JP2003511450A - ｔ−ブチル−（７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン誘導体 - Google Patents

ｔ−ブチル−（７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン誘導体

Info

Publication number
JP2003511450A
JP2003511450A JP2001530327A JP2001530327A JP2003511450A JP 2003511450 A JP2003511450 A JP 2003511450A JP 2001530327 A JP2001530327 A JP 2001530327A JP 2001530327 A JP2001530327 A JP 2001530327A JP 2003511450 A JP2003511450 A JP 2003511450A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
alkyl
unsaturated
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001530327A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003511450A5 (ja
Inventor
マウル・コリンナ
ズンダーマン・ベルント
ヘンニース・ハーゲン−ハインリッヒ
シュナイダー・ヨハネス
ゲルラーハ・マティアス
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2003511450A publication Critical patent/JP2003511450A/ja
Publication of JP2003511450A5 publication Critical patent/JP2003511450A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、一般式（Ｉ）のt-ブチル-(7-メチル- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-3- イル)-アミン誘導体、それの製造方法および上記化合物を含有する医薬に関する。本発明は更にt-ブチル-(7-メチル- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-3- イル)-アミン誘導体をＮＯ−シンターゼ阻害用薬剤の製造におよびなかでも偏頭痛の治療におよびt-ブチル-(7-メチル- イミダゾ[1,2-a] ピリジン-3- イル)-アミン誘導体を含有する医薬組成物に使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ｔ−ブチル−（７−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−アミン誘導
体、その製造方法、これを含有する医薬、ＮＯシンターゼ阻害用及び特に偏頭痛
の治療用薬剤を製造するためにｔ−ブチル−（７−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−アミン誘導体を使用する方法並びにｔ−ブチル−（７−イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−アミン誘導体を含有する薬学的調合物に関する。
【０００２】 一酸化窒素（ＮＯ）は多くの生理学的プロセス、特に平滑筋の神経伝達、弛緩
及び増殖、血小板の付着及び凝集並びに組織損傷及び炎症を調節する。多数のシ
グナルファンクションに基づき、ＮＯは一連の疾患と結びつく（たとえば L. J.
Ignarro,Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013 及び F. Murad.Angew. Chem.
Int. Ed.(1999), 111, 1976-1989参照）。その際、これらの疾患の治療に影響を
与えるのに、ＮＯの生理学的形成に関与する酵素、すなわちＮＯシンターゼ（Ｎ
ＯＳ）が重要な役割を果たす。今まで、ＮＯシンターゼの３つの異なるイソ型、
すなわち２つの構造型ｎＮＯＳ及びｅＮＯＳ並びに誘発可能型ｉＮＯＳが同定さ
れている（A.J. Hobbs,A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol
. (1999), 39, 191-220; I.C.Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49;
P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55, 1029-1035) 。
【０００３】 ＮＯシンターゼの阻害はＮＯと関連する種々の疾患（A.J. Hobbs,A. Higgs, S
. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C.Green
, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier 等, Cell. Mol. L
ife Sci. (1999), 55, 1029-1035) 、たとえば偏頭痛( L.L.Thomsen.J. Olesen.
Clinical Neuroscience (1998), 5, 28-33; L.H.Lassen 等、The Lancet (199'
9, 349, 401-402), 敗血症ショック、神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パ
ーキンソン病、アルハイマー病又はハッチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性
虚血、糖尿病、髄膜炎、動脈硬化症に関する新規の治療上の手がかりを開示する
。更にＮＯＳ阻害は創傷治癒に、腫瘍に及び羊膜形成(Angiogenese) に効果があ
り、そして微生物に対する非特異性免疫を生じせしめる（A.J. Hobbs等, Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
【０００４】 今までＮＯシンターゼを阻害する公知の有効物質は、Ｌ−ＮＭＭＡ及びＬ−Ｎ
ＡＭＥ────すなわち生体内でＮＯＳの形成下にＮＯ及びシトルリンから形成
されるＬ−アルギニンの同族体────のほかに、特にＳ−メチル−Ｌ−シトル
リン、アミノグアニジン、Ｓ−メチルグアニジン、Ｓ−メチルイソ尿素、７−ニ
トロインダゾール及び２−メルカプトエチルグアニジンである（A.J. Hobbs等,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, 191-220）。
【０００５】 それに対して、本発明の課題は新規の有効なＮＯＳ−阻害剤を提供することで
ある。
【０００６】 驚くべきことに本発明者は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１３】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される３−ｔ−ブチル−アミノ−置換イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン
、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物が非常に有効なＮＯ
Ｓ−阻害剤であることを見出した。
【０００８】 これらの化合物はそれ自体、Ｒ1 がメチルをそしてＲ2 がフェニルを意味する
一般式（Ｉ）の３−ｔ−ブチル−アミノ置換イミダゾール［１，２−ａ］ピリジ
ン［H.Bienyme およびK.Bouzid、Angew.Chem.(1998),110, 2349-2352に記載され
ているが、それがＮＯＳ−阻害（または他の何らかの薬理または治療）に有効で
あることは開示されていない］を除いて新規である。それ故にこの新規性のない
化合物も、ＮＯ−シンターゼを阻害するためのおよび偏頭痛、敗血症ショック、
多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、
炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療のためのおよび／ま
たは創傷治癒のための薬剤でそれを用いることおよび特にその薬剤の製造に用い
ること並びにそれを含有する薬剤組成物に関係する限り、本発明の対象である。
【０００９】 “Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキル”という言葉は、本発明の関係では、枝分かれしたま
たは直鎖状の、非置換のまたは１または多重置換されていてもよい炭素原子数１
〜８の非環状の飽和または不飽和炭化水素残基、即ちＣ1 〜Ｃ8 −アルカニル、
Ｃ2 〜Ｃ8 −アルケニルおよびＣ2 〜Ｃ8 −アルキニルを意味する。この場合、
アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ−二重結合を有しそしてアルキニルは少な
くとも１つのＣ−Ｃ−三重結合を有する。アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オ
クチル；エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3 、−Ｃ（＝ＣＨ2 ）−ＣＨ3 ）、プロピニル（−ＣＨ−
Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3 ）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル
、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニルおよびオクチニルよりなる群から選択す
るのが有利である。
【００１０】 “Ｃ1 〜Ｃ4 −アルカニル”という言葉は、本発明の関係では、炭素原子数１
〜４の飽和非環状炭化水素残基を意味し、ただしこの残基は直鎖状であるかまた
は枝分かれしており、非置換であるかまたは１または多重置換されている。Ｃ1 〜Ｃ4 −アルカニルは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチルまたはｔ−ブチルである。特に有利なＣ 1 〜Ｃ4 −アルカニルはメチルである。
【００１１】 “Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル”という記載は、本発明の関係では、非置換の
または１または多重置換されていてもよい炭素原子数３〜８の飽和または不飽和
の環状炭化水素を意味する。有利なＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキルはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシク
ロオクテニルを含む群から選択される。特に有利なシクロアルキルはシクロヘキ
シルである。
【００１２】 “ヘテロサイクリル”という言葉は、少なくとも１、場合によっては２、３、
４または５個のヘテロ原子を有する３−、４−、５−、６−または７−員環有機
残基を意味し、ただしヘテロ原子は互いに同じでも異なっていてもよく、環状残
基は飽和または不飽和であるが芳香族でなくそして非置換であってもまたは１ま
たは多重置換されていてもよい。ヘテロ環は二−または多環式系の一部であって
もよい。特に有利なヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子である。ヘ
テロ環残基はテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む群から選択するのが有利であ
り、その際にヘテロ環残基の任意の環構成員を介して一般式（Ｉ）（あるいは（
III)) の化合物に結合され得る。
【００１３】 “アリール" という言葉は、本発明の意味では、芳香族炭化水素、中でもフェ
ニル、ナフチルおよびアントラセニルを意味する。アリール残基は別の飽和、(
部分的) 不飽和または芳香族環系とも縮合されていてもよい。いずれのアリール
残基も非置換でもまたは１または多重置換されて存在してもよい。ただしアリー
ル−置換基は互いに同じでも異なっていてもよく、アリールのあらゆる任意の可
能な位置に存在し得る。有利なアリールはフェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチ
ルを含有する群から選択することができる。本発明の目的にとって特に有利なア
リール残基はフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-メトキシフェニル、2,3-ジヒ
ドロキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニルおよび1-ナフチルである。
【００１４】 “ヘテロアリール" という言葉は、少なくとも1 個、場合によっては２、３、
４または５個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員環芳香族残基を意味し
、ただしヘテロ原子は互いに同じでも異なっていてもよくそしてヘテロ環は非置
換でもまたは１または多重置換されていてもよい。即ち、ヘテロ環が置換されて
いる場合にはヘテロ芳香族−置換基は互いに同じでも異なっていてもよくそして
ヘテロアリールの任意の可能な位置に存在する。ヘテロ環は二−または多環式系
の一部であってもよい。特に有利なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。
ヘテロアリール残基はピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、ピリミジニル、インドリジニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル
を包含する群から選択するのが特に有利であり、その際に一般式（Ｉ）（あるい
は（III)) の化合物への結合はヘテロ環残基の任意の可能な環構成員を介して行
なわれていてもよい。本発明の目的にとって特に有利なヘテロアリール残基は、
ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、フラン−２−イル−、フラン−
３−イル−、５−ヒドロキシメチレン−フラン−２−イル−、５−ニトロ−フラ
ン−２−イル−、５−［１．３］−ジオキソラン−フラン−２−イル−、５−カ
ルボン酸−フラン−２−イル−、チエン−２−イル（２−チオフェン）、チエン
−３−イル（３−チオフェン）および５−カルボン酸−２−チオフェン（５−カ
ルボン酸−チエン−２−イル）である。
【００１５】 “Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル”、“Ｃ1 〜Ｃ8 −ア
ルキル−ヘテロサイクリル”、“Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール”または“Ｃ 1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリール”という言葉は、本発明の意味では、Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキルおよびシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘ
テロアリールは上に規定した意味を有しそしてシクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、アリールあるいはヘテロアリール残基は一般式（Ｉ）式（あるいは(III))の
化合物にＣ1 〜Ｃ8 −アルキルを介して結合されている。
【００１６】 “アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”および“アルキニル”との関
係での本発明の意味の“置換された”は水素残基をＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＮＨ2 、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アル
キル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール
、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨ−アルキル
−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ（アルキル−ヘテ
ロアリール）2 、Ｎ（ヘテロサイクリル）2 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2 、ＮＯ、
ＮＯ2 、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキ
ル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロサイクリル、Ｓ−ア
ルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−
ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ
−ヘテロサイクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキ
ル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、
【００１７】
【化１４】 （ｍ＝１、２または３）、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）
ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクリル、
Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アルキ
ル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロア
リール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロサイクリル）2 、ＳＯ−アルキル、ＳＯ2 −
アルキル、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ3 Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロサイクリルによる置換を意味し、その際に多重置換された残基と
は異なるまたは同じ原子に多重に、例えば二重にまたは三重に置換されていても
よく、例えばＣＦ3 または−ＣＨＣＦ3 の場合の様に同じＣ−原子にまたは−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2 の場合の様に異なる位置に三重に置換され
ている残基を意味する。多重置換は同じまたは異なる置換基で行なわれていても
よい。本発明の目的にとって特に有利なのはこの関係での“アルキル”はメチル
、エチル、ＣＨ2 −ＯＨまたはＣＦ3 を意味する。
【００１８】 “アリール”、“ヘテロサイクリル”、“ヘテロアリール”および“アルキル
−アリール”の関係で本発明の意味では“１または多重置換された”は、環系の
１つまたは複数の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2 、ＮＨ−アルキ
ル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ
−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロサイクリル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ
、Ｎ（アルキル）2 、Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｎ（アルキル−ヘテロアリ
ール）2 、Ｎ（ヘテロサイクリル）2 、Ｎ（アルキル−ＯＨ）2 、ＮＯ、ＮＯ2 、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリー
ル、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−ヘテロサク
リル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シ
クロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、
Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロサイクリル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、
ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル、Ｃ（＝Ｏ
）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、
【００１９】
【化１５】 （ｍ＝１、２または３）、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ1-6 −アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）
−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクリ
ル、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロサイクリル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −ア
ルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル） 2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロ
アリール）2 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロサイクリル）2 、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ
（Ｏ）−アリール、ＳＯ2 −アルキル、ＳＯ2 −アリール、ＳＯ2 ＮＨ2 、ＳＯ 3 Ｈ、ＣＦ3 、＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールおよび／またはヘテロサイクリルによって１つのまたは場合によっては異な
る原子に１または多重、例えば２−、３−または４重置換されていることを意味
する（ただし置換基が場合によっては置換されていてもよい）。この場合多重置
換は同じ置換基でまたは異なる置換基で行なわれている。この場合、“アリール
”では−Ｆ、−ＣＦ3 、−ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ3 が特に有利な置換基である。
“ヘテロアリール”では−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＮＯ2 、−Ｃ
Ｏ2 Ｈ、−ＣＯ2 エチルおよび−［１，３］−ジオキソランが特に有利な置換基
である。“シクロアルキル”ではＣＯ2 ＨおよびＣＯ2 エチルが特に有利な置換
基である。
【００２０】 本発明の関係での薬学的に許容し得る塩とは、一般式（Ｉ）に従う本発明の化
合物の、薬学的に使用する際に（特に哺乳類および／または人間に使用した際に
）生理学的に親和性のある塩を意味する。
【００２１】 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、炭酸、蟻酸、醋酸、蓚酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸
、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と一般式（Ｉ）に従う本発明の
化合物とから生じる薬学的に許容し得る塩が好ましい。生成されるこれらの塩で
は中でも塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、
蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸およびグルタミン酸塩が
適する。同様に溶媒化合物および特に本発明の化合物の水和物、例えば結晶化に
よって水溶液から得られるものが特に有利である。
【００２２】 一般式（Ｉ）の本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する限り、該
化合物はラセミ体の状態、純粋のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマ
ーの状態またはこれらのエナンチオマーあるいはジアステレオマーの混合物の状
態で、しかもこれら化合物そのままで並びにこれら化合物の薬学的に許容し得る
塩として存在していてもよい。混合物は立体異性体のあらゆる任意の混合比で存
在していてもよい。一般式（Ｉ）のキレート化合物はエナンチオマーの純粋化合
物として存在しているのが有利である。
【００２３】 本発明の特に有利な化合物は、Ｒ1 がＨまたはメチルを意味する一般式（Ｉ）
の３−ｔ−ブチル−アミノ−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり、しか
もその塩基の状態並びに薬学的に許容し得る塩の状態のものである。
【００２４】 有利な化合物では、Ｒ2 がアリールまたはヘテロアリール、特にフェニル、１
−ナフチル、フリル、チエニルまたはピリジニルであるものが特に好ましい。こ
の場合、これらの残基は非置換であるかまたは−Ｆ、−ＣＦ3 、−ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈまたは−［１，３］−ジオキソラン
で１−または二重置換されており、ただし二重置換の場合には置換基は異なるま
たは同じ置換基で置換されていてもよい。これらの本発明の化合物はその塩基の
状態またはその薬学的に許容し得る塩の状態で存在していてもよい。
【００２５】 本発明の最も有利な化合物には一般式（Ｉ）の物質の以下の群から選択される
塩基またはその薬学的に許容し得る塩の状態のものである： ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フェノール、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−イル）−アミン。
【００２６】 一般式（Ｉ）の塩の状態のあるいは薬学的に許容し得る塩の別の有利な化合物
は以下の群から選択される： ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２
−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
）−アミン。
【００２７】 本発明は一般式（Ｉ）
【００２８】
【化１６】 で表される化合物を製造する方法において、一般(II)
【００２９】
【化１７】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されている。］ で表されるアミノピリジンを一般(III)
【００３０】
【化１８】 ［式中、Ｒ2 は飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多 重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基；飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル 基；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換さ れているヘテロサイクリル基；非置換であるかまたは１または多重置換されて いるアリール基；非置換であるかまたは１または多重置換されているヘテロア リール基；アルキルが直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかま たは１または多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和であ りそして非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アル キル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが直鎖状であるか枝分かれして おりそして非置換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロサイ クリルが飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置 換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキルが直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつアリールが非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜 Ｃ8 −アルキル−アリール基；またはアルキルが直鎖状であるか枝分かれして おりそして非置換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリ ールが非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキ ル−ヘテロアリールを意味するが、ただしＲ1 がメチルを意味する時にＲ2 ｈ フェニルを意味しない。］ で表されるアルデヒドおよび構造式(IV)
【００３１】
【化１９】 で表されるｔ−ブチル−イソニトリルと反応させることを特徴とする、上記方法
にも関する。
【００３２】 本発明の方法を無機または有機のルイス−またはプロトン酸の存在下に、特に
２０％濃度水溶液として使用される過塩素酸の存在下に実施するのが有利である
。
【００３３】 本発明の三成分反応をワンポット法で実施するのが有利であり、その際に一般
(II)のアミノピリジン１モルを一般(III) のアルデヒド１モルおよびイソニトリ
ル(IV)と互いに同時に反応させる。
【００３４】 本発明の方法は一般式（Ｉ）の本発明の化合物の群の平行合成として半自動的
なまたは全自動的な形で実施することもできる。
【００３５】 本発明の方法は無溶剤で実施することができる。この方法は有機溶剤、特にジ
クロロメタンまたはアセトニトリル中で実施するのが有利である。反応温度およ
び反応時間はこの場合、反応成分ができるだけ完全に転化する様に選択するのが
有利である。有利な反応温度は０℃〜８０℃、特に１０℃〜３５℃であるのが好
ましい。反応時間は一般に５分〜２４時間であるのが好ましい。
【００３６】 本発明の方法で使用される一般（II) のアミノピリジン、一般(III) のアルデ
ヒドおよび構造式（Ｖ）のｔ−ブチルイソニトリルは市販されている（製造元：
Acros, Geer; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seel
ze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merk, ダルムイシュタット;
Sigma, Deisenhofen; TIC,日本) かまたは従来技術において良く知られている方
法によって製造することができる。
【００３７】 一般式（Ｉ）の本発明の化合物は遊離の塩基としても塩としても単離すること
ができる。一般式（Ｉ）の本発明の化合物の遊離の塩基は、上述の本発明の方法
に従って行なう反応および続いての慣用の後処理によって得られる。こうして得
られるまたはその場で単離せずに生成される遊離の塩基は例えば無機または有機
酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、炭酸、蟻酸、酢酸、蓚酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フ
マル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と反応させること
によって相応する塩に転化することができる。生成される塩は中でも塩酸塩、臭
化水素塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩およびグルタミン酸塩が適する。特に有利
な塩酸塩の生成は適当な有機溶剤、例えばブタン−２−オン（メチルエチルケト
ン）に溶解した塩基をトリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣＩ）を加えること
によってももたらされる。
【００３８】 本発明の製造方法において一般式（Ｉ）の化合物をラセミ体としてまたはその
色々なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として含有して
いる限り、これらの混合物は従来技術で周知の方法で分離することができる。適
する方法は中でもクロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロ
マトグラフィー法、特にＭＰＬＣ−およびＨＰＬＣ法、並びに結晶分別法がある
。この場合には特に個々のエナンチオマーを例えばキラル相のＨＰＬＣによって
またはキラルな酸、例えば（＋）酒石酸、（−）酒石酸または（＋）１０−樟脳
スルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって互いに分離
することができる。
【００３９】 更に、一般式（Ｉ）
【００４０】
【化２０】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物の少なくとも１種類をその塩基の状態でまたは薬学的に許容し
得る塩の状態で含有する薬剤も本発明の対象である。この場合、該薬剤が一般式
（Ｉ）の本発明の化合物をその塩酸塩の状態で含有するのが有利である。本発明
の薬剤はその塩基の状態または薬学的に許容し得る塩の状態、特に塩酸塩の状態
で以下の群から選択される化合物を含有するのが特に有利である： ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−イル）−アミン。
【００４１】 別の本発明の対象は、一般式（Ｉ）
【００４２】
【化２１】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される、可能な立体異性体またはラセミまたは非ラセミ立体異性体混合物を
含めた本発明の化合物、その塩基または薬学的に許容し得る塩の状態で、特に塩
酸塩の状態でＮＯ−シンターゼ阻害用薬剤を製造するために用いることに関する
。一般式（Ｉ）の本発明の化合物は驚くべきことに有効なＮＯＳ阻害剤として実
証された。
【００４３】 本発明に従うこの用途にとって特に有利なのは、以下の群から選択される塩基
の状態または薬学的に許容し得る塩の状態の一般式（Ｉ）の化合物である： ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−イル）−アミン。
【００４４】 本発明の一般式（Ｉ）のｔ−ブチル−アミノ−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジンは塩基の状態または薬学的に許容し得る塩の状態で特に偏頭痛を治療する
ための薬剤を製造するために用いることができる。この場合特に有利なのは以下
の群から選択される化合物である： ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−イル）−アミン。
【００４５】 更に本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、敗血症ショック、多発性硬化症、パー
キンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚
血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療のためのおよび／または創傷治癒のため
の薬剤を製造するのに用いるのに適している。
【００４６】 また、上述の一般式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の塩基または薬学的に
許容し得る塩の状態のものおよび１種類または複数種の薬剤用助剤を含有する薬
剤組成物も本発明の対象である。
【００４７】 本発明の薬剤および薬剤組成物は液状、半固体または固体薬剤としておよび例
えば注入用溶液、液滴、液剤、シロップ、噴霧液、懸濁物、顆粒、タブレット、
ペレット、絆創膏、カプセル、軟膏、座薬、塗り薬、クリーム、ローション、ジ
ェル、エマルジョンまたはエアゾールの形で存在しそして投与することができ、
一般式（Ｉ）の少なくとも１種類の本発明の化合物の他にガレーノス薬剤の形態
次第の薬剤用助剤、例えば担体物質、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、着
色剤、保存剤、砕解剤、滑剤、潤滑剤、香料および／または結合剤を含有する。
これらの助剤は例えば水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキス
トロース、糖蜜、デンプン、変性デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシト
ール、マンニトール、微小セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、パラフィン、ワックス、薬学的に許容し得る天然および合成ゴム、
アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリ
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レ
シチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−および−プロピレン脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化
カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化珪素、酸化チタン、二酸化チ
タン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、苛性カリ、リン酸カルシ
ウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、沃化カリウム、タルク、カオリン、
ペクチン、クロスポビドン（Crospovidon)、アガーおよびベントナイトがある。
【００４８】 助剤の選択並びにそれの使用量は、薬剤が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹膜
内、皮内、筋肉、鼻内、口腔、直腸または局部に、例えば皮膚、粘膜および目へ
の注入することにより投与するべきかどうかに依存している。経口投与するため
には中でもタブレット、糖衣錠、カプセル、顆粒、液滴、液剤およびシロップの
状態の調製物が適し、腸管外、局所および吸入投与するためには溶液、懸濁物、
容易に再構成可能な乾燥製剤並びに噴霧液が適する。溶液状態のデポー剤中にま
たは硬膏剤中の、場合によっては皮膚浸透を促進する剤の添加下の一般式（Ｉ）
の本発明の化合物は、適当な経皮投与が適する。経口または経皮的に使用できる
調製物は一般式（Ｉ）の本発明の化合物を遅延放出することができる。
【００４９】 本発明の薬剤および薬剤組成物の製造は、例えば“Remington's Pharmaceutic
al Science" 、Hrsg.A.R.Gennaro, 17版、Mark出版社、Easton, Pa.(1985) 、特
に第８巻、第76〜93章に記載されている様に、薬剤調製の従来技術で熟知される
手段、装置、方法によって行なう。
【００５０】 本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を均一な分布状態で含有する
固体の予備調製組成物を生成するために、薬剤の有効物質、即ち一般式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬剤用担体、例えば市販のタブレッ
ト内容物、例えばトウモロコシ澱粉、ラクトース、サッカロース、ソルビトール
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および
薬剤用希釈剤、例えば水と混合して、例えばタブレットの様な固体調製物として
もよい。均一な分布とは、有効物質が予備調製組成物全体にわたって均一に分布
しており、これを直ちに同じ効力の単位用量の形態、例えばタブレット、丸薬ま
たはカプセルに細分することができることを意味する。次いで固体の予備調製組
成物は単位用量の形態に細分する。本発明の薬剤あるいは本発明の組成物のタブ
レットまたは丸薬は、放出遅延性の投薬形態を調製するために被覆されていても
よいしまたは他の方法で配合してもよい。適する被覆剤にはポリマー酸およびポ
リマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールおよび／またはセルロースアセ
テートの様な物質との混合物がある。
【００５１】 患者に投与すべき有効量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴並びに投与の種
類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、一般式Ｉで表わされる本発明の
化合物少なくとも１種を体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５０
０ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。
【００５２】 次に、一般式Ｉで表わされる本発明の化合物によるＮＯＳ阻害の測定のために
使用されるアッセイを示す： ＮＯＳアッセイ 共通法 このアッセイは、有効物質によるＮＯシンターゼの百分率阻害を有効物質の作
用でＮＯＳ活性の度合によって測定することができる。この場合、ＮＯシンター
ゼを放射能標識されたアルギニン及び有効物質と共に適当な条件下で混合する。
予め決められた時点でＮＯ形成反応を中止した後、未反応のアルギニンを直接的
又は間接的に測定する。この量を有効物質の無添加の及びさもなければ同一の条
件下でＮＯＳとアルギニンの混合物から残存するアルギニンの量と比較して、テ
ストされる有効物質によるＮＯシンターゼの％阻害率が明らかとなる。このアッ
セイを次のように実施することができる： （ａ）反応容器中でＮＯシンターゼを基質としての標識されたアルギニンと共に
インキュベートする。 （ｂ）標識されたアルギニンを場合により酵素反応の生成物として生じる標識さ
れたシトルリンから、シトルリン濃度が増加する時点で分離する。 （ｃ）それぞれ分離されたアルギニンの量を測定する。
【００５３】 この分離はフィルタープレート−膜を介して行われる。
【００５４】 このＮＯＳ−アッセイは、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で"High Thro
ughput Screening" （HTS)に適する。
【００５５】 ＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイ：一般的処理法 このＨＴＳ−ＮＯＳ−アッセイで、放射性アルギニンを基質として使用する。
アッセイ容量を２５μＬ〜２５０μＬの範囲でマイクロタイタープレート（ＭＴ
Ｐ）の種類に応じて選択することができる。使用される酵素源にしたがって、補
因子及び補酵素を添加する。工程（ａ）によるこのマイクロタイタープレート中
にでの仕込物のインキュベーション（アッセイ−ＭＴＰ）を室温で実施し、つい
で使用された酵素活性（ユニット）に応じて５〜６０分に達する。インキュベー
ション（工程（ａ））の終了までプレートを細胞収集器中に置く。この収集器は
フィルター床としてカチオン交換体膜を有するＭＴＰを備える（フィルターＭＴ
Ｐ）。アッセイＭＴＰのすべての仕込物をこのフィルターＭＴＰに移動させ、カ
チオン交換体−フィルター−プレート、すなわちホスフェート基を負荷したペー
パーフィルターを介して吸引濾過する。ついでフィルターＭＴＰを緩衝液又は水
で洗浄する。この前処理によって残存する基質アルギニンをカチオン交換体に結
合させ、一方酵素により形成された放射性シトルリンは定量的に洗浄される。フ
ィルターＭＴＰの乾燥及びシンチレーション液の添加後、結合したアルギニンを
シンチレーション計数器で数える。阻害されなかったＮＯＳ反応は、僅かな放射
能で再度光る。阻害された酵素反応は放射性アルギニンを変換しないことを意味
する。すなわちフィルター上に高い放射能が見出される。
【００５６】 使用される材料 アルギニン、Ｌ−［２，３，４3 −Ｈ］−一塩酸塩：Best.-No. NET-1123, NE
N 社 無水ＣａＣｌ2 ：Best.-No.2388.1000: メルク社 １，４−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）。Best.-No.708984:ロッシュ社 Ｎａ2 ＥＤＴＡ−二水和物：Best.-No.03680: ＦＬＵＫＡ社 ＨＥＰＥＳ、Best.-No. H-3375: シグマ社 ＮＡＤＰＨ、テトラナトリウム塩；Best.-No.1585363: ロッシュ社 ＴＲＩＳ；BEST.-No.93349: ＦＬＵＫＡ社 酵素−調製緩衝液：ＥＤＴＡ１ｍＭを有するトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ：緩衝液 のｐＨ値を４℃で７．４に調整する。
【００５７】 インキュベーション緩衝液（培地）：ＥＤＴＡ１ｍＭ、ＣａＣｌ2 １．２５ｍ Ｍ及びジチオスレイトール１ｍＭを有するＨＥＰＥＳ５０ ｍＭ。
【００５８】 緩衝液のｐＨ値を２５℃で７．４に調整する。
【００５９】 洗浄培地： Ｈ2 Ｏ 酵素調製物 出発組織としてラット脳を使用する。動物を麻酔し、殺し、脳組織、すなわち
小脳を採取し、ラット小脳１個あたり１ｍＬの酵素調製緩衝液（４℃）を添加し
、ポリトロン（Polytron) ホモジナイザーを用いて１分間６０００Ｕ／分で崩壊
させる。その後４℃で１５分間２００００ｇで遠心分離し、ついで上澄みをデカ
ンテーションし、いくつかに分けて−８０℃で凍結させる（沈殿の除去）。
【００６０】 インキュベーション仕込物 ＜２５０μＬの”Ｗｅｌｌ”容量を有する９６−ｗｅｌｌ ＭＴＰを使用した
場合、ピペットによる添加の順序は次の通りである：表１参照： 表１：物質 仕込物中のモル濃度 μＬ 仕込物中の蛋白質* インキュベー ション緩衝液 − １００ − テスト物質 不定量； 不定量； 好ましくは１０-5Ｍ 好ましくは２０μＬ − ＮＡＤＰＨ ０．５ｍＭ ２０ − 酵素 不定量； 不定量； （例３参照） − 酵素溶液の 使用可能な最大 最大容量＝ 蛋白質量＝ ５０μＬ １００μｇ ［3H］基質 不定量； 不定量； 好ましくは５０ｎＭ 好ましくは１０μＬ − 最終容量： 最大２５０μＬ * 蛋白質測定は、O.H.Lowry 等；J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)に従う。
【００６１】 ピペットによる添加操作の終了後、蓋をこのＭＴＰ（アッセイ−ＭＴＰ）上に
置く。使用される酵素の量及び活性に応じて５〜６０分間２５℃（室温（ＲＴ）
）でインキュベートする。
【００６２】 ついでアッセイ−ＭＴＰの内容物を９６−ｗｅｌｌ細胞収集器を用いて９６−
ｗｅｌｌカチオン交換体ＭＴＰ（フィルターＭＴＰ）中に移し、吸引濾取する。
ついで（タンクから）Ｈ2 Ｏ２００ｍｌを用いて１回洗浄する。
【００６３】 ついでプレートを１時間６０℃で乾燥棚中で乾燥させる。ついでフィルターＭ
ＴＰの底面を下から正確に“バックシール”を用いて封印する。その後、ｗｅｌ
ｌ１個あたり３５μＬのシンチレターをピペットで添加する。更にプレートの上
面を“トップシール”を用いて封印する。１時間の放置した後、プレートをβ−
カウンターで計量する。
【００６４】 ＨＴＳ操作で、インキュベーション培地、ＮＡＤＰＨ溶液及び酵素溶液をピペ
ット添加操作前に一緒にし、これによって時間のかかる３つの別個のピペット操
作を行う必要がない。
【００６５】 ＮＯＳアッセイにおける例示化合物の結果を表３に示す。
【００６６】 シトルリン−アッセイ このアッセイをたとえばD.S. Bredt及び S.H.Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci
. 米国（１９９０）, 87, 682-685)に記載されているように実施する。シトルリ
ン−アッセイにおける例示化合物の結果を表４に示す。
【００６７】 以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例
に限定されない。
【００６８】
【実施例】
実施例： 本発明の化合物は以下の一般的合成処方（ＡＡＶ）に従って製造された。
【００６９】 一般的合成処方１（ＡＡＶ１） ねじ切りのあるガラス製丸底小管（直径１６ｍｍ、長さ１２５ｍｍ）に攪拌機
を備え付けそして隔壁のあるネジ蓋で封じる。小管を１５℃に温度調整された反
応器台に置く。相い前後して以下の試薬をピペットで入れる。 １）１ｍＬの０．１モル濃度アミノピリジン−II−溶液＋ジクロロメタン中２０ ％濃度ＨＣｌＯ4 ２）ジクロロメタンにアルデヒド IIIを溶解した０．５ｍＬの０．３モル濃度溶 液 ３）ジクロロメタンにｔ−ブチル−イソニトリルを溶解した０．５７５ｍＬの０ ．２モル濃度溶液 反応混合物を１５℃で１２時間攪拌する。その後に反応溶液を濾過する。この
場合、小管を各１ｍＬのジクロロメタンおよび２００μＬの水で２度洗浄する。
【００７０】 反応混合物を３ｍＬの１０％濃度ＮａＣｌ溶液および１．５ｍＬのジクロロメ
タンと混合しそして十分に混合する。有機相を分別し、水性相を再度１．５ｍＬ
のジクロロメタンで抽出処理する。一緒にした有機相を２．４ｇの（顆粒化され
た）ＭｇＳＯ4 で乾燥する。溶剤を減圧遠心分離器で除く。
【００７１】 使用した薬品および溶剤は市販されている。各物質はＥＳＩ−ＭＳおよび／ま
たはＮＭＲで評価分析する。
【００７２】 ＡＡＶ１に従って製造された実施例１〜１７はＨＴＳ−ＮＯＳ−評価分析で自
動的に試験した。結果を表３に総括掲載する。
【００７３】
【表１】 比較例として７−ニトロインダゾールを５０％の阻害率（１０μｍ）でＮＯＳ
−評価分析で試験する。
【００７４】 一般的合成処方２（ＡＡＶ２） （当量は使用したｔ−ブチル−イソニトリル IV に対する物質当量を意味する
） 反応容器中で最初に１．１５当量のアミノピリジンIIを（使用されるイソニト
リル IV １ｍｍｏｌ当たり２ｍＬの）ジクロロメタンに懸濁あるいは溶解する。
これに相前後して１．５当量のアルデヒド III、１当量のｔ−ブチルイソニトリ
ルおよび最後に（２０重量％：使用されるイソニトリル IV １ｍｍｏｌ当たり０
．０９８ｍＬの）過塩素酸水溶液を添加しそしてこの混合物を室温で１２時間攪
拌する。
【００７５】 後処理するために塩化ナトリウム飽和溶液（使用されるイソニトリル VI １ｍ
ｍｏｌ当たり約５ｍＬ）およびジクロロメタン（使用されるイソニトリル VI １
ｍｍｏｌ当たり約４ｍＬ）を添加し、相分離しそして有機相をジクロロメタン（
使用されるイソニトリル VI １ｍｍｏｌ当たり約２ｍＬ）で２度抽出処理する。
一緒にした有機相を合い前後して緩衝溶液（使用されるイソニトリル VI １ｍｍ
ｏｌ当たり約２ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（使用されるイソニトリル
VI １ｍｍｏｌ当たり約２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して回転式蒸発器で減圧下に濃縮しそして油圧式真空ポンプで溶剤残留物を除く
。
【００７６】 得られる粗生成物を直接的に塩酸塩沈殿段階に導く（１ｇの塩基当たり約１０
ｍＬの２−ブタノンに粗塩基を溶解し、０．５モル当量の水を添加し、次いで１
．１モル当量のクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）を添加しそして夜通し攪
拌する）かまたは（使用されるニトリル１ｍｍｏｌ当たり約１０ｍＬの）ヘキサ
ンと一緒に還流下に加熱する。粗生成物が完全に溶解しない場合には、熱い状態
でデカンテーション処理する。ヘキサン溶液の冷却後に、場合によって得られる
固体を濾別しそして油圧式真空ポンプで減圧乾燥する。得られた濾液を回転式蒸
発器で濃縮しそして残留物を再び油圧式真空ポンプで乾燥する。この様にして種
々の分別物を得る。
【００７７】 ０：ヘキサンで処理していない ２：冷却した際にヘキサン溶液から沈殿する固体 ４：乾燥するために濃縮されたヘキサン溶液の残留物 それぞれに得られた分別物から薄層クロマトグラフィーおよび／またはＮＭＲ
−スペクトロスコピー試験によってそれぞれの生成物分別物を同定する。最後に
生成物分別物の一部から塩酸塩を上述の方法によってＴＭＳＣＩで沈殿させる。
【００７８】 得られた実施例化合物１８〜２０をＮＯＳ−阻害についてのシトルリン(Citru
llin) 評価分析を行なう。結果を表４に総括掲載する。
【００７９】
【表２】 比較例としてシトルリン評価分析で、従来技術から公知のＮＯＳ−阻害剤の5.
23μＭのＩＣ50−値を有する７−ニトロインダゾールを試験する。
【００８０】 本発明の薬剤の薬学的調製 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−３−イル）−アミンの１ｇの塩酸塩を注射の目的で１Ｌの水に
室温で溶解し、次いで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 17/02 17/02 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘンニース・ハーゲン−ハインリッヒ ドイツ連邦共和国、ジィマラート、アイヒ ェルシャイト、56 (72)発明者 シュナイダー・ヨハネス ドイツ連邦共和国、シュトルベルク、ロー ラントストラーセ、40 (72)発明者 ゲルラーハ・マティアス ドイツ連邦共和国、ブラフトタール、プフ ァールガッセ、１ Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH03 JJ01 LL07 PP04 PP06 PP07 PP12 QQ02 QQ04 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA89 ZB11 ZB35 ZC20 ZC35

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物、
    ただしＲ1 がメチルでそしてＲ2 がフェニルである一般式（Ｉ）の化合物は除か
    れる。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＨまたはメチルを意味する請求項１の化合物、その塩
    基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 がアリールまたはヘテロアリールを意味する請求項１ま
    たは２に記載の化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が１−ナフチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピ
    リジニルを意味しそして非置換であるかまたは１または多重置換されている請求
    項３に記載の化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物
    。
  5. 【請求項５】 １−ナフチル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニ
    ルが非置換であるかまたは−Ｆ、−ＣＦ3 、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ
    、−ＮＯ2 、−ＣＯ2 Ｈおよび／または−［１，３］−ジオキソランで１−また
    は二重置換されている請求項４に記載の化合物、その塩基または薬学的に許容し
    得るその塩の状態の化合物。
  6. 【請求項６】 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−３−イル−イミ
    ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
    ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
    −イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
    ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
    ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
    ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    −２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
    ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
    ）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ３−イル）−アミンよりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一つに
    記載の化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物、特に
    塩酸塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか一つに記載の一般式（Ｉ） 【化２】 で表される化合物を製造する方法において、一般(II) 【化３】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されている。］ で表されるアミノピリジンを一般(III) 【化４】 ［式中、Ｒ2 は直鎖のまたは枝分かれしそして飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基；飽 和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換されてい るＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換であ るかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であるか または１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１また は多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが直鎖状または枝分かれし ておりそして飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多 重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ 8 −シクロアルキル；アルキルが直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和 または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換されており かつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは １または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アル キルが直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそして 非置換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換であ るかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール基； またはアルキルが直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和で ありそして非置換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリ ールが非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキ ル−ヘテロアリールを意味するが、ただしＲ1 がメチルを意味する時にＲ2 は フェニルを意味しない。］ で表されるアルデヒドおよび構造式(IV) 【化５】 で表されるｔ−ブチルイソニトリルと反応させることを特徴とする、上記方法。
  8. 【請求項８】 酸、特に過塩素酸の存在下に実施する請求項７に記載の方法
    。
  9. 【請求項９】 アミノピリジン(II)とアルデヒド(III) およびｔ−ブチルイ
    ソニトリル(IV)との反応をワンポット法で実施する請求項７または８に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 一般式（Ｉ）の生成された塩基をトリメチルクロロシラン
    の添加によってそれの塩酸塩に転化する請求項７〜９のいずれか一つに記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ） 【化６】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物の
    少なくとも１種類を含有する薬剤。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ） 【化７】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物を
    ＮＯ−シンターゼ阻害用薬剤を製造するために用いる方法。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ｉ）の化合物をｔ−ブチル−（７−メチル−２−
    ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
    ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
    ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
    ３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
    ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
    ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
    ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    −２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
    ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
    ）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ３−イル）−アミンよりなる群から選択する請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ） 【化８】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物を
    偏頭痛を治療するための薬剤を製造するために用いる方法。
  15. 【請求項１５】 一般式（Ｉ）の化合物をｔ−ブチル−（７−メチル−２−
    ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、
    ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−イ
    ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，５，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
    −イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ
    ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ３−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−フェノール、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ
    ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−［５，７−ジメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−イ
    ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン、 ［５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
    −２−イル）フラン−２−イル］−メタノール、 ｔ−ブチル−［２−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フラン−２−イ
    ル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−２−イル）−フラン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（２−フラン−２−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２−シクロヘキシル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
    ジン−３−イル）−アミン、 ｔ−ブチル−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
    ）−アミン、 ５−（３−ｔ−ブチルアミノ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、 ｔ−ブチル−（７−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ３−イル）−アミンよりなる群から選択する請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 一般式（Ｉ） 【化９】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物を
    、敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチ
    ングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬化症の治療
    のためのおよび／または創傷治癒のための薬剤を製造するために用いる方法。
  17. 【請求項１７】 一般式（Ｉ） 【化１０】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物、その塩基または薬学的に許容し得るその塩の状態の化合物並
    びに薬用助剤を含有する薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 一般式（Ｉ） 【化１１】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩で、ＮＯ−シンターゼ阻害す
    るおよび／または敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイ
    マー病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動
    脈硬化症を治療するおよび／または創傷を治癒させる方法。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物、特に人間においてＮＯ−シンターゼ阻害するお
    よび／または敗血症ショック、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー
    病、ハンチングトン病、炎症、炎症性苦痛、脳性虚血、糖尿病、髄膜塩、動脈硬
    化症を治療するおよび／または創傷を治癒させる方法において、一般 （Ｉ） 【化１２】 ［式中、Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルカニルを意味し、ただしアルカニルは 直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置 換されており、そして Ｒ2 は直鎖状であるか枝分かれしておりそして飽和または不飽和でありそし て非置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル基 ；飽和または不飽和でありそして非置換であるかまたは１または多重置換され ているＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル基；飽和または不飽和でありそして非置換 であるかまたは１または多重置換されているヘテロサイクリル基；非置換であ るかまたは１または多重置換されているアリール基；非置換であるかまたは１ または多重置換されているヘテロアリール基；アルキルが飽和または不飽和で ありそして直鎖状または枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１また は多重置換されておりかつシクロアルキルが飽和または不飽和でありそして非 置換であるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル；アルキルが飽和または不飽和でありそして直鎖状で あるか枝分かれしておりそして非置換であるかまたは１または多重置換されて おりかつヘテロサイクリルが飽和または不飽和でありそして非置換または１ま たは多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロサイクリル；アルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつアリールが非置換または１ または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−アリール；またはアルキル が飽和または不飽和でありそして直鎖状であるか枝分かれしておりそして非置 換であるかまたは１または多重置換されておりかつヘテロアリールが非置換で あるかまたは１または多重置換されているＣ1 〜Ｃ8 −アルキル−ヘテロアリ ールを意味する。］ で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を哺乳動物に投与す
    ることを特徴とす−る、上記方法。
JP2001530327A 1999-10-08 2000-10-06 ｔ−ブチル−（７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン誘導体 Pending JP2003511450A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19948434.1 1999-10-08
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
PCT/EP2000/009791 WO2001027109A2 (de) 1999-10-08 2000-10-06 Tert.-butyl-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-amin-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003511450A true JP2003511450A (ja) 2003-03-25
JP2003511450A5 JP2003511450A5 (ja) 2007-09-27

Family

ID=7924888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001530327A Pending JP2003511450A (ja) 1999-10-08 2000-10-06 ｔ−ブチル−（７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン誘導体

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6703404B2 (ja)
EP (1) EP1218378B1 (ja)
JP (1) JP2003511450A (ja)
KR (1) KR100793619B1 (ja)
CN (1) CN1208336C (ja)
AR (2) AR025960A1 (ja)
AT (1) ATE238304T1 (ja)
AU (2) AU7419900A (ja)
BR (1) BR0014827A (ja)
CA (1) CA2386804A1 (ja)
CO (2) CO5210861A1 (ja)
CZ (1) CZ20021241A3 (ja)
DE (2) DE19948434A1 (ja)
DK (1) DK1218378T3 (ja)
ES (1) ES2198355T3 (ja)
HK (1) HK1047749B (ja)
HU (1) HUP0203545A3 (ja)
IL (3) IL148997A0 (ja)
MX (1) MXPA02003546A (ja)
NO (1) NO20021564L (ja)
NZ (1) NZ518438A (ja)
PE (2) PE20010632A1 (ja)
PL (1) PL355109A1 (ja)
PT (1) PT1218378E (ja)
RU (1) RU2002110281A (ja)
SK (1) SK4622002A3 (ja)
WO (2) WO2001027119A2 (ja)
ZA (2) ZA200203579B (ja)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
NZ509172A (en) 1998-09-21 2004-02-27 Univ Florida Antimalarial agents
WO2001076694A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20040058938A1 (en) * 2000-12-13 2004-03-25 Oliver Cullmann Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
DE10132726A1 (de) * 2001-07-05 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten gamma-Lactonverbindungen als Arzneimittel
WO2003076414A2 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
US6919340B2 (en) 2002-04-19 2005-07-19 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US20050197435A1 (en) * 2002-06-14 2005-09-08 Dotson Darin L. Polymer additive compositions for bimolecular nucleation in thermoplastics
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
DE10246890A1 (de) 2002-10-08 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-alpyridin-3-yl-methylamine
AU2003290333A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of imidazo(1,5-a)pyridin-3-yl derivatives and related heterobicycles for targetting compounds capable of binding to g-protein coupled receptors
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
WO2005034949A1 (en) 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
DK1866296T3 (en) 2005-04-04 2017-02-13 Univ Florida DESFERRITHIOCINPOLYETHER-ANALOGS
DE102005016547A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
KR20080038278A (ko) 2005-05-20 2008-05-06 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
CA2617532A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiazole derivatives as sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2620223A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Abbott Laboratories Novel imidazo based heterocycles
CN103044432B (zh) 2005-12-23 2016-08-03 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
DE102006011574A1 (de) * 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
BRPI0809077A2 (pt) 2007-03-15 2014-09-09 Univ Florida Res Foudantion Inc Análogos de poliéter de desferritiocina
WO2008134553A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
GB0708188D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
CL2008001821A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de imidazo[2,1-b]-tiazol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico, resistencia a la insulina, entre otras.
DE102007040336A1 (de) * 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
KR20150104231A (ko) 2007-09-19 2015-09-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ''-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도
EP2252617A1 (en) 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
CA2721670C (en) * 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
EP2334675B1 (en) 2008-09-16 2014-03-26 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
KR20170013414A (ko) 2008-12-08 2017-02-06 질레드 코네티컷 인코포레이티드 이미다조피라진 ｓｙｋ 억제제
JP5696052B2 (ja) 2008-12-08 2015-04-08 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピラジンｓｙｋ阻害剤
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
UA104447C2 (uk) 2008-12-19 2014-02-10 Сіртріз Фармасьютікалз, Інк. Тіазолопіридинові сполуки, що модулюють сиртуїн
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
US20140343110A1 (en) 2011-12-16 2014-11-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. Uses of 4'-desferrithiocin analogs
EP2847200B1 (en) 2012-04-26 2017-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
EP2855489B1 (en) 2012-04-26 2017-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
PL2841437T3 (pl) 2012-04-26 2017-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Pochodne imidazotiadiazolu i imidazopirazyny jako inhibitory receptora 4 (par4) aktywowanego proteazą do leczenia agregacji płytek
EP2920169A1 (en) * 2012-11-14 2015-09-23 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazopyridine derivatives
PE20160605A1 (es) 2013-07-30 2016-07-20 Gilead Connecticut Inc Formulaciones de inhibidores de la syk
NZ715776A (en) 2013-07-30 2017-04-28 Gilead Connecticut Inc Polymorph of syk inhibitors
EP3071201A4 (en) 2013-11-22 2017-04-26 University of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
PT3076976T (pt) 2013-12-04 2020-12-07 Kronos Bio Inc Métodos para tratar cancros
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TWI664164B (zh) 2014-02-13 2019-07-01 美商英塞特控股公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
AU2015290000B2 (en) 2014-07-14 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating cancers
JP6995623B2 (ja) 2015-04-03 2022-01-14 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CA2984250A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Metabolically programmed metal chelators and uses thereof
TWI765860B (zh) 2015-08-12 2022-06-01 美商英塞特公司 Lsd1抑制劑之鹽
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
WO2019014514A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 University Of Massachusetts HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2019040298A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. SYK INHIBITORY POLYMORPHS
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
MX2021010131A (es) 2019-02-22 2021-11-18 Kronos Bio Inc Formas sólidas de pirazinas condensadas a manera de inhibidores de syk.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08333258A (ja) * 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH11503121A (ja) * 1995-03-27 1999-03-23 藤沢薬品工業株式会社 アミジン誘導体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
FR2463774A1 (fr) * 1979-08-21 1981-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5908842A (en) * 1995-12-08 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1998006724A1 (fr) * 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08333258A (ja) * 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH11503121A (ja) * 1995-03-27 1999-03-23 藤沢薬品工業株式会社 アミジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010065641, ＢＩＥＮＡＹＭＥ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．, "Ａ ｎｅｗ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ３−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ", Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ, 1998, Ｖｏｌ．３７， Ｎｏ．１６, ｐ．２２３４−２２３７ *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203545A2 (hu) 2003-02-28
EP1218378A2 (de) 2002-07-03
WO2001027119A3 (de) 2001-10-11
RU2002110281A (ru) 2003-12-20
CN1407983A (zh) 2003-04-02
CN1208336C (zh) 2005-06-29
BR0014827A (pt) 2003-07-08
DE50001911D1 (de) 2003-05-28
US20030022914A1 (en) 2003-01-30
WO2001027109A2 (de) 2001-04-19
HK1047749A1 (en) 2003-03-07
KR100793619B1 (ko) 2008-01-11
US6703404B2 (en) 2004-03-09
SK4622002A3 (en) 2002-09-10
NZ518438A (en) 2004-08-27
WO2001027109A3 (de) 2001-09-20
MXPA02003546A (es) 2002-09-18
CA2386804A1 (en) 2001-04-19
NO20021564L (no) 2002-06-04
IL148999A (en) 2007-03-08
HUP0203545A3 (en) 2004-07-28
KR20020069003A (ko) 2002-08-28
AR025960A1 (es) 2002-12-26
PT1218378E (pt) 2003-09-30
EP1218378B1 (de) 2003-04-23
PE20010706A1 (es) 2001-08-13
AU7915300A (en) 2001-04-23
CO5210861A1 (es) 2002-10-30
CZ20021241A3 (cs) 2002-08-14
CO5251429A1 (es) 2003-02-28
ES2198355T3 (es) 2004-02-01
PE20010632A1 (es) 2001-07-07
IL148997A0 (en) 2002-11-10
NO20021564D0 (no) 2002-04-03
IL148999A0 (en) 2002-11-10
ATE238304T1 (de) 2003-05-15
AR025959A1 (es) 2002-12-26
PL355109A1 (en) 2004-04-05
ZA200203579B (en) 2003-10-29
WO2001027119A2 (de) 2001-04-19
HK1047749B (zh) 2003-08-22
AU7419900A (en) 2001-04-23
AU780526B2 (en) 2005-03-24
ZA200203581B (en) 2004-02-25
DE19948434A1 (de) 2001-06-07
DK1218378T3 (da) 2003-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003511450A (ja) ｔ−ブチル−（７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アミン誘導体
EP1326613B2 (de) Verwendung von substituierten imidazo ¬1,2-a|pyridin-, -pyrimidin- und -pyrazin-3-yl-amin-derivaten zur herstellung von medikamenten zur nos-inhibierung
EA023444B1 (ru) Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
US20040142961A1 (en) Utilization of substituted imidazo[1,2-a]-pyridine compounds in pharmaceutical formulations
JP6644814B2 (ja) Ｃ，ｏ−スピロアリールグリコシド系化合物およびその製造と使用
US20040122044A1 (en) Utilization of substituted imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amide and imidazo [1,2-A]-pyridin-3-yl-amine compounds in pharmaceutical formulations
JP2004532246A (ja) 置換されたｃ−フラン−２−イル−メチルアミン−およびｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミン−誘導体
JP4663982B2 (ja) 置換された２−ピロリジン−２−イル−１ｈ−インドール誘導体
WO2014159938A1 (en) Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis
US20040176394A1 (en) Use of substituted gamma-lactone compounds as pharmaceutical preparations
JP2005511694A6 (ja) 置換された２−ピロリジン−２−イル−１ｈ−インドール誘導体
US7320980B2 (en) Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines and their use as NOS inhibitors
CN118063450A (zh) 芳基磺酰胺类化合物及其制法和药物用途
CN117886773A (zh) 联苯羧酸类化合物及其制法和药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070807

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070807

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100518

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101214

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110719