ES2905095T3

ES2905095T3 - Sondas para obtención de imagen de la proteína huntingtina

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Publication number: ES2905095T3
Application number: ES15836261T
Authority: ES
Inventors: Celia Dominguez; John Wityak; Jonathan Bard; Alex Kiselyov; Christopher Brown; Michael Prime; Peter Johnson; Daniel Clark-Frew
Original assignee: CHDI Foundation Inc
Current assignee: CHDI Foundation Inc
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2022-04-07
Anticipated expiration: 2035-08-28
Also published as: JP2017529340A; KR20170047303A; CN107105667A; BR112017004140A2; HUE057702T2; CA2959533C; US11851446B2; BR112017004140B1; US11104691B2; EA039923B1; MX2017002702A; EA201790400A1; AU2019283999B2; PT3197277T; IL250802A0; AU2015308769A1; CN107105667B; PL3197277T3; EP3197277B1; WO2016033440A1

Abstract

Un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es -CH=CH- o L1 está ausente; R1 se selecciona de fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan independientemente de ciano, halo, heteroarilo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi C1-6 sustituido con heteroarilo, -C(O)O-alquilo C1-6, hidroxilo, alquiniloxi C1-6, alcoxi C1-6, y alcoxi C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido, alquilo sustituido con heteroarilo, y alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi C1-6; o R1 es fenilo sustituido con dos grupos que, tomados junto con los átomos de carbono, a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente que se selecciona independientemente de halo, heteroarilo y amino opcionalmente sustituido; L2 es -N(R4)-; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o hidroxi, para cada aparición, R3 se selecciona independientemente de halo, ciano, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, y etinilo opcionalmente sustituido con tri(alquil)sililo; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y m es 0, 1 o 2, en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionúclidos emisores de positrones.

Description

DESCRIPCIÓN

Sondas para obtención de imagen de la proteína huntingtina

El advenimiento de los enfoques de obtención de imágenes moleculares como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) ha permitido medir los mecanismos moleculares y celulares en todo el cuerpo en escenarios preclínicos y clínicos. Tales mediciones tienen una utilidad diagnóstica amplia y su uso para evaluar las respuestas al tratamiento y para ayudar al desarrollo de fármacos se expande rápidamente. Muchos expertos consideran la reciente introducción de la tecnología de obtención de imágenes moleculares de alta resolución como un gran avance que potencialmente conducirá a un cambio de paradigma revolucionario en la atención médica y revolucionará la práctica clínica.

La PET implica la administración a un sujeto de un trazador de radionúclido emisor de positrones seguido de la detección de los eventos de emisión de positrones (aniquilación) en el cuerpo. El trazador de radionúclidos se compone típicamente de una molécula de direccionamiento que tiene incorporado uno o más tipos de radionúclidos emisores de positrones.

Muchas sondas moleculares nuevas marcadas con radionúclidos emisores de positrones y ensayos de obtención de imágenes por PET asociados están bajo desarrollo para marcar, detectar, visualizar y cuantificar diversas moléculas extracelulares e intracelulares y procesos asociados con enfermedades tales como el cáncer, enfermedades cardíacas y trastornos neurológicos. Por ejemplo, se han sintetizado y evaluado varios tipos de agentes para la obtención de imágenes de placas de amiloide p (Ap) en pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD), incluidos arilbenzotiazoles, estilbenos, imidazopiridinas, piridilbenzotiazoles, piridilbenzoxazoles y piridilbenzofuranos (Swahn y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976-1980). Además, los derivados de estirilbencimidazol (SBIM) se han desarrollado como agentes para la obtención de imágenes de ovillos neurofibrilares (NFT, por sus siglas en inglés), compuestos por la proteína tau hiperfosforilada, en pacientes con AD. En experimentos de unión mediante el uso de agregados de tau recombinante y amiloide pi-42 (Api-42), 4-[(E)-2-(6-yodo-lH-bencimidazol-2-il)etenil]-N,N-dimetilanilina (SBIM-3) mostró una mayor afinidad por los agregados de tau que los agregados de Api-42 (la relación de los valores de Kd fue 2,73). En autorradiografía in vitro y tinción fluorescente, [125I]SBIM-3 (o SBIM-3) se unió a NFT en cortes de tejido cerebral con AD. En experimentos de biodistribución mediante el uso de ratones normales, todos los derivados de [125I]SBIM mostraron una alta absorción inicial hacia (3,20-4,11 % ID/g a 2 min después de la inyección) y una rápida eliminación desde (0,12-0,33 % ID/g a 60 min después la inyección) el cerebro (Matsumura y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356 3362).

La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo hereditario, caracterizado por déficits motor, cognitivo y psiquiátrico, así como también neurodegeneración y atrofia cerebral que comienza en el cuerpo estriado y la corteza y se extiende a otras regiones subcorticales del cerebro. Pertenece a una familia de enfermedades neurodegenerativas causadas por mutaciones en las que un tracto de repetición CAG expandido da como resultado largos tramos de poliglutamina (poliQ) en la proteína codificada. Esta familia también incluye la atrofia dentatorubral-pallidoluisiana (DRPLA), la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) y las ataxias espinocerebelosas (SCA). Aparte de sus repeticiones poliQ, las proteínas implicadas no están relacionadas y, aunque todas se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos, conducen a patrones característicos de neurodegeneración. En la HD, predomina la neurodegeneración selectiva de las neuronas de proyección espinosa del cuerpo estriado que liberan ácido Y-aminobutírico, aunque también se ha informado la pérdida de neuronas en muchas otras regiones del cerebro. En la población no afectada, el número de repeticiones CAG en el gen IT15 que codifica la proteína huntingtina de la HD (proteína HTT) varía de 6 a 35; 36 o más repeticiones definen un alelo de la HD. La longitud de la expansión CAG se correlaciona inversamente con la edad de inicio de la enfermedad, con casos de inicio juvenil caracterizados por expansiones de más de 60 repeticiones. La HD tiene una prevalencia de 5-10 casos por cada 100 000 en todo el mundo, lo que la convierte en el trastorno neurodegenerativo hereditario más común. La proteína HTT es una proteína multidominio de 348 kDa que contiene un dominio polimórfico rico en glutamina/prolina en su extremo amino. El dominio poliQ más largo parece inducir cambios conformacionales en la proteína, lo que causa que se formen agregados intracelulares que, en la mayoría de los casos, se manifiestan como inclusiones nucleares. Sin embargo, los agregados también pueden formarse fuera del núcleo. La proteína HTT está presente en el núcleo, el cuerpo celular, las dendritas y los terminales nerviosos de las neuronas, y también está asociada con varios orgánulos, incluidos el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico y las mitocondrias.

Varios ensayos clínicos investigan medios para aliviar o reducir los síntomas y ralentizar la progresión de la HD clínicamente diagnosticada. De acuerdo con otras afecciones médicas, lo ideal es que los tratamientos se inicien en de los primeros signos de la enfermedad o antes. Existen al menos dos desafíos principales para el diseño de ensayos clínicos para la pre-HD: la selección de los participantes que tienen más probabilidades de mostrar un cambio medible en el transcurso de un ensayo clínico y el desarrollo de medidas de resultado que sean sensibles a las intervenciones y puedan demostrar variación sobre la historia natural de la pre-HD. Para enfrentar estos y otros desafíos de los ensayos clínicos preventivos, se requieren indicadores de enfermedad muy temprana.

EP 2216052 describe un reactivo que se dice que detecta amiloide in vitro e in vivo con alta sensibilidad. EP 1326613 describe derivados de imidazo(1,2-a)piridina, pirimidina y pirazina (I) sustituidos con amino y sus sales que se usan para la producción de medicamentos destinados a la inhibición de la NO sintasa. Sankar y otros, SynLett 2009, No. 4, págs. 0628-0632 describe reacciones multicomponente de tipo Ugi de amidinas heterocíclicas con aldehídos e isocianuros catalizadas por cloruro de circonio (IV) en PEG-400. Yousefi y otros, Med. Chem. Commun, 2012, vol. 3, págs. 775-779 describen 2-fenilimidazo[1,2]piridina radioyodada. Zhuang y otros, J. Med. Chem, 2003, vol. 46, págs. 237-243 describen imidazo[1,2-a]piridinas como ligandos que se dice que detectan placas de betaamiloide en el cerebro. El documento núm. WO 2015/044095 describe compuestos que se dice que se usan para unir y obtener imágenes de agregados de tau y agregados de hoja beta relacionados.

En vista del papel central de la acumulación de formas agregadas de proteína HTT en la patogénesis de la HD, existe la necesidad de sondas moleculares que se unan a tales anomalías con alta sensibilidad y especificidad, para la obtención de imágenes moleculares en el sujeto vivo mediante el uso de PET. Los compuestos descritos en la presente descripción satisfacen esta y otras necesidades.

Se describe un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

L1 es -CH=CH- o L1 está ausente;

R1 se selecciona de fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan independientemente de

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo inferior,

alquilo inferior sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de

alcoxi inferior sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo inferior,

hidroxilo,

alquiniloxi inferior,

alcoxi inferior, y

alcoxi inferior sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de

halo,

heterocicloalquilo,

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi inferior,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi inferior;

o

R1 es fenilo sustituido con dos grupos que, que tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente que se selecciona de

halo,

heteroarilo, y

amino opcionalmente sustituido;

L2 es -N(R4)- o L2 está ausente;

R2 se selecciona de

hidrógeno,

alquilo inferior, y

alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o hidroxi;

para cada aparición, R3 se selecciona independientemente de

halo,

ciano,

alcoxi inferior,

alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, y

etinilo opcionalmente sustituido con tri(alquil)sililo;

R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; y

m es 0, 1 o 2 ,

en donde el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionúclidos emisores de positrones.

La invención proporcionada es un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

L1 es -CH=CH- o L1 está ausente;

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo C1-6,

alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de

alcoxi C1-6 sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo C1-6,

hidroxilo,

alquiniloxi C1-6,

alcoxi C1-6, y

alcoxi C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de

halo,

heterocicloalquilo,

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi C1-6,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi C1-6; o

R1 es fenilo sustituido con dos grupos, que tomados junto con los átomos de carbono, a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente que se selecciona de

halo,

heteroarilo, y

amino opcionalmente sustituido;

L2 es -N(R4)-;

R2 se selecciona de

hidrógeno,

alquilo C1-6, y

alquilo Ci-6, sustituido con alcoxiCi-6, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o hidroxi;

para cada aparición, R3 se selecciona independientemente de

halo,

ciano,

alcoxi C1-6,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, y

etinilo opcionalmente sustituido con tri(alquil)sililo;

R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y

m es 0, 1 o 2,

También se proporciona un compuesto de la Fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Li es -CH=CH- o Li está ausente;

Ri se selecciona de fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan independientemente de

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo Ci-6,

alquilo Ci-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de

alcoxi Ci-6 sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo Ci-6,

hidroxilo,

alquiniloxi Ci-6,

alcoxi Ci-6, y

alcoxi Ci-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de

halo,

heterocicloalquilo,

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi Ci-6,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi Ci-6; o

Ri es fenilo sustituido con dos grupos, que tomados junto con los átomos de carbono, a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente que se selecciona de

halo,

heteroarilo, y

amino opcionalmente sustituido;

L2 es -N(R4)-;

R2 se selecciona de

hidrógeno,

alquilo C1-6, y

alquilo Ci-6 sustituido con alcoxi C1-6, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o hidroxi; R3 es ciano;

R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y

m es 1.

También se proporciona un método para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente de obtención de imágenes descrito en la presente descripción a un individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo.

Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todas partes:

Un guion ("—") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, —CONH2 está unido a través del átomo de carbono.

Como se usa en la presente descripción, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" se refieren a un grupo funcional o fragmento de una molécula que puede unirse a un enlace u otros fragmentos de moléculas.

Cuando se proporciona un intervalo de valores (por ejemplo, alquilo C1-6), se incluye cada valor dentro del intervalo, así como también todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo CW incluye alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 y C1-2.

Cuando un resto se define como opcionalmente sustituido, puede estar sustituido como él mismo o como parte de otro resto. Por ejemplo, si Rx se define como "alquilo C1-6 o alquilo OC1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con halógeno", entonces tanto el grupo alquilo C1-6 solo y el alquilo C1-6 que forma parte del grupo alquilo OC1-6 puede estar sustituido con halógeno.

El término "alquilo" abarca cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C6 comprende alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo y similares. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende que se abarquen todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terebutilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos.

Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi normalmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 carbonos. Por "cicloalcoxi" se entiende un grupo cicloalquilo que también está unido a través de un puente de oxígeno.

