JP6754353B2 - ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ - Google Patents
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Description
L1は-CH=CH-であるか、又はL1は存在せず、
R1は、フェニル又はヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
シアノ、
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R1は、2つの基により置換されているフェニルであり、この2つの基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルケニル環を形成し、前記フェニルは、
ハロ、
ヘテロアリール、及び
場合により置換されているアミノ
から選択される置換基により場合によりさらに置換されており、
L2は-N(R4)-であるか、又はL2は存在せず、
R2は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R3は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)を含むイメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合の置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択されるか、又は
Rb及びRc、並びにそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)
から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-OC1〜C4アルキルヘテロアリール、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。
L1は-CH=CH-であるか、又はL1は存在せず、
R1は、フェニル又はヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
シアノ、
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R1は、2つの基により置換されているフェニルであり、この2つの基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルケニル環を形成し、前記フェニルは、
ハロ、
ヘテロアリール、及び
場合により置換されているアミノ
から選択される置換基により場合によりさらに置換されており、
L2は-N(R4)-であるか、又はL2は存在せず、
R2は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、又は
R3は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)を含むイメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
Yは、O、NR7及びSから選択され、
R7は、水素及び低級アルキルから選択され、
Zは、CH及びNから選択され、
R6は、出現毎に、ハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、及びハロ、ヘテロアリール又は場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルコキシから選択され、
pは、0、1及び2から選択される)
である。
シアノ、
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル、
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ、
から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているフェニルから選択される。
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
6-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[6-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-[7-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-{3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-クロロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-ブロモ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-ブロモフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-シアノフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{3-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(ジメチルアミノ)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-{4-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル2-[7-シアノ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
7-(アミノメチル)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-{3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{4-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチル-7-[2-(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-エチニル-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(4-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;及び
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]ピラジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、
又は薬学的に許容されるその塩から選択されるイメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤も提供される。
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
6-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[6-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-[7-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-{3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-クロロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-ブロモ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-ブロモフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-シアノフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{3-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(ジメチルアミノ)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-{4-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル2-[7-シアノ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
7-(アミノメチル)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-{3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{4-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチル-7-[2-(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-エチニル-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(4-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;及び
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、
又は薬学的に許容されるその塩から選択されるイメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤も提供される。
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]
[実施例]
市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中、Bruker DRX500MHz分光計又はBruker DPX250MHz分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。SCXクロマトグラフィーは、メタノール中の試料をBiotage Isolute Flash SCX-2にロードし、メタノール、次にメタノール中の5%アンモニアにより溶出することによって実施した。
方法1のスキーム
ピリジン-2-アミン(0.20g、2mmol)及び5-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシアルデヒド(0.35g、2mmol)のメタノール(10mL)溶液に、メチルイソシアニド(0.09mL、1.9mmol)、次いで酢酸(0.5mL)を加えた。この反応物を室温で4日間、撹拌した。1M水酸化ナトリウム(5mL)を加え、メタノールを蒸発させた。水(10mL)を加え、この混合物を酢酸エチルにより洗浄し、1M塩酸により酸性にした。沈殿物をろ別し、次に、水及び酢酸エチルにより洗浄すると、表題化合物0.26g(46%収率)が黄色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.26, 8.98 Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 2.66, 9.25 Hz, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (q, J = 5.48 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.48 Hz, 3H). Tr(METCR1416) = 3.08分 (ES+) (M+H)+282.
方法2のスキーム
6-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(方法1に従って調製、0.25g、0.8mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(2.4mL、2.4mmol)を加え、この反応物を室温で1時間、撹拌した。メタノールによりこの反応物をクエンチし、揮発物を蒸発させた。残留物を水に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにより処理した。得られた沈殿物をろ過して、1:1エタノール:水から再結晶すると、表題化合物0.08g(33%収率)が黄色粉末として得られた。
δHNMR (500 MHz, DMSO) 8.85 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 5.83 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.21, 8.83 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). Tr(METCR1416) = 2.91分, (ES+) (M+H)+ 298.
方法3のスキーム
1-ベンゾフラン-5-オール(275mg、2.05mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、1-ブロモ-2-フルオロエタン(306μL、4.10mmol)及び炭酸カリウム(567mg、4.10mmol)を加え、この混合物を18時間、60℃に加熱した。1-ブロモ-2-フルオロエタン(150μL、2.00mmol)をさらに一部加え、この反応物を60℃で4時間、撹拌した。さらなる炭酸カリウム(273mg、2.00mmol)を加え、この混合物を室温で72時間、撹拌した。さらなる炭酸カリウム(273mg、2.00mmol)を加え、この混合物を5時間、80℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を加えた。次に、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥して濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中10〜90%ジクロロメタン)により精製すると、表題化合物343mg(93%収率)が無色油状物として得られた。δH (500 MHz, DMSO) 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1.87分, (ES+) (M+H)+ 181.
-78℃に冷却した5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン(250mg、1.39mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(1.3mL、2.08mmol)を滴下して加えた。得られた混合物をさらに10分間、撹拌した後、無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.16mL、1.67mmol)を滴下して加えた。この反応物を室温まで温めた後、水(5mL)を加えて、この混合物を酢酸エチル(2×10mL)により抽出し、乾燥して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜50%ジクロロメタン)により精製すると、表題化合物0.216g(74%収率)がオレンジ色-黄色固体として得られた。δHNMR (500 MHz, DMSO) 9.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.07 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1.73分, (ES+) (M+H)+ 209.
