ES2220810T5 - Utilizacion de derivados de imidazo-(1,2-a)-piridin-amina, -pirimidin-amina y -pirazin-3-il-amina sustituidos en la preparacion de medicamentos inhibidores de la nos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto de la estructura general o una de sus sales farmacéuticamente admisibles en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C3-8-cicloalquilo o CH2-C3- 8-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C1-8-alquil-arilo o C1-8-alquil- heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, para prepararun medicamento para el tratamiento de los dolores inflamatorios.
Description
Utilización de derivados de
imidazo-[1,2-a]-piridín-amina,
-pirimidín-amina y
-pirazin-3-il-amina
sustituidos en la preparación de medicamentos inhibidores de la
NOS.
La invención se refiere a la utilización de
derivados de
imidazo-[1,2-a]-piridín-amina,
-pirimidín-amina y
-pirazin-3-il-amina
sustituidos para la preparación de medicamentos para la inhibición
de la NOS, para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de la migraña, y para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, dolores
inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis,
arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos
procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, relajación
y proliferación de los músculos lisos, la adhesión y agregación de
trombocitos, así como la lesión de tejidos y la inflamación. A
causa de las numerosas funciones de señal, el NO se relaciona con
una serie de enfermedades (véase, por ejemplo, L. J. Ignarro,
Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 y F.
Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111,
1976-1989). La enzima responsable de la formación
fisiológica de NO, la NO-sintasa (NOS), desempeña
un papel importante en la influencia terapéutica en estas
enfermedades. Hasta ahora se han identificado tres isoformas
diferentes de la NO-sintasa: las dos formas
constitutivas NOSn y NOSe y la forma inducible NOSi (véase A. J.
Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
(1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E.
Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E.
Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55,
1029-1035).
La inhibición de la NO-sintasa
abre nuevas vías terapéuticas para diferentes enfermedades
relacionadas con el NO (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220;
I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4,
47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol.
Life Sci. (1999), 55, 1029-1035), como por
ejemplo migraña (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical
Neuroscience (1998), 5, 28-33; L. H.
Lassen et al., The Lancet (1997), 349,
401-402), shock séptico, enfermedades
neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington,
inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis y arterioesclerosis. Además, la inhibición de la NOS
puede influir en la cicatrización, los tumores y la angiogénesis y
puede producir una inmunidad no específica contra microorganismos.
(A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
(1999), 39, 191-220).
Además de L-NMMA y
L-NAME (es decir, análogos de la
L-arginina a partir de los cuales se forman in
vivo NO y citrulina con intervención de la NOS), algunos
principios activos que inhiben al NO-sintasa
conocidos hasta la fecha son, entre otros,
S-metil-L-citrulina,
amino-guanidina,
S-metil-isourea,
7-nitro-indazol y
2-mercapto-etil-guanidina
(A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
(1999), 39, 191-220).
En cambio, la presente invención tenía por
objetivo poner a disposición nuevos inhibidores de NOS eficaces.
Sorprendentemente se ha comprobado que ciertos
derivados de
imidazo-[1,2-a]-piridín-amina,
-pirimidín-amina y
-pirazin-3-il-amina
sustituidos de la estructura general I
en la
que
- X
- significa CR^{4} o N,
- Y
- significa CR^{5} o N y
X e Y no significan a la vez
N,
- W
- significa N o NR^{8},
- R^{1}
- significa C_{1-12}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
- R^{2}
- significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
- R^{3}
- significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
significan independientemente entre sí hidrógeno o
C_{1-8}-alquilo, en el que el
alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o
insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o
múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o
CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo,
en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está
sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br,
I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H,
CO_{2}R^{10}, OH u OR^{11},
o
R^{4} y R^{5} o R^{5} y
R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de
cuatro miembros saturado o insaturado con ninguno, 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados entre el grupo que incluye N, O y S, y
los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan
hidrógeno,
- R^{8}
- significa C(=O)R^{9},
- R^{9}
- significa C_{1-8}-alquilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10} y R^{11} significan
independientemente entre sí
C_{1-8}-alquilo, en el que el
alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o
insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o
múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o
CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo,
en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está
sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, arilo no
sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
C_{1-8}-alquil-arilo,
en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está
saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de
forma simple o múltiple, y el arilo no está sustituido o está
sustituido de forma simple o
múltiple,
a excepción de aquellos compuestos de estructura
general I en los que simultáneamente
- R^{1} =
- t-butilo,
- R^{2} =
- H,
- R^{3} =
- C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y siendo el heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- X =
- CR^{4} con R^{4} = H,
- Y =
- CR^{5} con R^{5} = CH_{3},
- R^{6} =
- H y
- R^{7} =
- H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
debiendo entenderse por el concepto
"sustituido" en relación con "alquilo" y "alcanilo"
en los compuestos exceptuados la sustitución de un resto hidrógeno
por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N-(alquilo)_{2},
N-(alquil-arilo)_{2},
N-(alquil-heteroarilo)_{2},
N-(heterociclilo)_{2},
N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)-C_{1-6}-alquilo,
C(=S)-C_{1-6}-alquilo,
C(=O)-arilo, C(=S)-arilo,
C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
2 siendo n = 1, 2 ó 3,
C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
C(=O)-NH_{2},
C(=O)-NH-alquilo,
C(=O)-NH-arilo,
C(=O)-NH-heterociclilo,
C(=O)-N-(alquilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2},
C(=O)-N-(heterociclilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo; debiendo entenderse por "restos sustituidos de
forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces en
el mismo átomo o en átomos diferentes,
son inhibidores de NOS muy
eficaces.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en la utilización de los compuestos de la
estructura general I arriba definida en forma de sus bases o sus
sales farmacéuticamente admisibles para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la NO-sintasa.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de
un compuesto de la estructura general I en forma de su base o de una
de sus sales farmacéuticamente admisibles para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la migraña y para el tratamiento
de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, dolores
inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis,
arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
Es preferible excluir de las utilizaciones según
la invención aquellos compuestos de la estructura general I en los
que simultáneamente R^{1} = t-butilo, R^{2} = H,
X = CR^{4} con R^{4} = H, Y = CR^{5} con R^{5} = metilo,
R^{6} = H y R^{7} = H o
C_{1-4}-alcanilo (en el que el
alcanilo es de cadena lineal o ramificada y no está sustituido o
está sustituido de forma simple o múltiple). En el sentido de esta
invención, las expresiones
"C_{1-8}-alquilo" y
"C_{1-12}-alquilo" incluyen
restos de hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, con 1 a 8 o 1 a 12
átomos de C, respectivamente, es decir:
C_{1-8}-alcanilos,
C_{2-8}-alquenilos y
C_{2-8}-alquinilos o
C_{1-12}-alcanilos,
C_{2-12}-alquenilos y
C_{2-12}-alquinilos. Los
alquenilos presentan como mínimo un enlace doble
C-C y los alquinilos como mínimo un enlace triple
C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona entre
el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec.-butilo, t-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo,
neo-pentilo, n-hexilo,
2-hexilo, n-octilo,
1,1,3,3-tetrametil-butilo,
n-decilo, n-dodecilo, etilenilo
(vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
Para los fines de esta invención, la expresión
"C_{3-8}-cicloalquilo"
representa hidrocarburos cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono, que
pueden estar saturados o insaturados y no estar sustituidos o estar
sustituidos de forma simple o múltiple. Ventajosamente, el
C_{3-8}-cicloalquilo se selecciona
entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. De forma
especialmente preferente, el cicloalquilo es ciclohexilo.
La expresión "heterociclilo" representa un
resto orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene
como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en el
que los heteroátomos son iguales o diferentes y el resto cíclico
está saturado o insaturado, pero no es aromático, y puede no estar
sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple. El
heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o
policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y
azufre. Preferentemente, el resto heterociclilo se selecciona entre
el grupo que incluye tetrahidro-furilo,
tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo y morfolinilo, pudiendo tener lugar la unión con el
compuesto de la estructura general I a través de cualquiera de los
miembros del anillo del resto heterociclilo.
