofurylovú), 2-[5-(3-nitrofenyl)furylovú], 2-[5-(2-nitrofenyl)furylovú], 2-(5brómfurylovú), 2-[5-(4-chlórfenyl)-furylovú], 2-(4,5-dimetylfurylovú), 2-(5-(2chlórfenyl)-furyiovú], 2-(5-etylfurylovú) a 2-(5-(1,3-dioxalan)furylovú] skupinu, v prípade, že R3 znamená substituovanú tiofénovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-(5-chlórtiofenylovú), 2-(5-metyltiofenylovú), 2(5-etyltiofenylovú), 2-(3-metyltiofenylovú), 2-(4-brómtiofenylovú), 2-(5nitrotiofenylovú), 5-(2-karboxytiofenylovú), 2-[4-(fenyletyl)tiofenylovú], 2-[5(metyltio)tiofenylovú], 2-(3-brómtiofenylovú), 2-(3-fenoxytiofenylovú) a 2-(5brómtiofenylovú) skupinu.
  3. 3. Bicyklické imidazo-5-yl-amíny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorých:
    v prípade, že Rb znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 3,5-bis(trifluórmetyl)-fenylovú, 2-brómfenylovú, 2-fluórfenylovú, pentafluórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 2,6-difluórfenylovú, 2,4dichlórfenylovú, 2-acetylfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2,6-dimetoxyfenylovú, 2(trifluórmetyl)fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-brómfenylovú, 3-fluórfenylovú, 3chlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú,
    3.4.5- trimetoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú, 3-(trifluórmetyl)fenylovú, 3metoxyfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4metoxyfenylovú, 4-(trifIuórmetyl)fenylovú, 4-ŕerc-butylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-jódfenylovú, 4-jódfenylovú, 4-kyanofenylovú, 2-nitrofenylovú, 3-nitrofenylovú,
    3.5- dinitrofenylovú, 4-nitrofenylovú, 3,5-dichlórfenylovú, 2,5-difluórfenylovú, 2,4dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-metyifenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 2,3difluórfenylovú, 4-(trifluórmetoxy)fenylovú, 2-(trifluórmetoxy)fenylovú a 3(trifluórmetoxy)fenylovú skupinu, v prípade, že Rc znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 2PP 0464-2002
    31914/H metylfenylovú, 2-(trifluórmetyl)fenylovú, 2-brómfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 3nitrofenylovú, 3-chlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 3-fenoxyfenylovú, 3(trifluórmetoxy)fenylovú, 3-brómfenylovú, 3-chlórfenylovú, 3-metylfenylovú, 4ŕerc-butylfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4-vinylfenylovú, 4(trifluórmetoxy)fenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú, 3,5difluórfenylovú, 3,5-di(trifluórmetyl)fenylovú, 3,5-difluórfenylovú, 3,5dimetylfenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,3-dimetylfenylovú, 2,3-difluórfenylovú, 3chlór-2-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2,4-di(trifluórmetyl)fenylovú, 2,4dichlórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú,
    2,5-dimetylfenylovú, 2,5-difluórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 3,4-difluórfenylovú, 3,4-dimetylfenylovú, 2,3,4-trifluórfenylovú, 2,3,6-trifluórfenylovú, 2,4,5trifluórfenylovú, 2,4,6-trimetylfenylovú a pentafluórfenylovú skupinu a v prípade, že Rd znamená substituovanú fenylovú skupinu, je táto zvolená zo skupiny zahrňujúcej 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 4karboxyfenylovú, 4-acetylfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-fluórfenylovú, 4nitrofenylovú a 4-hydroxyfenylovú skupinu.
  4. 4. Liečivá, obsahujúce ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo5-yl-amín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom majú R1 až R6, X a Y v nároku 1 uvedený význam, vo forme bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli.
