CZ20021241A3 - Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující - Google Patents
Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021241A3 CZ20021241A3 CZ20021241A CZ20021241A CZ20021241A3 CZ 20021241 A3 CZ20021241 A3 CZ 20021241A3 CZ 20021241 A CZ20021241 A CZ 20021241A CZ 20021241 A CZ20021241 A CZ 20021241A CZ 20021241 A3 CZ20021241 A3 CZ 20021241A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- group
- unsubstituted
- mono
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- YZGFPSZQJDPTGW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical class C1=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=CN=C21 YZGFPSZQJDPTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- -1 3-tert-butylamino-substituted imidazo [1,2-a] pyridine Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UQMMDAXQSRVVDM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(tert-butylamino)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 UQMMDAXQSRVVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- MMWRUWSLSMDDMI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-7-methyl-2-naphthalen-1-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(NC(C)(C)C)N4C=CC(=CC4=N3)C)=CC=CC2=C1 MMWRUWSLSMDDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NNGDTFNYWWYMKI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(tert-butylamino)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenol Chemical compound N1=C2C=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC(O)=C1 NNGDTFNYWWYMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 7
- JILJSAURWNJKDT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-5,7-dimethyl-2-(5-nitrofuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 JILJSAURWNJKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RCQFFBBGAATMLI-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 RCQFFBBGAATMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PILXZSKVZNJVJB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C(C)N=C21 PILXZSKVZNJVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LGNLXBYOUKPMNU-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N3C(C)=CC(C)=CC3=N2)NC(C)(C)C)=C1OC LGNLXBYOUKPMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 5
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 5
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KLJVZHQAYPDCRK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-7-methyl-2-pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=N1 KLJVZHQAYPDCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LNTHINXYEPSOKT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,5,7-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C(C)N=C21 LNTHINXYEPSOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUPJGEBCLOKTAI-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-cyclohexyl-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C1C1CCCCC1 KUPJGEBCLOKTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVUXSWKQTDMSKC-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-cyclohexyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1CCCCC1 AVUXSWKQTDMSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKXCEJQFBQELLH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 XKXCEJQFBQELLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKBVTTATIPGGJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-7-methyl-2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CN=C1 MKBVTTATIPGGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XBIJCAKRLAMAPN-UHFFFAOYSA-N [5-[3-(tert-butylamino)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]furan-2-yl]methanol Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=C(CO)O1 XBIJCAKRLAMAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VKDLYACNOQYXNL-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(C(C)(C)C)=C(C)N=C21 VKDLYACNOQYXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 10
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 10
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 10
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUFUTRZMHBXGJJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical class C1=C(C)C=CN2C(N)=CN=C21 ZUFUTRZMHBXGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQCAUHUKTBHUSA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1NN=C2 PQCAUHUKTBHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GAPFINWZKMCSBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NCCS GAPFINWZKMCSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGSPAYUJRCIKT-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 DXGSPAYUJRCIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DUUHRRDRKOEUSK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(furan-2-yl)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CO1 DUUHRRDRKOEUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZWDQNEJACUBP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(furan-2-yl)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(C)C=C(C)N2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CO1 DDZWDQNEJACUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOXLBQDTVDEJH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-(furan-2-yl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CO1 GAOXLBQDTVDEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTIJHSLUCLTLX-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(C)C=CN2C(NC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 DNTIJHSLUCLTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Deriváty terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících, použití derivátů terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl-aminu podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro inhinici NO-syntetázy a pro ošetření mimo jiné migrén, jakož i farmaceutických přípravků které obsahují deriváty terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl-aminu.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý (NO) reguluje různé fyziologické procesy, mimo jiné neurotransmisi, relaxaci a proliferaci hladkého svalstva, adhesi a agregaci thrombocytů, poškození tkání a záněty. Na základě velkého počtu signálních funkcí je oxid dusnatý spojován s řadou onemocnění (viz například L.
J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 a F. Murad, Anrew. Chem. Int. Ed. (1999), 111, 1976-1989). Důležitou roli při terapeutickém ovlivňování těchto onemocnění při tom hraje enzym NO-syntetáza (NOS), zodpovědný za fyziologickou tvorbu oxidu dusnatého. Dosud byly identifikovány tři různé isoformy NO-syntetázy, totiž obě konstitutivní formy nNOS a eNOS, jakož i indukovatelná forma iNOS (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999),
39, 191-220; I. C. Green, P. -E. Cabrier, 4, 47-49; P. -E.
• · · · · · • ·
Chabrier a kol., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 10291035) .
Inhibice NO-syntetázy otevírá nové terapeutické možnosti pro různá onemocnění, která mají souvislost s oxidem dusnatým (A. J. Hobbs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P. -E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P. -E. Chabrier a kol., Cell. Mol.
* Life Sci (1999), 55, 1029-1035), jako je například migréna (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscíence (1998), 5, * 28-33; L. H. Lassen a kol., The Lanncet (1997), 349, 401-402), septický šok, neurodegenerativní onemocnění, jako je sklerosa multiplex, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc nebo Huntingtonova nemoc, záněty, zánětlivé bolesti, serebrální ischemie, diabetes, meningitida a arteriosklerosa. Kromě toho může NOS-inhibice mít efekt na léčení ran, na nádory a angiogenesi, jakož i může způsobovat nespecifickou imunitu vůči mikroorganismům (A. J. Hobbs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Dosud známé účinné látky, které inhibují NO-syntetázu, jsou vedle NMMA a L-NAME , to znamená analogů L-argininu, ze kterého se tvoří in vivo za účasti NOS NO a citrulinu, mimo jiné S-methyl-L-citrulin, aminoguanidin, S-methylisomočovina, 7-nitroindazol a 2-merkaptoethylguanidin (A. J. Hobbs a kol., Annu. Rev. Pharmaciol. Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici nové účinné NOS-inhibitory.
• · · ·
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěbo, že 3-terc.-butylaminosubstituované imidazo[1.2-a]pyridiny obecného vzorce I
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
O
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou ·· ·♦·· · · · • ♦ · · · · • · · · 9 9 99
9 9
9 ·9 skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě některé ze svých basí nebo některé ze svých farmaceuticky přijatelných solí, představují velmi účinné NOS-inhibitory.
Tyto sloučeniny jsou jako takové nové s výjimkou
3-terc.-butylamino-substituovaného imidazo[l.2-a]pyridinu obecného vzorce I , ve kterém R1 značí methylovou skupinu
O a R značí fenylovou skupinu, který byl popsán H. Bienymem a K. Bouzidem v Angew. Chem. (1998), 110, 2349-2352, avšak bez NOS-inhibujíciho (nebo jiného farmakologického nebo terapeutického) účinku. Proto je také tato posledně jmenovaná sloučenina předmětem předloženého vynálezu, pokud se týká jejího použití v léčivech a obzvláště pro výrobu léčiv pro inhibici NO-syntetázy a pro ošetření migrén, septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo léčení ran, jakož i farmaceutických přípravků tuto látku obsahujících.
Výraz alkylová skupina a 1 až 8 uhlíkovými atomy zahrnuje ve smyslu předloženého vynálezu acyklické nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, s 1 až 8 uhlíkovými atomy, to znamená alkanylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy. Při tom mají alkenylové skupiny alespoň jednu dvojnou vazbu C-C a alkinyly alespoň jednu trojnou vazbu C-C. Výhodně je uvedená alkylová skupina zvolená ze skupiny zahrnující methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sekbutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, 2-hexylovou, n-oktylovou, ethenylovou (vinylovou), ethinylovou, propenylovou (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinylovou -(CH-C=CH, C=C-CH3), butenylovou, butinylovou, pentenylovou, pentinylovou, hexenylovou, hexinylovou, oktenylovou a oktinylovou skupinu.
