BR112017004140B1 - Agente de imagemamento, seu uso e compostos - Google Patents

Abstract

"AGENTE DE IMAGEMAMENTO, SEU USO E COMPOSTOS" Trata-se de agentes de imagemamento que compreendem um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e métodos de seu uso.

Description

[0001] O presente pedido reivindica prioridade do pedido no U.S. 62/043.590, depositado em 29 de agosto de 2014, que é incorporado no presente documento a título de referência para todos os propósitos.

[0002] O advento de abordagens de imageamento molecular, tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), possibilitou medições de mecanismos moleculares e celulares por todo o corpo em ambientes pré-clínicos e clínicos. Tais medições difundiram a utilidade de diagnóstico, e o uso das mesmas para avaliação de respostas de tratamento e para auxiliar o desenvolvimento de fármaco está se expandindo rapidamente. A recente introdução da tecnologia de imageamento molecular de alta resolução é considerada, por muitos especialistas, como um grande avanço que levará potencialmente a uma quebra de paradigma revolucionária em cuidados à saúde e revolução da prática clínica.

[0003] A PET envolve a administração a um indivíduo de um rastreador de radionuclídeo de emissão de pósitron seguida pela detecção dos eventos de emissão de pósitron (aniquilação) no corpo. O rastreador de radionuclídeo é composto tipicamente de uma molécula de direcionamento que tem incorporado na mesma um ou mais tipos de radionuclídeos de emissão pósitron. Muitas novas sondas moleculares identificadas com radionuclídeos de emissão pósitron e ensaios de imageamento de PET associados estão sendo desenvolvidos para alvejar, detectar, visualizar e quantificar várias moléculas extracelulares e intracelulares e processos associados a doenças, tais como, câncer, doença cardíaca e distúrbios neurológicos. Por exemplo, diversos tipos de agentes têm sido sintetizados e avaliados para imagear placas amiloides β (Aβ) em pacientes com doença de Alzheimer (AD) incluindo, arilbenzotiazóis, estilbenos, imidazopiridinas, piridilbenzotiazóis, piridilbenzoxazóis e piridilbenzofuranos (Swahn et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976 a 1980). Além disso, derivados de estirilbenzimidazol (SBIM) foram desenvolvidos como agentes para imagear emaranhados neurofibrilares (NFT), compostos de proteína tau hiperfosforilada, em pacientes com AD. Em experimentos de ligação com o uso de agregados recombinantes de tau e amiloide β1-42 (Aβ1-42), 4-[(E)-2-(6-iodo-1H-benzimidazol-2- il)etenil]-N,N-dimetilanilina (SBIM-3) mostrou maior afinidade para os agregados de tau do que os agregados de Aβ1-42 (razão de valores de Kd foi 2,73). Em autorradiografia in vitro e manchamento fluorescente, [125I]SBIM-3 (ou SBIM-3) ligou NFT em seções de tecido cerebral com AD. Em experimentos de biodistribuição com o uso de camundongos normais, todos os derivados de [125I]SBIM mostraram alta absorção inicial em (3,20 a 4,11% de ID/g a 2 minutos após a injeção) e espaçamento rápido a partir do (0,12 a 0,33% de ID/g em 60 min após a injeção) cérebro (Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356 a 3362).

[0005] A doença de Huntington (HD) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo herdado, distinguido por déficits motores, cognitivos e psiquiátricos, assim como neurodegeneração e atrofia cerebral que começa no corpo estriado e no córtex e que se estende para outras regiões do cérebro subcorticais. Pertence a uma família de doenças neurodegenerativas causadas por mutações nas quais um trato de repetição de CAG expandido resulta em longas extensões de poliglutamina (poliQ) na proteína codificada. Essa família também inclui atrofia Dentato-Rubro-Palido-Liusiana (DRPLA), atrofia muscular bulbo espinhal (SBMA) e as ataxias espinocerebelares (SCAs). Com exceção das repetições de poliQ, as proteínas envolvidas não estão relacionadas e, embora estejam todas amplamente expressas no sistema nervoso central e tecidos periféricos, levam a padrões característicos de neurodegeneração. Na HD, a neurodegeneração seletiva dos neurônios de projeção afiada de liberação ácido Y-aminobutírico do corpo estriado é predominante, embora a perda de neurônios em muitas outras regiões cerebrais também tenha sido relatada. Na população, o número de repetições de CAG no gene IT15 que codifica a huntingtina de proteína de HD (proteína HTT) varia de 6 a 35; em que repetições de 36 ou mais definem um alelo de HD. O comprimento da expansão de CAG está inversamente correlacionado à idade do início da doença, em que os casos de início juvenil distinguido por expansões maiores que 60 repetições. A HD tem uma prevalência de 5 a 10 casos por 100.000 ao redor do mundo, o que a torna o distúrbio neurodegenerativo mais comum. A proteína de HTT é uma proteína de múltiplos domínios de 348-kDa que contém um domínio polimórfico rico em prolina/glutamina no terminal amino da mesma. O domínio de poliQ mais longo aparenta induzir mudanças adaptáveis na proteína, o que faz com que o mesmo forme agregados intracelulares que, na maioria dos casos, se manifestam como inclusões nucleares. No entanto, os agregados podem se formar também fora do núcleo. A proteína de HTT está presente no núcleo, corpo de célula, dendritos e terminais nervosos de neurônios e está associada também várias organelas que incluem o aparelho de Golgi, o retículo endoplásmico e a mitocôndria.

[0006] Diversos testes clínicos estão investigando meios para aliviar ou reduzir sintomas e desacelerar a progressão em HD clinicamente diagnosticada. Consistentes com outras afecções médicas, os tratamentos podem ser iniciados idealmente nos sinais mais precoces da doença, ou antes dos mesmos. Há pelo menos dois desafios primários para o desenvolvimento de testes clínicos para pré-HD: seleção de participantes que estão mais propensos a mostrar mudança mensurável sobre o curso de um teste clínico, e desenvolvimento de medidas de resultado que são sensíveis a intervenções e podem demonstrar variação sobre a história natural de pré-HD. A fim de superar esses e outros desafios para os testes clínicos preventivos, indicadores de doença muito precoce são necessários.

[0007] Tendo em vista a função principal do acúmulo de formas agregadas de proteína de HTT na patogênese de HD, há uma necessidade de as sondas moleculares se ligarem a tais anormalidades com alta sensibilidade e especificidade, para imageamento molecular no indivíduo vivo com o uso de PET. Os compostos descritos no presente documento satisfazem essas e outras necessidades.

[0008] É fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I,

[0009] Ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que

[0010] L1 é -CH=CH- ou L1 é ausente;

[0011] R1 é escolhido dentre fenila ou heteroarila, dentre os quais cada um é substituído opcionalmente por um, dois ou três grupos escolhidos independentemente dentre

[0012] ciano,

[0013] halo,

[0014] heteroarila,

[0015] alquila inferior,

[0016] alquila inferior substituída por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre

[0017] alcóxi inferior substituído por heteroarila,

[0018] -C(O)O-alquila inferior,

[0019] hidroxila,

[0020] alquinilóxi inferior,

[0021] alcóxi inferior, e

[0022] alcóxi inferior substituído por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre

[0023] halo,

[0024] heterocicloalquila,

[0025] heteroarila,

[0026] heteroarila substituída por alcóxi inferior,

[0027] amino substituído opcionalmente,

[0028] alquila substituída por heteroarila, e

[0029] alquila substituída por heteroarila substituída por alcóxi inferior; ou

[0030] R1 é fenila substituída por dois grupos que, considerados juntos aos átomos de carbono aos quais os mesmos são ligados formam um anel de heterocicloalcenila em que a dita fenila é substituída de maneira opcionalmente adicional por um substituinte escolhido dentre

[0031] halo,

[0032] heteroarila, e

[0033] amino substituído opcionalmente;

[0034] L2 é -N(R4)- ou L2 está ausente;

[0035] R2 é escolhido dentre

[0036] hidrogênio,

[0037] alquila inferior, e

[0038] alquila inferior substituída por alcóxi inferior, amino, alquil)amino, (dialquil)amino ou hidróxi;

[0039] para cada ocorrência, R3 é escolhido independentemente dentre

[0040] halo,

[0041] ciano,

[0042] alcóxi inferior,

[0043] alquila inferior substituída opcionalmente por amino, (alquil)amino ou di(alquil)amino,

[0044] etinila substituída opcionalmente por tri(alquil)silila;

[0045] R4 é escolhido dentre hidrogênio e alquila inferior; e

[0046] m é 0, 1 ou 2,

[0047] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron.

[0048] Além disso, é fornecido um método para gerar imagens de diagnóstico em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um agente de imageamento descrito no presente documento a um indivíduo e gerar uma imagem de pelo menos uma parte do dito indivíduo.

[0049] Conforme usado no presente relatório descritivo, as palavras, sintagmas e símbolos se destinam geralmente a ter significados conforme estabelecido abaixo, exceto até o ponto em que o contexto em que são usados indica de outro modo. As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados o tempo todo:

[0050] Um traço ("—") que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, —CONH2 está ligado através do átomo de carbono.

[0051] Conforme usado no presente documento, os termos "grupo", "radical" ou "fragmento" se referem a um grupo ou fragmento funcional de uma molécula ligável a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.

[0052] Quando uma faixa de valores é fornecida (por exemplo, alquila C1-6), cada valor está dentro da faixa, assim como todas as faixas intervenientes são incluídas. Por exemplo, "alquila C1-6 " inclui alquila C1, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 e C1-2.

[0053] Quando uma porção for definida como opcionalmente substituída, a mesma pode ser propriamente substituída ou como parte de outra porção. Por exemplo, caso Rx seja definido como "alquila C1-6 ou alquila OC1-6, em que alquila C1-6 é substituída opcionalmente por halogênio", então, tanto o grupo alquila C1-6 sozinho quanto a alquila C1-6 que forma parte do grupo alquila OC1-6 podem ser substituídos por halogênio.

[0054] O termo "alquila" abrange uma cadeia normal e uma cadeia ramificada que tem o número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tais como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, a alquila C1-C6 abrange tanto a alquila de cadeia linear quanto de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, ter-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3- metilpentila e semelhantes. Quando um resíduo de alquila que tem um número específico de carbonos é mencionado, todos os isômeros geométricos que têm esse número de carbonos devem ser abrangidos; desse modo, por exemplo, "butila" deve incluir n-butila, sec-butila, isobutila e ter-butila; "propila" inclui n-propila e isopropila. "Alquila inferior" se refere a grupos alquila que têm 1 a 6 carbonos.

[0055] "Alcóxi" significa um grupo alquila do número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2- hexóxi, 3-hexóxi, 3-metilpentóxi e semelhantes. Os grupos alcóxi terão, normalmente, de 1 a 6 átomos de carbono ligados através da ponte de oxigênio. "alcóxi inferior" se refere a grupos alcóxi que tem 1 a 6 carbonos. "Cicloalcóxi" significa um grupo cicloalquila que é igualmente ligado através de uma ponte de oxigênio.

[0056] "Alcinila" se refere a um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada insaturado que tem um número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8 ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio a partir de átomos de carbono da alquila correspondente. Os grupos alcinila incluem, mas sem limitação, etinila, propinila (por exemplo, prop-1-in-1- ila, prop-2-in-1-ila) e butinila (por exemplo, but-1-in-1- ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila). "Alcinila inferior" se refere a grupos alcinila que têm 2 a 6 carbonos.

[0057] "Arila" indica um anel de carbono aromático que tem o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, 6 a 12 ou 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Em alguns exemplos, ambos os anéis de um grupo arila policíclico são aromáticos (por exemplo, naftila). Em outros exemplos, os grupos arila policíclicos podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalcenila, heterocicloalquila, heterocicloalcenila) fundido a um anel aromático, desde que o grupo arila policíclico seja ligado à estrutura-mãe por meio de um átomo no anel aromático. Desse modo, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftalen-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, ao passo que o 1,2,3,4-tetraidronaftaleno-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) não é considerada um grupo arila. De modo semelhante, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin-8-ila (em que a porção química é ligado à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, ao passo que o grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) não é considerado um grupo arila. No entanto, o termo "arila" não abrange ou se sobrepõe a "heteroarila" independente do ponto de ligação (por exemplo, tanto quinolin-5-ila e quinolin-2-ila são grupos heteroarila). Em alguns exemplos, a arila é fenila ou naftila. Em determinadas ocorrências, a arila é fenila.

[0058] Os radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e que têm as valências livres em átomos de anel são mencionados como radicais de fenileno substituído. Os radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarboneto policíclicos univalentes cujos nomes terminam em "-ila" por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando-se "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é denominado naftilideno.

[0059] "Cicloalquila" indica um anel carbocíclico completamente saturado não aromático que tem o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, átomos de carbono com 3 a 10 ou com 3 a 8 ou com 3 a 6 anéis. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, assim como grupos de anel em ponte ou gaiola (por exemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Além disso, um anel de um grupo cicloalquila policíclico pode ser aromático, desde que o grupo cicloalquila policíclico seja ligado à estrutura-mãe por meio de um carbono não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) é um grupo cicloalquila, ao passo que 1,2,3,4- tetraidronaftalen-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo cicloalquila.

[0060] "Cicloalquenila" indica um anel carboxílico não aromático, contendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono do anel) e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio a partir dos átomos de carbono adjacentes da cicloalquila correspondente. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos de grupos cicloalcenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila e cicloexenila, assim como grupos de anel em ponte ou engaiolados (por exemplo, biciclo[2.2.2]octeno). Além disso, um anel de um grupo cicloalquenila policíclico pode ser aromático, desde que o grupo alquenila policíclico seja ligado à estrutura-mãe através de um átomo de carbono não aromático. Por exemplo, inden-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura- mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) é considerado um grupo cicloalcenila, ao passo que inden-4- ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerada um grupo cicloalcenila.

[0061] O termo "halo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo e o termo "halogênio" inclui fluorina, cloro, bromo e iodina.

[0062] "Haloalquila" inclui cadeias carbônicas lineares e ramificadas que têm o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono) substituído por pelo menos um átomo de halogênio. Em exemplos que o grupo haloalquila contém mais que um átomo de halogênio, os halogênios podem ser iguais (por exemplo, diclorometila) ou diferentes (por exemplo, clorofluorometila). Os exemplos de grupos haloalquila incluem, mas sem limitação, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, 2-fluoroetila, 2,2- difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 2-cloroetila, 2,2-dicloroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1,2-dicloroetila, pentacloroetila e pentafluoroetila.

[0063] "Heteroarila" indica um anel aromático que contém o número indicado de átomos (por exemplo, heteroarila com 5 a 12 ou com 5 a 10 membros) formado por um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados dentre N, O e S e em que os átomos em anel restantes são carbono. Os grupos heteroarila não contêm átomos de S e de O adjacentes. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e de O no grupo de heteroarila não é maior que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e de O no grupo de heteroarila não é maior que 1. A menos que indicado de outro modo, os grupos heteroarila podem ser ligados à estrutura-mãe por um átomo de carbono ou de nitrogênio, com permissões de valência. Por exemplo, "piridila" inclui grupos 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila e "pirrolila" inclui grupos 1- pirrolila, 2-pirrolila e 3-pirrolila. Quando o nitrogênio está presente em um anel heteroarila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Adicionalmente, quando o enxofre estiver presente em um anel heteroarila, o mesmo, pode, quando a natureza dos átomos grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou SO2). Os grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).

