MXPA02003546A - Derivados de tert-butil-(7-metil-imidazo(1.2-a)piridin-3-il)-amina. - Google Patents

Derivados de tert-butil-(7-metil-imidazo(1.2-a)piridin-3-il)-amina.

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MXPA02003546A
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Abstract

La invencion se relaciona a derivados de tert-butil-(7-metil-imidazo[1,2-alpiridin-3-il)- amina de la estructura general (I), a un metodo para la preparacion de los mismos y a medicamentos que contienen estos compuestos. La invencion se relaciona adicionalmente al uso de los derivados de tert-butil-(7-imidazo[1,2-alpiridin -3-i1)-amina inventivos en la fabricacion de medicamentos para la inhibicion de la sintasa y para el tratamiento de la migrana y a preparaciones farmaceuticas que contienen derivados de tert-butil-(7- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-amina.

Description

DERIVADOS DE TERT-BUTIL- (7-METIL-IMIDAZO [1.2-A] PIRIDIN-3- IL) -AMINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención se refiere a derivados de tert-butil- (7-metil-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il) -amina, a un procedimiento para su preparación, a medicamentos que contengan estos compuestos, al uso de los derivedos de tert-butil- (7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina inventivos en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la sintasa NO y para el tratamiento de la migraña, entre otros, asi como a los compuestos farmacéuticos que contengan derivados de tert-butil- (7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina .
El monóxido de nitrógeno controla múltiples procesos fisiológicos, entre ellos la transmisión neuronal, relajación y proliferación de los músculos lisos, la adhesión y agregación de trombocitos asi como las lesiones e inflamaciones de los tejidos. Debido a la multiplicidad de sus funciones de señalización se conecta el NO con una serie de enfermedades (vea por ejemplo L.J. Ignarro, Angew. Chem . (1999) 111.2002-2013 y F. Murad, Angew. Chem . In t . Ed. (1999) 111.1976-1989). Un papel importante en la intervención terapéutica en esas enfermedades corresponde a la encima responsable de la formación fisiológica del NO, la sintasa NO (NOS) . Hasta la fecha se han identificado tres diferentes isoformas de la sintasa NO, a saber las dos formas constitutivas nNOS y eNOS, asi como la forma inducible iNOS (A.J. Hobbs, A. Higgs, S. Moneada. Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . (1999), 39, 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell . Mol . Life Sci. (1999), 55, 1029-1035). La inhibición de la sintasa NO genera nuevas opciones terapéuticas para varias enfermedades que se relacionan con NO (A.J. Hobbs et al., Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . (1999), 39, 191-220; I.c. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell . Mol . Life Sci. (1999), 55, 1029-1035), como por ejemplo la migraña (L.L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L. H. Lassen et al., The Lancet (1997), 349, 401-402) , shock séptico, enfermedades degenerativas neuronales como esclerosis múltiple, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer o Morbus Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis y arteriesclerosis. En adición a lo anterior es posible que la inhibición de NOS tenga efecto sobre la -curación de heridas, sobre tumores y sobre la angiogenesis asi como causar una inmunización no especifica contra microorganismos (A. J. Hobbs et al., Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . (1999), 39, 191-220).
Substancias efectivas conocidas hasta la fecha que inhiben la sintasa NO son, en adición a L-NMMA y L-NAME, esto es análogos de la L-arginina, del cual se forman en vivo NO y Citrulina con la participación de NOS - entre otros S-metil-L-citrulina, aminoguanidina, S-metil-iso-urea, 7-nitroindazol y 2-Mercaptoetilguanidina (A. J. Hobbs et al., Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . (1999), 39, 191-220) . La presente invención se basa frente a esto en la tarea de ofrecer nuevos inhibidores efectivos de NOS. Sorprendentemente se ha encontrado que 3-tert.-butil-amino-substituido imidazo [1, 2-a] piridina de la estructura general I Donde R1 significa H o C1_4-alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada e insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada e insubstituida o substituida una o varias veces, C3-8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8CÍcloalquilo, Ci-a-alquil-heterociclilo, Ci-ß-alquil-arilo o Ci-s-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces, en forma de una se sus bases o de uno de sus sales farmacéuticamente aceptables. representan inhibidores NOS muy efectivos. Estos compuestos como tales son nuevos con la excepción del 3-tert-butil-amino substituido imidazo [1.2-a] piridina, donde significa R1 = metilo y R2 = fenilo, que ha sido descrito por H. Bienymé y K. Bouzid. Angew. Chem . (1988), 110, 2349-2352, sin embargo, sin revelar efecto de inhibición de NOS (u otro efecto farmacológico o terapéutico alguno) . Por lo tanto también este último compuesto es sujeto de esta invención, hasta donde se concierne su utilización en un medicamento y especialmente para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la sintasa NO y para el tratamiento de migraña, shock séptico, esclerosis múltiple, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer o Morbus Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriesclerosis y/o curación de lesiones, asi como un compuesto químico que lo contenga. La expresión "Ci-s-Alquilo" comprende en el sentido de esta invención restos de carbohidratos aciclicos saturados o insaturados, que pueden ser ramificadas o de cadena recta asi como insubstituidos o substituidos una o varias veces, con 1 hasta 8 átomos de C, quiere decir, Ci-ß-Alcanilo, C2_8-Alquenilo y C2_8-Alcanilo. En esto, los Alquenilos muestran por lo menos un enlace doble C-C y los Alquinilos por lo menos un enlace triple C-C. Alquilo se selecciona favorablemente del grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo; etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo, (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C=CH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo. La expresión "C?_4-alcanilo" incluye en conexión con la invención presente restos saturados aciclicos de carbhidratos con 1 a 4 átomos de carbono, donde los restos son de cadena recta o ramificada asi como insubstituida o substituida una o varias veces. Preferible es C?_-alcanilmetilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo. Especialmente preferido es CX-4-alcanilo por metilo. La expresión "C3-8-Cicloalquilo" significa para los fines de esta invención carbohidratos cíclicos con 3 hasta 8 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados, sin substituir o substituido una o varias veces. C3-.8-Cicloalquilo se selecciona favorablemente del grupo que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Con especial preferencia cicloalquilo significa ciclohexilo.