Výraz alkanylvá skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy zahrnuje v souvislosti s předloženým vynálezem nasycené acyklické uhlovodíkové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž tyto zbytky jsou přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Jako výhodné alkanylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propy• · A · A A A A
A· A AAA φ * A A
AA A AAAAA · · · — 6 — ··· ······« ·· · · · · · ······ lovou, n-butylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, obzvláště výhodná je methylová skupina.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy znamená pro účely tohoto vynálezu cyklické uhlovodíkové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Výhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy jsou zvolené ze skupiny zahrnující cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cykloheptenylovou a cyklooktenylovou skupinu, obzvláště výhodná je cyklohexylová skupina.
Výraz heterocyklylová skupina značí tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný cyklický organický zbytek, který obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a cyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený, ale ne aromatický a může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný. Heterocyklus může být také částí bicyklického nebo polycyklického systému. Výhodné heteroatomy jsou dusík, kyslík a síra. Je výhodné, když je heterocyklylový zbytek zvolený ze skupiny zahrnující tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou a morfolinylovou skupinu, přičemž vazba na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě III) může být přes libovolný a možný člen heterocyklylového zbytku.
Výraz arylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu aromatické uhlovodíky, mimo jiné fenyly, naftyly a anthracenyly. Arylové zbytky mohou být také kondensované s dalšími nasycenými (oparcielně) nenasycenými nebo aromatickými kruhovými systémy. Každý arylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné a možné poloze, arylové skupiny. Výhodně je arylový zbytek zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodné jsou pro účely předloženého vynálezu fenylová, 3-hydroxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 2,3-dihydroxyfenylová, 2,3-dimethoxyfenylová a 1-naftylová skupina.
Výraz heteroarylová skupina značí pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný cyklický aromatický zbytek který obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a heterocyklus může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný. V případě substituce na heterocyklu mohou být substituenty heterocyklu stejné nebo různé a mohou být v každé libovolné a možné poloze heterocyklu. Heterocyklus může být také částí bicyklického nebo polycyklického systému. Výhodné heteroatomy jsou dusík, kyslík a síra. Je výhodné, když jsou heteroarylové zbytky zvolené ze skupiny zahrnující pyrrolylovou, furylovou, thienylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, pyridinylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, pyranylovou, indolylovou, indazolylovou, purinylovou, pyrimidinylovou, indolizinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, chinazolinylovou, karbazolylovou, fenazinylovou a fenothiazinylovou skupinu, přičemž vazba na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě III) může být přes libovolný a možný člen heteroarlylového zbytku. Obzvláště výhodné heteroarylové zbytky jsou pro účely předloženého vynálezu pyridin-2-ylová, pyridin-3-ylová, furan-2-ylová, furan-3-ylová, 5-hydroxymethylen-furan-2-ylová, 5-nitro-furan-2-ylová, 5-[1,3]-dioxolan·· ···· ·· ·· ·· ·Μ • · · · · · *·· • · · ····· ··
-furan-2-ylová, 5-karboxy-furan-2-ylová, thien-2-ylová (2-thiofen), thien-3-ylová (3-thiofen) a 5-karboxy-2-thiofenová (5-karboxy-thien-2-yl).
Výrazy alkylcykloalkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu”, alkylheterocyklylovoá skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu značí pro účely předloženého vynálezu, že alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy a cykkloalkylová, heterocyklylová, arylová a heteroarylová skupina mají výše uvedené významy a cykloalkylový, heterocyklylový, arylový, popřípadě heteroarylový zbytek je na sloučeninu obecného vzorce I (popřípadě III) vázaný přes alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy.
V souvislosti s alkylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinou se rozumí pod pojmem substituovaná ve smyslu předloženého vynálezu substituce vodíkového atomu fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)2» N-(alkyl-aryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 N-(heterocyklyl)2, N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou,
S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupí- nou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, 0-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy • · A« A A » A A A A v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alky- lu. C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou O
O kde n = 1, 2 nebo 3 , C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 » uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heteroarylovou skupinou,
C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=0)-heterocyklylovou w skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou,
C02-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(=O)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylovou skupinu, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou
C(=0)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(alkyl-heteroaryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2,
S0-alkylovou skupinou, S02~alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO^H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž pod vícenásobně substituovanými zbytky se rozumí takové zbytky, které jsou substituované buď na stejných nebo různých atomech vícekrát, například dvakrát nebo třikrát, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu, jako je v případě trifluormethylové skupiny nebo skupiny -CH2CF2 nebo na různých místech, jako je v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Vícenásobná substituce může být se stejnými nebo s různými substituenty. Obzvláště výhodně značí pro účely předloženého vynálezu alkkylová skupina v této souvislosti methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Se zřetelem na arylovou, heterocyklylovou, heteroarylovou a alkyl-arylovou skupinu, jakož i cyk·· ··»» • t · · · · ···· • · · · · ♦ · · · · · ··· · · · · ··· ·· · «· ·· ······ loalkylovou skupinu se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu jednou nebo vícekrát substituovaný, jednoduchá nebo vícenásobná, například dvojnásobném trojnásobná nebo čtařnásobná substituce jednoho nebo více vodíkových atomů kruhového systému fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyly,
N-(alkyl-aryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2 N-(heterocyklyl)2,
N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou,
S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, 0-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, 0-arylovou skupinou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinou Q —cHť ^CH2) n
O kde n = 1, 2 nebo 3 , C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heteroarylovou skupinou, C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=O)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, CO2-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=0)NH2, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinu, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou ·* *· *· • · · · · · ··« · * · · ··»·· · « «
- n - » · · »>···*· ·· * · · 1 · e Λ · · * ·
C(=0)Ν(alkyl-heteroaryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2,
S(0)-alkylovou skupinou, S(0)-arylovou skupinou, S02-alkylovou skupinou, S02-arylovou skupinou, skupinou S02NH2, skupinou SO3H, trifluormethylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou a/nebo heterocyklylovou skupinou, na jednom nebo popřípadě různých atomech (přičemž jeden substituent může být popřípadě sám substituovaný). Vícenásobná substituce může být při tom se stejnými nebo s různými substituenty. Pro arylovou skupinu jsou při tom obzvláště výhodné substituenty fluor, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina a methoxyskupina. Pro heteroarylovou skupinu jsou obzvláště výhodné substituenty hydroxyskupina, methoxyskupina, hydroxymethylová skupina, nitroskupina, karboxyskupina, C02-ethylová skupina a -[1,3]-dioxolanová skupina.
Pro cykloalkylovou skupinu jsou obzvláště výhodné substituenty karboxylová skupina a C02-ethylová skupina.
Farmaceuticky přijatelné soli ve smyslu předloženého vynálezu jsou takové soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , které jsou při farmaceutické aplikaci, obzvláště při aplikaci u savců a/nebo lidí, přijatelné. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli se mohou například tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami .
Výhodně se farnmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou • · · e # <
• r * » * · ·· r « · «···*···*··« „ 1 9 _ · · · »♦·«<«* * ·* ^-1 ·«· jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Rovněž výhodné j sou solváty a obzvláště hydráty sloučenin podle předloženého vynálezu , které se mohou například získat krystalisací z vodných roztoků.
