JP2022521413A - Ｓｙｋ阻害剤としての縮合ピラジンの固体形態 - Google Patents

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Abstract

６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンである化合物の固体形態、および化合物Ｉの塩または共結晶の固体形態が調製されて、特徴付けられた：（式Ｉ）。同様に、固体形態を作製するプロセス、およびその使用方法が提供される。本開示はまた、Ｓｙｋ媒介性疾患または状態において、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を使用するための方法を提供する。JPEG2022521413000016.jpg3029

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月２２日出願の米国仮特許出願第６２／８０９，３３７号に対する優先権の権利を主張しており、この米国仮特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を阻害する化合物の多形および多形医薬組成物に関する。本開示はまた、このような多形および多形医薬組成物を調製する方法、ならびにがんおよび炎症状態を含めた様々な疾患を有する対象の処置における、このような多形および医薬組成物の使用に関する。
背景
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性の阻害は、ある種のタイプのがんおよび自己免疫疾患の処置に有用なことがある。Ｓｙｋ活性を阻害することが見出されたこのような化合物の１つは、
Figure 2022521413000002
 によって表される化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩である。化合物Ｉは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，２９０，５０５号において実証された、Ｓｙｋにより媒介される疾患および状態の処置に有用である。米国特許第９，２９０，５０５号は、化合物Ｉの一メシル酸塩およびコハク酸塩、すなわち化合物Ｉの一ＭＳＡの形態ＩおよびＩＩ、ならびに化合物Ｉのコハク酸塩の形態ＩおよびＩＩの結晶形態を開示している。有効かつ、生体利用率および／または物理特性の改善された化合物の多形体が必要とされている。
米国特許第９２９０５０５号明細書
概要
本開示は、化合物Ｉ：
Figure 2022521413000003
 の結晶形態であって、
化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩまたは化合物Ｉの形態ＸＩＶである、結晶形態を提供する。
本開示はまた、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を作製するためのプロセスを提供する。本開示はまた、Ｓｙｋ媒介性疾患または状態において、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を使用するための方法を提供する。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉの形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１５．２、１８．０および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１９．５、２０．８および２２．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の７．６、１４．２および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態Ｖ）を対象としている。化合物Ｉの形態Ｖは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１７．７、１９．７および２２．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の８．４、１８．６および２０．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１８．３、２０．８および２１．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＩＸ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＩＸは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１４．０、１６．７および１８．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の９．６、１９．３および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、結晶性６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）を対象としている。化合物Ｉの形態ＸＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１９．４、２２．５および２３．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉ：
Figure 2022521413000004
 のセスキコハク酸塩、ヘミコハク酸塩、一ＨＣｌ塩、セスキアジピン酸塩、一アジピン酸塩、ビスクエン酸塩、セスキフマル酸塩、ビスゲンチジン酸塩、一ベシル酸（一ＢＳＡ）塩、セスキシュウ酸塩の結晶形態または共結晶であって、
該結晶形態または該共結晶は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態Ｉおよび化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉである、結晶形態または共結晶を提供する。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性セスキコハク酸塩または共結晶（化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ）を対象としている。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の７．８、１６．５および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性セスキコハク酸塩または共結晶（化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ）を対象としている。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１６．６、２２．４および２５．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性セスキコハク酸塩または共結晶（化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ）を対象としている。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の５．９、２３．３および２４．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性ヘミコハク酸塩または共結晶（化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の２０．８、２３．１および２５．５°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性一ＨＣｌ塩または共結晶（化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の８．７、１９．３および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性一ＨＣｌ塩または共結晶（化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の６．３、１１．３および１７．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性一ＨＣｌ塩または共結晶（化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ）を対象としている。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の８．６、１７．８および２４．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性セスキアジピン酸塩または共結晶（化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１１．３、１６．６および２４．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性一アジピン酸塩または共結晶（化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の４．９、１９．９および２１．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性ビスクエン酸塩または共結晶（化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の６．４、１８．１および１８．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性セスキフマル酸塩または共結晶（化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１５．３、２２．８および２５．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性ビスゲンチジン酸塩または共結晶（化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の６．７、１６．７および２５．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性一ＢＳＡ塩または共結晶（化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の８．８、１１．８および２０．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの結晶性セスキシュウ酸塩または共結晶（化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ）を対象としている。化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、以下の１６．１、２３．０および２６．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一実施形態は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＶ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態Ｘ、化合物Ｉの形態ＸＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＶ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａ、化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂ、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉおよび化合物Ｉのセスキシュウ酸塩から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態の処置を必要とする対象において、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの組合せを投与するステップを含む方法を対象とする。
一実施形態では、疾患または状態は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。別の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチである。
別の実施形態では、疾患または状態は、血液悪性疾患および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである。別の実施形態では、血液悪性疾患は、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である。
さらに追加的な実施形態は、必要に応じて、本明細書に記載されている任意の他の実施形態と組み合わせて、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態に罹患している対象またはそのリスクにある対象を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの結晶形態の１つもしくは複数または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の１つもしくはそれより多くの結晶形態の使用を含む。
図１は、化合物Ｉの形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図２は、化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
図３は、化合物Ｉの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
図４は、化合物Ｉの形態Ｉの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線である。
図５は、化合物Ｉの形態ＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図６は、化合物Ｉの形態ＩＩのＤＳＣ曲線である。
図７は、化合物Ｉの形態ＩＩのＴＧＡ曲線である。
図８は、化合物Ｉの形態ＩＩのＤＶＳ曲線である。
図９は、化合物Ｉの形態ＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図１０は、化合物Ｉの形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線である。
図１１は、化合物Ｉの形態ＩＩＩのＴＧＡ曲線である。
図１２は、化合物Ｉの形態ＶのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図１３は、化合物Ｉの形態ＶのＤＳＣ曲線である。
図１４は、化合物Ｉの形態ＶのＴＧＡ曲線である。
図１５は、化合物Ｉの形態ＶのＤＶＳ曲線である。
図１６は、化合物Ｉの形態ＶＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図１７は、化合物Ｉの形態ＶＩＩのＤＳＣ曲線である。
図１８は、化合物Ｉの形態ＶＩＩのＴＧＡ曲線である。
図１９は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図２０は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのＤＳＣ曲線である。
図２１は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのＴＧＡ曲線である。
図２２は、化合物Ｉの形態ＩＸのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図２３は、化合物Ｉの形態ＩＸのＤＳＣ曲線である。
図２４は、化合物Ｉの形態ＩＸのＴＧＡ曲線である。
図２５は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図２６は、化合物Ｉの形態ＸＩＶのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図２７は、化合物Ｉの形態ＸＩＶのＤＳＣ曲線である。
図２８は、化合物Ｉの形態ＸＩＶのＴＧＡ曲線である。
図２９は、化合物Ｉの形態ＸＩＶのＤＶＳ曲線である。
図３０は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図３１は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線である。
図３２は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩのＴＧＡ曲線である。
図３３は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図３４は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶのＤＳＣ曲線である。
図３５は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶのＴＧＡ曲線である。
図３６は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＶのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図３７は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＶのＤＳＣ曲線である。
図３８は、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＶのＴＧＡ曲線である。
図３９は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図４０は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図４１は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図４２は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態ＩのＤＶＳ曲線である。
図４３は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図４４は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図４５は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図４６は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩのＴＧＡ曲線である。
図４７は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩのＤＶＳ曲線である。
図４８は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図４９は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線である。
図５０は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩのＴＧＡ曲線である。
図５１は、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図５２は、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図５３は、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図５４は、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態ＩのＤＶＳ曲線である。
図５５は、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図５６は、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図５７は、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図５８は、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図５９は、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図６０は、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図６１は、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図６２は、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図６３は、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図６４は、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図６５は、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図６６は、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図６７は、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図６８は、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図６９は、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態ＩのＤＶＳ曲線である。
図７０は、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態ＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７１は、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態ＩのＤＳＣ曲線である。
図７２は、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態ＩのＴＧＡ曲線である。
図７３は、化合物Ｉの形態ＩＶの計算したＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７４は、化合物Ｉの形態ＶＩの計算したＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７５は、化合物Ｉの形態ＸのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７６は、化合物Ｉの形態ＸＩのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７７は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの計算したＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７８は、化合物Ｉ ＨＣｌの物質ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
図７９は、化合物Ｉ ＨＣｌの物質ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムである。
６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンという名前の本化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）媒介性疾患または状態に罹患している対象またはそのリスクにある対象を処置するのに有用であり、以下の構造：
Figure 2022521413000005
 を有する。
本開示は、化合物Ｉの結晶形態および化合物Ｉの塩または共結晶の結晶形態、ならびに結晶形態を作製するためのプロセスおよびその使用方法に関する。
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメーターなどを説明する。しかし、このような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されているのではなく、代わりに、例示的な実施形態の記載として提示されていることを認識すべきである。
本明細書において使用する場合、以下の語、言い回しおよび記号は、一般に、それらが使用されている文脈が他を示す範囲を除いて、以下に示される通りの意味を有することが意図されている。
本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、表示量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は、表示量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は、表示量±１％を含む。例えば、用語「約」は、定量測定の文脈において使用する場合、表示量±１０％、±５％または±１％を指す。同様に、用語「約Ｘ」には、「Ｘ」の記載を含む。同様に、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が特に明確に指示しない限り、複数の参照物を含む。したがって、例えば、「化合物」と言う場合、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」と言う場合、当業者に公知の１つまたは複数のアッセイおよびその等価物を言うことを含む。
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されている、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状の発症を反転させる、軽減する、遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発病前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせる、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせる）。処置はまた、症状が解決した後に、例えばその再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
用語「治療有効量」とは、１つまたは複数の用量でこのような処置を必要とする患者（例えば、ヒト）に投与すると、上に定義されている処置を行うのに十分な、本明細書に記載されている化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置されている疾患、患者の体重および／もしくは年齢、疾患の重症度、または資格のある処方者もしくは介護者によって決められた投与方法に応じて様々になろう。
用語「塩」は、化合物Ｉの塩を指す。一部の場合、化合物Ｉの「塩」は、薬学的に許容される塩である。化合物Ｉは、例えば、アミノ基が存在するために、酸付加塩を形成することが可能である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩には、以下に限定されないが、酢酸、アジピン酸、クエン酸、ゲンチジン酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
用語「共結晶」とは、非共有結合的相互作用により結合した、イオン化されているまたはイオン化されていない化合物Ｉと１つまたはそれより多くのイオン化されていない共結晶形成体との分子複合体（薬学的に許容される塩など）を指す。
用語「溶媒和物」とは、結晶構造に組み込まれた化学量論量のまたは非化学量論量のどちらか一方の溶媒との結晶形態を指す。同様に、用語「水和物」とは、具体的には、結晶構造に組み込まれた化学量論量のまたは非化学量論量のどちらか一方の水との結晶形態を指す。
さらに、本明細書で使用する略称は、以下の通りの意味をそれぞれ有する：
Figure 2022521413000006
Figure 2022521413000007
 化合物Ｉの結晶形態
上で一般に記載されている通り、本開示は、化合物Ｉの結晶形態、および化合物Ｉの塩または共結晶の結晶形態を提供する。
化合物Ｉの形態Ｉ
化合物Ｉの形態Ｉは、非溶媒和物形態である。化合物Ｉの形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１５．２、１８．０および２０．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１０．８、２０．８および２４．４°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態Ｉは、図１に実質的に示されているＸ線粉末（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．０、１８．０、１５．２、１０．８、２４．４、２０．８、９．０、１９．４、１７．３°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、約２５３℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約２５６℃におけるピークを含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、図２に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、図３に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、図４に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線により特徴付けることができる。図４から決定することができるように、化合物Ｉの形態Ｉは、２５℃および９５％ＲＨにおいて最大で約０．８重量％の水を吸収する、わずかな吸湿性があり得る。化合物Ｉの形態Ｉは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは８．６２Åであり、ｂは１９．７１Åであり、ｃは１３．４６Åであり、αは９０°であり、βは１０８．３４°であり、γは９０°である。