"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 8 o 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de dos moléculas de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del correspondiente alquilo. Los grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo (por ejemplo, prop-1 -in-1 -ilo, prop-2-in-1-ilo) y butinilo (por ejemplo, but-1 -in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo). "Alquinilo inferior" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 carbonos.

"Arilo" indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo en el anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De manera similar, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidrodroquinolin-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no abarca ni se solapa con "heteroarilo" independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto quinolin-5-ilo como quinolin-2-ilo son grupos heteroarilos). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, arilo es fenilo.

Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran al añadir "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno.

"Cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico completamente saturado, no aromático, que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, 3 a 10, o 3 a 8, o 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como también grupos de anillos puenteados y enjaulados (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo.

"Cicloalquenilo" indica un anillo carbocíclico no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo) y al menos un doble enlace carbonocarbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del correspondiente cicloalquilo. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo, así como también grupos de anillo puenteados y enjaulados (por ejemplo, biciclo[2.2.2]octeno). Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo alquenilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, inden-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) se considera un grupo cicloalquenilo, mientras que inden-4-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquenilo.

El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.

"Haloalquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 1 a 6 átomos de carbono) sustituidos con al menos un átomo de halógeno. En los casos en donde el grupo haloalquilo contiene más de un átomo de halógeno, los halógenos pueden ser iguales (por ejemplo, diclorometilo) o diferentes (por ejemplo, clorofluorometilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,2-dicloroetilo, pentacloroetilo y pentafluoroetilo.

"Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 12 o de 5 a 10 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 1. A menos que se indique de otra manera, los grupos heteroarilo pueden unirse a la estructura original mediante un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heteroarilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Además, cuando el azufre está presente en un anillo heteroarilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O' o SO2). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).

En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.

En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[ ]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 H-[1.2.3] triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H-[1,2,3] triazolo[4,5-c] piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-[1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[ ]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[ ]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[ ]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[ ]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1.2.3] tiadiazolo[ ]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1.2.3] tiadiazolo[ ]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[ ]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por ejemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.

En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo en el anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo.

"Heterocicloalquilo" indica un anillo no aromático, completamente saturado que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).

Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O-). Los ejemplos incluyen N-óxido de piperidinilo y N-óxido de morfolinilo. Además, cuando está presente el azufre en un anillo heterocicloalquilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O- o -SO2-). Los ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina.

Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo.

"Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono, y al menos un doble enlace derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes o átomos de carbono y nitrógeno adyacentes del correspondiente heterocicloalquilo. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquenilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Además, cuando está presente el azufre en un anillo heterocicloalquenilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O' o —SO2-). Ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo), dihidroimidazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo), tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1,2-dihidropiridina, 1,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquenilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2-dihidroquinolin-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que el grupo 1,2-dihidroquinolin-8-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo.

Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define en la presente descripción. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no están destinados a introducir cualquier sustitución o patrones de sustitución que no sean estéricamente prácticos, sintéticamente inviables y/o inherentemente inestables.

El término "sustituido", como se usa en la presente descripción, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto estable o una estructura estable implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción y la formulación subsecuente como un agente que tiene al menos utilidad práctica. A menos que se especifique de otra manera, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear está en la porción alquilo.

Los términos alquilo "sustituido" (que incluye, sin limitación, alquilo C1-C4), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, a menos que se defina expresamente de otra manera, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, en donde uno o más (tales como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente que se selecciona independientemente de:

-Ra, -ORb, -O(alquilo C1-C2P - (por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo C1-C4, NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente para heterocicloalquilo), nitro, -CORb, -CO2R13, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra,

donde Ra se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;

Rb se selecciona de H, alquilo C1-C6, arilo, y heteroarilo; y

Rc se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4; o

Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo; y

donde cada alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, está opcionalmente sustituido con uno o más, tales como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, -Oalquilo C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C4, alquilo C1-C4-OH, alquilo C1-C4-O-alquilo C1-C4, -Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, alquilo C1-C4-NH2, -N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)(alquilfenilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)(alquilheteroarilo C1-C4), -NH(alquilfenilo C1-C4), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, alquilo-C(O)OC1-C4, -CON(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo Cr C4)C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)C(O)(fenilo), -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo C1-C4, -C(O)haloalquilo C1-C4, -OC(O)alquilo C1-C4, -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo C1-C4), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2(haloalquilo C1-C4).

El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd donde cada Rd se selecciona independientemente de: alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente que se selecciona independientemente de:

-Ra, -ORb, -O(alquilo C1-C2P -(por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro-CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra,

donde R se selecciona de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

Rb se selecciona de H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y

Rc se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;

donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4, -Oalquilo C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C4, -Oalquilheteroarilo C1.C4, alquilo C1-C4-OH, -Ohaloalquilo C1-C4, halo, -OH, -NH2, -NH2alquilo C1-C4, -N(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)(alquilfenilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)(alquilheteroaril C1-C4), -NH(alquilfenilo C1-C4), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C4, -CON(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenil), -N(alquilo C1-C4)C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)C(O)(fenil), -C(O)alquilo C1-C4, -C(O)fenilo C1-C4, -C(O)haloalquilo C1-C4, -OC(O)alquilo C1-C4, -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenil), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2NH(fenil), -NHSO2(alquilo C1-C4), -NHSO2(fenil) y -NHSO2(haloalquilo C1-C4).

El término "amino sustituido" también se refiere al grupo -NReRf en donde Re y Rf, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, no aromático, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre.

"Aminocarbonilo" abarca un grupo de fórmula -(C=O)(amino opcionalmente sustituido) en donde el amino sustituido es como se describe en la presente descripción.

Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, mediante el uso de, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. El término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. El término "estereoisómeros" se refiere a isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. El término "enantiómeros" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El símbolo "(±)" podrá usarse para designar una mezcla racémica cuando proceda. El término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) en dependencia de la dirección (dextro- o levorrotatoria) en que giran el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio.

Cuando los compuestos descritos en la presente descripción existen en diversas formas tautoméricas, el término "compuesto" incluye todas las formas tautoméricas del compuesto. Dichos compuestos también incluyen formas cristalinas que incluyen polimorfos y clatratos. De forma similar, el término "sal" incluye todas las formas tautoméricas y formas cristalinas del compuesto. El término "tautómeros" se refiere a isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye la tautomerización prototrópica o por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protón implica la migración de un protón acompañado de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en tautómeros -2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.

Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados en la presente descripción incluyen sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se encuentran en forma de sales farmacéuticamente aceptables.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, haloalcanoato tal como trifluoroacetato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Además, si los compuestos descritos en la presente descripción se obtienen como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse al basificar una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, al disolver la base libre en un disolvente orgánico adecuado y al tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.

El término "administrar", como se usa en la presente descripción junto con un agente de diagnóstico, tal como, por ejemplo, un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción, significa administrar directamente en o sobre un tejido diana o administrar el agente de diagnóstico sistémicamente a un paciente por lo que el agente de diagnóstico se usa para obtener imágenes del tejido o una patología asociada con el tejido al que se dirige. "Administrar" una composición puede lograrse mediante inyección, infusión o mediante cualquier método en combinación con otras técnicas conocidas.

El término "Curio" (Ci) es una unidad de medida de radiactividad. Un Ci se refiere a la cantidad de cualquier material radiactivo que se desintegrará a una velocidad de 3,7 x 1010 desintegraciones por segundo. El término "miliCurio" (mCi) se refiere a 10-3 Curio. Se entiende que la unidad de radiactividad del Sistema Internacional (SI), el Becquerel, es igual a una desintegración/segundo. Así, un Becquerel = 2,7 x 10-11 Curio.

El término "obtención de imágenes de diagnóstico", como se usa en la presente descripción, se refiere al uso de radiación electromagnética para producir imágenes de estructuras internas del cuerpo humano o animal con fines de diagnóstico.

El término "cantidad eficaz" de un compuesto, como se usa en la presente descripción, es una cantidad predeterminada calculada para lograr un efecto deseado tal como una cantidad suficiente para permitir la adquisición de una imagen deseada del órgano diana de un individuo. En algunos casos, el órgano diana es el cerebro.

El término "proteína huntingtina" o "proteína HTT", como se usa en la presente descripción, se refiere a la proteína codificada por el gen de la huntingtina humana (gen HTT) ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posición 16.3. Más precisamente, el gen IT15 que codifica la proteína HTT se ubica desde el par de bases 3,076,407 al par de bases 3,245,686 en el cromosoma 4.

El término "agregado de proteína HTT", como se usa en la presente descripción, se refiere a un amiloide fibroso insoluble que comprende moléculas de proteína HTT mal plegadas.

El término "agregado de p-amiloide", como se usa en la presente descripción, se refiere a un amiloide fibroso insoluble que comprende moléculas de proteína p-amiloide mal plegadas.

El término "agente de obtención de imágenes", como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto como se describe en la presente descripción, marcado con uno o más radionúclidos o isótopos emisores de positrones. Un compuesto marcado con emisor de positrones solo necesita enriquecerse con un isótopo detectable hasta un grado que permita la detección con una técnica adecuada para la aplicación particular.

El término "proceso patológico", como se usa en la presente descripción, se refiere a un proceso biológico endógeno alterado que puede estar asociado con la producción y/o funcionamiento aberrante de proteínas, péptidos, ARN y otras sustancias asociadas con dicho proceso biológico.

El término "obtención de imágenes por PET", como se usa en la presente descripción, se refiere al uso de un compuesto marcado con emisor de positrones para producir imágenes de estructuras internas del cuerpo humano o animal.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un agente de obtención de imágenes descrito en la presente descripción, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado eficaz específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si una composición tiene un resultado eficaz deseado en base a las necesidades del experto.

El término "radionúclido emisor de positrones", como se usa en la presente descripción, se refiere a un isótopo radiactivo que exhibe un tipo particular de desintegración radiactiva denominado desintegración p+, en el que un protón dentro de un núcleo de radionúclido se convierte en un neutrón mientras libera un positrón y un electrón neutrino (ve). Algunos ejemplos de radionúclidos emisores de positrones incluyen 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br y 124I. Estos radionúclidos tienen vidas medias de aproximadamente 2, 10, 20, 110 minutos, 16 horas y 4,2 días, respectivamente.

El término "tomografía", como se usa en la presente descripción, se refiere a un proceso de obtención de imágenes por secciones. Las imágenes pueden verse individualmente, como una serie de cortes bidimensionales o juntas, como una representación tridimensional generada por computadora.

Se proporciona un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I,

a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

Li es -CH=CH- o Li está ausente;

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo inferior,

alcoxi inferior sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo inferior,

hidroxilo,

alquiniloxi inferior,

alcoxi inferior, y

halo,

heterocicloalquilo,

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi inferior,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi inferior; o

halo,

heteroarilo, y

amino opcionalmente sustituido;

L2 es -N(R4)-;

R2 se selecciona de

hidrógeno,

alquilo inferior, y

alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o hidroxi; o

para cada aparición, R3 se selecciona independientemente de

halo,

ciano,

alcoxi inferior,

etinilo opcionalmente sustituido con tri(alquil)sililo;

R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; y

m es 0, i o 2,

En algunas modalidades, Li está ausente.

En algunas modalidades, Li es -CH=CH-.

En algunas modalidades, Ri es

en donde

Y se selecciona de O, NR7, y S;

R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior;

Z se selecciona de CH y N;

para cada aparición, R6 se selecciona de halo, hidroxilo, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con halo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido; y

p se selecciona de 0, 1 y 2.

En algunas modalidades, Y es NR7 y Z es N. En algunas modalidades, Y es NR7 y R7 se selecciona de hidrógeno y metilo.

En algunas modalidades, Y es O y Z es CH.

En algunas modalidades, Y es S y Z es N.

En algunas modalidades, Y es O y Z es N.

En algunas modalidades, p es 0.

En algunas modalidades, p es 1. En algunas modalidades, R6 se selecciona de bromo, flúor, metoxi, hidroxilo, 2-fluoroetoxi, piridin-3-ilmetoxi, aminometoxi, (metilamino)etoxi, y (dimetilamino)etoxi.

En algunas modalidades, Ri es heteroarilo sustituido con metoxi (5-metoxipirazin-2-il), 5-(?erc-butoxicarbonil), o metoxi(5-metoxipiridin-2-ilo). En algunas modalidades, Ri es heteroarilo sustituido con (5-metoxipirazin-2-il)metoxi, 5-metoxipirazin-2-il)metoxi, o 5-(ferc-butoxicarbonil).