En el sentido de esta invención, la expresión
"arilo" representa hidrocarburos aromáticos, entre otros:
fenilos, naftilos y fenantrenilos. Los restos arilo también pueden
estar condensados con otros sistemas de anillo saturados,
(parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada resto arilo puede no
estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple,
pudiendo los substituyentes de arilo ser iguales o diferentes y
encontrarse en cualquiera de las posiciones posibles del arilo.
Ventajosamente, el arilo se selecciona entre el grupo que incluye
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y
fenantren-9-ilo, que en cada caso
pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o
múltiple.
La expresión "heteroarilo" representa un
resto aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como
mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en el que
los heteroátomos son iguales o diferentes y el heterociclo puede no
estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple. En
el caso de la sustitución en el heterociclo, los substituyentes de
heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y se pueden encontrar
en cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El
heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o
policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y
azufre. Preferentemente, el resto heteroarilo se selecciona entre
el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo),
benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, pirazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, pudiendo tener lugar la unión con los compuestos de
la estructura general I a través de cualquiera de los miembros del
anillo del resto heteroarilo. Los restos heteroarilo especialmente
preferentes para los fines de esta invención son
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
tien-2-ilo
(2-tiofeno),
tien-3-ilo
(3-tiofeno) y
benzo-[b]-furan-2-ilo,
que en cada caso pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de
forma simple o múltiple.
Para los objetivos de la presente invención, las
expresiones
"C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo"
o
"CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo",
"C_{1-8}-alquil-heterociclilo",
"C_{1-8}-alquil-arilo"
o
"C_{1-8}-alquil-heteroarilo"
significan que C_{1-8}-alquilo (o
CH_{2}) y cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo tienen
los significados arriba definidos y el resto cicloalquilo,
heterociclilo, arilo o heteroarilo está unido con el compuesto de
la estructura general I a través de un grupo
C_{1-8}-alquilo (o en el caso de
"CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo"
a través de un grupo CH_{2}).
En el sentido de esta invención, en relación con
"alquilo", "alcanilo", "alquenilo" y
"alquinilo", por el concepto "sustituido" se entiende la
sustitución de un resto de hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN,
-N\equivC, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N-(alquilo)_{2},
N-(alquil-arilo)_{2},
N-(alquil-heteroarilo)_{2},
N-(heterociclilo)_{2},
N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)-C_{1-6}-alquilo,
C(=S)-C_{1-6}-alquilo,
C(=O)-arilo, C(=S)-arilo,
C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
con n = 1, 2 ó 3,
C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
C(=O)-NH_{2},
C(=O)-NH-alquilo,
C(=O)-NH-arilo,
C(=O)-NH-heterociclilo,
C(=O)-N-(alquilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2},
C(=O)-N-(heterociclilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
PO(O-C_{1-6}-alquilo)_{2},
Si(C_{1-6}-alquilo)_{3},
Si(C_{3-8}-cicloalquilo)_{3},
Si(CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo)_{3},
Si(fenilo)_{3}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo, debiendo entenderse por restos sustituidos de forma
múltiple aquellos restos que están sustituidos de forma múltiple,
por ejemplo doble o triple, en átomos diferentes o iguales, por
ejemplo de forma triple en el mismo átomo C, como en el caso del
CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el
caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede tener lugar con el mismo substituyente o
con diferentes substituyentes. En caso dado, un substituyente
también puede estar sustituido a su vez; por ejemplo,
-O-alquilo también incluye entre otros
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH.
De forma especialmente preferente, para los fines de la presente
invención, el término "alquilo" significa en este contexto
metilo, etilo, CH_{2}-OH, CH_{2}CO_{2}H,
CH_{2}CO_{2}-metilo,
CH_{2}PO(O-C_{1-6}-alcanilo)_{2},
CH_{2}Si(C_{1-6}-alcanilo)_{3},
CH_{2}Si(C_{3-8}-cicloalquilo)_{3},
CH_{2}Si(CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo)_{3},
CH_{2}Si(fenilo)_{3},
CH_{2}CH_{2}-morfolin-4-ilo,
CH_{2}-arilo, CF_{3} o
(CH_{2})_{n}-N\equivC, con n = 2, 3,
4, 5 o principalmente
6.
En el sentido de esta invención, en relación con
"arilo", "heterociclilo", "heteroarilo" y
"cicloalquilo", por el concepto "sustituido de forma simple
o múltiple" se ha de entender la sustitución simple o múltiple,
por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de
hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N-(alquilo)_{2},
N-(alquil-arilo)_{2},
N-(alquil-heteroarilo)_{2},
N-(heterociclilo)_{2},
N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-heteroalquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)-C_{1-6}-alquilo,
C(=S)-C_{1-6}-alquilo,
C(=O)-arilo, C(=S)-arilo,
C(=S)-arilo,
C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
con n = 1, 2 ó 3,
C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
C(=O)-NH_{2},
C(=O)-NH-alquilo,
C(=O)-NH-arilo,
C(=O)-NH-heterociclilo,
C(=O)-N-(alquilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2},
C(=O)-N-(heterociclilo)_{2},
S(O)-alquilo,
S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y/o
heterociclilo; en un átomo o en caso dado en átomos diferentes
(pudiendo un substituyente estar sustituido a su vez en caso dado).
La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo substituyente o
con substituyentes diferentes. Los substituyentes especialmente
preferentes para "arilo" son -F, -Cl, -Br, -CF_{3}, -OH,
-O-CH_{3}, -O-CH_{2}CH_{3},
metilo, n-propilo, carboxilo (-CO_{2}H), nitro,
4-cloro-fenoxilo, acetoxilo y
dimetil-amino. Los substituyentes especialmente
preferentes para "heteroarilo" son metil-OH,
-O-CH_{3}, -CH_{2}OH, -NO_{2}, -CO_{2}H,
-CO_{2}-etilo, acetoxi-metilo,
-Br, -Cl, -metil-sulfanilo
(-S-CH_{3}), nitro-fenilo,
cloro-fenilo y
-[1,3]-dioxolano.
Los substituyentes especialmente preferentes
para "cicloalquilo" son CO_{2}H y
CO_{2}-etilo. Los substituyentes especialmente
preferentes para "heterociclilo" son metilo y etilo.
Las sales farmacéuticamente admisibles en el
sentido de esta invención son las sales de los compuestos según la
invención de acuerdo con la estructura general I que son
fisiológicamente compatibles en caso de utilización farmacéutica,
en particular cuando se emplean en mamíferos y/o humanos. Estas
sales farmacéuticamente admisibles se pueden formar por ejemplo con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente
admisibles de los compuestos según la invención de acuerdo con la
estructura general I se forman con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metano-sulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
carboxílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido amigdálico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las
sales formadas consisten, entre otras, en clorhidratos,
bromohidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos,
acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y
glutaminatos. También son preferentes los solvatos y en particular
los hidratos de los compuestos según la invención, que se pueden
obtener por ejemplo mediante cristalización a partir de solución
acuosa.
Siempre que los compuestos de la estructura
general I presenten como mínimo un centro de asimetría, se pueden
encontrar en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros
y/o diastereoisómeros puros o en forma de mezclas de estos
enantiómeros y/o diastereoisómeros, tanto en sustancia como en forma
de sales farmacéuticamente admisibles de estos compuestos. Las
mezclas pueden presentar cualquier proporción de mezcla de los
estereoisómeros. Los compuestos quirales de la estructura general I
se encuentran preferentemente en forma de compuestos enantiómeros
puros.