化合物Ｉの形態ＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．５、２０．８および２２．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１８．１、２４．５および２８．９°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＩＩは、図５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．８、１９．５、２２．２、１８．１、２８．９、２４．５、３１．７、１１．８および１５．３°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、約１５５℃および２５３℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１６２℃および２５７℃におけるピークを含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、図６に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、図７に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、図８に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。ＤＶＳ分析は、化合物Ｉの形態ＩＩは、２５℃および９５％ＲＨにおいて、最大で約２重量％の水を吸収する、わずかな吸湿性があることを示している。
化合物Ｉの形態ＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩＩは、水和物形態である。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、７．６、１４．２および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、６．２、９．３および１６．９°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、図９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、７．６、１４．２、２０．８、１６．９、９．３、６．２、１６．７、１１．５および６．９°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、約９５℃の開始温度およびピークを有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、図１０に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、図１１に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＩＶ
化合物Ｉの形態ＩＶは、モノメタノール溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＩＶは、１９．２、２０．９および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含む、計算したＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、８．７、１７．４および１９．６°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＩＶは、図７３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２１．４、２０．９、１９．２、１９．６、８．７、１７．４、１１．４、１５．３および１２．１°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＩＶは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは１４．２９Åであり、ｂは１４．５７Åであり、ｃは１１．５７Åであり、αは９０°であり、βは９２．４１°であり、γは９０°である。
化合物Ｉの形態Ｖ
化合物Ｉの形態Ｖは、一水和物である。化合物Ｉの形態Ｖは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１７．７、１９．７および２２．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、８．６、１４．０および２０．０°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態Ｖは、図１２に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．７、２２．７、１７．７、１４．０、２０．０、８．６、１４．９、２１．３および１７．２°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、約１１７℃および２５８℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１１９℃および２５６℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、図１３に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、図１４に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、図１５に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。図１５から決定することができるように、化合物Ｉの形態Ｖは、２５℃および９５％ＲＨにおいて最大で約０．５重量％の水を吸収する、わずかな吸湿性があり得る。化合物Ｉの形態Ｖは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは１０．５５Åであり、ｂは１７．７５Åであり、ｃは１３．３３Åであり、αは９０°であり、βは１０８．３°であり、γは９０°である。化合物Ｉの形態Ｖは、約１５０℃まで加熱すると、脱水して化合物Ｉの形態Ｉになる。
化合物Ｉの形態ＶＩ
化合物Ｉの形態ＶＩは、モノエタノール溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＶＩは、１８．９、２０．４および２１．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含む、計算したＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、８．５、１９．３および２５．１°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＶＩは、図７４に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２１．０、２０．４、１８．９、１９．３、８．５、２５．１、１１．３、１５．３および１７．０°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＶＩは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは１４．５２Åであり、ｂは１４．９１Åであり、ｃは１１．５８Åであり、αは９０°であり、βは９１．８２°であり、γは９０°である。化合物Ｉの形態ＶＩは、高温に加熱すると、脱溶媒和して化合物Ｉの形態Ｉになる。
化合物Ｉの形態ＶＩＩ
化合物Ｉの形態ＶＩＩは、イソプロパノール溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．４、１８．６および２０．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１９．０、２０．２および２４．６°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．６、１８．６、２０．２、１９．０、８．４、２４．６、１６．８、２２．１および２４．１°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約１１７℃および１５３℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１２３℃および１６０℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１７に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１８に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約１００℃に加熱すると、脱溶媒和して化合物Ｉの形態ＩＩになる。
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、ＤＭＦ溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１８．３、２０．８および２１．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１４．８、２５．０および２７．４°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図１９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．８、１８．３、２１．９、１４．８、２７．４、２５．０、２２．８、２５．２および２２．５°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約１３３℃、２３６℃および２５６℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１３４℃、２４０℃および２５８℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図２０に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図２１に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約１８０℃に加熱すると、脱溶媒和して化合物Ｉの形態Ｉになる。
化合物Ｉの形態ＩＸ
化合物Ｉの形態ＩＸは、三水和物一メタノール和物である。化合物Ｉの形態ＩＸは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１４．０、１６．７および１８．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、７．６、１２．１および１８．７°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＩＸは、図２２に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１４．０、１６．７、１８．２、１２．１、７．６、１８．７、６．１、２６．１および２５．６°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、約４０℃および１１０℃の温度間に幅広い吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けることができる。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、約２５９℃の開始温度を有するさらなる吸熱を含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、図２３に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、図２４に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉの形態ＩＸは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは６．９２Åであり、ｂは２８．９７Åであり、ｃは１２．７３Åであり、αは９０°であり、βは９２．５３°であり、γは９０°である。化合物Ｉの形態ＩＸは、窒素パージして約５０℃で一晩、真空で乾燥すると、脱溶媒和してアモルファス化合物Ｉになる。
化合物Ｉの形態Ｘ
化合物Ｉの形態Ｘは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．１、１２．２および２０．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、４．１、１９．１および２１．４°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態Ｘは、図７５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｘは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、７２０．３、８．１、１２．２、４．１、２１．４、１９．１、２３．７、１５．３および２２．６°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＸＩ
化合物Ｉの形態ＸＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．２、２１．２および２４．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１９．５、２０．１および２５．３°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＸＩは、図７６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２４．６、１９．２、２１．２、１９．５、２０．１、２５．３、２１．６、２９．３および７．２°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＸＩＩ
化合物Ｉの形態ＸＩＩは、モノアセトニトリル溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＸＩＩは、８．６、１９．３および２０．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含む、計算したＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１７．２、１８．８および２４．５°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＸＩＩは、図７７に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．７、１９．３、８．６、１８．８、２４．５、１７．２、１５．０、２８．４および１９．５°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＸＩＩは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは１４．５５Åであり、ｂは１４．５３Åであり、ｃは１１．７７Åであり、αは９０°であり、βは９０．４６°であり、γは９０°である。
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、プロピレングリコール溶媒和物である。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、９．６、１９．３および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、２１．８、２２．２および２５．４°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、図２５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、９．６、１９．３、２２．２、２０．８、２１．８、２５．４、２１．０、１９．１および６．４°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの形態ＸＩＶ
化合物Ｉの形態ＸＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．４、２２．５および２３．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１３．９、１６．７および２４．３°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの形態ＸＩＶは、図２６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．４、２３．３、２２．５、１６．７、２４．３、１３．９、１８．８、１８．３および２１．１°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、約２５℃および１００℃の温度間に幅広い吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けることができる。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、約２５８℃の開始温度を有する吸熱をさらに含む。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、図２７に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、図２８に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、図２９に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉの塩または共結晶の結晶形態
化合物Ｉの塩または共結晶の結晶形態を以下に議論する。
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、酢酸エチル溶媒和物（約０．４ｍｏｌ当量の酢酸エチルを含有）である。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、７．８、１６．５および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１２．２、１６．０および２４．５°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、図３０に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．５、２４．５、７．８、１６．０、２１．４、１５．９、１２．２、８．２および６．０°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、約１１８℃、１３６℃および１８６℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１２３℃、１４１℃および１９０℃におけるピークを含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、図３１に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、図３２に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、約１５０℃に加熱すると、米国特許第９，２９０，５０５号に開示されている化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉに変わる。
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、ＭＥＫ溶媒和物である。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．６、２２．４および２５．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、２θ±０．２°が７．９、１１．７および２１．７°においてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、図３３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．６、２５．２、２２．４、７．９、１１．７、７．６、２１．７、１１．４および２０．０°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、約１４２℃および１８３℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１４８℃および１８８℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、図３４に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、図３５に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、ＴＨＦ溶媒和物である。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、５．９、２３．３および２４．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１６．３、２６．４および２８．６°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、図３６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２４．７、５．９、２３．３、１６．３、２８．６、２６．４、１４．９、２１．９および２１．０°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、約１１５℃、１２８℃、１４８℃および１７８℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１２３℃、１３５℃、１５３℃および１８３℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、図３７に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、図３８に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、約１５０℃に加熱すると、米国特許第９，２９０，５０５号に開示されている化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉに変わる。
化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、一水和物である。化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．８、２３．１および２５．５°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、２０．１、２１．２および２８．１°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、図３９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．８、２３．１、２５．５、２０．１、２１．２、２８．１、１０．６、１３．２および１６．５°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、約１２８℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１４０℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、図４０に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、図４１に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、図４２に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。ＤＶＳ分析は、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、９０％ＲＨ、２５℃において、約０．４重量％の水を取り込む、わずかな吸湿性があることを示している。化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは１５．６８Åであり、ｂは９．６３Åであり、ｃは１７．６６Åであり、αは９０°であり、βは１０８．１２°であり、γは９０°である。
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．７、１９．３および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１７．４、１９．６および２０．９°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉは、図４３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２１．４、８．７、１９．３、２０．９、１９．６、１７．４、１２．１、６．２および６．９°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉは、図４４に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．３、１１．３および１７．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、７．０、８．９および１５．７°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、図４５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１７．７、６．３、１１．３、７．０、１５．７、８．９、１９．８、２３．９および１３．３°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、図４６に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、図４７に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。ＤＶＳ分析は、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、２５℃において、９０％ＲＨで最大で約１６重量％の水を吸収することを示している（非常に吸湿性である）。
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、ジプロピレングリコール溶媒和物である。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．６、１７．８および２４．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１２．８、２６．９および２８．９°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、図４８に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２４．０、１７．８、８．６、２８．９、１２．８、２６．９、１８．４、２４．６および３３．３°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、約１２５℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１２６℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、図４９に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、図５０に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、以下の単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態である：ａは１１．０３Åであり、ｂは１２．１３Åであり、ｃは１２．８９Åであり、αは６６．９°であり、βは７９．５２°であり、γは８３．８８°である。
化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１１．３、１６．６および２４．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、７．７、１１．９および１５．７°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、図５１に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．６、２４．８、１１．３、１５．７、１１．９、７．７、５．７、２８．３および２５．０°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、約１６８℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１７１℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、図５２に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、図５３に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、図５４に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。ＤＶＳ分析は、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、２５℃において、９０％ＲＨで、約２．１重量％の水の取り込みを示す中程度の吸湿性があることを示している。化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、以下の単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態である：ａは８．１０Åであり、ｂは１３．３８Åであり、ｃは１６．４６Åであり、αは７１．９１°であり、βは７９．１５°であり、γは７６．９２°である。