[0064] Em alguns exemplos, um grupo de heteroarila é monocíclico. Os exemplos incluem pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por exemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5- triazina) e tetrazina.

[0065] Em alguns exemplos, ambos os anéis de um grupo de heteroarila policíclico são aromáticos. Os exemplos incluem indol, isoindol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, benzofuran, benzoxazol, benzisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrol[2,3-b]piridina, 1H-pirazol[3,4- b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridina, 1H-pirrol[3,2-b]piridina, 1H-pirazol[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridina, 1H-pirrol[2,3-c]piridina, 1H-pirazol[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H- [1,2,3]triazol[4,5-c]piridina, 1H-pirazol[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H- [1,2,3]triazol[4,5-c]piridina, oxazol[5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazol[5,4-b]piridina, oxazol[4,5-b]piridina, [1,2,3]oxadiazol[4,5-b]piridina, oxazol[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazol[5,4-c]piridina, oxazol[4,5-c]piridina, [1,2,3]oxadiazol[4,5-c]piridina, tiazol[5,4-b]piridina, [1,2,3]tiadiazol[5,4-b]piridina, tiazol[4,5-b]piridina, [1,2,3]tiadiazol[4,5-b]piridina, tiazol[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazol[5,4-c]piridina, tiazol[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazol[4,5-c]piridina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por exemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6- naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6- naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazol[3,4- d]tiazol, 1H-pirazol[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.

[0066] Em outros exemplos, os grupos heteroarila policíclicos podem inclui um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalcenila, heterocicloalquila, heterocicloalcenila) fundidos em um anel heteroarila, desde que o grupo de heteroarila policíclico seja ligado à estrutura-mãe por meio de um átomo no anel aromático. Por exemplo, um grupo 4,5,6,7- tetraidrobenzo[d]tiazol-2-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo heteroarila, ao passo que o 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) não é considerado um grupo heteroarila.

[0067] "Heterocicloalquila" indica um anel completamente saturado não aromático que tem o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila com 3 a 10 ou com 3 a 7 membros) formado por um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados dentre N, O e S e em que os átomos de anel restante são carbono. Os grupos heterocicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).

[0068] Os exemplos de grupos heterocicloalquila monocíclicos incluem oxiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.

[0069] Quando o nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Os exemplos incluem piperidinil N-óxido e morfolinil-N-óxido. Adicionalmente, quando o enxofre está presente em um anel heterocicloalquila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou -SO2-). Os exemplos incluem tiomorfolina S-óxido e tiomorfolina S,S-dióxido.

[0070] Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquila policíclico pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), desde que o grupo heterocicloalquila policíclico esteja ligado à estrutura- mãe por meio de um átomo de carbono ou de nitrogênio não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolin- 1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalquila, ao passo que o grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolin-8-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalquila.

[0071] "Heterocicloalcenila" indica um anel não aromático que tem o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila com 3 a 10 ou com 3 a 7 membros) formado por um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionado dentre N, O e S, e em que os átomos de anel são carbono e pelo menos uma ligação dupla derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes, átomos de nitrogênio adjacentes ou átomos de carbono e de nitrogênio adjacentes da heterocicloalquila correspondente. Os grupos heterocicloalcenila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Quando o nitrogênio estiver presente em um anel de heterocicloalcenila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, N+- O-). Adicionalmente, quando o enxofre está presente em um anel heterocicloalquenila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou SO2-). Os exemplos de grupos heterocicloalcenila incluem diidrofuranila (por exemplo, 2,3-diidrofuranila, 2,5-diidrofuranila), diidrotiofenila (por exemplo, 2,3-diidrotiofenila, 2,5- diidrotiofenila), diidropirrolila (por exemplo, 2,3-diidro- 1H-pirrolila, 2,5-diidro-1H-pirrolila), diidroimidazolila (por exemplo, 2,3-diidro-1H-imidazolila, 4,5-diidro-1H- imidazolila), piranila, diidropiranila (por exemplo, 3,4- diidro-2H-piranila, 3,6-diidro-2H-piranila), tetraidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila) e diidropiridina (por exemplo, 1,2-diidropiridina, 1,4- diidropiridina). Além disso, um anel de um grupo heterocicloalcenila policíclico pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), desde que o grupo heterocicloalcenila policíclico seja ligado à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono ou de nitrogênio não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2-diidroquinolin-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado um grupo heterocicloalcenila, ao passo que o grupo 1,2- diidroquinolin-8-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerado um grupo heterocicloalcenila.

[0072] Os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou a circunstância subsequentemente descrito pode ocorrer ou não, e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que o mesmo não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída", conforme definido no presente documento. Será entendido pelas pessoas versadas na técnica, em relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não estão destinados a apresentar qualquer substituição ou padrões de substituições que são impraticáveis de maneira estérica, sinteticamente não viáveis e/ou inerentemente instáveis.

[0073] O termo "substituído(a)", conforme usado no presente documento, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O), então, 2 hidrogênios no átomo são substituídos. As combinações dos substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas caso tais combinações resultem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável, ou estrutura estável, está destinado a implicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação e uma formulação subsequente como um agente que tem uma utilidade pelo menos prática. Salvo quando especificado de outro modo, os substituintes são nomeados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve-se entender que, quando (cicloalquil)alquila é listada como um possível substituinte, o ponto de ligação desse substituinte à estrutura de núcleo está na porção de alquila.

[0074] Os termos alquila "substituída" (incluindo, sem limitação, alquila C1-C4), cicloalquila, cicloalcenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalcenila e heteroarila, a menos que expressamente definido de outro modo, se referem respectivamente à alquila, cicloalquila, cicloalcenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalcenila e heteroarila, em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte escolhido independentemente dentre:

[0075] sRa, ORb, O(C1C2 alquil)O (por exemplo, metilenodioxi-), SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina, em que um ou mais dentre os hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila C1-C4, NRbRc, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalquila), nitro, b b bc b a bc c b COR, CO2R, CONRR, OCOR, OCO2R, OCONRR, NRCOR, - c a c bc a a bc c a NRcCO2Ra, NRcCONR Rc, SORa, SO2Ra, SO2NR Rc e NRcSO2Ra,

[0076] em que Ra é escolhido dentre alquila C1C6 , cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila;

[0077] Rb é escolhido dentre H, alquila C1C6 , arila, e heteroarila; e

[0078] Rc é escolhido dentre hidrogênio e alquila C1C4 ; ou

[0079] Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual são ligados, formam um grupo heterocicloalquila; e

[0080] em que cada alquila C1C6, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila é substituída opcionalmente por um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1C4, cicloalquila C3C6, arila, heteroarila, arilC1C4 alquil, heteroarilC1C4 alquil, C1C4 haloalquil-, alquilOC1C4, alquilfenilOC1C4, -C1C4 alquilOH, -C1C4 alquilO-C1C4 alquil, haloalquilOC1C4 , halo, OH, NH2, C1C4 alquilNH2, N(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), NH(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)(C1C4 alquilfenil), N(C1C4 alquil)(C1C4 alquilheteroaril), NH(C1C4 alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), CO2H, C(O)OC1C4 alquil, CON(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), CONH(C1C4 alquil), CONH2, NHC(O)(C1C4 alquil), - NHC(O)(fenil), N(C1C4 alquil)C(O)(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)C(O)(fenil), C(O)C1C4 alquila, C(O)C1C4 fenil, - C(O)C1C4 haloalquila, OC(O)C1C4 alquila, -SO2(C1C4 alquil), - SO2(fenil), -SO2(C1C4 haloalquil), -SO2NH2, SO2NH(C1C4 alquil), SO2NH(fenil), -NHSO2(C1C4 alquil), -NHSO2(fenil) e NHSO2(C1C4 haloalquil).

[0081] O termo "amino substituído" se refere ao grupo -NHRd ou -NRdRd, em que cada Rd é escolhido independentemente dentre: alquila substituída opcionalmente, cicloalquila substituída opcionalmente, acila substituída opcionalmente, arila substituída opcionalmente, heteroarila substituída opcionalmente, heterocicloalquila substituída opcionalmente, alcoxicarbonila, sulfinila e sulfonila, em que a alquila substituída, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila se referem respectivamente à alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte escolhido independentemente dentre:

[0082] Ra, ORb, O(C1C2 alquil)O (por exemplo, metilenodioxi-), SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dentre os hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, - b b bc b a bc c b COR, CO2R, CONRR, OCOR, OCO2R, OCONRR, NRCOR, - c a c bc b bc c b a a NRCO2R, NRCONRR, CO2R, CONRR, NRCOR, SOR, SO2R, - SO2NRbRc e NRcSO2Ra,

[0083] em que Ra é escolhido dentre alquila C1C6 substituída opcionalmente, arila substituída opcionalmente e heteroarila substituída opcionalmente;

[0084] Rb é escolhido dentre H, alquila C1C6 substituída opcionalmente, arila substituída opcionalmente e heteroarila substituída opcionalmente; e

[0085] Rc é escolhido dentre hidrogênio e alquila C1C4 substituída opcionalmente;

[0086] em que cada grupo substituído opcionalmente é não substituído ou substituído independentemente por um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes selecionados independentemente dentre alquila C1C4, arila, heteroarila, arilC1C4 alquil, heteroarilC1C4 alquil, C1C4haloalquil-, alquilOC1C4, alquilfenilOC1C4, alquilheteroarilOC1C4,

[0087] -C1C4 alquilOH, OC1C4 haloalquil, halo, OH, NH2, C1C4 alquilNH2, N(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), NH(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)(C1C4 alquilfenil), N(C1C4 alquil)(C1- C4 alquilheteroaril), NH(C1C4 alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), CO2H, C(O)OC1C4 alquil, CON(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), CONH(C1C4 alquil), - CONH2, NHC(O)(C1C4 alquil), NHC(O)(fenil), N(C1C4 alquil)C(O)(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)C(O)(fenil), C(O)C1C4 alquila, C(O)C1C4 fenila, C(O)C1C4 haloalquila, OC(O)C1C4 alquila, -SO2(C1C4 alquil), -SO2(fenil), -SO2(C1C4 haloalquil), -SO2NH2, SO2NH(C1C4 alquil), SO2NH(fenil), - NHSO2(C1C4 alquil), -NHSO2(fenil) e NHSO2(C1C4 haloalquil).

[0088] O termo "amino substituído" também se refere ao grupo -NReRf , em que Re e Rf, juntos do nitrogênio ao qual são ligados, formam um heterociclo não aromático que contém nitrogênio substituído opcionalmente com 5 a 7 membros, que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0089] A "aminocarbonila" abrange um grupo da Fórmula -(C=O)(amino substituído opcionalmente), em que o amino substituído é conforme descrito no presente documento.

[0090] Os compostos descritos no presente documento incluem, mas sem limitação, os isômeros ópticos dos mesmos, racematos e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os únicos enantiômeros ou diastereoisômeros, isto é, formas opticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, com o uso, por exemplo, de uma coluna quiral de cromatografia de líquido de alta pressão (HPLC). O termo "isômeros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma Fórmula molecular. O termo "estereoisômeros" se refere a isômeros que diferem apenas na maneira em que os átomos são dispostos no espaço. O termo "enantiômeros" se refere a estereoisômeros que são imagens espelhadas não passíveis de sobreposição entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O símbolo "(±)" pode ser usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. O termo "diastereoisômeros" se refere a estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém, que não são imagens espelhadas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada tanto por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser indicados com (+) ou (-), dependendo da direção (dextro- ou levorrotatória) em que giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha de Sódio D.

[0091] Quando os compostos descritos no presente documento existem em várias formas tautomérica, o termo "composto" inclui todas as formas tautomérica do composto. Tais compostos incluem também formas de cristal, incluindo polimorfos e clatratos. De maneira semelhante, o termo "sal" inclui todas as formas tautomérica e formas cristais do composto. O termo "tautômeros" se refere a isômeros estruturalmente distintos que se interconvertem por tautomerização. A tautomerização é uma forma de isomerização, e inclui tautomerização prototrópica ou de comutação de próton, o que é considerado um subconjunto de produtos químicos à base de ácido. A tautomerização prototrópica, ou tautomerização de comutação de próton, envolve a mitigação de um próton acompanhada por mudanças na ordem de ligação, muitas vezes, a intermudança de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente. Quando a tautomerização é possível (por exemplo, em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser obtido. Um exemplo de tautomerização é tautomerização ceto-enol. Um exemplo específico de tautomerização ceto-enol é interconversão tautômeros de pentano-2,4-diona e 4- hidroxipent-3-en-2-ona. Outro exemplo de tautomerização é a tautomerização fenol-ceto. Um exemplo específico da tautomerização fenol-ceto é a interconversão de tautômeros de piridin-4-ol e piridin-4(1H)-ona.

[0092] As formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos recitados no presente documento incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0093] Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, mas sem limitação, sais com ácidos inorgânicos, tais como as cloridrato, fosfato, difosfato, bromidrato, sulfato, sulfinato, nitrato e sais semelhantes; assim como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, etearato, haloalcanoato, tal como trifluoroacetato, e alcanoato, tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH em que n é 0 a 4 e sais semelhantes. De modo semelhante, os cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio. Além disso, caso os compostos descritos no presente documento são obtidos como um sal de adição de ácido, sendo que a base livre pode ser obtida basificando-se uma solução do sal de ácido. Em contrapartida, caso o produto seja uma base livre, um sal de adição, particularmente, um sal de adição farmaceuticamente aceitável pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, em conformidade com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir dos compostos-base. As pessoas versadas na técnica irão reconhecer várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.

[0094] O termo "administrar", conforme usado no presente documento em combinação com um agente de diagnóstico, tal como, por exemplo, um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento, significa administrar diretamente em um tecido- alvo ou administrar o agente de diagnóstico sistemicamente a um paciente e, por meio d isso, o agente de diagnóstico é usado para imagear o tecido ou patologia associada ao tecido ao qual é mesmo é alvejado. A "administração" de uma composição pode ser realizada por meio de injeção, infusão ou por qualquer método em combinação com outras técnicas conhecidas.

[0095] O termo "Curie" (Ci) é uma unidade de medição de radioatividade. Um Ci se refere a essa quantidade de qualquer material radioativo que irá decair a uma taxa de 3,7 x 1010 desintegrações por segundo. O termo "miliCurie" (mCi) se refere a 10-3 Curie. Entende-se que a unidade do Sistema Internacional (SI) de radioatividade, o Becquerel, é igual a uma desintegração/segundo. Portanto, um Becquerel = 2,7 x 10-11 Curie.

[0096] O termo "imageamento de diagnóstico", conforme usado no presente documento, se refere ao uso de radiação eletromagnética para produzir imagens de estruturas internas do corpo humano ou animal para o propósito de diagnóstico.