Preferiblemente, para la preparación según la
invención de un medicamento para la inhibición de la NOS, para el
tratamiento de la migraña o para el tratamiento de la esclerosis
múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia
cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la
cicatrización, se utilizan compuestos de la estructura general I
(en forma de sus bases o sus sales farmacéuticamente admisibles) en
los que:
- R^{1}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, CH_{2}-arilo, en el que el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, CH_{2}CO_{2}-C_{1-6}-alquilo, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}PO(O-C_{1-6}-alquilo)_{2}, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}SiR^{12}R^{13}R^{14}, CH_{2}CH_{2}-morfolin-4-ilo, (CH_{2})_{n}-NC con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- R^{2}
- significa H o C(=O)-C_{1-4}-alquilo,
- R^{3}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, 1-naftilo o 2-naftilo, en los que el naftilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, 9-fenantrenilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en los que el pirrolilo o el piridinilo no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, furan-2-ilo o furan-3-ilo, en los que el furanilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, tien-2-ilo o tien-3-ilo, en los que el tienilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, en los que el imidazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, en los que el tiazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, en los que el oxazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, en los que el isooxazolilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzofuran-3-ilo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
significan independientemente entre sí H, metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, t-butilo, CF_{3}, F, Cl,
Br, I, CO_{2}H, CO_{2}-metilo,
CO_{2}-etilo, C(=O)-CH_{3} o
NO_{2}, o R^{6} y R^{7} forman el puente de hidrocarburo
-CH=CH-CH=CH-,
- R^{8}
- significa C(=O)-CH_{3}, y
R^{12}, R^{13} y R^{14}
significan independientemente entre sí
C_{1-6}-alquilo, en el que el
alquilo es de cadena lineal o ramificada y no está sustituido o
está sustituido de forma simple o múltiple,
C_{3-8}-cicloalquilo o
CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo,
en los que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de
forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de
forma simple o
múltiple,
a excepción de aquellos compuestos de estructura
general I en los que simultáneamente
- R^{1} =
- t-butilo,
- R^{2} =
- H,
- R^{3} =
- C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y siendo el heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- X =
- CR^{4} con R^{4} = H,
- Y =
- CR^{5} con R^{5} = CH_{3},
- R^{6} =
- H y
- R^{7} =
- H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
debiendo entenderse por el concepto
"sustituido" en relación con "alquilo" y "alcanilo"
en los compuestos exceptuados la sustitución de un resto hidrógeno
por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N-(alquilo)_{2},
N-(alquil-arilo)_{2},
N-(alquil-heteroarilo)_{2},
N-(heterociclilo)_{2},
N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)-C_{1-6}-alquilo,
C(=S)-C_{1-6}-alquilo,
C(=O)-arilo, C(=S)-arilo,
C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
5 siendo n = 1, 2 ó 3,
C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
C(=O)-NH_{2},
C(=O)-NH-alquilo,
C(=O)-NH-arilo,
C(=O)-NH-heterociclilo,
C(=O)-N-(alquilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2},
C(=O)-N-(heterociclilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo; debiendo entenderse por "restos sustituidos de
forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces en
el mismo átomo o en átomos diferentes,
De forma más preferente, según la invención se
utilizan compuestos de la estructura general I en los que:
- R^{1}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-octilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, CH_{2}-arilo, en el que el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, CH_{2}CO_{2}-C_{1-6}-alquilo, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}PO(O-C_{1-6}-alquilo)_{2}, en el que alquilo es de cadena lineal o ramificada, CH_{2}SiR^{12}R^{13}R^{14}, CH_{2}CH_{2}-morfolin-4-ilo, (CH_{2})_{n}-NC con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, C_{3-8}-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- R^{2}
- significa H o C(=O)-C_{1-4}-alquilo,
- R^{3}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que independientemente entre sí no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino; 1-naftilo o 2-naftilo, en los que el naftilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino; 9-fenantrenilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en los que el pirrolilo o el piridinilo no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino, carboxilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, hidroxi-metilo, cloro-fenilo, nitro-fenilo, [1,3]-dioxolano, metil-sulfanilo; furan-2-ilo o furan-3-ilo, en los que el furanilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino, carboxilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, hidroxi-metilo, cloro-fenilo, nitro-fenilo, [1,3]-dioxolano, metil-sulfanilo; tien-2-ilo o tien-3-ilo, en los que el tienilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o de forma múltiple igual o diferente por metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, sec.-butilo, t-butilo, iso-butilo, CF_{3}, OH, O-metilo, O-etilo, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, 4-cloro-fenoxilo, acetoxilo, dimetil-amino, carboxilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, hidroxi-metilo, cloro-fenilo, nitro-fenilo, [1,3]-dioxolano, metil-sulfanilo; indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzofuran-3-ilo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
significan independientemente entre sí H, metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, t-butilo, CF_{3}, F, Cl,
Br, I, CO_{2}H, CO_{2}-metilo,
CO_{2}-etilo, C(=O)-CH_{3} o
NO_{2}, o R^{6} y R^{7} forman el puente de hidrocarburo
-CH=CH-CH=CH-,
- R^{8}
- significa C(=O)-CH_{3}, y
R^{12}, R^{13} y R^{14}
significan independientemente entre sí
C_{1-6}-alquilo, en el que el
alquilo es de cadena lineal o ramificada y no está sustituido o
está sustituido de forma simple o múltiple,
C_{3-8}-cicloalquilo o
CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo,
en los que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido de
forma simple o múltiple, o fenilo no sustituido o sustituido de
forma simple o
múltiple,
a excepción de aquellos compuestos de estructura
general I en los que simultáneamente
- R^{1} =
- t-butilo,
- R^{2} =
- H,
- R^{3} =
- C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo el arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y siendo el heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- X =
- CR^{4} con R^{4} = H,
- Y =
- CR^{5} con R^{5} = CH_{3},
- R^{6} =
- H y
- R^{7} =
- H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
debiendo entenderse por el concepto
"sustituido" en relación con "alquilo" y "alcanilo"
en los compuestos exceptuados la sustitución de un resto hidrógeno
por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-heteroarilo,
NH-alquil-arilo,
NH-alquil-heteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N-(alquilo)_{2},
N-(alquil-arilo)_{2},
N-(alquil-heteroarilo)_{2},
N-(heterociclilo)_{2},
N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo,
S-alquil-arilo,
S-alquil-heteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo,
O-alquil-arilo,
O-alquil-heteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)-C_{1-6}-alquilo,
C(=S)-C_{1-6}-alquilo,
C(=O)-arilo, C(=S)-arilo,
C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
6 siendo n = 1, 2 ó 3,
C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquil-arilo,
C(=O)-NH_{2},
C(=O)-NH-alquilo,
C(=O)-NH-arilo,
C(=O)-NH-heterociclilo,
C(=O)-N-(alquilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2},
C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2},
C(=O)-N-(heterociclilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterociclilo; debiendo entenderse por "restos sustituidos de
forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces en
el mismo átomo o en átomos diferentes,
De forma particularmente preferente, según la
invención se utilizan compuestos de la estructura general I en los
que:
- R^{1}
- significa metilo, n-butilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo, bencilo, 2-cloro-bencilo, 2-metoxi-bencilo, CH_{2}CO_{2}CH_{3}, (CH_{2})_{6}-NC, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3-cloro-fenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo,
- R^{2}
- significa H o C(=O)-CH_{3},
- R^{3}
- significa metilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-trifluoro-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-nitro-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-nitro-fenilo, 3-(4-cloro-fenoxi)-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-metoxi-4-acetoxi-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 1-naftilo, 2-etoxi-naft-1-ilo, 4-dimetil-amino-naft-1-ilo, 9-fenantrenilo, pirrol-2-ilo, N-metil-pirrol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 4,5-dimetil-furan-2-ilo, 5-hidroxi-metil-furan-2-ilo, 5-acetoxi-metil-furan-2-ilo, 5-carboxi-furan-2-ilo, 5-[1,3]-dioxolán-furan-2-ilo, 3-bromo-furan-2-ilo, 5-bromo-furan-2-ilo, 5-nitro-furan-2-ilo, 5-(2-nitro-fenil)-furan-2-ilo, 5-(2-cloro-fenil)-furan-2-ilo, 5-(3-cloro-fenil)-furan-2-ilo, 5-(3-cloro-fenil)-furan-3-ilo, 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-ilo, benzo-[b]-furan-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-carboxi-tien-2-ilo, 3-bromo-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo o 5-metil-sulfanil-tien-2-ilo,
- R^{4}
- significa H, CH_{3}, Cl, Br o CO_{2}H,
- R^{5}
- significa H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o Cl,
- R^{6}
- significa H, CH_{3}, Cl, Br o NO_{2},
- R^{7}
- significa H, CH_{3} o n-C_{3}H_{7} y
- R^{8}
- significa C(=O)-CH_{3}.