  5. 5. Liečivá podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-5-yl-amín, zvolený zo skupiny zahrňujúcej: ŕerc-butyl-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, terc-butyl-(6-furán-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-ŕerc-butylamino-6-furán-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, terc-butyl-(5-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, terc-butyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, ŕerc-butyl-(5-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, ŕerc-butyl-(5-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín,
    PP 0464-2002
    31914/H ŕerc-butyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, ŕerc-butyl-(5-metyl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amí n, terc-butyl-(6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, cyklohexyl-ÍS-pyridín^-yl-imidazotl^-bKI^^Jtriazol-e'yO-amín, cyklohexyl-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-pyridín-2-yi-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, cyklohexyl-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5~yl)-amin, cyklohexyl-(6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (6-cyklohexyl-5-cyklohexylamino-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, kyselinu (5-cyklohexylamino-6-metyl-imidazo(2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú, (2,6-dimetyl-fenyl)-(5-furán-2-yl-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-2-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-3-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(6-pyridín-4-yl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, metylester kyseliny (6-cyklohexyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ylamino)-octovej, metylester kyseliny (6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-ylamino)-octovej, ŕerc-butyl-(2-fenyl-5H-imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-amín,
    3-(5-ŕerc-butylamino-imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-fenol, ŕerc-butyl-[6-(3,4-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, terc-butyl-[6-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol’5-yl]-amín, ŕerc-butyl-[5-(2,4-dichlór-fenyl)-Ímidazo[1>2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2,4-dichlór-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, ŕerc-butyl-[5-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín,
    PP 0464-2002
    31914/H terc-butyl-[6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, kyselinu [5-ŕe/'c-butylamino-6-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[2,1 -b]tiazol-3-yl]-octovú, terc-butyl-(5-o-tolyl-imidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazol-6-yl)-amín, ŕerc-butyl-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-amín, terc-butyl-[5-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ferc-butyl-[6-(2,3-dimetoxy-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, ŕerc-butyl-(6-p-tolyl-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl)-amín, kyselinu (5-ŕerc-butylamino-6-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-3-yl)-octovú,
    N-terc-butyl-N-(6-fenyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid,
    N-terc-butyl-N-(6-o-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid, butyl-[6-(4-terc-butyl-fenyl)-2-metyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, terc-butyl-[5-(2-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, ŕerc-butyl-[6-(2-fluórfenyl)-imidazo[2,1 -b]tiazol-5-yl]-amín, ŕerc-butyl-(5-naftalén-1 -yl-imidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazol-6-yl)-amín, cyklohexyHS-naftalín-l-yl-imidazon^-bKl^^jtriazol-e-yQ-amín, [5-(2-brómfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín,
    N-[4-(6-cyklohexylamino-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-5-yl)-fenyl]-acetamid, terc-butyl-[5-(2,5-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-amín, cyklohexyl-[6-(2,4-dimetyl-fenyl)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-amín, .
    cyklohexyl-[6-(2,5-dimetylfenyl)-imidazo[2l1-b]tiazol-5-yl]-amín,
    N-ferc-butyl-N-(6-p-tolyl-imidazo[2,1-b]tiazol-5-yl)-acetamid, [5-(2,4-dimetyl-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)amín,
    PP 0464-2002
    31914/H [5-(2,5-dimety!-fenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyI)amín,
    N-butyl-N-[5-(2-chlór-6-fluórfenyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-6-yl]-acetamid a N-butyl-N-[6-(4-terc-butyl-fenyl)-2-metylimidazo[2,1-b]tiazol-5-yl]-acetamid. vo forme bázy alebo farmaceutický prijateľných solí.
  6. 6. Použitie aspoň jedného bicyklického imidazo-5-yl-amínu podľa nároku 1, 2 alebo 3 spoločne s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na výrobu r
    liečiva na ošetrenie bolestí.
  7. 7. Spôsob výroby bicyklických imidazo-5-yl-amínov podľa nároku 1, 2 alebo 3 trojzložkovou reakciou z amidínu, aldehydu a izonitrilu, vyznačujúci sa tým, že sa syntéza zlúčenín uskutočňuje v dichlórmetáne ako rozpúšťadle a za prítomnosti kyseliny chloristej, pričom východiskové zlúčeniny sa pridávajú po sebe v poradí amidín, aldehyd a izonitril a vznikajúce produkty sa prípadne potom nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca R2Hal alebo izokyanátom vzorca ReNCO, pričom R2, Hal a Re majú vyššie uvedený význam.
