ES2198355T3 - Nuevos derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-(1,2-a)-piridin-3-il)-amina, procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-(1,2-a)-piridin-3-il)-amina, procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

Compuesto de estructura general I **fórmula** donde R1 significa H o C1-4-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, y R2 significa un C1-8-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un C3- 8-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C1-8- alquil-C3-8-cicloalquilo, un C1-8-alquil- heterociclilo, un C1-8-alquil-arilo o un C1-8- alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido obien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono o polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, con la reserva de que se exceptúe el compuesto de estructura general I con R1 = metilo y R2 = fenilo.

Description

Nuevos derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina, procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen
La invención se refiere a derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina, a un procedimiento para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos, a la utilización de los derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3-il)-amina según la invención para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NO-sinteasa y para el tratamiento de, entre otras cosas, las migrañas, así como a composiciones farmacéuticas que contienen derivados de t-butil-(7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, la relajación y la proliferación de la musculatura lisa, la adhesión y agregación de trombocitos, así como la inflamación y lesión de tejidos. Debido a las numerosas funciones señal, el NO se asocia a una serie de enfermedades (véase, por ejemplo, L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 y F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111, 1976-1989). En la influencia terapéutica de estas enfermedades desempeña un importante papel la enzima responsable de la formación fisiológica de NO, la NO-sinteasa (NOS). Hasta la fecha se han identificado tres isoformas distintas de la NO-sinteasa, o sea las dos formas constitutivas nNOS y eNOS, así como la forma inducible iNOS (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier y otros, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035).
La inhibición de la NO-sinteasa abre nuevas posibilidades para la terapia de diversas enfermedades asociadas al NO (A. J.Hobbs y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier y otros, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035), como por ejemplo las migrañas (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L. H. Lassen y otros, The Lancet (1997), 349, 401-402), el shock séptico, afecciones neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis y arteriosclerosis. La inhibición de la NOS puede tener además efecto en la curación de heridas, en tumores y en la angiogénesis, así como producir una inmunidad no específica contra microorganismos (A. J. Hobbs y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Los principios activos conocidos hasta la fecha que inhiben la NO-sinteasa son entre otros, además de L-NMMA y L-NAME - es decir análogos de la L-arginina, a partir de los cuales se forman in-vivo NO y citrulina bajo intervención de la NOS -, S-metil-L-citrulina, amino-guanidina, S-metil-isourea, 7-nitro-indazol y 2-mercapto-etil-guanidina (A. J. Hobbs y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
La presente invención tenía por lo tanto la misión de poner a disposición nuevos y eficaces inhibidores de la NOS.
Sorprendentemente se descubrió que las imidazo-[1,2-a]-piridinas sustituidas con 3-t-butil-amino, de estructura general I,
1
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no sustituido o bien sustituido de forma simple o múltiple, y
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado, mono-, multi- o in-sustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, mono-, multi- o in-sustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, mono-, multi- o in-sustituido, un arilo, insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de sus bases o de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, constituyen inhibidores de la NOS muy eficaces.
Estos compuestos son nuevos como tales, exceptuando la imidazo-[1,2-a]-piridina sustituida con 3-t-butil-amino de estructura general I, en la que R^{1} significa metilo y R^{2} significa fenilo, que fue descrita por H. Bienymé y K. Bouzid, Angew. Chem. (1998), 110, 2349-2352, pero sin dar a conocer un efecto de inhibición de la NOS (ni ningún otro efecto farmacológico o terapéutico). Por lo tanto, también este último compuesto es objeto de esta invención, en tanto se trate de su utilización en un medicamento y especialmente para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NO-sinteasa y para el tratamiento de migrañas, shock séptico, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de heridas, así como una composición farmacéutica que lo contenga.
La expresión ``C_{1-8}-alquilo'' abarca, en lo tocante a esta invención, restos de hidrocarburos acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y no estar sustituidos o bien estar sustituidos de forma simple o múltiple, con 1 a 8 átomos de C, es decir C_{1-8}-alcanilos, C_{2-8}-alquenilos y C_{2-8}-alquinilos. Los alquenilos presentan, como mínimo, un doble enlace C-C y los alquinilos, como mínimo, un enlace triple C-C. El alquilo se selecciona ventajosamente del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo; etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}, 
\hbox{-CH=CH-CH _{3} ,}
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
La expresión ``C_{1-4}-alcanilos'' abarca, en lo que respecta a la presente invención, restos de hidrocarburos acíclicos saturados con 1 a 4 átomos de carbono, siendo los restos de cadena lineal o ramificada, insustituidos o bien mono- o polisustituidos. C_{1-4}-alcanilo es ventajosamente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo o 
\hbox{t-butilo.}
C_{1-4}-alcanilo sustituye de forma especialmente preferente a metilo.