De forma totalmente preferente se utilizan
compuestos en los que R^{4} y R^{6} significan H, R^{5}
significa H, CH_{3} o C_{2}H_{5} y R^{7} significa H o
CH_{3}.
Preferentemente, los compuestos de la estructura
general I (en forma de sus bases o sales farmacéuticamente
admisibles) utilizados para la preparación según la invención de un
medicamento para la inhibición de la NOS, para el tratamiento de la
migraña o para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización, forman
parte del grupo que incluye:
-
ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
{6-[5,7-dimetil-2-(1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
ciclohexil-(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina;
-
(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(1,1,3,3-tetrametil-butil)-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
ciclohexil-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
ciclohexil-(7-metil-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
ciclohexil-[7-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
ciclohexil-(7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- éster metílico del ácido
(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-acético,
-
metilidín-[6-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
-
ciclohexil-[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
ciclohexil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
ciclohexil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
3-[5,7-dimetil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-fenol,
-
(2,6-dimetil-fenil)-(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
ciclohexil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
[5,7-dimetil-2-(1H-pirrol-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
(2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[6-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
-
(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
metilidín-[6-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
- éster
5-(3-ciclohexil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
-
[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
3-(3-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
(2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- éster
5-(3-ciclohexil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
-
[6-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
-
butil-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
{6-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
{5-[5,7-dimetil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il}-metanol,
-
(7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
ciclohexil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
[2-(2,3-dicloro-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
3-(3-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
-
butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
{6-[5,7-dimetil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
ciclohexil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
[2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
(2,6-dimetil-fenil)-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
{2-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido
5-[7-metil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furanil-2-carboxílico,
-
ciclohexil-[2-(2-metoxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
3-[7-metil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-fenol,
-
[2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(2,4-dicloro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(5-bromo-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido
5-(3-ciclohexil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furanil-2-carboxílico,
-
[6-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
-
[2-(2,4-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
- ácido
5-(3-ciclohexil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furanil-2-carboxílico,
-
{6-[2-(2-bromo-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
(5,7-dimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(2,3-dicloro-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
metilidín-[6-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
-
{2-[5-(3-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
ciclohexil-[7-metil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
[2-(2-bromo-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-ciclohexil-amina,
-
[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
{5-[7-metil-3-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il}-metanol,
-
(6-{2-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
-
ciclohexil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
ciclohexil-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
[6-(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
-
metilidín-[6-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
-
[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
{6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
ciclohexil-(8-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
[2-(2,3-dicloro-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- ácido
5-(3-butil-amino-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il)-tiofenil-2-carboxílico,
-
ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(2-benzofuran-2-il-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
{6-[2-(2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
metilidín-[6-(7-metil-2-fenantren-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
-
ciclohexil-(2-furan-2-il-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
metilidín-[6-(7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-amonio,
-
(6-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[6-(5,7-dimetil-2-naftalen-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
-
3-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-fenol,
-
(2,6-dimetil-fenil)-(8-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
{6-[2-(3-hidroxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
{5-[3-(2,6-dimetil-fenil-amino)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-furan-2-il}-metanol,
-
(8-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[2-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2,6-dimetil-fenil)-amina,
-
butil-[2-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
butil-[2-(4-dimetil-amino-naftalen-1-il)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-amina,
-
{6-[2-(2-bromo-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
butil-[2-(2-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
(2-ciclohexil-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
ciclohexil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
ciclohexil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- éster metílico del ácido
(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-amino)-acético,
-
N-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(5,7-dimetil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-N-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(7-metil-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-t-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
-
N-[2-(5-hidroxi-metil-furan-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- éster
5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
-
{6-[acetil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
-
N-(5,7-dimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[7-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-(6,8-dibromo-2-furan-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(7-metil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster
5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
-
N-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[5,7-dimetil-2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-butil-N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-ciclohexil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- éster metílico del ácido
[acetil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-acético,
-
N-ciclohexil-N-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-tiofenil-2-carboxílico,
-
N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[7-metil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-(2-t-butil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(3-hidroxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-t-butil-amino)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
-
N-ciclohexil-N-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-[2-(5-[1,3]-dioxolán-2-il-furan-2-il)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-[2-(5-[1,3]dioxolán-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furanil-2-carboxílico,
-
N-t-butil-N-[7-metil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-t-butil-amino)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furanil-2-carboxílico,
-
N-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il}-tiofenil-2-carboxílico,
-
N-butil-N-(2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-acetamida,
-
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(7-metil-2-fenantren-9-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(2-metoxi-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-(2-t-butil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- éster
4-{3-[acetil-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-6-bromo-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-2-metoxi-fenílico
del ácido acético,
-
N-t-butil-N-[2-(5-[1,3]-dioxolán-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
[6-(acetil-{7-metil-2-[5-(2-nitro-fenil)-furan-2-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amino)-hexil]-metilidín-amonio,
-
N-(2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(2-benzofuran-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-t-butil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
-
N-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-t-butil-N-[2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-t-butil-N-[2-(5-metil-sulfanil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-butil-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(3-bromo-tiofen-2-il)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
- ácido
5-{3-[acetil-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-tiofenil-2-carboxílico,
-
N-butil-N-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-t-butil-N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-(2-furan-2-il-5-propil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- ácido
3-(acetil-butil-amino)-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridinil-8-carboxílico,
-
{6-[acetil-(5,7-dimetil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
N-t-butil-N-[2-(5-metil-sulfanil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-acetamida,
- ácido
5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-tiofenil-2-carboxílico,
-
N-[2-(5-metil-sulfanil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
N-butil-N-[2-(2-metoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
(6-{acetil-[2-(2-metoxi-fenil)-6-nitro-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
-
N-(2-benzofuran-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
-
(6-{acetil-[2-(2-metoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
-
{6-[acetil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster
5-{3-[acetil-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
- éster metílico del ácido
{acetil-[2-(3-hidroxi-fenil)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-acético,
-
N-t-butil-N-[2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-butil-N-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
- éster
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il}-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
-
N-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster
4-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5-amino-7-cloro-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-2-metoxi-fenílico
del ácido acético,
- éster
4-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-2-metoxi-fenílico
del ácido acético,
-
N-[6-bromo-2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
-
N-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-ciclohexil-acetamida,
-
N-butil-N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
-
N-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
- éster metílico del ácido
[acetil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-acético,
-
N-t-butil-N-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(5,7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- éster
5-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il]-furan-2-il-metílico
del ácido acético,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[6-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[2-(5-[1,3]-dioxolán-2-il-furan-2-il)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-t-butil-N-(5-propil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-[2-(5-metil-tiofen-2-il)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- ácido
3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-2-furan-2-il-imidazo-[1,2-a]-pirimidinil-8-carboxílico,
-
N-t-butil-N-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-ciclohexil-acetamida,
- éster
4-[3-(acetil-ciclohexil-amino)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-il]-2-metoxi-fenílico
del ácido acético,
-
N-[2-(5-bromo-furan-2-il)-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[2-(2,3-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-ciclohexil-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- éster metílico del ácido
[acetil-(2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il)-amino]-acético,
-
N-t-butil-N-(6,8-dicloro-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(5-propil-2-tiofen-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
{6-[acetil-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
N-butil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
(6-{acetil-[2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amino}-hexil)-metilidín-amonio,
- ácido
5-{3-[acetil-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-6-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il}-furanil-2-carboxílico,
-
N-butil-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-acetamida,
-
N-butil-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il]-acetamida,
- éster metílico del ácido
[acetil-(2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-amino]-acético,
-
N-(2-benzofuran-2-il-8-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-acetamida,
-
N-butil-N-(7-metil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-acetamida,
-
N-t-butil-N-(6,8-dibromo-2-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
-
{6-[acetil-(5,7-dimetil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amino]-hexil}-metilidín-amonio,
-
N-t-butil-N-[2-(2-etoxi-naftalen-1-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
-
N-t-butil-N-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- clorhidrato de
ciclohexil-[7-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
- clorhidrato de
ciclohexil-(5,7-dimetil-2-piridin-4-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorhidrato de
[2-(2-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorhidrato de
ciclohexil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorhidrato de
N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-ciclohexil-acetamida,
- clorhidrato de
N-ciclohexil-N-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
- clorhidrato de
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida,
- clorhidrato de
1-acetil-3-(acetil-ciclohexil-amino)-7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-1-il-cloruro,
- clorhidrato de
ciclohexil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
ciclopentil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-ciclopentil-amina,
- clorhidrato de
ciclopentil-{5,7-dimetil-2-[5-(2-nitro-fenil)-furan-2-il]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amina,
- clorhidrato de
{2-[5-(4-cloro-fenil)-furan-2-il]-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-ciclopentil-amina,
- clorhidrato de
ciclopentil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorhidrato de
bencil-(7-metil-2-tiofen-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
ciclohexil-(2-furan-3-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- clorhidrato de
(2-furan-3-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
- clorhidrato de
(5,7-dimetil-2-tiofen-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina,
-
[7-etil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
-
(2-cloro-bencil)-[7-etil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
[7-etil-2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-(2-metoxi-bencil)-amina,
-
(2-cloro-bencil)-(7-etil-2-furan-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
-
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-etil-2-(5-metil-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina,
-
(2-benzofuran-2-il-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina,
-
(2-benzofuran-2-il-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(3-cloro-fenil)-amina,
-
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{2-[5-(3-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amina,
-
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{2-[5-(2-cloro-fenil)-furan-2-il]-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-amina,
-
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[2-(4,5-dimetil-furan-2-il)-7-etil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina.