SK464-2002A 1999-10-08 2000-09-18 Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds SK4642002A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999148436 DE19948436B4 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Bicyclische Imidazo-5-aminderivate
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
PCT/EP2000/009097 WO2001027118A2 (de) 1999-10-08 2000-09-18 Bicyclische imidazo-5-yl-aminderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4642002A3 true SK4642002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=26055216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK464-2002A SK4642002A3 (en) 1999-10-08 2000-09-18 Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6657064B2 (sk)
EP (1) EP1218383B1 (sk)
JP (1) JP2003511456A (sk)
KR (1) KR20020068515A (sk)
CN (1) CN1211385C (sk)
AR (1) AR030030A1 (sk)
AT (1) ATE413403T1 (sk)
AU (1) AU781227B2 (sk)
BR (1) BR0014817A (sk)
CA (1) CA2388476C (sk)
CO (1) CO5200851A1 (sk)
CY (1) CY1110416T1 (sk)
CZ (1) CZ20021242A3 (sk)
DE (1) DE50015443D1 (sk)
DK (1) DK1218383T3 (sk)
ES (1) ES2316388T3 (sk)
HK (1) HK1047746A1 (sk)
HU (1) HUP0203140A3 (sk)
IL (2) IL149010A0 (sk)
MX (1) MXPA02002837A (sk)
NO (1) NO20021566L (sk)
PE (1) PE20010638A1 (sk)
PL (1) PL355019A1 (sk)
PT (1) PT1218383E (sk)
RU (1) RU2002110112A (sk)
SI (1) SI1218383T1 (sk)
SK (1) SK4642002A3 (sk)
UY (1) UY26370A1 (sk)
WO (1) WO2001027118A2 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL355019A1 (en) * 1999-10-08 2004-03-22 Grunenthal Gmbh Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives
US6380228B1 (en) 2000-04-10 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
KR100647583B1 (ko) * 2003-10-07 2006-11-17 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
WO2006065788A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7923041B2 (en) * 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2007267121A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos N.V. Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
US8227603B2 (en) * 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US20100173930A1 (en) * 2006-08-01 2010-07-08 Alex Muci Certain Chemical Entities, Compositions and Methods
EP2995619B1 (en) * 2006-08-02 2019-09-25 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities comprising imidazopyrimidines, compositions and methods
US8299248B2 (en) * 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2704645A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Institute For Biological Studies Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
PT2266990E (pt) * 2008-04-15 2012-12-27 Eisai R&D Man Co Ltd Composto de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole
WO2010147898A2 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
KR101951220B1 (ko) 2011-07-13 2019-02-22 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 조합 als 치료법
PL2841437T3 (pl) 2012-04-26 2017-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Pochodne imidazotiadiazolu i imidazopirazyny jako inhibitory receptora 4 (par4) aktywowanego proteazą do leczenia agregacji płytek
CA2871599A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
AU2013251683A1 (en) 2012-04-26 2014-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
KR102599388B1 (ko) * 2017-09-01 2023-11-09 현대자동차주식회사 피드백 제어방법 및 시스템

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW274551B (sk) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
PL355019A1 (en) * 1999-10-08 2004-03-22 Grunenthal Gmbh Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02002837A (es) 2002-08-30
WO2001027118A3 (de) 2001-09-20
IL149010A0 (en) 2002-11-10
HUP0203140A2 (hu) 2003-01-28
HK1047746A1 (en) 2003-03-07
KR20020068515A (ko) 2002-08-27
ATE413403T1 (de) 2008-11-15
NO20021566D0 (no) 2002-04-03
AR030030A1 (es) 2003-08-13
CZ20021242A3 (cs) 2002-08-14
PL355019A1 (en) 2004-03-22
US20040023927A1 (en) 2004-02-05
EP1218383A2 (de) 2002-07-03
EP1218383B1 (de) 2008-11-05
DE50015443D1 (de) 2008-12-18
US6657064B2 (en) 2003-12-02
JP2003511456A (ja) 2003-03-25
CN1402726A (zh) 2003-03-12
US6936631B2 (en) 2005-08-30
CA2388476C (en) 2008-08-05
CO5200851A1 (es) 2002-09-27
PE20010638A1 (es) 2001-07-07
CY1110416T1 (el) 2015-04-29
RU2002110112A (ru) 2003-12-20
HUP0203140A3 (en) 2004-06-28
WO2001027118A2 (de) 2001-04-19
DK1218383T3 (da) 2009-01-19
UY26370A1 (es) 2000-12-29
BR0014817A (pt) 2002-06-18
IL149010A (en) 2007-06-17
CA2388476A1 (en) 2001-04-19
US20020183320A1 (en) 2002-12-05
SI1218383T1 (sl) 2009-04-30
AU781227B2 (en) 2005-05-12
PT1218383E (pt) 2009-01-29
ES2316388T3 (es) 2009-04-16
CN1211385C (zh) 2005-07-20
NO20021566L (no) 2002-05-27
AU7777200A (en) 2001-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4642002A3 (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
NZ518390A (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives
US7153873B2 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
US6849642B2 (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives substituted on the 6-membered ring
DE19948436B4 (de) Bicyclische Imidazo-5-aminderivate

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application