Pokud maj i sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I alespoň jedno asymetrické centrum, mohou se vyskytovat ve formě svých racemátů, ve formě čistých enantiomerů a/nebo diastereomerů nebo ve formě směsí těchto enentiomerů, popřípadě diastereomerů a sice jak v substanci, tak také jako farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Směsi se mohou vyskytovat v každém libovolném poměru stereoisomerů. Chirální sloučeniny obecného vzorce I se výhodně vyskytují jako enantiomerně čisté sloučeniny.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou takové 3-terč.-butyl-amino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I , ve kterých značí methylovou skupinu a sice jak ve formě svých basí, tak také ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí.
Z těchto výhodných sloučenin j sou obzvláště výhodné o takové, ve kterých R značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, obzvláště fenylovou, 1-naftylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridinylovou skupinu. Tyto zbytky jsou při tom zcela obzvláště výhodně nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, hydroxy- 13 ·« ··· · • * · · · ·
·· Μ · 0> · · Q····· methylovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou nebo [1,3]-dioxolanovou skupinou, přičemž v případě dvojnásobné substituce mohou být přítomné různé nebo stejné substituenty. Také tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat ve formě svých basí nebo svých farmaceuticky přijatelných soli.
Nejvýhodnější sloučeniny z výše uvedených jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých basí nebo svých farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin,
3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3- 14 • · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·« »· · · · ·· ·
-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-tert.-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých basí nebo svých farmaceuticky přijatelných solí jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
Předmětem předloženého vynálezu je dále také způsob výroby derivátů terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu obecného vzorce I
H
2 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat aminopyridin obecného vzorce II
H
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, s aldehydem obecného vzorce III
ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cyk• · « ·
• · · · «· • « · « · • · · · · * • · · · * · • · · · · • · · · 9 · » « loalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přimá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, s tím, že R neznačí fenylovou skupinu, když R značí methylovou skupinu, a terč.-butyl-isonitrilem obecného vzorce IV H’\ . H3c—ý-N=C
H3C • · · · • · ·· ·· ·· • · « ♦ · · ·«·· • · ϊ · · · · · · · · • · · ·« · · · ♦ · · * • * · ···· · · · • · r ♦« «« «·····
Je výhodné provádět způsob podle předloženého vynálezu za přítomnosti anorganické nebo organické Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, obzvláště za přítomnosti kyseliny chloristé, která se výhodně používá jako 20% vodný roztok.
Výhodně se troj složková reakce podle předloženého vynálezu provádí jako jednonádobová reakce, při které se aminopyridin obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III a isonitrilem obecného vzorce IV uvedou do vzájemné reakce.
Způsob podle předloženého vynálezu se může také provádět v semiautomatisované nebo plně automatisováné formě jako paralelní syntesa skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .
Způsob podle předloženého vynálezu se může provádět bez rozpouštědel. Výhodně se způsob provádí v organickém rozpouštědle, obzvláště v dichlormethanu nebo acetonitrilu. Reakční teplota a reakční doba se při tom výhodně volí tak, aby se dosáhlo pokud možno úplné reakce eduktů. Výhodně je reakční teplota v rozmezí 0 °C až 80 °C , obzvláště 10 °C až 35 °C . Reakční doba činí obvykle 5 minut až 24 hodin.
Aminopyridiny obecného vzorce II , aldehydy III a terč.-butyl-isonitril obecného vzorce IV , používané při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou komerčně dostupné (například od firem Acros, Geel, Avocado, Port of Heysam, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) nebo se mohou vyrobit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky.
• · · · • · ·♦ · · · ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou isolovat jak jako volné base, tak také jako soli. Volné base sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se obvykle získají po proběhnuití reakce podle výše popsaného způsobu podle předloženého vynálezu a následujícím obvyklým zpracováním. Takto získaná nebo in-situ bez isolace vytvořená volná base se může potom převést například reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou, nepřiklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou na korespondující soli. U vytvořených solí se jedná mimo jiné o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, citráty a glutamáty. Obzvláště výhodná tvorba hydrochloridů se může také provést smíšením base, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například butan-2-on (methylethylketon), s trimethylsilylchloridem (TMSC1).
Pokud se získají sloučeniny obecného vzorce I při způsobu podle předloženého vynálezu jako racemáty nebo jako směsi svých různých enantiomerů a/nebo diastereomerů, mohou se tyto směsi rozdělit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky. Vhodné metody jsou mimo jiné chromatografické dělící postupy, obzvláště kapalinová chromatografie za normálního nebo zvýšeného tlaku, výhodně MPLC-způsob a HPLC-způsob, jakož i způsoby frakcionované krystalisace. Při tom se • 1 · · · · «· ·« «» ·· • · * ·«· « · · * » · · · e · »· ** « • · ♦ ······»« » *·· · · · · · · » • * · ·· ♦ · ····«· mohou navzájem oddělit obzvláště jednotlivé enantiomery například pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí krystalisace diastereomerních solí, vytvořených s chirálními kyselinami, jako je kyselina (+)-vinná, kyselina (-)-vinná nebo kyselina (+)-10-kafrsulfonová.
Dále je předmětem předloženého vynálezu léčivo, které obsahuje alespoň jeden derivát terč.-butyl-(7-methyl-imidazo[l.2-a]pyridin-3-yl-aminu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
O ,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo • · · a 4 · • · · • * · «· · * 4 · ·*
-« · · · » « jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná.
Výhodné je při tom, když léčivo obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I ve formě jejího hydrochloridu. Obzvláště výhodně obsahuje léčivo podle předloženého vynálezu sloučeninu ve formě jjí base nebo farmaceuticky přijatelné soli, obzvláště ve formě hydrochloridu, která je vybraná ze skupiny zahrnující terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin21
-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)»*»»
A*
A · A
A A «
A· AA • · A A
A A A •A ·»»»
-amin.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a
R značí alkylovou skupinu s 1 az 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou ···· * · · · ·♦ ·· • · · · · · * · 9 • · ····» «» * «·· · · ♦ · ··· • · · ·· ·· ·*««·« skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí za zahrnutí možných stereoisomerů nebo racemických nebo neracemických stereoisomerních směsí, obzvláště ve formě hydrochloridů, pro výrobu léčiv pro inhibici NO-syntettázy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se překvapivě jeví jako účinné NOS-inhibitory.
Obzvláště výhodné pro použití podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
A A AAAA
AA AA AA AA ♦ · · · A· A A
A A A A · · · A
AAAA Á A A ♦« ·· AA AAAA terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
♦ · ··· · ·· • · *· ♦ · · 9 • · 9
3-terc.-butyl-amino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou používat ve formě svých volných basí nebo svých farmaceuticky přijatelných solí obzvláště pro výrobu léčiv pro ošetření migrén. Obzvláště výhodné jsou při tom sloučeniny, zvolené ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,
3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3·· · · * · *· *0 ·♦ «· • · ♦ · · 9 · • ·«·· · · · • · · · · · · ·«· » · · · · ·· ·«·**·
-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
Kromě toho j sou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I také pro výrobu léčiv pro ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, artheriosklerosy a/nebo pro léčení ran.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I ve formě její base nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí a jednu nebo více farmaceutických pomocných látek.