La expresión "Heterociclilo" significa un resto orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 anillos que contiene como minimo 1, y posiblemente 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, donde los heteroátomos son iguales o diferentes y el resto cíclico saturado o insaturado, pero no aromáticos y sin substituir, o substuido una o varias veces. El heterociclo puede ser también parte de un sistema biciclico o policiclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxigeno y azufre. Se prefiere que el resto del heterociclo se seleccione del grupo que contiene tetrahidrofurilo, tetrahidropropanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde el enlace al compuesto de la estructura general I (resp. III) puede hacerse mediante cualquier anillo del resto del heterociclo. La expresión "Arilo" significa en el sentido de esta invención carbohidratos aromáticos, entre otras fenilos, naftilos y antracenilos . Los restos pueden ser condensados de otros sistemas cíclicos aromáticos saturados o parcialmente insaturados. Cualquier resto de Arilo puede presentarse sin substituir o substituido una o varias veces, donde los substituyentes del Arilo pueden ser iguales o diferentes y hallarse en una posición cualquiera y posible. Preferiblemente se selecciona Arilo del grupo que contiene fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Especialmente preferidos para los fines de esta invención son fenilos, 3-hidroxifenilos, 2, 3-dihidroxifenilo, 2, 3-dimethoxifenilo y 1-naftilo . La expresión "Heteroarilo" significa un resto aromático cíclico de 5, 6 u 7 miembros que contiene como minimo 1 y posiblemente 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, donde los heteroátomos son iguales o diferentes y el heterociclo puede ser sin substituir, o substituido una o varias veces; en caso de substitución en el heterociclo los substituyentes de heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y en una posición cualquiera posible del heteroarilo. El heterociclo puede ser también parte de un sistema biciclico o policiclico. Heteroátomos preferidos son nigrógeno, oxigeno y azufre. Se prefiere que el resto del heteroarilo se seleccione del grupo que contiente pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazslinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, donde el enlace de la estructura general I (resp. III) puede hacerse mediante cualquier posible anillo del resto de heteroarilo. Restos de heteroarilo especialmente preferidos para los fines de esta invención son piridina-2-il, piridina-3-il, furan-2-il, furan-3-il, 5-hexometilen-furan-2-il, 5-nitro-furan-2-il, 5- [1, 3] dioxolan-furan-2-il, 5-ácido-carbónico-furan-2-il, tien-2-il (2-tiofeno) , tien-3-il (3-tiofeno) y 5-ácido-carbónico-2-tiofen (5-ácido-carbónico-tien-2-il) . Las expresiones "C?-8-alquil-C3-a-Cicloalquilo", "C?-8-alquil-heterociclilo", "C?_8-alquil-arilo", "C?_3-alquil-heteroarilo" significan para los fines de la presente invención que C?_8-alquilo y cicloalquilo, heterociclila, arilo y heteroarilo tienen el significado arriba definido y que el resto del cicloalquilo, heterociclilo, arilo respectivamente heteroarilo está enlazado mediante un grupo C?_8-alquilo a la estructura general I (resp. III) . En relación con "alquilo", "alcanilo", "Alquenilo" y "Alquinilo" se entiende bajo el término "substituido" en el sentido de esta invención la substitución de un resto de hidrógeno por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2, N (alquil-arilo) 2, N (alquil-heteroarilo) 2, N (heterociclilo) 2, N (alquil-OH) 2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, 0-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=0)C?_6-alquilo, C (=S) C?-6-alquilo, C(=0) arilo, C(=S) arilo, C(=0)C1- CH \ ( CH2 ) n 6-a 1 qui 1 -arilo , \^ con n= 1 , 2 o 3 , C ( =S ) C?-6-alqui l -arilo, C (=0) -heteroarilo, C (=S) -heteroarilo, C(=0)- heterociclilo, C (=S) -heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-alquil-arilo, C(=0)NH2, C (=0) NH-alquilo, C (=0) NH-arilo, C(=0)NH-heterociclilo, C (=0) N (alquilo) 2, C= (0) N (alquilarilo) 2, C (=0) N (alquil-heteroarilo) 2, C (=0)N (heterociclilo) 2, SO-alquilo, S02-alquilo, S02NH2, S03H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, donde se entiende por restos con substitución múltiple se entienden restos tales, que son substituidos en diferentes o mismos átomos varias veces, por ejemplo, dos o tres veces, por ejemplo tres veces en el mismo átomo C como en él caso de CF3 o -CH2CF3, o en diferentes posiciones como en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12. La substitución múltiple puede hacerse con el mismo o con diferentes substituyentes. "Alquilo" significa con especial preferencia para los fines de la presente invención en este contexto metilo, etilo, CH2-0H o CF3. Con relación a "arilo", "heterociclilo", "heteroarilo" y "alquil-arilo", asi como "cicloalquilo" se entiende en el sentido de esta invención por "substituido una o varias veces" la substitución simple o múltiple, por ejemplo la doble, triple o cuádruple substitución de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillos por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2, N (alquil-arilo) 2, N(alquil-heteroarilo) 2, N (heterociclilo) 2, N (alquil-OH) 2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, 0-alquil-OH, CHO, C (=0) C?_6-alquilo, C(=S)C?_6-alquilo, C(=0) arilo, C(=S) arilo, C (=0) -C?-6-alquil- 0 arilo, alquil-arilo, C (=0) -heteroarilo, C (=S) -heteroarilo, C(=0)- heterociclilo, C (=S) -heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-alquil-arilo, C(=0)NH2, C (=0) NH-alquilo, C (=0) NH-arilo, C(=0)NH-heterociclilo, C (=0) N (alquilo) 2, C (=0) N (alquilarilo) 2, C (=0)N (alquil-heteroarilo)2, C(=0)N (heterociclilo) 2, S (0) -alquilo, S (0) -arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S03H, CF3, =0, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y/o heterociclilo en uno o en caso dado en varios átomos (donde en caso dado también un substituyente puede estar substituido) . La substitución múltiple se hace en este caso con los mismos o diferentes substituyentes. Substituyentes especialmente preferidos para "arilo" son en este caso -F, -CF3, -OH, y -0-CH3. Substituyentes especialmente preferidos para "heteroarilo" son -OH, -0-CH3, -CH2OH, N02, C02H, C02etilo y -[1,3]-dioxolan. Substituyentes especialmente preferidos para "cicloalquilo" son C02H y C02etilo. Sales farmacéuticamente aceptables en el sentido de esta invención son sales tales de los compuestos inventivos según la estructura general I, que su uso sea compatible fisiológicamente - en especial en la aplicación al mamífero y/o humano. Tales sales aceptables farmacéuticamente pueden formarse por ejemplo a partir de ácidos orgánicos o anorgánicos. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inventivos según la estructura general I se forman de preferencia con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluolsulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tártrico, ácido cianhídrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales formadas son entre otras hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, carbonatos, hidrocarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. Preferidos son también solvatos y especialmente los hidratos del compuesto inventivo, que se pueden obtener por ejemplo mediante cristalización de soluciones acuosas. En tanto que unos compuestos inventivos' de la estructura general I contengan por lo menos un centro de asimetría, pueden presentarse en forma de sus racematos, en forma de los enantiomeros puros y/o diastereomeros o en forma de mezclas de estos enantiomeros resp. Diastereomeros, y a saber tanto en substancia como en forma de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las mezclas pueden presentarse en cualquier relación de mezcla de los stereoisomeros . Compuestos quirales de la estructura general I se presentan preferiblemente como compuestos de enantiomeros puros. Compuestos preferidos de la presente invención son tales 3-tert-butil-amino-substituido imidazo [1, 2] piridinas de la estructura general I, en los cuales R1 significa H o metil, y a saber tanto en forma de sus bases como en forma de sales farmacéuticamente aceptables . Entre estos compuestos especialmente preferidos son tales, en los cuales R2 significa arilo o heteroarilo, particularmente fenilo, 1-naftilo, furilo, tienilo o piridinilo. En eso son estos restos de mayor preferencia insubstuidos o doblemente substituidos con -F, CF3, -OH, OCH3, -CH2OH, -N02, C02H o -[ 1, 3] -dioxolano, donde en el caso de substitución doble puede hacerse con diferentes o los mismos substituyentes. También estos compuestos inventivos pueden presentarse en forma de sus bases o como sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos de los presentes son substancias de la estructura general I en forma de sus bases o de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se seleccionen del siguiente grupo: Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -5, 7-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, 3- (3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -fenol, 3- ( 3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-furan-2-il-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin- 3-il) -amina, tert-butil (7-metil-2-naftalen-l-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il-amina, tert-butil- [5, 7-dimetil-2- (5-nitro-furan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, [5- (3-ter-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-il]metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -amina, 5- (3-ter-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, tert-butil- (7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, 5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- (7-metil-2-fenil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina . Otros compuestos preferidos de la structura general I en forma de sus bases resp. de sus sales farmacéuticamente aceptables son seleccionados del siguiente grupo: Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2-ciclohexil-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la estructura general I donde este procedimiento se caracteriza porque un aminopiridina de la estructura general II R donde R1 significa H o C?_4-alcanilo, donde alcanilo es de cadena recta o ramificado y insubstituido o substituido una o varias veces . se permuta con un aldehido de la estructura general III 11! donde R2 es C?_8-alquilo, donde el alquilo puede ser de cadena recta o ramificada y saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde • 10 heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o insubstituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstistuido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8- 15 cicloalquilo, C?_8-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o C?_8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, cicloalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo es insubstituido o substituido una o varias veces .
Bajo la indicación que R2 no significa fenol, cuando R1 significa metil, y tert-butil-isonitrilo de la estructura IV: H?C H3C : N===C IV Es preferido realizar el procedimiento inventivo en presencia de un ácido inorgánico u orgánico Lewis o de protones, especialmente en presencia de ácido perclórico, que se aplica de preferencia como solución acuosa de 20%. Es preferido que la reacción de tres componentes inventiva se realice en un procedimiento de "una sola olla", donde cada aminopiridina de la estructura general II se induce a reaccionar simultáneamente con un aldenido de la estructura general III y el isonitril IV. El procedimiento inventivo puede realizarse también de manera semiautomática o automática como síntesis en paralelo de un grupo de compononentes inventivos de la estructura general I. Es posible realizar el procedimiento inventivo libre de solventes. Preferiblemente se realiza el procedimiento con un solvente orgánico, particularmente diclormetan o acetonitrilo. La temperatura y el tiempo de reacción se seleccionan preferiblemente de tal manera que se logre la transformación más completa posible de los eductos. Preferentemente se ubica la temperatura de transformación entre 0°C y 80°C, particularmente entre 10°C hasta 35 °C. El tiempo de reacción se ubica normalmente entre 5 min y 24 h. Las aminopiridinas de la estructura general II, doe aldehidos de la estructura general III y el tert-butil-isonitril de la estructura IV pueden adquirirse comercialmente (de Acros, Geel, Avocado, Port of Heysam; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze, Lancaster; Mülheim, Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen, TCI, Japón) o se pueden fabricar según procedimientos de conocimiento público de acuerdo al estado de la técnica. Los componentes inventivos de la estructura general I pueden aislarse tanto como bases libres como en forma de sal. La base libre del compuesto inventivo de la estructura general I se obtiente comúnmente una vez terminada la transformación según el procedimiento arriba descrito y el tratamiento usual subsecuente. La base libre asi obtenida o formada in-situ sin aislamiento puede ser transformada por ejemplo mediante transformación con un ácido Inorgánico u orgánico, de preferencia con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluolsulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido óxclico, ácido succinico, ácido tártrico, ácido cianhídrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico en la sal correspondiente. Las sales formados son entre otras hidrocloruros, hidrobromidos, fosfatos, carbonatos, hidrocarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos . La formación particularmente preferida de hidrocloruro puede obtenerse también mediante transformación de la base disuelta en un solvente orgánico adecuado, como por ejemplo butan-2-on (metiletilketon) con trimetilcloruro (TMSC1) . Hasta donde se obtienen los compuestos de la estructura general I en el procedimiento de fabricación inventivo como race atos o como mezclas de sus enantiomeros y/o diastereomeros pueden separarse estas mezclas con procedimientos bien conocidos según estado de la técnica. Métodos adecuados son entre otros procesos cromatográficos de separación, especialmente procesos de cromatografía de líquidos bajo presión normal o elevada, preferentemente procesos MPLC y HPLC, asi como procesos de cristalización fraccionada. Asi pueden separarse especialmente enantiomeros solitarios, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de sales diastereomeras formadas con ácido quiral, como (+)- ácido tártrico, (-)-ácido tártrico o (+)-10-ácido sulfónico de alcanfor.
Además es un medicamento objeto de la invención, que contenga por lo menos un compuesto de la estructura general I en forma de sus base o de una sal farmacéuticamente aceptable donde R1 significa H o C?_4-alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R^ significa C?-8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3-8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8cicloalquilo, Ci-s-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o C?-8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces. Es preferido en esto, que el medicamento contenga el compuesto inventivo de la estructura general I en forma de su sal de hidrocloruro. Especialmente preferido contiene el médicamente inventivo un compuesto en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable, particularmente en forma de su hidrocloruro, que se selecciona de Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -5, 7-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- ( 2-f uran-2-il-5 , 7-dimetil-imidazo [ l , 2-a ] piridin- 3-il ) -amina, tert-butil ( 7-metil-2-naf talen-1-il-imidazo [ l , 2-a ] piridin-3-il-amina , tert-butil- [ 5 , 7 -dimetil-2- ( 5-nitro-f uran-2-il ) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -amina, [5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) furan-2-il]metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -amina, 5- (3-tert-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, tert-butil- (7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2-ciclohexil-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, 5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- (7-metil-Z-fenil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina . Otro objeto de la invención es la utilización de un compuesto inventivo de la estructura general I Donde R1 significa H o C?--alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3-8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?_8-alquil-C-8cicloalquilo, C?-8-alquil-heterociclilo, C?-8-alquil-arilo o _ C?_8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces . en forma . de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable inclusive posibles stereoisomeros, particularmente en forma de la sal de hidrocloruro, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la NO-sintasa. Los compuestos inventivos de la estructura general I sopresivamente han mostrado ser efectivos inhibidores NOS. Particularmente preferidos para la utilización inventiva es un compuesto de la estructura general I en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable, que es seleccionada de: Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -5, 7-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-furan-2-il-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin- 3-il) -amina, tert-butil (7-metil-2-naftalen-1-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il-amina, tert-butil- [5, 7-dimetil-2- (5-nitro-furan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, [5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) furan-2-il]metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, 5- (3-tert-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2-ciclohexi1-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, - (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- ( 7-metil-2-fenil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina. Los 3-tert-butil-substituidos imidazo [1,2-a]piridinas inventivos de la estructura general I pueden utilizarse en forma de su base libre o como uno de sus sales farmacéuticamente aceptables particularmente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña. Particularmente preferidos para esto son los compuestos seleccionados del grupo que contiene: Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -5, 7-dimeti1-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina 3- ( 3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin- 3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-furan-2-il-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin- 3-il) -amina, tert-butil (7-metil-2-naf talen-1-il-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-il-amina, tert-butil- [ 5, 7-dimetil-2- ( 5-nitro-f uran-2-il ) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -amina, [5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-il] metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -amina, 5- (3-tert-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, tert-butil- (7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, ' tert-butil- (2-ciclohexil-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, 5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) - thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- (7-metil-2-fenil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) - amina . 5 Los compuestos inventivos de la estructura general I son adecuados además para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple, morbus Parkinson, morbus Alzheimer, Morbus Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriosclerosis y/o la curación de lesiones. Además son compuestos farmacéuticos objeto de la presente invención, las cuales contienen por lo menos un • compuesto de la estructura general I según definido arriba en forma de su base o de uno de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o varias substancias auxiliares farmacéuticas . Los medicamentos inventivos y compuestos farmacéuticos pueden presentarse y administrarse como formas medicinales líquidos, semisólidos o sólidos y en la • forma por ejemplo de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, spray, suspensión, granulados, comprimidos, pellets, patches, cápsulas, vendas adhesivas, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, gel, emulsiones o en aerosol, y contienen en adición a por lo menos un compuesto inventivo de la estructura general I según su forma galénica substancias farmacéuticos auxiliares, como por ejemplo vehículos, substancias de relleno, solventes, diluyentes, substancias de actividad superficial, colorantes, substancias conservadores, substancias de estallido, deslizantes, lubricantes, aromas y/o adherentes. Estas substancias auxiliares pueden ser por ejemplo agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructos, lactosa, saccarosa, dextrosa, melasa, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, shellac, alcohol cetilico, polivinilpirrolidón, parafinas, ceras, gomas naturales o sintéticos farmacéuticamente acceptables, goma acacia, alginatos, dextran, ácitos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerina, lauril sulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, esteres de ácidos grasos de polioxietileno y propileno, esteres de ácidos grasos de sorbitol, ácido de sorbitol, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, óxido de silicio, óxido de titanio, bióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato de bicalcio, bromuro de potasio, iodido de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita. La selección de las substancias auxiliares asi como las cantidades a usar dependen si el medicamento debe aplicarse oral, subcutáneo, parenteral, intravenoso, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, de las mucosas y sobre los ojos. Para aplicaciones orales son adecuados entre otras la preparación en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos, jarabes, para aplicaciones parenterales, tópicos e inhalativos soluciones, suspensiones, preparación en seco que sea fácil de reconstituir, asi como sprays. Componentes inventivos de la estructura general I en un depósito en forma disuelta o en una venda adhesiva, en caso dado agregando agentes favorables a la penetración cutánea son preparaciones adecuados para la aplicación percutanea. Formas de preparación para aplicación oral o percutanea pueden liberar los compuestos inventivos de la estructura general I de manera retardada. La fabricación de medicamentos y compuestos farmacéuticos inventivos se hace mediante medios, dispositivos, métodos y procedimientos de conocimiento público según el estado de la técnica de formulación farmacéutica, como se encuentran descritos por ejemplo en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", ed. A R Gennaro, 17. Ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985) , particularmente en parte 8, capitulo 76 a 93. Asi puede, por ejemplo, para una formulación sólida como un comprimido, mezclar la substancia efectiva del medicamento, quiere decir, un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo farmacéutico, por ejemplo substancias de contenido de comprimidos como fécula de aís, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato de bicalcio o goma, y los solventes farmacéuticos, como por ejemplo agua, para formar un compuesto sólido de preformulación, que contenga un compuesto inventivo o una sal farmacéuticamente aceptable de este en distribución homogénea. Se entiende aqui bajo distribución homogénea, que la substancia efectiva es distribuido uniformemente por la totalidad del compuesto de preformulación, de tal manera que esta puede partirse sin más in formas de dosis unitaria de igual efecto, como comprimidos, pildoras o cápsulas. El compuesto sólido de preformulación se divide a continuación en formas de dosis unitarias. Los comprimidos o pildoras del medicamento inventivo resp. de los compuestos inventivos pueden estar también revestidos o combinados de otra manera para ofrecer una forma de dosificación con liberación retardada. Substancias de revestimiento adecuados son entre otras ácidos polimeros y mezclas de ácidos polimeros con substancias como shellac, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa . La cantidad de substancias efectivas que deben proporcionarse al paciente varia y depende del peso, la edad y la historia clínica del paciente, así como del método de aplicación, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Usualmente se aplican 0.1 hasta 5000 mg/kg especialmente 1 hasta 500 mg/kg, preferiblemente 2 hasta 250 mg/kg de peso corporal de por lo menos un compuesto inventivo de la estructura general I. A continuación se describen los análisis utilizados para la determinación de la inhibición NOS mediante los compuestos inventivos de la estructura general I. NOS-Análisis (NOS-Assay) Notas generales Este análisis permite la determinación de la inhibición porcentual de NO-sintasa por una substancia efectiva mediante la medición de la actividad NOS bajo la influencia de la substancia efectiva. En esto se mezcla NO-sintasa junto con arginina marcado radioactivamente y la substancia efectiva bajo condiciones adecuadas. Después de interrumpir la reacción de formación de NO en un momento preestablecido se determina la cantidad de arginina no transformada de manera directa o indirecta. La comparación de esta cantidad con la cantidad remanente de arginina de la mezcla de NOS y arginina, sin agregar substancia efectiva y bajo condiciones idénticas en otros aspectos, resulta el porcentaje de inhibición de NO-sintasa por la substancia efectiva probada. Este análisis puede llevarse a cabo como sigue: (a) incubación de la NO-sintasa con arginina marcada como substrato en un recipiente de ensayo. (b) Separación de la arginina marcada de la citrulina marcada que en dado caso se forma también como producto de la reacción encimática, en un momento en el cual la concentración de citrulina se encuentra en crecimiento. (c) Medición de la cantidad de la arginina separada en cada caso. La separación se hace mediante una membrana de filtro de placas. Este análisis NOS se presta particularmente para "High Throughput Screening" (HTS) sobre placas microtiter (MTP) .
Análisis HTS-NOS: (HTS-NOS-Assay) procedimiento general En este análisis HTS-NOS se utiliza arginina radioactiva como substrato. El volumen del análisis puede seleccionarse según tipo de placa microtiter (MTP) en el rango de 25µl y 250µl. Dependiendo de la fuente de encima seleccionada se agregan cofactores y coencimas. La incubación de los preparados en esta placa de microtiter (Assay-MTP) según paso (a) se hace a temperatura de ambiente y toma según la actividad encimática seleccionada (units) entre 5 y 60 minutos. A la terminación de la incubación (paso (a) ) se coloca la placa en un Cell- Harvester, que está equipado con una MTP, misma que tiene una membrana de intercambio de cationes como piso de filtro (filter-MTP) . Todos los preparados del assay-MTP se transportan a este filter-MTP y se aspiran a través de una placa de filtro de intercambio de cationes, un filtro de papel cargado con grupos de fosfato. Los filter-MTP se lavan a continuación con buffer o agua. Gracias a este procedimiento el substrato de arginina restante se fija al intercambiador de cationes, mientras la citrulina radioactiva formada encimáticamente se lava cuantitavamente. Una vez que los filtros-MTP estén secos y después de agregar liquido cintillante se puede contar la arginina fijada en el contador cintillante. Una reacción NOS no inhibida se refleja en baja radioactividad. Una reacción encimática inhibida significa, que la arginina radioactiva no se ha transformado. Eso quiere decir que se halla alta radioactividad en el filtro. Materiales usados - Arginina. L- [2, 3, 4-3H]monohidrocloruro: No.Art. NET+1123, Cia. NEN - CaCl2 libre de agua: No.Art. 2388 1000: Cia. Merck KGaA - 1, 4-ditiotreitol (DTT): No. Art . 70894 Cia. ROCHE - Na2EDTA-dihidrato: No. Art. 03680 Cia. FLUKA - HEPES: No. Art. H-3375 Cia. SIGMA - NADPH sal de tetrasodio: No. Art. 158563 Cia. ROCHE - TRIS: No. Art. 93349 Cia. FLUKA Regulador de preparación enzima 50 mM Tris-HCl con 1 mM EDTA: el valor pH del buffer se fijo en 7.4 a 4°C. Regulador de incubación (medio) 50mM HEPES con 1 mM EDTA: 1.25 mM CaCl2 y 1 mM ditiotreitol El valor pH del buffer se fijo en 7.4 a 25°C. Medio de lavado: H20 Preparación de enzima Como tejido de inicio se utilizaron cerebelos de ratas. Los animales fueron anestesiado y muertos. El tejido del cerebro, el cerebelo, se separó y preparó, por cada cerebelo de rata se agregó un buffer de preparación de encima (4°C), y se preparó mediante un homogeneizador politron durante 1 min a 6000 RPM. Después se hizo la centrifugación a 4°C durante 15 min a 20,000 g y a continuación decantación del sobrante y enfriamiento en porciones a - 80°C (disponer de la precipitación) . Preparado de incubación Se utilizaron 96-well MTP con una capacidad "Well" de < 250 µl . Secuencia de pipetear ver tabla 1: Tabla 1 cont. tabla 1 Identificación de proteinas según O. H. Lowry et al. J. Biol. Chem. 193- 265 (1951) . I. A. = en el preparado Una vez terminado el proceso de pipetear se puso una tapa sobre este MTP (Assay-MTP) . Incubación a 25°C (temperatura ambiental (TA) ) por 5 a 60 min. Según cantidad y actividad e la encima utilizada. A continuación se transfirió y aspiró el contenido del Assay-MTP con la ayuda de un 96-well Cell- Harvester a un intercambiador de cationes MTP de 96-well (filter-MTP) . Se continuó un lavado único con 200 ml H20 (de una tina) . A continuación se secó la placa por 1 h a 60°C en el gabinete de secado. Luego se selló el lado del piso del Filter-MTP desde abajo con precisión con un "back seal". En seguida se agregaron con pipeta 35 µl cintillador por cada well. Además se sello el lado superior de la placa con un "top seal". Después de 1 h de espera se midió la placa en el contador ß.