La expresión ``C_{3-8}-cicloalquilo'' significa, para los fines de esta invención, hidrocarburos cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados y no estar sustituidos o bien estar sustituidos de forma simple o múltiple. C_{3-8}-cicloalquilo se selecciona ventajosamente del grupo que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Cicloalquilo sustituye de forma especialmente preferente a ciclohexilo.
La expresión ``heterociclilo'' sustituye a un resto orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que como mínimo contiene 1, o en caso dado también 2, 3, 4 ó 5, heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes y siendo el resto cíclico saturado o insaturado, pero no aromático, y pudiendo no estar sustituido o bien estar sustituido de forma simple o múltiple. El heterociclo puede ser también parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Es preferible que el resto de heterociclilo se elija del grupo que comprende tetrahidro-furilo, tetrahidro-piranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, pudiendo realizarse el enlace al compuesto de estructura general I (o bien III) mediante cualquier miembro del anillo del resto de heterociclilo.
La expresión ``arilo'' significa, en lo tocante a esta invención, hidrocarburos aromáticos, entre otros fenilos, naftilos y antracenilos. Los restos de arilo pueden estar condensados también con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada resto de arilo puede presentarse no sustituido o bien sustituido de forma simple o múltiple, pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o diferentes y hallarse en cualquiera de las posiciones posibles del arilo. El arilo se selecciona ventajosamente del grupo que comprende fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Los restos arilo especialmente preferidos para los fines de la invención son fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2,3-dihidroxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo y 1-naftilo.
La expresión ``heteroarilo'' sustituye a un resto aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene como mínimo 1, o en caso dado también 2, 3, 4 ó 5, heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes y pudiendo el heterociclo no estar sustituido o bien estar sustituido de forma simple o múltiple; en el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes del heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y hallarse en cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo puede ser también parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Es preferible seleccionar el resto de heteroarilo del grupo que comprende pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo, pudiendo realizarse el enlace a los compuestos de estructura general I (o III) mediante cualquiera de los miembros posibles del anillo del resto de heteroarilo. Para los fines de esta invención se prefieren especialmente como restos de heteroarilo: piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-hidroxi-metilén-furan-2-ilo, 5-nitro-furan-2-ilo, 5-[1,3]-dioxolan-furan-2-ilo, furan-2-ilo de ácido 5-carboxílico, tien-2-ilo (2-tiofeno), tien-3-ilo (3-tiofeno) y 
\hbox{2- tiofeno}
de ácido 5-carboxílico (tien-2-ilo de ácido 5-carboxílico).
Las expresiones ``C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo'', ``C_{1-8}-alquil-heterociclilo'', ``C_{1-8}-alquil-arilo'' o ``C_{1-8}-alquil-heteroarilo'' significan, para los fines de la presente invención, que C_{1-8}-alquilo y cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo tienen los significados arriba definidos y el resto de cicloalquilo, de heterociclilo, de arilo o de heteroarilo está ligado al compuesto de estructura general I (o III) mediante un grupo C_{1-8}-alquilo.
En relación con ``alquilo'', ``alcanilo'', ``alquenilo'' y ``alquinilo'' se entiende por el concepto ``sustituido'', en lo tocante a esta invención, la sustitución de un resto de hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N(alquil-arilo)_{2}, N(alquil-heteroarilo)_{2}, N(heterociclilo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO,C(=O)C_{1-6}-alquilo, C(=S)C_{1-6}- alquilo, C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)C_{1-6}-alquil-arilo, 2 con n = 1, 2 ó 3, C(=S)C_{1-6}-alquil-arilo, 
\hbox{C(=O)-heteroarilo,}
C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, 
\hbox{CO _{2} -alquil-arilo,}
C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquil-arilo)_{2}, C(=O)N(alquil-heteroarilo)_{2}, C(=O)N(heterociclilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, habiendo de entenderse como restos sustituidos de forma múltiple aquellos que están sustituidos de forma múltiple, por ejemplo doble o triple, en átomos distintos o iguales, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C que en el caso de CF_{3} o -CH_{2}CF_{3} o en lugares distintos como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La sustitución múltiple puede realizarse con los mismos o con distintos sustituyentes. Para los fines de la presente invención, ``alquilo'' significa en este contexto de forma especialmente preferente metilo, etilo, CH_{2}-OH o CF_{3}.
