KR20150082308A - 이미다조피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20150082308A
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스테판 바흐만
숀 데이비드 에릭슨
드라만 이브라힘 레인
이민 퀴안
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00029

상기 식에서,
R1, R2, R2', R3 및 R3'은 본원에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

이미다조피리딘 유도체{IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 염증성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 치환된 이미다조피리딘 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 일과성 수용체 전위(TRP) 채널 길항제로서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2C(O)OCH3이고;
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 에틴일이다.
TRP 채널은 다양한 인간(및 다른 동물) 세포 유형의 원형질막 상에 발견된 이온 채널의 부류이다. 서열 상동성 및 기능에 근거하여 많은 부류 또는 군으로 쪼개지는 28개 이상의 공지된 인간 TRP 채널이 있다. TRPA1은 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 유동을 통해 막 전위를 조절하는 비선택적 양이온 전도 채널이다. TRPA1은 인간 후근 신경절 뉴런 및 말초 감각 신경에서 고도로 발현되는 것이 밝혀졌다. 인간에서, TRPA1은 많은 반응성 화합물, 예컨대 아크롤레인, 알릴이소티오시아네이트 및 오존, 뿐만 아니라 비반응성 화합물, 예컨대 니코틴 및 멘톨에 의해 활성화되고, 따라서 '화학적 감각 측정기(chemosensor)'로서 역할을 하는 것으로 생각된다. 공지된 TRPA1 작용제 중 다수는 인간 및 다른 동물에서 통증, 자극 및 신경성 염증을 야기하는 자극물이다. 따라서, TRPA1 채널 활성제의 생물학적 효과를 차단하는 TRPA1 길항제 또는 제제가 질병, 예컨대 천식 및 이의 악화, 만성 기침 및 관련된 병환의 치료, 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증의 치료에 유용할 것임이 예상될 것이다. 최근, 조직 손상 및 산화성 스트레스의 생성물, 예를 들어 4-하이드록시노네날 및 관련 화합물이 TRPA1 채널을 활성화시킴이 밝혀졌다. 상기 발견은 조직 손상, 산화성 스트레스 및 기관지 평활근 수축에 관련된 질병, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 직업성 천식 및 바이러스로 유도된 폐 염증의 치료에서 소분자 TRPA1 길항제의 효용에 대한 추가적 근거를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 본 발명의 화합물의 사용 방법 및 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
달리 지시하지 않는 한, 설명 및 청구항에 사용된 하기 구체적 용어 및 어구는 하기에 정의된 바와 같다:
용어 "잔기"는 하나 이상의 화학적 결합에 의해 또다른 원자 또는 분자에 부착됨으로써 분자의 일부를 형성하는, 화학적으로 결합된 원자의 원자 또는 기를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 I의 변수 R1 내지 R3'은 공유결합에 의해 화학식 I의 코어 구조에 부착된 잔기를 나타낸다.
하나 이상의 수소 원자를 가지는 특정 잔기에 관하여, 용어 "치환된"은 잔기의 수소 원자 중 하나 이상이 또다른 치환기 또는 잔기로 대체되는 사실을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 저급 알킬(하기에 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체되는 사실을 나타낸다(예를 들어 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸 등).
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬 잔기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 저급 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 다른 특정 실시양태에서, 저급 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 특정 저급 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환된 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 특히 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
"사이클로알킬"은 일환형 또는 이환형 고리를 가지는 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬 잔기는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 이의 이의 부분적으로 불포화된(사이클로알켄일) 유도체를 포함한다. 특정 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
달리 지시하지 않는 한, 용어 "수소" 또는 "하이드로"는 수소 원자(-H)의 잔기를 나타내나 H2를 나타내지는 않는다.
달리 지시하지 않는 한, "화학식의 화합물"은 화학식으로 정의된 화합물의 속으로부터 선택된 임의의 화합물(달리 명시하지 않는 경우 임의의 이러한 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함)을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리염기 또는 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유한 염을 나타내고, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, N-아세틸시스테인 등을 사용하여 형성될 수 있다. 또한, 염은 유리산에 무기염기 또는 유기염시의 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 또는 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 에스테르의 형태(즉, 전구약물로서 사용될 화학식 I의 산의 메틸 또는 에틸 에스테르)로 존재할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 가공의 과정에서 수행될 수 있거나, 즉 초기에 무수물인 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 발생할 수 있다(수화).