Los compuestos de la estructura general I
utilizados según la invención
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{2} representa
hidrógeno, W representa N, y R^{1}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, X e
Y tienen los significados arriba indicados, es decir, compuestos de
la estructura general Ia, se pueden producir mediante el siguiente
esquema de
reacción:
Una amidina de la estructura general II, es
decir, una amino-piridina (X = CR^{4} e Y =
CR^{5}) o una amino-pirimidina (X = N e Y =
CR^{5}) o una amino-pirazina (X = CR^{4} e Y =
N), estando definidos los restos R^{4} a R^{7} como en el caso
del compuesto de la estructura general I, se somete a reacción bajo
condiciones de reacción adecuadas con un aldehído de la estructura
general III, estando definido R^{3} como en el caso del compuesto
de la estructura general I, y un isonitrilo de la fórmula general
IV, estando definido R^{1} como en el caso del compuesto de la
estructura general I. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo
en presencia de una pequeña cantidad de un ácido, en particular
ácido perclórico acuoso al 20%, en una reacción de tres componentes
en un solo recipiente, que también puede tener lugar en síntesis
paralela de forma semiautomática o totalmente automática. La
reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico,
en particular dicloro-metano o
aceto-nitrilo, preferiblemente a una temperatura
entre 0ºC y 80ºC, en particular entre 15ºC y 30ºC.
Los compuestos de partida de las estructuras
generales II, III y IV se pueden obtener comercialmente (por
ejemplo de las firmas Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham;
Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge,
Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) y/o se
pueden preparar sin más mediante procedimientos conocidos en el
estado actual de la técnica.
Para preparar los compuestos de la fórmula
general I utilizados según la invención en los que R^{2} no
significa hidrógeno, sino C(=O)R^{9}, los compuestos de la
estructura general en los que R^{2} significa H (es decir,
compuestos de la fórmula general Ia), se pueden someter a reacción
sin disolventes o en un disolvente aprótico polar o apolar, por
ejemplo dimetil-sulfóxido (DMSO),
dimetil-formamida (DMF), hidrocarburos halogenados
como por ejemplo dicloro-metano, acetonitrilo,
éteres alifáticos como tetrahidro-furano (THF) o
1,4-dioxano, o en hidrocarburos o en mezclas de
estos disolventes, en función del producto final deseado con un
halogenuro de ácido R^{9}COHal, siendo Hal flúor, cloro, bromo o
yodo y estando definido R^{9} como en el caso del compuesto de la
estructura general I, durante un período de por ejemplo 0,25 a 12
horas a temperaturas entre 0ºC y 160ºC de acuerdo con el siguiente
esquema de reacción:
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
general Ia se pueden desprotonizar en
amino-nitrógeno exocíclico con una base fuerte, por
ejemplo un compuesto organo-metálico como
n-butil-litio, en un disolvente
aprótico, como por ejemplo DMF o DMSO, preferentemente en un éter,
como tetrahidro-furano o
1,4-dioxano, preferentemente a temperaturas entre
-70ºC y +20ºC. La adición subsiguiente de un halogenuro de ácido
produce los compuestos de la fórmula general Ib en los que R^{2}
representa R^{9}(C=O):
Una nueva reacción de compuestos de la
estructura general Ib con un halogenuro de ácido produce los
compuestos de la estructura general I, en los que W significa
NR^{8}, es decir, compuestos de la estructura general Ic:
Los compuestos de la estructura general I
utilizados según la invención se pueden aislar como base libre o
como sal. La base libre del compuesto de la estructura general I
utilizado según la invención se obtiene habitualmente mediante
elaboración convencional una vez finalizada la reacción según el
procedimiento arriba descrito. La base libre así obtenida o formada
in situ sin aislamiento se puede transformar en la sal
correspondiente por ejemplo mediante reacción con un ácido
inorgánico u orgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metano-sulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
carboxílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido amigdálico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales
formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromohidratos,
fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos,
succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. La
formación de clorhidrato especialmente preferente también se puede
llevar a cabo mezclando la base disuelta en un disolvente orgánico
adecuado, como por ejemplo
butan-2-ona
(metil-etil-cetona), con cloruro de
trimetil-sililo (TMSCI).
Siempre que los compuestos de la estructura
general I se obtengan como racematos o como mezclas de sus
diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, estas mezclas se
pueden separar mediante procedimientos muy conocidos en el estado
actual de la técnica. Los métodos adecuados son, entre otros, los
procedimientos de separación cromatográficos, en particular
procedimientos de cromatografía en líquido a presión normal o
aumentada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, así como
procedimientos de cristalización fraccionada. En particular se
pueden separar entre sí enantiómeros individuales, por ejemplo
mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de sales
diastereoisómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico
o ácido
(+)-10-canfo-sulfónico.
Los medicamentos para la inhibición de la NOS,
para el tratamiento de la migraña o para el tratamiento del shock
séptico, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington,
inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización, que se
pueden preparar mediante la utilización según la invención de los
compuestos de la estructura general I, consisten normalmente en
composiciones farmacéuticas que, junto a como mínimo un compuesto
de la estructura general I en forma de su base o en forma de una de
sus sales farmacéuticamente admisibles, contienen una o más
sustancias auxiliares farmacéuticas.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
presentar y administrar en forma de medicamentos líquidos,
semisólidos o sólidos, por ejemplo en forma de soluciones para
inyección, gotas, jugos, jarabes, espráis, suspensiones,
granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos,
supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o
aerosoles y, junto a como mínimo un compuesto de la estructura
general I, contienen substancias auxiliares farmacéuticas en
función de la forma del medicamento, como por ejemplo materiales de
vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes
tensioactivos, colorantes, conservantes, explosivos, deslizantes,
lubricantes, aromas y/o aglutinantes. Estas sustancias auxiliares
pueden ser por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol,
glicerina, etilén-glicol,
propilén-glicol, polietilén-glicol,
polipropilén-glicol, glucosa, fructosa, lactosa,
sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina,
sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina,
metil-celulosa,
carboxi-metil-celulosa, acetato de
celulosa, goma laca, alcohol cetílico,
polivinil-pirrolidona, parafinas, ceras, gomas
naturales y sintéticas farmacéuticamente admisibles, goma arábiga,
alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de
glicerilo, lauril-sulfato sódico, aceites
comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete,
aceite de soja, lecitina, lactato sódico, ésteres de ácido graso de
polioxi-etileno y polioxi-propileno,
ésteres de ácido graso de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico,
ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro sódico,
cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, óxido de
magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio,
dióxido de titanio, sulfato magnésico, sulfato de zinc, sulfato
cálcico, potasa, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, bromuro
potásico, yoduro potásico, talco, caolín, pectina, crospovidona,
agar y bentonita.
La elección de las sustancias auxiliares y las
cantidades utilizables de las mismas depende de la forma de
administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea,
parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica,
intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre
infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la
administración oral son adecuados, entre otros, los preparados en
forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y
jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación
las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y los espráis. Los compuestos de la estructura
general I en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso
dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son
preparados de administración percutánea adecuados. Los preparados
administrables por vía oral o percutánea pueden liberar los
compuestos de la estructura general I de forma retardada.
La preparación de los medicamentos y
composiciones farmacéuticas que contienen uno de los compuestos de
la estructura general I tiene lugar con ayuda de medios,
dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en el estado
actual de la técnica de la formulación farmacéutica, tal como se
describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", Eds. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa. (1985), en particular en el volumen 8, capítulos 76 a
93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, como
una tableta, el principio activo del medicamento, es decir, un
compuesto de la estructura general I o una de sus sales
farmacéuticamente admisibles, se puede mezclar con un vehículo
farmacéutico, por ejemplo componentes para tabletas habituales, como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de
magnesio, fosfato dicálcico o goma, y diluyentes farmacéuticos, como
por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación
sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal
farmacéuticamente admisible del mismo en distribución homogénea. En
este contexto, por la expresión "distribución homogénea" se
entiende que el principio activo está distribuido uniformemente en
toda la composición de preformulación, de modo que ésta se puede
dividir sin más en formas de dosis unitarias con el mismo efecto,
como tabletas, píldoras o cápsulas. La composición de preformulación
sólida se divide a continuación en formas de dosis unitarias. Las
tabletas o píldoras del medicamento según la invención o de las
composiciones según la invención también se pueden revestir o
preparar de otro modo para producir una forma de dosis con
liberación retardada. Los productos de revestimiento adecuados son,
entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con
materiales como por ejemplo goma laca, alcohol cetílico y/o acetato
de celulosa.
La cantidad de principio activo que se ha de
administrar al paciente es variable y depende del peso, la edad y
el historial clínico del paciente, así como del tipo de
administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, en particular
entre 1 y 500 mg/kg, preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso
corporal de como mínimo un compuesto de la estructura general I.
A continuación se describen los ensayos
utilizados para determinar la inhibición de la NOS mediante los
compuestos de la estructura general I:
Este ensayo permite determinar la inhibición
porcentual de NO-sintasa por un principio activo
mediante medición de la actividad de NOS durante la acción del
principio activo. Para ello se mezcla NO-sintasa con
arginina marcada de forma radiactiva y el principio activo bajo
condiciones adecuadas. Una vez interrumpida la reacción de
formación de NO, en un momento dado se determina directa o
indirectamente la cantidad de arginina no reaccionada. La
comparación de esta cantidad con la cantidad de arginina que queda
de una mezcla de NOS y arginina sin adición de principio activo
sometida por lo demás a las mismas condiciones indica el porcentaje
de inhibición de NO-sintasa por el principio activo
ensayado. Este ensayo se puede llevar a cabo de la siguiente
manera:
- (a)
- Incubación de la NO-sintasa con arginina marcada como substrato en un recipiente de reacción.
- (b)
- Separación de la arginina marcada y la citrulina marcada formada en caso dado como producto de la reacción enzimática, en un momento en el que la concentración de citrulina aumenta.
- (c)
- Medición de la cantidad de arginina separada en cada caso.
La separación tiene lugar a través de una
membrana de placa filtrante.
Este ensayo de NOS es particularmente adecuado
para una "High Throughput Screening" (HTS) (filtración de alto
caudal) en placas de microtitulación (MTP).
En este ensayo HTS-NOS se
utiliza arginina radiactiva como substrato. El volumen de ensayo
puede oscilar entre 25 \mul y 250 \mul dependiendo del tipo de
placa de microtitulación (MTP). Dependiendo de la fuente enzimática
utilizada se añaden cofactores y coenzimas. La incubación de las
cargas en esta placa de microtitulación (MTP de ensayo) según el
paso (a) se lleva a cabo a temperatura ambiente y dura entre 5 y 60
minutos en función de la actividad enzimática utilizada (unidades).
Al final de la incubación (paso (a)), la placa se coloca en una
cosechadora celular equipada con una MTP que posee una membrana
intercambiadora de cationes como capa de filtro (MTP de filtro).
Todas las cargas de la MTP de ensayo se trasladan a esta MTP de
filtro y se aspiran a través de una placa filtrante intercambiadora
de cationes, un filtro de papel cargado con grupos de fosfato. La
MTP de filtro se lava a continuación con tampón o agua. Con ayuda de
este procedimiento, el substrato de arginina restante queda unido
al intercambiador de cationes, mientras que la citrulina radiactiva
formada enzimáticamente se elimina cuantitativamente por lavado.
Una vez seca la MTP de filtro y después de añadir líquido de
escintilación, la arginina unida se puede contar en el contador de
escintilación. Una reacción NOS no inhibida se refleja en una baja
radiactividad. Una reacción enzimática inhibida significa que la
arginina radiactiva no ha reaccionado. Esto significa que el filtro
presenta una alta radiactividad.
- -
- Arginina, L-[2,3,4-^{3}H]-monoclorhidrato; número de pedido NET-1123, firma NEN.
- -
- CaCl_{2} anhidro; número de pedido 2388.1000; firma Merck KGaA.
- -
- 1,4-ditiotreitol (DTT), número de pedido 708984; firma ROCHE.
- -
- Na_{2}EDTA-dihidrato; número de pedido 03680; firma FLUKA.
- -
- HEPES, número de pedido H-3375; firma SIGMA.
- -
- NADPH, sal tetrasódica, número de pedido 1585363; firma ROCHE.
- -
- TRIS; número de pedido 93349; firma FLUKA.
Tampón de preparación enzimática: 50 mM
Tris-HCl con 1 mM EDTA: el pH del tampón se ajustó a
un valor 7,4 a una temperatura de 4ºC.
Tampón (medio) de incubación: 50 mM HEPES con 1
mM EDTA; 1,25 mM CaCl_{2} y 1 mM ditiotreitol. El pH del tampón
se ajustó a un valor 7,4 a una temperatura de 25ºC.
Medio de lavado: H_{2}O
Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos
de rata. Los animales fueron anestesiados y sacrificados. Después
se extirpó el tejido cerebral, el cerebelo. Por cada cerebelo de
rata se añadió 1 ml de tampón de preparación enzimática (4ºC) y se
desintegró con un homogenizador Polytron durante 1 minuto a 6.000
r.p.m. Después tuvo lugar una centrifugación a 4ºC durante 15
minutos a 20.000 g y a continuación se decantó el sobrante y se
congeló en porciones a -80ºC (eliminación del precipitado).
Se utilizaron MTP de 96 pocillos con una
capacidad por "pocillo" \leq250 \mul.
Orden de pipeteado: véase la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez finalizado el proceso de pipeteado,
sobre esta MTP (MTP de ensayo) se colocó una tapa. Incubación a
25ºC (temperatura ambiente (TA)) durante 5-60
minutos, dependiendo de la cantidad y la actividad de la enzima
utilizada.