En relación con ``arilo'', ``heterociclilo'', ``heteroarilo'' y ``alquil-arilo'', así como ``cicloalquilo'' se entiende por ``sustituido de forma simple o múltiple'', en lo tocante a esta invención, la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, 
\hbox{N(alquilo) _{2} ,}
N(alquil-arilo)_{2}, N(alquil-heteroarilo)_{2}, N(heterociclilo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)C_{1-6}-alquilo, C(=S)C_{1-6}-alquilo, C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)-C_{1-6}-alquil-arilo,
3 con n = 1, 2 ó 3, C(=S)C_{1-6}-alquil-arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-heterociclilo, C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-heterociclilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquil-arilo)_{2}, C(=O)N(alquil-heteroarilo)_{2}, C(=O)N(heterociclilo)_{2}, S(O)-alquilo, S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y/o heterociclilo; en uno o, dado el caso, diversos átomos (pudiendo un sustituyente en caso dado estar a su vez sustituido). La sustitución múltiple se realiza con los mismos o con distintos sustituyentes. Para el ``arilo'' se prefieren especialmente como sustituyentes -F, CF_{3}, -OH y -O-CH_{3}. Para el ``heteroarilo'' se prefieren especialmente como sustituyentes -OH, -O-CH_{3}, -CH_{2}OH, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}etilo y -[1,3]-dioxolano. Para el ``cicloalquilo'' se prefieren especialmente como sustituyentes CO_{2}H y CO_{2}etilo.
En lo tocante a esta invención, las sales aceptables desde unpunto de vista farmacéutico son las sales de los compuestos según la invención de acuerdo con la estructura general I que sean compatibles desde un punto de vista fisiológico para la aplicación farmacéutica - especialmente para la aplicación en mamíferos y/o humanos. Dichas sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico pueden formarse, por ejemplo, con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los compuestos según la invención de acuerdo con la estructura general I se forman preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metano-sulfónico, p-tolueno- sulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas se tratan, entre otras, de clorohidratos, bromohidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutamatos. También se prefieren los solvatos y especialmente los hidratos de los compuestos según la invención, que pueden obtenerse por ejemplo mediante una cristalización a partir de una solución acuosa.
En tanto que los compuestos según la invención de estructura general I tengan, como mínimo, un centro de asimetría, pueden presentarse en forma de sus racematos, en forma de los diastereoisómeros y/o enantiómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómetros o diastereoisómeros, tanto en sustancia como en forma de sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Las mezclas pueden presentarse con cualquier relación de mezcla de los estereoisómeros. Como compuestos enantiómeros puros se prefieren los compuestos quirales de estructura general I.
Los compuestos preferidos de la presente invención son las imidazo-[1,2-a]-piridinas sustituidas con 3-t-butil-amino de estructura general I en las que R^{1} significa H o metilo, tanto en forma de sus bases como en forma de sales farmacéuticas aceptables.
Entre estos compuestos preferidos se prefieren especialmente aquellos en los que R^{2} sustituye a arilo o heteroarilo, especialmente a fenilo, 1-naftilo, furilo, tienilo o piridinilo. Estos restos están, de forma muy especialmente preferente, no sustituidos o bien sustituidos de forma simple o doble con -F, -CF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH, -NO_{2}, -CO_{2}H ó -[1,3]-dioxolano, pudiendo en el caso de la sustitución doble realizarse ésta con sustituyentes distintos o iguales. También estos compuestos según la invención pueden presentarse en forma de sus bases o sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la presente preferidos en mayor medida son sustancias de estructura general I en forma de sus bases o sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, seleccionados del grupo siguiente:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3- il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2- carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Otros compuestos de estructura general I preferidos, en forma de sus bases o sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, se seleccionan del grupo siguiente:
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura general I
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estando este procedimiento caracterizado porque se somete a reacción una amino-piridina de estructura general II
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en la que R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada, insustituido o bien mono- o polisustituido,
con un aldehído de estructura general III
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en la que R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado, insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un arilo, insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un 
\hbox{C _{1-8} -alquil-heterociclilo,}
un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, de cadena lineal o ramificada y saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, el arilo insustituido o bien mono- o polisustituido de forma simple o múltiple y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
con la reserva de que R^{2} no significa fenilo si R^{1} significa metilo,
y t-butil-isonitrilo de estructura IV.
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Es preferible realizar el procedimiento según la invención en presencia de un ácido protónico o Lewis orgánico o inorgánico, especialmente en presencia de ácido perclórico, que preferentemente se emplea en forma de una solución acuosa al 20%.
La reacción de tres componentes según la invención se realiza preferentemente con todos los componentes a la vez, haciéndose reaccionar simultáneamente entre sí en cada caso una amino-piridina de estructura general II con en cada caso un aldehído de estructura general III y el isonitrilo IV.
El procedimiento según la invención puede realizarse también de forma semiautomatizada o totalmente automatizada, como síntesis paralela de un grupo de compuestos según la invención de estructura general I.
El procedimiento según la invención puede realizarse sin disolventes. El procedimiento se realiza preferentemente en un disolvente orgánico, especialmente dicloro-metano o aceto-nitrilo. La temperatura de reacción y el tiempo de reacción se eligen para ello preferentemente de modo que los eductos reaccionen por completo dentro de lo posible. La temperatura de reacción está preferentemente entre 0ºC y 80ºC, especialmente entre 10ºC y 35ºC. El tiempo de reacción está habitualmente entre 5 minutos y 24 h.