Léčiva a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat a aplikovat jako kapalné, polopevné nebo pevné lékové formy a ve formě například injekčních roztoků, kapek, šťáv, sirupů, sprejů, suspensí, granulátů, tablet, pelet, kapslí, náplastí, čípků, mastí, krémů, lotion, želé, emulsí nebo aerosolů a obsahují vedle alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vždy podle galenické formy farmaceutické pomocné látky, jako jsou například nosné materiály, plnid• 9 ·«· · ·« 9
9 9 · 9 9 9 9 •9 99 9999 la, rozpouštědla, zřeďovací činidla, povrchově aktivní látky, barviva, konservační látky, nadouvadla, mazadla, maziva, aromatické látky a/nebo pojivá. Tyto pomocné látky mohou být například :
voda, wthylalkohol, 2-propoylalkohol, glycerol, ethylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glukosa, fruktosa, laktosa, sacharosa, dextrosa, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želetina, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, acetát celulosy. šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, farmaceuticky přijatelné přírodní a syntetické gumy, akáciová guma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, laurylsulfát sodný, jedlé oleje, sezamový olej, olej z kokosových ořechů, podzemnicový olej, sojový olej, lecitin, laktát sodný, polyoxyethylen- a polyoxypropylenestery mastných kyselin, estery sorbitanmastných kyselin, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, síran draselný, fosforečnan vápenatý, hydrogen- fosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit.
Volba pomocných látek, jakož i jejich používaná množství záleží na tom, zda se léčivo má aplikovat orálně, subkutáně, parenterálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznice nebo do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné mimo jiné
• · ·<· ·· • · · · · · · • · «· · · * · • » · ♦ · · · přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Účinné látky podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplasti, popřípadě za přídavku prostředků, podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat účinné látky podle předloženého vynálezu obecného vzorce I protrahovaně.
Výroba léčiv a farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu se provádí za pomoci prostředků, známých ze stavu techniky pro farmaceutické přípravky. Zařízení, metody a způsoby jsou popsané například v Remington’s Pharmaceutical Sciences vyd. A. R. Gemnnaro, 17. Ed. Mack Publishing Company, Easton. Pa. (1985), obzvláště v části 8, kapitola 76 až 93.
Tak se může například pro pevné přípravky, jako jsou tablety, smísit účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecného vzorce I nebo některá z jejích farmaceuticky přijatelných solí, s farmaceutickým nosičem, například obvyklými tabletovacími látkami, jako je kukuřičný škrob, laktosa, sacharosa, sorbitol, mastek, stearát horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo guma a farmaceutickými zřeďovacími činidly, jako je například voda, aby se vytvořily pevné přeformulované komposice, které obsahují sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. homogenně rozptýlenou. Pod pojmem homogenní rozptýlení se zde rozumí, že je účinná látka rovnoměrně rozptýlená v celé preformulační komposici, takže se tato bez dalšího může rozdělit na stejně účinné formy ·· «♦« · ·< ·* ·· ·· • « · · · · « • · · ·♦··· · » · ··♦ ·♦·♦ · · «* ·· · ·< ♦ · ·♦ ···· jednotlivých dávek, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Pevné preformulační komposice se potom rozdělí na formy jednotlivých dávek. Tablety nebo pilulky léčiva podle předloženého vynálezu, popřípadě přípravků podle předloženého vynálezu se mohou také potahovat nebo j iným způsobem kompoundovat, aby se připravila aplikační forma s protrahovaným uvolňováním. Vhodné potahovací prostředky jsou mimo jiné polymerní kyseliny a směsi polymerních kyselin s materiály, jako je například šelak, cetylalkohol a/nebo acetát celulosy.
Množství účinné látky, aplikované na pacienty, se mění v závislosti na hmotnosti a stáří pacienta, druhu aplikace, indikaci a stupni tíže onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,1 až 5000 mg/kg , obzvláště 1 až 500 mg/kg a výhodně 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu .
V následujícím je popsáno stanovení NOS-inhibice sloučeninami podle předloženého vynálezu obecného vzorce I pomocí dále uvedeného stanovení.
NOS-stanovení
Všeobecně
Tento pokus dovoluje stanovení procentuální inhibice NO-syntetázy účinnou látkou pomocí měření NOS-aktivity při působení účinné látky. Při tom se NO-syntettáza smísí společně s radioaktivně značeným argininem a účinnou látkou za vhodných podmínek. Po ukončení reakce tvorby oxidu dusnatého k předem danému časovému okamžiku se přímo nebo nepřímo měří množství nezreagovaného argininu. Srovnání *· 9999 *« • · • · • ··· • * 9 999 tohoto množství s množstvím argininu, zbylým bez přídavku účinné látky a za jinak stejných podmínek ze směsi NOS a argininu, dává % inhibice NO-syntettázy testovanou účinnou látkou. Toto stanovení se dá provádět následujícím způsobem.
(a) Inkubace NO-syntetázy se značeným argininem jako substrátem v reakční nádobě.
(b) Oddělení značeného argininu od, popřípadě jako produkt enzymatické reakce vzniklého, značeného citrulinu k okamžiku, ke kterému koncentrace citrulinu stoupá.
(c) Měření množství odděleného argininu.
Dělení se provádí přes filtrační deskovou membránu.
Toto NOS-stanovení je vhodné obzvláště pro High Throughput Screening (HTS) na mikrotitračních destičkách (MTP).
HTS-NOS-stanovení: všeobecný pracovní předpis
Při tomto HTS-NOS-stanovení se použije jako substrát radioaktivní arginin. Objem stanovení se může volit vždy podle druhu mikrotitrační destičky (MTP) v rozmezí 25 μΐ až 250 μΐ. V závislosti na použitém zdroji enzymu se přidávají kofaktory a koenzymy. Inkubace vsázek v této mikrotitrační destičce (MTP-stanovení) podle kroku (a) se provádí při teplotě místnsti a činí vždy podle použité enzymové aktivity (units) mezi 5 a 60 minutami. Na konci inkubace (krok (a)) se destička umístí do zařízení na oddělení buněk (Zellharvester) nebo se opatří mikrotitrační destičkou, ·· ·* ·* *c • · ···« ·>·· • · · · · »·» » · 4 • · · *··*«·«· · » · ♦ ···· ··· ·» · »* *· ·«*» která má kationtoměničovou membránu jako filteační dno (filtr-MTP). Všechny vsázky MTP-stanovení se převedou do této filtr-MTP a odsají se přes kationtoměničovou filtrační destičku, papírový filtr, nasycený fosfátovými skupinami. Filtr-MTP se potom promyje pufrem nebo vodou. Pomocí tohoto postupu se zbylý substrát arginin váže na kationtoměniči, zatímco enzymaticky vytvořený radioaktivní citrulin se kvantitativně vymyje. Po usušení filtr-MTP a přídavku scintilační kapaliny se může vázaný arginin na scintilačním čítači stanovit. Neinhibovaná NOS-reakce se opět neprojevuje v nepatrné radioaktivitě. Inhibovaná enzymová reakce znamená, že radioaktivní arginin nebyl zreagován. To znamená, že se na filtru nachází vysoká radioaktivita.
Použité materiály
Q
Arginin, L-[2,3,4- H]-monohydrochlorid: obj. č. NET-1123, Fa NEN
CaCl2 bezvodý: obj. č. 2388, Fa Merck KGaA
1,4-dithiothreitol (DTT): obj. č. 708984, Fa. ROCHE
HEPES: obj. č. H-3375, Fa SIGMA
NADPH, tetrasodná sůl: obj. č. 1585363, Fa ROCHE
TRIS: obj. č. 93349, Fa FLUKA
Preparační pufr enzymu 50 mM Tris-HCl s 1 mM EDTA: hodnota pH pufru se nastaví při teplotě 4 °C na 7,4.