5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(150mg、0.72mmol)及び4-シアノ-2-アミノピリジン(86mg、0.72mmol)のメタノール(5mL)溶液に、メチルイソシアニド(0.03mL、0.68mmol)、次いで酢酸(0.5mL)を加えた。この混合物を5日間、撹拌し、1M塩酸(5mL)を加え、メタノールを回転蒸発によって慎重に除去した。得られた混合物を水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、次に、ジクロロメタン(3×10mL)により抽出して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中2%メタノール)による精製及び最少量のDMSOを含有するアセトニトリルからの再結晶により、表題化合物30mg(10%収率)が明オレンジ色結晶として得られた。
δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.41 (dd, J = 0.88, 7.20 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 0.93, 1.50 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.42 - 7.11 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 2.61, 8.91 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 5.40 Hz, 1H), 5.06 - 4.54 (m, 2H), 4.50 - 4.08 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.44 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.11分, (ES+) (M+H)+ 351.
方法4のスキーム
5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(300mg、1.70mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(203mg、1.70mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。酢酸(1mL)及びメチルイソシアニド(76μL、1.70mmol)を加え、この混合物を室温で撹拌した。3日後、この反応混合物をろ過し、黄色沈殿物をメタノール(3×10mL)により洗浄して吸引下で乾燥すると、表題化合物256mg(46%収率)がオレンジ色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 7.54 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.56, 7.15 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.61, 8.89 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 5.44 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.89 (d, J = 5.46 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1.94分, (ES+) (M+H)+ 319.
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(98%、30mg、0.09mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、6mg、0.14mmol)により処理した。この混合物を室温で10分間、撹拌し、次に、ヨウ化メチル(N,N-ジメチルホルムアミド500μL中に60μLのヨウ化メチルを含む溶液を50μL、0.09mmol)により処理した。この混合物を室温で16時間、撹拌し、次に、水(10mL)を添加することによりクエンチして、酢酸エチル(2×3mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(1mL)及びブライン(1mL)により洗浄し、次に、乾燥してろ過し、濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル-水-0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物8mg(25%収率)がオレンジ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.44 (dd, J = 0.73, 7.10 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 0.59 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 2.62, 8.91 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.94 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.63分, (ES+) (M+H)+ 333.
方法5のスキーム
アセトン(200mL)中の炭酸カリウム(10.9g、78.9mmol)の懸濁液に、2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(8.26mL、65.7mmol)を滴下して加えた。1-クロロプロパン-2-オン(6.03mL、75.6mmol)を5分間かけて滴下して加え、この混合物を3時間、加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却してろ過した。このフィルターケーキをさらなるアセトン(2×30mL)により洗浄し、ろ液を濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物11.6g(90%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.78 (d, J = 0.71 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.66, 9.06 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.75分, (ES+) (M+H)+ 191.
1-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(50mg、0.25mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。三臭化N,N,N-トリメチルアニリニウム(95mg、0.25mmol)を2分間かけて小分けにして加え、この混合物を1時間、撹拌し、室温までゆっくりと温めた。飽和水性炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加することにより、この反応物をクエンチした。この混合物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)により抽出した。有機層を分離してブライン(10mL)により洗浄し、次に、乾燥してろ過し、濃縮すると、表題化合物52mg(62%収率)が黄色ガム状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.66, 9.08 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.92分, (ES+) (M+H)+ 269/271, 81%.
2-ブロモ-1-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(48mg、0.18mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(21mg、0.18mmol)をアセトン(5mL)に溶解し、室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウムに懸濁させた。この沈殿物をろ過により採集し、吸引下で乾燥した。この粗生成物を2:1アセトニトリル:DMSO(1mL)中で粉末にし、ろ過によって採集した。この固体を水(1mL)により洗浄し、吸引下で乾燥すると、表題化合物6mg(12%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.74 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.48, 8.92 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.06分, (ES+) (M+H)+ 290.
方法6のスキーム
5-メトキシ-2-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール(500mg、3.08mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液を水素化ナトリウム(鉱物油中60%、185mg、4.62mmol)により処理し、0℃で20分間、撹拌した。ヨウ化メチル(191μL、3.08mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。水(10mL)を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)及びブライン(2×10mL)により洗浄し、乾燥してろ過し、濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル、次に、ジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物の1:1混合物212mg(40%収率)が褐色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 7.55 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.37, 8.73 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.39, 8.72 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0.77分, (ES+) (M+H)+ 177.
封管中、5-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-1,3-ベンゾジアゾールと6-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール(212mg、1.20mmol)との1:1混合物及び二酸化セレン(167mg、1.50mmol)をジオキサン(10mL)に懸濁させて、3時間、110℃に加熱した。この反応混合物を、ジオキサンにより溶出して、ろ液が無色で流れ出るまで、セライトによりろ過した。このろ液を濃縮すると、表題化合物の1:1混合物186mg(81%収率)が褐色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.98 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.40, 9.02 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.41, 8.97 Hz, 1H), 4.08 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.00分, (ES+) (M+H3O)+ 209.