Las amino-piridinas de estructura general II empleadas en el procedimiento según la invención, los aldehídos de estructura general III y el t-butil-isonitrilo de estructura IV pueden obtenerse comercialmente (de Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón) o pueden prepararse según procedimientos en general ya conocidos en el estado actual de la técnica. Los compuestos de estructura general I según la invención pueden aislarse tanto en forma de base libre como en forma de sal. La base libre del compuesto de estructura general I según la invención se obtiene habitualmente tras realizar la reacción de acuerdo con el procedimiento según la invención arriba descrito y una subsiguiente elaboración corriente. La base libre así obtenida, formada in situ sin aislamiento, puede por ejemplo transformarse a continuación en la sal correspondiente mediante una reacción con un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metano-sulfónico, p-tolueno-sulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas se tratan, entre otras, de clorohidratos, bromohidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutamatos. El clorohidrato puede formarse también de forma especialmente preferente mezclando la base, disuelta en un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo butan-2-ona (metil-etil-cetona), con cloruro de trimetil-sililo (TMSCl).
En tanto los compuestos de estructura general I se obtengan en el procedimiento de preparación según la invención como racematos o como mezclas de sus distintos enantiómeros y/o diastereoisómeros, estas mezclas pueden separarse según procedimientos bien conocidos en el estado actual de la técnica. Como métodos resultan adecuados, entre otros, los procedimientos cromatográficos de separación, especialmente procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, así como procedimientos de cristalización fraccionada. Para ello pueden separarse especialmente unos de otros los distintos enantiómeros, por ejemplo, mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canfo-sulfónico.
Además es objeto de la invención un medicamento que contiene, como mínimo, un compuesto de estructura general I en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico
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donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien mono- o polisustituido, y
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando sustituido de forma simple o múltiple.
Para ello es preferible que el medicamento contenga el compuesto de estructura general I según la invención en forma de su sal clorohidrato. El medicamento según la invención contiene con especial preferencia un compuesto en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, especialmente en forma de su clorohidrato, seleccionada entre:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3- il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2- carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Otro objeto de la presente invención es la utilización de un compuesto de estructura general I según la invención
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donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien mono- o polisustituido, y
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil- heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono o polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, incluyendo posibles estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros racémicos o no racémicos, especialmente en forma de la sal clorohidrato, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NO-sinteasa. Los compuestos de estructura general I según la invención han resultado ser sorprendentemente eficaces inhibidores de la NOS.
Para la utilización según la invención se prefiere especialmente un compuesto de estructura general I en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, seleccionada entre:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3- il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2- carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Las imidazo-[1,2-a]-piridinas sustituidas con 3-t-butil-amino de estructura general I según la invención pueden utilizarse en forma de su base libre o de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, especialmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migrañas. Los compuestos para ello se seleccionan con especial preferencia del grupo que comprende:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]- amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3- il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2- carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
Los compuestos de estructura general I según la invención son además adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o curación de heridas.
También son objeto de la presente invención composiciones farmacéuticas que contienen, como mínimo, un compuesto de estructura general I, según se define más arriba, en forma de su base o de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, y una o varias sustancias farmacéuticas auxiliares.
Los medicamentos y las composiciones farmacéuticas según la invención pueden presentarse y administrarse en forma líquida, semisólida o sólida y en forma de, por ejemplo, inyecciones, gotas, zumos, jarabes, esprays, suspensiones, granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles y contienen, además de como mínimo un compuesto de estructura general I según la invención, en cada caso según la forma galénica, sustancias farmacéuticas auxiliares como por ejemplo materiales portadores, ingredientes de relleno, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes explosivos, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilén-glicol, propilén-glicol, polietilén-glicol, polipropilén-glicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinil-pirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas aceptables desde un punto de vista farmacéutico, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato magnésico, estearato de cinc, estearato de glicerilo, lauril sulfato sódico, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, éster de ácido graso de polioxi-etileno y de polioxi-propileno, éster de ácido graso de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, óxido de magnesio, óxido de cinc, óxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato magnésico, sulfato de cinc, sulfato cálcico, potasa, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, bromuro potásico, yoduro potásico, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita. La elección de las sustancias auxiliares, así como de las cantidades a emplear de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral resultan adecuadas, entre otras, preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes, para la administración parenteral, tópica y por inhalación soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, así como esprays. Los compuestos de estructura general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado bajo adición de agentes que favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Las formas de preparación administrables por vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos de estructura general I según la invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos y las composiciones farmacéuticas según la invención se realiza con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos ya bien conocidos en el estado actual de la técnica de la formulación farmacéutica, como los descritos por ejemplo en ``Remington's Pharmaceutical Sciences'', Hrsg. A.R. Gennaro, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente en la parte 8, capítulos 76 a 93.