化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、ＴＨＦ溶媒和物である。化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、４．９、１９．９および２１．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１８．４、１９．５および２１．７°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、図５５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２１．１、４．９、１９．９、１８．４、１９．５、２１．７、２０．４、８．９および１８．８°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、約９１℃および１９４℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１０３℃および１９７℃におけるピークを含む。別の実施形態では、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、図５６に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、図５７に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉの一アジピン酸塩の形態Ｉは、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である：ａは１１．０４Åであり、ｂは３１．０８Åであり、ｃは２２．２３Åであり、αは９０．００°であり、βは１００．２３°であり、γは９０．００°である。
化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、ＴＨＦ溶媒和物である。化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．４、１８．１および１８．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、８．６、１７．８および１９．９°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、図５８に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．４、１８．９、１８．１、８．６、１９．９、１９．５、１７．８、１７．５および１４．３°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、約２２℃および８７℃の温度間に幅広い吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。ＤＳＣ曲線は、約１２１℃および１６８℃の開始温度を有する吸熱をさらに含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、図５９に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、図６０に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１５．３、２２．８および２５．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、７．８、１１．６および２６．３°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉは、図６１に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１５．３、２２．８、２５．８、７．８、２６．３、１１．６、２３．２、１９．４および９．０°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉは、図６２に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、ＴＨＦ溶媒和物である。化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．７、１６．７および２５．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、７．７、１７．９および２３．３°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、図６３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２５．０、６．７、１６．７、７．７、１７．９、２３．３、１８．２、７．１および１７．６°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、約５４℃および１５１℃におけるピークを有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。別の実施形態では、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、図６４に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、図６５に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、以下の単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態である：ａは１２．０６Åであり、ｂは１３．７３Åであり、ｃは１４．８８Åであり、αは６４．５７°であり、βは７３．７１°であり、γは７７．０１°である。
化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ
化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、水和物形態である。化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．８、１１．８および２０．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１０．９、１５．８および２５．７°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、図６６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１１．８、８．８、２０．２、２５．７、１０．９、１５．８、２３．４、２０．９および２１．２°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、約８０℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約９７℃におけるピークを含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、図６７に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、図６８に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、図６９に実質的に示されているＤＶＳ曲線により特徴付けることができる。ＤＶＳ分析は、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、わずかに吸湿性があり、２５℃において８５％ＲＨで、約１．５重量％の水を吸い取ることを示している。しかし、化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉは、９５％ＲＨおよび２５℃において＞１５重量％の変化があり、潮解性をもたらすので、８５％を超えるＲＨでは非常に吸湿性がある。
化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ
化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．１、２３．０および２６．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、１１．９、１９．２および２０．８°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、図７０に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．１、２３．０、２６．１、１１．９、２０．８、１９．２、２０．０、２５．１および１７．７°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、約１９３℃の開始温度を有する吸熱を含む、ＤＳＣ曲線によって特徴付けることができる。吸熱は、約１９７℃におけるピークを含むことができる。別の実施形態では、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、図７１に実質的に示されているＤＳＣ曲線により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、図７２に実質的に示されているＴＧＡ曲線により特徴付けることができる。
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａ
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．１、１５．３および１９．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、７．６、１７．４および２０．６°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａは、図７８に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．１、１５．３、１９．３、７．６、２０．６、１７．４、９．４、１２．７および１６．７°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂ
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１７．７、１９．６および２２．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。このディフラクトグラムは、２０．０、２１．９および２５．７°２θにおいてさらなるピーク（±０．２°２θ）を含むことができる。化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂは、図７９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。一実施形態では、化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂは、Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．６、２２．６、１７．７、２０．０、２５．７、２１．９、１０．０、２６．０および２７．６°２θから選択される少なくとも３本、少なくとも４本または少なくとも５本のピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムにより特徴付けることができる。
化合物Ｉの合成
化合物Ｉは、実施例１において記載されている合成手順などの当業者に公知の方法に従い合成することができる。
製剤および投与
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態は、医薬組成物の形態で通常、投与される。したがって、本開示は、活性成分として、記載されている結晶形態のうちの１つまたは複数、ならびに賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含めた担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントなどの１つまたはそれより多くの薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、医薬品分野において周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ． （１９８５）；およびＭｏｄｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． ３ｒｄ Ｅｄ． （Ｇ．Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ， Ｅｄｓ．を参照されたい））。
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＶ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態Ｘ、化合物Ｉの形態ＸＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＶ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態Ｉまたは化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＩＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＩＶである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態Ｖである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態Ｖである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＶＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＶＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＶＩＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＩＸである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態Ｘである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＸＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＸＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＸＩＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの形態ＸＩＶである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物であって、式Ｉの少なくとも９５％が化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉである式Ｉの化合物、および５％、４％、３％、２％または１％以下の他の形態を含む。
本医薬組成物は、直腸、口内、鼻内および経皮経路を含めた、例えば参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されている類似の利用性を有する薬剤の許容されている投与様式のいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、またはステント、例えば、または動脈に挿入される円筒形ポリマーなどの含浸済みデバイスまたはコーティングデバイスにより、単回用量または多回用量のどちらかで投与することができる。
投与するための様式の１つは、特に、注射による非経口である。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が注射による投与向けに配合され得る形態には、ゴマ油、コーン油、綿実油またはピーナッツ油との水性もしくは油性懸濁液剤またはエマルション剤、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液剤、および類似の医薬品用ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水溶液はまた、注射に慣用的に使用されてもよい。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（および好適なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用されてもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって引き起こすことができる。
注射用滅菌溶液は、適切な溶媒中、必要量の本開示による化合物に上で列挙した様々な他の成分を配合し、必要に応じて、次いでろ過殺菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、基礎分散媒体、および上で列挙されているものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌済み活性成分を配合することにより調製される。注射用滅菌溶液剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末および任意のさらなる所望の成分を予め滅菌ろ過されたその溶液から得ることができる真空乾燥技法および凍結乾燥技法である。一部の実施形態では、非経口投与の場合、治療有効量、例えば、本明細書に記載されている結晶形態を０．１～１０００ｍｇ含有する注射用滅菌溶液が調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含めた関連状況を照らし合わせて、医師により通常、決定されることが理解される。
経口投与は、本明細書に記載されている結晶形態の投与のための別の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤によってもよい。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含む医薬組成物を作製する際に、活性成分は、賦形剤により希釈され得、かつ／またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態とすることができるこのような携行具に入れることができる。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体物質、半固体物質または液状物質（上記）の形態とすることができ、これらは、活性成分用のビヒクル、担体または媒体として働く。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば最大で１０重量％の活性成分を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌溶液剤、ならびに滅菌包装散剤の形態をとることができる。
経口用製剤中の好適な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。本製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；エマルション剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの保存剤；甘味剤；および着香剤をさらに含むことができる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、当分野で公知の手順を使用することにより、対象に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出をもたらすよう、製剤化され得る。経口投与向けの制御放出薬物送達系は、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングされているレザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶出システムを含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（パッチ剤）を使用する。このような経皮パッチ剤は、制御量で本開示の化合物の連続注入または不連続注入を実現するように使用されてもよい。医薬剤の送達のための経皮パッチ剤の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号：同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチ剤は、連続パルス向けに、または医薬剤の送達需要時に構築され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用賦形剤と連携して所望の治療効果を生じるよう計算された、所定量の活性物質を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。経口投与のための一部の実施形態では、各投与単位は、約１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１ｍｇ～約４０００ｍｇ、約１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約２ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約２ｍｇ～約４００ｍｇ、約５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約２ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２ｍｇ～約２２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約２ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約２ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇまたは約７５ｍｇ～約１００ｍｇの化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含有する。
経口投与のための一部の実施形態では、各投与単位は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇの化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含有する。
上記の経口投与向けの投与量は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与され得る。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの医薬組成物は、約１ｍｇ ＱＤ、約２ｍｇ ＱＤ、約５ｍｇ ＱＤ、約１０ｍｇ ＱＤ、約１５ｍｇ ＱＤ、約２０ｍｇ ＱＤ、約２５ｍｇ ＱＤ、約３０ｍｇ ＱＤ、約３５ｍｇ ＱＤ、約４０ｍｇ ＱＤ、約４５ｍｇ ＱＤ、約５０ｍｇ ＱＤ、約７５ｍｇ ＱＤ、約１００ｍｇ ＱＤ、約１２５ｍｇ ＱＤ、約１５０ｍｇ ＱＤ、約１７５ｍｇ ＱＤ、約２００ｍｇ ＱＤ、約２２５ｍｇ ＱＤ、約２５０ｍｇ ＱＤ、約３００ｍｇ ＱＤ、約３５０ｍｇ ＱＤ、約４００ｍｇ ＱＤ、約４５０ｍｇ ＱＤ、約５００ｍｇ ＱＤ、約５５０ｍｇ ＱＤ、約６００ｍｇ ＱＤ、約６５０ｍｇ ＱＤ、約７００ｍｇ ＱＤ、約７５０ｍｇ ＱＤ、約８００ｍｇ ＱＤ、約８５０ｍｇ ＱＤ、約９００ｍｇ ＱＤ、約９５０ｍｇ ＱＤまたは約１０００ｍｇ ＱＤの単位投与量で経口投与される。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの医薬組成物は、約１ｍｇ ＢＩＤ、約２ｍｇ ＢＩＤ、約５ｍｇ ＢＩＤ、約１０ｍｇ ＢＩＤ、約１５ｍｇ ＢＩＤ、約２０ｍｇ ＢＩＤ、約２５ｍｇ ＢＩＤ、約３０ｍｇ ＢＩＤ、約３５ｍｇ ＢＩＤ、約４０ｍｇ ＢＩＤ、約４５ｍｇ ＢＩＤ、約５０ｍｇ ＢＩＤ、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤ、約１７５ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤ、約２２５ｍｇ ＢＩＤ、約２５０ｍｇ ＢＩＤ、約３００ｍｇ ＢＩＤ、約３５０ｍｇ ＢＩＤ、約４００ｍｇ ＢＩＤ、約４５０ｍｇ ＢＩＤ、約５００ｍｇ ＢＩＤ、約５５０ｍｇ ＢＩＤ、約６００ｍｇ ＢＩＤ、約６５０ｍｇ ＢＩＤ、約７００ｍｇ ＢＩＤ、約７５０ｍｇ ＢＩＤ、約８００ｍｇ ＢＩＤ、約８５０ｍｇ ＢＩＤ、約９００ｍｇ ＢＩＤ、約９５０ｍｇ ＢＩＤまたは約１０００ｍｇ ＢＩＤの単位投与量で経口投与される。
非経口投与のための一部の実施形態では、各投与単位は、０．１ｍｇ～１ｇ、０．１ｍｇ～７００ｍｇまたは０．１ｍｇ～１００ｍｇの化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含有する。
しかし、本明細書に記載されている投与量単位のいずれかに関すると、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含めた関連状況を照らし合わせて、医師により通常、決定されることが理解される。
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分は、医薬品用賦形剤と混合されて、化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の均一混合物を含有する、固体の事前製剤組成物を形成する。均一なものとしてこれらの事前製剤組成物を指す場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散され、したがって本組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。
本明細書に記載されている錠剤または丸剤は、作用の延長という利点をもたらす剤形を提供するようにまたは胃の酸条件から保護するように、コーティングされていてもよく、また、他の方法で作られてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与用および外側投与用の構成成分を含むことができ、後者の外側投与用の構成成分は、前者の内側投与用の構成成分の上を包む形態にある。２種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働く腸溶層により隔離され、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過することができるか、または放出の遅延が可能となり得る。このような腸溶層またはコーティング剤に様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
吸入または吸送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液剤および懸濁液剤、ならびに散剤を含むことができる。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩の結晶形態を含む液体または固体組成物は、上記の薬学的に許容される好適な賦形剤を含有してもよい。好ましくは、本組成物は、局所作用または全身作用のために、経口または鼻腔気道経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧された溶液剤は、噴霧用デバイスから直接、吸入されてもよく、または噴霧用デバイスは、テント状の顔面マスク、または断続的陽圧呼吸機器に取り付けられてもよい。溶液剤、懸濁液剤または粉末組成物を、適当な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは、経口的にまたは鼻腔により投与されてもよい。
投与レジメン
本明細書において提供される方法では、化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの医薬組成物は、治療有効量で投与されて、その所期の目的を実現する。治療有効量の決定は、とりわけ、本明細書において提供されている詳細な開示を照らし合わせると、当業者の能力の範囲内に十分にある。一部の実施形態では（がんを処置する方法）、治療有効量の結晶形態は、（ｉ）がん細胞の数を減少させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを小さくすること、（ｉｉｉ）がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害すること、抑制すること、ある程度減速させること、および好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（例えば、ある程度、減速させ、好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍成長を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を遅延させること、ならびに／あるいは（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうちの１つまたは複数をある程度、軽減することができる。様々な実施形態では、この量は、がんの症状のうちの１つまたは複数を改善する、緩和する、軽減するおよび／または遅延させるのに十分である。
治療有効量は、対象、および処置されている疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、および投与方法に応じて様々となり得、これは、当業者によって容易に決定することができる。