En algunas modalidades, Ri se selecciona de 5-fluoro-i-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-i-benzofuran-2-ilo, 5-hidroxi-ibenzofuran-2-ilo, 5-(2-fluoroetoxi)-i-benzofuran-2-ilo, 6-metoxi-i-benzofuran-2-ilo, 5-bromo-i-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-i-metil-iH-i,3-benzodiazol-2-ilo, 5-metoxi-iH-i,3-benzodiazol-2-ilo, 6-metoxi-i-metil-iH-i,3-benzodiazol-2-ilo, 5-(piridin-3-il)metoxi-i-benzofuran-2-ilo, 6-metoxi-i,3-benzotiazol-2-ilo, 5-metoxi-i,3-benzoxazol-2-ilo, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-i-benzofuran-2-ilo y 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi] pirazin-2-ilo. En algunas modalidades, Ri se selecciona de 5-fluoro-i-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-i-benzofuran-2-ilo, 5-hidroxi-i-benzofuran-2-ilo, 5-(2-fluoroetoxi)-1- benzofuran-2-ilo, 6-metoxi-i-benzofuran-2-ilo, 5-bromo-i-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-i-metil-iH-i,3-benzodiazol-2-ilo, 5-metoxi-iH-i,3-benzodiazol-2-ilo, 6-metoxi-i-metil-iH i,3-benzodiazol-2-ilo, 5-(piridin-3-il)metoxi-i-benzofuran-2- ilo, 6-metoxi-i,3-benzotiazol-2-ilo, 5-metoxi-i,3-benzoxazol-2-ilo y 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-i-benzofuran-2-ilo. En algunas modalidades, Ri se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente de

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo inferior,

alcoxi inferior sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo inferior,

hidroxilo,

alquiniloxi inferior,

alcoxi inferior, y

halo,

i3

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi inferior,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi inferior.

En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan independientemente de metoxi, piridin-3-ilmetoxi, pirazin-2-ilo, ciano, (5-metoxipirazin-2-il)metoxi, (prop-2-in-1 -iloxi), 5H,6H-imdazo[2,1-£)][1,3]tiazol-3-ilmetoxi y [(5-metoxipiridin-2-il)metil]amino.

En algunas modalidades, R1 es 4-metoxifenilo, 3-(piridin-3-ilmetoxi)fenilo, 4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilo, 3-(pirazin-2-il)fenilo, 4-(pirazin-2-il)fenilo, 4-cianofenilo, 4-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenilo y 4-(prop-2-in-1-iloxi)fenilo.

En algunas modalidades, R1 se selecciona de 5-(terc-butoxicarbonil/)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4,-benzodioxin-6-ilo, 5-bromofuran-2-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 11-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaen-4-ilo y 10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-ilo.

En algunas descripciones, L2 está ausente.

En algunas descripciones, L2 está ausente y R2 es hidrógeno.

En algunas descripciones, L2 está ausente y R2 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino.

En la invención, L2 es -N(R4)-. En algunas modalidades, L2 es -N(R4)- y R4 es hidrógeno o metilo. En algunas modalidades, L2 es -N(R4)- y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino. En algunas modalidades, L2 es -N(R4)- y R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo y 2-(dimetilamino)etilo.

En algunas modalidades, m es 0.

En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, R3 se selecciona de bromo, cloro, flúor, aminometilo, 2-(trimetilsilil)etinilo, etinilo, metoxi, y ciano. En algunas modalidades, R3 se selecciona de bromo, cloro, flúor, metoxi, y ciano. En algunas modalidades, R3 es ciano.

También se proporciona un compuesto que se selecciona de, o un agente de obtención de imágenes en donde el compuesto se selecciona de

2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

2-(5-metoxM-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

6- fluoro-2-(5-metoxM-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

7- fluoro-2-(5-metoxM-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[l,2-a]piridin-3-amina;

2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-[6-fluoro-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol;

2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-W-(2-metoxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

2-[7-fluoro-3-(metilamino)imidazo[l,2-a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol;

2-{3-[(2-hidroxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-1-benzofuran-5-ol;

2-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2- (6-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

7-metoxi-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

3- (metilamino)-2-[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-(metilamino)-2-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]imidazo[l,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

7-cloro-2-(5-metoxM-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

7-bromo-2-(5-metoxM-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo;

2- (5-bromo-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3- (metilamino)-2-[3- pirazin-2-il)fenil]imidazo[l,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-(metilamino)-2-[4-(pirazin-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-[(£)-2-(4-metoxifenil)etenil]-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-[(2-metoxietil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-bromofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(4-cianofenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2- (1-benzofuran-5-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3- (metilamino)-2-[4-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-{3-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]fen¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbon¡tnlo;

2- {5-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]p¡nd¡n-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbon¡tnlo;

3- (dimetilamino)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metoxM-met¡l-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-7-carbon¡tnlo;

2-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)-3-(metilamino)imidazo[l,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metox¡-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-7-carbon¡tnlo;

2- (6-metoxM-met¡l-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-7-carbon¡tnlo;

3- (metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1l-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-am¡no-2-[5-(2-fluoroetox¡)-1-benzofuran-2-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3-am¡no-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- {5-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-1-benzofuran-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3- (met¡lam¡no)-2-{4-[(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l]fen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo carbox¡lato de 2-[7-dano-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2-¡l]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]pmd¡n-5-terc-but¡lo;

7-(am¡nomet¡l)-2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-am¡na;

3-(met¡lam¡no)-2-{3-[(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l]fen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{4-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]fen¡l}-3-(met¡lam¡no) ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{6-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]p¡nd¡n-3-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbon¡tnlo;

2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l-7-[2-(trimet¡ls¡l¡l)et¡n¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

7-et¡n¡l-2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-(4-{[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}fen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(4-{5H,6H-¡m¡dazo[2,1-£>][1,3]t¡azol-3-¡lmetox¡}fen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡na-7-carbon¡tnlo;

2-{l0-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatnddo[6A0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{11-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatnddo[6A0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo; y

2-{5-[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡]p¡raz¡n-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo,

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, se marca con uno o más rad¡onúcl¡dos em¡sores de pos¡trones.

Tamb¡én se proporc¡ona un agente de obtenc¡ón de ¡mágenes en donde el compuesto se selecc¡ona de

2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

6- fluoro-2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

7- fluoro-2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-[6-fluoro-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-1-benzofuran-5-ol;

2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-(2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-am¡na;

2-[7-fluoro-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-1-benzofuran-5-ol;

2-{3-[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l}-1-benzofuran-5-ol;

2-(5-h¡drox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-[5-(2-fluoroetox¡)-1-benzofuran-2-¡l]-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(4-metox¡fen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- (6-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

7-metox¡-2-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

3- (met¡lam¡no)-2-[3-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3-(met¡lam¡no)-2-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

7-doro-2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

7-bromo-2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo;

2- (5-bromo-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3- (met¡lam¡no)-2-[3-(p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3-(met¡lam¡no)-2-[4-(p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-[(E)-2-(4-metox¡fen¡l)eten¡l]-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-7-carbon¡tnlo;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-[(2-metox¡et¡l)am¡no]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(2,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡n-6-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-bromofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- (4-c¡anofen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;2-(1-benzofuran-5-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3- (met¡lam¡no)-2-[4-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{3-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2- {5-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]p¡r¡d¡n-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-metox¡-1-met¡l-'/H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-metox¡-'/H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- (6-metox¡-1-met¡l-'/H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3- (metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-amino-2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofiuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-amino-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2- {5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3- (metilamino)-2-{4-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 2-[7-c¡ano-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-4H,5H,6H,7H-fijro[3,2-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo;

7-(aminometil)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina;

2-{4-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]-fen¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{6-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-N-met¡l-7-[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na;

7-et¡n¡l-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na;

2-(4 -{[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]am¡no}fen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(4-{5H,6H-¡m¡dazo[2,1-£)][1,3]t¡azol-3-¡lmetox¡}fen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡na-7-carbon¡tr¡lo;

2-{10-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo; y

2-{11-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.02,6]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo

Los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos, se marcan con uno o más rad¡onúcl¡dos em¡sores de pos¡trones. Los rad¡onúcl¡dos em¡sores de pos¡trones adecuados que pueden ¡ncorporarse en los compuestos descr¡tos en la presente descr¡pc¡ón, pero no se l¡m¡tan a, son 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb, 89Zr, 122I y 124I. En algunas modal¡dades, uno o más rad¡onúcl¡dos em¡sores de pos¡trones se selecc¡onan de: 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br y 124I. En algunas modal¡dades, uno o más rad¡onúcl¡dos em¡sores de pos¡trones se selecc¡onan de 11C, 13N, 15O y 18F.

Los rad¡onúcl¡dos no metál¡cos pueden un¡rse covalentemente a los compuestos descr¡tos en la presente descr¡pc¡ón med¡ante una reacc¡ón b¡en conoc¡da en el estado de la técn¡ca. Cuando el rad¡onúcl¡do es un em¡sor de pos¡trones metál¡co, se ent¡ende que el marcaje puede requer¡r el uso de un agente quelante. Tales agentes quelantes son b¡en conoc¡dos en el estado de la técn¡ca.

Un agente de obtenc¡ón de ¡mágenes por PET puede marcarse con el em¡sor de pos¡trones 11C o 18F. Los métodos para la ¡ntroducc¡ón de 11C pueden ¡nclu¡r, pero no se l¡m¡tan a, alqu¡lac¡ón con [11C]yodometano o [11C]met¡l tr¡flato. El carbono 11 t¡ene una v¡da med¡a de aprox¡madamente 20 m¡nutos, por lo que es necesar¡o generar 11C en un c¡clotrón in situ, y generalmente se produce como [11C]d¡óx¡do de carbono. El [11C]d¡óx¡do de carbono se conv¡erte en la espec¡e quím¡ca aprop¡ada para la rad¡osíntes¡s (generalmente [11C]yodometano o s¡m¡lar), y la síntes¡s del rad¡ofármaco se completa y se usa en el lugar en un estud¡o de obtenc¡ón de ¡mágenes por PET después que se han determ¡nado la pureza rad¡oquím¡ca aprop¡ada y la act¡v¡dad específica. Los métodos típ¡cos para ¡ntroduc¡r 18F pueden ¡nclu¡r, pero no se l¡m¡tan a, el desplazamiento de un haluro, tos¡lato u otro grupo sal¡ente con fluoruro de [18F]tetrabut¡lamon¡o o fluoruro de [18F]potas¡o kryptof¡x-222. El flúor-18 t¡ene una v¡da med¡a de aprox¡madamente 110 m¡nutos, por lo que la síntes¡s de rad¡ofármacos[18F] no es necesar¡o que tenga que ocurr¡r en el s¡t¡o del c¡clotrón n¡ cerca del centro de estud¡o de obtenc¡ón de ¡mágenes por p Et . Los métodos generales para la ¡ntroducc¡ón de estos em¡sores de pos¡trones se descr¡ben en la b¡bl¡ografía (M¡ller y otros, Angewandte Chem¡e Internat¡onal Ed¡t¡on, 47 (2008), 8998-9033).

Se proporc¡onan métodos para generar ¡mágenes de d¡agnóst¡co en un ¡nd¡v¡duo que comprenden adm¡n¡strar una cant¡dad ef¡caz de un agente de obtenc¡ón de ¡mágenes descr¡to en la presente descr¡pc¡ón a un ¡nd¡v¡duo y generar una ¡magen de al menos una parte del ¡nd¡v¡duo.

Tamb¡én se proporc¡onan métodos para generar ¡mágenes de d¡agnóst¡co en una muestra b¡ológ¡ca que comprenden poner en contacto la muestra b¡ológ¡ca con una cant¡dad ef¡caz de un agente de obtenc¡ón de ¡mágenes descr¡to en la presente descr¡pc¡ón y generar una ¡magen del compuesto marcado con em¡sor de pos¡trones asoc¡ado con la muestra b¡ológ¡ca. En este método, tanto el poner en contacto como generar pueden real¡zarse in vitro, alternat¡vamente, el poner en contacto es in vivo y la generac¡ón in vitro. Tamb¡én se proporc¡onan agentes de obtenc¡ón de ¡mágenes descr¡tos en la presente descr¡pc¡ón para usar en un método para generar ¡mágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente de obtención de imágenes a un individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo, en donde la generación de una imagen de al menos una parte de dicho individuo comprende generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de la proteína huntingtina (proteína HTT) monómeros o agregados en el cerebro de dicho individuo; y detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico.

También se proporcionan agentes de obtención de imágenes descritos en la presente descripción para usar en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína huntingtina (proteína HTT) en un individuo que comprende: administrar una cantidad eficaz del compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteína HTT en el cerebro del individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas modalidades, los agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales del cerebro del individuo. En algunas modalidades, el proceso patológico es la enfermedad de Huntington (HD). En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente de obtención de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente de obtención de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas modalidades, generar una imagen comprende la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención simultánea de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT), PET con obtención simultánea de imágenes por resonancia magnética (p Et /MRI) o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la generación de una imagen comprende la obtención de imágenes por PET.

También se proporcionan agentes de obtención de imágenes descritos en la presente descripción para usar en métodos de diagnóstico para monitorear la progresión de la enfermedad en un paciente al cuantificar el cambio en los niveles de los agregados diana en el paciente.

También se proporcionan agentes de obtención de imágenes descritos en la presente descripción para usar en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína huntingtina (proteína HTT) en un individuo que comprende: administrar una cantidad eficaz del compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas HTT en el individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas modalidades, los monómeros o agregados de proteínas hTt están presentes en el cerebro, hígado, corazón o músculo de dicho individuo. En algunas modalidades, los agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales, la corteza, el hipocampo o el tronco encefálico del cerebro del individuo. En algunas modalidades, el proceso patológico es la enfermedad de Huntington (HD). En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente de obtención de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente de obtención de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas modalidades, generar una imagen comprende la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención simultánea de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT), PET con obtención simultánea de imágenes por resonancia magnética (PET/MRI) o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la generación de una imagen comprende la obtención de imágenes por PET.

También se proporcionan agentes de obtención de imágenes descritos en la presente descripción para usar en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína p-amiloide en un individuo que comprende: administrar una cantidad eficaz del compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas p-amiloide en el individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas modalidades, los monómeros o agregados de proteínas p-amiloide están presentes en el cerebro, hígado, corazón o músculo de dicho individuo. En algunas modalidades, los agregados de proteínas p-amiloide están presentes en los ganglios basales, la corteza, el hipocampo o el tronco encefálico del cerebro del individuo. En algunas modalidades, el proceso patológico es la enfermedad de Alzheimer (AD). En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente de obtención de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente de obtención de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas modalidades, generar una imagen comprende la obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención simultánea de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT), PET con obtención simultánea de imágenes por resonancia magnética (PET/MRI) o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la generación de una imagen comprende la obtención de imágenes por PET.

En la presente descripción se proporcionan compuestos que tienen una cinética de unión a agregados de proteínas HTT o agregados de proteínas p-amiloide adecuadas para funcionar como agentes de obtención de imágenes eficientes para agregados de proteínas HTT o agregados de proteínas p-amiloide. Los requisitos de los compuestos de la invención para funcionar como agentes de obtención de imágenes eficientes para los agregados de proteínas HTT son: 1) una alta afinidad por los agregados de proteínas HTT; 2) una baja afinidad por las estructuras cercanas; 3) cinéticas de disociación lentas de los agregados de proteínas HTT, que puede expresarse convenientemente como la constante de velocidad de disociación kdiss como se define en la siguiente ecuación, en donde A y B se refieren al agregado de proteínas HTT y al agente de obtención de imágenes, y kassn es la constante de velocidad de asociación.

d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]

La parte del cerebro más afectada por la HD y, por lo tanto, con mayor probabilidad de contener anomalías de la proteína HTT, es un grupo de células nerviosas en la base del cerebro conocidas colectivamente como los ganglios basales. Los ganglios basales organizan los movimientos del cuerpo impulsados por los músculos, o "movimiento motor." Los componentes principales de los ganglios basales son el caudado y el putamen (juntos conocidos como cuerpo estriado) y el globo pálido (regiones externa e interna). La sustancia negra y el núcleo subtalámico a menudo también se incluyen como parte de los ganglios basales.

El término ganglios basales se refiere a un grupo de núcleos subcorticales responsables principalmente del control motor, así como también de otras funciones como el aprendizaje motor, las funciones y comportamientos ejecutivos y las emociones. La alteración de la red de los ganglios basales constituye la base de varios trastornos del movimiento. El funcionamiento normal de los ganglios basales requiere un ajuste fino de la excitabilidad neuronal dentro de cada núcleo para determinar el grado exacto de facilitación o inhibición del movimiento en un momento dado. Esto está mediado por la organización compleja del cuerpo estriado, donde la excitabilidad de las neuronas espinosas medianas está controlada por varios mecanismos presinápticos y postsinápticos, así como también por la actividad de las interneuronas, y asegurada por varios circuitos de los ganglios basales internos o recurrentes. El circuito motor de los ganglios basales tiene dos puntos de entrada, el cuerpo estriado y el núcleo subtalámico, y una salida, la parte interna del globo pálido, que se conecta a la corteza a través del tálamo motor.

Se proporcionan métodos para la obtención de imágenes de parte del cerebro de un individuo que implican administrar un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción al individuo, por ejemplo, en el sistema vascular del individuo, desde donde pasa a través de la barrera hematoencefálica, y luego generar una imagen de al menos la parte del cerebro del individuo a la cual se ha distribuido el compuesto.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción, o una sal del mismo, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Un agente de obtención de imágenes o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse a un paciente que necesite tratamiento por cualquier vía adecuada. Las vías de administración pueden incluir, por ejemplo, administración parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, por medio de, por ejemplo, un parche de goteo). Otras vías de administración adecuadas incluyen (pero no se limitan a) administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluyen bucal y sublingual), infusión, vaginal, intradérmica, intraperitoneal, intracraneal, intratecal y epidural o administración por inhalación oral o nasal, por medio de, por ejemplo, un nebulizador o inhalador, o mediante un implante.

Un agente de obtención de imágenes o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse también a través de microesferas, liposomas, otros sistemas de suministro de micropartículas o formulaciones de liberación sostenida colocadas en ciertos tejidos, incluida la sangre. Los ejemplos adecuados de portadores de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos compartidos, por ejemplo, supositorios o microcápsulas. Ejemplos de las técnicas y protocolos mencionados anteriormente y otras técnicas y protocolos que pueden usarse de acuerdo con la invención pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Gennaro, AR, Lippincott Williams & Wilkins; 20a edición (15 de diciembre de 2000) ISBN 0 912734-04-3 y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. y otros, 7a edición ISBN 0 683305-72-7.

También se proporcionan usos de compuestos marcados con emisores de positrones descritos en la presente descripción para la fabricación de un agente de obtención de imágenes para usar en un método para diagnosticar a un individuo.

Se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico que comprenden tomografía por emisión de protones (PET). La PET implica la administración de un trazador de radionúclidos emisores de positrones a un individuo. Una vez que el trazador ha tenido tiempo suficiente para asociarse con la diana de interés, se coloca al individuo en un dispositivo de escaneo que comprende un anillo de detectores de centelleo. Un positrón emitido viaja a través del tejido del individuo por una distancia corta (dependiente del isótopo), hasta que interactúa con un electrón. La interacción aniquila tanto el electrón como el positrón, lo que produce un par de fotones que se mueven en direcciones aproximadamente opuestas. Estos se detectan cuando alcanzan un centellador en el dispositivo de escaneo. Los fotones que no llegan en pares se ignoran.

También se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico que comprenden PET con obtención simultánea de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT), o con obtención simultánea de imágenes por resonancia magnética (PET/MRI). La tomografía computarizada usa rayos X para mostrar la estructura del cerebro, mientras que la obtención de imágenes por resonancia magnética usa campos magnéticos y ondas de radio.

Otros usos de los agentes y métodos de obtención de imágenes descritos resultarán evidentes para los expertos en la técnica en base a, entre otras cosas, en una revisión de esta descripción.

Como se reconocerá, las etapas de los métodos descritos en la presente descripción no necesitan realizarse en ningún número particular de veces o en ninguna secuencia particular. Los objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la descripción resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que se pretende que sean ilustrativos y no limitantes.

Ejemplos

Detalles experimentales generales

Se usaron reactivos y disolventes disponibles comercialmente (grado HPLC) sin purificación adicional. Los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DRX 500 MHz o un espectrómetro Bruker DPX 250 MHz en disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos (8) se expresan en partes por millón. La cromatografía SCX se realizó con Biotage Isolute Flash SCX-2 al cargar la muestra en metanol y eluir con metanol y luego con amoniaco al 5 % en metanol.

La HPLC-MS analítica (METCR1278) se realizó en sistemas Shimadzu LCMS-2010EV mediante el uso de columnas Atlantis dC18 de fase reversa (3 pm, 2,1 X 50 mm), gradiente 5-100 % B (A = agua/ácido fórmico al 0,1 %, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) durante 3 minutos, volumen de inyección 3 pl, flujo = 1,0 ml/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm mediante el uso de un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo de m/z 150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo mediante el uso de un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron mediante el uso del software Shimadzu LCMS-Solutions y PsiPort.

Alternativamente, la HPLC-MS analítica (METCR1416) en sistemas Shimadzu LCMS-2010EV mediante el uso de columnas Atlantis dC18 de fase reversa (3 pm, 2,1 X 100 mm), gradiente 5-100 % B (A = agua/ácido fórmico al 0,1 %, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) durante 7 minutos, volumen de inyección 3 pl, flujo = 0,6 ml/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm mediante el uso de un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo de m/z 150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo mediante el uso de un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron mediante el uso del software Shimadzu LCMS-Solutions y PsiPort.

Alternativamente, la HPLC-MS analítica (MET-uHPLC-AB-101) se realizó en un sistema Waters Acquity UPLC con detectores Waters PDA y ELS mediante el uso de una columna Phenomenex Kinetex-XB C-18, (1,7 pM, 2,1 mm X 100 mm a una temperatura de columna de 40 °C, gradiente 5-100 % B (A = agua/ácido fórmico al 0,1 %, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) durante 5,3 minutos, luego el 100 % de B durante 0,5 minutos, flujo = 0,6 ml/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm mediante el uso de una matriz de fotodiodos Waters Acquity. Los espectros de masas se obtuvieron en el rango de m/z 150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 5 barridos por segundo mediante el uso de un Waters SQD. Los datos se integraron e informaron mediante el uso del software Waters MassLynx y OpenLynx.

Todos los compuestos de ejemplo muestran una pureza de LC >95 % a menos que se indique de otra manera. Los compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan únicamente como compuestos de referencia.

Método 1

A una solución de piridin-2-amina (0,20 g, 2 mmol) y 5-fluorobenzofuran-2-carboxaldehído (0,35 g, 2 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió isocianuro de metilo (0,09 ml, 1,9 mmol), seguido de ácido acético (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió hidróxido de sodio 1 M (5 ml) y se evaporó el metanol. Se añadió agua (10 ml), la mezcla se lavó con acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado se separó por filtración y luego se lavó con agua y acetato de etilo para dar 0,26 g del compuesto del título (rendimiento del 46 %) en forma de un sólido amarillo.

Ejemplo 1, Método 1: 2-(5-Fluoro-1-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina

5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,28 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 4,26, 8,98 Hz, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 2H), 7,18 -7,27 (m, 2H), 7,12 (dt, J = 2,66, 9,25 Hz, 1H), 6,88 - 6,97 (m, 1H), 5,06 (q, J = 5,48 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 5,48 Hz, 3H). Tr(METCR1416) = 3,08 min (ES+) (M+H)+ 282.

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 1 descrito anteriormente:

Tabla 1

(continuación)

Método 2

Etapa 1, Método 2: 2-[6-Fluoro-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1-benzofuran-5-ol

Se disolvió 6-fluoro-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na (preparada de acuerdo con el Método 1, 0,25 g, 0,8 mmol) en d¡clorometano (10 ml). Se añad¡ó tr¡bromuro de boro 1M en d¡clorometano (2,4 ml, 2,4 mmol) y la reacdón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacdón se ¡nact¡vó con metanol y los volát¡les se evaporaron. El res¡duo se d¡solv¡ó en agua y se trató con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró y se recr¡stal¡zó en etanol:agua 1:1 para dar 0,08 g del compuesto del título (rend¡m¡ento del 33 %) en forma de un polvo amar¡llo.

Ejemplo 1, Método 2: 2-[6-Fluoro-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-1-benzofuran-5-ol

5hRMN (500 MHz, DMSO) 8,85 (br. s., 1H), 7,81 (d, J = 5,83 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,21, 8,83 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H). Tr(METCR1416) = 2,91 m¡n, (ES+) (M+H)+ 298.

Los s¡gu¡entes ejemplos se prepararon med¡ante el uso del Método 2 descr¡to anter¡ormente.

Método 3

Etapa 1, Método 3: 5-(2-Fluoroetoxi)-1-benzofurano

A una solución agitada de 1-benzofuran-5-ol (275 mg, 2,05 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se le añadió 1-bromo-2-fluoroetano (306 pl, 4,10 mmol) y carbonato de potasio (567 mg, 4,10 mmol) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 18 horas. Se añadió una porción adicional de 1-bromo-2-fluoroetano (150 pl, 2,00 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. Se añadió carbonato de potasio (273 mg, 2,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió más carbonato de potasio (273 mg, 2,00 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante FCC (sílice, diclorometano al 10-90 % en heptano) para dar 343 mg del compuesto del título (rendimiento del 93 %) como aceite incoloro. 8^h(500 MHz, DMSO) 7,94 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,86 - 4,67 (m, 2H), 4,34 - 4,15 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1,87 min, (ES+) (M+H)+ 181.

Etapa 2, Método 3: 5-(2-Fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-carboxaldeído

A una solución de 5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofurano (250 mg, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) enfriada a -78 °C se le añadió gota a gota n-butil-litio 1,6 M en hexanos (1,3 ml, 2,08 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos más antes de añadir gota a gota A/,W-dimetilformamida anhidra (0,16 ml, 1,67 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente antes de agregar agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml), se secó y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, diclorometano al 0-50 % en heptano) dio 0,216 g del compuesto del título (rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado. S^hRMN (500 MHz, DMSO) 9,83 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 4,89 - 4,60 (m, 2H), 4,44 - 4,07 (m, 2H). Tr(METCR1278) = 1,73 min, (ES+) (M+H)+ 209.

Etapa 3, Método 3: 2-[5-(2-Fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

A una solución de 5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-carbaldehído (150 mg, 0,72 mmol) y 4-ciano-2-aminopiridina (86 mg, 0,72 mmol) en metanol (5 ml) se añadió isocianuro de metilo (0,03 ml, 0,68 mmol), seguido de ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 5 días, se añadió ácido clorhídrico 1 M (5 ml) y el metanol se eliminó cuidadosamente mediante evaporación rotatoria. La mezcla resultante se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso, luego se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 2 % en diclorometano) y la recristalización en acetonitrilo que contenía un mínimo de DMSO dio 30 mg del compuesto del título (rendimiento del 10 %) en forma de cristales de color naranja brillante.

Ejemplo 1, Método 3: 2-[5-(2-Fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 5^hRMN (250 MHz, DMSO) 8,41 (dd, J = 0,88, 7,20 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,93, 1,50 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 7,42 -7,11 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 2,61, 8,91 Hz, 1H), 5,46 (q, J = 5,40 Hz, 1H), 5,06 - 4,54 (m, 2H), 4,50 -4,08 (m, 2H), 2,88 (d, J = 5,44 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,11 min, (ES+) (M+H)+ 351.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 3 descrito anteriormente:

Tabla 3

Método 4

Etapa 1, Método 4: 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Se disolvieron 5-metoxi-1-benzofuran-2-carbaldehído (300 mg, 1,70 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (203 mg, 1,70 mmol) en metanol (10 ml). Se añadieron ácido acético (1 ml) e isocianuro de metilo (76 pl, 1,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 días, la mezcla de reacción se filtró y el precipitado amarillo se lavó con metanol (3 x 10 ml) y se secó con succión para dar 256 mg del compuesto del título (rendimiento del 46 %) como un polvo anaranjado. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,41 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 8,22 (br. s, 1H), 7,54 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,56, 7,15 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,61, 8,89 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 5,44 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (d, J = 5,46 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1,94 min, (ES+) (M+H)+ 319. Etapa 2, Método 4: 3-(Dimetilamino)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Se disolvió 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino) imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo (98 %, 30 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se trató con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 6 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se trató con yoduro de metilo (50 |jl de una solución que comprendía 60 j l de yoduro de metilo en 500 j l de N,N- dimetilformamida, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se inactivó mediante la adición de agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 ml) y salmuera (1 ml), luego se secaron, filtraron y concentraron. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-ácido fórmico al 0,1 %) dio 8 mg del compuesto del título (rendimiento del 25 %) como un polvo naranja.

Ejemplo 1, Método 4: 3-(Dimetilamino)-2-(5-methoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,44 (dd, J = 0,73, 7,10 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 0,59 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 2,62, 8,91 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,94 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,63 min, (ES+) (M+H)+ 333.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 4 descrito anteriormente:

Tabla 4

Método 5

Etapa 1, Método 5: 1-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona

Se añadió gota a gota 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (8,26 ml, 65,7 mmol) a una suspensión de carbonato de potasio (10,9 g, 78,9 mmol) en acetona (200 ml). Se añadió gota a gota 1-cloropropan-2-ona (6,03 ml, 75,6 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetona adicional (2 x 30 ml) y el filtrado se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25-50 % en heptano) dio 11,6 g del compuesto del título (rendimiento del 90 %) en forma de un polvo amarillo. 5^hRMN (500 MHz, DMSO) 7,78 (d, J = 0,71 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,66, 9,06 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,75 min, (ES+) (M+H)+ 191.

Etapa 2, Método 5: 2-Bromo-1-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona

Se disolvió 1-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona (50 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió en porciones tribromuro de N,N,N-trimetilanilinio (95 mg, 0,25 mmol) durante 2 minutos y la mezcla se agitó durante 1 hora, calentando lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml). La mezcla se extrajo con metil terc-butil éter (10 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 ml), luego se secó, se filtró y se concentró para dar 52 mg del compuesto del título (rendimiento del 62 %) como una goma amarilla. 8h RMN (500 MHz, DMSO) 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,66, 9,08 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,92 min, (ES+) (M+H)+ 269/271, 81 %.

Etapa 3, Método 5: 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Se disolvieron 2-bromo-1-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona (48 mg, 0,18 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (21 mg, 0,18 mmol) en acetona (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en bicarbonato de sodio acuoso saturado. El precipitado se recogió por filtración y se secó con succión. El producto crudo se trituró en acetonitrilo:DMSO 2:1 (1 ml) y se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua (1 ml) y se secó con succión para dar 6 mg del compuesto del título (rendimiento del 12 %) en forma de un polvo blanquecino.

Ejemplo 1, Método 5: 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,74 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,00 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,48, 8,92 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,06 min, (ES+) (M+H)+ 290.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 5 descrito anteriormente:

Tabla 5

Método 6

Etapa 1, Método 6: 5-Metoxi-1,2-dimetil-1 H-1,3-benzodiazol y 6-metoxi-1,2-dimetil-1 H-1,3-benzodiazol

Se disolvió 5-metoxi-2-metil-7H-1,3-benzodiazol (500 mg, 3,08 mmol) en N, N -dimetilformamida anhidra (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C. La solución se trató con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 185 mg, 4,62 mmol) y se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (191 pl, 3,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2x10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12 100 % en heptano y luego metanol al 10 % en diclorometano) dio una mezcla 1:1 de los compuestos del título 212 mg (rendimiento del 40 %) como un polvo marrón. Sh RMN (500 MHz, cloroformo) 7,55 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,37, 8,73 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,39, 8,72 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,77 min, (ES+) (M+H)+ 177.

Etapa 2, Método 6: 5-Metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-carbaldehído y 6-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-2-carbaldehído

Una mezcla 1:1 de 5-metoxi-1,2-dimetil-1H-1,3-benzodiazol y 6-metoxi-1,2-dimetil-1H-1,3-benzodiazol (212 mg, 1.20 mmol) y dióxido de selenio (167 mg, 1,50 mmol) se suspendieron en dioxano (10 ml) en un tubo sellado y se calentaron hasta 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se eluyó con dioxano hasta que el filtrado resultó incoloro. El filtrado se concentró para dar una mezcla 1:1 de los compuestos del título (186 mg, rendimiento del 81 %) como un polvo marrón. 8h r Mn (500 MHz, DMSO) 9,98 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,02 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,40, 9,02 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,41, 8,97 Hz, 1H), 4,08 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,00 min, (ES+) (M+HaO)+ 209.

Etapa 3, Método 6: 2-(6-Metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Una mezcla 1:1 de 5-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-carbaldehído y 6-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-carbaldehído (186 mg, 0,98 mmol), 2-aminoisonicotinonitrilo (116 mg, 0,98 mmol) y triflato de escandio (24 mg, 0,05 mmol) se disolvieron en trifluoroetanol (3 ml). Se añadió isocianuro de metilo (44 pl, 0,98 mmol) y la mezcla se calentó hasta 160 °C con irradiación de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se concentró. La suspensión acuosa residual se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (hasta que cesó la efervescencia) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100 % en ciclohexano) dio una mezcla de dos regioisómeros. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-ácido fórmico al 0,1 %) dio 16 mg del compuesto del título (rendimiento del 25 %) como un polvo anaranjado.

Ejemplo 1, Método 6: 2-(6-Metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,47 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,57, 7,21 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,37, 8,74 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (d, J = 5,79 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,05 min, (ES+) (M+H)+ 333.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 6 descrito anteriormente:

Tabla 6

Método 7

Etapa 1, Método 7: 3-[(1-Benzofuran-5-¡lox¡)met¡l]p¡r¡d¡na

Se añadió gota a gota una solución de 1-benzofuran-5-ol en N,N- dimetilformamida anhidra (2 ml) durante 5 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 168 mg, 4,21 mmol) en solución anhidra de N,N-dimetilformamida (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos antes de la adición de una solución de bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (469 mg, 1,85 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 * 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 376 mg del compuesto del título (rendimiento del 99 %) como un sólido marrón.

5^hRMN (500 MHz, cloroformo) 8,71 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,47, 4,83 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,85, 7,79 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,58, 8,91 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 0,69, 2,06 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1,39 min, (ES+) (M+H)+ Etapa 2, Método 7: 5-(Piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-carbaldehído

Se disolvió 3-[(1-benzofuran-5-iloxi)metil]piridina (370 mg, 1,64 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) bajo nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota n-butil-litio 1,6 M en hexanos (1,54 ml, 2,46 mmol) durante 5 minutos y la solución se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió W,W-dimetilformamida anhidra (318 pl, 4,11 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), luego se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100 % en heptano) dio 52 mg del compuesto del título (rendimiento del 13 %) como un polvo blanco. 8h RMN (500 MHz, DMSO) 9,83 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 1,54, 4,79 Hz, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, J = , 1H), 7,50 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,80, 7,47 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,65, 9,08 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1,29 min, (ES+) (M+H)+ 254.

Etapa 3, Método 7: 3-(Metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvieron 5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-carbaldehído (50 mg, 0,20 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (24 mg, 0,20 mmol) en metanol (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,2 ml) e isocianuro de metilo (9 pl, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se concentró. Se formó un precipitado que se recogió por filtración. El sólido se lavó con metil terc-butil éter (5 ml) y se secó con succión. A continuación, este polvo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 8 mg del compuesto del título (rendimiento del 10 %) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 7: 3-(Metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,71 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 1,53, 4,79 Hz, 1H), 8,45 - 8,36 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,80, 7,63 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 1,57, 7,15 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,60, 8,89 Hz, 1H), 5,44 (q, J = 5,44 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,89 (d, J = 5,46 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,23 min, (ES+) (M+H)+ 396.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 7 descrito anteriormente:

Tabla 7

Método 8

Etapa 1, Método 8: 2-[5-(2-Fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-[(2,4,4-trimetilpentan-2-il)amino]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Preparado según el Método 3, mediante el uso de isocianuro de 2,4,4-trimetilpentan-2-ilo. Sh RMN (500 MHz, DMSO) 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,77 (dt, J = 48,0, 3,7 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,35 - 4,18 (m, 2H) 1,72 (s, 2H), 1,06 (s, 9H), 1,05 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2,58 min, (ES+) (M+H)+ 449, 86 %.

Etapa 2, Método 8: 3-Amino-2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvió 2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-[(2,4,4-trimetilpentan-2-il)amino]imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo (86 %, 1,50 g, 2,88 mmol) en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (10 ml), lo que forma instantáneamente un precipitado amarillo. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el sólido se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado (1:1, aprox. 100 ml) y se extrajo con más acetato de etilo (3 x 50 ml) y luego con diclorometano (3 x 50 ml). La capa acuosa se filtró (papel GF/F), se lavó con metil terc-butil éter (10 ml) y se secó con succión para dar 264 mg del compuesto del título (rendimiento del 28 %) en forma de un polvo amarillo anaranjado.

Ejemplo 1, Método 8: 3-Amino-2-[5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,85 - 4,70 (m, 2H), 4,34 -4,22 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,78 min, (ES+) (M+H)+ 337.

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 8 descrito anteriormente.

Tabla 8

Método 9

Etapa 1, Método 9: 3-{[Benzil(metil)amino]metil}-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se suspendió 2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo (preparado de acuerdo con el Método 5, 50 mg, 0,17 mmol) en ácido acético (2 ml) y se trató con formaldehído acuoso al 37 % (13 pl, 0,17 mmol). Se añadió W-metilbencilamina (22 pl, 0,17 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó, se filtró y se concentró. El material se disolvió en acetonitrilo:DMSO 2:1 (2 ml); al reposar se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metil terc-butil éter (2 x 5 ml) y se secó al vacío para dar 20 mg del compuesto del título (rendimiento del 27 %) como un polvo amarillo. 6^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 6H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,60 min, (ES+) (M+H)+ 423.

Etapa 2, Método 9: 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Se suspendió 3-{[Bencil(metil)amino]metil}-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo (20 mg, 0,05 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se trató con cloroformiato de 1 -cloroetilo (20 pl, 0,19 mmol). La mezcla se calentó hasta 55 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y luego el residuo se disolvió en metanol (5 ml). La solución se calentó hasta 50 ° C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar un polvo amarillo. El polvo se disolvió en metanol (1 ml) y el producto se precipitó con una sola gota de agua. El sólido se recogió por filtración y se lavó con metil tere- butil éter (5 ml), luego se secó con succión para dar 7 mg del compuesto del título (44 % de rendimiento) como un polvo blanquecino. Ejemplo 1, Método 9: 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,70 - 8,57 (m, 1H), 8,50 - 8,35 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,26 min, (ES+) (M+H)+ 334.

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 9 descrito anteriormente.

Tabla 9

Método 10

Etapa 1, Método 10: [2-(1-Benzofuran-5-iloxi)etil]dimetilamina

Se disolvió 1-benzofuran-5-ol (100 mg, 0,75 mmol) en N,N- dimetilformamida (3 ml) y se trató con carbonato de potasio (309 mg, 2,24 mmol) y hidrocloruro de 2-c/oro-N,N-dimetiletanamina (107 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró hasta 60 °C durante 5 horas. Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Los (Etapa 3 orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante el uso de una columna SCX para dar 67 mg del compuesto del título (rendimiento del 44 %) como un aceite anaranjado. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 0,91 min, (ES+) (M+H)+ 206.

Etapa 2, Método 10: 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-carbaldehído

Se disolvió [2-(1-benzofuran-5-iloxi)etil]dimetilamina (65 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) bajo nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota n-Butil-litio 1,6 M en hexanos (300 pl, 0,48 mmol) durante 2 minutos y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se formó un precipitado amarillo claro. Se añadió N,N-dimetilformamida (50 pl, 0,63 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x10ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 67 mg del compuesto del título (rendimiento del 46 %) como un aceite amarillo. Tr(METCR1278) = 0,98 min, (ES+) (M+H)+ 234.

Etapa 3, Método 10: 2-{5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvieron 5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-carbaldehído (65 mg, 0,14 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (17 mg, 0,14 mmol) en metanol (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,2 ml) e isocianuro de metilo (7 pl, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-ácido fórmico al 0,1 %) y luego mediante columna SCX dio 5 mg del compuesto del título (rendimiento del 9 %) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 10: 2-{5-[2-(Dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

8^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,44 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 2,24 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,69 min, (ES+) (M+H)+ 376.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 10 descrito anteriormente:

Tabla 10

Método 11

Etapa 1, Método 11: 4-[(Piridin-3-ilmetoxi)metil]benzaldehído

Se disolvieron 4-(hidroximetil)benzaldehído (100 mg, 0,72 mmol) y hidrocloruro de 3- (bromometil) piridina (182 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió una solución de hidróxido de potasio (404 mg, 7,2 mmol) en agua (2 ml), seguido de cloruro de tributilamonio (20 mg, 0,07 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y luego se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa de diclorometano se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20 % - 100 % en heptano) para dar 52 mg del compuesto del título (rendimiento del 31 %) como un aceite incoloro. 5^hRMN (500 MHz, cloroformo) 10,02 (s, 1H), 8,70 - 8,59 (m, 1H), 8,59 - 8,53 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). Tr(METCR1278) = 1,09 min, (ES+) (M+H)+228.

Etapa 2, Método 11: 3-(Metilamino)-2-{4-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Se disolvieron 4-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]benzaldehído (50 mg, 0,22 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (26 mg, 0,22 mmol) en metanol (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,2 ml) e isocianuro de metilo (12 pl, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-hidróxido de amonio al 0,2 %) dio 28 mg del compuesto del título (rendimiento del 34 %) como un vidrio amarillo.

Ejemplo 1, Método 11: 3-(Metilamino)-2-{4-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

8h RMN (500 MHz, DMSO) 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 5,13 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 4H), 2,72 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,65 min, (ES+) (M+H)+ 370.

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 11 descrito anteriormente:

Tabla 11

Método 12

Etapa 1, Método 12: N-[7-ciano-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]carbamato de ferc-butilo Se suspendió hidrocloruro de 3-am¡no-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡Etapa 2 nitrito (preparado de acuerdo con el Método 8, 800 mg, 2,21 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno. Se añadieron trietilamina (308 pl, 2,21 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (963 mg, 4,41 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (27 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con más trietilamina (308 pl, 2,21 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (963 mg, 4,41 mmol) y se calentó durante 22 horas. Se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (963 mg, 4,41 mmol) y la mezcla se calentó durante 68 horas. Se añadieron más dicarbonato de di-terc-butilo (963 mg, 4,41 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (50 mg) y la mezcla se calentó durante 2 horas. Se añadió más dicarbonato de di-ferc-butilo (963 mg, 4,41 mmol) y la mezcla se calentó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y se trató con yoduro de litio (590 mg, 4,41 mmol), se calentó hasta 70 °C y se íEtapa 3 sta temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12 % -100 % en heptano) dio 399 mg del compuesto del título (rendimiento del 33 %) como un sólido anaranjado. S^hRMN (250 MHz, DMSO) 9,15 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 — 7,20 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2,00 min, (ES+) (M+H)+ 405, 78 %.

Etapa 2, Método 12: N-[7-ciano-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]carbamato de ferc-butilo

Se disolvió N-[7-ciano-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo/7,2-a7piridin-3-il]carbamato de ferc-butilo (207 mg, 0,51 mmol) en N, N- dimetilformamida anhidra (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 51 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hidrocloruro de 2-Cloro-N,N-dimetiletanamina (73 mg, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 51 mg, 1,3 mmol) e hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (73 mg, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 51 mg, 1,3 mmol) e hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (73 mg, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo y luego metanol al 5-10 % en acetato de etilo) dio 25 mg del compuesto del título (rendimiento del 9 %) como un aceite anaranjado. Tr(METCR1278) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 476, 83 %.

Etapa 3, Método 12: 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvió N-[7-ciano-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (25 mg, 0,04 mmol) en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y se volvió a tratar con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1 ml) y agua (0,3 ml). La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-hidróxido de amonio al 0,2 %) para dar 6 mg del compuesto del título (37 % de rendimiento) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 12: 3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

8h RMN (500 MHz, DMSO) 8,53 - 8,41 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 6 H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,71 min, (ES+) (M+H)+ 376.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 12 descrito anteriormente:

Tabla 12

Método 13

Etapa 1, Método 13: 4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridina-5-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió 4,5,6,7-Tetrahidrofuro[3,2-c] piridina (425 mg, 3,45 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió dicarbonato de di ferc-butilo (753 mg, 3,45 mmol) y la mezcla se agitó, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar 801 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un jarabe anaranjado. Sh RMN (500 MHz, cloroformo) 7,29 (s, 1H), 6,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,99 min, (ES+) (M-Boc+H)+ 124. Etapa 2, Método 13: 2-formil-4 H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridina-5-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió 4H,5H,6H,7H -furo[3,2-c]piridin-5-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) bajo nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota 1,5 M de ferc-butil-litio en pentano (0,30 ml, 0,45 mmol) durante 2 minutos y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (52 ul, 0,67 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25 % en heptano) dio 26 mg del compuesto del título, (rendimiento del 37 %) como un sólido incoloro. 8h RMN (500 MHz, cloroformo) 9,53 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,40 (br. s, 2H), 3,76 (br. s, 2H), 2,80 (br. s, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 3, Método 13: Carboxilato de 2-[7-ciano-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridin-5-terc-butilo

Se disolvieron 2-formil-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridina-5- carboxilato de tere-butilo (26 mg, 0,1 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (10 mg, 0,08 mmol) en metanol (1 ml). Se añadieron ácido acético (0,1 ml) e isocianuro de metilo (10 |jl, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitriloagua-ácido fórmico al 0,1 %) para dar 6 mg del compuesto del título (rendimiento del 18 %) como un polvo amarillo. Ejemplo 1, Método 13: 2-[7-ciano-3- (metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]piridin-5-carboxilato de tere-butilo

5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,38 - 8,29 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,13 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,29 min, (ES+) (M+H)+ 394.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 13 descrito anteriormente:

Tabla 13

Método 14

Etapa 1, Método 14: A/-{[2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]metil}carbamato de terc-butilo

Se suspendieron 5-metoxi-1-benzofuran-2-carbaldehído (200 mg, 1,13 mmol) y A/-[(2-aminopiridin-4-il)metil]carbamato de tere- butilo (253 mg, 1,14 mmol) en metanol (5 ml). Se añadieron ácido acético (0,5 ml) e isocianuro de metilo (59 jl, 1,13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25-100 % en heptano) dio 153 mg del compuesto del título (rendimiento del 31 %) como un sólido amarillo. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,38 min, (ES+) (M+H)+ 423, 92 %.

Etapa 2, Método 14: 7-(Am¡nomet¡l)-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-N-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na

Se d¡solv¡ó N-{[2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]met¡l}carbamato de terc-but¡lo (159 mg, 0,35 mmol) en ác¡do clorhídrico 4 M en d¡oxano (2 ml) y se trató con agua (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se resuspend¡ó dos veces en met¡l terc-butil éter (10 ml) y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va (aceton¡tr¡lo-agua) segu¡da de SCX d¡o 9,9 mg del compuesto del título (rend¡m¡ento del 11 %) como un sól¡do anaranjado.

Ejemplo 1, Método 14: 7-(Am¡nomet¡l)-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-N-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na

8^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,93 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,81 (d, J = 5,5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,32 m¡n, (ES+) (M+H)+ 323.

El s¡gu¡ente ejemplo se preparó med¡ante el uso del Método 14 descr¡to anter¡ormente:

Tabla 14

Método 15

Etapa 1, Método 15: Carbox¡lato de 5-metox¡p¡raz¡na-2-met¡lo

Se d¡solv¡ó carbox¡lato de 5-clorop¡raz¡na-2-met¡lo (2 g, 11,6 mmol) en metóx¡do de sod¡o 0,5 M en metanol (27,8 ml, 13,9 mmol) bajo n¡trógeno. La mezcla se somet¡ó a reflujo durante 15 m¡nutos. Después, la mezcla se d¡solv¡ó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron, se f¡ltraron y se concentraron para dar 1,68 g del compuesto del título (rend¡m¡ento del 79 %) como un polvo blanco. Sh RMN (500 MHz, cloroformo) 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,23 m¡n, (ES+) (M+H)+ 169.

Etapa 2, Método 15: (5-Metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metanol

Se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (12,2 g, 323 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de carbox¡lato de 5-metox¡p¡raz¡na-2-met¡lo (18,1 g, 108 mmol) en tetrah¡drofurano (400 ml) bajo n¡trógeno. La mezcla se somet¡ó a reflujo durante 15m¡nutos, después de lo cual se añad¡ó lentamente metanol (40 ml). La reacc¡ón se somet¡ó a reflujo durante 1,5 horas y luego se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Después, la mezcla se ¡nact¡vó med¡ante el uso de agua (200 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron, se f¡ltraron y se concentraron para dar 9,33 g del compuesto del título (rend¡m¡ento del 62 %) como un polvo amar¡llo. Sh de RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 - 8,16 (m, 2H), 5,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,74 m¡n, (ES+) (M+H)+ 141.

Etapa 3, Método 15: Metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo

Se disolvió (5-Metoxipirazin-2-il)metanol (73 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (1 ml) bajo nitrógeno. Se añadió trietilamina (0,08 ml, 0,73 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (42 pl, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico se secó, se filtró y se concentró para producir 59 mg del compuesto del título (rendimiento del 52 %) como un aceite amarillo. Tr(METCR1278) = 1,25 min, (ES+) (M+H)+ 219.

Etapa 4, Método 15: 4-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]benzaldehído

Una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído (104 mg, 0,85 mmol), carbonato de potasio (236 mg, 1,71 mmol) y metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo (73 %, 255 mg, 0,85 mmol) en acetona (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 6-50 % en heptano) dio 101 mg del compuesto del título (rendimiento del 48 %) como un sólido blanco. S^hRMN (500 MHz, DMSO) 9,90 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 — 7,72 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,71 min, (ES+) (M+H)+ 245.

Etapa 5, Método 15: 2-{4-[(5-metoxipirazin-2-il) metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvieron 4-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]benzaldehído (101 mg, 0,41 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (49 mg, 0,41 mmol) en metanol (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,2 ml) e isocianuro de metilo (22 pl, 0,41 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con metil terc-butil éter (2 x 5 ml). El secado con succión dio 55 mg del compuesto del título (rendimiento del 33 %) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 15: 2-{4 -[(5-metoxipirazin-2-il) metoxi]fenil}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,42 - 8,38 (m, 2H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 -7,13 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 5,05 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,67 min, (ES+) (M+H)+ 387.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 15 descrito anteriormente:

Tabla 15

Método 16

Etapa 1, Método 16: 6-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-3-carbaldehído

Se disolvió (5-metoxipirazin-2-il) metanol (preparado de acuerdo con el Método 15, 200 mg, 1,43 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) bajo nitrógeno. Se añadió ferc-butóxido de potasio (88 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 6-cloropiridin-3-carbaldehído (202 mg, 1,43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). La suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), luego se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100 % en heptano) dio 42 mg del compuesto del título (rendimiento del 10 %) como un polvo blanco. 8^hRMN (500 MHz, DM^sO) 9,97 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8 ,6 , 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,65 min, (ES+) (M+H)+ 246, 81 %.

Etapa 2, Método 16: 2-{6-[(5-Metoxipirazin-2-il) metoxi]piridin-3-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvieron 6-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-3-carbaldehído (42 mg, 0,17 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (20 mg, 0,17 mmol) en metanol (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,2 ml) e isocianuro de metilo (13 pl, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-hidróxido de amonio al 0,2 %) dio 15 mg del compuesto del título (rendimiento del 21 %) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 16: 2-{6-[(5-Metoxipirazin-2-il) metoxi]piridin-3-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,13 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,78 min, (ES+) (M+H)+ 388. Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 16 descrito anteriormente:

Tabla 16

Método 17

Etapa 1, Método 17: 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-il)-N -metil-7-[2-(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amina Se disolvieron 7-bromo-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amina (150 mg, 0,4 mmol, preparado por el Método 1), trimetilsililacetileno (69 pl, 0,48 mmol), yoduro de cobre(I) (8 mg, 0,04 mmol) y dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(M) (14 mg, 0,02 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) en un tubo a presión. El recipiente se selló y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (15 ml), luego se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante fCc (sílice, acetato de etilo al 6-50 % en heptano) dio 87 mg del compuesto del título (rendimiento del 55 %) como un polvo amarillo. 8^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,18 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 0,26 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,98 min, (ES+) (M+H)+ 390.

Etapa 2, Método 17: 7-Et¡n¡l-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na

Se disolvió 2-(5-Metoxi-1-benzofuran-2-¡l)-A/-metil-7-[2- (trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-amina (77 mg, 0,2 mmol) en etanol (3 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió carbonato de potasio (44 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), luego se secó, se filtró y se concentró para dar un polvo anaranjado (47 mg). El polvo se trituró en acetonitrilo:DMSO 2:1 hirviendo y se filtró. El sólido recogido se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25 % en heptano) para dar 7 mg del compuesto del título (rendimiento del 12 %) como un polvo anaranjado.

Ejemplo 1, Método 17: 7-Etinil-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[1,2-a]pmdin-3-amina

5^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 5,15 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (d, J = 5,5 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,7 min, (ES+) (M+H)+ 318.

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 17 descrito anteriormente:

Tabla 17

Método 18

Etapa 1, Método 18: N-(4-formilfenil)-A/-[(5-metoxipindin-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo

Se disolvieron A/-(4-formilfen¡l)carbamato de ferc-butilo (200 mg, 1,8 mmol) e hidrocloruro de 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (175 mg, 0,90 mmol) en W,A/-dimetilformamida anhidra (5 ml) y enfriado hasta 0 °C.

Se añadieron yoduro de potasio (15 mg, 0,09 mmol) e hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 108 mg, 2,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 6-65 % en heptano) dio 74 mg del compuesto del título (rendimiento del 24 %) como un aceite incoloro. 6h RMN (500 MHz, cloroformo) 9,93 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,90 — 7,71 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8 ,6 , 2,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,87 min, (ES+) (M+H)+ 343.

Etapa 2, Método 18: W-{4-[7-ciano-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-W-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo

Se disolvieron A/-(4-formilfenil)-W-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo (74 mg, 0,22 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (26 mg, 0,21 mmol) en metanol (3 ml). Se añadieron ácido acético (0,3 ml) e isocianuro de metilo (17 |jl, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 50-100 % en heptano) dio 35 mg del compuesto del título (rendimiento del 33 %) como un polvo amarillo. Tr(METCR1278) = 1,27 min, (ES+) (M+H)+ 485.

Etapa 3, Método 18: (2-(4-{[(5-metoxipiridin-2-il) metil]amino}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo Se disolvió W-{4-[7-ciano-3-(metilamino) imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-A/-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]carbamato de ferc-butilo (35 mg, 0,07 mmol) en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró. Purificación mediante el uso de una columna SCX para dar 22 mg del compuesto del título (75 % de rendimiento) como un polvo anaranjado.

Ejemplo 1, Método 18: (2-(4-{[(5-Metoxipiridin-2-il) metil]amino}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8 ,6 , 2,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,67 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 385.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 18 descrito anteriormente:

Tabla 18

Método 19

Una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído (100 mg, 0,82 mmol), yoduro de potasio (136 mg, 0,82 mmol) e hidrocloruro de 3-(clorometil)-5,6-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol (173 mg, 0,82 mmol) en W,A/-dimetilformamida anhidra (5 ml) enfriada hasta 0 °C bajo nitrógeno se trató con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 82 mg, 2,05 mmol). La mezcla se agitó y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron para dar un polvo blanquecino. El producto crudo se suspendió en metil terc-butil éter (10 ml) y se sonicó para formar una suspensión fina. La mezcla se filtró y el sólido recogido se lavó con más metil terc-butil éter (3 x 10 ml). El secado con succión dio 97 mg del compuesto del título (rendimiento del 44 %) como un polvo blanquecino. 8h RMN (500 MHz, DMSO) 9,89 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,06 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 9,4 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 0,98 min, (ES+) (M+H)+ 261.

Etapa 2, Método 19: 2-(4-{5H,6H-Imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-3-ilmetoxi}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo

Se disolvieron 4-{5H,6H- imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilmetoxi}benzaldehído (97 mg, 0,37 mmol) y 2-aminoisonicotinonitrilo (44 mg, 0,37 mmol) en metanol (3 ml). Se añadieron ácido acético (0,3 ml) e isocianuro de metilo (29 pl, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El material crudo se disolvió en acetonitrilo:DMSO 2:1 (1,5 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-hidróxido de amonio al 0,2 %) para dar 3,2 mg del compuesto del título (rendimiento del 2 %) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 19: 2-(4-{5H,6H-Imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-3-ilmetoxi}fenil)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo

5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 - 7,02 (m, 3H), 6,08 (s, 1H), 5,05 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,08 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,45 min, (ES+) (M+H)+ 403.

El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del Método 19 descrito anteriormente:

Tabla 19

Método 20

Etapa 1, Método 20: Carboxilato de 10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.026]dodeca-1 (12),3,5,8,10-pentaeno-4-etilo

Se disolvió 6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-amina (5 g, 27,7 mmol) en 1,2-dimetoxietano (60 ml). Se añadió 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (3,48 ml, 27,7 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 48 horas. La mezcla se filtró, se recogió y se lavó con metil terc-butil éter (2 x 10 ml) y luego se secó con succión. El sólido se suspendió en agua y la mezcla se ajustó a pH 9 con una solución de hidróxido de amonio. La mezcla se filtró, el sólido recogido se lavó con metil terc-butil éter (100 ml) y luego se secó con succión (4,8 g). Se purificaron 1,45 g mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100 % en heptano) para dar 122 mg del compuesto del título (rendimiento del 2 %) como un polvo amarillo. S^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,96 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2.5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,8 min, (ES+) (M+H)+ 277.

Etapa 2, Método 20: {10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen4-il}metanol Se disolvió carboxilato de 10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-etilo (500 mg, 1,81 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de litio y aluminio 2,4 M en tetrahidrofurano (904 pl, 2,17 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se inactivó mediante la adición de agua (60 pl) e hidróxido de sodio 2 M (100 pl). Después, la mezcla inactivada se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo (20 ml) y el filtrado se concentró para dar 90 mg del compuesto del título (rendimiento del 19 %) como un polvo amarillo. Sh RMN (500 MHz, DMSO) 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,84 min, (ES+) (M+H)+ 235, 89 %.

Etapa 3, Método 20: 10-Metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaeno-4-carbaldehído Se disolvió {10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}metanol (90 %, 80 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con periodinano de Dess-Martin (156 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 64 horas. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de sulfito de sodio acuoso saturado (2 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 65 mg del compuesto del título (rendimiento del 77 %) como un aceite anaranjado. Sh RMN (500 MHz, DMSO) 9,83 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1,10 min, (ES+) (M+H)+ 233, 85 %.

Etapa 4, Método 20: 2-{10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

Se suspendieron 10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo [6.4.0.0 26] dodeca-1 (12), 3, 5, 8,10-pentaeno-4-carbaldehído (65 mg, 0,28 mmol) y 2 -aminoisonicotinonitrilo (33 mg, 0,28 mmol) en metanol (5 ml). Se añadieron ácido acético (0,5 ml) e isocianuro de metilo (22 pl, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido recogido se secó con succión para dar 28 mg del compuesto del título (rendimiento del 26 %) como un polvo amarillo.

Ejemplo 1, Método 20: 2-{10-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

S^hRMN (500 MHz, DMSO) 8,71 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,12 min, (ES+) (M+H)+ 375.

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del Método 20 descrito anteriormente:

Tabla 20

Ejemplos de Biología

Ensayo de unión al radioligando Q46

Para los ensayos de unión a radioligando (RBA), se generó la proteína GST-Q46 en base a una publicación anterior (Scherzinger y otros, Cell, Vol. 90, 549-558, 8 de agosto de 1997). Para los experimentos se incubó GST-Q4633 pM con 150 pg/ml de trombina en tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris 50 mM pH 8,0) y CaCh 2 mM durante 16 horas a 37 °C. El Q46 agregado se sedimentó mediante centrifugación durante 5 min a 13000 rpm en una centrífuga de mesa y se redisolvió en el mismo volumen de tampón de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon por titulación en DMSO a 11 concentraciones de 33 pM a 1 nM. Para el RBA, los agregados de proteína Q46 y los compuestos de prueba se preincubaron en tampón de ensayo durante 20 min a temperatura ambiente, en 140 pl/pocillo en una placa de 96 pocillos (pp, fondo redondo). Luego, se añadió el ligando en 10 pl/pocillo y se incubó durante 60 minutos a 37 °C. Las concentraciones finales del ensayo fueron de 1 pM a 30 pM del compuesto de prueba, proteína Q465 pM (concentración de monómero equivalente) y ligando [3H3]MK-3328 10 nM (Harrision y otros, ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), págs. 498-502). Las muestras se transfirieron a placas de filtro GF/B y se lavaron 2x con 200 pl de PBS mediante el uso de un Filtermate Harvester. Después de secar las placas de filtro durante 1 hora a 37 °C, se selló la parte posterior de las placas con papel de aluminio y se añadieron 30 p/pocillo de fluido de centelleo (Packard MicroScint 40), se incubó durante 15 min en la oscuridad y se contó en un lector TopCount. Para el análisis, los datos replicados de placas de ensayo independientes se normalizaron hacia 0 % y 100 % de inhibición mediante el uso de pocillos de control de vehículo (0 % de inhibición) y MK-3328 sin marcar 3 pM (100 % de inhibición). Los valores de IC50 se determinaron con un modelo de inhibición sigmoidal con cuatro variables (superior, inferior, pendiente, IC50) en un ajuste global mediante el uso de los datos replicados normalizados.