»» «
· • · • · • 9 • · » 9 9» • 9 • ·
9· »· ·« ·· • · « · » · 9 • · » • · · *· ·»»<
Inkubační pufr (medium) 50 mM HEPES s 1 mM EDTA; 1,25 mM
CaCl2 a 1 mM dithiothreitolu; hodnota pH pufru se nastaví při teplotě 25 °C na 7,4.
Promývací medium voda.
Preparace enzymu
Jako výchozí tkáň se použijí krysí cerebelli. Zvířata se omráčí a usmrtí, mozková tkáň cerebellum ce odpreparuje, pro malý mozek krysy se přidá 1 ml preparačního pufru enzymu (4 °C) a homogenizuje se v polytronovém homogenizátoru po dobu jedné minuty při 6000 otáčkách za minutu. Potom se provede centrifugace při teplotě 4 °C po dobu 15 minut při 20 000 g a dále oddekantování supernatantu a po částech zmrazení při teplotě -80 °C (sraženina se vylije).
Inkubační vsázka
Použije se mikrotitrační destička s 96 miskami s kapacitou 250 μΐ. Pořadí pipetování vyplývá z následující tabulky 1 β «ί • · · · · · · ·· · · ·· ····
Tabulka 1
látka | molarita i. v. | μΐ | * protein i. v. |
inkubační pufr | 100 | ||
testovaná látka | variabilní výhodně 1CT5 M | variabilní výhodně 20 μΐ | - |
NADPH | 0,5 mM | 20 | - |
enzym (viz. př. 3) | variabilní max. objem enzymu = 50 μΐ | variabilní max. použitelné množství proteinu = 100 μg | |
1 [3H] Substrát | variabilní výhodně 50 nM | variabilní výhodně 10 μΐ | — |
| konečný objem | max. 250 μΐ |
* Stanovení proteinu podle 0. H. Lowryho a kol.; J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)
i.v. Ve vsázce.
Po ukončení procesu pipetování se na tuto mikrotitrační destičku položí víko. Inkubace se provádí při teplotě 25 °C (teplota místnosti) po dobu 5 až 60 minut, vždy podle aktivity použitého enzymu.
Potom se obsah mikrotitrační destičky převede pomocí zařízení pro oddělení buněk (Cell-Harvester) do kationtoměničové MTP s 96 miskami (filtr-MTP) a odsaje se. Ukončí se jednorázovým promytím 200 ml vody (z vany).
Potom se destička suší po dobu jedné hodiny při teplo• · • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · « ·· · · ·· · · · · * • · · ···· ··· ·· · ·· · · ······ tě 60 °C v sušárně, načež se strana dna filtr-MTP ze spodu exaktně zapečetí pomocí back-seal. Potom se pro misku napipetuje 35 μΐ scintilátoru a horní strana destičky se zapečetí pomocí top seal. Po prodlení jedné hodiny se destička měří na β-čítači.
V provozu HTS se před krokem pipetování smísí inkubační medium a roztok NADPH a roztok enzymu, aby se nemusela provádět časově náročná tři zvláštní pipetování.
Výsledky NOS-stanovení příkladných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce 3 .
Stanovení citrulinu
Toto stanovení se provádí způsobem, popsaným D. S. Bredtem a S. H. Snyderem (Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685). Výsledky pro příkladné sloučeniny v citrulinovém testu j sou shrnuté v tabulce 4 .
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu bez toho, že by tento byl na ně omezen.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyrobí podle následujících všeobecných syntesních předpisů (AAV).
Všeobecný pracovní předpis 1 (AAV 1)
Zkumavka ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se opatří míchadlem a uzavře se šroubová• · • · » ♦ ♦ · · » · · · • · · · · · · · · · ··· ··«· · · · ·· * «· » · »····· cím víkem s přepážkou. Zkumavka se umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 15 °C . Pipetují se postupně následuj ící reagencie :
1. ) 1 ml 0,1 M roztoku aminopyridinu + 20% HC1O v dichlormethanu
2. ) 0,5 ml 0,5 M roztoku aldehydu III v dichlormethanu
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku terč.-butyl-isonitrilu v dichlormethanu .
Reakční směs se při teplotě 15 °C míchá po dobu 12 hodin. Potom se reakční roztok přefiltruje a zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1 ml dichlormethanu a 200 μΐ vody.
Reakční směs se smísí se 3 ml 10% roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlormethanu a důkladně se promísí. Organická fáze se odpipetuje a vodná fáze se znovu extrahuje 1,5 ml dichlormethanu. Organiské fáze se spojí a vysuší se pomocí 2,4 g granulovaného síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuové odstředivce.
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně dostupná. Každá substance se analysuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR.
Sloučeniny podle příkladů 1 až 17, vyrobené podle AAV 1 , se automatisovaně testují v HTS-NOS-stanovení. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 3 .
• · · · · · • · • · » · · · •9 «· ·· ····
Tabulka 3
Př. č. | sloučenina | HTS-NOSstanovení; % inhibice (10 μΜ) | hmotnost vypočtená | hmotnost zjištěná |
1 | terc-butyl-(7-methyl-2pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin | 63 | 280,37 | 281,3 |
2 | terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)-5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]amin | 61 | 353,46 | 354,2 |
3 | terc-butyl-(2,5,7-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)amin | 67 | 231,34 | 232,2 |
4 | 3-(3-terc-butylamino-5,7dimethyl-imidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)-fenol | 64 | 309,41 | 310,3 |
5 | terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7dimethyl-imidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-amin | 68 | 299,46 | 300,3 |
6 | 3-(3-terc-butylamino-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) fenol | 59 | 295,38 | 296,3 |
7 | terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7dimethyl-imidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-amin | 60 | 283,37 | 284,2 |
8 | terc-butyl-(7-methyl-2naftalen-l-yl-imidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-amin | 67 | 329,44 | 330,4 |
9 | terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin | 59 | 328,37 | 329,4 |
10 | [5-(3-terc-butylamino-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol | 52 | 299,37 | 300,3 |
11 | terc-butyl-[2-(5-[1,3dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin— -3-yl]-amin | 62 | 341,41 | 342,4 |
• ♦ « · • · • · ·· _ ««·«·· · · * * - 37 - ;··. . « J ·’
Př. č. | sloučenina | HTS-NOSstanovení; % inhibice (10 μΜ) | • · · · hmotnost vypočtená | hmotnost zjištěná |
12 | kyselina 5-(3-terc-butylamino5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2karboxylová | 56 | 327,38 | 328,3 |
13 | terc-butyl-(2-furan-2-yl-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- -3-yl)-amin | 57 | 269,34 | 270,4 |
14 | terc-butyl-(7-methyl-2pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-amin | 67 | 280,37 | 281,3 |
15 | terc-butyl-(2-cyklohexyl-7methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- -3-yl)-amin | 52 | 285,43 | 286, 4 |
16 | terc-butyl-(2,7-dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-3-yl)amin | 65 | 217,31 | 218,2 |
17 | kyselina 5- (3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2karboxylová | 61 | 329,42 | 330,3 |
Jako srovnávací příklad byl testován v NOS-stanovení
7-nitroindazol s inhibici (10 μΜ) 50 % .
Všeobecný pracovní předpis 2 (AAV 2) (Ekvivalenty značí ekvivalenty látkového množství, vztažené na použitý terč.-butyl-isonitril IV)
V reakční nádobě se nejprve suspenduje, popřípadě rozpustí 1,15 ekvivalentu aminopyridinu II v dichlormethanu (2 ml na mmol použitého isonitrilu IV). K tomu se přidá postupně 1,5 ekvivalentu aldehydu III, 1 ekvivalent terč.-butyl-isonitrilu a konečně vodný roztok kyseliny chloristé (20 % hmotnostních, 0,098 ml na mmol použitého • 4 ··«« ·· · 4 · 4 · 4 44 4 • 4 4 44 · » 4*4444 isonitrilu IV) a vsázka se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti.