Así por ejemplo, para una formulación sólida, como una pastilla, puede mezclarse el principio activo del medicamento, es decir un compuesto de estructura general I o una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico, con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes usuales en las pastillas, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato magnésico, fosfato dicálcico o goma, y diluyentes farmacéuticos, como por ejemplo agua, para formar una composición preformulación, que contiene un compuesto según la invención o una sal del mismo aceptable desde un punto de vista farmacéutico en una repartición homogénea. Con repartición homogénea quiere decirse que el principio activo está repartido uniformemente por toda la composición preformulación, de modo que ésta puede dividirse sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación se divide la composición preformulación sólida en formas de dosificación unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones farmacéuticas según la invención pueden prepararse también en ``compound'' revestidas o de otro modo, para obtener una forma de dosificación con liberación retardada. Como productos de revestimiento resultan adecuados, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como, por ejemplo, goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía y depende del peso, de la edad y del historial clínico del paciente, así como del tipo de administración, la indicación y el grado de severidad de la afección. Habitualmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, especialmente entre 1 y 500 mg/kg y preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de, como mínimo, un compuesto de estructura general I según la invención.
A continuación se describen los ensayos utilizados para determinar la inhibición de la NOS por los compuestos de estructura general I según la invención:
Ensayo NOS Observaciones generales
Este ensayo permite determinar la inhibición porcentual de la NO-sinteasa por un principio activo mediante la medición de la actividad de la NOS bajo el efecto del principio activo. Para ello se mezcla NO-sinteasa junto arginina marcada radioactivamente y el principio activo en las condiciones adecuadas. Tras interrumpir la reacción de formación de NO en un momento prefijado, se determina directa o indirectamente la cantidad de arginina que no ha reaccionado. La comparación de esta cantidad con la cantidad de arginina remanente de la mezcla de NOS y arginina en un ensayo sin adición de principio activo y en condiciones por lo demás iguales da como resultado el % de inhibición de la NO-sinteasa por el principio activo ensayado. Este ensayo puede realizarse como sigue:
(a)
incubar de la NO-sinteasa con arginina marcada como substrato en un recipiente de reacción,
(b)
separar la arginina marcada de la citrulina marcada, formada en caso dado como producto de la reacción enzimática, en un momento en que aumente la concentración de citrulina,
(c)
medir la cantidad de arginina separada en cada caso.
La separación se realiza mediante una membrana de placas filtrantes. Este ensayo NOS resulta especialmente adecuado para un ``High Throughput Screening'' (HTS) en placas de microtitulación (MTP).
Ensayo HTS-NOS: modo de proceder general
En este ensayo HTS-NOS se utiliza arginina radioactiva como substrato. El volumen de ensayo elegido puede oscilar entre 25 \mul y 250 \mul dependiendo de la placa de microtitulación (MTP). En función de la fuente de enzimas utilizada se añaden cofactores y coenzimas. La incubación de los preparados en esta placa de microtitulación (MTP de ensayo) según el paso (a) se realiza a temperatura ambiente y dura, dependiendo de la actividad enzimática utilizada (units), entre 5 y 60 minutos. Al concluir la incubación (paso (a)) se coloca la placa en un cosechador de células, equipado con una MTP que tiene una membrana de intercambio de cationes como fondo de filtro (MTP de filtro). Todos los preparados de la MTP de ensayo se trasladan a esta MTP de filtro y se succionan a través de una placa filtrante de intercambio de cationes, un filtro de papel cargado con grupos fosfato. A continuación se lava la MTP de filtro con tampón o agua. Mediante este procedimiento se liga en el intercambiador de cationes el substrato arginina remanente, mientras que la citrulina radioactiva formada enzimáticamente se separa cuantitativamente mediante lavado. Después de secar la MTP de filtro y añadir líquido de escintilación es posible contar la arginina ligada en el contador de escintilación. Una reacción de NOS no inhibida se refleja en una radioactividad escasa. Una reacción enzimática inhibida significa que la arginina radioactiva no ha reaccionado. Es decir, que en el filtro hay una gran radioactividad.
Materiales utilizados
- Arginina, L-[2, 3, 4-^{3}H]-monoclorohidrato; nº ped. NET-1123, firma NEN
- CaCl_{2} anhidro; nº ped. 2388.1000; firma Merck KGaA
- 1,4-ditiotreitol (DTT), nº ped. 03680; firma FLUKA
- HEPES, nº ped. H-3375; firma SIGMA
- NADPH, sal tetrasódica; nº ped. 1585363; firma ROCHE
- TRIS; nº ped. 93349; firma FLUKA
Tampón de preparación de enzimas: 50 mM Tris-HCl con EDTA 1 mM: el pH del tampón se ajustó a 7,4
a una temperatura de 4ºC.
Tampón de incubación (medio): 50 mM HEPES con EDTA 1 mM; CaCl_{2} 1,25 mM y ditiotreitol 1 mM.
El pH del tampón se ajustó a 7,4 a una temperatura de 25ºC.
Medio de lavado: H_{2}O
Preparación de enzimas
Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos de rata. Los animales fueron anestesiados y sacrificados, el tejido cerebral, el cerebelo, se extrajo, se añadió 1 ml de tampón de preparación de enzimas (4ºC) por cerebelo de rata y se disgregó con un homogeneizador Polytron durante 1 minuto a 6.000 r.p.m. Después se realizó una centrifugación a 4ºC durante 15 minutos a 20.000 g y a continuación se decantó el sobrante y se congeló en porciones a -80ºC (desechando el sedimento).
Preparado de incubación
Se utilizaron MTP de 96 cavidades con una capacidad de ``cavidad'' de \leq 250 \mul
Con respecto al orden de pipeteado: véase tabla 1:
TABLA 1
Sustancia Molaridad e.p.: \mul *proteína e.p.:
Tampón incub. - 100 -
Sustancia ensayo variable; variable; -
preferentemente preferentemente
10^{-5}M 20 \mul
NADPH 0,5 mM 20 -
Enzima - variable; variable;
(v. ejemplo 3) volumen máximo de cantidad máxima
solución de proteína a
enzimáticas=50 \mul emplear=100 \mug
[^{3}H]substrato variable; variable; -
preferentemente preferentemente
50 mM 10 \mul
Volumen final: máx. 250 \mul
* Determinación de proteínas según O.H. Lowry y otros; J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)
e.p. = en el preparado
Una vez concluido el proceso de pipeteado se colocó una tapa sobre dicha MTP (MTP de ensayo). Incubación a 25ºC (temperatura ambiente (TA)) durante 5 - 60 minutos, en función de la cantidad y la actividad de la enzima empleada. A continuación se transfirió el contenido de la MTP de ensayo a una MTP de intercambio de cationes de 96 cavidades (MTP de filtro), con ayuda de un cosechador de células de 96 cavidades, y se succionó. Acto seguido se lavó una única vez con 200 ml de H_{2}O (de una cubeta).
A continuación se secó la placa durante 1 h a 60ºC en el armario de secado. Después se selló el lado del fondo de la MTP de filtro desde abajo exactamente con un ``back seal''. Luego se añadieron con una pipeta 35 \mul de escintilador por cavidad. Después se selló el lado superior de la placa con un ``top seal''. Transcurrida 1 h de tiempo de reposo, se midió la placa en el contador \beta.
En régimen HTS se unificaron el medio de incubación, el NADPH y la solución enzimática antes de comenzar el paso de pipeteado, con el fin de no tener que realizar tres pipeteados por separado y ahorrar tiempo.
Los resultados de los compuestos a modo de ejemplo en el ensayo NOS se hallan en la tabla 3.
Ensayo de citrulina
Este ensayo se realizó según las explicaciones de D. S. Bredt y S. H. Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685). Los resultados de los compuestos a modo de ejemplo en el ensayo de citrulina se hallan en la tabla 4.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto explicar más detalladamente la invención, sin limitarla a ellos.
Ejemplos
Los compuestos según la invención se prepararon de acuerdo con las siguientes instrucciones generales de síntesis (AAV):
Instrucciones generales de trabajo 1 (AAV 1)
Un tubito de fondo redondo de vidrio (diámetro 16 mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un agitador y se cerró con una tapa roscada con tabique. El tubito se colocó en un bloque de reactor cuya temperatura se había regulado a 15ºC. Con ayuda de una pipeta se añadieron sucesivamente los siguientes reactivos:
1) 1 ml de una solución 0,1 M de amino-piridina II, + HClO_{4} al 20% en dicloro-metano
2) 0,5 ml de una solución 0,3 M del aldehído III en dicloro-metano
3) 0,575 ml de una solución 0,2 M de t-butil-isonitrilo en dicloro-metano
La mezcla de reacción se agitó a 15ºC durante 12 h. Después se separó por filtración la solución de reacción. El tubito se lavó dos veces con 1 ml de dicloro-metano y 200 \mul de agua cada vez.
La mezcla de reacción se mezcló concienzudamente con 3 ml de una solución de NaCl al 10% y 1,5 ml de dicloro-metano. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 1,5 ml de dicloro-metano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se extrajo en una centrifugadora de vacío.
Las sustancias químicas y los disolventes empleados se adquirieron comercialmente. Todas las sustancias fueron analizadas con ESI-MS y/o NMR.
Los ejemplos 1-17 preparados según AAV 1 se ensayaron de forma automatizada en un ensayo HTS-NOS. Los resultados se hallan en la tabla 3.