5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-カルボアルデヒドと6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-カルボアルデヒド(186mg、0.98mmol)との1:1混合物、2-アミノイソニコチノニトリル(116mg、0.98mmol)及びスカンジウムトリフレート(24mg、0.05mmol)をトリフルオロエタノール(3mL)に溶解した。メチルイソシアニド(44μL、0.98mmol)を加え、この混合物をマイクロ波照射下で10分間、160℃に加熱した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、濃縮した。残留水性懸濁液を飽和水性炭酸水素ナトリウム(発泡が止むまで)により中和し、酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、シクロヘキサン中12〜100%酢酸エチル)により、2つの位置異性体の混合物が得られた。分取HPLC(アセトニトリル-水-0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物(16mg、25%収率)がオレンジ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.47 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.57, 7.21 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.37, 8.74 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (d, J = 5.79 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.05分, (ES+) (M+H)+ 333.
方法7のスキーム
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、168mg、4.21mmol)の懸濁液に、0℃で1-ベンゾフラン-5-オールの無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を5分間かけて、滴下して加えた。この混合物を0℃で15分間、撹拌した後、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(469mg、1.85mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加えた。この混合物を室温で18時間、撹拌し、次に、水(5mL)を添加することによりクエンチして、酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物376mg(99%収率)が褐色固体として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 8.71 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.47, 4.83 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.85, 7.79 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.58, 8.91 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.69, 2.06 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.39分, (ES+) (M+H)+ 226.
窒素下、3-[(1-ベンゾフラン-5-イルオキシ)メチル]ピリジン(370mg、1.64mmol)を無水テトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(1.54mL、2.46mmol)を5分間かけて滴下して加え、この溶液を30分間、撹拌した。次に、無水N,N-ジメチルホルムアミド(318μL、4.11mmol)を加え、この混合物を18時間、撹拌した。水(10mL)を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄し、次に、乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物52mg(13%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.83 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.54, 4.79 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.80, 7.47 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.65, 9.08 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.29分, (ES+) (M+H)+ 254.
5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(50mg、0.20mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(24mg、0.20mmol)をメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.2mL)及びメチルイソシアニド(9μL、0.20mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、濃縮した。形成した沈殿物をろ過により採集した。この固体をメチルtert-ブチルエーテル(5mL)により洗浄し、吸引下で乾燥した。次に、この粉末を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物8mg(10%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.71 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.53, 4.79 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.80, 7.63 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 1.57, 7.15 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.60, 8.89 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 5.44 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.89 (d, J = 5.46 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.23分, (ES+) (M+H)+396.
方法8のスキーム
2,4,4-トリメチルペンタン-2-イルイソシアニドを使用して、方法3に従って調製した。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 48.0, 3.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.05 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2.58分, (ES+) (M+H)+ 449, 86%.
2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-[(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(86%、1.50g、2.88mmol)をジオキサン中の4M塩酸(10mL)に溶解すると、直ちに黄色沈殿物が形成した。水(1mL)を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。30分後、この固体を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム(1:1、約100mL)との間に分配し、さらなる酢酸エチル(3×50mL)、次にジクロロメタン(3×50mL)により抽出した。この水層をろ過(GF/F紙)し、メチルtert-ブチルエーテル(10mL)により洗浄して吸引下で乾燥すると、表題化合物264mg(28%収率)が黄色-オレンジ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78分, (ES+) (M+H)+ 337.
方法9のスキーム
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(方法5に従って調製、50mg、0.17mmol)を酢酸(2mL)に懸濁させて、37%水性ホルムアルデヒド(13μL、0.17mmol)により処理した。N-メチル-ベンジルアミン(22μL、0.17mmol)を加え、この混合物を18時間、70℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。この溶液を酢酸エチル(2×10mL)により抽出し、乾燥してろ過し、濃縮した。この物質を2:1アセトニトリル:DMSO(2mL)に溶解した。静置すると、沈殿物が形成した。この固体をろ過により採集し、メチルtert-ブチルエーテル(2×5mL)により洗浄して真空下で乾燥すると、表題化合物20mg(27%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.60分, (ES+) (M+H)+ 423.
3-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(20mg、0.05mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)に懸濁させて、クロロギ酸1-クロロエチル(20μL、0.19mmol)により処理した。この混合物を18時間、55℃に加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、次に、残留物をメタノール(5mL)に溶解した。この溶液を90分間、50℃に加熱した。この反応混合物を濃縮乾固すると、黄色粉末が得られた。この粉末をメタノール(1mL)に溶解し、水1滴で生成物が沈殿した。この固体をろ過により採集し、メチルtert-ブチルエーテル(5mL)により洗浄し、次に、吸引下で乾燥すると、表題化合物7mg(44%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 - 8.57 (m, 1H), 8.50 - 8.35 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26分, (ES+) (M+H)+334.
方法10のスキーム
1-ベンゾフラン-5-オール(100mg、0.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(309mg、2.24mmol)及び2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(107mg、0.75mmol)により処理した。この反応混合物を、室温で16時間、撹拌し、次に、5時間、60℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)との間に分配した。層を分離し、水層(aqueous)を酢酸エチル(10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。SCXカラムを使用してこの残留物を精製すると、表題化合物67mg(44%収率)がオレンジ色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 0.91分, (ES+) (M+H)+ 206.