Resumen de actividad de IC50 de RBA: <100 nM ++, 100-500 nM +, >500 nM

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

L1 es -CH=CH- o L1 está ausente;

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo C1-6,

alcoxi C1-6 sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo C1-6,

hidroxilo,

alquiniloxi C1-6,

alcoxi C1-6, y

halo,

heterocicloalquilo,

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi C1-6,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi C1-6; o

R1 es fenilo sustituido con dos grupos que, tomados junto con los átomos de carbono, a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente que se selecciona independientemente de

halo,

heteroarilo y

amino opcionalmente sustituido;

L2 es -N(R4)-;

R2 se selecciona de

hidrógeno,

alquilo C1-6 y

alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o hidroxi,

para cada aparición, R3 se selecciona independientemente de

halo,

ciano,

alcoxi C1-6,

etinilo opcionalmente sustituido con tri(alquil)sililo;

R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y

m es 0, 1 o 2 ,

en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionúclidos emisores de positrones.

2. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, en donde L1 está ausente.

3. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, en donde L1 es -CH=CH-.

4. El agente de obtención de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde R1 es

en donde

Y se selecciona de O, NR7 y S;

R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;

Z se selecciona de CH y N;

para cada aparición, R6 se selecciona de halo, hidroxilo, alcoxi C1-6, y alcoxi C1-6 sustituido con halo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido; y

p se selecciona de 0, 1 y 2.

5. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 4, en donde Y es NR7 y Z es N;

o en donde Y es O y Z es CH;

o en donde Y es S y Z es N;

o en donde Y es O y Z es N.

6. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde Y es NR7 y Z es N, en donde R7 se selecciona de hidrógeno y metilo.

7. El agente de obtención de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde p es 1, opcionalmente, en donde R6 se selecciona de bromo, flúor, metoxi, hidroxilo, 2-fluoroetoxi, piridin-3-ilmetoxi, aminometoxi, (metilamino)etoxi, y (dimetilamino)etoxi;

o en donde p es 0.

8. El agente de obtención de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde R1 es heteroarilo sustituido con (5-metoxipirazin-2-il)metoxi, 5-(terc-butoxicarbonil) o (5 - metoxipiridin-2-il)metoxi; o en donde R1 se selecciona de 5-fluoro-1-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-1-benzofuran-2-ilo, 5-hidroxi-1-benzofuran-2-ilo, 5-(2-fluoroetoxi)-1-benzofuran-2-ilo, 6-metoxi-1-benzofuran-2-ilo, 5-bromo-1-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-1-metil-1 H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 5-metoxi-7H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 6-metoxi-1-metil-7H-1,3-benzodiazol-2-ilo, 5-(piridin-3-il)metoxi-1-benzofuran-2-ilo, 6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-ilo, 5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ilo, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-benzofuran-2-ilo y 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]pirazin-2-ilo; o en donde R1 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan independientemente de

ciano,

halo,

heteroarilo,

alquilo C1-6,

alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi C1-6 sustituido con heteroarilo,

-C(O)O-alquilo C1-6,

hidroxilo,

alquiniloxi C1-6,

alcoxi C1-6, y

alcoxi Ci-6 sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo,

heteroarilo,

heteroarilo sustituido con alcoxi Ci-6,

amino opcionalmente sustituido,

alquilo sustituido con heteroarilo, y

alquilo sustituido con heteroarilo sustituido con alcoxi Ci-6,

por ejemplo, en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que se seleccionan independientemente de metoxi, piridin-3-ilmetoxi, pirazin-2-ilo, ciano, (5-metoxipirazin-2-il)metoxi, (prop-2-in-1- iloxi), 5H, 6H- imidazo[2,i-£)][i,3]tiazol-3-ilmetoxi, y [(5-metoxipiridin-2-il)metil]amino,

por ejemplo, en donde Ri es 4-metoxifenilo, 3-(piridin-3-ilmetoxi)fenilo, 4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilo, 3-(pirazin-2-il)fenilo, 4-(pirazin-2-il)fenilo, 4-cianofenilo, 4-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]fenilo y 4-(prop-2-in-i-iloxi)fenilo; o en donde Ri se selecciona de 5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridin-2-ilo, 2,3-dihidroi,4,-benzodioxin-6-ilo, 5-bromofuran-2-ilo, i-benzofuran-5-ilo, ii-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-i(i2),3,5,8,i0-pentaen-4-ilo y i0-metoxi-7-tia-2,5-diazatriciclo[6.4.0.026]dodeca-i(i2),3,5,8,i0-pentaen-4-ilo.

9. El agente de obtención de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones de i a 8,

en donde R4 es hidrógeno o metilo,

y/o en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 sustituido con hidroxi, alcoxi Ci-6, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino,

por ejemplo, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo y 2-(dimetilamino)etilo.

10. El agente de obtención de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones de i a 9, en donde m es i, opcionalmente, en donde R3 se selecciona de bromo, cloro, flúor, aminometilo, 2-(trimetilsilil)etinilo, etinilo, metoxi, y ciano,

por ejemplo, en donde R3 se selecciona de bromo, cloro, flúor, metoxi y ciano,

por ejemplo, en donde R3 es ciano;

o en donde m es 0.

11. Un agente de obtención de imágenes de la reivindicación i, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona de

2- (5-fluoro-i-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡midazo[i,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na;

2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[i,2-a]piridin-3-amina; 6-fluoro-2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[i,2-a]piridin-3-amina;

7-fluoro-2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-W-metilimidazo[i,2-a]piridin-3-amina;

2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-[6-fluoro-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-2-il]-i-benzofuran-5-ol;

2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-N-(2-metoxietil)imidazo[i,2-a]piridin-3-amina;

2-[7-fluoro-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-2-il]-i-benzofuran-5-ol;

2-{3-[(2-hidroxietil)amino]imidazo[i,2-a]piridin-2-il}-i-benzofuran-5-ol;

2-(5-hidroxi-i-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-[5-(2-fluoroetoxi)-i-benzofuran-2-il]-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]]piridin-7-carbonitrilo;

2-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2- (6-metoxi-i-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

7-metoxi-2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[i,2-a]piridin-3-amina;

3- (metilamino)-2-[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-(metilamino)-2-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

7-cloro-2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[i,2-a]piridin-3-amina;

7-bromo-2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-A/-metilimidazo[i,2-a]piridin-3-amina;

2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-6-carbonitrilo;

2- (5-bromo-i-benzofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3- (metilamino)-2-[3-(pirazin-2-il)fenil]imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3-(metilamino)-2-[4-(pirazin-2-il)fenil]imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-[(£)-2-(4-metoxifenil)etenil]-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metoxi-i-benzofuran-2-il)-3-[(2-metoxietil)amino]imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(2,3-dihidro-i,4-benzodioxin-6-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-bromofuran-2-il)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(4-cianofenil)-3-(metilamino)imidazo[i,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2- (1-benzofuran-5-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

3- (metilamino)-2-[4-(prop-2-in-1-iloxi)fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-{3-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]feml}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbomtnlo;

2- {5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]piridin-2-il}-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metox¡-1-met¡l-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbomtnlo;

2-(6-metoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-3-(metilamino)imidazo[1,2-a]]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metox¡-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]]p¡nd¡n-7-carbomtnlo;

2- (6-metox¡-1-met¡l-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbomtnlo;

3- (metilamino)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]imidazo[1,2-a]]piridin-7-carbonitrilo;

3- (met¡lam¡no)-2-{4-[(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l]fen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo 2-[7-c¡ano-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2-¡l]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]pmd¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo;

7-(am¡nomet¡l)-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-am¡na;

3-(met¡lam¡no)-2-{3-[(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)met¡l]fen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{4-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]fen¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{6-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metoxi]p¡nd¡n-3-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbomtnlo;

2-(5-metoxM-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l-7-[2-(tnmet¡ls¡l¡l)et¡ml]¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-am¡na;

7-et¡ml-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-(4-{5H,6H-¡m¡dazo[2,1-£>][1,3]t¡azol-3-¡lmetox¡}feml)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡na-7-carbomtnlo; 2-{l0-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatnc¡do[6A0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{11-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.026]dodeca-1(12), 3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo; y

2-{5-[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡]p¡raz¡n-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo.

12. Un compuesto que se selecc¡ona de:

2-(5-fluoro-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-am¡na;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

7- fluoro-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l¡m¡dazo[l,2-a]p¡rid¡n-3-am¡na;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-[7-fluoro-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-1-benzofuran-5-ol;

2-[5-(2-fluoroetox¡)-1-benzofuran-2-¡l]-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

7-metox¡-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

7-doro-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-am¡na;

2-[(E)-2-(4-metox¡feml)eteml]-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]]pmd¡n-7-carbomtnlo;

2-(2,3-d¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡n-6-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(4-c¡anofen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- (1-benzofuran-5-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{3-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metox¡]fen¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{5-[(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)metoxi]p¡nd¡n-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-carbomtnlo;

3-(dimetilamino)-2-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo;

2-(5-metox¡-1-met¡l-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-metox¡-1,3-benzoxazol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-metox¡-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- (6-metox¡-1-met¡l-7H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3- (met¡lam¡no)-2-[5-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-1-benzofuran-2-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2- (5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-3-(metox¡met¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3- [(d¡met¡lam¡no)met¡l]-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

3-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo 2-[7-c¡ano-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l]-4H,5H,6H,7H-furo[3,2-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo;

7-(am¡nomet¡l)-2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-A/-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na;

2-(5-metox¡-1-benzofuran-2-¡l)-W-met¡l-7-[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-am¡na;

2-(4-{5H,6H-¡m¡dazo[2,1-6][1,3]t¡azol-3-¡lmetox¡}fen¡l)-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡na-7-carbon¡tr¡lo; 2-{10-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.026]dodeca-1(12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo;

2-{11-metox¡-7-t¡a-2,5-d¡azatr¡c¡clo[6.4.0.026]dodeca-1 (12),3,5,8,10-pentaen-4-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo; y

2-{5-[(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡]p¡raz¡n-2-¡l}-3-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-carbon¡tr¡lo, o

o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

13. El agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11, en donde d¡cho compuesto cont¡ene uno o más rad¡onúcl¡dos em¡sores de pos¡trones selecc¡onados de: 11C, 13N, 15O y 18F.

14. Un método para generar ¡mágenes de d¡agnóst¡co en un ¡nd¡v¡duo que comprende adm¡n¡strar una cant¡dad efect¡va de un agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11 o 13 a un ¡nd¡v¡duo, y generar una ¡magen de al menos una parte de d¡cho ¡nd¡v¡duo.

15. El agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 11 o 13, para usar en un método de para generar ¡mágenes de d¡agnóst¡co en un ¡nd¡v¡duo que comprende adm¡n¡strar una cant¡dad ef¡caz de un agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones de 1 a 11 o 13 a un ¡nd¡v¡duo, y generar una ¡magen de al menos una parte de d¡cho ¡nd¡v¡duo, en donde generar una ¡magen de al menos una parte de d¡cho ¡nd¡v¡duo comprende generar una ¡magen para detectar la presenc¡a o ausenc¡a de monómeros o agregados de la proteína hunt¡ngt¡na (proteína HTT) en el cerebro de d¡cho ¡nd¡v¡duo; y detectar la presenc¡a o ausenc¡a de un proceso patológ¡co.

16. El agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de la re¡v¡nd¡cac¡ón 15, en donde d¡chos monómeros o agregados de la proteína HTT están presentes en los gangl¡os basales de d¡cho cerebro de d¡cho ¡nd¡v¡duo.

17. El agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de la re¡v¡nd¡cac¡ón 15, en donde el proceso patológ¡co es una enfermedad neurodegenerativa,

por ejemplo, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecc¡ona de la enfermedad de Alzhe¡mer, la escleros¡s lateral am¡otróf¡ca, la enfermedad de Hunt¡ngton, la enfermedad de Park¡nson, la enfermedad por pr¡ones y las atax¡as esp¡nocerebelosas,

por ejemplo, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Hunt¡ngton (HD).

18. El método de la re¡v¡nd¡cac¡ón 14 o el agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones de 15 a 17,

en donde d¡cha cant¡dad ef¡caz de d¡cho agente de obtenc¡ón de ¡mágenes comprende de 0,1 a 20 mC¡, por ejemplo, en donde d¡cha cant¡dad efect¡va de d¡cho agente de obtenc¡ón de ¡mágenes comprende 10 mC¡.

19. El método de la re¡v¡nd¡cac¡ón 14 o 18, o el agente de obtenc¡ón de ¡mágenes de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones de 15 a 17, en donde d¡cha generac¡ón de una ¡magen comprende obtenc¡ón de ¡mágenes por tomografía por em¡s¡ón de pos¡trones (PET), PET con obtenc¡ón s¡multánea de ¡mágenes por tomografía computarizada (PET/CT), PET con obtención simultánea de imágenes por resonancia magnética (PET/MRI), o una combinación de las mismas,

por ejemplo, en donde dicha generación de una imagen comprende imágenes de PET.