Pro zpracování se přidá nasycený roztok chloridu sodného (asi 5 ml na mmol použitého isonitrilu IV) a dichlormethan (asi 4 ml na mmol použitého isonitrilu IV), fáze se oddělí a organická fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem (vždy asi 2 ml na mmol použitého isonitrilu IV). Spojené organické fáze se postupně promyji roztokem pufru (pH 10, asi 2 ml na mmol použitého isonitrilu) a nasyceným roztokem chloridu sodného (asi 2 ml na mmol použitého isonitrilu), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a na rotační odparce se ve vakuu zahustí a za vakua olejové vývěvy se zbaví zbytků rozpouštědla.
Získaný produkt se buď přímo přivádí na srážení hydrochloridu (rozpuštění surové base v asi 10 ml 2 butanonu na jeden gram base, přídavek 0,5 molových ekvivalentů vody, následující přídavek 1,1 molových ekvivalentů chlortrimethylsilanu (TMSC1) a míchání přes noc) nebo se zahřívá s hexanem (asi 10 ml na mmol použitého isonitrilu) přes noc k varu pod zpětným chladičem. Když se surový produkt nerozpustí úplně, za horka se oddekantuje. Po ochlazení hexanového roztoku se popřípadě získaná pevná látka odfiltruje a usuší se za vakua olejové vývěvy. Získaný filtrát se na rotační odparce zahustí a zbytek se opět suší za vakua olejové vývěvy. Tímto způsobem se získají různé frakce.
žádné zpracování s hexanem pevná látka vypadlá po ochlazení hexanového roztoku 4 zbytek zahuštěný do sucha z hexanového roztoku.
Ze získaných frakcí se idetifikují frakce produktů • ♦44 • ·
4 4· pomocí chromatografie na tenké vrstvě a/nebo pomocí NMRspektřoskopie. Z části frakce produktů se konečně vysráží hydrochlorid podle výše uvedeného způsobu s TMSCI.
Získadné příkladné sloučeniny 18 až 20 se v citrulinovém testu zkoušejí na NOS-inhibici. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 4 .
Tabulka 4
Př. č. | sloučenina | vsázka | výtěžek | frakce produktu | citrulinový test |
18 | mmol isonitrilu | 9 frakce produktu | IC50 (μΜ) | ||
hydrochlorid tercbutyl- (2-furan-2-yl-5,7-dimethylimidazo[1,2-a] pyridin-3-yl)-aminu | 18,8 | 4,64 | 0 | 2,8 | |
19 | hydrochlorid tercbutyl- (7-methyl-2-fenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-aminu | 54,1 | 9, 06 | 2 | 2,4 |
20 | hydrochlorid tercbutyl- -(2,5,7-tri-methylimidazo-[1,2-a]pyridin—3-yl)-aminu | 48,1 | 10,5 | 2 a 4 | 9,2 |
Jako srovnávací příklad se v citrulinovém testu používá ze stavu techniky známý NOS-inhibitor 7-nitroindazol s hodnotou
IC50 5,23 μΜ.
Farmaceutický přípravek léčiva podle předloženého vynálezu g hydrochloridu terč.-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1.2-a]-aminu se rozpustí při teplotě místnosti vil vody pro injekce a potom se přídavkem chloridu sodného nastaví na isotonní podmínky.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná aR2 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, při42 čemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí, s tím opatřením, že je vyjmuta sloučenina obecného vzorce1 OI , ve které R značí methylovou skupinu a R značí fenylovou skupinu.
- 2. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
- 3.3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyri43 • to to· • «· • to · to · • to · · · 1 diny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I , ve kterém R značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
- 4. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny podle nároku 3 obecného vzorce I , ve kterém R značí l-naftylovou, fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
- 5. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[1.2-a]pyridiny podle nároku 4 obecného vzorce I , ve kterém R značí l-naftylovou, fenylovou, furylovou, thienylovou nebo pyridinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo dvakrát substituované fluorem, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou a/nebo -[1,3]-dioxolanovou skupinou, ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných solí.
- 6. 3-terč.-butylamino-substituované imidazo[1.2-a]pyridiny podle některého z nároků 1 až 5 ve formě svých basí nebo farmaceuticky přijatelných soli, obzvláště ve formě svých hydrochloridů, vybrané ze skupiny zahrnující terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dimethoxy-fenyl)- 5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,3-(3-terč-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-244 • · · ♦ · ·-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terč-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
- 7. Způsob výroby 3-terc.-butylamino-substituovaných imidazo[l.2-a]pyridinů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 »· ···· • · · • · · • · · ·· ·»·· · z 1 O ve kterém mají R a R v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat aminopyridin obecného vzorce IIHR1 ve kterémR1 značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, s aldehydem obecného vzorce III99 *·«· a·· ve kterémR značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo *w ** » · · · · » • « · » » í«* • · « · · *' · · » · · « < « · · · · *» · * * »« · ·· » · ♦·♦*!♦ jednou nebo vícekrát substituovaná, *7 1 s tím, že R neznačí fenylovou skupinu, když Rx značí methylovou skupinu, a terč.-butyl-isonitrilem obecného vzorce IVH3C
- 8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti kyseliny, obzvláště kyseliny chloristé.
- 9. Způsob podle některého z nároků 7 nebo 8 , vyznačující se tím, že se reakce aminopyridinu obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III a terč.-butyl-isonitrilem provádí jednonádobovou reakcí.
- 10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9 , vyznačující se tím, že se vytvořená base obecného vzorce I převede přídavkem tetramethylchlorsilanu na svůj hydrochlorid.
- 11. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 3-terc.-butylamino-substituovaný imidazo[1.2-a]pyridin obecného vzorce I ve kterémR-*- značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná aR značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými • · · · * · atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě své base nebo farmaceuticky přijatelné soli.
- 12. Použití 3-terč.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I ve kterém značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou • · · · nebo vícekrát substituovaná aR značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, • · 9 · • · 9 · · · ····9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 v • · · 9 9 9 9 ··· • · 9 99 · 9 9 · 9999 ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro inhibici ΝΌ-syntetázy.
- 13. Použití podle nároku 12 , při kterém jsou3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I vybrané ze skupiny zahrnuj ící terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[2-(2,3-dlmethoxy-fenyl)-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin,3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazofl,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, • · · · • · • · · • · · * · * «· ♦ terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
- 14. Použití 3-terč.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I ve kterémRl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a r2 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou4 · « · · · • 4 · · ···· skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření migrén.
- 15. Použití podle nároku 14 , při kterém jsou3-terc.-butylamino-substituované imidazo[l.2-a]pyridiny obecného vzorce I vybrané ze skupiny zahrnuj ící • · · · · terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl- [ 2- (2,3-dimethoxy-fenyl) -5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridln-3-yl]-amin, terc-butyl-(2,5,7-trimethyl-imidazof1,2-a]pyridin-3-yl)-amin,3-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-cyklohexyl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]-pyridin-3-yl)-amin,3-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-fenol, terc-butyl-(2-furan-2-yl-5,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-naftalen-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-[5,7-dimethyl-2-(5-nitro-furan-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-amin, [5-(3-terc-butylamino-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-yl]-methanol, terc-butyl-[2-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamino-5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-furan-2-karboxylová, terc-butyl-(2-furan-2-yl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(7-methyl-2-pyridin-2-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2-cyklohexyl-7-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, terc-butyl-(2,7-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin, kyselina 5-(3-terc-butylamlno-7-methyl-imidazo[l,2-a]55 • · 4 · · · * Λ » · · · · pyridin-2-yl)-thiofen-2-karboxylová, terc-butyl-(7-methyl-2-fenyl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-amin.