窒素下、[2-(1-ベンゾフラン-5-イルオキシ)エチル]ジメチルアミン(65mg、0.32mmol)を無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(300μL、0.48mmol)を2分間かけて滴下して加え、この混合物を-78℃で10分間、撹拌した。薄黄色沈殿物が形成した。N,N-ジメチルホルムアミド(50μL、0.63mmol)を加え、この混合物を室温まで温め、45分間、撹拌した。次に、この反応混合物を水(10mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物67mg(46%収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=0.98分(ES+)(M+H)+234。
5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(65mg、0.14mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(17mg、0.14mmol)をメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.2mL)及びメチルイソシアニド(7μL、0.14mmol)を加え、この混合物を室温で22時間、撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(1mL)によりクエンチし、室温で10分間、撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル-水-0.1%ギ酸)により、次にSCXカラムにより精製すると、表題化合物5mg(9%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.69分, (ES+) (M+H)+376.
方法11のスキーム
4-(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド(100mg、0.72mmol)及び3-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(182mg、0.72mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。水酸化カリウム(404mg、7.2mmol)の水溶液(2mL)、次いで塩化トリブチルアンモニウム(20mg、0.07mmol)を加え、この混合物を16時間、加熱して還流した。この反応混合物をジクロロメタン(10mL)により希釈し、次に、水(10mL)及びブライン(10mL)により洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し、ろ過して濃縮した。この残留物をFCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物52mg(31%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 10.02 (s, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.62 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.09分, (ES+) (M+H)+228.
4-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]ベンズアルデヒド(50mg、0.22mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(26mg、0.22mmol)をメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.2mL)及びメチルイソシアニド(12μL、0.22mmol)を加え、この混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、室温で10分間、撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)により洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル-水-0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物28mg(34%収率)が黄色ガラス状物として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 4H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.65分, (ES+) (M+H)+ 370.
方法12のスキーム
窒素下、3-アミノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル塩酸塩(方法8に従って調製、800mg、2.21mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(308μL、2.21mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(963mg、4.41mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22mmol)を加え、この混合物を60℃で18時間、撹拌した。この反応混合物をさらなるトリエチルアミン(308μL、2.21mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(963mg、4.41mmol)により処理し、22時間、加熱した。追加のジ-tert-ブチルジカーボネート(963mg、4.41mmol)を加え、この混合物を68時間、加熱した。追加のジ-tert-ブチルジカーボネート(963mg、4.41mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(50mg)を加え、この混合物を2時間、加熱した。追加のジ-tert-ブチルジカーボネート(963mg、4.41mmol)を加え、この混合物を2時間、加熱した。次に、この反応混合物を濃縮してアセトニトリル(20mL)に溶解し、ヨウ化リチウム(590mg、4.41mmol)により処理して、70℃に加熱し、この温度で1時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物399mg(33%収率)がオレンジ色粉末として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2.00分, (ES+) (M+H)+ 405, 78%.
tert-ブチルN-[7-シアノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルバメート(207mg、0.51mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、51mg、1.3mmol)を加え、この混合物を室温で10分間、撹拌した。2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(73mg、0.51mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。追加の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、51mg、1.3mmol)及び2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(73mg、0.51mmol)を加え、この混合物を室温で24時間、撹拌した。追加の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、51mg、1.3mmol)及び2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(73mg、0.51mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。水(10mL)を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、次に、酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(5×10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、酢酸エチル、次に酢酸エチル中5〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物25mg(9%収率)がオレンジ色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.59分、(ES+)(M+H)+476、83%。
tert-ブチル-N-[7-シアノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(25mg、0.04mmol)をジオキサン中の4M塩酸(1mL)に溶解し、室温で1時間、撹拌した。追加のジオキサン中の4M塩酸(1mL)を加え、この混合物を4時間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、ジオキサン中の4M塩酸(1mL)及び水(0.3mL)により処理した。この反応混合物を濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル-水-0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物6mg(37%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.71分, (ES+) (M+H)+ 376.
方法13のスキーム
4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン(425mg、3.45mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジtert-ブチルジカーボネート(753mg、3.45mmol)を加え、この混合物を撹拌し、16時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を濃縮すると、表題化合物801mg(定量的収率)がオレンジ色シロップ状物として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 7.29 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.99分, (ES+) (M-Boc+H)+ 124.
tert-ブチル4H,5H,6H,7H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシレート(50mg、0.22mmol)を窒素下、無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。ペンタン中の1.5M tert-ブチルリチウム(0.30mL、0.45mmol)を2分間かけて滴下して加え、この混合物を-78℃で15分間、撹拌した。無水N,N-ジメチルホルムアミド(52μL、0.67mmol)を加え、この混合物を-78℃で撹拌した。この反応混合物を水(5mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物26mg(37%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 9.53 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.40 (br. s, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 2.80 (br. s, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert-ブチル2-ホルミル-4H,5H,6H,7H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシレート(26mg、0.1mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(10mg、0.08mmol)をメタノール(1mL)に溶解した。酢酸(0.1mL)及びメチルイソシアニド(10μL、0.19mmol)を加え、この混合物を室温で72時間、撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、室温で30分間、撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル-水-0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物6mg(18%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.13 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.29分, (ES+) (M+H)+394.