本明細書において提供される方法における、化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の投与レジメンは、例えば、兆候、投与経路および状態の重症度に応じて、様々になり得る。好適な用量は、投与経路に応じて、体重、身体の表面積または臓器サイズに応じて計算することができる。最終的な投与レジメンは、薬物の作用、例えば、化合物の比活性、疾患状態が何であるかおよび重症度、対象の応答性、対象の年齢、状態、体重、性別および食事、ならびに任意の感染の重症度を改変する様々な因子を考慮して、良質の医薬のための原則を鑑みて、主治医によって決定される。考慮され得る追加の因子は、投与時間および頻度、組合せ薬物、反応の感度、および治療法への耐性／応答を含む。本明細書において明記されている製剤のいずれかを含めた、処置に適切な用量のさらなる微調整は、とりわけ、投与情報および開示されているアッセイ、ならびにヒト臨床試験において観察されている薬物動態データに照らし合わせて、過度の実験なしに、熟練医師によって常套的に行われる。適切な用量は、用量応答データと一緒に、体液または他の試料中の薬剤の濃度を決定するための、確立されているアッセイの使用により確認することができる。
選択された製剤および投与経路は、個々の対象、対象において処置される状態の性質、および一般に、担当医師の判断に応じて調節することができる。例えば、本化合物は、がん細胞に選択的なまたは特異的なマーカーを認識する抗体にリンクすることができ、その結果、本化合物は、既に記載した通り、その作用を局部的に発揮するほど細胞の近傍に送り込まれる。例えば、Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261 :212 (1993);およびRowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4: 1142 (1992)を参照されたい。
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の治療有効量は、単回用量または多回用量で提供されて、所望の処置エンドポイントを実現することができる。本明細書で使用する場合、「用量」とは、対象（例えば、ヒト）によって、毎回、服用される活性成分（例えば、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態）の総量を指す。例えば、上記の経口投与のために投与される用量は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回、１日４回、または１日４回を超えて投与されてもよい。一部の実施形態では、この用量は、１日１回、投与される。一部の実施形態では、この用量は、１日２回、投与される。
一部の実施形態では、ヒト対象の場合、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の例示的な用量は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約５００ｍｇ、約９０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約４００ｍｇ、約９０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇまたは約９０ｍｇ～約１２０ｍｇとすることができる。
一部の実施形態では、ヒト対象の場合、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の例示的な用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ． 約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇとすることができる。
他の実施形態では、提供される方法は、臨床的な有効性が実現される本明細書における用量を投与することによって対象（例えば、ヒト）の処置を継続すること、または有効性を維持することができるレベルまで用量を一定量ずつ減量することを含む。一部の実施形態では、提供される方法は、対象（例えば、ヒト）に、１００ｍｇ～１０００ｍｇの結晶性化合物となる１日あたりの初期用量を投与するステップ、およびその後の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の１日あたりの用量を、少なくとも６日間にわたり投与するステップを含み、この場合、その後の１日あたりの用量をそれぞれ、５０ｍｇ～４００ｍｇ増加させる。したがって、臨床的有効性が達成されるまで、用量は、一定量ずつ増加させてもよいことをやはり理解すべきである。約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。用量は、毎日、１日おきに、１週間あたり２回、３回、４回、５回もしくは６回、または１週間あたり１回、増加させることができる。
投与頻度は、投与される化合物の薬物動態パラメーター、投与経路および処置される特定の疾患に依存する。投与の用量および頻度は、薬物動態および薬力学、ならびに毒性データおよび治療効率データにも依存し得る。
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態は、摂食状態下で投与されてもよい。摂食状態またはその変化形の用語は、本化合物もしくはその医薬組成物が投与される前またはそれと同時に、任意の好適な形態の、固体形態もしくは液状形態のどちらか一方の食物、またはカロリーの消費あるいは摂取を指す。例えば、本結晶形態は、カロリー（例えば、食事）を消費した数分内または数時間内に、対象（例えば、ヒト）に投与されてもよい。一部の実施形態では、本結晶形態は、カロリーを消費する５～１０分、約３０分または約６０分以内に、対象（例えば、ヒト）に投与されてもよい。
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態は、１日１回、経口により３０ｍｇの錠剤として投与され得る。
製造物品およびキット
本明細書に記載されている、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含む組成物（例えば、製剤および単位投与量を含む）は、適切な容器中で調製されて入れられ、表示された状態を処置するためにラベルが貼り付けられ得る。したがって、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の単位剤形を含む容器、および本化合物の使用説明書を含むラベルなどの製造物品も提供される。一部の実施形態では、製造物品は、単位剤形の結晶性化合物を含む容器である。製造物品は、本開示に提供される医薬組成物を含む、ボトル、バイアル、アンプル、単回使用向けの使い捨てアプリケーターなどとすることができる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよく、一態様ではまた、がんまたは炎症状態の処置において使用するための指示を表示するラベルをその容器上に含むか、またはその容器に貼り付けられている。活性成分は、化学的安定性および物理的安定性を改善することができる任意の材料（アルミニウムホイル製バッグなど）中に包装されてもよいことを理解すべきである。一部の実施形態では、ラベルに表示される疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
本開示に提供されているいずれの医薬組成物も、あらゆる組成物が、製造物品中での使用のために具体的かつ個別に列挙されているかのごとく、製造物品において使用され得る。
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を含む医薬組成物を含むキットも提供される。例えば、キットは、単位剤形の本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および医療状態の処置における組成物の使用説明書を含む添付文書を含むことができる。一部の実施形態では、キットは、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む。キット中の使用説明書は、例えば血液悪性疾患を含めたがんを処置するためのものとすることができる。一部の実施形態では、指示書は、再発性および不応性の白血病またはリンパ腫を含めた、白血病またはリンパ腫などのがんを処置するための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、キット中の使用説明書は、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／－絨毛リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／－単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非開裂性細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される血液がんを処置するためのものとすることができる。一実施形態では、キット中の使用説明書は、慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫を処置するためのものとすることができる。一実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫および辺縁帯リンパ腫である。一実施形態では、血液悪性疾患は、低悪性度非ホジキンリンパ腫である。一部の実施形態では、ラベルに表示される疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
一部の例では、指示書は、固形腫瘍を処置するための医薬組成物の使用を対象としており、ここで、前記固形腫瘍は、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫および成人の退形成性星状細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、粘液性癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である。
一部の例では、指示書は、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、指示書は、自己免疫疾患を処置するための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、指示書は、皮膚エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される自己免疫疾患を処置するための医薬組成物の使用を対象とする。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
本開示に提供されるいずれの医薬組成物も、あらゆる組成物がキットを使用するために具体的かつ個別に列挙されているかのごとく、キットに使用され得る。
本明細書に記載されている方法および結晶形態は、通常、ヒト対象のための治療に使用される。しかし、本方法および結晶形態は、他の動物対象における類似のまたは同一の兆候を処置するために使用することもできる。本明細書に記載されている化合物Ｉの１つもしくはそれより多くの結晶形態、および／または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の１つもしくはそれより多くの結晶形態が、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内を含めた非経口）、経口、経皮、経粘膜、直腸または吸入を含めた、様々な経路によって投与され得る。
方法
一部の実施形態では、本開示は、Ｓｙｋキナーゼによって媒介される疾患または状態の処置を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ｉの１つもしくはそれより多くの結晶形態、および／または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の１つもしくはそれより多くの結晶形態を投与することによる、対象における、Ｓｙｋキナーゼによって媒介される疾患または状態を処置するための方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態の処置を必要とする対象において、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載されている化合物Ｉの１つもしくはそれより多くの結晶形態、および／または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の１つもしくはそれより多くの結晶形態を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、疾患または状態は、血液悪性疾患および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである。一部の実施形態では、疾患または状態は、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病からなる群から選択される血液悪性疾患である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／－絨毛リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／－単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非開裂性細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
一部の実施形態では、疾患または状態は固形腫瘍であり、ここで、前記固形腫瘍は、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫および成人の退形成性星状細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、粘液性癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがんおよびＡＣＴＨ産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、全身性エリテマトーデスおよび皮膚エリテマトーデスなどのループス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫甲状腺炎、レイノー症候群、急性播種性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、同種移植拒絶、移植片対宿主病、白血球の血管外遊走を伴う疾患、白血球の悪液質と転移による病状、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、脈管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、Ｉ型糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症およびトキシックショック症候群、敗血症に続発する多臓器損傷症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎および甲状腺関連眼症、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻汁、花粉症、気管支喘息、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、肋膜炎、肺胞炎、気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症および肺酸素中毒、心筋の再灌流傷害、脳または四肢、熱損傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋肉痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄の損傷、白血球の血管外遊走を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんましん、食物アレルギー、皮膚日焼け、骨盤内炎症疾患、尿道炎、ぶどう膜炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯ぎん炎、盲腸炎、膵臓炎、胆嚢炎、真性多血症、本態性血小板血症、ならびに多発性嚢胞腎からなる群から選択される。
一部の実施形態では、疾患または状態は、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される。
一部の実施形態では、疾患または状態は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチである。一部の実施形態では、対象はヒトである。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている方法であって、結晶形態が、静脈内、筋肉内、非経口的、鼻腔内または経口的に投与される方法を提供する。一部の実施形態では、本結晶形態は、ＱＤで経口投与される。一部の実施形態では、本結晶形態は、ＢＩＤで経口投与される。
一部の実施形態では、本開示は、治療に使用するための、本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩の結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本開示は、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の使用を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、関節リウマチを処置するための医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の使用を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、血液悪性疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の使用を提供する。一部の実施形態では、血液悪性疾患は、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である。
単剤療法および併用療法
同様に、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、対象に投与される唯一の活性剤である処置方法が提供され、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が１つまたはそれより多くの追加の活性剤と組み合わせて、対象に投与される処置の方法も含む。本明細書において詳述されている疾患または状態のいずれかを処置する方法などの、本明細書において詳述されている方法において使用するため、および本明細書において詳述されている任意の対象の場合に使用するため、単剤療法と併用療法のどちらも意図されて、記載されている。
単剤療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を投与するステップであって、対象が、別の薬剤もしくは手順により同じ疾患または状態に対する治療法を受けている最中ではない、ステップを含む。
がんと診断された対象または有することが疑われる対象に、結晶形態が単剤療法として投与される一部の実施形態では、対象は、（ｉ）少なくとも１種の抗がん治療法に不応性であるヒト、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトとすることができる。実施形態の一部では、対象は、少なくとも２種の、少なくとも３種の、または少なくとも４種の抗がん治療法（例えば、標準的または実験的化学療法）に不応性である。例えば、一部の実施形態では、対象は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリンまたはそれらの任意の組合せを使用する治療法に不応性であるヒト、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリンまたはそれらの任意の組合せを用いる処置後に再発しているヒト、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトとすることができる。
上記の、少なくとも１種の抗がん治療法に不応性のヒト対象、および／または上記の少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト対象は、１つまたはそれより多くの事前治療法を受けていてもよい。一部の実施形態では、このような対象は、本明細書に記載されている方法を使用する処置前（例えば、単剤療法としての化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態の投与前）に、１種、２種、３種もしくは４種の、または少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種もしくは少なくとも５種の、または１種～１０種の間、１種～９種の間、１種～８種の間、１種～７種の間、１種～６種の間、１種～５種の間または１種～４種の間の抗がん治療法を受けている。
対象（例えば、ヒト）が、単剤療法として、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態により処置される場合、対象は、抗がん治療法ではない、１つまたはそれより多くの他の治療法も受けてもよいことを理解すべきである。
一部の実施形態では、がん、例えばＣＬＬと診断を受けた対象（例えば、ヒト）において、以下に限定されないが、ＣＬＬを含むがんの共存症を処置する方法であって、化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの医薬組成物と組み合わせて、共存症を処置する治療法を対象に投与するステップを含む、方法。一部の実施形態では、共存症は、１つまたはそれより多くの他のがん（例えば、乳房、頭頸部、肺、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺、結腸、小腸、婦人科および尿路）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神性疾病、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、糖尿病および骨関節炎からなる群から選択される。
併用療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする対象に、有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用となり得る第２の活性剤と一緒に投与するステップを含む。例えば、第２の薬剤は抗炎症剤とすることができる。第２の活性剤を用いる処置は、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を用いる処置前、処置と同時にまたは処置後であってもよい。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態は、別の活性剤と単一剤形中に一緒にされる。一実施形態では、本発明は、治療法、例えばがん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法において、同時に、間を設けてまたは連続して使用するための、組合せ調製物として、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および追加の治療剤を含む製品を提供する。
がんと診断された対象またはがんを有すると疑われる対象（例えば、ヒト）に投与される化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、上記の抗がん治療法の１つまたは複数を含めた、１つまたはそれより多くの追加治療法と組み合わせて対象に投与される、処置方法も本明細書において提供される。したがって、一部の実施形態では、がんの処置を必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを処置するための方法は、対象に、治療有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を、がんを処置するのに有用となり得る１つまたはそれより多くの追加治療法と一緒に投与するステップを含む。１つまたはそれより多くの追加治療法は、１つまたはそれより多くの治療剤の投与を含むことができる。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態と組み合わせて使用され得る好適な抗がん治療剤は、以下に限定されないが、化学治療剤（例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン）、放射線治療的抗腫瘍剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリンを対象とする薬剤（ｔｕｂｕｌｉｎ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｇｅｎｔ）（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、以下の化合物Ａ、ＢおよびＣ）、リシルオキシダーゼ様２の阻害剤および生物学的薬剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）からなる群から選択される、１つまたはそれより多くの薬剤を含む。
一部の実施形態では、がんの処置を必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを処置するための方法は、対象に治療有効量の化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態である化合物、またはそれらの医薬組成物を、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、シクロホスファミド、クロラムブシル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、ボルテゾミブ、テムシロリムス、カルボプラチン、エトポシド、サリドマイド、シスプラチン、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ－４０、抗ＣＤ７４、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲ０１３１９２１、ＣＨＩＲ－１２．１２、アポリズマブ、ミラツズマブ、ベバシズマブ、イットリウム－９０－標識イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素－１３１トシツモマブ、イフォスアミド、ＧＴＯＰ－９９ワクチン、オブリメルセン、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ－ロスコビチン、スチリルスルホン、オバトクラックス、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、エベロリムス、ＢＭＳ－３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット、レナリドミド、ゲルダナマイシン、ペリホシン、クエン酸シルデナフィル、ＣＣ－５１０３、シンバスタチン、エンザスタウリン、カンパス－１Ｈ、ＤＴ ＰＡＣＥ、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、ベータアレチン、フィルグラスチム、組換えインターフェロンアルファ、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ１１１モノクローナル抗体ＭＮ－１４、抗胸腺細胞グロブリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、同種異系リンパ球治療剤、タクロリムス、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イフォスファミド、メスナ、組換えインターロイキン－１２、組換えインターロイキン－１１、ＡＢＴ－２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンホカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポフンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イキサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ－３脂肪酸、酢酸オクトレオチド、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ひ素、チピファミブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ－９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、ＰＥＧ化リポソーム塩酸塩、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、低ＬＥＴコバルト－６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植からなる群から選択される１つまたはそれより多くの追加治療法と共に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加治療法は、例えば、化合物Ａ、ＢもしくはＣ、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を含めた、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤の使用を含む。化合物Ａ、ＢおよびＣの構造を以下に提示する。
Figure 2022521413000008