동일한 분자식을 가지나 성질이 상이하거나 이들 원자의 결합 순서 또는 공간내 이들 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라고 칭하고, 이는 본 발명의 범주내에 있다. 공간내 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 칭한다. 부분입체이성질체는 하나 이상의 키랄 중심에서 반대의 배열을 가지는 입체이성질체이고 이는 거울상이성질체가 아니다. 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지인 하나 이상의 비대칭 중심을 가지는 입체이성질체를 "거울상이성질체"라고 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가지는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징될 수 있고, 이는 칸, 인골드 및 프레로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙 또는 분자가 편광판을 회전시기는 방식에 의해 개시되고, 우회전성 또는 좌회전성으로 표시된다(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체). 키랄 화합물은 개별적 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미체 혼합물"이라고 칭한다.
용어 화합물의 "치료적 유효량"은 질병의 증상의 예방, 완화 또는 개선에 유효하거나, 치료받을 개체의 생존을 연장하는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당분야의 기술이다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고 당분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여될 화합물, 투여의 경로, 치료될 질환 및 치료받을 환자를 포함하는 각각의 특정한 경우에서 개별적 요구에 조절될 것이다. 일반적으로, 약 70 kg의 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 지시된 경우 하한 및 상한이 초과될 수 있지만, 약 0.1 내지 약 5,000 mg, 1 내지 약 1,000 mg 또는 1 내지 100 mg의 일일 투여량이 적절할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여에 대해, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 용매, 분산액 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 포함하는 약학적 투여와 양립할 수 있는 임의의 모든 물질, 및 약학적 투여와 양립할 수 있는 다른 물질 및 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 임의의 종래의 매질 및 제제가 활성 화합물과 양립하지 않음을 제외하고, 본 발명의 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 또한, 보충적 활성 화합물이 조성물에 포함될 수 있다.
본원의 조성물의 제조에 유용한 약학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다; 따라서, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 분말, 장용 코팅되거나 다른 보호된 제형(예를 들어 이온교환수지 상에 결합하거나 지질-단백질 비히클에 포장됨), 지효성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 등의 형태로 섭취될 수 있다. 담체는 페트롤륨 오일, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 기원 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택된다. 바람직한 액체 담체, 특히(혈액과 등장인 경우) 주사용 용액용 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제형은, 고체 활성 성분을 수중에 용해시켜 수용액을 생성하고, 상기 용액을 멸균하여 제조되는 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학적 표형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가구, 초크, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 종래의 약학적 첨가제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등에 적용될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 임의의 경우에 수용자에게 적절한 투여를 위해 유효량의 활성 화합물과 함께 적합한 담체를 함유하여 적절한 투여량 형태를 제조한다.
본 발명의 방법의 실행에서, 본 발명의 화합물 중 임의의 하나의 유효량 또는 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 조합은 단일 또는 조합으로 당분야에 공지된 임의의 일반적 및 허용되는 방법을 통해 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예를 들어 구강), 설하, 비경구(예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어 좌제 또는 워싱(washing)에 의해), 경피(예를 들어 피부 전기천공법) 또는 흡입(예를 들어 에어로졸에 의해) 투여, 및 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체 또는 기체 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 치료법으로 단일 단위 투여량 형태로 또는 임의량으로 단일 투여 치료법으로 수행될 수 있다. 또한, 치료적 조성물은 친유성 염, 예컨대 파모산과 함께 오일, 유화액 또는 분산액의 형태로 또는 피하 또는 근육내 투여용 생분해성 지효성 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
R2 및 R2'이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인, 화학식 I의 화합물;
R1이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물;
R1이 에틸, 프로필, t-부틸, -CH2C(O)OCH3 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물;
R1이 에틸 또는 t-부틸인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물;
R2 및 R2'이 서로 독립적으로 수소, 브롬, 염소, 불소, -CF3 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R2 및 R2' 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 브롬, 염소, 불소, -CF3 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R3'이 서로 독립적으로 수소, 브롬, 염소, 불소, 시아노 또는 에틴일인, 화학식 I의 화합물; 및
R3 및 R3' 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 브롬, 염소, 불소, 시아노 또는 에틴일인, 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은 특히
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t-부틸-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
3-(3-t-부틸아미노-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
3-(3-t-부틸아미노-6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
[6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로프로필-아민;
[8-브로모-6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민;
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[2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-에틸-아민;
[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
[2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
[2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민; 및
3-(3-t-부틸아미노-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴
로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히
6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
[6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
t-부틸-[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민; 및
[2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물;
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의;
호흡기 장애의 치료 또는 예방에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
호흡기 장애의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도; 및
치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 알레르기성 비염 및 기관지 경련으로부터 선택된 호흡기 장애의 치료 방법.
호흡기 장애의 예는 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 알레르기성 비염 및 기관지 경련이다.
상기 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 컴패니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나 참고문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5] 및 [Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시이고, 이러한 반응식에 대한 다양한 변형이 있을 수 있고, 이는 본원을 포함하는 개시내용에 관련된 분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 종래의 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 수단을 사용하여 특징될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 바람직하게 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게 약 0 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하고 편리하게 약 실온(주위 온도), 예를 들어 약 20 ℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물은 종래의 다수의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 하기 반응식 1에 요약한 과정에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 목적하는 이미다졸로피리딘을 그로엡케-블랙번-비나임(Groebke-Blackburn-Bienayme) 반응 조건하에 제조할 수 있다. 산 촉매, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 존재하에, 치환된 2-아미노피리딘(1), 치환된 벤즈알데하이드(2) 및 알킬이소시아니드(3) 사이의 다성분 반응(MCR)으로 이미다졸로피리딘 유사체(4)를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물, 하기 화학식 C의 화합물 및 산의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00003
[화학식 B]
Figure pct00004
[화학식 C]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1 내지 R3'은 상기에 정의된 바와 같다.
상기 방법의 산은 예를 들어 p-톨루엔설폰산일 수 있다. 상기 산은 예를 들어 촉매량으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이제, 본 발명은 제한적 특징이 없는 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
특정 예시적 실시양태가 본원에 도시 및 개시되었지만, 본 발명의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 일반적으로 개시된 방법 및/또는 당업자에게 이용가능한 방법에 따라 제조할 수 있다.
중간체 및 최종 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 및/또는 역상 분취 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 정제하였다. 달리 언급하지 않는 한, 플래쉬 크로마토그래피를 하기를 사용하여 수행하였다: (1) 바이오티지(Biotage) SP1(상표명)시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈(바이오티지 AB로부터 입수), (2) ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash, 등록상표) 크로마토그래피 기기(텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco, Inc.)로부터 입수), 또는 (3) 아나로직스(Analogix, 등록상표) 인텔리플래쉬(IntelliFlash)280(상표명)크로마토그래피 기기(아나로직스 인코포레이티드(배리언 인코포레이티드(Varian Inc.) 자회사)로부터 입수). 달리 언급하지 않는 한, 사용된 실리카겔 브랜드 및 공극 크기는 하기와 같았다: (1) KP-SIL(상표명)60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μm(바이오티지 AB로부터 입수); (2) 실리카겔 CAS 등록 번호: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm; 또는 (3) ZCX(큉다오 하이양 케미컬 컴패니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터 입수), 공극 크기: 200 내지 300 메쉬(mesh) 또는 300 내지 400 메쉬. 역상 분취 HPLC를 하기 컬럼 중 하나 이상을 사용하는 워터스(Waters, 등록상표) 델타-프렙(Delta-Prep, 상표명)3000 HPLC 시스템(워터스 코포레이션으로부터 입수)을 사용하여 수행하였다: 배리언 퍼슈트(Varian Pursuit, 등록상표) C-18 컬럼(10 μm, 20 x 150 mm, 배리언 인코포레이티드로부터 입수), 엑스브릿지(Xbridge, 상표명) 프렙 C18 컬럼(5 μm, OBD(상표명) 20 × 100 mm, 워터스 코포레이션으로부터 입수), 또는 선파이어(SunFire, 상표명) 프렙 C18 컬럼(5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm, 워터스 코포레이션으로부터 입수).
질량 분석법(MS) 또는 고분해능 질량 분석법(HRMS)을 워터스(등록상표) ZQ(상표명) 4000(워터스 코포레이션으로부터 입수), 워터스(등록상표) 콰트로 마이크로(Quattro micro, 상표명) API(워터스 코포레이션으로부터 입수), 마이크로매스(Micromass, 등록상표) 플랫폼 II(마이크로매스(워터스 코포레이션의 분할)로부터 입수), 4.7 테슬라(Tesla) 자석을 가진 브루커(Bruker, 등록상표) 아펙스(Apex, 등록상표)II FTICR(브루커 코포레이션으로부터 입수), 워터스(등록상표) 앨리언스(Alliance, 등록상표) 2795-ZQ(상표명)2000(워터스 코포레이션으로부터 입수), 또는 MDS 사이엑스(Sciex, 상표명) API-2000(상표명)n API(MDS 인코포레이티드로부터 입수)를 사용하여 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로 모이온만을 지시한다. MS 또는 HRMS 데이터는 지시된 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공되었다.
핵자기 공명 분석(NMR)을 배리언 인코포레이티드로부터 입수한 배리언(등록상표) 머큐리(Mercury)300 NMR 분석기(300 MHz에서 수득한 1H NMR 스펙트럼) 및 배리언(등록상표) 이노바(Inova)400 NMR 분석기(400 MHz에서 수득한 1H NMR 스펙트럼)를 사용하여 수행하였다. NMR 데이터는 지시된 특정 중간체 또는 화합물에 대하여 제공되었다.
공기-민감 시약을 포함하는 모든 반응을 불활성 대기하에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 시약을 상업적 공급자로부터 공급받은 대로 사용하였다.
부여된 절대 입체화학은 공지된 절대 배열의 키랄 빌딩 블록으로부터 제조된 유사체에 대한, 생물학적 효능의 비교 및/또는 실리카겔 TLC 및 크로마토그래피 상의 상대 체류 시간에 기초한다.
실시예 1
6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민
Figure pct00006
5-브로모피리딘-2-아민(340 mg, 1.97 mmol), 3-클로로벤즈알데하이드(290 mg, 2.06 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(110 mg, 0.58 mmol)을 메탄올(3 mL) 중에서 합하였다. 이 용액에 2-이소시아노프로판(140 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 녹색 용액(투명)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조 메탄올로 3회 헹구어 황백색 고체를 6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민(318 mg, 44.4 %)으로 수득하였다. MS: 365.8 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 4.91 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.04 (d, 6H).
실시예 2
[6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민
Figure pct00007
5-클로로피리딘-2-아민(130 mg, 1.01 mmol), 3-클로로벤즈알데하이드(171 mg, 1.21 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(77 mg, 0.40 mmol)을 메탄올(2 mL) 중에서 합하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액에 2-이소시아노프로판(78 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 메탄올로 3회 헹궜다. 백색 고체를 건조하여 [6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민(48 mg, 15 %)을 수득하였다. MS: 320.0 및 322.0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.04 (d, 6H).
실시예 3
[6-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00008
5-플루오로피리딘-2-아민(200 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.00), 3-플루오로벤즈알데하이드(240 mg, 205 μL, 1.87 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(102 mg, 535 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.5 mL)에 용해시키고, 황색 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 메틸 2-이소시아노아세테이트(182 mg, 167 μL, 1.78 mmol, 당량: 1.00)를 적가하고, 상응하는 갈색 용액을 90분 동안 교반하였다. 헥산(2 mL)을 첨가하고, 용매를 제거하여 베이지색 고무질 잔사를 수득하였다. 이 잔사에 MeOH(2 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과하고 MeOH(4 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 황백색 고체(172 mg, 30.4 %)로 수득하였다. MS: 318.2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m,1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (m, 1H).
실시예 4
t-부틸-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민
Figure pct00009
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(200 mg, 1.23 mmol, 당량: 1.00), 3-플루오로벤즈알데하이드(161 mg, 137 μL, 1.3 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(70.4 mg, 370 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 20분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(103 mg, 140 μL, 1.23 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 옅은 황색 용액을 90분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 남은 고체를 MeOH로 처리하고, 침전물을 여과하고, MeOH(2 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 백색 고체(42 mg, 9.7 %)로 수득하였다. MS: 352.2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (dd,1H), 6.98 (ddd, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.01 (s, 9H).
실시예 5
3-(3-t-부틸아미노-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴
Figure pct00010
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(200 mg, 1.23 mmol, 당량: 1.00), 3-포르밀벤조니트릴(170 mg, 1.3 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(70.4 mg, 370 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 20분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(103 mg, 140 μL, 1.23 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 1시간 동안 교반하고, 그 결과 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 MeOH(4 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 황백색 고체(120 mg, 27.1 %)로 수득하였다. MS: 359.2 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.03 (s, 9H).
실시예 6
3-(3-t-부틸아미노-6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴
Figure pct00011
5-클로로피리딘-2-아민(200 mg, 1.56 mmol, 당량: 1.00), 3-포르밀벤조니트릴(214 mg, 1.63 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(88.8 mg, 467 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(129 mg, 177 μL, 1.56 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 80분 동안 교반하고, 그 결과 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 MeOH(4 mL)고 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 백색 고체(351 mg, 69.5 %)로 수득하였다. MS: 325.2 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.59 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.88 (s, 1H), 1.02 (s, 9H).
실시예 7
[6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로프로필-아민
Figure pct00012
5-클로로피리딘-2-아민(100 mg, 778 μmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(115 mg, 93.0 μl, 817 μmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(44.4 mg, 233 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 이소시아노사이클로프로판(52.2 mg, 47.4 μL, 778 μmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 짙은 적색 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 생성물을 황색 고체(45 mg, 18.2 %)로 수득하였다. LC/MS (산 극성): 318.1 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 4H).
실시예 8
[8-브로모-6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민
Figure pct00013
3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(200 mg, 964 μmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(142 mg, 115 μl, 1.01 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(55.0 mg, 289 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.5 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(80.1 mg, 110 μL, 964 μmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 오일성 잔사 다이클로로메탄으로 처리하고 카트리지를 통해 여과하였다. 2개의 분획을 수득하였다. 분획 1로부터, DMSO-d6로 처리 후에, 생성물을 결정화하였다. 결정을 여과하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 생성물(48 mg, 12.1 %)을 수득하였다. LC/MS (산 극성): 413.0 [M]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 1.03 (s, 9H).
실시예 9
[6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민
Figure pct00014
5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민(200 mg, 1.07 mmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(158 mg, 128 μL, 1.12 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(61.0 mg, 321 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.5 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(88.9 mg, 122 μL, 1.07 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 적가하여 희뿌연 현탁액을 야기하였다(생성물이 빠져나감). 물/MeOH 상을 제거하고, 오일성 잔사를 MeOH(1mL)로 처리하고 물을 적가하였다. 다시 희뿌연 현탁액을 형성하고, 생성물이 빠져나갔다. 1시간 동안 그대로 두어 결정을 오일상으로부터 형성하였다. 결정을 여과하고 물 및 MeOH로 세척하고 고진공하에 건조하여 생성물(148 mg, 35.2 %)을 수득하였다. MS: 394.1 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
실시예 10
[6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민
Figure pct00015
5-브로모-3-메틸피리딘-2-아민(200 mg, 1.07 mmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(158 mg, 128 μL, 1.12 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(61.0 mg, 321 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.5 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(88.9 mg, 122 μL, 1.07 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 MeOH(4 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 백색 고체(130 mg, 31.0 %)로 수득하였다. MS: 394.1 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
실시예 11
t-부틸-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민
Figure pct00016
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(200 mg, 1.23 mmol, 당량: 1.00), 3,5-다이클로로벤즈알데하이드(227 mg, 1.3 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(70.4 mg, 370 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 이 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(103 mg, 140 μL, 1.23 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물이 탁해질 때까지 이 황색 투명한 용액에 물을 적가하였다. 추가적 몇분 동안 교반한 후에, 생성물이 침전하였다. 고체를 여과하고 MeOH/물(1:1) 및 헥산으로 세척하고, 결정을 진공하에 건조하여 백색 고체(231 mg, 46.5 %)를 수득하였다. MS: 402 [M]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 1.07 (s, 9H).
실시예 12
t-부틸-[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민
Figure pct00017
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 617 μmol, 당량: 1.00), 3-에틴일벤즈알데하이드(84.3 mg, 648 μmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(35.2 mg, 185 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(51.3 mg, 70.2 μL, 617 μmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 오일을 물/MeOH 상으로부터 분리하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO2, Hex/EtOAc 100:0 내지 0:100)로 정제하여 황색 고체(120 mg, 54.4 %)를 수득하였다. MS: 357.0 [M]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 13
t-부틸-[2-(3-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민
Figure pct00018
4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(200 mg, 1.23 mmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(182 mg, 147 μl, 1.3 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(70.4 mg, 370 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.00 mL)에 용해시켰다. 생성된 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 이 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(103 mg, 140 μL, 1.23 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물이 탁해지고 생성물이 MeOH/물 혼합물로부터 침전할 때까지 황색 투명한 용액에 물을 적가하였다. 고체를 여과하고 MeOH/물(1:1) 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 황색 고체(238 mg, 52.5 %)를 수득하였다. MS: 367.0 [M]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.63 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 14
[2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-에틸-아민
Figure pct00019
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 617 μmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(91.0 mg, 73.7 μl, 648 μmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(35.2 mg, 185 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.00 mL)에 용해시켰다. 생성된 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 이 용액에 이소시아노에탄(34.0 mg, 45.9 μl, 617 μmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물이 탁해지고 생성물이 MeOH/물 혼합물로부터 침전할 때까지 황색 투명한 용액에 물을 적가하였다. 고체를 여과하고 MeOH/물(1:1) 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 황색 고체(111 mg, 53.0 %)로 수득하였다. MS: 339.0 [M]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.17 (t, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
실시예 15
[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민
Figure pct00020
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 617 μmol, 당량: 1.00), 3-에틴일벤즈알데하이드(84.3 mg, 648 μmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(35.2 mg, 185 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노프로판(42.6 mg, 58.2 μL, 617 μmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 물의 첨가시, 황색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 MeOH/물(1:1)로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 황색 고체(153 mg, 72.2 %)로 수득하였다. MS: 344.0 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.08 (d, 6H).
실시예 16
[2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민
Figure pct00021
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 617 μmol, 당량: 1.00), 3-클로로벤즈알데하이드(86.7 mg, 70.2 μl, 617 μmol, 당량: 1.00) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(35.2 mg, 185 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(1.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 5분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노프로판(42.6 mg, 58.2 μL, 617 μmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 90분 동안 교반하였다. 황색 용액에 물을 적가하고, 오일을 형성하였다. 물/MeOH를 오일로부터 분리하고, 황색 오일성 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO2, 헥산/AcOEt 100:0 내지 0:100)로 정제하여 황색 고체(178 mg, 78.3 %)를 수득하였다. MS: 354.0 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.13 (d, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.08 (d, 6H).
실시예 17
[2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민
Figure pct00022
5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(0.5 g, 3.08 mmol, 당량: 1.00), 3-브로모벤즈알데하이드(599 mg, 378 μL, 3.24 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(176 mg, 925 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(4 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(256 mg, 351 μL, 3.08 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 14시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 100/0 내지 0/100)로 정제하여 옅은 황색 고체(865 mg, 68.0 %)를 수득하였다. MS: 414.0 [M+H]+; 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 1.05 (s, 9H).
실시예 18
3-(3-t-부틸아미노-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴
Figure pct00023
5-플루오로피리딘-2-아민(200 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.00), 3-포르밀벤조니트릴(246 mg, 1.87 mmol, 당량: 1.05) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(102 mg, 535 μmol, 당량: 0.3)을 MeOH(2.00 mL)에 용해시키고, 강한 황색 용액을 20분 동안 교반하였다. 이 황색 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판(148 mg, 203 μL, 1.78 mmol, 당량: 1.00)을 적가하고, 상응하는 황색 용액을 1시간 동안 교반하고, 그 결과 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 MeOH(4 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 생성물을 황백색 고체(323 mg, 58.7 %)로 수득하였다. MS: 308.0 [M]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.13 (ddd, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.10 (s, 9H).
실시예 19: 실시예 화합물의 IC 50 결정
1. 투여 응답 분석: hTRPA1 - CHO 안정한 형질감염된 세포주 챈( Chan ) 시험
세포 배양 및 분석 시약
햄(Ham) F12 : 깁코(GIBCO) 번호 11765-047
테트라사이클린-미함유 소태아 혈청: 클론테크(ClonTech)번호 631106, 로트 A301097018
블라스티시딘(10 mg/ml 모액): 깁코 번호 A11139-02
제오신(Zeocin, 100 mg/ml 모액): 깁코 번호 R250-01
독시사이클린: 시그마(SIGMA) 번호 D9891
페니실린-스프렙토마이신 용액(100X): 깁코 번호 15140-122
글루타맥스(GlutaMAX, 100X): 깁코 번호 35050
트립신-EDTA : 깁코 번호 25200-056
PBS(칼슘 및 마그네슘 미함유): 깁코 번호 14190
HBSS: 깁코 번호 14025
헤페스(Hepes): 깁코 번호 15630
BSA(지방산 미함유, 내독소 저함량): 시그마 번호 A8806-5G
DMSO: 시그마 번호 D2650
AP-18 : 시그마 번호 A7232
시남알데하이드: 시그마 번호 W228613
ATP: 시그마 번호 A-6419
2-아미노에틸 다이페닐보리네이트: 시그마 번호 D9754
멘톨: 시그마 번호 M2772
FLIPR 칼슘 3 분석 키드: 몰레큘러 디아비시즈(Molecular Devices) 번호 R8108
프로베네시드: 인비트로겐(INVITROGEN) 번호 36400
플레이트: BD 번호 35-3962
CHO - K1 Tet - On HOMSA TRPA1 클론 20
- 중국 햄스터 난소 세포, 유도가능한 발현
- 클론 # 20, 계대 #26에서 수득
- 상기 세포주에서 채널 발현은 80 계대 이상에서 안정한 것으로 나타났다.
- 미코앨럿 키트(MycoAlert Kit)를 사용하여 확인된 미코플라스마 미함유
- 세포주 확장 및 집적
성장 조건
- CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 클론 20에 대한 성장 배지:
· 10 % 테트라사이클린 미함유 FBS를 가지는 햄 F-12
· 1X 페니실린-스트렙토마이신
· 1X 글루타맥스
· 0.01 mg/ml 블라스티시딘
· 0.40 mg/ml 제오신
- 세포주 이배증 속도는 약 15시간이었다. 배양 플레이트는 80 % 세포 합류(confluency)를 초과하지 않았다.
- 발현을 유도하기 위해, 테트라사이클린을 1 μg/ml의 최종 농도에서 블라스티시딘/제오신-미함유 배지에 첨가하였다. 실험을 유도 후 24시간 동안 수행하였다.
CHOK1 / TRPA1 세포의 플레이팅 조건
- 0.025 % 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 채취함.
- 선택 항생제없이 성장 배지에서 세포를 재현탁화함.
- 세포 밀도를 측정하고 384 웰 흑색/투명한 조직 배양-처리된 플레이트에 1 μg/ml 독시사이클린 플레이트 25 μl/웰을 함유하는 배지에 2.4x105 세포/ml로 희석함.
- 37 ℃에서 밤새 배양함.
2. 칼슘 유동 분석
분석일:
시약
- 대체 완충제: 행크(Hank) 평형 염 용액, 20 mM 헤페스, 및 0.005 % BSA 및 2x 프로베네시드
- 염료 로딩 완충제: 20 mM 헤페스를 함유하는 500 ml의 행크 평형 염 용액으로 하나의 바이알의 내용물을 용해시켜 Cal-3 NW 칼슘 염료를 제조하였다.
CHOK1 / TRPA1 세포에 대한 대조군 화합물
AP-18, 모용액 10 mM, 화합물 완충제(HBSS/20 mM 헤페스/0.005 % BSA)에 3.5X 화합물 희석하여 제조 - 최종 농도 10 μM.
시남알데하이드의 제조(작용제 첨가)
- FW = 132.16
- 비중 = 1.046 gm/cc
- 1.32 gm/1.046 gm/cc = 1.26 ml의 모액
- 1.74 ml DMSO 첨가 = 3.3 M 모액
- 작업 용액 4.5X(화합물 완충제 중 최종 100 μM: HBSS/20 mM 헤페스/0.005 % BSA)
화합물 희석을 5 또는 10 mM 모액(100 % DMSO)으로부터 준비하였다
- 목적하는 최종 분석 농도를 반영하기 위한 적정시 부피 및 농도의 조절을 수행하였다.
- 화합물을 20 μM 3배 희석 11 단계 이후 또는 30 μM 2배 희석 11 단계 이후 시험하였다.
- 3 μl의 희석된 화합물을 바이트만(Weidmann) 384-웰 플레이트에 2개로 나란히 옮겼다.
- 100 μl의 HBSS/20 mM 헤페스/0.005 % BSA 완충제(화합물 완충제)를 사용하여 화합물 플레이트를 재현탁화하였다:
· 컬럼 1A-H: 완충제/DMSO(bk)
· 컬럼 2A-H: AP-18(CHOK1 TRPA1 세포에 대한 대조군 길항제)
· 컬럼 1I-P: ATP(CHOK1 테톤 세포에 대한 대조군)
· 컬럼 2 I-P: 2APB(CHOK1/TRPM8 세포에 대한 대조군 길항제).
성장 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고(20 μl), 20 μl의 대체 완충제를 첨가한 후에 25 μl의 희석된 염료를 첨가하였다. 모든 3단계를 플레이트 워셔 바이오텍(Plate Washer BioTek) 407을 사용하여 수행하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 30'동안 배양하였다.
배양 후에, 세포 및 화합물 플레이트 둘 다를 FLIPR에 제공하고, 20 μl의 희석된 화합물/길항제/bk를 FLIPR에 의해 세포 플레이트에 옮겼다. 이어서, 플레이트를 실온에서 30'동안 배양하였다. 30'동안 배양한 후에, 플레이트를 FLIPR에 다시 옮기고 20 μl의 4.5X 시남알데하이드를 세포 플레이트에 첨가하였다. 화합물 및 작용제 첨가시, 형광 판독을 동시에 세포 플레이트의 모든 384 웰로부터 1.5초 마다 수행하였다. 5회의 판독을 수행하여 안정한 베이스라인을 설정한 후에, 20 μl의 샘플을 신속히(30 μl/초) 동시에 세포 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 총 경과시간 100초(화합물 첨가) 및 120초(작용제 첨가) 동안 샘플/작용제를 첨가 전, 첨가시, 첨가 후에 형광을 연속적으로 모니터링하였다. 작용제 첨가 후 각각의 웰의 응답(피크 형광의 증가)을 결정하였다. 리간드 자극 전에 각각의 웰로부터 초기 형광 판독을 상기 웰의 데이터에 대한 0(영) 베이스라인 값으로 사용하였다. 응답을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 억제제 대조군의 억제율(%)로 나타냈다:
[표 1]
Figure pct00024
상기에 개시된 본 발명의 특정 실시양태는 변형될 수 있고 첨부된 청구항의 범위내에 속함에 따라, 본 발명은 상기 특정 실시양태로 제한되지 않음이 이해된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2C(O)OCH3이고;
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 에틴일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 에틸 또는 t-부틸인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R2'이 서로 독립적으로 수소, 브롬, 염소, 불소, -CF3 또는 메틸인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R2' 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 브롬, 염소, 불소, -CF3 또는 메틸인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R3'이 서로 독립적으로 수소, 브롬, 염소, 불소, 시아노 또는 에틴일인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R3' 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 브롬, 염소, 불소, 시아노 또는 에틴일인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
    [6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
    [6-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노]-아세트산 메틸 에스테르;
    t-부틸-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
    3-(3-t-부틸아미노-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
    3-(3-t-부틸아미노-6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
    [6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로프로필-아민;
    [8-브로모-6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민;
    [6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민;
    [6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민;
    t-부틸-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
    t-부틸-[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
    t-부틸-[2-(3-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
    [2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-에틸-아민;
    [2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
    [2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
    [2-(3-브로모-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-t-부틸-아민; 및
    3-(3-t-부틸아미노-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤조니트릴
    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-브로모-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
    [6-클로로-2-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민;
    t-부틸-[2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민;
    [2-(3-에틴일-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민; 및
    [2-(3-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-이소프로필-아민
    으로부터 선택되는 화합물.
  12. 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물, 하기 화학식 C의 화합물 및 산의 존재하에 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00026

    [화학식 B]
    Figure pct00027

    [화학식 C]
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R1 내지 R3'은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    제12항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  14. 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 장애의 치료에 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  17. 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 따른 화합물의 용도.
  18. 호흡기 장애의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 알레르기성 비염 및 기관지 경련으로부터 선택된 호흡기 장애의 치료 방법.
  20. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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