方法14のスキーム
5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(200mg、1.13mmol)及びtert-ブチルN-[(2-アミノピリジン-4-イル)メチル]カルバメート(253mg、1.14mmol)をメタノール(5mL)に懸濁させた。酢酸(0.5mL)及びメチルイソシアニド(59μL、1.13mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、室温で10分間、撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物153mg(31%収率)が黄色粉末として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.38分、(ES+)(M+H)+423、92%。
tert-ブチル-N-{[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]メチル}カルバメート(159mg、0.35mmol)をジオキサン中の4M塩酸(2mL)に溶解し、水(0.2mL)により処理した。この混合物を室温で1.5時間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残留物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)に2回、再懸濁させて濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル-水)により、次いでSCXにより精製すると、表題化合物9.9mg(11%収率)がオレンジ色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.81 (d, J = 5.5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.32分, (ES+) (M+H)+ 323.
方法15のスキーム
メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(2g、11.6mmol)を、窒素下、メタノール中の0.5Mナトリウムメトキシド(27.8mL、13.9mmol)に溶解した。この混合物を15分間、還流した。次に、この混合物を水(80mL)に溶解し、酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.68g(79%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 169.
窒素下、メチル5-メトキシピラジン-2-カルボキシレート(18.1g、108mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(400mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(12.2g、323mmol)を加えた。混合物を15分間、還流し、この後、メタノール(40mL)をゆっくりと加えた。この反応物を1.5時間、還流し、次に、室温まで冷却した。次に、水(200mL)を使用してこの混合物をクエンチし、次に、酢酸エチル(3×150mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物9.33g(62%収率)が薄黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 - 8.16 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0.74分, (ES+) (M+H)+ 141.
窒素下、(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール(73mg、0.52mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.08mL、0.73mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(42μL、0.55mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機相を乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物59mg(52%収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.25分、(ES+)(M+H)+219。
アセトン(10mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(104mg、0.85mmol)、炭酸カリウム(236mg、1.71mmol)及び(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(73%、255mg、0.85mmol)からなる懸濁液を16時間、加熱して還流した。この反応混合物ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中6〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物101mg(48%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 - 7.72 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.71分, (ES+) (M+H)+ 245.
4-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(101mg、0.41mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(49mg、0.41mmol)をメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.2mL)及びメチルイソシアニド(22μL、0.41mmol)を加え、この混合物を室温で撹拌した。18時間後、この反応混合物をろ過し、採集した固体をメチルtert-ブチルエーテル(2×5mL)により洗浄した。吸引下で乾燥すると、表題化合物55mg(33%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.42 - 8.38 (m, 2H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.05 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES+) (M+H)+ 387.
方法16のスキーム
窒素下、(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール(方法15に従って調製、200mg、1.43mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。カリウムtert-ブトキシド(88mg、0.78mmol)を加え、この混合物を15分間、撹拌した。6-クロロピリジン-3-カルボアルデヒド(202mg、1.43mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(10mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(10mL)との間に分配した。この懸濁液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)及びブライン(2×10mL)により洗浄し、次に、乾燥してろ過し、濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物42mg(10%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.65分, (ES+) (M+H)+ 246, 81%.
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-3-カルボアルデヒド(42mg、0.17mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(20mg、0.17mmol)をメタノール(2mL)に溶解した。酢酸(0.2mL)及びメチルイソシアニド(13μL、0.26mmol)を加え、この混合物を室温で64時間、撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、室温で20分間、静置した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル-水-0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物15mg(21%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.13 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78分, (ES+) (M+H)+388.
方法17のスキーム
加圧用管中、7-ブロモ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(150mg、0.4mmol、方法1により調製)、トリメチルシリルアセチレン(69μL、0.48mmol)、ヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(14mg、0.02mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解した。この容器を密封し、この混合物を16時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。層を分離し、有機相をブライン(15mL)により洗浄し、次に、乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中6〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物87mg(55%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.18 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.26 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.98分, (ES+) (M+H)+ 390.
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチル-7-[2-(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン(77mg、0.2mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)を加え、この混合物を0℃で1.5時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(15mL)と水(15mL)との間に分配した。層を分離し、有機相をブライン(10mL)により洗浄し、次に乾燥してろ過し、濃縮するとオレンジ色粉末(47mg)が得られた。この粉末を沸騰している2:1アセトニトリル:DMSO中で粉末にし、ろ過した。採集した固体をFCC(シリカ、ヘプタン中25%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物7mg(12%収率)がオレンジ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.15 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (d, J = 5.5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.7分, (ES+) (M+H)+ 318.
方法18のスキーム
tert-ブチルN-(4-ホルミルフェニル)カルバメート(200mg、1.8mmol)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(175mg、0.90mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ヨウ化カリウム(15mg、0.09mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60%、108mg、2.71mmol)を加え、この混合物を室温で64時間、撹拌した。水(10mL)を添加することにより、この反応混合物をクエンチした。この溶液を酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中6〜65%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物74mg(24%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz,クロロホルム) 9.93 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.87分, (ES+) (M+H)+ 343.
tert-ブチルN-(4-ホルミルフェニル)-N-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]カルバメート(74mg、0.22mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(26mg、0.21mmol)をメタノール(3mL)に溶解した。酢酸(0.3mL)及びメチルイソシアニド(17μL、0.32mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、室温で40分間、撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物35mg(33%収率)が黄色粉末として得られた。Tr(METCR1278)=1.27分(ES+)(M+H)+485。
tert-ブチル-N-{4-[7-シアノ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]フェニル}-N-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]カルバメート(35mg、0.07mmol)をジオキサン中の4M塩酸(1mL)及び水(0.1mL)に溶解した。この混合物を室温で3時間、撹拌し、次に、濃縮した。SCXカラムを使用して精製すると、表題化合物22mg(75%収率)がオレンジ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59分, (ES+) (M+H)+ 385.
方法19のスキーム
0℃に冷却した、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(100mg、0.82mmol)、ヨウ化カリウム(136mg、0.82mmol)及び3-(クロロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩(173mg、0.82mmol)の懸濁液を、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、82mg、2.05mmol)により処理した。この混合物を撹拌して、室温まで温めた。20時間後、この反応混合物を水(10mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮すると、オフホワイト粉末が得られた。この粗生成物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)に懸濁させ、音波照射すると、微細な懸濁液が形成した。この混合物をろ過し、採集した固体をさらなるメチルtert-ブチルエーテル(3×10mL)により洗浄した。吸引下で乾燥すると、表題化合物97mg(44%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.89 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.06 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 9.4 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 0.98分, (ES+) (M+H)+ 261.
4-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}ベンズアルデヒド(97mg、0.37mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(44mg、0.37mmol)をメタノール(3mL)に溶解した。酢酸(0.3mL)及びメチルイソシアニド(29μL、0.29mmol)を加え、この混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を1M塩酸(2mL)によりクエンチし、室温で30分間、撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗製物質を2:1アセトニトリル:DMSO(1.5mL)に溶解し、分取HPLC(アセトニトリル-水-0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物3.2mg(2%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.05 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.08 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.45分, (ES+) (M+H)+403.
方法20のスキーム
6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(5g、27.7mmol)を1,2-ジメトキシエタン(60mL)に溶解した。3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(3.48mL、27.7mmol)を加え、得られた混合物を18時間、加熱して還流した。次に、この混合物を室温まで冷却し、48時間、静置した。この混合物をろ過し、採集した固体をメチルtert-ブチルエーテル(2×10mL)により洗浄し、次に吸引下で乾燥した。この固体を水に懸濁させて、この混合物を水酸化アンモニウム溶液でpH9に調整した。この混合物をろ過し、採集した固体をメチルtert-ブチルエーテル(100mL)により洗浄し、次に吸引下で乾燥した(4.8g)。1.45gをFCC(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物122mg(2%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8分, (ES+) (M+H)+277.
窒素下、エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(500mg、1.81mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の2.4M水素化アルミニウムリチウム(904μL(2.17mmol)を2分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を室温で18時間、撹拌し、次に、水(60μL)及び2M水酸化ナトリウム(100μL)を添加することによりクエンチした。次に、クエンチした混合物をセライトによりろ過し、酢酸エチル(20mL)により洗浄し、このろ液を濃縮すると、表題化合物90mg(19%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.84分, (ES+) (M+H)+ 235, 89%.
{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メタノール(90%、80mg、0.31mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン(156mg、0.37mmol)により処理した。この混合物を室温で64時間、撹拌した。次に、飽和水性亜硫酸ナトリウム(2mL)及び飽和水性炭酸水素ナトリウム(2mL)を添加することにより、この反応物をクエンチした。この混合物を5分間、撹拌した。この混合物を水(10mL)及びジクロロメタン(10mL)により希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)によりさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物65mg(77%収率)が薄オレンジ色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.10分, (ES+) (M+H)+233, 85%.
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボアルデヒド(65mg、0.28mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(33mg、0.28mmol)をメタノール(5mL)に懸濁させた。酢酸(0.5mL)及びメチルイソシアニド(22μL、0.42mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、採集した固体を吸引下で乾燥すると、表題化合物28mg(26%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.12分, (ES+) (M+H)+ 375.
Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)の場合、GST-Q46タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549〜558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、33μMのGST-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間、インキュベートした。卓上遠心分離器で、13,000rmpで5分間、凝集体したQ46を遠心分離することによってペレットにし、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、33μMから1nMまでの11種の濃度のDMSO中で滴定することにより調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中、140μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液に、室温で20分間、予備インキュベートした。次に、リガンドを10μL/ウェルで加え、37℃で60分間、インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μM〜30pMの試験化合物、5μMのQ46タンパク質(当量モノマー濃度)及び10nMのリガンド[3H3]MK-3328(Harrisionら、ACS Med. Chem. Lett.、2巻(2011年)、498〜502頁)とした。試料をGF/Bフィルタープレートに移送し、フィルターメイトハーベスタを使用し200μLPBSにより2回、洗浄した。フィルタープレートを37℃で1時間、乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間、インキュベートし、TopCountリーダーで計数した。分析に関すると、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び3μMの非標識化MK-3328(100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、上記の正規化した複製データを使用し、全体的適合において、4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
本明細書は以下の態様を含む。
[項1]
式Iの化合物
(式中、
L1は-CH=CH-であるか、又はL1は存在せず、
R1は、フェニル又はヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
シアノ、
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル、
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R1は、2つの基により置換されているフェニルであり、この2つの基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルケニル環を形成し、前記フェニルは、 ハロ、
ヘテロアリール、及び
場合により置換されているアミノ
から選択される置換基により場合によりさらに置換されており、
L2は-N(R4)-であるか、又はL2は存在せず、
R2は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R3は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含むイメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。
[項2]
L1が存在しない、項1に記載のイメージング剤。
[項3]
L1が-CH=CH-である、項1に記載のイメージング剤。
[項4]
R1が、
Yは、O、NR7及びSから選択され、
R7は、水素及び低級アルキルから選択され、
Zは、CH及びNから選択され、
R6は、出現毎に、ハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、及びハロ、ヘテロアリール又は場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルコキシから選択され、 pは、0、1及び2から選択される)
である、項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項5]
YがNR7であり、ZがNである、項4に記載のイメージング剤。
[項6]
R7が、水素及びメチルから選択される、項4又は5に記載のイメージング剤。
[項7]
YがOであり、ZがCHである、項4に記載のイメージング剤。
[項8]
YがSであり、ZがNである、項4に記載のイメージング剤。
[項9]
YがOであり、ZがNである、項4に記載のイメージング剤。
[項10]
pが1である、項4から9のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項11]
R6が、ブロモ、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシル、2-フルオロエトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、アミノメトキシ、(メチルアミノ)エトキシ及び(ジメチルアミノ)エトキシから選択される、項10に記載のイメージング剤。
[項12]
pが0である、項4から9のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項13]
R1が、(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ、5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ、5-(tert-ブトキシカルボニル)又は(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシにより置換されているヘテロアリールである、項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項14]
R1が、5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル、6-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、5-(ピリジン-3-イル)メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル、5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル、及び5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]ピラジン-2-イルから選択される、項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項15]
R1が、
シアノ、
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル、
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ、 から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているフェニルから選択される、項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項16]
R1が、メトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、ピラジン-2-イル、シアノ、(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ、(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)、5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ及び[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]アミノから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているフェニルである、項15に記載のイメージング剤。
[項17]
R1が、4-メトキシフェニル、3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル、4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル、3-(ピラジン-2-イル)フェニル、4-(ピラジン-2-イル)フェニル、4-シアノフェニル、4-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル及び4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニルである、項16に記載のイメージング剤。
[項18]
R1が、5-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1,4,-ベンゾジオキシン-6-イル、5-ブロモフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル及び10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イルから選択される、項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項19]
L2が存在しない、項1から18のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項20]
R2が水素である、項19に記載のイメージング剤。
[項21]
R2が、低級アルキル、又は低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ若しくは(ジアルキル)アミノにより置換されている低級アルキルである、項19に記載のイメージング剤。
[項22]
L2が-N(R4)-である、項1から18のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項23]
R4が水素又はメチルである、項22に記載のイメージング剤。
[項24]
R2が、水素、低級アルキル、及びヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている低級アルキルから選択される、項22又は23に記載のイメージング剤。
[項25]
R2が、水素、メチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル及び2-(ジメチルアミノ)エチルから選択される、項24に記載のイメージング剤。
[項26]
mが1である、項1から25のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項27]
R3が、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、2-(トリメチルシリル)エチニル、エチニル、メトキシ及びシアノから選択される、項26に記載のイメージング剤。
[項28]
R3が、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ及びシアノから選択される、項27に記載のイメージング剤。
[項29]
R3がシアノである、項28に記載のイメージング剤。
[項30]
mが0である、項1から25のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項31]
化合物が、
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン; 2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン; 6-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[6-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-[7-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-{3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-クロロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-ブロモ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-ブロモフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-シアノフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル; 2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{3-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(ジメチルアミノ)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル; 2-(6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-{4-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル2-[7-シアノ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
7-(アミノメチル)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-{3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{4-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチル-7-[2-(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-エチニル-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(4-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;及び
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]ピラジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
から選択される、項1に記載のイメージング剤又は薬学的に許容されるその塩。
[項32]
11C、13N、15O及び18Fから選択される、1種以上のポジトロン放出放射性核種を含有する、項1から31のいずれか一項に記載のイメージング剤。
[項33]
有効量の項1から32のいずれか一項に記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
[項34]
前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、項33に記載の方法。
[項35]
前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、項34に記載の方法。
[項36]
病理過程が神経変性疾患である。項34に記載の方法。
[項37]
神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、項36に記載の方法。
[項38]
神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、項37に記載の方法。
[項39]
前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、項33から38のいずれか一項に記載の方法。
[項40]
前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、項39に記載の方法。
[項41]
前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、項33から40のいずれか一項に記載の方法。
[項42]
前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、項41に記載の方法。
Claims (26)
- 式Iの化合物
(式中、
L1は-CH=CH-であるか、又はL1は存在せず、
R 1 が、
Yは、O、NR 7 及びSから選択され、
R 7 は、水素及び低級アルキルから選択され、
Zは、CH及びNから選択され、
R 6 は、出現毎に、ハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、及びハロ、ヘテロアリール又は場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルコキシから選択され、 pは、0、1及び2から選択される)
であり、
L2は-N(R4)-であるか、又はL2は存在せず、
R2は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R3は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - YがNR7であり、ZがNである、請求項1に記載のイメージング組成物。
- R7が、水素及びメチルから選択される、請求項1又は2に記載のイメージング組成物。
- YがOであり、ZがCHである、請求項1に記載のイメージング組成物。
- YがSであり、ZがNである、請求項1に記載のイメージング組成物。
- YがOであり、ZがNである、請求項1に記載のイメージング組成物。
- pが1である、請求項1から6のいずれか一項に記載のイメージング組成物。
- R6が、ブロモ、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシル、2-フルオロエトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、アミノメトキシ、(メチルアミノ)エトキシ及び(ジメチルアミノ)エトキシから選択される、請求項7に記載のイメージング組成物。
- pが0である、請求項1から6のいずれか一項に記載のイメージング組成物。
- 式Iの化合物
(式中、
L 1 は-CH=CH-であるか、又はL 1 は存在せず、
R1が、(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ、5-(tert-ブトキシカルボニル)又は(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシにより置換されているヘテロアリールであり、
L 2 は-N(R 4 )-であるか、又はL 2 は存在せず、
R 2 は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R 3 は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R 4 は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - 式Iの化合物
(式中、
L 1 は-CH=CH-であるか、又はL 1 は存在せず、
R1が、5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル、6-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル、5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル、5-(ピリジン-3-イル)メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル、6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル、5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル、及び5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]ピラジン-2-イルから選択され、
L 2 は-N(R 4 )-であるか、又はL 2 は存在せず、
R 2 は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R 3 は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R 4 は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - 式Iの化合物
(式中、
L 1 は-CH=CH-であるか、又はL 1 は存在せず、
R1が、5-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1,4,-ベンゾジオキシン-6-イル、5-ブロモフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル及び10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イルから選択され、
L 2 は-N(R 4 )-であるか、又はL 2 は存在せず、
R 2 は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R 3 は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R 4 は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - 式Iの化合物
(式中、
L 1 は-CH=CH-であるか、又はL 1 は存在せず、
R 1 は、フェニル又はヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
シアノ、
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル、
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R 1 は、2つの基により置換されているフェニルであり、この2つの基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルケニル環を形成し、前記フェニルは、 ハロ、
ヘテロアリール、及び
場合により置換されているアミノ
から選択される置換基により場合によりさらに置換されており、
L 2 は存在せず、
R2が、低級アルキル、又は低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ若しくは(ジアルキル)アミノにより置換されている低級アルキルであり、
R 3 は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R 4 は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - 式Iの化合物
(式中、
L 1 は-CH=CH-であるか、又はL 1 は存在せず、
R 1 は、フェニル又はヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
シアノ、
ハロ、
ヘテロアリール、
低級アルキル、
ヘテロアリールにより置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルキル、
-C(O)O-低級アルキル、
ヒドロキシル、
低級アルキニルオキシ、
低級アルコキシ、及び
ハロ、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
場合により置換されているアミノ、
ヘテロアリールにより置換されているアルキル、及び
低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールにより置換されているアルキル
から独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている低級アルコキシ
から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R 1 は、2つの基により置換されているフェニルであり、この2つの基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルケニル環を形成し、前記フェニルは、 ハロ、
ヘテロアリール、及び
場合により置換されているアミノ
から選択される置換基により場合によりさらに置換されており、
L2が-N(R4)-であり、
R 2 は、
水素、
低級アルキル、及び
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル
から選択され、
R 3 は、出現毎に、
ハロ、
シアノ、
低級アルコキシ、
アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている低級アルキル、及び
トリ(アルキル)シリルにより場合により置換されているエチニル
から独立して選択され、
R 4 は、水素及び低級アルキルから選択され、
mは、0、1又は2である)
を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - R4が水素又はメチルである、請求項14に記載のイメージング組成物。
- R2が、水素、低級アルキル、及びヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている低級アルキルから選択される、請求項14又は15に記載のイメージング組成物。
- R2が、水素、メチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル及び2-(ジメチルアミノ)エチルから選択される、請求項16に記載のイメージング組成物。
- 2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン; 2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン; 6-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-フルオロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[6-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-[7-フルオロ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-{3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-1-ベンゾフラン-5-オール;
2-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-メトキシ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
7-クロロ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-ブロモ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル;
2-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[3-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(ピラジン-2-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-ブロモフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-シアノフェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル; 2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{3-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(ジメチルアミノ)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル; 2-(6-メトキシ-1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-[5-(2-フルオロエトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-アミノ-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-(メチルアミノ)-2-{4-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル2-[7-シアノ-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
7-(アミノメチル)-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
3-(メチルアミノ)-2-{3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{4-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチル-7-[2-(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
7-エチニル-2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン;
2-(4-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-(4-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}フェニル)-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-{11-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;及び
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]ピラジン-2-イル}-3-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成することに使用するためのイメージング組成物であって、
化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング組成物。 - 11C、13N、15O及び18Fから選択される、1種以上のポジトロン放出放射性核種を含有する、請求項1から18のいずれか一項に記載のイメージング組成物。
- 個体において診断画像を生成するための、請求項1から19のいずれか一項に記載のイメージング組成物。
- 画像を生成することが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、請求項20に記載のイメージング組成物。
- 前記HTTタンパク質凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、請求項21に記載のイメージング組成物。
- 病理過程が神経変性疾患である。請求項21に記載のイメージング組成物。
- 神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、請求項23に記載のイメージング組成物。
- 診断画像を生成することが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、請求項20から24のいずれか一項に記載のイメージング組成物。
- 診断画像を生成することが、PETイメージングを含む、請求項25に記載のイメージング組成物。
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