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を１つまたはそれより多くの追加治療法と組み合わせて使用することを含む、上記の方法の他の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加治療法は、化合物Ａ、化合物Ｂもしくは化合物Ｃ、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する治療法以外である。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を１つまたはそれより多くの追加治療法と組み合わせて使用することを含む、上記の方法の一実施形態では、１つまたはそれより多くの追加治療法は、化合物Ａ、または薬学的に許容される塩を使用する治療法以外である。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を１つまたはそれより多くの追加治療法と組み合わせて使用することを含む、上記の方法の別の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加治療法は、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する治療法以外である。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態を１つまたはそれより多くの追加治療法と組み合わせて使用することを含む、上記の方法のさらに別の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加治療法は、化合物Ｃ、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を使用する治療法以外である。
他の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、および例えばヒトＬＯＸＬ２に指向する免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含めた、ＬＯＸＬ２に結合する物質とすることができる。
本明細書に記載されている化合物Ｉの結晶形態、または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態は、化学療法増感剤として有用となり得、したがって、他の化学治療剤、特にアポトーシスを誘発する薬剤と組み合わせて有用となり得る。
化学療法を受けている対象（例えば、ヒト）に、化学治療剤へのがん細胞の感度を増大するのに十分な量の化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの医薬組成物と一緒に化学治療剤を投与するステップを含む、化学療法へのがん細胞の感度を増大させるための方法もまた、本明細書において提供される。本明細書に記載されている化学的実体と組み合わせて使用され得る他の化学治療薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリンを対象とする薬剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）および生物学的薬剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）が含まれる。化学療法へのがん細胞の感度を増大させるための方法の一実施形態では、化学治療剤は、化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩もしくは共結晶以外である。化学療法へのがん細胞の感度を増大させるための方法の別の実施形態では、化学治療剤は、化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩もしくは共結晶以外である。化学療法へのがん細胞の感度を増大させるための方法のさらに別の実施形態では、化学治療剤は、化合物Ｃ、または薬学的に許容されるその塩もしくは共結晶以外である。
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、またはＣＤ２０＋ Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって働く他の薬剤と組み合わせて使用される。
がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応の処置を必要とする対象に、有効量の化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの医薬組成物を抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含む、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤は、以下に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤およびＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキセートを含む。ＮＳＡＩＤの例には、以下に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブなどのＣＯＸ－２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ－１の場合のＩＣ５０よりも少なくとも５０分の１低いＩＣ５０でＣＯＸ－２を阻害する化合物）を含む。
さらなる実施形態では、抗炎症剤は、サリチレートである。サリチレートには、以下に限定されないが、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを含む。抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウムおよびプレドニゾンから選択されてもよい。一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、メトトレキセートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤などの代謝阻害剤である。
一部の実施形態では、少なくとも１種の抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはペキセリズマブなど）、エタネルセプト（entanercept）などのＴＮＦアンタゴニスト、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組合せが使用される。
一部の実施形態では、少なくとも１つの治療剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制化合物である組合せが使用される。
一部の実施形態では、フィルゴチニブとの組合せが使用される。一部の実施形態では、メトトレキセートとの組合せが使用される。
自己免疫疾患と診断された対象または自己免疫疾患を有することが疑われる対象（例えば、ヒト）に投与される、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、プレドニゾン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、ジヒドロオロト酸レフルノミド、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、エクリズマブ、ペキセリズマブ、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される１つまたはそれより多くの抗炎症剤または免疫抑制剤と組み合わせて対象に投与される、処置方法もまた本明細書において提供される。
ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、対象に投与される唯一の抗がん治療レジメンである処置方法が本明細書において提供される。ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が対象（例えば、ヒト）に投与される処置方法であって、該対象がいかなる他の抗がん処置も受けている最中ではない処置方法が、本明細書において提供される。一変形形態では、対象は、１つまたはそれより多くのＰＩ３Ｋ阻害剤を使用するいかなる他の抗がん処置も受けている最中ではない。ある特定の実施形態では、このようなＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ、ＢおよびＣを含むことができ、それらの構造を以下に示す。
Figure 2022521413000009
一変形形態では、対象は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を使用するいかなる他の抗がん処置も受けている最中ではない。別の変形形態では、対象は、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を使用するいかなる他の抗がん処置も受けている最中ではない。さらに別の変形形態では、対象は、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を使用するいかなる他の抗がん処置も受けている最中ではない。
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、単剤療法の処置レジメンとして、ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて対象に投与される一部の実施形態では、対象は、（ｉ）少なくとも１種の抗がん治療法に不応性であるヒト、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトとすることができる。実施形態の一部では、対象は、少なくとも２種の、少なくとも３種の、または少なくとも４種の抗がん治療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に不応性である。
対象（例えば、ヒト）が、本開示によって記載されている単剤療法の処置レジメンとして、ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態により処置される場合、対象はまた、抗がん治療法ではない、１つまたはそれより多くの他の治療法を受けてもよいことを理解すべきである。
一部の実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンブラスチンからなる群から選択され、対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性であるヒト、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト、またはそれらの組合せである、方法が提供される。ある特定の他の実施形態では、がんをの処置を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンブラスチンからなる群から選択され、さらに、対象がいかなる他の抗がん処置を受けている最中ではないヒトであり、かつ対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発している、またはそれらの組合せである、方法が提供される。
一部の実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチンおよびビンブラスチンからなる群から選択され、対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性であるヒト、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト、またはそれらの組合せである、方法が提供される。ある特定の他の実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチンおよびビンブラスチンからなる群から選択され、さらに、対象がいかなる他の抗がん処置を受けている最中ではないヒトであり、かつ対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発している、またはそれらの組合せである、方法が提供される。
一実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドがビンクリスチンであり、対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性であるヒト、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト、またはそれらの組合せである、方法が提供される。他の一実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドがビンクリスチンであり、さらに、対象がいかなる他の抗がん処置を受けている最中ではないヒトであり、かつ対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発している、またはそれらの組合せである、方法が提供される。
一実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、ビンカアルカロイドがビンブラスチンであり、対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性であるヒト、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発しているヒト、またはそれらの組合せである、方法が提供される。他の一実施形態では、がんの処置を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、および治療有効量のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、対象におけるがんを処置するための方法であって、さらに、対象がいかなる他の抗がん処置を受けている最中ではないヒトであり、かつ対象が、（ｉ）少なくとも１種の抗がん処置に不応性である、または（ｉｉ）少なくとも１種の抗がん治療法による処置後に再発している、またはそれらの組合せである、方法が提供される。
化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、対象に単剤療法の処置レジメンとして、ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されるさらに他の実施形態では、対象は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有することがある。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、対象に単剤療法の処置レジメンとして、ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される一部の実施形態では、対象は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異またはそれらの組合せを有する。化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、対象に単剤療法の処置レジメンとして、ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される別の実施形態では、対象は、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。
ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、対象（例えば、ヒト）に投与される化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態が、上記の抗がん治療法の１つまたは複数を含む１つまたはそれより多くの追加治療法と追加的に組み合わせて対象（例えば、ヒト）に投与される処置の方法も本明細書において提供される。したがって、一部の実施形態では、がんの処置を必要とする対象（例えば、ヒト）においてがんを処置するための方法は、対象に、治療有効量の化合物Ｉの結晶形態もしくは化合物Ｉの塩もしくは共結晶の結晶形態、またはそれらの薬学的に許容される組合せをがんを処置するのに有用となり得る、１つまたはそれより多くの追加治療法と一緒に、ビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与するステップを含む。１つまたはそれより多くの追加治療法は、本明細書に記載されている、１つまたはそれより多くの治療剤の投与を含むことができる。
例えば、他の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、および例えばヒトＬＯＸＬ２に指向する免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含めた、ＬＯＸＬ２に結合する物質とすることができる。
他の実施形態では、１つまたはそれより多くの追加の治療剤は、抗炎症剤であってもよい。１つまたはそれより多くの追加の治療剤を用いる処置は、本明細書に記載されている医薬組成物を用いる処置前、この処置と同時に、またはこの処置後であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、単一剤形中に別の治療剤と一緒にされて、次に、この単一剤形は、本開示のビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩との投与前、この投与と同時に、またはこの投与後に投与される。本明細書に記載されている少なくとも１つの化学的実体と組み合わせて使用することができる好適な抗腫瘍治療剤は、以下に限定されないが、化学治療剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学治療剤のうちの少なくとも１つを含む組合せを含む。放射線治療的抗腫瘍剤もまた、単独でまたは化学治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
上記の追加的な治療剤のいずれの組合せも、ありとあらゆる組合せが個々に列挙されているかのごとく使用され得ることを理解すべきである。例えば、一部の実施形態では、追加的な治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤を含む。
上記の追加的な治療剤のいずれの組合せも、ありとあらゆる組合せが個々に列挙されているかのごとく使用され得ることを理解すべきである。例えば、一部の実施形態では、追加的な治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤を含む。
機器技法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、銅照射（Ｃｕ Ｋα、λ＝１．５４１８７４Å）を使用して、回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ－ＰＲＯ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。ゼロバックグラウンド試料プレート上に試料を均一に広げた。発生装置は、４５ｋＶの電圧および４０ｍＡのアンペアで操作した。スリットは、ソーラー０．０２ラジアン、アンチスキャッター１．０°および発散とした。走査は、０．０１６７ステップサイズで２θを２～４０°で行った。データ分析は、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ ＶＩ．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して行った。Ｘ線粉末回折分析はまた、銅照射（Ｃｕ Ｋα、λ＝１．５４１８７４Å）を使用して、回折計（Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ、Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）でも行った。ゼロバックグラウンド試料プレート上に試料を均一に広げた。発生装置は、４０ｋＶの電圧および１５ｍＡのアンペアで操作した。走査は、０．０５０度のステップサイズで２θを２～４０°まで２度／分の速度で行った。データ分析はまた、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ ＶＩ．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して行った。ＸＲＰＤピークは、２θが±０．２°の範囲にある。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ひだ付きＴｚｅｒｏ標準アルミニウムパンに１～５ｍｇの物質を搭載し、１０℃／分でこの試料を２０から３００℃またはそれより高く加熱することにより実施した。試料用パンおよび参照用パンは、５０ｍＬ／分の窒素パージ下にした。データ分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００バージョン４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して完了した。ＤＳＣ吸熱ピークおよび開始温度は、±３℃の範囲にある。
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して、アルミニウム製秤量パン（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）上に１～１０ｍｇの物質をロードし、この試料を１０℃／分の速度で３５０℃またはそれより高く加熱することにより温度の関数としての試料の重量減少を評価した。試料用パンおよび参照用パンは、それぞれ、６０ｍＬ／分および４０ｍＬ／分の窒素パージ下にした。データ分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００バージョン４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して完了した。
質量分析法を併用する熱重量分析（ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ ＴＧＡおよびＭＳ）を使用して、試料の重量減少に関連するものを温度の関数として決定した（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ）。試料（約２～５ｍｇ）を白金製パンに入れて、１０～２０℃／分の加熱速度で３００℃までまたはそれより高く加熱した。試料用パンおよび参照用パンは、それぞれ、２５ｍＬ／分および１０ｍＬ／分の窒素パージ下にした。データ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ．４．０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して完了した。
動的水蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）
吸湿性は、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ、ＴＡ Ｑ５０００ ＳＡ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥまたはＤＶＳ、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ，Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）を使用して検討した。試料（２～２０ｍｇ）をアルミニウムＤＶＳパンに入れて、ツインパン天秤（twin pan balance）の試料側に搭載した。水収着および脱着を２５℃における相対湿度（ＲＨ）の関数として検討した。１０％のＲＨ増分では、相対湿度は、５％ＲＨから９５％ＲＨまで向上させて、次に、５％まで低下させて戻した。相対湿度の各増分は、重量変化％が３０分後に０．００２％未満にならない限り、１８０分間の平衡時間を持たせた。データ分析は、ＴＡ ＤＶＳの実施に関してはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ２０００バージョン４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用し、ＳＭＳ ＤＶＳの実施に関してはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行った。
（実施例１）
化合物Ｉの調製
化合物Ｉは、以下のスキームＩに示されている通りに合成した。
スキームＩ
Figure 2022521413000010
スキームＩ中の化合物ＩＶおよびＶは、以下のスキームＩＩに示されている通りに調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＩＶおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル（６－（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）カルバメートＶの調製
スキームＩＩ
Figure 2022521413000011
１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジンＩ：５００ｍＬの丸底フラスコに、１－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（３．０２ｇ、２１．２６ミリモル）、炭酸カリウム（５．８７ｇ、４２．５２ミリモル）、１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３．００ｇ、２１．２６ミリモル）をアセトニトリル（３３ｍＬ）中で一緒にして、窒素下、１００℃で一晩、撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（１００ｍＬ×３）により抽出して無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を濃縮した。残留物は超音波発生装置を使用して最少量のＤＣＭに溶解させ、ヘキサンを用いて粉砕した。沈殿物をろ過して、ヘキサンにより洗浄して乾燥すると、表題化合物Ｉが得られた。
４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）アニリンＩＩ：水素化用容器中、１－（４－ニトロフェニル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジンＩ（４．７０ｇ、１７．８５ミリモル）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）にできる限り多く溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．８５ｇ、２．６８ミリモル）を加え、この反応物を窒素下で保管した。この反応物を４５ＰＳＩにおいてＰａｒｒ水素化装置で振とうした。１５分後、この反応物を４５ＰＳＩまで完全に再充填し、さらに１時間、振とうした。この物質をセライト上でろ過して、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより洗浄して濃縮すると、表題化合物ＩＩが得られた。
６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンＩＩＩ：ＤＭＦ（４３ｍＬ）中の４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）アニリンＩＩ（２．００ｇ、８．５７ミリモル）、Ｈｕｎｉｇ塩基（３．２９ｍＬ）および６，８－ジブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．３７ｇ、８．５７ミリモル）を加えた。この反応物を圧力管中、８５℃で一晩、撹拌した。この物質を飽和炭酸水素ナトリウムによりクエンチし、ＤＣＭ（１２０ｍＬ×３）により抽出して、有機層を一緒にして水（１２０ｍＬ×３）により洗浄し無水炭酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物質を１２０ｇ Ｉｓｃｏカラムを使用して精製し、０～６０％（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の段階的グラジエントを使用して溶出した。所望のフラクションを一緒にして濃縮し、表題化合物ＩＩＩを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＩＶ：６－ブロモ－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンＩＩＩ（１０００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０１６．７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２１．３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０１ｍＬ）中で撹拌し、６５℃で３時間、還流した。この反応物を１００ｍＬのＤＣＭにより希釈し、Ｈ２Ｏ（×３）により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗製物質を最少量のＤＣＭに溶解させて、事前にロードしたシリカ搭載物にロードし、２０カラム体積分にわたり０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して４０ｇカラムから溶出した。所望のフラクションを一緒にして濃縮し、表題化合物を得た。この化合物を実施例２に使用する。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル（６－（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）カルバメートＶ：３５０ｍＬのｐ管中で、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＩＶ（８１５０ｍｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（１１．６７ｍＬ、２３．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８９．４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５６８６．０３ｍｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（６２ｍＬ）中で一緒にして、一晩、１１０℃まで加熱した。ＬＣＭＳによれば、出発原料は残存していなかった。この反応物をセライト上に吸収させて、５０～６０カラム体積分にわたり、０～１０～２０～３０～１００％（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ－Ｈｅｘ）グラジエント（１０～１５カラム体積分、５０％で保持）を使用する、１６０ｇのアルミナカラムから溶出し、表題化合物Ｖが得られた。
２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモピラジンＢ：６－ブロモピラジン－２－アミン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２５．０９ｇ、１１４．９４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、次いでＤＭＡＰ（０．３５１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間、５５℃まで加熱して室温まで冷却し、この反応物を水とＤＣＭとの間に分配し、シリカゲル上で精製して濃縮すると、２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモピラジンＢが得られた。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．１４。1H NMR (DMSO) δ: 8.84(d, 2H), 1.39 (s, 18H).
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＤ－経路Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル（６－（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）カルバメートＶ（２１５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモピラジンＸＩＶ（２１７．５８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０．６１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍｌ）と一緒にした。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１２０℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＫＦによりクエンチして、ＥｔＯＡｃにより抽出し、シリカゲル上で精製してＥｔＯＡｃにより溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮すると、１００ｍｇ（４６％収率）のｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＤが得られた。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：７４４．４、
Figure 2022521413000012
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＤ－経路Ｂ：工程１：２５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－６－ブロモピラジンＢ（１．０ｇ、１．０当量、２．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７９０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．０７当量）およびＸ－ｐｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）を加え、この溶液を５分間、超音波処理し、次に、Ｎ２ガスを５分間、パージした。次に、内容物を含むフラスコをＮ２雰囲気下におき、１１０℃で９０分間、加熱した。ピナコールボロン酸エステルへの完全な変換がＬＣＭＳによって一旦、実現されると、この反応物を熱から取り出し、室温まで冷却した。一旦冷却すると、反応の内容物をセライトによりろ過し、フィルターケーキを３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより洗浄した。次に、得られた溶液を濃縮すると、濃赤オレンジ色シロップ状物になり、Ｎ，Ｎ－ビスＢｏｃ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－アミンＣが得られ、これを次の工程に直接、使用した。
工程２：新しく形成したＮ，Ｎ－ビス－Ｂｏｃ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジン－２－アミンＣ（１００％変換率に基づくと２．６７ｍｍｏｌ、臭化物に対して２．０当量）を２０ｍＬの１，２－ジメトキシエタンに溶解させ、この溶液にｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＩＶ（７０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．１当量）および水（１０ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを使用してこの溶液を５分間、脱気した。次に、この反応物をＮ２雰囲気下におき、１１０℃で９０分間、加熱した。ＬＣＭＳにより、出発原料である臭化物の完全な消費が示され、この反応物を熱から取り出し、室温まで冷却した。この反応物を１００ｍＬの水および１００ｍＬの２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより希釈し、有機層を回収して１×飽和ＮａＨＣＯ３、１×飽和ブラインで抽出し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、この溶液をろ過して濃縮すると、オレンジ赤色固体になった。次に、この試料を温ＭｅＯＨ中でスラリーにして超音波処理し、次にろ過し、冷ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）により洗浄し、次に、クリーム色固体を高真空で一晩、乾燥すると、９０５ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＤが得られた。
６－（６－アミノピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（化合物Ｉ）：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）カルバメートＤ（２００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、ＥｔＯＡｃにより抽出し、シリカゲル上で精製して５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより溶出した。所望のフラクションを一緒にして濃縮し、化合物Ｉを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
Figure 2022521413000013
 （実施例２）
化合物Ｉの形態Ｉの調製
化合物Ｉの形態Ｉは、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＥＫまたは２－ＭｅＴＨＦ中、室温で約５０ｍｇの化合物Ｉの形態ＩＶをスラリーにすることによって調製した。化合物Ｉの形態Ｉは、高温で化合物Ｉの形態ＶおよびＶＩＩＩを脱溶媒和することによっても形成することができる。代替的に、化合物Ｉの形態Ｉは、ＴＨＦ中でアモルファス化合物Ｉをスラリーにし、次いでろ過して真空下、５０℃で乾燥することによって形成することができる。
化合物Ｉの形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図１に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図２に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図３に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図４に示されている。化合物Ｉの形態Ｉに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは８．６２Åであり、ｂは１９．７１Åであり、ｃは１３．４６Åであり、αは９０°であり、βは１０８．３４°であり、γは９０°である。
（実施例３）
化合物Ｉの形態ＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＩＩは、アセトニトリル中、室温で約５０ｍｇの化合物Ｉをスラリーにすることによって非溶媒和物形態として調製した。化合物Ｉの形態ＩＩはまた、高温で化合物Ｉの形態ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＸＩＩを脱溶媒和することによっても調製することができる。
化合物Ｉの形態ＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図５に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図６に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図７に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図８に示されている。
（実施例４）
化合物Ｉの形態ＩＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＩＩＩは、水中、室温で化合物Ｉの形態ＩＩと化合物Ｉの形態ＩＶとの混合物をスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態ＩＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図９に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図１０に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図１１に示されている。
（実施例５）
化合物Ｉの形態ＩＶの調製
化合物Ｉの形態ＩＶは、固体が完全に溶解するまで、１ｍＬのＭｅＯＨ中の５ｍｇの化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉをヒートガンで加熱し、次に、試料を数日間かけて、室温まで冷却することによって調製した。化合物Ｉの形態ＩＶに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１４．２９Åであり、ｂは１４．５７Åであり、ｃは１１．５７Åであり、αは９０°であり、βは９２．４１°であり、γは９０°である。化合物Ｉの形態ＩＶに関する計算したＸ線粉末ディフラクトグラムが得られ、図７３に示されている。
（実施例６）
化合物Ｉの形態Ｖの調製
化合物Ｉの形態Ｖは、室温でイソプロパノールと水（９：１、体積）との混合物中、化合物Ｉの形態ＸＩＶをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態Ｖに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図１２に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図１３に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図１４に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図１５に示されている。
（実施例７）
化合物Ｉの形態ＶＩの調製
化合物Ｉの形態ＶＩは、固体が完全に溶解するまで、１ｍＬのＥｔＯＨ中の７ｍｇのアモルファス化合物Ｉをヒートガンで加熱し、次に、試料を室温まで冷却することによって調製した。化合物Ｉの形態ＶＩに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１４．５２Åであり、ｂは１４．９１Åであり、ｃは１１．５８Åであり、αは９０°であり、βは９１．８２°であり、γは９０°である。化合物Ｉの形態ＶＩに関する計算したＸ線粉末ディフラクトグラムが得られ、図７４に示されている。
（実施例８）
化合物Ｉの形態ＶＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＶＩＩは、室温でイソプロパノール中、化合物Ｉの形態ＩＩＩをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態ＶＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図１６に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図１７に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図１８に示されている。
（実施例９）
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、化合物ＩのＤＭＦ溶液からＤＭＦを留去し、ヘプタンを投入することによって調製した。
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図１９に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図２０に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図２１に示されている。
（実施例１０）
化合物Ｉの形態ＩＸの調製
化合物Ｉの形態ＩＸは、室温でＭｅＯＨ／水（１：１、体積）中、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態ＩＸに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図２２に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図２３に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図２４に示されている。化合物Ｉの形態ＶＩに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは６．９２Åであり、ｂは２８．９７Åであり、ｃは１２．７３Åであり、αは９０°であり、βは９２．５３°であり、γは９０°である。
（実施例１１）
化合物Ｉの形態Ｘの調製
化合物Ｉの形態Ｘは、室温でジクロロメタン中、化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態Ｘに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図７５に示されている。
（実施例１２）
化合物Ｉの形態ＸＩの調製
化合物Ｉの形態ＸＩは、室温でＴＨＦ中、化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態ＸＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図７６に示されている。
（実施例１３）
化合物Ｉの形態ＸＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＸＩＩは、固体が完全に溶解するまで、１ｍＬのアセトニトリル中の５ｍｇのアモルファス化合物Ｉをヒートガンで加熱し、次に、試料を室温まで冷却することによって調製した。
化合物Ｉの形態ＸＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図７７に示されている。化合物Ｉの形態ＸＩＩに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１４．５５Åであり、ｂは１４．５３Åであり、ｃは１１．７７Åであり、αは９０°であり、βは９０．４６°であり、γは９０°である。
（実施例１４）
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの調製
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、室温でプロピレングリコール中、化合物Ｉの形態ＸＩＶをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図２５に示されている。化合物Ｉの形態ＸＩＩに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１４．５５Åであり、ｂは１４．５３Åであり、ｃは１１．７７Åであり、αは９０°であり、βは９０．４６°であり、γは９０°である。
（実施例１５）
化合物Ｉの形態ＸＩＶの調製
化合物Ｉの形態ＸＩＶは、窒素パージして一晩、約５０℃で真空オーブン中、化合物Ｉの形態Ｖを乾燥することによって調製した。
化合物Ｉの形態ＸＩＶに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図２６に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図２７に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図２８に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図２９に示されている。
（実施例１６）
化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉは、室温でＴＨＦ中、１．５ｍｏｌ当量のコハク酸と共に化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉは、米国特許第９，２９０，５０５号において開示されている。
（実施例１７）
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩの調製
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩは、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを１０℃まで冷却し、次に、５ｇの化合物Ｉの形態ＶＩＩＩおよび１．６ｍｏｌ当量のコハク酸を投入することによって調製した。
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図３０に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図３１に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図３２に示されている。
（実施例１８）
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶの調製
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶは、５０ｍｇの化合物Ｉの形態ＩＶおよび１．６ｍｏｌ当量のコハク酸を室温で１ｍＬのＭＥＫに投入することにより調製した。
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図３３に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図３４に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図３５に示されている。
（実施例１９）
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖの調製
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖは、５５℃で、１６体積分のＴＨＦ／水（１９：１、体積）に化合物Ｉのコハク酸塩の形態Ｉを溶解させ、次に、３０℃まで冷却して、水を真空留去することによって調製した。さらなるＴＨＦを反応器に投入し、ＫＦが約２％になるまでさらに蒸留した。次に、この反応器の内容物を約２２℃に冷却し、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖを単離した。
化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図３６に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図３７に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図３８に示されている。
（実施例２０）
化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉは、６０℃で、７体積分のＴＨＦ／水（２：１、体積）中、１６ｇのアモルファス化合物Ｉおよび１．５ｍｏｌ当量のコハク酸を投入し、次いで室温まで冷却することによって調製した。
化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図３９に示されている。ＤＳＣ分析は、上記の通り行い、ＤＳＣ曲線が図４０に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図４１に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図４２に示されている。化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１５．６８Åであり、ｂは９．６３Åであり、ｃは１７．６６Åであり、αは９０°であり、βは１０８．１２°であり、γは９０°である。
（実施例２１）
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉは、室温で、１０体積分のＭｅＯＨおよび１ｍｏｌ当量の濃ＨＣｌ（水性）と共に化合物Ｉの形態ＩＶをスラリーにすることによって調製した。固体をろ別し、約２５℃の真空オーブンに入れた。
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図４３に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図４４に示されている。
（実施例２２）
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩの調製
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩは、室温で水中、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図４５に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図４６に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図４７に示されている。
（実施例２３）
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩの調製
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩは、室温で１ｇの化合物Ｉを含有する１０ｍＬの水に濃ＨＣｌ１ｍｏｌ当量を投入して溶液を作製し、次に、水を除去して、プロピレングリコール中で残留固体をスラリーにすることによって調製した。この固体は、最初はアモルファスであったが、室温での保管中に約２年後に結晶化した。
化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図４８に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図４９に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図５０に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図５１に示されている。化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１１．０３Åであり、ｂは１２．１３Åであり、ｃは１２．８９Åであり、αは６６．９°であり、βは７９．５２°であり、γは８３．８８°である。
（実施例２４）
化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、室温でＴＨＦ中、約２．１ｍｏｌ当量の０．１Ｎアジピン酸と共に化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図５１に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図５２に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図５３に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図５４に示されている。化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態であることが示された：ａは８．１０Åであり、ｂは１３．３８Åであり、ｃは１６．４６Åであり、αは７１．９１°であり、βは７９．１５°であり、γは７６．９２°である。
（実施例２５）
化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、室温でＴＨＦ中、約２．１ｍｏｌ当量の０．１Ｎアジピン酸と共に化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図５５に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図５６に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図５７に示されている。化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１１．０４Åであり、ｂは３１．０８Åであり、ｃは２２．２３Åであり、αは９０．００°であり、βは１００．２３°であり、γは９０．００°である。
（実施例２６）
化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉは、室温でＴＨＦ中、約２．１ｍｏｌ当量の０．１Ｎクエン酸と共に化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図５８に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図５９に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図６０に示されている。
（実施例２７）
化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉは、室温でＴＨＦ中、約２．１ｍｏｌ当量のフマル酸と共に化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図６１に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図６２に示されている。
（実施例２８）
化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、室温でＴＨＦ中、約２．１ｍｏｌ当量のゲンチジン酸と共に化合物Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図６３に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図６４に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図６５に示されている。化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉに関する単結晶構造が得られ、この構造は、以下の単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態であることが示された：ａは１２．０６Åであり、ｂは１３．７３Åであり、ｃは１４．８８Åであり、αは６４．５７°であり、βは７３．７１°であり、γは７７．０１°である。
（実施例２９）
化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉの調製
化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態Ｉは、室温で１ｇの化合物Ｉを含有する１０ｍＬの水にＢＳＡ１ｍｏｌ当量を投入して溶液を作製し、次に、水を除去して、ＭｅＯＨ中で残留固体をスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図６６に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図６７に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図６８に示されている。ＤＶＳ曲線は、上記の通りに得られ、図６９に示されている。
（実施例３０）
化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉの調製
化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉは、４０℃で１６体積分のＴＨＦ中のシュウ酸１．８当量に化合物Ｉを投入することによって調製した。
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図７０に示されている。ＤＳＣ曲線は、上記の通りに得られ、図７１に示されている。ＴＧＡ曲線は、上記の通りに得られ、図７２に示されている。
（実施例３１）
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａの調製
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ａは、室温でイソプロパノール中、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図７８に示されている。
（実施例３２）
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂの調製
化合物Ｉ ＨＣｌの物質Ｂは、室温でトルエン中、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉをスラリーにすることによって調製した。
化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉに関するＸ線粉末ディフラクトグラムは、上記の通りに得られ、図７９に示されている。

Claims (188)

  1. 化合物Ｉ：
    Figure 2022521413000014
     の結晶形態であって、前記結晶形態が、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩまたは化合物Ｉの形態ＸＩＶである、化合物Ｉの結晶形態。
  2. 前記結晶形態が化合物Ｉの形態Ｉである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  3. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１５．２、１８．０および２０．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項２に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  4. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１０．８、２０．８および２４．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項３に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  5. 図１に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項２から４のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  6. 約２５３℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２から５のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  7. 図２に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項２から６のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  8. ｉ）図３に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図４に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項２から７のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  9. 前記化合物Ｉの形態Ｉは、ａは８．６２Åであり、ｂは１９．７１Åであり、ｃは１３．４６Åであり、αは９０°であり、βは１０８．３４°であり、γは９０°である、単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
  10. 前記結晶形態が、化合物Ｉの形態ＩＩである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  11. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．５、２０．８および２２．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
  12. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１８．１、２４．５および２８．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
  13. 図５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０から１２のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
  14. 約１６２℃および２５７℃におけるピークを有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１０から１３のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
  15. 図６に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１０から１４のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
  16. ｉ）図７に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図８に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項１０から１５のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
  17. 前記結晶形態が、化合物Ｉの形態ＩＩＩである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  18. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、７．６、１４．２および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  19. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、６．２、９．３および１６．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  20. 図９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１７から１９のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  21. 約９５℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１７から２０のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  22. 図１０に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１７から２１のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  23. 図１１に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１７から２２のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  24. 化合物Ｉの形態ＩＩＩが水和物形態である、請求項１７から２３のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
  25. 前記結晶形態が、化合物Ｉの形態Ｖである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  26. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１７．７、１９．７および２２．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項２５に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  27. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、８．６、１４．０および２０．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項２６に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  28. 図１２に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項２５から２７のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  29. 約１０７℃および２５８℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２５から２８のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  30. 図１３に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項２５から２９のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  31. ｉ）図１４に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図１５に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項２５から３０のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  32. 化合物Ｉの形態Ｖが一水和物である、請求項２５から３１のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  33. 前記化合物Ｉの形態Ｖは、ａは１０．５５Åであり、ｂは１７．７５Åであり、ｃは１３．３３Åであり、αは９０°であり、βは１０８．３°であり、γは９０°である、単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である、請求項２５から３２のいずれかに記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
  34. 前記結晶形態が、化合物Ｉの形態ＶＩＩである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  35. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．４、１８．６および２０．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項３４に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  36. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１９．０、２０．２および２４．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項３５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  37. 図１６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項３４から３６のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  38. 約１１７℃および１５３℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項３４から３７のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  39. 図１７に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項３４から３８のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  40. 図１８に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項３４から３９のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  41. 化合物Ｉの形態ＶＩＩがイソプロパノール溶媒和物である、請求項３４から４０のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
  42. 前記結晶形態が、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  43. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１８．３、２０．８および２１．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項４２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  44. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１４．８、２５．０および２７．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項４３に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  45. 図１９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項４２から４４のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  46. 約１３３℃、２３６℃および２５６℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項４２から４５のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  47. 図２０に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項４２から４６のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  48. 図２１に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項４２から４７のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  49. 化合物Ｉの形態ＶＩＩＩがジメチルホルムアミド溶媒和物である、請求項４２から４８のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
  50. 化合物Ｉの形態ＩＸである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  51. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１４．０、１６．７および１８．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項５０に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  52. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、７．６、１２．１および１８．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項５１に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  53. 図２２に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項５０から５２のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  54. 約４０℃および１１０℃の温度間に幅広い吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項５０から５３のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  55. 前記ＤＳＣ曲線が、約２５９℃の開始温度を有する吸熱をさらに含む、請求項５４に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  56. 図２３に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項５０から５５のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  57. 図２４に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項５０から５６のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  58. 化合物Ｉの形態ＩＸが三水和物一メタノール和物である、請求項５０から５７のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  59. 前記化合物Ｉの形態ＩＸは、ａは６．９２Åであり、ｂは２８．９７Åであり、ｃは１２．７３Åであり、αは９０°であり、βは９２．５３°であり、γは９０°である、単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である、請求項５０から５８のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
  60. 化合物Ｉの形態ＸＩＩＩである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  61. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、９．６、１９．３および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項６０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
  62. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、２１．８、２２．２および２５．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項６１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
  63. 図２５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項６０から６２のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
  64. 化合物Ｉの形態ＸＩＩＩが一アセトニトリル溶媒和物である、請求項６０から６３のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
  65. 化合物Ｉの形態ＸＩＶである、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
  66. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１９．４、２２．５および２３．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項６５に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  67. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１３．９、１６．７および２４．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項６６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  68. 図２６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項６５から６７のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  69. 約２５℃および１００℃の温度間に幅広い吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項６５から６８のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  70. 前記ＤＳＣ曲線が、約２５８℃の開始温度を有する吸熱をさらに含む、請求項６９に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  71. 図２７に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項６５から７０のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  72. ｉ）図２８に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図２９に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項６５から７１のいずれかに記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
  73. 化合物Ｉ：
    Figure 2022521413000015
     のセスキコハク酸塩、ヘミコハク酸塩、一ＨＣｌ塩、セスキアジピン酸塩、一アジピン酸塩、ビスクエン酸塩、セスキフマル酸塩、ビスゲンチジン酸塩、一ＢＳＡ塩、セスキシュウ酸塩、または共結晶の結晶形態であって、
    前記結晶形態または前記共結晶が、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ、化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ、化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ、化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ、化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ、化合物Ｉの一ＢＳＡ塩の形態Ｉおよび化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉである、結晶形態。
  74. 化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩである、請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩または共結晶の結晶形態。
  75. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、７．８、１６．５および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項７４に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ。
  76. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１２．２、１６．０および２４．５°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項７５に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ。
  77. 図３０に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項７４から７６のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ。
  78. 約１１８℃、１３６℃および１８６℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項７４から７７のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ。
  79. 図３１に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項７４から７８のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ。
  80. 図３２に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項７４から７９のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＩＩ。
  81. 化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶである、請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩または共結晶の結晶形態。
  82. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．６、２２．４および２５．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項７８に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ。
  83. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、７．９、１１．７および２１．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項７９に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ。
  84. 図３３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項７８から８０のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ。
  85. 約１４２℃および１８３℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項７８から８１のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ。
  86. 図３４に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項７８から８２のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ。
  87. 図３５に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項７８から８３のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態ＩＶ。
  88. 化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖである、請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩または共結晶の結晶形態。
  89. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、５．９、２３．３および２４．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項８８に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ。
  90. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１６．３、２６．４および２８．６°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項８９に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ。
  91. 図３６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項８８から９０のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ。
  92. 約１１５℃、１２８℃、１４８℃および１７８℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項８８から９１のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ。
  93. 図３７に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項８８から９２のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ。
  94. 図３８に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項８８から９３のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩の形態Ｖ。
  95. 化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩または共結晶の結晶形態。
  96. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、２０．８、２３．１および２５．５°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項９５に記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ。
  97. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、２０．１、２１．２および２８．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項９６に記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ。
  98. 図３９に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項９５から９７のいずれかに記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ。
  99. 約１２８℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項９５から９８のいずれかに記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ。
  100. 図４０に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項９５から９９のいずれかに記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ。
  101. ｉ）図４１に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図４２に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項９５から１００のいずれかに記載の化合物Ｉのヘミコハク酸塩の形態Ｉ。
  102. 化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩または共結晶の結晶形態。
  103. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．７、１９．３および２１．４°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０２に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ。
  104. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、１７．４、１９．６および２０．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１０３に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ。
  105. 図４３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０２から１０４のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ。
  106. 図４４に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１０２から１０５のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態Ｉ。
  107. 化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩである、請求項７３に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩または共結晶の結晶形態。
  108. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．３、１１．３および１７．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０７に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ。
  109. 前記Ｘ線粉末ディフラクトグラムが、７．０、８．９および１５．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１０８に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ。
  110. 図４５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１０７から１０９のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ。
  111. ｉ）図４６に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図４７に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項１０７から１１０のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩ。
  112. 化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩである、請求項７３に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩または共結晶の結晶形態。
  113. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．６、１７．８および２４．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１１２に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ。
  114. １２．８、２６．９および２８．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１１３に記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ。
  115. 図４８に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１１２から１１４のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ。
  116. 約１２５℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１１２から１１５のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ。
  117. 図４９に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１１２から１１４のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ。
  118. 図５０に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１１２から１１５のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＨＣｌ塩の形態ＩＩＩ。
  119. 化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩または共結晶の結晶形態。
  120. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１１．３、１６．６および２４．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１１９に記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ。
  121. ７．７、１１．９および１５．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１２０に記載の化合物Ｉのセスキアジビン酸塩の形態Ｉ。
  122. 図５１に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１１９から１２１のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ。
  123. 約１６８℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１１９から１２２のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ。
  124. 図５２に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１１９から１２３のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ。
  125. ｉ）図５３に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図５４に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項１１９から１２４のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ。
  126. 前記化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉは、ａは８．１０Åであり、ｂは１３．３８Åであり、ｃは１６．４６Åであり、αは７１．９１°であり、βは７９．１５°であり、γは７６．９２°である、単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態である、請求項１１９から１２５のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキアジピン酸塩の形態Ｉ。
  127. 化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉの一アジピン酸塩または共結晶の結晶形態。
  128. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、４．９、１９．９および２１．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１２７に記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  129. １８．４、１９．５および２１．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１２８に記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  130. 図５５に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１２７から１２９のいずれかに記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  131. 約９１℃および１９４℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１２７から１３０のいずれかに記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  132. 図５６に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１２７から１３１のいずれかに記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  133. 図５７に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１２７から１３０のいずれかに記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  134. 前記化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉは、ａは１１．０４Åであり、ｂは３１．０８Åであり、ｃは２２．２３Åであり、αは９０．００°であり、βは１００．２３°であり、γは９０．００°である、単位格子パラメーターを有する単斜晶系結晶形態である、請求項１２７から１３３のいずれかに記載の化合物Ｉの一アジビン酸塩の形態Ｉ。
  135. 化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩または共結晶の結晶形態。
  136. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．４、１８．１および１８．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１３５に記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  137. ８．６、１７．８および１９．９°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１３６に記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  138. 図５８に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１３５から１３７のいずれかに記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  139. 約２２℃および８７℃の温度間に幅広い吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１３５から１３８のいずれかに記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  140. 前記ＤＳＣ曲線が、約１２１℃の開始温度を有する吸熱をさらに含む、請求項１３９に記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  141. 図５９に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１３５から１４０のいずれかに記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  142. 図６０に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１３５から１４１のいずれかに記載の化合物Ｉのビスクエン酸塩の形態Ｉ。
  143. 化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキフマル酸塩または共結晶の結晶形態。
  144. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１５．３、２２．８および２５．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１４３に記載の化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ。
  145. ７．８、１１．６および２６．３°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１４４に記載の化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ。
  146. 図６１に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１４３から１４５のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ。
  147. 図６２に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１４３から１４６のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキフマル酸塩の形態Ｉ。
  148. 化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩または共結晶の結晶形態。
  149. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、６．７、１６．７および２５．０°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１４８に記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  150. ７．７、１７．９および２３．３°２θにおけるピーク（±０．２°θ）をさらに特徴とする、請求項１４９に記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  151. 図６３に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１４８から１５０のいずれかに記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  152. 約５４℃および１５１℃におけるピークを有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１４８から１５１のいずれかに記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  153. 図６４に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１４８から１５２に記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  154. 図６５に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１４８から１５３のいずれかに記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  155. 化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉは、ａは１２．０６Åであり、ｂは１３．７３Åであり、ｃは１４．８８Åであり、αは６４．５７°であり、βは７３．７１°であり、γは７７．０１°である、単位格子パラメーターを有する三斜晶系結晶形態である、請求項１４８から１５４のいずれかに記載の化合物Ｉのビスゲンチジン酸塩の形態Ｉ。
  156. 化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉの一ＢＳＡ塩または共結晶の結晶形態。
  157. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、８．８、１１．８および２０．２°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１５６に記載の化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ。
  158. １０．９、１５．８および２５．７°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１５７に記載の化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ。
  159. 図６６に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１５６から１５８のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ。
  160. 約８０℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１５６から１５９のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ。
  161. 図６７に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１５６から１６０に記載の化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ。
  162. ｉ）図６８に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線、または
    ｉｉ）図６９に実質的に示されている動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線
    を特徴とする、請求項１５６から１６１のいずれかに記載の化合物Ｉの一ＢＳＡの形態Ｉ。
  163. 化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉである、請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩または共結晶の結晶形態。
  164. Ｃｕ－Ｋα照射を使用する回折計で決定される場合に、１６．１、２３．０および２６．１°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）を含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１６３に記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ。
  165. １１．９、１９．２および２０．８°２θにおけるピーク（±０．２°２θ）をさらに特徴とする、請求項１６４に記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ。
  166. 図７０に実質的に示されているＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１６３から１６５のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ。
  167. 約１９３℃の開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１６３から１６６のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ。
  168. 図７１に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１６３から１６７のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ。
  169. 図７２に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を特徴とする、請求項１６３から１６８のいずれかに記載の化合物Ｉのセスキシュウ酸塩の形態Ｉ。
  170. 請求項１に記載の化合物１の結晶形態、または請求項７３に記載の化合物Ｉのセスキコハク酸塩、ヘミコハク酸塩、一ＨＣｌ塩、セスキアジピン酸塩、一アジピン酸塩、ビスクエン酸塩、セスキフマル酸塩、ビスゲンチジン酸塩、一ＢＳＡ塩、セスキシュウ酸塩、または共結晶の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  171. 炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態の処置を必要とする対象において、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１もしくは７３に記載の結晶形態、または請求項１７０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  172. 前記疾患または状態が、血液悪性疾患および固形腫瘍からなる群から選択されるがんである、請求項１７１に記載の方法。
  173. 前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病からなる群から選択される血液悪性疾患である、請求項１７２に記載の方法。
  174. 前記疾患または状態が、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／－絨毛リンパ球）、節性辺縁帯リンパ腫（＋／－単球様Ｂ細胞）、粘膜関連リンパ組織型の結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非開裂性細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項１７３に記載の方法。
  175. 前記疾患または状態は固形腫瘍であり、前記固形腫瘍は、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫および成人の退形成性星状細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、粘液性癌、円形細胞癌、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質のがんおよびＡＣＴＨ産生腫瘍からなる群から選択されるがん由来である、請求項１７２に記載の方法。
  176. 前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、出血、肺出血、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫甲状腺炎、レイノー症候群、急性播種性脳脊髄炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、同種移植拒絶、移植片対宿主病、白血球の血管外遊走を伴う疾患、白血球の悪液質と転移による病状、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、強皮症、脈管炎、喘息、乾癬、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、壊死性腸炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、Ｉ型糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症およびトキシックショック症候群、敗血症に続発する多臓器損傷症候群、外傷、血液量減少性ショック、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎および甲状腺関連眼症、好酸球性肉芽腫、湿疹、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、鼻汁、花粉症、気管支喘息、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、肋膜炎、肺胞炎、気腫、肺炎、細菌性肺炎、気管支拡張症および肺酸素中毒、心筋の再灌流傷害、脳または四肢、熱損傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成または瘢痕組織形成、感染による発熱および筋肉痛、ならびに軽度の外傷による脳または脊髄の損傷、白血球の血管外遊走を伴う疾患、急性過敏症、遅延型過敏症、じんましん、食物アレルギー、皮膚日焼け、骨盤内炎症疾患、尿道炎、ぶどう膜炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、アルコール性肝炎、胃炎、腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、歯ぎん炎、盲腸炎、膵臓炎、胆嚢炎、真性多血症、本態性血小板血症、ならびに多発性嚢胞腎からなる群から選択される、請求項１７１に記載の方法。
  177. 前記疾患または状態が、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫溶血性貧血、喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１７１に記載の方法。
  178. 前記疾患または状態が、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１７１に記載の方法。
  179. 前記疾患または状態が関節リウマチである、請求項１７１に記載の方法。
  180. 前記対象がヒトである、請求項１７１から１７９のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記結晶形態が、静脈内、筋肉内、非経口的、鼻腔内または経口的に投与される、請求項１７１から１８０のいずれか一項に記載の方法。
  182. 前記結晶形態がＱＤで経口投与される、請求項１７１に記載の方法。
  183. 前記結晶形態がＢＩＤで経口投与される、請求項１７１に記載の方法。
  184. 治療に使用するための、請求項１もしくは７３に記載の化合物Ｉの結晶形態、または請求項１７０に記載の医薬組成物。
  185. 炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１または７３に記載の化合物Ｉの結晶形態の使用。
  186. 関節リウマチを処置するための医薬の製造における、請求項１または７３に記載の化合物Ｉの結晶形態の使用。
  187. 血液悪性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１または７３に記載の化合物Ｉの結晶形態の使用。
  188. 前記血液悪性疾患が、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、請求項１８７に記載の使用。
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