A continuación, el contenido de la MTP de ensayo
se transfirió a un intercambiador de cationes de 96 pocillos (MTP
de filtro) con ayuda de una cosechadora celular de 96 pocillos, y se
aspiró. Acto seguido se llevó a cabo un lavado único con 200 ml de
H_{2}O (de una cuba).
La placa se secó después durante 1 h a 60ºC en
el armario de secado. La parte inferior del fondo de la MTP de
filtro se selló luego con exactitud con un "back seal"
(obturación posterior). Después se añadieron con pipeta 35 \mul
de escintilador en cada pocillo. Además, la parte superior de la
placa se selló con un "top seal" (obturación superior). Una
hora después, la placa se midió en el
\beta-Counter.
En el servicio HTS, antes de comenzar el paso de
pipeteado se combinaron el medio de incubación, la solución de
NADPH y la solución enzimática para no tener que perder el tiempo
con la realización de tres pipeteados individua-
les.
les.
Los resultados de los ejemplos de compuestos en
el ensayo NOS se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la
descripción de D. S. Bredt y S. H. Snyder (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1990), 87, 682-685). Los resultados de
los ejemplos de compuestos en el ensayo de citrulina se muestran en
la Tabla 4.
Los siguientes ejemplos sirven como explicación
más detallada de la invención, sin limitar ésta a los mismos.
\newpage
Los compuestos de la estructura general I se
prepararon de acuerdo con las siguientes instrucciones generales de
síntesis (IGT):
Un tubo de fondo redondo de cristal (16 mm de
diámetro, 125 mm de longitud) con rosca se equipó con un agitador y
se cerró con una tapa roscada con diafragma. El tubo se colocó sobre
un bloque de reactor con temperatura regulada a 15ºC. Después se
añadieron con pipeta sucesivamente los siguientes reactivos:
- 1.)
- 1 ml de una solución 0,1 M de amidina-II + 10 \mul de HClO_{4} acuoso al 20%, en dicloro-metano.
- 2.)
- 0,5 ml de una solución 0,3 M del aldehído III en dicloro-metano.
- 3.)
- 0,575 ml de una solución 0,2 M de isonitrilo-IV en dicloro-metano.
La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a
15ºC. Después se filtró la solución de reacción. En este proceso,
el tubo se aclaró dos veces con 1 ml de
dicloro-metano y 200 \mul de agua en cada
caso.
La mezcla de reacción se combinó con 3 ml de una
solución de NaCl al 10% y 1,5 ml de dicloro-metano y
se mezcló a fondo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo de nuevo con 1,5 ml de dicloro-metano. Las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4}
(granulado). El disolvente se separó en una centrífuga de
vacío.
Las sustancias químicas y disolventes utilizados
se adquirieron comercialmente. Cada sustancia se analizó con
ESI-MS y/o NMR.
Los Ejemplos 1-142 y
313-322 preparados según las IGT 1 se ensayaron de
forma automática en el ensayo HTS-NOS. Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplo comparativo se ensayó
7-nitro-indazol en el ensayo NOS con
una inhibición (10 \muM) de un 50%.
En un tubo de fondo redondo provisto de un
agitador se cargaron aproximadamente 0,05 mmol del educto de la
estructura general I en forma sólida obtenido en cada caso según IGT
1. Bajo agitación a 18ºC se añadieron 2 ml de
dicloro-metano. La solución se mezcló con 4
equivalentes de cloruro de acetilo (solución 0,2 M en
dicloro-metano), y se agitó durante 4 h.
A continuación se retiró el agitador y las
soluciones orgánicas se concentraron en una centrífuga de vacío a
40-50ºC hasta sequedad. Para la caracterización se
tomó un ESI-MS.
Los Ejemplos 143-291 preparados
según las IGT 2 se ensayaron de forma automática en el ensayo
HTS-NOS (HTS). Los resultados se muestran en la
Tabla 3.
(El término "equivalentes" se refiere a
equivalentes de cantidad de sustancia con respecto al isonitrilo
utilizado):
En el recipiente de reacción se suspendieron o
disolvieron en primer lugar 1,15 equivalentes de la amina
heterocíclica de la estructura general II en
dicloro-metano (2 ml por mmol de isonitrilo IV
utilizado). Para ello se añadieron sucesivamente 1,5 equivalentes
de aldehído III, un equivalente de isonitrilo IV y finalmente
solución acuosa de ácido perclórico (20 m%, 0,098 ml por mmol de
isonitrilo utilizado), y la carga se agitó durante veinte horas a
temperatura ambiente.
Para la elaboración se añadieron solución de
cloruro sódico saturada (aproximadamente 5 ml por mmol de isonitrilo
utilizado) y dicloro-metano (aproximadamente 4 ml
por mmol de isonitrilo utilizado), las fases se separaron y la fase
orgánica se extrajo dos veces con dicloro-metano (en
cada caso aproximadamente 2 ml por mmol de isonitrilo utilizado).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con solución
tampón (pH 10; Merck Art.-nº 1.09438.1000; aproximadamente 2 ml por
mmol de isonitrilo utilizado) y solución de cloruro sódico saturada
(aproximadamente 2 ml por mmol de isonitrilo utilizado), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron en el rotavapor
y se liberaron de restos de disolvente en el vacío de bomba de
aceite.
El producto bruto obtenido bien se condujo
directamente a una precipitación en clorhidrato (disolución de la
base bruta en aproximadamente 10 ml de 2-butanona
por gramo de base; adición de medio equivalente molar de agua,
seguido de 1,1 equivalentes molares de
cloro-trimetil-silano y agitación
durante la noche), o bien se calentó con hexano (aproximadamente 10
ml por mmol de isonitrilo utilizado) bajo agitación a reflujo. Si
el producto bruto no se disolvía por completo, se decantaba en
caliente. Después de enfriar la solución de hexano, un sólido dado
el caso obtenido se filtró y se secó en el vacío de bomba de aceite.
Los eventuales precipitados posteriores se trataron análogamente
por separado. El filtrado obtenido se concentró en el rotavapor y
el residuo se secó de nuevo en el vacío de bomba de aceite. De este
modo se obtuvieron hasta cuatro fracciones:
- 0:
- Sin tratamiento con hexano
- 1:
- Residuo insoluble en hexano
- 2:
- Sólido precipitado de la solución de hexano durante el enfriamiento
- 3:
- Precipitado posterior
- 4:
- Residuo de la solución de hexano concentrada hasta sequedad
A partir de las fracciones obtenidas en cada
caso se identificaron la o las fracciones de producto (por regla
general el sólido precipitado de la solución de hexano) mediante
análisis por cromatografía de capa fina y/o espectroscopia NMR.
Finalmente, de una parte de una fracción de
producto se precipitó un clorhidrato (véase más arriba).
Los Ejemplos 292-298 preparados
según las IGT 3 se analizaron en el ensayo de citrulina. Los
resultados se muestran en la Tabla 4. También se prepararon a modo
de ejemplo según las IGT 3: clorhidrato de
ciclohexil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
clorhidrato de
(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-pirimidin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina
y clorhidrato de
t-butil-[2-(4-nitro-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin-3-il]-amina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como ejemplo comparativo, el
7-nitro-indazol, un inhibidor de NOS
conocido en el estado actual de la técnica, se analizó en el ensayo
de citrulina con un valor IC_{50} de 5,23 \muM.
También se prepararon los ejemplos de compuestos
302 a 312 según las IGT 3 y se analizaron con respecto al % de
inhibición en el ensayo NOS arriba descrito. Los resultados se
muestran en la Tabla 5.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El educto (fracción de producto) obtenido según
las IGT 3 se cargó en el recipiente de reacción en
tetrahidro-furano (aproximadamente 3 ml por mmol de
educto). Después se añadieron gota a gota bajo agitación a una
temperatura entre -15 y -5ºC 1,10 equivalentes cuantitativos de
sustancia de solución de
n-butil-litio en hexano (1,6
mol/l), y la agitación continuó durante otra hora. A continuación se
añadieron gota a gota 1,05 equivalentes cuantitativos de sustancia
del cloruro de acetilo y se agitó durante la noche bajo
calentamiento a temperatura ambiente.
Para la elaboración, la mezcla se enfrió a una
temperatura entre 0 y 5ºC y se añadió solución de cloruro amónico
semisaturada (aproximadamente 1,5 ml por mmol de educto). Se extrajo
tres veces con éter (aproximadamente 1,5 ml por mmol de educto),
los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
y concentraron.
Después de realizar análisis por cromatografía
de capa fina y/o espectroscopia NMR, una parte del producto así
obtenido se condujo a una precipitación en clorhidrato según las IGT
3.
Los compuestos preparados a modo de ejemplo
según las IGT 4 consisten en clorhidrato de
N-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il}-N-ciclohexil-acetamida,
clorhidrato de
N-ciclohexil-N-(7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-acetamida,
y clorhidrato de
N-(2,6-dimetil-fenil)-N-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-imida-
zo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida.
zo-[1,2-a]-piridin-3-il]-acetamida.
El educto obtenido según las IGT 4 se cargó en
el recipiente de reacción, se añadieron bajo agitación diez
equivalentes cuantitativos de sustancia del halogenuro de ácido
correspondiente y se agitó durante una hora a 40ºC.
La mezcla de reacción se recogió en un poco de
dicloro-metano, el producto se precipitó mediante la
adición de éter y en caso dado hexano, y a continuación se
recristalizó.
Con este procedimiento, debido al contenido de
agua del disolvente utilizado, el producto deseado se obtiene en
general en forma de hidrohalogenuro o alternativamente se conduce a
una precipitación en clorhidrato según las IGT 3.
A modo de ejemplo según las IGT 5 se preparó
clorhidrato de
1-acetil-3-(acetil-ciclohexil-amino)-7-metil-2-o-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-1-il-cloruro.
1 g del clorhidrato de
(5,7-dimetil-2-p-tolil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina
se disolvió a temperatura ambiente en 1 l de agua para inyección y
a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante la
adición de cloruro sódico.
Del mismo modo se preparó una solución isotónica
de 1 g de clorhidrato de
(5,7-dimetil-2-tiofen-3-il-imidazol-[1,2-a]-piridin-3-il)-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amina
en 1 l de agua.
Claims (3)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Utilización de un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables37 en la que- X
- significa CR^{4} o N,
- Y
- significa CR^{5} o N y
X e Y no significan a la vez N,- W
- significa N o NR^{8},
- R^{1}
- significa C_{1-12}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, en los que el arilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
- R^{2}
- significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
- R^{3}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, en los que el cicloalquilo está saturado o insaturado y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, en los que el heterociclilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, en los que el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y el heteroarilo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10}, OH u OR^{11}, oR^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,- R^{8}
- significa C(=O)R^{9},
- R^{9}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10} y R^{11} significan independientemente entre sí C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,a excepción de los compuestos de estructura general I en los que simultáneamente- \quad
- R^{1} = t-butilo,
- \quad
- R^{2} = H,
- \quad
- R^{3} = C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- \quad
- X = CR^{4} con R^{4} = H,
- \quad
- Y = CR^{5} con R^{5} = CH_{3},
- \quad
- R^{6} = H y
- \quad
- R^{7} = H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
debiendo entenderse por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" y "alcanilo" de los compuestos exceptuados la sustitución de un resto hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N-(alquilo)_{2}, N-(alquil-arilo)_{2}, N-(alquil-heteroarilo)_{2}, N-(heterociclilo)_{2}, N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)-C_{1-6}-alquilo, C(=S)-C_{1-6}-alquilo, C(=O)-arilo, C(=S)-arilo, C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,38 con n = 1, 2 ó 3, C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)-NH_{2}, C(=O)-NH-alquilo, C(=O)-NH-arilo, C(=O)-NH-heterociclilo, C(=O)-N-(alquilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2}, C(=O)-N-(heterociclilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; debiendo entenderse por "restos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces en el mismo átomo o en átomos diferentes,para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 2. Utilización de un compuesto de estructura general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
39 en la que- X
- significa CR^{4} o N,
- Y
- significa CR^{5} o N y
X e Y no significan a la vez N,- W
- significa N o NR^{8},
- R^{1}
- significa C_{1-12}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- R^{2}
- significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
- R^{3}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10}, OH u OR^{11}, oR^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,- R^{8}
- significa C(=O)R^{9},
- R^{9}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{10} y R^{11} significan independientemente entre sí C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,a excepción de aquellos compuestos de estructura general I en los que simultáneamente- \quad
- R^{1} = t-butilo,
- \quad
- R^{2} = H,
- \quad
- R^{3} = C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- \quad
- X = CR^{4} con R^{4} = H,
- \quad
- Y = CR^{5} con R^{5} = CH_{3},
- \quad
- R^{6} = H y
- \quad
- R^{7} = H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
debiendo entenderse por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" y "alcanilo" de los compuestos exceptuados la sustitución de un resto hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N-(alquilo)_{2}, N-(alquil-arilo)_{2}, N-(alquil-heteroarilo)_{2}, N-(heterociclilo)_{2}, N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)-C_{1-6}-alquilo, C(=S)-C_{1-6}-alquilo, C(=O)-arilo, C(=S)-arilo, C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,40 con n = 1, 2 ó 3, C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)-NH_{2}, C(=O)-NH-alquilo, C(=O)-NH-arilo, C(=O)-NH-heterociclilo, C(=O)-N-(alquilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2}, C(=O)-N-(heterociclilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; debiendo entenderse por "restos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces en el mismo átomo o en átomos diferentes,para preparar un medicamento para el tratamiento de la migraña. - 3. Utilización de un compuesto de estructura general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
41 en la que- X
- significa CR^{4} o N,
- Y
- significa CR^{5} o N y
X e Y no significan a la vez N,- W
- significa N o NR^{8},
- R^{1}
- significa C_{1-12}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- R^{2}
- significa hidrógeno o C(=O)R^{9},
- R^{3}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan independientemente entre sí hidrógeno o C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, en los que el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, C(=O)R^{9}, CO_{2}H, CO_{2}R^{10}, OH, oR^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7} representan un puente de hidrocarburo de cuatro miembros saturado o insaturado con 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S, y los demás restos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno,- R^{8}
- significa C(=O)R^{9},
- R^{9}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, y
- R^{10}
- significa C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo o CH_{2}-C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-arilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y siendo el arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
a excepción de aquellos compuestos de estructura general I en los que simultáneamente- \quad
- R^{1} = t-butilo,
- \quad
- R^{2} = H,
- \quad
- R^{3} = C_{1-8}-alquilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{3-8}-cicloalquilo, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heterociclilo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, C_{1-8}-alquil-heterociclilo, C_{1-8}-alquil-arilo o C_{1-8}-alquil-heteroarilo, en los que el alquilo es de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el cicloalquilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el heterociclilo es saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, el arilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple y el heteroarilo es no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
- \quad
- X = CR^{4} con R^{4} = H,
- \quad
- Y = CR^{5} con R^{5} = CH_{3},
- \quad
- R^{6} = H y
- \quad
- R^{7} = H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
debiendo entenderse por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" y "alcanilo" de los compuestos exceptuados la sustitución de un resto hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N-(alquilo)_{2}, N-(alquil-arilo)_{2}, N-(alquil-heteroarilo)_{2}, N-(heterociclilo)_{2}, N-(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)-C_{1-6}-alquilo, C(=S)-C_{1-6}-alquilo, C(=O)-arilo, C(=S)-arilo, C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,42 con n = 1, 2 ó 3, C(=S)-C_{1-6}-alquil-arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)-NH_{2}, C(=O)-NH-alquilo, C(=O)-NH-arilo, C(=O)-NH-heterociclilo, C(=O)-N-(alquilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-arilo)_{2}, C(=O)-N-(alquil-heteroarilo)_{2}, C(=O)-N-(heterociclilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; debiendo entenderse por "restos sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces en el mismo átomo o en átomos diferentes,para preparar un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la isquemia cerebral, la diabetes, la meningitis, la arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
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