[0097] O termo "quantidade eficaz" de um composto, conforme usado no presente documento, é uma quantidade predeterminada calculada para alcançar um efeito desejado, tal como uma quantidade suficiente para possibilitar a aquisição de uma imagem desejada do órgão- alvo de um indivíduo. Em alguns exemplos, o órgão-alvo é o cérebro.

[0098] O termo "proteína de huntingtina" ou "proteína de HTT", conforme usado no presente documento, se refere à proteína codificada pelo gene de huntingtina humano (gene de HTT) localizado no braço (p) curto do cromossomo 4 na posição 16,3. Mais precisamente, a codificação de gene IT15 para a proteína de HTT está localizada a partir do par-base 3.076.407 ao par-base 3.245.686 no cromossomo 4.

[0099] O termo "agregado de proteína de HTT ", conforme usado no presente documento, se refere a um amiloide fibroso insolúvel que compreende moléculas de proteína de HTT dobradas erroneamente.

[0100] O termo "agregado de β-amiloide", conforme usado no presente documento, se refere a um amiloide fibroso insolúvel que compreende moléculas de proteína β-amiloide dobradas erroneamente.

[0101] O termo "agente de imageamento", conforme usado no presente documento, se refere a um composto conforme descrito no presente documento identificado com um ou mais isótopos ou radionuclídeos emissores de pósitron. Um composto identificado com emissor de pósitron precisa ser enriquecido apenas com um isótopo detectável a um grau que permite a detecção com uma técnica adequada para a aplicação particular.

[0102] O termo "processo patológico", conforme usado no presente documento, se refere a um processo biológico endógeno alterado que pode ser associado à produção e/ou funcionamento anormal de proteínas, peptídeos, RNA e outras substâncias associadas a tais processos biológicos.

[0103] O termo "imageamento de PET", conforme usado no presente documento, se refere ao uso de um composto identificado com emissor de pósitron para produzir imagens de estruturas internas do copo humano ou animal.

[0104] O termo "composição farmacêutica" se refere a uma composição que compreende pelo menos um agente de imageamento descrito no presente documento, e, por meio d isso, a composição pode ser investigada na busca de um resultado especificado eficaz em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um humano). As pessoas de habilidade comum na técnica irão entender e observar as técnicas apropriadas para determinar a possibilidade de uma composição ter um resultado eficaz desejado de acordo com as necessidades do artesão.

[0105] O termo "radionuclídeo de emissão de pósitron", conforme usado no presente documento, se refere a um isótopo radioativo que exibe um tipo particular de decaimento radioativo, denominado de decaimento β+, no qual um próton no interior de um núcleo de radionuclídeo é convertido em um nêutron ao mesmo tempo que libera um pósitron e um neutrino de elétron (ve) . Alguns exemplos de radionuclídeos de emissão pósitron incluem 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br e 124I. Esses radionuclídeos têm meias-vidas de cerca de 2, 10, 20, 110 minutos, 16 horas e 4,2 dias respectivamente.

[0106] O termo "tomografia", conforme usado no presente documento, se refere a um processo de imageamento por seções. As imagens podem ser observadas individualmente, como uma série de fatias bidimensionais ou juntas, como uma representação tridimensional gerada por computador.

[0107] É fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I,

[0108] ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, em que

[0109] L1 é -CH=CH- ou L1 é ausente;

[0110] R1 é escolhido dentre fenila ou heteroarila, dentre os quais cada um é substituído opcionalmente por um, dois ou três grupos escolhidos independentemente dentre

[0111] ciano,

[0112] halo,

[0113] heteroarila,

[0114] alquila inferior,

[0115] alquila inferior substituída por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre

[0116] alcóxi inferior substituído por heteroarila,

[0117] -C(O)O-alquila inferior,

[0118] hidroxila,

[0119] alquinilóxi inferior,

[0120] alcóxi inferior, e

[0121] alcóxi inferior substituído por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre

[0122] halo,

[0123] heterocicloalquila,

[0124] heteroarila,

[0125] heteroarila substituída por alcóxi inferior,

[0126] amino substituído opcionalmente,

[0127] alquila substituída por heteroarila, e

[0128] alquila substituída por heteroarila substituída por alcóxi inferior; ou

[0129] R1 é fenila substituída por dois grupos que, considerados juntos aos átomos de carbono aos quais são ligados, formam um anel de heterocicloalcenila em que a dita fenila é substituída de maneira opcionalmente adicional por um substituinte escolhido dentre

[0130] halo,

[0131] heteroarila, e

[0132] halo, heteroarila, e amino substituído opcionalmente;

[0133] L2 é -N(R4)- ou L2 está ausente;

[0134] R2 é escolhido dentre

[0135] hidrogênio,

[0136] alquila inferior, e

[0137] alquila inferior substituída por alcóxi inferior, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino ou hidróxi; ou

[0138] para cada ocorrência, R3 é escolhido independentemente dentre

[0139] halo,

[0140] ciano,

[0141] alcóxi inferior,

[0142] alquila inferior substituída opcionalmente por amino, (alquil)amino ou di(alquil)amino,

[0143] etinila substituída opcionalmente por tri(alquil)silila;

[0144] R4 é escolhido dentre hidrogênio e alquila inferior; e

[0145] m é 0, 1 ou 2,

[0146] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron.

[0147] Em algumas modalidades, L1 está ausente.

[0148] Em algumas modalidades, L1 é -CH=CH-.

[0149] Em algumas modalidades, R1 é

[0150] em que

[0151] Y é escolhido dentre O, NR7 e S;

[0152] R7 é escolhido dentre hidrogênio e alquila inferior;

[0153] Z é escolhido dentre CH e N;

[0154] Para cada ocorrência, R6 é escolhido dentre halo, hidroxila, alcóxi inferior e alcóxi inferior substituído por halo, heteroarila ou amino substituído opcionalmente; e

[0155] p é escolhido dentre 0,1 e 2.

[0156] Em algumas modalidades, Y é NR7 e Z é N. Em algumas modalidades, Y é NR7 e R7 é escolhido dentre hidrogênio e metila.

[0157] Em algumas modalidades, Y é O e Z é CH.

[0158] Em algumas modalidades, Y é S e Z é N.

[0159] Em algumas modalidades, Y é O e Z é N.

[0160] Em algumas modalidades, p é 0.

[0161] Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, R6 é escolhido dentre bromo, fluoro, metóxi, hidroxila, 2-fluoroetóxi, piridina-3-ilmetóxi, aminometóxi, (metilamino)etóxi, e (dimetilamino)etóxi.

[0162] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila substituída por (5-metoxipirazin-2-il)metóxi, 5-metoxipirazin-2-il)metóxi, 5-(ter-butoxicarbonila) ou (5- metoxipiridin-2-il)metóxi. Em algumas modalidades, R1 é heteroarila substituída por (5-metoxipirazin-2-il)metóxi, 5-metoxipirazin-2-il)metóxi ou 5-(ter-butoxicarbonila).

[0163] Em algumas modalidades, R1 é escolhido dentre 5-fluoro-1-benzofuran-2-ila, 5-metoxi-1-benzofuran- 2-ila, 5-hidroxi-1-benzofuran-2-ila, 5-(2-fluoroetoxi)-1- benzofuran-2-ila, 6-metoxi-1-benzofuran-2-ila, 5-bromo-1- benzofuran-2-ila, 5-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- ila, 5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 6-metoxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 5-(piridina-3-il)metoxi-1- benzofuran-2-ila, 6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-ila, 5-metoxi- 1,3-benzoxazol-2-ila, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1- benzofuran-2-ila e 5-[(5-metoxipiridin-2- il)metóxi]pirazina-2-ila. Em algumas modalidades, R1 é escolhido a partir 5-fluoro-1-benzofuran-2-ila, 5-metoxi-1- benzofuran-2-ila, 5-hidroxi-1-benzofuran-2-ila, 5-(2- fluoroetóxi)-1-benzofuran-2-ila, 6-metoxi-1-benzofuran-2- ila, 5-bromo-1-benzofuran-2-ila, 5-metoxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-ila, 5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 6- metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 5-(piridina-3- il)metoxi-1-benzofuran-2-ila, 6-metoxi-1,3-benzotiazol-2- ila, 5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila e 5-[2- (dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-ila.

[0164] Em algumas modalidades, R1 é escolhido dentre fenila substituída opcionalmente por um, dois ou três grupos escolhidos independentemente dentre

[0165] ciano,

[0166] halo,

[0167] heterocicloalquila,

[0168] heteroarila,

[0169] alquila inferior,

[0170] alquila inferior substituída por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre

[0171] alcóxi inferior substituído por heteroarila,

[0172] -C(O)O-alquila inferior,

[0173] hidroxila,

[0174] alquinilóxi inferior,

[0175] alcóxi inferior, e

[0176] alcóxi inferior substituído por um ou mais substituintes escolhidos independentemente dentre

[0177] halo,

[0178] heteroarila,

[0179] heteroarila substituída por alcóxi inferior,

[0180] amino substituído opcionalmente,

[0181] alquila substituída por heteroarila, e

[0182] alquila substituída por heteroarila substituída por alcóxi inferior.

[0183] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída opcionalmente por um, dois, ou três grupos escolhidos independentemente dentre metóxi, piridina-3- ilmetóxi, pirazin-2-ila, ciano, (5-metoxipirazin-2- il)metoxi, (prop-2-in-1-iloxi), 5H,6H-imdazol[2,1- b][1,3]tiazol-3-ilmetoxi e [(5-metoxipiridin-2- il)metil]amino.

[0184] Em algumas modalidades, R1 é 4- metoxifenila, 3-(piridina-3-ilmetoxi)fenila, 4-(piridina-3- ilmetoxi)fenila, 3-(pirazin-2-il)fenila, 4-(pirazin-2- il)fenila, 4-cianofenila, 4-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]fenila e 4-(prop-2-in-1-iloxi)fenila.

[0185] Em algumas modalidades, R1 é escolhido dentre 5-(ter-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetraidrofuro[3,2- c]piridin-2-ila, 2,3-diidro-1,4,-benzodioxin-6-ila, 5- bromofuran-2-ila, 1-benzofuran-5-il,11-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-ila e 10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaen-4-ila.

[0186] Em algumas modalidades, L2 está ausente.

[0187] Em algumas modalidades, L2 está ausente e R2 é hidrogênio.

[0188] Em algumas modalidades, L2 está ausente, e R2 é alquila inferior ou alquila inferior substituído por alcóxi inferior, amino (alquil)amino ou (dialquil)amino.

[0189] Em algumas modalidades, L2 é -N(R4)-. Em algumas modalidades, L2 é -N(R4)- e R4 é hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, L2 é -N(R4)-, e R2 é escolhido dentre hidrogênio, alquila inferior e alquila inferior substituído por hidróxi, alcóxi inferior, amino, (alquil)amino ou (dialquil)amino. Em algumas modalidades, L2 é -N(R4)-, e R2 é escolhido dentre hidrogênio, metila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila e 2-(dimetilamino)etila.

[0190] Em algumas modalidades, m é 0.

[0191] Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, R3 é escolhido dentre bromo, cloro, fluoro, aminometila, 2-(trimetilsilil)etinila, etinila, metóxi e ciano. Em algumas modalidades, R3 é escolhido dentre bromo, cloro, fluoro, metóxi e ciano. Em algumas modalidades, R3 é ciano.

[0192] Além disso, é fornecido um agente de imageamento em que o composto é escolhido dentre

[0193] 2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0194] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0195] 6-fluoro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0196] 7-fluoro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0197] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0198] 2-[6-fluoro-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol;

[0199] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-(2- metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0200] 2-[7-fluoro-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol;

[0201] 2-{3-[(2-hidroxietil)amino]imidazo[1,2- a]piridin-2-il}-1-benzofuran-5-ol;

[0202] 2-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0203] 2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2- il]-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0204] 2-(4-metoxifenil)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0205] 2-(6-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0206] 7-metoxi-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0207] 3-(metilamino)-2-[3-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0208] 3-(metilamino)-2-[4-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0209] 7-cloro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)- N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0210] 7-bromo-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)- N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0211] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila;

[0212] 2-(5-bromo-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0213] 3-(metilamino)-2-[3-(pirazin-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0214] 3-(metilamino)-2-[4-(pirazin-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0215] 2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0216] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-[(2- metoxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0217] 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0218] 2-(5-bromofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0219] 2-(4-cianofenil)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0220] 2-(1-benzofuran-5-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0221] 3-(metilamino)-2-[4-(prop-2-in-1- iloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0222] 2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0223] 2-{3-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0224] 2-{5-[(5-metoxipirazin-2- il)metoximetoxi]piridin-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila;

[0225] 3-(dimetilamino)-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0226] 2-(5-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0227] 2-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0228] 2-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0229] 2-(5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0230] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0231] 2-(6-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0232] 3-(metilamino)-2-[5-(piridin-3- ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0233] 3-amino-2-[5-(2-fluoroetóxi)-1- benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0234] 3-amino-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0235] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0236] 3-[(dimetilamino)metil]-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0237] 2-{5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1- benzofuran-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0238] 3-(metilamino)-2-{4-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0239] 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(5- metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila

[0240] ter-butil 2-[7-ciano-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4H,5H,6H,7H- furo[3,2-c]piridina-5-carboxilato;

[0241] 7-(aminometil)-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0242] 3-(metilamino)-2-{3-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0243] 2-{4-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0244] 2-{6-[(5-metoxipirazin-2- il)metoximetoxi]piridin-3-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila;

[0245] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metil- 7-[2-(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0246] 7-etinil-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0247] 2-(4-{[(5-metoxipiridin-2- il)metil]amino}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina- 7-carbonitrila;

[0248] 2-(4-{5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol- 3-ilmetoxi}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0249] 2-{10-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1 (12) ,3,5,8, 10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0250] 2-{11-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; e

[0251] 2-{5-[(5-metoxipiridin-2- il)metoxi]pirazin-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila,

[0252] ou um sal farmaceuticamente aceito dos mesmos, em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron.

[0253] Além disso, é fornecido um agente de imageamento em que o composto é escolhido dentre

[0254] 2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0255] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0256] 6-fluoro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0257] 7-fluoro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0258] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0259] 2-[6-fluoro-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol;

[0260] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-(2- metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0261] 2-[7-fluoro-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol;

[0262] 2-{3-[(2-hidroxietil)amino]imidazo[1,2- a]piridin-2-il}-1-benzofuran-5-ol;

[0263] 2-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0264] 2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2- il]-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0265] 2-(4-metoxifenil)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0266] 2-(6-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0267] 7-metoxi-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0268] 3-(metilamino)-2-[3-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0269] 3-(metilamino)-2-[4-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0270] 7-cloro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)- N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0271] 7-bromo-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)- N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0272] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila;

[0273] 2-(5-bromo-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0274] 3-(metilamino)-2-[3-(pirazin-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0275] 3-(metilamino)-2-[4-(pirazin-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0276] 2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0277] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-[(2- metoxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0278] 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0279] 2-(5-bromofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0280] 2-(4-cianofenil)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0281] 2-(1-benzofuran-5-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0282] 3-(metilamino)-2-[4-(prop-2-in-1- iloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0283] 2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0284] 2-{3-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0285] 2-{5-[(5-metoxipirazin-2- il)metoximetoxi]piridin-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila;

[0286] 3-(dimetilamino)-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0287] 2-(5-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0288] 2-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0289] 2-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0290] 2-(5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0291] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0292] 2-(6-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0293] 3-(metilamino)-2-[5-(piridin-3- ilmetóxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0294] 3-amino-2-[5-(2-fluoroetóxi)-1- benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0295] 3-amino-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0296] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0297] 3-[(dimetilamino)metil]-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0298] 2-{5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1- benzofuran-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0299] 3-(metilamino)-2-{4-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0300] 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(5- metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila

[0301] ter-butil 2-[7-ciano-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4H,5H,6H,7H- furo[3,2-c]piridina-5-carboxilato;

[0302] 7-(aminometil)-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0303] 3-(metilamino)-2-{3-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila;

[0304] 2-{4-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0305] 2-{6-[(5-metoxipirazin-2- il)metoximetoxi]piridin-3-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila;

[0306] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metil- 7-[2-(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0307] 7-etinil-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

[0308] 2-(4-{[(5-metoxipiridin-2- il)metil]amino}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina- 7-carbonitrila;

[0309] 2-(4-{5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol- 3-ilmetoxi}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila;

[0310] 2-{10-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1 (12) ,3,5,8, 10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; e

[0311] 2-{11-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila,

[0312] ou um sal farmaceuticamente aceito dos mesmos, em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron.

[0313] Os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceito do mesmo, são identificados com um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron. Os radionuclídeos de emissão pósitron adequados que podem ser incorporados nos compostos descritos no presente documento, mas sem limitação, 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb, 89Zr, 122I e 124I. Em algumas modalidades, o um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron são selecionados 11 13 15 18 76 124 dentre: C, N, O, F, Br e I. Em algumas modalidades, o um ou mais radionuclídeos de emissão pósitron são selecionados dentre 11C, 13N, 15O e 18F.

[0314] Os radionuclídeos de não metálico podem ser ligados covalentemente aos compostos descritos no presente documento por uma reação bem conhecida no estado da técnica. Quando o radionuclídeo é um emissor de pósitron metálico, entende-se que a identificação pode exigir o uso de um agente quelante. Tais agentes quelantes são bem conhecidos no estado da técnica.

[0315] Um agente de imageamento de PET pode ser identificado com o emissor de pósitron 11C ou 18F. Os métodos para a introdução de 11C pode incluir, mas sem limitação, alquilação com [11C]iodometano ou [11C]metil triflato. O carbono-11 tem uma meia-vida de aproximadamente 20 minutos, portanto, 11C precisa ser gerado em um cíclotron no sítio e é produzido geralmente como dióxido de [11C]carbono. O dióxido de [11C]carbono é convertido na espécie química apropriada para a radiossíntese (geralmente [11C]iodometano ou semelhantes), e a síntese do radiofarmacêutico é concluída e usada no sítio em um estudo de Imageamento de PET após a pureza radioquímica apropriada e a atividade específica terem sido determinadas. Os métodos típicos de introduzir 18F podem incluir, mas sem limitação, deslocamento de haleto, tosilato ou outro grupo de saída com [18F]tetrabutilamônio flúor ou [18F]flúor de potássio kryptofix-222. O flúor-18 tem uma meia-vida de aproximadamente 110 minutos, então, a síntese de radiofarmacêuticos de [18F] não precisa necessariamente ocorrer no local do cíclotron tampouco próximo ao centro de estudo de imageamento de PET. Os métodos gerais para a introdução desses emissores de pósitron são descritos na literatura (Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998 a 9033).

[0316] São fornecidos métodos para gerar imagens de diagnóstico em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um agente de imageamento descrito no presente documento a um indivíduo e gerar uma imagem de pelo menos uma parte do indivíduo.

[0317] Além disso, são fornecidos métodos para gerar imagens de diagnóstico em uma amostra biológica que compreende colocar a amostra biológica em contato com uma quantidade eficaz de um agente de imageamento descrito no presente documento e gerar uma imagem do composto identificado com emissor de pósitron associado à amostra biológica. Nesse método, tanto o contato quanto a geração podem ser conduzidos in vitro, alternativamente, o contato é in vivo e a geração é in vitro.

[0318] São fornecidos também métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado à proteína de huntingtina (proteína de HTT) em um indivíduo que compreende: administrar uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento; gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de agregados de proteína de HTT no cérebro do indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os agregados de proteína de HTT estão presentes nos gânglios basais do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é a doença de Huntington (HD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende de cerca de 3,7 a cerca de 740 Mbq (cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende cerca de 370 Mbq (10 mCi). Em algumas modalidades, a geração de uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT), PET com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a geração de uma imagem compreende imageamento de PET.

[0319] São fornecidos também métodos de diagnóstico para usar os agentes de imageamento para monitorar a progressão da doença em um paciente quantificando-se a mudança em níveis dos agregados-alvo no paciente.

[0320] São fornecidos também métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado à proteína de huntingtina (proteína de HTT) em um indivíduo que compreende: administrar uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento; gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de agregados de proteína de HTT no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os monômeros ou agregados de proteína de HTT estão presentes no cérebro, fígado, coração ou músculo do dito indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados de proteína de HTT estão presentes nos gânglios basais, no córtex, no hipocampo ou no tronco do cerebral do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é a doença de Huntington (HD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende a partir de cerca de 3,7 a cerca de 740 Mbq (cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende cerca de 370 Mbq (10 mCi). Em algumas modalidades, a geração de uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT), PET com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a geração de uma imagem compreende imageamento de PET.

[0321] São fornecidos também métodos para detectar a presença ou a ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado à proteína β-amiloide em um indivíduo compreende: administrar uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento; gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de agregados da proteína β-amiloide no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os monômeros ou agregados de proteína β-amiloide estão presentes no cérebro, fígado, coração ou músculo do dito indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados de proteína β-amiloide estão presentes nos gânglios basais, no córtex, no hipocampo ou no tronco do cerebral do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é a Doença de Alzheimer (AD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende a partir de cerca de 3,7 a cerca de 740 Mbq (cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende cerca de 370 Mbq (10 mCi). Em algumas modalidades, a geração de uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT), PET com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a geração de uma imagem compreende imageamento de PET.

[0322] No presente documento, são fornecidos compostos que têm cinética de ligação adequada de agregado de proteína de HTT ou agregado de proteína β-amiloide para funcionar como agentes de imageamento eficientes para agregados de proteína de HTT ou agregados da proteína β- amiloide. As exigências dos compostos da invenção para funcionar como agentes de imageamento eficientes para agregados de proteína de HTT são: 1) uma alta afinidade para agregados de proteína de HTT; 2) uma baixa afinidade para estruturas próximas; 3) cinética de desassociação lenta de agregados de proteína de HTT, que pode ser expressa convenientemente como a constante de taxa de desassociação kdiss conforme definida na equação a seguir, em que A e B se referem ao agregado de proteína de HTT e ao agente de imageamento e kassn é a constante de taxa de associação.

[0323] A parte do cérebro mais afetada pela HD e, então, mais propensa a conter anormalidades de proteína de HTT, é um grupo de células nervosas na base do cérebro conhecido coletivamente como os gânglios basais. Os gânglios basais organizam movimentos conduzidos pelos músculos do corpo ou "movimento motor". Os componentes principais dos gânglios basais são o caudado e o putâmen (juntos conhecidos como o corpo estriado) e o globo pálido (regiões externa e interna). A substância negra e o núcleo subtalâmico são incluídos muitas vezes como parte dos gânglios basais também.

[0324] O termo gânglios basais se refere a um grupo de núcleos subcorticais responsáveis primariamente pelo controle motor, assim como outras funções, tais como aprendizado motor, funções de execução e comportamentos e emoções. O rompimento da rede de gânglios basais forma a base para diversos distúrbios de movimento. A função normal dos gânglios basais exige uma sintonização precisa de excitabilidade neuronal dentro de cada núcleo para determinar o grau exato de facilitação ou inibição de movimento em qualquer momento determinado. Isso é mediado pela organização de complexo do corpo estriado, em que a excitabilidade dos neurônios espinhosos médios é controlada por diversos mecanismos pré-sinápticos e pós-sinápticos assim como atividade interneuronal, e garantido por diversos circuitos de gânglios basais recorrentes ou internos. O circuito motor dos gânglios basais tem dois pontos de entrada, o corpo estriado e o núcleo subtalâmico e uma saída, a parte interna do globo pálido, que se conectam ao córtex por meio do tálamo motor.

[0325] São fornecidos métodos para imagear parte do cérebro de um indivíduo que envolve administrar um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento ao indivíduo, por exemplo, no sistema vascular do indivíduo, a partir de onde o mesmo passa através da barreira cerebral sanguínea e, em seguida, gerar uma imagem de pelo menos a parte do cérebro do indivíduo para qual o composto foi distribuído.

[0326] São fornecidos também composições farmacêuticas que compreende uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento, ou um sal do mesmo, junto de um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou diluentes.

[0327] Um agente de imageamento, ou composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado, pode ser administrado a um paciente que necessidade de tratamento por meio de qualquer rota adequada. As rotas de administração podem incluir, por exemplo, administração parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, por meio de, por exemplo, um emplastro de gotejamento). As rotas adequadas adicionais de administração incluem (mas sem limitação) administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), infusão, vaginal, intradérmica, intraperitoneal, intracraniana, intratecal e epidural ou administração por meio de inalação oral ou nasal, por meio de, por exemplo um nebulizador ou inalador, ou por um implante.

[0328] Um agente de imageamento, ou composição farmacêutica do mesmo, pode ser administrado também por meio de microesferas, lipossomas, outros sistemas de entrega de micropartículas ou formulações de liberação prolongada colocadas em determinados tecidos incluindo sangue. Os exemplos adequados de carreadores de liberação prolongada incluem matrizes de polímero semipermeável na forma de artigos compartilhados, por exemplo, supositórios ou microcápsulas. Os exemplos das técnicas e protocolos mencionados acima e outras técnicas e protocolos que podem ser usados em conformidade com a invenção podem ser constatados nos documentos Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20a edição (15 de dezembro de 2000) ISBN 0-91273404-3 e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7a Edição ISBN 0-683305-72-7, cujos conteúdos são incorporados no presente documento incorporados a título de referência em suas totalidades

[0329] São fornecidos também usos de compostos identificados com emissor de pósitron descritos no presente documento para a fabricação de um agente de imageamento para uso em um método de diagnóstico de um indivíduo.

[0330] São fornecidos métodos para gerar imagens de diagnóstico que compreendem tomografia de emissão de próton (PET). A PET envolve a administração de um rastreador de radionuclídeo de emissão de pósitron a um indivíduo. Uma vez que o rastreador teve tempo suficiente para se associar ao alvo de interesse, o indivíduo é colocado dentro de um dispositivo de varredura que compreende um anel de detectores de cintilação. Um pósitron emitido percorre através do tecido do indivíduo por uma curta distância (dependente de isótopo) até que interaja com um elétron. A interação aniquila tanto o elétron quanto o pósitron, o que produz um par de fótons que se movem em direções aproximadamente opostas. Os mesmos são detectados quando atingem um cintilador no dispositivo de varredura. Os fótons que não chegam em pares são ignorados.

[0331] São fornecidos também métodos para gerar imagens de diagnóstico que compreendem PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT) ou com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI). A tomografia computadorizada usa raios X para mostrar a estrutura do cérebro, ao passo que a imageamento por ressonância magnética usa campos magnéticos e ondas de rádio.

[0332] Outros usos dos agentes e métodos de imageamento revelados ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica com base, entre outros, em uma revisão da presente revelação.

[0333] Conforme será reconhecido, as etapas dos métodos descritos no presente documento não precisam ser realizadas particularmente várias vezes ou em qualquer sequência. Os objetos, vantagens e recursos inovadores adicionais da presente revelação ficarão mais evidentes mediante exame dos exemplos a seguir dos mesmos, que estão destinados a serem ilustrativos e não limitativos.

EXEMPLOS DETALHES DE EXPERIMENTO GERAL

[0334] Os reagentes e solventes comercialmente disponíveis (classificação HPLC) foram usados sem purificação adicional. Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um espectrômetro Bruker DRX de 500 MHz ou em um espectrômetro Bruker DPX de 250 MHz em solventes deuterados. Os deslocamentos químicos (δ) estão em partes por milhão. A cromatografia SCX foi realizada com Biotage Isolute Flash SCX-2 que carrega a amostram em metanol e que elui com metanol, em seguida, 5% de amônia em metanol.

[0335] A HPLC-MS analítica (METCR1278) foi realizada em sistemas Shimadzu LCMS-2010EV com o uso de colunas Atlantis dC18 em fase reversa (3 μm, 2,1 X 50 mm), gradiente 5 a 100% B (A = água/ 0,1% de ácido fórmico, B = acetonitrila / 0,1% ácido fórmico) em um volume de injeção de 3 minutos 3 μl, fluxo = 1,0 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm com o uso de um detector de arranjo de fotodiodo SPD-M20A. Os espectros de massa foram obtidos em uma faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo com o uso de um LCMS2010EV. Os dados foram integrados e registrados com o uso do Soluções por LCMS da Shimadzu e do software PsiPort.

[0336] Alternativamente, a (METCR1416) HPLC-MS analítica nos sistemas Shimadzu LCMS-2010EV com o uso de colunas Atlantis dC18 de água em fase reversa (3 μm, 2,1 X 100 mm), gradiente 5 a 100% de B (A = água/ 0,1% de ácido fórmico, B = acetonitrila / 0,1% de ácido fórmico) em 7 minutos, volume de injeção 3 μl, fluxo = 0,6 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm com o uso de um detector de arranjo de fotodiodo SPD-M20A. Os espectros de massa foram obtidos em uma faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo com o uso de um LCMS2010EV. Os dados foram integrados e registrados com o uso do Soluções por LCMS da Shimadzu e do software PsiPort.

[0337] Alternativamente, a HPLC-MS analítica (MET-uHPLC-AB-101) foi realizada em um sistema de UPLC Waters Acquity com detectores Waters PDA e ELS com o uso de uma coluna Phenomenex Kinetex-XB C-18, (1,7 μm, 2,1 mm X 100 mm em uma temperatura de coluna de 40 °C, gradiente 5 a 100% B (A = água / 0,1% de ácido fórmico; B = acetonitrila / 0,1% ácido fórmico) em 5,3 minutos, em seguida, 100% de B por 0,5 minuto, fluxo = 0,6 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados em 215 nm com o uso de um arranjo de fotodiodos Waters Acquity. Os espectros de massa foram obtidos na faixa de m/z 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 5 varreduras por segundo com o uso de um Waters SQD. Os dados foram integrados e registrados com o uso do software Waters MassLynx e OpenLynx.

[0338] Todos os compostos exemplificativos exibem uma pureza de LC de >95% a menos que declarado de outro modo. MÉTODO 1 ESQUEMA PARA MÉTODO 1

ETAPA 1, MÉTODO 1: 2-(5-FLUORO-1-BENZOFURAN-2-IL)-N- METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA

[0339] A uma solução de piridin-2-amina (0,20 g, 2 mmoles) e 5-fluorobenzofuran-2-carboxaldeído (0,35 g, 2 mmoles) em metanol (10 ml) foi adicionado isocianeto de metila (0,09 ml, 1,9 mmol), seguido por ácido acético (0,5 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Hidróxido de sódio a 1 M (5 ml) foi adicionado e o metanol foi evaporado. A água (10 ml) foi adicionada, a mistura lavada com acetato de etila e acidificada com ácido clorídrico a 1 M. O precipitado foi filtrado e, em seguida, lavado com água e acetato de etila para gerar o 0,26 g de composto título (46% de rendimento) como um sólido amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 1: 2-(5-FLUORO-1-BENZOFURAN-2-IL)-N- METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA

[0340] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,28 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 4,26, 8,98 Hz, 1H), 7,43 a 7,53 (m, 2H), 7,18 a 7,27 (m, 2H), 7,12 (dt, J = 2,66, 9,25 Hz, 1H), 6,88 a 6,97 (m, 1H), 5,06 (q, J = 5,48 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 5,48 Hz, 3H). Tr(METCR1416) = 3,08 min (ES+) (M+H)+ 282.

[0341] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 1 descrito acima:

TABELA 1 MÉTODO 2 ESQUEMA PARA MÉTODO 2

ETAPA 1, MÉTODO 2: 2-[6-FLUORO-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2 - A]PIRIDIN-2-IL]-1-BENZOFURAN-5-OL

[0342] 6-Fluoro-2- (5-metóxi-1-benzofuran-2-il) -N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (preparada de acordo com o método 1, 0,25 g, 0,8 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 ml). O tribrometo de boro a 1 M em diclorometano (2,4 ml, 2,4 mmoles) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi arrefecida bruscamente com metanol e as volatilidades evaporadas. O resíduo foi dissolvido em água e tratado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. O precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de etanol:água em 1:1 para gerar o 0,08 g de composto título (33% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 2: 2-[6-FLUORO-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2- A]PIRIDIN-2-IL]-1-BENZOFURAN-5-OL

[0343] RMN de δH(500 MHz, DMSO) 8,85 (br. s., 1H), 7,81 (d, J = 5,83 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,21, 8,83 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), Tr(METCR1416) = 2,91 min, (ES+) (M+H)+ 298.

[0344] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 2 descrito acima.

TABELA 2 MÉTODO 3 ESQUEMA PARA MÉTODO 3

ETAPA 1, MÉTODO 3: 5-(2-FLUOROETOXI)-1-BENZOFURAN

[0345] A uma solução agitada de 1-benzofuran- 5-ol (275 mg, 2,05 mmoles) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado 1-bromo-2-fluoroetano (306 μl, 4,10 mmoles) e carbonato de potássio (567 mg, 4,10 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C por 18 horas. Uma porção adicionada de 1- bromo-2-fluoroetano (150 μl, 2,00 mmoles) foi adicionada e a reação foi agitada a 60 °C por 4 horas. O carbonato de potássio adicional (273 mg, 2,00 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. O carbonato de potássio adicional (273 mg, 2,00 mmoles) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e água (10 ml) foi adicionada. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml) e os extratos orgânicos foram combinados, secos, concentrados e purificados por FCC (sílica, 10 a 90% de diclorometano em heptano) para fornecer os 343 mg de composto título (93% de rendimento) como um óleo incolor. δH (500 MHz, DMSO) 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,86 a 4,67 (m, 2H), 4,34 a 4,15 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1,87 min, (ES+) (M+H)+ 181.

ETAPA 2, MÉTODO 3: 5-(2-FLUOROETOXI)-1-BENZOFURAN-2- CARBOXALDEÍDO

[0346] A uma solução de 5-(2-fluoroetoxi)-1- benzofuran (250 mg, 1,39 mmol) em tetraidrofuran (5 ml) resfriada a -78 °C foi adicionado por gotejamento n-butil lítio a 1,6 M em hexanos (1,3 ml, 2,08 mmoles). A mistura resultante foi agitada por mais 10 minutos antes da N,N- dimetilformamida anidra (0,16 ml, 1,67 mmol) ter sido adicionada por gotejamento. Permitiu-se que a reação fosse aquecida à temperatura ambiente antes que a água (5 ml) fosse adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml), seca e concentrada. A purificação por FCC (sílica, 0 a 50% de diclorometano em heptano) gerou o 0,216 g de composto título (74% de rendimento) como um sólido laranja-amarelo. δHRMN (500 MHz, DMSO) 9,83 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 4,89 a 4,60 (m, 2H), 4,44 a 4,07 (m, 2H), Tr(METCR1278) = 1,73 min, (ES+) (M+H)+ 209.

ETAPA 3, MÉTODO 3: 2-[5-(2-FLUOROETOXI)-1-BENZOFURAN-2-IL]- 3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0347] A uma solução de 5-(2-fluoroetoxi)-1- benzofuran-2-carbaldeído (150 mg, 0,72 mmol) e 4-ciano-2- aminopiridina (86 mg, 0,72 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado isocianeto de metila (0,03 ml, 0,68 mmol), seguido por ácido acético (0,5 ml). A mistura foi adicionada por 5 dias, o ácido clorídrico a 1 M (5 ml) foi adicionado e o metanol removido cuidadosamente por evaporação rotativa. A mistura resultante foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso, em seguida, extraída com diclorometano (3 x 10 ml), seca, filtrada e concentrada. A purificação por FCC (sílica, 2% metanol in diclorometano) e a recristalização de acetonitrila que contém um mínimo de DMSO forneceram os 30 mg do composto título (10% de rendimento) como cristais laranjas-claro.

EXEMPLO 1, MÉTODO 3: 2-[5-(2-FLUOROETOXI)-1-BENZOFURAN-2- IL]-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0348] RMN de δH (250 MHz, DMSO) 8,41 (dd, J = 0,88, 7,20 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,93, 1,50 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 7,42 a 7,11 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 2,61, 8,91 Hz, 1H), 5,46 (q, J = 5,40 Hz, 1H), 5,06 a 4,54 (m, 2H), 4,50 a 4,08 (m, 2H), 2,88 (d, J = 5,44 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,11 min, (ES+) (M+H)+ 351.

[0349] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 3 descrito acima:

TABELA 3 MÉTODO 4 ESQUEMA PARA MÉTODO 4

ETAPA 1, MÉTODO 4: 2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)-3- (METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0350] 5-metoxi-1-benzofuran-2-carbaldeído (300 mg, 1,70 mmol) e 2-aminoisonicotinonitrila (203 mg, 1,70 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 ml). O ácido acético (1 ml) e o isocianeto de metila (76 μl, 1,70 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente. Após 3 dias, a mistura de reação foi filtrada e o precipitado amarelo foi lavado com metanol (3 x 10 ml) e seco sob sução para gerar os 256 mg de composto título (46% de rendimento) com um pó laranja. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,41 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 8,22 (br. s, 1H), 7,54 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,56, 7,15 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,61, 8,89 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 5,44 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (d, J = 5,46 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1,94 min, (ES+) (M+H)+ 319.

ETAPA 2, MÉTODO 4: 3-(DIMETILAMINO)-2-(5-METOXI-1- BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0351] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila (98%, 30 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e tratado com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 6 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, em seguida, tratada com iodeto de metila (50 μl de uma solução que compreende 60 μl de iodeto de metila em 500 μl de N,N-dimetilformamida, 0,09 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, em seguida, arrefecida bruscamente pela adição de água (2 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1 ml) e salmoura (1 ml), em seguida, secos, filtrados e concentrados. A purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-0,1% de ácido fórmico) gerou os 8 mg de composto título (25% de rendimento) como um pó laranja.

EXEMPLO 1, MÉTODO 4: 3-(DIMETILAMINO)-2-(5-METOXI-1- BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0352] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,44 (dd, J = 0,73, 7,10 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 0,59 Hz, 1H), 7,26 a 7,22 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 2,62, 8,91 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,94 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,63 min, (ES+) (M+H)+ 333.

[0353] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 4 descrito acima:

TABELA 4 MÉTODO 5 ESQUEMA PARA MÉTODO 5

ETAPA 1, MÉTODO 5: 1-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)ETAN-1-ONA

[0354] 2-hidroxi-5-metoxibenzaldeído (8,26 ml, 65,7 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de carbonato de potássio (10,9 g, 78,9 mmoles) em acetona (200 ml). 1-cloropropan-2-ona (6,03 ml, 75,6 mmoles) foi adicionado por gotejamento em 5 minutos e a mistura foi aquecida para refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A torta do filtro foi lavada com acetona adicional (2 x 30 ml) e o filtrado foi concentrado. A purificação por FCC (sílica, 25 a 50% de acetato de etila em heptano) gerou os 11,6 g de composto título (90% de rendimento) como um pó amarelo. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 7,78 (d, J = 0,71 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,66, 9,06 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,75 min, (ES+) (M+H)+ 191.

ETAPA 2, MÉTODO 5: 2-BROMO-1-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2- IL)ETAN-1-ONA

[0355] 1-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)etan-1- ona (50 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em tetraidrofuran (2 ml) e resfriado a 0 °C. Ao tribrometo de N,N,N- trimetilanilíno (95 mg, 0,25 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 2 minutos e a mistura foi agitada por 1 hora, aquecendo lentamente à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 ml). A mistura foi extraída com éter metil ter-butílico (10 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 ml), em seguida, seca, filtrada e concentrada para gerar os 52 mg de composto título (62% de rendimento) como uma goma amarela. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,03 a 7,93 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,66, 9,08 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,92 min, (ES+) (M+H)+ 269/271, 81%.

ETAPA 3, MÉTODO 5: 2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0356] 2-Bromo-1-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)etan-1-ona (48 mg, 0,18 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (21 mg, 0,18 mmol) foram dissolvidos em acetona (5 ml) e agitados à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi suspenso em bicarbonato de sódio aquoso saturados. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob sucção. O produto cru foi triturado em acetonitrila:DMSO em 2:1 (1 ml) e coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (1 ml) e seco sob sucção para gerar os 6 mg de composto título (12% de rendimento) como um pó esbranquiçado.

EXEMPLO 1, MÉTODO 5: 2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0357] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,74 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,00 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,48, 8,92 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,06 min, (ES+) (M+H)+ 290.

[0358] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 5 descrito acima:

TABELA 5MÉTODO 6 ESQUEMA PARA MÉTODO 6

ETAPA 1, MÉTODO 6: 5-METOXI-1,2-DIMETIL-1 H-1,3-BENZODIAZOL E 6-METOXI-1,2-DIMETIL-1H-1,3-BENZODIAZOL

[0359] 5-metoxi-2-metil-1H-1,3-benzodiazol (500 mg, 3,08 mmoles) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida anidra (10 ml) e resfriado a 0 °C. A solução foi tratada com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 185 mg, 4,62 mmoles) e agitada a 0 °C por 20 minutos. O iodeto de metila (191 μl, 3,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 12 a 100% de acetato de etila em heptano, em seguida, 10% de metanol em diclorometano) gerou uma mistura de 1:1 dos compostos títulos a 212 mg (40% de rendimento) como um pó marrom. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 7,55 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,37, 8,73 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,39, 8,72 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,77 min, (ES+) (M+H)+ 177.

ETAPA 2, MÉTODO 6: 5-METOXI-1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-2- CARBALDEÍDO E 6-METOXI-1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL-2- CARBALDEÍDO

[0360] A mistura de 1:1 de 5-metoxi-1,2- dimetil-1H-1,3-benzodiazol e 6-metoxi-1,2-dimetil-1H-1,3- benzodiazol (212 mg, 1,20 mmol) e dióxido de selênio (167 mg, 1,50 mmol) foram suspensas em dioxano (10 ml) em um tubo vedado e aquecido a 110 °C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, eluindo com dioxano até que o filtrado se torneasse incolor. O filtrado foi concentrado para gerar uma mistura de 1:1 dos compostos títulos (186 mg, 81% de rendimento) como um pó marrom. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 9,98 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,40, 9,02 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,41, 8,97 Hz, 1H), 4,08 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,00 min, (ES+) (M+H3O)+ 209.

ETAPA 3, MÉTODO 6: 2-(6-METOXI-1-METIL-1H-1,3-BENZODIAZOL- 2-IL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0361] A mistura de 1:1 de 5-metoxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-carbaldeído e 6-metoxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-carbaldeído (186 mg, 0,98 mmol), 2- aminoisonicotinonitrila (116 mg, 0,98 mmol) e triflato de escândio (24 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em trifluoroetanol (3 ml). O isocianeto de metila (44 μl, 0,98 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 160 °C sob irradiação de micro-ondas por 10 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e concentrada. A suspensão aquosa residual foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso neutralizado (até que a efervescência cessasse) e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. FCC (sílica, 12 a 100% de acetato de etila em cicloexano) gerou uma mistura de dois regioisômeros. A purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-0,1% de ácido fórmico) gerou os 16 mg de composto título (25% de rendimento) como um pó laranja.

EXEMPLO 1, MÉTODO 6: 2-(6-METOXI-1-METIL-1H-1,3- BENZODIAZOL-2-IL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0362] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,47 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,57, 7,21 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,37, 8,74 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (d, J = 5,79 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,05 min, (ES+) (M+H)+ 333.

[0363] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do Método 6 descrito acima:

TABELA 6 MÉTODO 7 ESQUEMA PARA MÉTODO 7

ETAPA 1, MÉTODO 7: 3-[(1-BENZOFURAN-5-ILOXI)METIL]PIRIDINA

[0364] Uma solução de 1-benzofuran-5-ol em N,N-dimetilformamida anidro (2 ml) foi adicionado por gotejamento ao longo de 5 minutos a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 168 mg, 4,21 mmoles) em N,N-dimetilformamida anidro (2 ml) em 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 15 minutos antes da adição de uma solução de 3-(bromometil)piridina hidrobrometo (469 mg, 1,85 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, em seguida, arrefecida bruscamente pela adição de água (2 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados para gerar os 376 mg de composto título (99% de rendimento) como um sólido marrom. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 8,71 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,47, 4,83 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,85, 7,79 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,58, 8,91 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 0,69, 2,06 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1,39 min, (ES+) (M+H)+ 226.

ETAPA 2, MÉTODO 7: 5-(PIRIDIN-3-ILMETOXI)-1-BENZOFURAN-2- CARBALDEÍDO

[0365] 3-[(1-Benzofuran-5-iloxi)metil]piridina (370 mg, 1,64 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (8 ml) sob nitrogênio e resfriado a -78 °C. O n- butil lítio a 1,6 M em hexanos (1,54 ml, 2,46 mmoles) foi adicionado por gotejamento ao longo de 5 minutos e a solução agitada por 30 minutos. Em seguida, N,N- dimetilformamida anidra (318 μl, 4,11 mmoles) foi adicionada e a mistura agitada por 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). Em seguida, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 12 a 100% acetato de etila em heptano) gerou os 52 mg de composto título (13% de rendimento) como um pó branco. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 9,83 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 1,54, 4,79 Hz, 1H), 7,96 a 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,80, 7,47 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,65, 9,08 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1,29 min, (ES+) (M+H)+ 254.

ETAPA 3, MÉTODO 7: 3-(METILAMINO)-2-[5-(PIRIDIN-3- ILMETOXI)-1-BENZOFURAN-2-IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0366] 5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2- carbaldeído (50 mg, 0,20 mmol) e 2-aminoisonicotinonitrila (24 mg, 0,20 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml). O ácido acético (1 ml) e o isocianeto de metila (9 μl, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e concentrada. Um precipitado formado, foi coletado pela filtração. O sólido foi lavado com éter metil ter-butílico (5 ml) e seco sob sucção. Em seguida, esse pó foi particionado entre o acetato de etila e o bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com o acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados para gerar os 8 mg de composto título (10% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 7: 3-(METILAMINO)-2-[5-(PIRIDIN-3- ILMETOXI)-1-BENZOFURAN-2-IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0367] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,71 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 1,53, 4,79 Hz, 1H), 8,45 a 8,36 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,80, 7,63 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 7,28 a 7,24 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 1,57, 7,15 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,60, 8,89 Hz, 1H), 5,44 (q, J = 5,44 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,89 (d, J = 5,46 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,23 min, (ES+) (M+H)+ 396.

[0368] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 7 descrito acima:

TABELA 7 MÉTODO 8 ESQUEMA PARA MÉTODO 8

ETAPA 1, MÉTODO 8: 2-[5-(2-FLUOROETOXI)-1-BENZOFURAN-2-IL]- 3-[(2,4,4-TRIMETILPENTAN-2-IL)AMINO]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA- 7-CARBONITRILA

[0369] Preparada de acordo com o método 3, com o uso de isocianeto de 2,4,4-trimetilpentan-2-ila. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,77 (dt, J = 48,0, 3,7 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,35 a 4,18 (m, 2H), 1,72 (s, 2H), 1,06 (s, 9H), 1,05 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2,58 min, (ES+) (M+H)+ 449, 86%.

ETAPA 2, MÉTODO 8: 3-AMINO-2-[5-(2-FLUOROETOXI)-1- BENZOFURAN-2-IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0370] 2-[5-(2-Fluoroetoxi)-1-benzofuran-2- il]-3-[(2,4,4-trimetilpentan-2-il)amino]imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila (86%, 1,50 g, 2,88 mmol) foi dissolvida em ácido clorídrico a 4 M em dioxano (10 ml), formando instantaneamente um precipitado amarelo. A água (1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, o sólido foi particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado (1:1, cerca de 100 ml) e extraído com acetato de etila adicional (3 x 50 ml) e, em seguida, diclorometano (3 x 50 ml). A camada aquosa foi filtrada (papel GF/F), lavada com éter metil ter-butílico (10 ml) e seca sob sucção para gerar os 264 mg de composto título (28% de rendimento) como pó laranja-amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 8: 3-AMINO-2-[5-(2-FLUOROETOXI)-1- BENZOFURAN-2-IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0371] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,85 a 4,70 (m, 2H), 4,34 a 4,22 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,78 min, (ES+) (M+H)+ 337.

[0372] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 8 descrito acima.

TABELA 8 MÉTODO 9 ESQUEMA PARA MÉTODO 9

ETAPA 1, MÉTODO 9: 3-{[BENZIL(METIL)AMINO]METIL}-2-(5- METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0373] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila (preparado de acordo com o método 5, 50 mg, 0,17 mmol) foi suspenso em ácido acético (2 ml) e tratado com 37% de formaldeído aquoso (13 μl, 0,17 mmol) . A N-Metil-benzilamina (22 μl, 0,17 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida a 70 °C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml), seco, filtrado e concentrado. O material foi dissolvido em acetonitrila:DMSO em 2:1 (2 ml); permanecendo em um precipitado formado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter metil ter-butílico (2 x 5 ml) e seco sob vácuo para gerar os 20 mg de composto título (27% de rendimento) como um pó amarelo. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,30 a 7,17 (m, 6H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,60 min, (ES+) (M+H)+ 423.

ETAPA 2, MÉTODO 9: 2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)-3- (METoximetil)imidazo[1,2-A]piridina-7-carbonitrila

[0374] 3-{[benzil(metil)amino]metil}-2-(5- metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila (20 mg, 0,05 mmol) foi suspensa em 1,2- dicloroetano (2 ml) e tratada com cloroformato de 1- cloroetila (20 μl, 0,19 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a secura e o resíduo, em seguida, foi dissolvido em metanol (5 ml). A solução foi aquecida a 50 °C por 90 minutos. A mistura de reação foi concentrada para secura a fim de gerar um pó amarelo. O pó foi dissolvido em metanol (1 ml) e o produto foi precipitado com uma única gota de água. O sólido foi coletado por filtração e lavado com éter metil ter-butílico (5 ml), em seguida, seco sob sucção para gerar os 7 mg de composto título (44% de rendimento) como um pó esbranquiçado.

EXEMPLO 1, MÉTODO 9: 2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)-3- (METOXIMETIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0375] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,70 - 8,57 (m, 1H), 8,50 a 8,35 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,26 min, (ES+) (M+H)+ 334.

[0376] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 9 descrito acima.

TABELA 9 MÉTODO 10 ESQUEMA PARA MÉTODO 10

ETAPA 1, MÉTODO 10: [2-(1-BENZOFURAN-5- ILOXI)ETIL]DIMETILAMINA

[0377] 1-Benzofuran-5-ol (100 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml) e tratado com carbonato de potássio (309 mg, 2,24 mmol) e 2-cloro- cloridrato de N,N-dimetiletanamina (107 mg, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, em seguida, a 60 °C por 5 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo particionado entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). As camadas foram separadas e a aquosa extraída com acetato de etila (10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado com o uso de uma coluna SCX para gerar os 67 mg de composto título (44% de rendimento) como um óleo laranja. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 0,91 min, (ES+) (M+H)+ 206.

ETAPA 2, MÉTODO 10: 5-[2-(DIMETILAMINO)ETOXI]-1-BENZOFURAN- 2-CARBALDEÍDO

[0378] [2-(1-Benzofuran-5- iloxi)etil]dimetilamina (65 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em tetraidrofuran anidro (3 ml) sob nitrogênio e resfriado a -78 °C. O n-butil lítio a 1,6 M in hexanos (300 μl, 0.48 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 2 minutos e a mistura agitada a -78 °C por 10 minutos. A precipitado amarelo claro foi formado. N,N-dimetilformamida (50 μl, 0,63 mmol) foi adicionada e permitiu-se que a mistura fosse aquecida à temperatura ambiente e agitada por 45 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrado e concentrados para gerar o 67 mg de composto título (46% de rendimento) como um óleo amarelo. Tr(METCR1278) = 0,98 min, (ES+) (M+H)+ 234.

ETAPA 3, MÉTODO 10: 2-{5-[2-(DIMETILAMINO)ETOXI]-1- BENZOFURAN-2-IL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0379] 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran- 2-carbaldeído (65 mg, 0.14 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (17 mg, 0.14 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml). O ácido acético (1 ml) e o isocianeto de metila (7 μl, 0,14 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente por 22 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (1 ml) e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com o acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. Em seguida, uma purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-0,1% de ácido fórmico) pela coluna SCX gerou o 5 mg de composto título (9% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 10: 2-{5-[2-(DIMETILAMINO)ETOXI]-1- BENZOFURAN-2-IL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0380] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,44 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,69 a 2,61 (m, 2H), 2,24 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB- 101) = 1,69 min, (ES+) (M+H)+ 376.

[0381] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 10 descrito acima:

TABELA 10 MÉTODO 11 ESQUEMA PARA MÉTODO 11

ETAPA 1, MÉTODO 11: 4-[(PIRIDIN-3- ILMETOXI)METIL]BENZALDEÍDO

[0382] 4-(hidroximetil)benzaldeído (100 mg, 0,72 mmol) e cloridrato de 3-(bromometil)piridina (182 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (2 ml). A solução de hidróxido de potássio (404 mg, 7,2 mmoles) em água (2 ml) foi adicionada seguida por cloreto de tributilammônio (20 mg, 0,07 mmol) e a mistura foi aquecida para refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml), em seguida, lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada de diclorometano foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (sílica, 20% a 100% acetato de etila em heptano) para gerar os 52 mg de composto título (31% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 10,02 (s, 1H), 8,70 a 8,59 (m, 1H), 8,59 a 8,53 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1,09 min, (ES+) (M+H)+228.

ETAPA 2, MÉTODO 11: 3-(METILAMINO)-2-{4-[(PIRIDIN-3- ILMETOXI)METIL]FENIL}IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0383] 4-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]benzaldeído (50 mg, 0,22 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (26 mg, 0,22 mmol) forma dissolvidos em metanol (2 ml). O ácido acético (0,2 ml) e o isocianeto de metila (12 μl, 0,22 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-hidróxido de amônio a 0,2%) gerou o composto título 28 mg (34% de rendimento) como um vidro amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 11: 3-(METILAMINO)-2-{4-[(PIRIDIN-3- ILMETOXI)METIL]FENIL}IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0384] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 5,13 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 4H), 2,72 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,65 min, (ES+) (M+H)+ 370.

[0385] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 11 descrito acima:

TABELA 11 MÉTODO 12 ESQUEMA PARA MÉTODO 12

ETAPA 1, MÉTODO 12: TER-BUTIL N-[7-CIANO-2-(5-METOXI-1- BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL]CARBAMATO

[0386] 3-Amino-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila cloridrato (preparado de acordo com o método 8, 800 mg, 2,21 mmol) foi suspenso em tetraidrofuran anidro (10 ml) sob nitrogênio. A trietilamina (308 μl, 2,21 mmol), Di-ter-butil dicarbonato (963 mg, 4,41 mmoles) e N,N-dimetilaminopiridina (27 mg, 0,22 mmol) foram adicionadas e a mistura agitada a 60 °C por 18 horas. A mistura de reação foi tratada com trietilamina adicional (308 μL, 2,21 mmol) e di-ter-butil dicarbonato (963 mg, 4,41 mmol) e aquecida por 22 horas. O di-ter-butil dicarbonato adicional (963 mg, 4,41 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 68 horas. O di- ter-butil dicarbonato adicional (963 mg, 4,41 mmoles) e a N,N-dimetilaminopiridina (50 mg) foram adicionados e a mistura foi aquecida por 2 horas. O di-ter-butil dicarbonato adicional (963 mg, 4,41 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, em seguida, dissolvida em acetonitrila (20 ml) e tratada com iodeto de lítio (590 mg, 4,41 mmoles), aquecida a 70 °C e agitada a essa temperatura por 1 hora. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada. A purificação por FCC (sílica, 12% a 100% de acetato de etila em heptano) gerou o composto título 399 de mg (33% de rendimento) com um pó laranja. RMN de δH (250 MHz, DMSO) 9,15 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 a 7,20 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2,00 min, (ES+) (M+H)+ 405, 78%.

ETAPA 2, MÉTODO 12: TER-BUTIL N-[7-CIANO-2-(5-METOXI-1- BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL]-N-[2- (DIMETILAMINO)ETIL]CARBAMATO

[0387] ter-butil N-[7-ciano-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]carbamato (207 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida anidra (10 ml). O hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 51 mg, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. O cloridrato de 2- cloro-N,N-dimetiletanamina (73 mg, 0,51 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O hidreto de sódio adicional (60% em óleo mineral, 51 mg, 1,3 mmol) e cloridrato de 2-cloro-N,N- dimetiletanamina (73 mg, 0,51 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O hidreto de sódio adicional (60% em óleo mineral, 51 mg, 1,3 mmol) e cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (73 mg, 0,51 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (10 ml), em seguida, extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (5 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, acetato de etila, em seguida, 5 a 10% de metanol em acetato de etila) gerou o composto título 25 mg (9% de rendimento) como um óleo laranja. Tr(METCR1278) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 476, 83%.

ETAPA 3, MÉTODO 12: 3-{[2-(DIMETILAMINO)ETIL]AMINO}-2-(5- METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0388] ter-butil-N-[7-ciano-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[2- (dimetilamino)etil]carbamato (25 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico a 4 M em dioxano (1 ml) e agitado à temperatura ambiente por 1 hora. O ácido clorídrico 4 M adicional em dioxano (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e retratada com ácido clorídrico 4 M em dioxano (1 ml) e água (0.3 ml). A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC (acetonitrila-água- hidróxido de amônio a 0,2%) preparativa para gerar o 6 mg de composto título de (37% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 12: 3-{[2-(DIMETILAMINO)ETIL]AMINO}-2-(5- METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0389] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,53 a 8,41 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 a 7,25 (m, 1H), 7,23 a 7,13 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,71 min, (ES+) (M+H)+ 376.

[0390] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 12 descrito acima:

TABELA 12 MÉTODO 13 ESQUEMA PARA MÉTODO 13

ETAPA 1, MÉTODO 13: TER-BUTIL 4H,5H,6H,7H-FURO[3,2- C]PIRIDINA-5-CARBOXILATO

[0391] 4,5,6,7-tetraidrofuro[3,2-c]piridina (425 mg, 3,45 mmoles) foi dissolvida em diclorometano (10 ml) e resfriada a 0 °C. Di ter-butil dicarbonato (753 mg, 3,45 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada, permitindo aquecer à temperatura ambiente ao longo de 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar o 801 mg de composto título (rendimento quantitativo) como um soro laranja. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 7,29 (s, 1H), 6,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,99 min, (ES+) (M-Boc+H)+ 124.

ETAPA 2, MÉTODO 13: TER-BUTIL 2-FORMIL-4H,5H,6H,7H- FURO[3,2-C]PIRIDINA-5-CARBOXILATO

[0392] ter-butil 4H,5H,6H,7H-furo[3,2- c]piridina-5-carboxilato (50 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em tetraidrofuran anidro (3 ml) sob nitrogênio e resfriado a -78 °C. ter-butil lítio a 1,5 M em pentano (0,30 ml, 0,45 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 2 minutos e a mistura foi agitada a -78 °C por 15 minutos. A N,N- dimetilformamida anidra (52 μl, 0,67 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78 °C. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 25% de acetato de etila em heptano) gerou os 26 mg de composto título (37% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 9,53 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,40 (br. s, 2H), 3,76 (br, s, 2H), 2,80 (br, s, 2H), 1,47 (s, 9H).

ETAPA 3, MÉTODO 13: TER-BUTIL 2-[7-CIANO-3- (METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-2-IL]-4H,5H,6H,7H- FURO[3,2-C]PIRIDINA-5-CARBOXILATO

[0393] ter-butil 2-formil-4H,5H,6H,7H- furo[3,2-c]piridina-5-carboxilato (26 mg, 0,1 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (10 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 ml). O ácido acético (0,1 ml) e o isocianeto de metila (10 μl, 0,19 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com o acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila-água-ácido fórmico a 0,1%) para gerar os 6 mg de composto título (18% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 13: TER-BUTIL 2-[7-CIANO-3- (METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-2-IL]-4H,5H,6H,7H- FURO[3,2-C]PIRIDINA-5-CARBOXILATO

[0394] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,38 a 8,29 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,13 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,29 min, (ES+) (M+H)+ 394.

[0395] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 13 descrito acima:

TABELA 13 MÉTODO 14ESQUEMA PARA MÉTODO 14

ETAPA 1, MÉTODO 14: TER-BUTIL N-{[2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN- 2-IL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-7- IL]METIL}CARBAMATO

[0396] 5-metoxi-1-benzofuran-2-carbaldeído (200 mg, 1.13 mmol) e ter-butil N-[(2-aminopiridin-4- il)metil]carbamato (253 mg, 1,14 mmol) foram suspensos em metanol (5 ml). O ácido acético (0,5 ml) e o isocianeto de metila (59 μl, 1,13 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com o acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 25 a 100% de acetato de etila em heptano) gerou os 153 mg de composto título (31% de rendimento) como um pó amarelo. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,38 min, (ES+) (M+H)+ 423, 92%.

ETAPA 2, MÉTODO 14: 7-(AMINOMETIL)-2-(5-METOXI-1- BENZOFURAN-2-IL)-N-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA

[0397] ter-butil-N-{[2-(5-metoxi-1-benzofuran- 2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7- il]metil}carbamato (159 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico a 4 M em dioxano (2 ml) e tratado com água (0,2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi ressuspenso duas vezes em éter metil ter- butílico (10 ml) e concentrado. A purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água) seguida por SCX gerou os 9,9 mg de composto título (11% de rendimento) como um sólido laranja.

EXEMPLO 1, MÉTODO 14: 7-(AMINOMETIL)-2-(5-METOXI-1- BENZOFURAN-2-IL)-N-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA

[0398] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,93 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,81 (d, J = 5,5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,32 min, (ES+) (M+H)+ 323.

[0399] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 14 descrito acima:

TABELA 14 MÉTODO 15 ESQUEMA PARA MÉTODO 15

15: 5-METOXIPIRAZINA-2-CARBOXILATO DE ETAPA 1, MÉTODO METILA

[0400] O 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (2 g, 11,6 mmol) foi dissolvido em um metóxido de sódio a 0,5 M em metanol (27,8 ml, 13,9 mmoles) sob [nitrogênio. A mistura foi refluxada por 15 minutos. Em seguida, a mistura foi dissolvida com água (80 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados para gerar o composto título 1,68 g (79% de rendimento) como um pó branco. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 169.

ETAPA 2, MÉTODO 15: (5-METOXIPIRAZIN-2-IL)METANOL

[0401] O borohidreto de sódio (12,2 g, 323 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de metil 5- metoxipirazina-2-carboxilato (18,1 g, 108 mmol) em tetraidrofuran (400 ml) sob nitrogênio. A mistura foi refluxada por 15 minutos, após a qual o metanol (40 ml) foi adicionado lentamente. A reação foi refluxada por 1,5 horas, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi arrefecida bruscamente com uso de água (200 ml), após isso, extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados para gerar os 9,33 g de composto título (62% de rendimento) como um pó amarelo claro. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,28 a 8,16 (m, 2H), 5,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,74 min, (ES+) (M+H)+ 141.

ETAPA 3, MÉTODO 15: METANOSSULFONATO DE (5-METAXIPIRAZIN-2- IL)METILA

[0402] (5-metoxipirazin-2-il)metanol (73 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 ml) sob nitrogênio. A trietilamina (0,08 ml, 0,73 mmol) foi adicionada, seguida por cloreto de metanossulfonila (42 μl, 0,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi particionada entre diclorometano (10 ml) e água (10 ml). A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada para gerar os 59 mg de composto título (52% de rendimento) como um óleo amarelo. Tr(METCR1278) = 1,25 min, (ES+) (M+H)+ 219.

ETAPA 4, MÉTODO 15: 4-[(5-MEtoxipirazin-2- il)metoxi]benzaldeído

[0403] Uma suspensão de 4-hidroxibenzaldeído (104 mg, 0,85 mmol), carbonato de potássio (236 mg, 1,71 mmol) e metanossulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metila (73%, 255 mg, 0,85 mmol) em acetona (10 ml) foi aquecida para refluxar por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. Uma purificação por FCC (sílica, 6 a 50% de acetato de etila em heptano) gerou os 101 mg de composto título (48% de rendimento) como um pó branco. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 9,90 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 — 7,72 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,71 min, (ES+) (M+H)+ 245.

ETAPA 5, MÉTODO 15: 2-{4-[(5-METOXIPIRAZIN-2- IL)METOXI]FENIL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0404] 4-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]benzaldeído (101 mg, 0,41 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (49 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml). O ácido acético (0,2 ml) e o isocianeto de metila (22 μl, 0,41 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura de reação foi filtrada e o sólido coletados foi lavado com éter metil ter-butílico (2 x 5 ml). A secagem sob sucção gerou o composto título 55 mg (33% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 15: 2-{4-[(5-METOXIPIRAZIN-2- IL)METOXI]FENIL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0405] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,42 a 8,38 (m, 2H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 a 7,13 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 5,05 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,67 min, (ES+) (M+H)+ 387.

[0406] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 15 descrito acima:

TABELA 15 MÉTODO 16 ESQUEMA PARA MÉTODO 16

ETAPA 1, MÉTODO 16: 6-[(5-METOXIPIRAZIN-2- IL)METOXI]PIRIDINA-3-CARBALDEIDO

[0407] (5-metoxipirazin-2-il)metanol (preparado de acordo com o método 15, 200 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida anidra (3 ml) sob nitrogênio. O ter-butóxido de potássio (88 mg, 0,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. A 6- cloropiridina-3-carbaldeído (202 mg, 1,43 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (10 ml) e o bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml). A suspensão foi extraída com o acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml), em seguida, secas, filtradas e concentradas. A purificação por FCC (sílica, 12 a 100% de acetato de etila em heptano) gerou os 42 mg de composto título (10% de rendimento) como um pó branco. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,65 min, (ES+) (M+H)+ 246, 81%.

ETAPA 2, MÉTODO 16: 2-{6-[(5-METOXIPIRAZIN-2- IL)METOXI]PIRIDIN-3-IL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2- A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0408] 6-[(5-metoxipirazin-2- il)metoxi]piridina-3-carbaldeído (42 mg, 0,17 de mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (20 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml). O ácido acético (1 ml) e o isocianeto de metila (13 μl, 0,26 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente por 64 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e permaneceu em temperatura ambiente por 20 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com o acetato de etila (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-hidróxido de amônio a 0,2%) gerou o composto título 15 mg (21% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 16: 2-{6-[(5-METOXIPIRAZIN-2- IL)METOXI]PIRIDIN-3-IL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2- A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0409] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,13 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,78 min, (ES+) (M+H)+ 388.

[0410] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 16 descrito acima:

TABELA 16 MÉTODO 17 ESQUEMA PARA MÉTODO 17

ETAPA 1, MÉTODO 17: 2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2-IL)-N-METIL- 7-[2-(TRIMETILSILIL)ETINIL]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA;

[0411] 7-Bromo-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)- N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (150 mg, 0,4 mmol, preparado pelo método 1), trimetilsililacetileno (69 μl, 0,48 mmol), iodeto de cobre (I) (8 mg, 0,04 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (14 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em dioxano anidro (5 ml) em um tubo de pressão. O vaso foi vedado e a mistura foi aquecido a 100 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura e particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (15 ml), em seguida, seca, filtrada e concentrada. A purificação por FCC (sílica, 6 a 50% de acetato de etila em heptano) gerou os 87 mg de composto título (55% de rendimento) como um pó amarelo. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,94 a 6,86 (m, 2H), 5,18 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 0,26 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,98 min, (ES+) (M+H)+ 390.

ETAPA 2, MÉTODO 17: 7-ETINIL-2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2- IL)-N-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA

[0412] 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metil- 7-[2-(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amina (77 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida em etanol (3 ml) e resfriada a 0 °C. O carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 0 °C por 1,5 horas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (15 ml) e água (15 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), em seguida, seca, filtrada e concentrada para gerar um pó laranja (47 mg). O pó foi triturado na ebulição acetonitrila:DMSO em 2:1 e filtrado. O sólido coletado foi purificado por FCC (sílica, 25% de acetato de etila em heptano) para gerar o composto título 7 mg (12% de rendimento) como um pó laranja.

EXEMPLO 1, MÉTODO 17: 7-ETINIL-2-(5-METOXI-1-BENZOFURAN-2- IL)-N-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-AMINA

[0413] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 5,15 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (d, J = 5,5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,7 min, (ES+) (M+H)+ 318.

[0414] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 17 descrito acima:

TABELA 17 MÉTODO 18 ESQUEMA PARA MÉTODO 18

ETAPA 1, MÉTODO 18: TER-BUTIL N-(4-FORMILFENIL)-N-[(5- METOXIPIRIDIN-2-IL)METIL]CARBAMATO

[0415] ter-butil N-(4-formilfenil)carbamato (200 mg, 1,8 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)-5- metoxipiridina (175 mg, 0,90 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml) e resfriados a 0 °C. O iodeto de potássio (15 mg, 0,09 mmol) e o hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 108 mg, 2,71 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 64 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (10 ml). A solução foi extraída com o acetato de etila (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 6 a 65% acetato de etila em heptano) gerou o composto título 74 mg (24% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de δH (500 MHz, clorofórmio) 9,93 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 a 7,71 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,87 min, (ES+) (M+H)+ 343.

ETAPA 2, MÉTODO 18: TER-BUTIL-N-{4-[7-CIANO-3- (METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-2-IL]FENIL}-N-[(5- MEtoxipiridin-2-il)metil]carbamato

[0416] ter-butil N-(4-formylfenil)-N-[(5- metoxipiridin-2-il)metil]carbamato (74 mg, 0,22 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (26 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 ml). O ácido acético (0,3 ml) e o isocianeto de metila (17 μl, 0,32 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com o acetato de etila (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 50 a 100% de acetato de etila em heptano) gerou os 35 mg de composto título (33% de rendimento) como um pó amarelo. Tr(METCR1278) = 1,27 min, (ES+) (M+H)+ 485.

ETAPA 3, MÉTODO 18: (2-(4-{[(5-METOXIPIRIDIN-2- IL)METIL]AMINO}FENIL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA- 7-CARBONITRILA

[0417] ter-butil-N-{4-[7-ciano-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-N-[(5- metoxipiridin-2-il)metil]carbamato (35 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico a 4 M em dioxano (1 ml) e água (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida, concentrada. Purificação com o uso de uma coluna SCX para gerar os 22 mg de composto título (75% de rendimento) como um pó laranja.

EXEMPLO 1, MÉTODO 18: (2-(4-{[(5-METOXIPIRIDIN-2- IL)METIL]AMINO}FENIL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA- 7-CARBONITRILA

[0418] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,67 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 385.

[0419] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 18 descrito acima:

TABELA 18 MÉTODO 19 ESQUEMA PARA MÉTODO 19

ETAPA 1, MÉTODO 19: 4-{5 H ,6 H-IMIDAZO[2,1-B][1,3]TIAZOL-3- ILMETOXI}BENZALDEÍDO

[0420] A suspensão de 4-hidroxibenzaldeído (100 mg, 0,82 mmol), o iodeto de potássio (136 mg, 0,82 mmol) e o cloridrato de 3-(clorometil)-5,6- diidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (173 mg, 0,82 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (5 ml) resfriados a 0 °C sob nitrogênio foram tratados com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 82 mg, 2,05 mmoles). A mistura foi agitada, aquecendo à temperatura ambiente. Após 20 horas, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 ml), secos, filtrados e concentrados para gerar um pó esbranquiçado. O produto cru foi suspenso em éter metil ter-butílico (10 ml) e submetido a ondas sônicas para formar uma suspensão. A mistura foi filtrada, e o sólido coletado foi lavado com éter metil ter-butílico adicional (3 x 10 ml). A secagem sob sucção gerou os 97 mg de composto título (44% de rendimento) como um pó esbranquiçado. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 9,89 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,06 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 9,4 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 0,98 min, (ES+) (M+H)+ 261.

ETAPA 2, MÉTODO 19: 2-(4-{5H,6H-IMIDAZO[2,1-B][1,3]TIAZOL- 3-ILMETOXI}FENIL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7- CARBONITRILA

[0421] 4-{5H,6H-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3- ilmetoxi}benzaldeído (97 mg, 0,37 mmol) e 2- aminoisonicotinonitrila (44 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em metanol (3 ml). O ácido acético (0,3 ml) e o isocianeto de metila (29 μl, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo e o aquoso foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução foi extraída com o acetato de etila (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados. O material cru foi dissolvido em acetonitrila:DMSO em 2:1 (1,5 ml) e purificado por HPLC preparativa (acetonitrila-água- hidróxido de amônio a 0,2%) para gerar os 3,2 mg de composto título (2% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 19: 2-(4-{5H,6H-IMIDAZO[2,1- B][1,3]TIAZOL-3-ILMETOXI}FENIL)-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2- A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0422] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 a 7,02 (m, 3H), 6,08 (s, 1H), 5,05 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,08 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,45 min, (ES+) (M+H)+ 403.

[0423] O exemplo a seguir foi preparado com o uso do método 19 descrito acima:

TABELA 19 MÉTODO 20 ESQUEMA PARA MÉTODO 20

ETAPA 1, MÉTODO 20: 10-METOXI-7-TIA-2,5- DIAZATRICICLO[6.4.0.02,6]DODECA-1(12),3,5,8,10-PENTAENO-4- CARBOXILATO DE ETILA

[0424] 6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina (5 g, 27,7 mmoles) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (60 ml). 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (3,48 ml, 27,7 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecido para refluxo por 18 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e mantida por 48 horas. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com éter metil ter- butílico (2 x 10 ml), em seguida, seco sob sucção. O sólido foi suspenso e a mistura ajustada a pH 9 com hidróxido de amônio solução. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com éter metil ter-butílico (100 ml), em seguida, seca sob sucção (4,8 g). 1,45 g foi purificado por FCC (sílica, 12 a 100% acetato de etila em heptano) para gerar o composto título 122 mg (2% de rendimento) como um pó amarelo. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,96 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,8 min, (ES+) (M+H)+ 277.

ETAPA 2, MÉTODO 20: {10-METOXI-7-TIA-2,5- DIAZATRICICLO[6.4.0.02,6]DODECA-1(12),3,5,8,10-PENTAEN-4- IL}METANOL

[0425] 10-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carboxilato (500 mg, 1,81 mmol) de Etila foi dissolvido em tetraidrofuran anidro (10 ml) sob nitrogênio e resfriado a 0 °C. O hidreto de alumínio e lítio a 2,4 M em tetraidrofuran (904 μL, 2,17 mmoles) foi adicionado por gotejamento durante 2 minutos, A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, em seguida, arrefecida pela adição de água (60 μl) e hidróxido de sódio a 2 M (100 μl), Em seguida, a mistura arrefecida bruscamente foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila (20 ml) e o filtrado foi concentrado para gerar os 90 mg de composto título (19% de rendimento) como um pó amarelo, RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,84 min, (ES+) (M+H)+ 235, 89%.

ETAPA 3, MÉTODO 20: 10-METOXI-7-TIA-2,5- DIAZATRICICLO[6.4.0.02,6]DODECA-1(12),3,5,8,10-PENTAENO-4- CARBALDEÍDO

[0426] {10-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4- il}metanol (90%, 80 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e tratado com periodinano de Dess-Martin (156 mg, 0,37 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 64 horas. Em seguida, a reação foi arrefecida bruscamente pela adição de sulfeto de sódio aquoso saturado (2 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi diluída com água (10 ml) e diclorometano (10 ml). As camadas foram separadas e o aquoso extraída adicionalmente com diclorometano (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos, filtrados e concentrados para gerar os 65 mg de composto título (77% de rendimento) como um pó laranja claro. RMN de δH (500 MHz, DMSO) 9,83 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1,10 min, (ES+) (M+H)+ 233, 85%.

ETAPA 4, MÉTODO 20: 2-{10-METOXI-7-TIA-2,5- DIAZATRICICLO[6.4.0.02,6]DODECA-1(12),3,5,8,10-PENTAEN-4- IL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0427] 10-metoxi-7-tia-2,5- diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4- carbaldeído (65 mg, 0,28 mmol) e 2-aminoisonicotinonitrila (33 mg, 0,28 mmol) foram suspensos em metanol (5 ml). O ácido acético (0,5 ml) e o isocianeto de metila (22 μl, 0,42 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o sólido coletado foi seco sob sucção para gerar os 28 mg de composto título (26% de rendimento) como um pó amarelo.

EXEMPLO 1, MÉTODO 20: 2-{10-METOXI-7-TIA-2,5- DIAZATRICICLO[6.4.0.02,6]DODECA-1(12),3,5,8,10-PENTAEN-4- IL}-3-(METILAMINO)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-7-CARBONITRILA

[0428] RMN de δH (500 MHz, DMSO) 8,71 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Tr(MET- uHPLC-AB-101) = 3,12 min, (ES+) (M+H)+ 375.

[0429] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do método 20 descrito acima:

TABELA 20

EXEMPLOS BIOLÓGICOS ENSAIO DE LIGAÇÃO RADIOLIGANTE DE Q46

[0430] Para ensaios de ligação radioligantes (RBA) foi gerada a proteína GST-Q46 com base em uma publicação anterior (Scherzinger et al. Cell, Volume 90, 549 a 558, 8 de agosto de 1997) . Para experimentos, 33 μM de GST-Q46 foram incubados com 150 μg/ml de trombina em um tampão de ensaio (150 mM de NaCl, 50 mM de Tris pH 8,0) e 2 mM de CaCl2 por 16 horas a 37 °C. A Q46 agregada foi peletizada por centrifugação por 5 minutos a 13.000 rpm em uma centrífuga de bancada e redissolvido no mesmo volume de tampão de ensaio. Os compostos de teste foram preparados por titulação em DMSO em 11 concentrações de 33 μM a 1 nM. Para o RBA, os agregados de proteína Q46 e os compostos de testes foram pré-incubados em tampão de ensaio por 20 minutos à temperatura ambiente, em 140 μl/cavidade em uma placa de 96 cavidades (pp, fundo redondo). Em seguida, o ligante foi adicionado em 10 μl/cavidade e incubado por 60 minutos a 37 °C. As concentrações de ensaio finais foram 1 μM a 30 pM do composto de teste, 5 μM da proteína Q46 (concentração de monômero equivalente) e 10 nM de ligante [3H3]MK-3328 (Harrision et al., ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), páginas 498 a 502). As amostras foram transferidas em placas de filtro GF/B e lavadas 2 x com 200 μL de PBS com o uso de uma Colheitadeira Filtermate. Após secar as placas de filtro por 1 hora a 37 °C, a parte posterior das placas foi vedada com folha metálica e 30 μl/cavidade de fluido de cintilação (Packard MicroScint 40) foram adicionados, incubada por 15 minutos no escuro e contados em um leitor TopCount. A título de análise, os dados replicados de placas de ensaio independentes foram normalizados até 0% e 100% de inibição com o uso de cavidades de controle de veículo (0% de inibição) e 3 μM de MK-3328 não identificado (100% de inibição). Os valores de IC50 foram determinados com um modelo de inibição sigmoide com quatro variáveis (topo, fundo, coeficiente angular, IC50) em um encaixe global com o uso de dados replicados normalizados.

[0431] Sumário de atividade de IC50 de RBA: <100 nM +++, 100-500 nM ++, >500 nM +

[0432] Várias modificações, adições, substituições e variações aos exemplos ilustrativos apresentados no presente documento ficarão evidentes às pessoas versadas na técnica a partir da descrição supracitada. Tais modificações também estão destinadas a serem abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas.

Claims (18)

1. Agente de imagemamento caracterizado pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é -CH=CH- ou L1 está ausente; R1 é escolhido a partir de fenila ou heteroarila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente escolhidos a partir de: ciano, halo, heteroarila, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um ou dois C1-6 alcóxi substituído com heteroarila, -C(O)O- C1-6 alquila, hidroxila, C1-6 alquinilóxi, C1-6 alcóxi, e C1-6 alcóxi substituído com um ou dois substituintes independentemente escolhidos a partir de: halo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarila substituída com C1-6 alcóxi, amino opcionalmente substituído, alquila substituída com heteroarila, e alquila substituída com heteroarila substituída com C1-6 alcóxi; ou R1 é fenila substituída com dois grupos, o qual, tomado em conjunto com os átomos de carbono, aos quais os mesmos são ligados, forma um anel de heterocicloalquenila, em que a dita fenila é de modo adicionalmente opcional substituída com um substituinte escolhido a partir de: halo, heteroarila e amino opcionalmente substituído; L2 é -N(R4)-; R2 é escolhido a partir de: hidrogênio, C1-6 alquila, e C1-6 alquila substituída com C1-6 alcóxi, amino, (alquila)amino, (dialquil)amino ou hidróxi; para cada ocorrência, R3 é independentemente escolhido a partir de: halo, ciano, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída com amino, (alquil)amino ou di(alquil)amino, e etinila opcionalmente substituída com tri(alquil)silila; R4 é escolhido a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e m é 0, 1 ou 2, em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificada com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.

2. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L1 está ausente.

3. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L1 é -CH=CH-

4. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é

em que Y é escolhido a partir de O, NR7 e S; R7 é escolhido a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; Z é escolhido a partir de CH e N; para cada ocorrência, R6 é escolhido a partir de halo, hidroxila, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi substituído com halo, heteroarila ou amino opcionalmente substituído; e p é escolhido a partir de 0, 1 e 2.

5. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Y é NR7 e Z é N, ou Y é O e Z é CH; ou Y é S e Z é N; ou Y é O e Z é N.

6. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que Y é NR7 e Z é N, em que R7 é escolhido a partir de hidrogênio e metila.

7. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que p é 1, opcionalmente, em que R6 é escolhido a partir de bromo, fluor, metoxila, hidroxila, 2- fluoroetoxila, piridin-3-ilmetoxila, aminometoxila, (metilamino) etoxila e (dimetilamino) etoxila; ou em que p é 0.

8. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila substituída com (5- metoxipirazin-2-il)metoxi, 5-(tert-butoxicarbonil) ou (5- metoxipiridin-2-il)metoxi; ou em que R1 é escolhido a partir de 5-fluoro-1- benzofuran-2-il, 5-metoxi-1-benzofuran-2-il, 5-hidroxi-1- benzofuran-2-il, 5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il, 6- metoxi-1-benzofuran-2-il, 5-bromo-1-benzofuran-2-il, 5- metoxi-1-metila-1H-1,3-benzodiazol-2-il, 5-metoxi-1H-1,3- benzodiazol-2-il, 6-metoxi-1-metila-1H-1,3-benzodiazol-2- il, 5-(piridina-3-il)metoxi-1-benzofuran-2-il, 6-metoxi- 1,3-benzotiazol-2-il, 5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il, 5-[2- (dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-il e 5-[(5- metoxipiridin-2-il)metoxi]pirazina-2-il; ou em que R1 é escolhido a partir de fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente escolhidos a partir de: ciano, halo, heteroarila, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um ou dois C1-6 alcóxi substituído com heteroarila, -C(O)O- C1-6 alquila, hidroxila, C1-6 alquinilóxi, C1-6 alcóxi, e C1-6 alcóxi substituído com um ou dois substituintes independentemente escolhidos a partir de: halo, heteroarila, heteroarila substituída com C1-6 alcóxi, amino opcionalmente substituído, alquila substituída com heteroarila, e alquila substituída com heteroarila substituída com C1-6 alcóxi, por exemplo, em que R1 é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente escolhidos a partir de metóxi, piridina-3-ilmetoxi, pirazin- 2-il, ciano, (5-metoxipirazin-2-il)metoxi, (prop-2-in-1- iloxi), 5H, 6H-imdazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilmetoxi e [(5- metoxipiridin-2-il)metil]amino, por exemplo, em que R1 é 4-metoxifenila, 3- (piridina-3-ilmetoxi)fenila, 4-(piridina-3-ilmetoxi)fenila, 3-(pirazin-2-il)fenila, 4-(pirazin-2-il)fenila, 4- cianofenila, 4-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenila e 4- (prop-2-in-1-iloxi)fenila, ou em que R1 é escolhido a partir de 5-(tert- butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetraidrofuro[3,2-c]piridin-2-il, 2,3-diidro-1,4,-benzodioxin-6-il, 5-bromofuran-2-il, 1- benzofuran-5-il, 11-metoxi-7-tia-2,5- diazotriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il e 10-metoxi-7-tia-2,5-diazotriciclo[6.4.0.02,6]dodeca- 1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il.

9. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou metila, e/ ou R2 é escolhido a partir de hidrogênio, C1-6 alquila e C1-6 alquila substituída com hidroxi, C1-6 alcóxi, amino, (alquila)amino ou (dialquil)amino, por exemplo, em que R2 é escolhido a partir de hidrogênio, metila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila e 2- (dimetilamino)etila.

10. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que m é 1, opcionalmente, em que R3 é escolhido a partir de bromo, cloro, fluor, aminometila, 2-(trimetilsilil)etinila, etinila, metóxi e ciano, por exemplo, em que R3 é escolhido a partir de bromo, cloro, fluor, metóxi e ciano, por exemplo, em que R3 é ciano; ou em que m é 0.

11. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é escolhido a partir de: 2-(5-flúor-1-benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-amino; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-amino; 6-flúor-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 7-flúor-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-[6-flúor-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]-1-benzofuran-5-ol; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-(2- metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-[7-flúor-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2- il]-1-benzofuran-5-ol; 2-{3-[(2-hidroxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2- il}-1-benzofuran-5-ol; 2-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-[5-(2-flúoretoxi)-1-benzofuran-2-il]-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(6-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 7-metoxi-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 3-(metilamino)-2-[3-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[4-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 7-cloro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 7-bromo-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila; 2-(5-bromo-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[3-(pirazin-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[4-(pirazin-2- il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-[(2- metoxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-bromofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(4-cianofenila)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(1-benzofuran-5-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[4-(prop-2-in-1- iloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-flúor-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{3-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenil}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-2-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(dimetilamino)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(6-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1- benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-amino-2-[5-(2-flúoretoxi)-1-benzofuran-2- il]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-amino-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-{5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-{4-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; tert-butil 2-[7-ciano-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridina-5- carboxilato; 7-(aminometil)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 3-(metilamino)-2-{3-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{4-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenil}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{6-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-3-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metil-7-[2- (trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 7-etinil-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-(4-{[(5-metoxipiridin-2-il)metil]amino}fenil)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(4-{5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3- ilmetoxi}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila; 2-{10-metoxi-7-tia-2,5- diazotriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{11-metoxi-7-tia-2,5- diazotriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; e 2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]pirazin-2-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila.

12. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 2-(5-flúor-1-benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-amino; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-amino; 6-flúor-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 7-flúor-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-[6-flúor-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]- 1-benzofuran-5-ol; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-(2- metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-[7-flúor-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]- 1-benzofuran-5-ol; 2-{3-[(2-hidroxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2- il}-1-benzofuran-5-ol; 2-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-[5-(2-flúoretoxi)-1-benzofuran-2-il]-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(6-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 7-metoxi-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 3-(metilamino)-2-[3-(piridin-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[4-(piridina-3- ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 7-cloro-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 7-bromo-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila; 2-(5-bromo-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[3-(pirazin-2-il)fenil]imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[4-(pirazin-2-il)fenil]imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-[(2- metoxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-bromofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(4-cianofenila)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(1-benzofuran-5-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[4-(prop-2-in-1- iloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-flúor-1-benzofuran-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{3-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenil}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-2-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(dimetilamino)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina- 7-carbonitrila; 2-(6-metoxi-1-metila-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1- benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-amino-2-[5-(2-flúoretoxi)-1-benzofuran-2- il]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-amino-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3- (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-[(dimetilamino)metila]-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2- il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 3-(metilamino)-2-{4-[(piridin-3- ilmetoxi)metila]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila; 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(5-metoxi-1- benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; tert-butil 2-[7-ciano-3-(metilamino)imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridina-5- carboxilato; 7-(aminometil)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 3-(metilamino)-2-{3-[(piridin-3- ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{4-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenil}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{6-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-3-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metil-7-[2- (trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 7-etinil-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amino; 2-(4-{[(5-metoxipiridin-2-il)metil]amino}fenil)-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-(4-{5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3- ilmetoxi}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7- carbonitrila; 2-{10-metoxi-7-tia-2,5-diazotriciclo[6.4.0.02,6] dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{11-metoxi-7-tia-2,5- diazotriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4- il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila; 2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]pirazin-2-il}-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito agente contem um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron que são selecionados a partir de: 11C, 13N, 15O e 18F.

14. Uso de um agente de imagem conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 caracterizado pelo fato de que gera imagens de diagnóstico em um indivíduo e uma imagem de pelo menos uma parte do referido indivíduo para detectar a presença ou a ausência de monômeros ou agregados de proteína huntingtina (proteína HTT) no cérebro do referido indivíduo; e detectar a presença ou ausência de um processo patológico.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os ditos monômeros ou agregados de proteína HTT estão presentes no gânglio basal do dito cérebro do dito indivíduo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o processo patológico é uma doença neurodegenerativa, por exemplo, em que a doença neurodegenerativa é escolhida a partir de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Prion e ataxias espinocerebelares, por exemplo, em que a doença neurodegenerativa é doença de Huntington (HD).

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que a referida quantidade eficaz do referido agente de imagemamento compreende de 0,1 a 20 mCi, por exemplo, em que a referida quantidade eficaz do referido agente de imagiologia compreende 10 mCi.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que a dita geração de uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computada concomitante (PET/CT), PET com imageamento de ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos, por exemplo, em que a dita geração de uma imagem compreende imageamento de PET.