En la operación HTS se unieron medio de incubación, soluciones de NADPH y de encimas antes de iniciar el proceso de pipetear, para no estar forzado a hacer tres procesos separados de pipetear que consumirían tiempo. Los resultados de compuestos de ejemplos en el NOS-assay se reflejan en la tabla 3.
Análisis de citrulina (Citrullin-Assay) Este análisis se hizo como descrito por D.S.
Bredt y S. H. Snyder (Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685) . Los resultados de los compuestos ejemplares en el análisis de citrulina se reflejan -en la tabla 4. Los siguientes ejemplos sirven como ilustración más amplia de la invención sin limitarla a ellos.
Ejemplos : Los compuestos inventivos se fabricaron de acuerdo a los siguientes instrucciones generales de síntesis (AAV) . Instrucción general de procedimiento 1 (AAV 1) Un tubo de ensayo de piso esférico de vidrio (diámetro 16mm, longitud 125mm) con rosca se proveía de un agitador y. se cerró con una tapa de rosca con septum. El tubo se puso encima de un bloque de reacción puesto a 15°C.
En secuencia se agregaron con pipeta los siguientes reactivos : 1.) 1 ml de una solución con 0.1 M de aminopirdina-II + 20% Hcl04 en diclorometano 2.) 0.5 ml de una solución de 0.3 M del aldehido III en diclorometano . 3.) 0.575 ml de una solución de 0.2 M tert-butil-isonitril en diclorometano La mezcla de reacción se removió durante 12 h a 15°C. Después se separó la solución de reacción por filtración. En esto se enjuagó el tubito dos veces con 1 ml diclorometano y 200 µl de agua en cada ocasión. A la mezcla de reacción se agregaron 3 ml de una solución de 10% de NaCl y 1.5 ml diclorometano y se mezcló a fondo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 1.5 ml de diclorometano. Las fases orgánicas unidas se secaron sobre 2.4 g MgS04 (granulado). El solvente se remueve en una centrifuga de vacio. Las substancias químicas y los solventes se adquirieron comercialmente. Cada una de las substancias se analizó con ESI-MS y/o NMR. Los ejemplos fabricados según AAV 1 1-17 se probaron de manera automatizada en el HTS-NOS-Assay. Los resultados se reflejan en la tabla 3. cont. tabla 3 Como ejemplo comparativo se probó 7-nitroindazol en el NOS-assay con una inhibición (10 µM) del 50%. Instrucción general de procedimiento 2 (AAV 2) (Equivalentes significan equivalentes de cantidades de substancias al utilizado tert-butil-isonitril IV) En un recipiente de reacción se suspendieron resp. solvieron primeramente 1.15 equivalentes de la aminopiridina II en diclorometano (2ml por cada mmol de isonitril IV utilizado) . A esto se agregaron uno tras otro 1.5 equivalentes de aldehido III, 1 equivalente tert-butil-isonitril y finalmente solución acuosa de percloro (20 % de masa, 0.098 ml por cada mmol del isonitril IV utilizado) y se removió el Preparado durante veinte horas a temperatura de ambiente. Para el tratamiento se agregaron una solución saturada de cloruro de sodio (aprox. 5 ml por mmol del isonitril .IV utilizado) y diclorometano (aprox. 4 ml por mmol isonitril IV utilizado) , se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo otras dos veces con diclorometano (en cada ocasión aprox. 2 ml por mmol de isonitril IV utilizado) . Las fases orgánicas unificadas se lavaron una tras otra con solución de buffer (pH 10, aprox. 2 ml por cada mmol de isonitril IV utilizado) y solución de cloruro de sodio saturada (aprox. 2 ml por cada mmol de isonitril IV utilizado) , secado sobre sulfato de sodio, filtrado, restringido en el vacio del evaporador rotativo y limpiado de restos de solventes en el vació de bomba de aceite. El producto crudo obtenido se agregó directamente a una precipitación de hidrocloruro (se suelve la base cruda en aprox. 10 ml 2-butano por cada gramo de base. Se agregan 0.5 mol-equivalentes de agua, seguido por 1.1 mol-equivalentes clortrimetilsilano (TMSC1) y remover durante la noche), o bien se calentó con hexano (aprox. 10 ml por cada mmol del isonitril utilizado) removiéndolo para el retorno. En caso de que el producto crudo no se disolvió completamente, se decantó en caliente. Una vez enfriada la solución de hexano se filtró cualquier substancia sólida obtenida en un caso dado y se secó en el vacio de bomba de aceite. El filtrado obtenido se restringió en el evaporador rotativo y el residuo nuevamente se secó en el vacio de bomba de aceite. De esta manera se obtuvieron varias fracciones : 0: sin tratamiento con hexano 2: substancia sólida precipitada de la solución de hexano durante el enfriamiento 4: residuo de la solución de hexano restringido para el secado. De las fracciones obtenidas se identificaron la o las fracciones de productos mediante análisis de cromatografía de capas delgadas y/o análisis NMR-espectroscópico . De una parte de la fracción de producto se precipitó finalmente un hidrocloruro según el procedimiento arriba descrito con TMSCI. Los compuestos de ejemplo 18-20 obtenidos se probaron en el citrullin-assay respecto a su inhibición NOS. Los resultados se reflejan en la tabla 4.
Tabla 4 Como ejemplo comparativo se probó en el citrullin-assay el inhibidor de NOS conocido según el estado de la técnica 7-nitroindazol con un valor IC50 de 5.23 µM.
Formulación farmacéutica de un medicamento inventivo 1 g del hidrocloruro de tert-butil- (2-furan-2-?l-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il-amina se solvió en 1 1 de agua a temperatura ambiental para fines de inyección y finalmente se fijó a condiciones isótonas mediante adición de cloruro de sodio.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la estructura general I donde
  2. R1 significa H o C_4-alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada e insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada e insubstituida o substituida una o varias veces, C3_8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-.3cicloalquilo, Ci-a-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o Ci-s-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces . en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable bajo la indicación que compuestos de la estructura general I con R1 = metil y R2 = fenil son exceptuados . 2. Compuestos según reivindicación 1, donde R1 significa H o metil en forma de sus base o de una sal farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, donde R2 significa arilo o heteroarilo, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Compuestos según reivindicación 3, donde R2 significa 1-naftil, fenil, furil, thienil o piridinil y es insubstituido o substituido una o varias veces, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Compuesto según reivindicación 4, donde 1-naftil, fenil, furil, thienil o piridinil es insubstituido o substituido una o varias veces con -F. -CF3, -OH, -OCH3, - CH2OH, NOs, -COsH y/o - [ 1, 3] dioxolan, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma de su hidrocloruro, que es seleccionado de Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil ) -5, 7-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-furan-2-il-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il) -amina, tert-butil (7-metil-2-naftalen-l-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il-amina, tert-butil- [5, 7-dimetil-2- (5-nitro-furan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, [5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-il] metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-metilimidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, 5- (3-tert-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina, tert-butil- ( 7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2-ciclohexil-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, 5- ( 3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- (7-metil-2-fenil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina .
  7. 7. Procedimiento para la fabricación de un compuesto de la estructura general I según una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque se transforma una aminopiridina de la estructura general II donde R1 significa H o C?_4-alcanilo, donde alcanilo es de cadena recta o ramificado y insubstituido o substituido una o varias veces. con un aldehido de la estructura general III lil donde
  8. R es Ci-s-alquilo, donde el alquilo puede ser de cadena recta o ramificada y saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o insubstituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstistuido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C-8-cicloalquilo, C?_8-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o Ci-s-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, cicloalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo es insubstituido o substituido una o varias veces . Bajo la indicación que R2 no significa fenol, cuando R1 significa metil. y tert-butil-isonitril de la estructura IV.
  9. IV 8. Procedimiento según reivindicación 7 caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de un ácido, especialmente ácido perclórico. 9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 u 8 caracterizado porque la transformación de la aminopiridina II con el aldehido III y el tert-butil-isonitril IV se efectúa en un procedimiento de un solo recipiente (Eintopfverfahren) .
  10. 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9 caracterizada porque la base formada de la estructura general I es transformada en su hidrocloruro mediante la adición de trimetanclorsilano.
  11. 11. Medicamento que contenga por lo menos un compuesto de la estructura general I en donde R1 significa H o C?_4-alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3_8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8cicloalquilo, C?_8-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o C?-8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable .
  12. 12. Utilización de un compuesto de la estructura general I en donde R1 significa H o C?--alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C -8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8cicloalquilo, Ci-a-alquil-heterociclilo, C?-8-alquil-arilo o C?_8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstitui_j o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la sintasa NO.
  13. 13. Utilización según reivindicación 12 caracterizada porque el compuesto de la estructura general I es seleccionado de: Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -5, 7-dimetil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il) -amina 3- ( 3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il) -fenol, tert-butil- (2-furan-2-il-5, 7-dimetil-imidazo [ l , 2-a] piridin- 3-il) -amina, tert-butil (7-metil-2-naftalen-l-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il-amina, tert-butil- [5, 7-dimetil-2- (5-nitro-furan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, [5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-il] metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-meti1-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, 5- (3-tert-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- ( 7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2-ciclohexil-7-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, 5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) -thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- (7-metil-2-fenil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina .
  14. 14. Utilización de un compuesto de la estructura general I donde R1 significa H o C?_4-alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R¿ significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3_8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8cicloalquilo, C?-8-alquil-heterociclilo, Ci-ß-alquil-arilo o C?_8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña.
  15. 15. Utilización según reivindicación 14 caracterizada porque el compuesto de la estructura general I es selecionado de Tert-butil- (7-metil-2-piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- [2- (2, 3-dimetoxi-fenil) -5, 7-dimetil-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -amina, Tert-butil- (2,5, 7-trimetil-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin-2- 11) -fenol, tert-butil- (2-ciclohexil-5, 7-dimetil-imidazo [ l , 2-a] piridin- 3-il) -amina 3- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) -fenol, tert-butil- (2-furan-2-il-5, 7-dimetil-imidazo [l,2-a]piridin- 3-il) -amina, tert-butil (7-metil-2-naftalen-l-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il-amina, tert-butil- [5, 7-dimetil-2-(5-nitro-furan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, [5- ( 3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) furan-2-il] metanol, tert-butil- [2- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-furan-2-il) -7-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -amina, 5- ( 3-tert-butylamino-5, 7-dimetil-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2- il) furan-2-ácido carbónico, tert-butil- (2-furan-2-il-7-metil-imidazo [ 1 , 2-a] piridin-3- il) -amina, tert-butil- (7-metil-2-pridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3- il) -amina, tert-butil- (2-ciclohexil-7-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-3- il) -amina, tert-butil- (2, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -amina, 10 5- (3-tert-butilamino-7-metil-imidazo [l,2-a]piridin-2-il) - thiofen-2-ácido carbónico, tert-butil- (7-metil-2-fenil-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) - amina.
  16. 16. Utilización de un compuesto de la estructura 15 general I donde R2 significa C?_8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3-8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es Insubstituido o substituido una o varias veces, C?_8-alquil-C3-8cicloalquilo, Ci-s-alquil-heterociclilo, C?-8-alquil-arilo o C?_8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de shock séptico, esclerosis múltiple, morbus Parkinson, morbus Alzheimer, Morbus Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriesclerosis y/o la curación de lesiones .
  17. 17. Compuesto farmacéutico de por lo menos un compuesto de la estructura general I en donde R1 significa H o C?_ -alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa C?-.8-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3_8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-.8cicloalquilo, C?_8-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o C?_8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces, en forma de su base o de una sal farmacéuticamente aceptable, asi como que contiene por lo menos una substancia farmacéutica auxiliar.
  18. 18. Procedimiento para la inhibición de la sintasa NO y/o el tratamiento de migraña y/o el tratamiento de de shock séptico, esclerosis múltiple, morbus Parkinson, morbus Alzheimer, Morbus Huntington, inflamaciones, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arteriesclerosis y/o para la curación de lesiones con un compuesto de la estructura general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde R1 significa H o C?-4-alcanilo, donde el alcanilo es de cadena recta o ramificada y insubstituida o substituida una o varias veces, y R2 significa Ci-s-alquilo, donde alquilo es de cadena recta o ramificada y saturada o insaturada y insubstituida o substituida una o varias veces, C3_8-cicloalquilo, donde cicloalquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo, donde heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo, donde arilo es insubstituido o substituido una o varias veces, heteroarilo, donde heteroarilo es insubstituido o substituido una o varias veces, C?-8-alquil-C3-8cicloalquilo, Ci-s-alquil-heterociclilo, C?_8-alquil-arilo o C?-8-alquil-heteroarilo, donde alquilo es de cadena recta y insubstituido o substituido una o varias veces, cilcoalquilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, heterociclilo es saturado o insaturado e insubstituido o substituido una o varias veces, arilo insubstituido o substituido una o varias veces y heteroarilo insubstituido o substituido una o varias veces.
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
CA2344913A1 (en) 1998-09-21 2000-03-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
AU2001251444A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20040058938A1 (en) * 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10132726A1 (de) * 2001-07-05 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten gamma-Lactonverbindungen als Arzneimittel
KR20040099324A (ko) 2002-03-13 2004-11-26 유로-셀티큐 에스.에이. 아릴 치환된 피리미딘 및 이것의 용도
IL164703A0 (en) 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
US20050197435A1 (en) * 2002-06-14 2005-09-08 Dotson Darin L. Polymer additive compositions for bimolecular nucleation in thermoplastics
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
DE10246890A1 (de) * 2002-10-08 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-alpyridin-3-yl-methylamine
AU2003290333A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of imidazo(1,5-a)pyridin-3-yl derivatives and related heterobicycles for targetting compounds capable of binding to g-protein coupled receptors
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
WO2005034949A1 (en) 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
AU2006232929B9 (en) 2005-04-04 2009-12-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
DE102005016547A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
AU2006247118A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AU2006278397B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
MX2008008152A (es) 2005-12-23 2008-09-12 Ariad Pharma Inc Compuestos heterociclicos biciclicos.
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
NZ571566A (en) 2006-03-17 2011-07-29 Ambit Biosciences Corp Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
WO2008115433A1 (en) 2007-03-15 2008-09-25 University Of Florida Desferrithiocin polyether analogues
WO2008134553A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
GB0708188D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
TW200918542A (en) 2007-06-20 2009-05-01 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
DE102007040336A1 (de) * 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
KR20150104231A (ko) 2007-09-19 2015-09-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ''-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도
CA2714414A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
ES2396126T3 (es) * 2008-04-15 2013-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuesto de 3-fenilpirazol[5,1-b]tiazol
WO2010032195A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
CN102307581B (zh) 2008-12-08 2016-08-17 吉利德康涅狄格股份有限公司 咪唑并哌嗪syk抑制剂
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
TWI478922B (zh) 2008-12-08 2015-04-01 Gilead Connenticut Inc 作為脾臟酪胺酸激酶（Ｓｙｋ）抑制劑之咪唑並吡化合物
EA021424B1 (ru) 2008-12-19 2015-06-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
ES2761200T3 (es) 2011-12-16 2020-05-19 Univ Florida Usos de análogos de 4'-desferritiocina
SG11201406757SA (en) 2012-04-26 2014-11-27 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
CN104540835B (zh) 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
ES2617879T3 (es) 2012-04-26 2017-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de imidazotiadiazol e imidazopiridazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para el tratamiento de la agregación plaquetaria
CN105209461A (zh) * 2012-11-14 2015-12-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并吡啶衍生物
MD4684B1 (ro) 2013-07-30 2020-03-31 Gilead Connecticut INc. Formulări pe bază de imidazopirazine în calitate de inhibitori SYK
US20160168155A1 (en) 2013-07-30 2016-06-16 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
AU2014352780A1 (en) 2013-11-22 2016-06-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
WO2015084992A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
JP6310144B2 (ja) 2014-07-14 2018-04-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんを処置するための組み合わせ
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
EP3288557A4 (en) 2015-04-27 2018-11-07 University of Florida Research Foundation, Inc. Metabolically programmed metal chelators and uses thereof
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
WO2019014514A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 University Of Massachusetts HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN115028640A (zh) 2017-08-25 2022-09-09 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
JP2022521413A (ja) 2019-02-22 2022-04-07 クロノス バイオ インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤としての縮合ピラジンの固体形態

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
FR2463774A1 (fr) * 1979-08-21 1981-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH08333258A (ja) * 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
US5908842A (en) * 1995-12-08 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1998006724A1 (fr) * 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents

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Publication number Publication date
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