TABLA 3
Ejemplo nº Compuesto Ensayo HTS-NOS: Masa calculada Masa hallada
% inhibición (10 \muM)
1 t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il- 63 280,37 281,3
imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
2 t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7- 61 353,46 354,2
dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina
3 t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2- 67 231,34 232,2
a]-piridin-3-il)-amina
4 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil- 64 309,41 310,3
imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
5 t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil- 68 299,46 300,3
imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
6 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo- 59 295,38 296,3
[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
7 t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil- 60 283,37 284,2
imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
8 t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il- 67 329,44 330,4
imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
9 t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)- 59 328,37 329,4
imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina
10 [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]- 52 299,37 300,3
piridin-2-il)-furan-2-il]-metanol
11 t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)- 62 341,41 342,4
7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il]-amina
12 ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo- 56 327,38 328,3
[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-carboxílico
13 t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo- 57 269,34 270,4
[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
14 t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il- 67 280,37 281,3
imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo nº Compuesto Ensayo HTS-NOS: Masa calculada Masa hallada
% inhibición (10 \muM)
15 t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo- 52 285,43 286,4
[1,2-a]-piridin-3-il)-amina
16 t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]- 65 217,31 218,2
piridin-3-il)-amina
17 ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo- 61 329,42 330,3
[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2-carboxílico
Como ejemplo de comparación se ensayó 7-nitro-indazol en un ensayo NOS con una inhibición (10 \muM) de 
\hbox{un 50%.}
Instrucciones generales de trabajo 2 (AVV 2)
(Equivalentes significa equivalentes en cantidad de sustancia con respecto al t-butil-isonitrilo IV empleado):
En un recipiente de reacción se suspendieron o disolvieron en primer lugar 1,15 equivalentes de la amino-piridina II en dicloro-metano (2 ml por mmol de isonitrilo IV empleado). A esto se le añadieron sucesivamente 1,5 equivalentes de aldehído III, 1 equivalente de t-butil-isonitrilo y por último solución acuosa de ácido perclórico (20 % en masa; 0,098 ml por mmol de isonitrilo IV empleado) y el preparado se agitó durante veinte horas a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadió solución de cloruro sódico saturada (aprox. 5 ml por mmol de isonitrilo IV empleado) y dicloro-metano (aprox. 4 ml por mmol de isonitrilo IV empleado), se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo otras dos veces con dicloro-metano (en cada caso aprox. 2 ml por mmol de isonitrilo IV empleado). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con solución tampón (pH 10; aprox. 2 ml por mmol de isonitrilo IV empleado) y solución de cloruro sódico saturada (aprox. 2 ml por mmol de isonitrilo IV empleado), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron en un evaporador rotativo bajo vacío y se liberaron de restos de disolvente bajo un vacío de bombeo de aceite. El producto bruto obtenido se alimentó directamente a una precipitación de clorohidrato (disolución de la base bruta en aprox. 10 ml de 2-butanona por gramo de base; adición de 0,5 equivalentes molares de agua, seguidos de 1,1 equivalentes molares de cloro-trimetil-silano (TMSCl) y agitación durante la noche) o bien se calentó con hexano (aprox. 10 ml por mmol de isonitrilo empleado) bajo agitación hasta el reflujo. En los casos en que el producto bruto no se disolvió por completo, se decantó en caliente. Después de enfriar la solución de hexano, la sustancia sólida obtenida en caso dado se separó por filtración y se secó bajo un vacío de bombeo de aceite. El filtrado obtenido se concentró en un evaporador rotativo y el residuo se secó de nuevo bajo un vacío de bombeo de aceite. De este modo se obtuvieron distintas fracciones:
0: ningún tratamiento con hexano
2: sustancia sólida precipitada de la solución de hexano durante el enfriamiento
4: residuo de la solución de hexano concentrada hasta la sequedad
En las fracciones obtenidas en cada caso se identificó o identificaron la o las fracciones de producto mediante análisis por cromatografía de capa fina y/o espectroscopía de resonancia magnética nuclear. De una parte de una fracción de producto se precipitó por último con TMSCl un clorohidrato según el procedimiento arriba indicado. Los compuestos a modo de ejemplo 18-20 obtenidos se ensayaron en lo que se refiere a la inhibición de la NOS en un ensayo de citrulina. Los resultados se hallan en la tabla 4.
TABLA 4
Ejemplo nº Compuesto Preparado Rendimiento Fracción/fracciones Ensayo
de producto de citrulina
mmoles gr fracción IC_{50}
isonitrilo de producto (\muM)
18 t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo- 18,8 4,64 0 2,8
[1,2-a]-piridin-3-il)-amina; clorohidrato
19 t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]- 54,1 9,06 2 2,4
piridin-3-il)-amina; clorohidrato
20 t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]- 48,1 10,5 2 y 4 9,2
piridin-3-il)-amina; clorohidrato
Como ejemplo de comparación se ensayó en un ensayo de citrulina el inhibidor de NOS 7-nitro-indazol, ya conocido en el estado actual de la técnica, con un valor IC_{50} de 5,23 \muM.
Formulación farmacéutica de un medicamento según la invención
Se disolvió a temperatura ambiente 1 gr del clorohidrato de t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina en 1 l de agua para inyección y a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante la adición de cloruro sódico.

Claims (19)

1. Compuesto de estructura general I
10
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono o polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, con la reserva de que se exceptúe el compuesto de estructura general I con R^{1} = metilo y R^{2} = fenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa H o metilo, en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} significa arilo o heteroarilo, en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{2} significa 1-naftilo, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo y no está sustituido o bien está sustituido de forma simple o múltiple, en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que 1-naftilo, fenilo, furilo, tienilo o piridinilo no está sustituido o bien está sustituido de forma simple o doble con -F, -CF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CH_{2}OH, -NO_{2}, -CO_{2}H y/o -[1,3]-dioxolano, en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, especialmente en forma de su clorohidrato, seleccionada entre:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- il]-amina,
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- il]-amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3-il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2-carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de estructura general I según una de las reivindicaciones 
\hbox{1 a 6,}
11
caracterizado porque se somete a reacción
una amino-piridina de estructura general II
12
en la que R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido,
con un aldehído de estructura general III
13
en la que R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, con la reserva de que R^{2} no significa fenilo si R^{1} significa metilo,
y t-butil-isonitrilo de estructura IV.
14
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se realiza en presencia de un ácido, especialmente ácido perclórico.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque la reacción de la amino-piridina II con el aldehído III y el t-butil-isonitrilo IV se realiza con todos los componentes a la vez.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la base de estructura general I formada se transforma en su clorohidrato mediante la adición de trimetil-cloro-silano.
11. Medicamento, que contiene como mínimo un compuesto de estructura general I
15
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
12. Utilización de un compuesto de estructura general I
16
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo, insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo, no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1-8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil-heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NO-sinteasa.
13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de estructura general I se selecciona entre:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- il]-amina,
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- il]-amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3-il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2-carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
14. Utilización de un compuesto de estructura general I
17
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado y no estando sustituido o bien estando mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migrañas.
15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto de estructura general I se selecciona entre:
- t-butil-(7-metil-2-piridin-3-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- il]-amina,
- t-butil-(2,5,7-trimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol
- t-butil-(2-ciclohexil-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- 3-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-fenol,
- t-butil-(2-furan-2-il-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-naftalén-1-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-[5,7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il)-imidazo-[1,2-a]-piridin-3- il]-amina,
- [5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan-2-il]- metanol,
- t-butil-[2-(5-[1,3]-dioxolan-2-il-furan-2-il)-7-metil-imidazo-[1,2-a]- piridin-3-il]-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-5,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-furan- 2-carboxílico,
- t-butil-(2-furan-2-il-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(7-metil-2-piridin-2-il-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2-ciclohexil-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- t-butil-(2,7-dimetil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina,
- ácido 5-(3-t-butil-amino-7-metil-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-tiofen-2- carboxílico,
- t-butil-(7-metil-2-fenil-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il)-amina.
16. Utilización de un compuesto de estructura general I
18
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de heridas.
17. Composición farmacéutica, que contiene como mínimo un compuesto de estructura general I
19
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,
en forma de su base o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y como mínimo una sustancia farmacéutica auxiliar.
18. Utilización de un producto para la preparación de un agente para la inhibición de la NO-sinteasa y/o para el tratamiento de migrañas y/o para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de heridas con un compuesto de estructura general I o una sal del mismo aceptable desde un punto de vista farmacéutico
20 
\newpage
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,significa H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no estando sustituido o bien estando sustituido de forma simple o múltiple.
19. Utilización de un producto para la preparación de un agente para la inhibición de la NO-sinteasa y/o para el tratamiento de migrañas y/o para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o para la curación de heridas en un mamífero, especialmente un humano, caracterizado porque se utiliza una cantidad eficaz de un compuesto de estructura general I o una sal del mismo aceptable desde un punto de vista farmacéutico
21
donde
R^{1} significa H o C_{1-4}-alcanilo, de cadena lineal o ramificada, e insustituido o bien estando mono- o 
\hbox{polisustituido, y}
R^{2} significa un C_{1-8}-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un C_{3-8}-cicloalquilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un heterociclilo, saturado o insaturado, e insustituido o bien estando mono- o polisustituido, un arilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un heteroarilo insustituido o bien mono- o polisustituido, un C_{1-8}-alquil-C_{3-8}-cicloalquilo, un C_{1- 8}-alquil-heterociclilo, un C_{1-8}-alquil-arilo o un C_{1-8}-alquil- heteroarilo, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el cicloalquilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, siendo el heterociclilo saturado o insaturado, e insustituido o bien mono- o polisustituido, no estando el arilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido y no estando el heteroarilo sustituido o bien estando mono- o polisustituido,significa H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no estando sustituido o bien estando sustituido de forma simple o múltiple, y significa H o C_{1-4}-alcanilo, siendo el alcanilo de cadena lineal o ramificada y no estando sustituido o bien estando sustituido de forma simple o múltiple.
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