- 16. Použití 3-terc.-butylamino-substituovaných imidazot1.2-a]pyridinů obecného vzorce I ve kterémRl značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a oR značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, při56 • 9 9999 99 ··9 9 9 9 · 99 9 9 9 9···9« 99 • 9 9 99 9 99 9 9 «99 · 9 9 9· čemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě jejich basí nebo farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo pro léčení ran.
- 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 3-terc.-butylamino-substituovaný imidazofl.2-a]pyridin obecného vzorce IΑ· A Α· A • · · · ♦ A « · · ·AA A A A A A A AA ·AA· A A · A AAA ·· A AA · A · · A A A A ve kterémR1 značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná aR značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, ve formě své base nebo farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
- 18. Způsob inhibice NO-syntetázy a/nebo ošetření migrén a/nebo ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo pro léčení ran pomocí 3-terc.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ·« · <· · · • · • « ve kterém rA značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná aOR značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je ·♦ ···· ·· 99 99 99 • · · · · · · « * • · · · ··· · · 99 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná.
- 19. Způsob inhibice NO-syntetázy a/nebo ošetření migrén a/nebo ošetření septického šoku, sklerosy multiplex, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, zánětů, zánětlivých bolestí, cerebrální ischemie, diabetes, meningitidy, arteriosklerosy a/nebo pro léčení ran u savců nebo na savcích, obzvláště u lidí, vyznačující se tím, že se savcům aplikuje účinné množství 3-terč.-butylamino-substituovaných imidazo[1.2-a]pyridinů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve kterém značí vodíkový atom nebo alkanylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alkanylová skupina je přímá nebo rozvětvená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná aA A AAAAAA AA AA AAAA A A · A AAAAAA A AAAAA AA AA AA AA AA AAA A A AAA AAAA AAA •A A AA AA AAAAAA značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylovou skupinuu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž tato cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylovou skupinuu, přičemž tato heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylovou skupinuu, přičemž tato arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heteroarylovou skupinu, přičemž tato heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylheteroarylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, cykloalkylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, heterocyklylová skupina je nasycená nebo nenasycená a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná, arylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát substituovaná.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19948434A DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021241A3 true CZ20021241A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=7924888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021241A CZ20021241A3 (cs) | 1999-10-08 | 2000-10-06 | Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6703404B2 (cs) |
EP (1) | EP1218378B1 (cs) |
JP (1) | JP2003511450A (cs) |
KR (1) | KR100793619B1 (cs) |
CN (1) | CN1208336C (cs) |
AR (2) | AR025959A1 (cs) |
AT (1) | ATE238304T1 (cs) |
AU (2) | AU7419900A (cs) |
BR (1) | BR0014827A (cs) |
CA (1) | CA2386804A1 (cs) |
CO (2) | CO5210861A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20021241A3 (cs) |
DE (2) | DE19948434A1 (cs) |
DK (1) | DK1218378T3 (cs) |
ES (1) | ES2198355T3 (cs) |
HK (1) | HK1047749B (cs) |
HU (1) | HUP0203545A3 (cs) |
IL (3) | IL148997A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02003546A (cs) |
NO (1) | NO20021564L (cs) |
NZ (1) | NZ518438A (cs) |
PE (2) | PE20010632A1 (cs) |
PL (1) | PL355109A1 (cs) |
PT (1) | PT1218378E (cs) |
RU (1) | RU2002110281A (cs) |
SK (1) | SK4622002A3 (cs) |
WO (2) | WO2001027119A2 (cs) |
ZA (2) | ZA200203579B (cs) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6083966A (en) | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
NZ526880A (en) | 1998-09-21 | 2005-05-27 | Univ Florida | Antimalarial agents |
AU2001251444A1 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Merck And Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
DE10043845A1 (de) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase |
DE10050663A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung |
US20040058938A1 (en) * | 2000-12-13 | 2004-03-25 | Oliver Cullmann | Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds |
DE10117184A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen |
DE10117183A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel |
DE10132726A1 (de) * | 2001-07-05 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten gamma-Lactonverbindungen als Arzneimittel |
CA2479036A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Euro-Celtique S.A. | Aryl substituted pyrimidines and the use thereof |
IL164703A0 (en) | 2002-04-19 | 2005-12-18 | Cellular Genomics Inc | ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof |
US20050197435A1 (en) * | 2002-06-14 | 2005-09-08 | Dotson Darin L. | Polymer additive compositions for bimolecular nucleation in thermoplastics |
WO2004022562A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Cellular Genomics, Inc. | 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF |
DE10246890A1 (de) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte C-Imidazo[1,2-alpyridin-3-yl-methylamine |
AU2003290333A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Biofocus Plc | Compound libraries of imidazo(1,5-a)pyridin-3-yl derivatives and related heterobicycles for targetting compounds capable of binding to g-protein coupled receptors |
US7160885B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-01-09 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain 6, 8-(heteroaryl or aryl) disubstituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of Hsp90 complex activity |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
WO2005019220A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Cellular Genomics Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
AU2003270473A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-04-27 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
DE102004021716A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen |
DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
BRPI0610644B8 (pt) | 2005-04-04 | 2021-05-25 | Univ Florida | composto e composição farmacêutica que compreende tal composto e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. |
DE102005016547A1 (de) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2007024294A2 (en) | 2005-05-03 | 2007-03-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
MX2007014510A (es) | 2005-05-20 | 2008-02-05 | Array Biopharma Inc | Compuestos inhibidores de raf y metodos de uso de los mismos. |
WO2007019344A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds |
US7855289B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8088928B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
EP1928237A4 (en) | 2005-09-02 | 2011-03-09 | Abbott Lab | NEW HETEROCYCLES BASED ON IMIDAZO |
WO2007075869A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds |
DE102006011574A1 (de) | 2006-03-10 | 2007-10-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
KR101549364B1 (ko) | 2006-03-17 | 2015-09-01 | 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 | 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물 |
NZ579994A (en) | 2007-03-15 | 2011-09-30 | Univ Florida | Desferrithiocin polyether analogues useful in the treatment of pathological conditions responsive to chelation or sequestration of trivalent metal |
WO2008134553A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases |
GB0708188D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
TW200918542A (en) | 2007-06-20 | 2009-05-01 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Sirtuin modulating compounds |
CL2008001822A1 (es) | 2007-06-20 | 2009-03-13 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras. |
DE102007040336A1 (de) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen |
ES2573292T3 (es) | 2007-09-19 | 2016-06-07 | Ambit Biosciences Corporation | Formas sólidas que comprenden N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, composiciones de las mismas y usos de las mismas |
WO2009102468A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
CN102007133B (zh) * | 2008-04-15 | 2013-06-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 |
EP2334675B1 (en) * | 2008-09-16 | 2014-03-26 | Csir | Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
CN104059073B (zh) | 2008-12-08 | 2017-04-12 | 吉利德康涅狄格公司 | 咪唑并哌嗪syk抑制剂 |
CN104744476B (zh) | 2008-12-08 | 2017-04-12 | 吉利德康涅狄格公司 | 咪唑并吡嗪syk抑制剂 |
WO2010071853A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
KR101717809B1 (ko) | 2010-03-11 | 2017-03-17 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 이미다조피리딘 syk 억제제 |
AU2012352025B2 (en) | 2011-12-16 | 2018-01-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Uses of 4'-desferrithiocin analogs |
AR090834A1 (es) | 2012-04-26 | 2014-12-10 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de la agregacion plaquetaria |
ES2617879T3 (es) | 2012-04-26 | 2017-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de imidazotiadiazol e imidazopiridazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para el tratamiento de la agregación plaquetaria |
EP2847200B1 (en) | 2012-04-26 | 2017-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
JP2016504988A (ja) * | 2012-11-14 | 2016-02-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イミダゾピリジン誘導体 |
SI3027171T1 (sl) | 2013-07-30 | 2020-08-31 | Gilead Connecticut, Inc. | Formulacija inhibitorjev SYK |
ES2822285T3 (es) | 2013-07-30 | 2021-04-30 | Kronos Bio Inc | Polimorfo de inhibidores de SYK |
EP3071201A4 (en) | 2013-11-22 | 2017-04-26 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
KR20180002888A (ko) | 2013-12-04 | 2018-01-08 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 암을 치료하는 방법 |
UY35898A (es) | 2013-12-23 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?. |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
ES2672797T3 (es) | 2014-02-13 | 2018-06-18 | Incyte Corporation | Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 |
HUE045725T2 (hu) | 2014-02-13 | 2020-01-28 | Incyte Corp | Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok |
US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
ES2760261T3 (es) | 2014-02-13 | 2020-05-13 | Incyte Corp | Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 |
US9617279B1 (en) | 2014-06-24 | 2017-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazooxadiazole compounds |
US9598419B1 (en) | 2014-06-24 | 2017-03-21 | Universite De Montreal | Imidazotriazine and imidazodiazine compounds |
US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
WO2016007736A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
BR112016028641A2 (pt) | 2014-07-14 | 2017-08-22 | Gilead Sciences Inc | ?método para tratar câncer? |
MX2017012699A (es) | 2015-04-03 | 2018-02-09 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inhibidores de demetilasa 1 especifica de lisina (lsd1). |
KR20170140306A (ko) | 2015-04-27 | 2017-12-20 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 대사적으로 프로그램화된 금속 킬레이트화제 및 그의 용도 |
KR20180051523A (ko) | 2015-08-12 | 2018-05-16 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제의 염 |
SG11201809299QA (en) | 2016-04-22 | 2018-11-29 | Incyte Corp | Formulations of an lsd1 inhibitor |
WO2019014514A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | University Of Massachusetts | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CA3073871A1 (en) | 2017-08-25 | 2019-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphs of syk inhibitors |
WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
CN113950479A (zh) | 2019-02-22 | 2022-01-18 | 克洛诺斯生物股份有限公司 | 作为syk抑制剂的缩合吡嗪的固体形式 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3489755A (en) * | 1966-08-03 | 1970-01-13 | Pfizer & Co C | Imidazo (1,2-b) pyridazines |
FR2463774A1 (fr) * | 1979-08-21 | 1981-02-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole |
DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ221996A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2638161B1 (fr) * | 1988-10-24 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
JPH08333258A (ja) * | 1994-12-14 | 1996-12-17 | Japan Tobacco Inc | チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
GB9506188D0 (en) * | 1995-03-27 | 1995-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amidine derivatives |
US5908842A (en) * | 1995-12-08 | 1999-06-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
AU3783497A (en) * | 1996-08-09 | 1998-03-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
AUPP278498A0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
-
1999
- 1999-10-08 DE DE19948434A patent/DE19948434A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-09-18 AU AU74199/00A patent/AU7419900A/en not_active Abandoned
- 2000-09-18 WO PCT/EP2000/009098 patent/WO2001027119A2/de active Application Filing
- 2000-09-18 IL IL14899700A patent/IL148997A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 CO CO00074640A patent/CO5210861A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 AR ARP000105250A patent/AR025959A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 AR ARP000105251A patent/AR025960A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 KR KR1020027004518A patent/KR100793619B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 MX MXPA02003546A patent/MXPA02003546A/es active IP Right Grant
- 2000-10-06 SK SK462-2002A patent/SK4622002A3/sk unknown
- 2000-10-06 DK DK00969439T patent/DK1218378T3/da active
- 2000-10-06 PL PL00355109A patent/PL355109A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 CN CNB008167079A patent/CN1208336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 PT PT00969439T patent/PT1218378E/pt unknown
- 2000-10-06 JP JP2001530327A patent/JP2003511450A/ja active Pending
- 2000-10-06 PE PE2000001063A patent/PE20010632A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 EP EP00969439A patent/EP1218378B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 CA CA002386804A patent/CA2386804A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-06 RU RU2002110281/04A patent/RU2002110281A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 AT AT00969439T patent/ATE238304T1/de active
- 2000-10-06 CZ CZ20021241A patent/CZ20021241A3/cs unknown
- 2000-10-06 CO CO00076179A patent/CO5251429A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 AU AU79153/00A patent/AU780526B2/en not_active Ceased
- 2000-10-06 WO PCT/EP2000/009791 patent/WO2001027109A2/de active IP Right Grant
- 2000-10-06 BR BR0014827-0A patent/BR0014827A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 DE DE50001911T patent/DE50001911D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 NZ NZ518438A patent/NZ518438A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 IL IL14899900A patent/IL148999A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-06 PE PE2000001062A patent/PE20010706A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 ES ES00969439T patent/ES2198355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 HU HU0203545A patent/HUP0203545A3/hu unknown
-
2002
- 2002-04-03 NO NO20021564A patent/NO20021564L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 IL IL148999A patent/IL148999A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/117,339 patent/US6703404B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-06 ZA ZA200203579A patent/ZA200203579B/xx unknown
- 2002-05-06 ZA ZA200203581A patent/ZA200203581B/xx unknown
- 2002-12-28 HK HK02109385.2A patent/HK1047749B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20021241A3 (cs) | Deriváty terc.-butyl-(7-methyl-imidazo[1.2-a]pyridin-3-yl)-aminu, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva tyto látky obsahující | |
US20040023972A1 (en) | Use of substituted imidazo[1,2-a]-pyridin-, -pyrimidin-and-pyrazin-3-yl-amine derivatives in the preparation of medicaments for inhibiting NOS | |
CA2382919C (en) | Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives | |
WO2011050245A1 (en) | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors | |
US20060217378A1 (en) | Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines | |
KR20180002730A (ko) | 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법 | |
JP2011524354A (ja) | p38キナーゼ阻害剤としてのピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 | |
US7135568B2 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines and thiazolopyrimidines | |
US20040142961A1 (en) | Utilization of substituted imidazo[1,2-a]-pyridine compounds in pharmaceutical formulations | |
EP4019521A1 (en) | Azaheteroaryl compound and application thereof | |
AU7108398A (en) | 5,7-disubstituted 4-aminopyrido{2,3-d}pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors | |
US20040122044A1 (en) | Utilization of substituted imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amide and imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amine compounds in pharmaceutical formulations | |
EP3652157B1 (en) | 1,3-diaza-spiro-[3.4]-octane derivatives | |
EP0979230A1 (en) | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds | |
US7226924B2 (en) | Substituted 3,4-dihydro-pyrimido[1,2a]pyrimidines and 3,4-dihydro-pyrazino[1,2a]pyrimidines, and methods for their preparation and use | |
KR20240028959A (ko) | 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |