BRPI0809077A2 - Análogos de poliéter de desferritiocina - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANÁLOGOS DE POLIÉTER DE DESFERRITIOCINA".
APOIO GOVERNAMENTAL
A presente invenção foi apoiada, no todo ou em parte, pelo N5 de concessão DK49108 do National Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Advisory Council (NIDDK) of the National Institute of Health (NIH). O Governo tem certos direitos na invenção.
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório, ns serial 10 60/966.539, depositado em 15 de março de 2007. O conteúdo inteiro e descrição do referido pedido provisória como também os conteúdos inteiros e descrições de cada patente, pedido de patente, referência, texto, manuscrito, artigo ou outro material citado aqui são incorporados aqui por referência. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO 15 Os seres humanos evoluíram um sistema de administração de
ferro altamente eficiente no qual absorvou-se e excretou-se apenas cerca de 1 mg do metal diariamente; não há nenhum mecanismo para a excreção de ferro em excesso [Brittenham, G. M. Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Overload. In Hematology: Basic Principies and Practice; 3- ed.; 20 Hoffman, R., Benz, E. J., Shattil, S. J., Furie, B., Cohen, H. J. e outro, Eds.; Churchill Livingstone: New York, 2000; páginas 397-428]. Se derivadas de hemácias transfundidas [Olivieri, N. F. and Brittenham, G. M. Iron-chelating Therapy and the Treatment of Talassemia. Blood 1997,89,739-761; Vichinski, E. P. Current Issues with Blood Transfusions in Sickle Cell Disease. Se25 min. Hematol. 2001,38,14-22; Kersten, M. J., Lange, R., Smeets, M. E., Vreugdenhil, G., Roozendaal, K. J., Lameijer, W. e Goudsmit, R. Long-Term Treatment of Transfusional Iron Overload with the Oral Iron Chelator Deferiprone (LI): A Dutch MuIticenterTriaI. Ann. Hematol. 1996,73,247-252] ou da absorção aumentada de ferro dietético [Conrad, M. E.; Umbreit, J. N.; Moore, 30 E. G. Iron Absorption and Transport. Am. J. Med. Sei. 1999,318,213-229; Lieu, P. T.; Heiskala, M.; Peterson, P. A; Yang, Y. The Roles of Iron in Health and Disease, Mol. Aspects Med. 2001, 22, 1- 87], sem tratamento eficaz, ferro corporal progressivamente aumenta com a deposição no fígado, coração, pâncreas, e em outro lugar. O acúmulo de ferro produz eventualmente (i) doença hepática que pode progredir para cirrose [Angelucci, E.; Brittenham, G. M.; McLaren, C. E.; Ripalti, M.; Baronciani, D.; Giardini, C; Galim5 berti, M.; Polchi, P.; Lucarelli, G. Hepatic Iron Concentration and Total Body Iron Stores in Talassemia Major. N. Engl. J. Med. 2000,343,327-331; Bonkovski, H. L.; Lambrecht, R. W. Iron-Induced Liver Injury. Clin. Liver Dis. 2000, 4, 409429, vi-vii; Pietrangelo, A Mechanism of Iron Toxicity. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 509, 19-43], (ii) diabetes relacionado igualmente às diminui10 ções induzidas por ferro na secreção de célula β pancreática e aos aumentos em resistência à insulina hepática [Cario, H.; Holl, R. W.; Debatin, K. M.; Kohne1 E. Insulin Sensitiviti and p-Cell Secretion in Thalassaemia Major with Secondary Haemochromatosis: Assessment by Oral Glucose Tolerance Test. Eur. J. Pediatr. 2003, 162, 139-146; Wojcik, J. P.; Speechlei, M. R.; 15 Kertesz, A E.; Chakrabarti, S.; Adams, P. C. Natural Histori of C282Y Homozygotes for Hemochromatosis. Can. J. Gastroenterol. 2002, 16,297-302], e (iii) cardiopatia, ainda a causa principal de morte em formas principais e relacionadas de talassemia de sobrecarga de ferro transfusional [Brittenham, G. M. Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency and Overload. In Hema20 tology: Basic Principies and Practice; 3rd ed.; Hoffman, R., Benz, E. J., Shattil, S. J., Furie, B., Cohen, H .J. e outro, Eds.; Churchill Livingstone: New York, 2000; páginas 397-428; Brittenham, G. M.; Griffith, P. M.; Nienhuis, A W.; McLaren, C. E.; Young, N. S.; Tucker, E. E.; Allen, C. J.; Farrell, D. E.; Harris, J. W. Efficacy of Deferoxamine in Preventing Complications of Iron 25 Overload in Patients with Thalassemia Major. N. Engl. J. Med. 1994,331,567- 573; Zurlo, M. G.; De Stefano, P.; Borgna-Pignatti, C; Di Palma, A.; Piga, A.; Melevendi, C; Di Gregorio, F.; Burattini, M. G.; Terzoli, S. Survival and Causes of Death in Thalassaemia Major. Lancet 1989, 2, 27-30].
Embora o ferro compreenda 5% da crosta terrestre, sistemas vivos têm grande dificuldade em acessar e administrar este micronutriente vital. A solubilidade inferior de hidróxido de Fe(III) (Ksp = 1 x 10'39) [Raymond, K. N.; Carrano, C. J. Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport. Ace. Chem. Res. 1979,12, 183-190], a forma predominante do metal na biosfera, conduziu ao desenvolvimento do armazenamento de ferro sofisticado e sistemas de transporte na natureza. Micro-organismos utilizam peso molecular baixo, Iigantes específicos de íon férrico virtualmente, sideróforos [Biers, 5 B. R; Arceneaux, J. E. Microbial Iron Transport: Iron Acquisition by Pathogenic Micro-organisms. Met. Ions Biol. Sist. 1998,35,37-66; Kalinowski, D. S.; Richardson, D. R. The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol Rev. 2005, 57, 547-583.]; eucariotos superiores tendem a empregar proteínas para transportar e armazenar 10 ferro (por exemplo, transferrina e ferritina, respectivamente) [Bergeron, R. J. Iron: A Controlling Nutrient in Proliferative Processes. Trends Biochem. Sei. 1986, 1 1 , 133-136; Theil, E. c; Huynh, B. H. Ferritin Mineralization: Ferroxidation and Beyond. J. Inorg. Biochem. 1997, 67, 30; Ponka, P.; Beaumont, c; Richardson, D. R. Function and Regulation of Transferrin and Ferritin, Semin. 15 Hematol. 1998, 35, 35-54]. Em seres humanos, ferro de plasma ligado à não-transferrina, um pool heterogêneo do metal na circulação, ferro não controlado, parece ser a fonte principal de dano ao órgão mediado por ferro.
A toxicidade associada com ferro em excesso, seja um problema sistêmico ou focal, deriva de sua interação com espécies de oxigênio reativo, por exemplo, peróxido de hidrogênio endógeno (H2O2) [Graf, E.; Mahoney, J. R; Bryant, R. G.; Eaton, J. W. Iron-Catalyzed Hydroxyl Radica! Formation. Stringent Requirementfor Free Iron Coordination Site. J. Biol. Chem. 1984, 259, 36203624; Halliwell, B. Free Radicais and Antioxidants: A Personal View. Nutr. Rev. 1994,52,253-265; Halliwell, B. Iron, Oxidative Damage, and Chelating Agents. In The Development of Iron Chelators for Clinicai Use; Bergeron, R. J., Brittenham, G. M., Eds.; CRC: Boca Raton, 1994; páginas 3356; Koppenol, W. Kinetics and Mechanism of the Fenton Reaction: Implications for Iron Toxicity. In Iron Chelators: New Development Strategies; Badman, D. G., Bergeron, R. J., Brittenham, G. M., Eds.; Saratoga: Ponte Vedra Beach, FL, 2000; páginas 3 a 10]. Na presença de Fe(II)1 H2O2 é reduzido ao radical hidroxila (HO*), uma espécie muito reativa, e HO', um processo conhecido como a reação de Fenton. O Fe(III) liberado pode ser reduzido novamente em Fe(II) por uma variedade de redutores biológicos (por exemplo, ascorbato), um ciclo problemático. O radical hidroxila reage muito depressa com uma variedade de constituintes celulares e pode iniciar os radicais livres e processos de cadeia mediados por radical que danificam o 5 DNA e membranas, como também produz carcinógenos [Halliwell, B. Free Radicais and Antioxidants: A Personal View. Nutr. Rev. 1994,52,253-265; Babbs, C. F. Oxygen Radicais in Ulcerative Colitis. Free Radie. Biol. Med. 1992,13,169-181 ; Hazen, S. L.; d'Avignon, A; Anderson, M. M.; Hsu, F. F.; Heinecke, J. W. Human Neutrophils Employ the Myeloperoxidase-Hydrogen 10 Peroxide-Chloride Sistem to Oxidize a-Amino Acids to a Family of Reactive Aldehydes. Mechanistic Studies Identifying Labile Intermediates along the Reaction Pathway. J. Biol. Chem. 1998,273,4997-5005]. A solução para o problema é remover ferro não-controlado em excesso [Bergeron, R. J.; McManis, J. S.; Weimar, W. R; Wiegand, J.; EiIer-McManis, E. Iron Chelators 15 and Therapeutic Uses. In Burger's Medicinal Chemistry; 6â ed.; Abraham, D. A, Ed.; Wiley: New York, 2003; páginas 479 a 561],
Na maioria dos pacientes com anemias refratárias dependentes de transfusão ou outras principais de talassemia, a severidade da anemia impede a terapia de flebotomia como um meio de remover o acúmulo tóxico 20 de ferro. O tratamento com um agente de quelação capaz de isolar o ferro e permitir sua excreção do corpo é em seguida o único método terapêutico disponível. Os agentes de quelação de ferro agora em uso ou sob avaliação clínica [Brittenham, G. M. Iron Chelators and Iron Toxicity. Alcohol 2003, 30, 151-158] incluem mesilato de desferrioxamina B (DFOa), 1,2-dimetil-3- 25 hidroxipiridin-4-ona (deferiprona, L1), ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1, 2, 4- triazol-1-il]benzoico (deferasirox, ICL670A), e o análogo de desferritiocina (DFT), ácido (5)-2-(2,4-di-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-4-metil-4-tiazolcarboxílico [desferritrina, (5)-4'-(HO)-DADFT, 1; Tabela 1]. Infusão subeutânea (sc) de desferrioxamina B (DFO), um quelador de ferro de hidroxamato de hexaco30 ordenado por Streptomyces pilosus [Bickel, H., Hall, G. E., Keller-Schierlein, W., Prelog, V., Vischer, E. and Wettstein, A. Metabolic Products of Actinomycetes. XXVII. Constitutional Formula of Ferrioxamine B. Helv. Chim. Acta 1960, 43, 2129-2138], ainda é considerado como um tratamento acreditável para controlar a sobrecarga de ferro transfusional [Olivieri, N. F. e Brittenham, G. M. Iron-chelating Therapy and the Treatment of Thalassemia. Blood 1997,89,739-761 ; Giardina, P. J. e Grady, R. W. Chelation Therapy in β5 Thalassemia: An Optimistic Update. Semin. Hematol. 2001,38,360-366]. DFO não é oralmente ativo, e quando administrado se, tem uma meia-vida muito curta no corpo e deve ser administrado, portanto, por infusão contínua durante períodos longos de tempo [Olivieri, N. F. e Brittenham, G. M. Ironchelating Therapy and the Treatment of Thalassemia. Blood 1997,89,739- 10 761 ; Pippard, M. J. Desferrioxamine-Induced Iron Excretion in Humans. BailIiere1S Clin. Haematol. 1989, 2, 323-343]. Por estas razões, a complacência do paciente é um problema sério [Olivieri, N. F. e Brittenham, G. M. Ironchelating Therapy and the Treatment of Thalassemia. Blood 1997,89,739- 761; Giardina, P. J. e Grady, R. W. Chelation Therapy in [beta]-Thalassemia: 15 An Optimistic Update. Semin. Hematol. 2001, 38, 360-366]. O quelador bidentado oralmente ativo, deferiprona, é autorizado na Europa e alguns outros países como terapia de segunda linha para DFO [Hoffbrand, A V.; AlRefaie, F.; Davis, B.; Siritanakatkul, N.; Jackson, B. F. A; Cochrane, J.; Prescott, E.; Wonke, B. Long-term Trial of Deferiprone in 51 Transfusion-Depen20 dent Iron Overloaded Patients. Blood 1998, 91, 295-300; Olivieri, N. F. Longterm Therapywith Deferiprone. Acta Haematoi. 1996,95,37-48; Olivieri, N. F.; Brittenham, G. M.; McLaren, C. E.; Templeton, D. M.; Cameron, R. G.; McClelland, R. A; Burt, A D.; Fleming, K. A Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapywith Deferiprone for Thalassemia Major. N. Engi. J. 25 Med. 1998,339,417-423; Richardson, D. R. The Controversial Role of Deferiprone in the Treatment of Thalassemia. J. Lab. Clin. Med. 2001, 137,324- 329], Infelizmente, embora seja oralmente ativo, é menos eficiente que DFO sc na remoção de ferro. Considerando que o quelador tridentado oralmente ativo deferasirox foi agora aprovado pela FDA, não demonstrou nenhuma 30 inferioridade ao DFO. Além disso, tem aparentemente uma janela terapêutica um pouco estreita, devido à nefrotoxicidade potencial, notada em animais durante os estudos de toxicidade pré-clínicos [Nisbet-Brown, E.; Olivieri, N. F.; Giardina, P. J.; Grady, R. W.; Neufeld, E. J.; Sechaud, R; Krebs-Brown, A J.; Anderson1 J. R; Alberti, D.; Sizer, K. c; Nathan, D. G. Effectiveness and Safety of ICL670 in Iron-Loaded Patients with Thalassaemia: a Randomised, Double-Blind, Plaeebo-Controlled, Dose-Escalation Trial. Laneet 2003,361, 5 1597-1602; Galanello, R; Piga, A; Alberti, D.; Rouan, M.-C; Bigler, H.; Sechaud, R. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ICL670, a New Orally Active Iron-Chelating Agent in Patients with Transfusion-Dependent Iron Overload Due to Thalassemia. J. Clin. Pharmacol. 2003,43,565-572; Cappellini, M. D. Iron-chelating therapy with the new oral agent ICL670 (Exjade). 10 Best Pract Res Clin Haematol 2005, 18, 289-298], Além disso, Novartis tem recentemente (abril, 2007) atualizado a informação prescrevente para deferasirox: "Cases of acute renal failure, some with a fatal outcome, have been reported following the postmarketing use of Exjade® (deferasirox). Most of the fatalities occurred in patients with multiple co-morbidities and who were in 15 advanced stages of their Hematologycal disorders" [Exjade Prescribing Information, http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/exjade.pdf (accessado em Maio de 2007)]. Finalmente, Iigante 1 é um análogo de DFT tridentado oralmente ativo agora nas experiências de fase l/l I em pacientes. Embora o perfil de toxicidade pré-clínico de 1 tenha sido relativamente be20 nigno, isto é, nenhuma toxicidade geno ou reprodutiva e apenas nefrotoxicidade moderada em doses altas, os resultados clínicos permanecem para ser esclarecidos.
É um objetivo da presente invenção fornecer novos análogos de desferritiocina úteis para o tratamento de sobrecarga de ferro em mamíferos e as doenças associadas com este.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os anteriores e outros objetivos são realizados pela presente invenção, uma modalidade da qual refere-se aos análogos de desazadesferritiocina relativamente não-tóxicos que têm a fórmula: em que: Ri1 R2, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser H1 aiquila de cadeia linear ou ramificada tendo até 14 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila e butila, ou arilalquila em que a porção de arila é hidrocarbila e a porção de aiquila é cadeia linear ou ramificada, o grupo 5 arilalquila tendo até 14 átomos de carbono, R2 R2 opcionalmente sendo alcóxi tendo até 14 átomos de carbono;
R3 é [(CH2)n-0]x-[(CH2)n-0]y-alquila; n é, independentemente, um número inteiro de 1 a 8; x é um número inteiro de 1 a 8; y é um número inteiro de 0 a 8, e
R3O pode ocupar qualquer posição no anel de fenila exceto a
posição 4, ou um sal, hidrato ou solvato dos mesmos.
Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um método de tratar uma condição patológica responsiva à quelação ou seqüestro de um metal trivalente um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo descrito acima.
Ainda uma outra modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratar uma condição patológica responsiva à quelação ou seqüestro de um metal trivalente que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um análogo descrito acima e, portanto, um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção refere-se a um artigo de fabricação compreendendo material de embalagem e um agente farmacêutico contido dentro do referido material de embalagem, em que o referido agente farmacêutico é eficaz para o tratamento de um indivíduo sofrendo de sobre25 carga de metal trivalente, e em que o referido material de embalagem compreende um rótulo que indica que o referido agente farmacêutico pode ser utilizado para melhorar os sintomas associados com sobrecarga de metal trivalente, e em que o referido agente farmacêutico é um análogo descrito acima.
Foi desse modo esboçado, bastante amplamente, as características mais importantes da invenção para que a descrição detalhada da 5 mesma que segue pode ser melhor entendida, e para que a presente contribuição para a técnica possa ser melhor apreciada. Há, claro, características adicionais da invenção que serão descritas também em seguida. Realmente, deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada seguinte são exemplares e explicativas e são pretendidas fornecer outra ex10 plicação da invenção como reivindicado.
Neste respeito, antes de explicar pelo menos em detalhes uma modalidade da invenção, deve ser entendido que a invenção não está limitada em seu pedido aos detalhes da construção e aos arranjos dos componentes mencionados na seguinte descrição ou ilustrados nos desenhos. A in15 venção é capaz de outras modalidades e de ser praticada e realizada de várias maneiras. Da mesma forma, deve ser entendido que a fraseologia e terminologia empregadas aqui são para o propósito de descrição e não deveriam ser consideradas como limitantes.
Como tal, aqueles versados na técnica apreciarão que a con20 cepção na qual esta descrição é baseada pode ser utilizada facilmente como uma base para o projeto de outras estruturas, métodos e sistemas para realizar os vários propósitos da presente invenção. É importante, portanto, que construções equivalentes, na medida em que elas não se afastam do espírito e escopo da presente invenção, sejam incluídas na presente invenção.
Os desenhos acompanhantes são incluídos para fornecer um
outro entendimento da invenção e são incorporados em e constituem uma parte desta especificação, ilustrar as várias modalidades da invenção e junto com a descrição servir para explicar os princípios da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Figura 1. Ressonâncias de 1H e correlações de NOE homonu
cleares pertinentes para (S)-3'-(HO)-DADFT-PE (9); o percentual de NOE é indicado próximo às linhas pontilhadas. Figura 2. Ressonâncias de 1H e correlações de NOE homonucleares pertinentes para (S)-5'-(H0)-DADFT-PE-iPrE (12); o percentual de NOE é indicado próximo às linhas pontilhadas.
Figura 3. Ferrocinéticas biliares de ratos tratados com análogos de DADFT 1, 3, 6 e 9 administrados p.o. em uma dose de 300 μηηοΙ/kg. A liberação de ferro (eixo y) é relatada como μς de ferro por kg de peso corporal.
Figura 4. Distribuição de tecido no plasma, rim, fígado, coração e pâncreas de ratos tratados com análogos de DADFT 1, 3, 6 e 9 administrados s.c. em uma dose de 300 μΓηοΙ/kg. As concentrações (eixo y) são relatadas como μΜ (plasma) ou como composto em nmol por g de peso seco do tecido. Para todos os pontos de tempo, n = 3.
Figura 5 - Esquema 1. Síntese de (S)-5'-(OH)-DADFT-PE (6) e (S)-3’-(OH)-DADFT-PE (9).
Figura 6 - Esquema 1 & 2. Sínteses de ácido (S)-4,5-di-hidro-2-
[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-4-(HO)DADFT-PE] e ácido [(S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3'-(HO)-DADFT-PE], respectivamente. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é predita na descoberta que análogos de
desazadesferritiocina como descrito acima são queladores não-tóxicos relativamente muito eficazes de metais trivalentes, particularmente ferro, em mamíferos.
Mais particularmente, a presente invenção é predita na desco25 berta que a introdução de grupos poliéter em várias posições do anel aromático de desazadesferritiocina (DADFT) grandemente realça a liberação de ferro e propriedades de distribuição de órgão dos análogos resultantes. Três poliéteres de DADFT são avaliados: ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-4- (3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-4'-(HO)-DADFT-PE, 30 3], ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-5-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4- tiazolcarboxílico [(S)-5'-(HO)-DADFT-PE, 6], e ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2- hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3'-(HO)DADFT-PE, 9]. A eficiência de liberação de ferro (ICE) em roedores e primatas mostrou ser muito sensível ao qual o isômero posicionai é avaliado, como é a distribuição de órgão em roedores. Os poliéteres tiveram ICEs uniformemente mais altas que seus Iigantes de origem correspondentes em 5 roedores, consistentes com estudos de ligação de albumina de soro-ligante in vivo. Ligante 9 é o análogo de poliéter mais ativo em roedores e é da mesma forma muito eficaz em primatas, sugerindo um índice mais alto de sucesso em seres humanos. Além disso, este análogo é da mesma forma mostrado para liberar mais ferro na urina dos primatas do que muitos outros 10 queladores. Se esta tendência foi da mesma forma observada em pacientes, o desempenho de estudos de equilíbrio de ferro em um uso clínico seria muito mais fácil.
Ligante 1 é um análogo de DFT tridentado oralmente ativo agora em experiências de Fase l/ll em pacientes. Embora o perfil de toxicidade pré-clínico de 1 tenha sido relativamente benigno, isto é, nenhuma toxicidade geno ou reprodutiva e apenas nefrotoxicidade moderada em doses altas, os resultados clínicos permanecem para ser esclarecidos. Estudos anteriores revelaram que dentro de uma família de análogos de desferritiocina, os queladores mais lipofílicos têm melhor eficiência de liberação de ferro, isto é, quanto maior o valor de Papp do composto, melhor a eficiência de liberação de ferro (ICE) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4- hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783; Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Bussenius, J., Smith, R. E. and Weimar, W. R. Methoxylation of Desazadesferrithiocin Analogues: Enhanced Iron Clearing Efficiency. J. Med. Chem. 2003,46,1470-1477; Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, e Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043]. Há da mesma forma uma segunda, embora alguma relação interrompida: em todos os conjuntos de ligantes, o quelador mais lipofílico é sempre o mais tóxico [Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis, J. S.; Vinson1 J. R. T.; Yao1 H.; Bharti1 N.; Rocca1 J. R. (S)-4,5- Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem.
2006,49,2772-2783]. Uma investigação anterior focalizada no projeto de Iigantes que equilibra a relação lipofilicidade/toxicidade ao mesmo tempo em 5 que a eficiência de liberação de ferro é mantida. O estudo começado com a observação que o ácido (S)-4,5-di-hidro-2-(2-hidróxi-4-metoxifenil)-4-metil-4- tiazolcarboxílico [(S)-4'-(CH30)-DADFT, 2], um 4'-metil-éter, teve eficiência de liberação de ferro excelente em roedores e primatas; entretanto, foi inaceitavelmente tóxico [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. 10 R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy- 4- hydroxyphenyl)-4-methyl-4- thiazolecarboxylic Acid Polyethers; A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783; Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J. S., Bussenius, J., Smith, R. E. e Weimar, W. R. Methoxylation of Desazadesferrithiocin Analogues: Enhanced Iron Clearing Effi15 ciency. J. Med. Chem. 2003,46,1470-1477]. Não obstante, isto estabeleceu que a alquilação da funcionalidade de 4'-(HO) de (S)-4'-(HO)-DADFT (1) foi compatível com a função de liberação de ferro. Com base nestas observações, um Iigante menos lipofílico, mais solúvel em água do que 2 foi reunido, o poliéter ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4- 20 metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-4'-(HO)-D ADFT-PE, 3] [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772- 2783].
Quando 1 foi 4'-metoxilado para fornecer 2, a ICE em um modelo
de roedor depois da administração oral (p.o.) aumentou substancialmente de 1,1 ± 0,8% a 6,6 ± 2,8% (p < 0,02) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043]. O poliéter (3), em que um 30 grupo 3,6,9-trioxadecila foi fixado ao 4'-(HO) de 1, da mesma forma executa bem, com uma ICE de 5,5 ± 1,9% quando administrado p.o. (p < 0,003 vs 1) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy- 4-hydroxyphenyl)-4- methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. A eficiência de 1 determinada p.o. para primatas carregados de ferro foi 16,8 ± 7,2% [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of OrganSpecific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043] equanto a ICE do análogo 4'-(CH30) (2) administrado p.o. foi 24,4 ± 10,8% [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Bussenius, J., Smith, R. E. and Weimar, W. R. Methoxylation of Desazadesferrithiocin Analogues: Enhanced Iron Clearing Efficiency. J. Med. Chem. 2003,46,1470-1477]. O poliéter correspondente (3) administrado p.o. executou bem em primatas com uma eficiência de 25,4 ± 7,4% [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2- hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4- methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783],
Estudos anteriores realizados em roedores claramente demonstrou o poliéter (S)-4'-(HO)-D ADFT-PE (3) sendo menos nefrotóxico que o análogo (S)-4'-(CH30)-DADFT (2) correspondente ou o fármaco de origem (S)-4'-(HO)-DADFT (1) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J. S., Vinson, 20 J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4- hydroxyphenyl)-4-methyl-4- thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Em uma tentativa para entender esta diferença na toxicidade, os níveis de tecido de 3 e 1 no fígado, rim, pâncreas, e coração de roedores administrados sc com uma dose única 25 de 300 μΐηοΙ/kg dos queladores foram medidos 2, 4, 6, e 8 h após a exposição [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4- methyl-4- thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Houve duas observações notáveis. A cada 30 ponto de tempo, o nível do poliéter 3 no fígado foi muito mais alto que aquele do fármaco de origem 1. No rim, a concentração de poliéter foi mais baixa do que a origem a 2 h e similar em pontos de tempo posteriores [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem.
2006,49,2772-2783], Isto parecia consistente com a nefrotoxicidade reduzida. Além disso, em uma experiência na qual 1 e 3 foram administrados po aos ratos duas vezes diariamente em uma dose de 237 μΓηοΙ/kg/dose (474 μηηοΙ/kg/dia) durante 7 dias [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao1 H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (5)-4,5-Dihydro-2-(2- hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783], sob microscopia de luz, os túbulos proximais dos rins dos roedores tratados com poliéter (3) foram indistinguíveis daqueles dos animais de controle; os túbulos distais apresentados com vacuolização ocasional, porém, foram de outra maneira normais [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783]. Entretanto, os animais tratados com 1 mostraram vacuolização regional, moderada a severa nos túbulos proximais, perda da borda em escova, e extrusões tubulares para o lúmen; os túbulos distais mostraram vacuolização moderada a severa. Estes resultados, acoplados com a ICE aumentada do poliéter 3, nos compeliu a procurar outros estudos em poliéteres adicionais e avaliar níveis de tecido de fármaco em pontos de tempo adicionais (anteriores).
Desferritiocina, ácido (S)-4,5-di-hidro-2-(3-hidróxi-2-piridinil)-4- 25 metil-4-tiazolcarboxílico (DFT), é um sideróforo tridentado [Naegeli, H.- D.; Zahner, H. Metabolites of Micro-organisms. Part 193. Ferrithiocin. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1400-1406] que forma um complexo de 2:1 estável com Fe(III); a constante de formação cumulativa é 4 x 1029 M'1 [Hahn, F. E.; McMurry1 T. J.; Hugi1 A; Raymond, Κ. N. Coordination Chemistry of Microbial 30 Iron Transport. 42. Structural and Spectroscopic Characterization of Diastereomeric Cr(HI) and Co(IU) Complexes of Desferriferrithiocin. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1854-1860; Anderegg, G.; Raber1 M. Metal Complex Formation of a New Siderophore Desferrithiocin and of Three Reiated Ligands. J. Chem. Soe. Chem. Cornrnun. 1990, 1194-1196]. Executou bem quando administrado oralmente (p.o.) igualmente no modelo de roedor canulado no dueto colédoco (ICE, 5,5%) [Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; Dionis, J. B.; Egli5 Karmakka, M.; Frei, J.; Huxley-Tencer, A.; Peter, Η. H. Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogues as Orally Effective Iron Chelators. J. Med. Chern. 1991,34,2072-2078] e nos primatas Cebus apella sobrecarregados com ferro (ICE, 16%) [Bergeron, R. J.; Streiff, R. R; Creary, E. A; Daniels, R. D., Jr.; King, W.; Luchetta, G.; Wiegand, J.; Moerker, T.; Peter, Η. H. 10 A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin AnaIogues with DFO in a Cebus Monkey Model. Blood 1993, 81, 21662173; Bergeron, R. J.; Streiff, R. R; Wiegand, J.; Vinson, J. R. T.; Luchetta, G.; Evans, K. M.; Peter, H.; Jenny, H. -B. A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models. Ann. N. Y. Acad. Sei. 1990, 612, 378-393]. Infelizmente, DFT é se15 veramente nefrotóxico [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Creary, E. A., Daniels, R. D., Jr., King1W., Luchetta, G., Wiegand, J., Moerker, T. and Peter, Η. H. A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogues with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model. Blood 1993, 81,2166-2173]. Não obstante, a atividade oral excelente destacada estimu20 Iou um estudo da estrutura-atividade a identificar um análogo de DFT seguro e oralmente ativo. A meta inicial foi definir a plataforma estrutural mínima compatível com a liberação de ferro na administração p.o. [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Creary, E. A., Daniels, R. D., Jr., King, W., Luchetta, G., Wiegand, J., Moerker, T. and Peter, Η. H. A Comparative Study of the Iron25 Clearing Properties of Desferrithiocin Analogues with Desferrioxamine B in a Cebus Monkey Model. Blood 1993,81 ,2166-2173]'[Bergeron, R. J., Wiegand, J., Dionis, J. B., Egli-Karmakka, M., Frei, J., Huxley-Tencer, A. and Peter, Η. H. Evaluation of Desferrithiocin and Its Synthetic Analogues as Orally Effective Iron Chelators. J. Med. Chem. 1991,34,2072- 2078]. Isto foi 30 seguido por uma série de estudos de estrutura-atividade apontados para desenvolver um análogo de DFT com boa atividade de liberação de ferro de oral e um perfil de toxicidade aceitável [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4- methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783; Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., McCosar, B. H., Weimar, W. R., 5 Brittenham, G. M. and Smith, R. E. Effects of C-4 Stereochemistry and C-4' Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues. J. Med. Chem. 1999,42,2432-2440]. O resultado foi (S)-4'-(HO)DADFT (1), agora em experiências clínicas. Entretanto, estudos animais sugeriram até mesmo neste sistema, a toxicidade de limitação de dose prova10 velmente seria a nefrotoxicidade [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J.
S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2- hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methy!-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Nós em seguida descobrimos que a fixação de um poliéter na posição 4' que leva ao 15 (S)-4'-(HO)-DADFT-PE (3) reduziu profundamente a nefrotoxicidade. A redução do dano ao túbulo proximal pareceu consistente com o nível reduzido de
3 no rim relativo ao Iigante de origem 1 em 2 h [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (5)-4,5- Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783].
Foi decidido para melhor entender o papel que o fragmento de poliéter desempenha a partir de um ponto de vista de isômero posicionai; as estratégias do projeto são com base em assuntos comparativos. Três questões são discursadas: De que maneira a alteração da posição do poliéter no 25 anel aromático afeta (1) a eficiência de liberação de ferro em roedores, (2) eficiência de liberação de ferro em primatas, e (3) distribuição de tecido em roedores? Com esta informação, irá se decidir como melhor administrar outras possíveis e experiências de toxicidade prolongadas em roedores.
Uma plataforma, ácido (S)-4,5-di-hidro-2-(2-hidroxifenil)-4-metiltiazolcarboxílico (DADFT) é avaliado neste estudo. Em cada exemplo, um único substituinte, hidróxi, metóxi, ou 3,6,9-trioxadecilóxi foi adicionado às posições 3' (7-9), 4' (1-3) ou 5' (4-6) do anel aromático. Em cada exemplo, os dados de liberação de ferro são apresentados em roedores e primatas, juntamente com números de Iog Papp (Tabelas 1 e 2). Dados históricos são incluídos [Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis, J. S.; Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med.
Chem. 2006, 49, 7032-7043; Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis, J. S.; Vinson, J. R. T.; Yao, H.; Bharti, N.; Rocca, J. R. (S)-4,5- Dihydro- 2-(2- hydroxy-4- hydroxyphenyl)-4- methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783; Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis, J. S.; McCosar, B. H.; Weimar, W. R; Brittenham, 10 G. M.; Smith, R. E. Effects of C-4 Stereochemistry and C-41 Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues. J. Med. Chem. 1999, 42, 2432- 2440; Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis, J. S.; Bussenius, J.; Smith, R. E.; Weimar, W. R. Methoxylation of Desazadesferrithiocin Analogues: Enhanced Iron Clearing Efficiency. J. Med. Chem. 15 2003,46,1470-1477; Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis, J. S.; Weimar, W. R; Park, J.-H.; EiIer-McManis, E.; Bergeron, J.; Brittenham, G. M. Partition- Variant Desferrithiocin Analogues: Organ Targeting and Increased Iron Clearance. J. Med. Chem. 2005,48,821-831]. Discussão de distribuição de órgão dos Iigantes em roedores é limitada ao (S)-4'-(HO)-DADFT (1) e os 20 três compostos de trioxadecilóxi 3, 6 e 9 (Figura 4). Dados de distribuição de órgão para os não poliéteres 2, 4 e 5 podem ser constatados em uma publicação anterior [Bergeron, R. J.; Wiegand, J.; McManis1 J. S.; Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006, 49, 7032-7043]. Informação de Suporte Disponível: Dados ana25 líticos elementares para compostos sintetizados.
As sínteses de ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-5-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-5-(HO)-DADFT-PE, 6] e (S)-4,5- di-hidro-2-[2-hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3-(HO)-DADFT-PE (9)] foram obtidas convertendo-se primeiro ácido (S)30 2-(2,5-di-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-4-metil-4-tiazo!carboxílico [(S)-5'-(HO)DADFT, 4] e ácido (S)-2-(2,3-di-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3'-(HO)-DADFT, 7] em seu éster isopropílico 10 e éster etílico 11, respectivamente (Esquema 1). (S)-5'-(HO)-DADFT (4) foi convertido em seu éster isopropílico 10 em rendimento quantitativo por alquilação com 2-iodopropano (1,8 equiv) em DMF na presença de /V,A/-di-isopropiletilamina (1,8 equiv). O éster etílico de (S)-3'-(HO)-DADFT, 11, foi acessado por alqui5 lação de 7 com iodoetano (1,8 equivalente) e (1,8 equivalente) em DMF. Os compostos 10 e 11 foram em seguida alquilados nas 5'-hidroxila e 3'hidroxila usando uma quantidade equimolar de éter tri(etileno glicol) monometílico sob condições de Mitsunobu [azodicarboxilato de di-isopropila (1,19 equivalente) e trifenilfosfina (1,23 equivalente) em THF], fornecendo (S)-5'10 (HO)-DADFT-PE-ZPrE (12) e (S)-3'-(HO)-DADFT-PE-EE (13) em 52 e 25% de rendimentos, respectivamente. Hidrólise de éster isopropílico e etílico com 50% de NaOH em metanol seguida por acidificação com HCI a 2N, forneceu (S)-5'-(HO)-DADFT-PE (6, 97%) e (S)3'-(HO)-DADFT-PE (9) em 60% de rendimento.
Para demonstrar que a cadeia de poliéter de 9 foi realmente fi
xada na posição 3' e não em sua 2'-hidroxila, os espectros de diferença de efeito Overhauser nuclear de próton (NOE) foram adquiridos, e os resultados são mostrados na Figura 1. Saturação de baixo poder da ressonância a 4,28 ppm, designado aos prótons do metileno de poliéter (g) mais aproximado ao 20 resíduo aromático, realçou o sinal para o metileno adjacente (e) a 3,94 ppm em 6%, ao mesmo tempo que um único sinal aromático a 7,30 ppm (i) da mesma forma mostrou para um realce significante de 11%. Estas observações são compatíveis com a estrutura para 9.
A espectroscopia de diferença de NOE de próton também foi 25 usada para verificar se a alquilação da cadeia de poliéter ocorreu na posição 5' em 12 e não na 2-hidroxila mais estericamente impedida; estes resultados são mostrados na Figura 2. A irradiação do sinal a 4,10 ppm, designada ao metileno (h) na cadeia de poliéter, realçou a ressonância do metileno vizinho (f) a 3,84 ppm em 6%, e dois sinais aromáticos a 6,94 ppm (j) e 7,01 ppm (k) 30 mostrou realces significantes de 13% e 7%, respectivamente. Estes realces indicam que a estrutura para 12 está correta como mostrado e, desse modo,
o produto de hidrólise resultante é realmente 6. Liberação de Ferro Induzida por Quelador em Roedores Não Sobrecarregados com Ferro. Semonstrou-se previamente que nas séries (SHl'-(HO)-DADFT1 (S)-4'-(H0)-DADFT (1), (S)-4'-(CH30)-DADFT (2) e (S)4'-(HO)-DADFT-PE (3), igualmente os Iigantes de metóxi (2; ICE 6,6 ± 2,8%) 5 e o poliéter (3; ICE 5,5 ± 1,9%) foram queladores de ferro mais eficientes que o Iigante de origem 1; ICE 1,1 ± 0,8% (p < 0,02 vs 2 e p < 0,003 vs 3), respectivamente (Tabela 1) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, o N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihidro-2-(2- hidroxi-4-hidroxifenil)-4-metil-4-tiazolcarboxilic Acid Polieters: A Solution to 10 Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Recorda-se que a eficiência de liberação de ferro (ICE) é definida como (excreção de ferro líquida)/(capacidade de ligação de ferro total do quelador), expresso como uma porcentagem. Os valores de ICE relativa dos compostos 1 e 2 estavam de acordo com seus valores de Iog Papp-. quanto mais lipofílico, maior o Papp, 15 mais eficiente o quelador. Este não foi o caso com o análogo de poliéter 3; foi muito mais ativo que seu Iog Papp teria predito. Entretanto, a tendência de ICE foi de acordo com os ferrocinéticos biliares (Figura 3) e concentração no fígado do queladores, por exemplo, 3 > 1 (Figura 4).
Com a série (S)-5'-(HO)-DADFT (Tabela 1), (S)-5'-(HO)-DADFT (4), ácido (S)-4,5-di-hidro-2-(2-hidróxi-5-metoxifenil)-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(5)-5'-(CH30)-DADFT, 5] e (S)-5’-(HO)-DADFT-PE (6), igualmente o análogo de metóxi 5 (ICE 6,3 ± 1,2%) e o poliéter 6 (ICE 8,0 ± 1,8%) foram queladores de ferro mais eficientes do que o Iigante de origem 4 (ICE 1,0 ±
0,9%, p < 0,001 vs 5 e p < 0,005 vs 6, respectivamente). Novamente, as I25 CEs relativas de 4 versus 5 estavam de acordo com o Iog Papp e concentrações no fígado [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043]. Embora a concentração no fígado (Figura 4) tenha sido um bom indicador da ICE do poliéter 6, relativo ao 4 [Bergeron, R. 30 J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and EvaIuation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043],
o Iog Papp não foi. Nota-se que igualmente nas séries (S)-5'-(HO)-DADFT e (S)-4'-(H0)-DADFT, HO-, CH3O- e ligantes de poliéter correspondentes têm valores de ICE similares e distribuição de liberação de ferro similar na urina e bile (Tabela 1).
As ICEs do conjunto de (S)-3'-(H0)-DADFT de compostos 7-9 5 são muito diferentes do que as séries de 4’-(H0) e 5'-(H0). Os ligantes são, como uma família, mais eficientes na liberação de ferro (Tabela 1). Novamente, embora as eficiências de liberação de ferro relativas sejam preditas pelos valores de Iog Papp para os compostos de 3'-(H0) e 3’-(CH30), a ICE para o 3'-poliéter (9) não é. O que é mais relevante neste exemplo é a dife10 rença profunda em ICE entre o 3'-poliéter (9) e o 4'-poliéter (3); o 3'-ligante (9) é quase 200% mais eficaz (10,6 ± 4,4% vs 5,5 ± 1,9%, p < 0,05). A ICE de 9 é da mesma forma maior que aquela do 5'-poliéter 6, (10,6 ± 4,4% vs
8,0 ± 1,8%, respectivamente), porém o aumento é ligeiramente menos do que significante (p = 0,06). Os modos de excreção de ferro, urina versus bile, são similares.
Os ferrocinéticos biliares do de origem 1 e os três poliéteres 3, 6 e 9 (Figura 3) mostra que a liberação de ferro (pg/kg) de Iigante 1 chega ao máximo a 3 h pós-fármaco e nunca excede 68 pg/kg. A excreção de ferro induzida pelos 4'- e 5'-poliéteres (3 e 6) da mesma forma chega ao máximo a 20 3 h, porém em níveis muito mais altos, 183 e 388 μg/kg, respectivamente (p < 0,001 para 1 vs 3 ou 6). O teor de ferro biliar de animais tratados com 3'poliéter 9 é maior a 6 h, 287 pg/kg. Além disso, ao mesmo tempo que a liberação de ferro biliar para 1, 3 e 6 voltar aos níveis de referência por 15 h, o 3'-poliéter (9) permanecerá bem acima disto até >30 h (dados não mostra25 dos). O pico retardado na excreção de ferro e duração de atividade de 9 são refletidos da mesma forma nos estudos de distribuição de tecido (Figura 4), discutidos abaixo.
Liberação de Ferro Induzida por Quelador em Primatas Cebus apella Sobrecarregados com Ferro. Os dados de liberação de ferro para todos os três conjuntos de ligantes são apresentados (Tabela 2). No caso da série (S)-4'-(HO)-DADFT em primatas, ao mesmo tempo que os valores de ICE médios para (S)-4'-(HO)-DADFT (1) e (S)-4'-(CH30)-DADFT (2) sugerem uma correlação com Iog Papp, por exemplo, a ICE do análogo mais lipofíIico 2 (24,4 ± 10,8%) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Bussenius, J., Smith, R. E. e Weimar, W. R. Methoxilation of Desazadesferrithiocin Analogues: Enhanced Iron Clearing Efficiency. J. Med. Chem. 2003,46,1470- 5 1477] > 1 (16,8 ± 7,2%) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., McCosar, B. H., Weimar, W. R., Brittenham, G. M. e Smith, R. E. Effects of C-4 Stereochemistry ans C-41 Hydroxilation on the iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues. J. Med. Chem. 1999,42,2432-2440], o aumento não é significante. Embora (S)-4'-(HO)-DADFT-PE (3) seja o que10 Iador menos lipofílico nas séries 1 a 3, é da mesma maneira tão eficiente (ICE, 25,4 ± 7,4%) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihidro-2-(2-hidroxi-4- hidroxifenil)-4-metil-4-tiazolcarboxilic Acid Polieters: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783] quanto ao análogo 2, e é Iigeira15 mente mais eficaz do que o de origem 1, embora o aumento não fosse bastante significante (p = 0,06).
No caso dos análogos de (S)-5'-(HO)-DADFT 4 a 6, a tendência de ICE de Iigante correlaciona-se bem com Iog Papp. A ICE do Iigante mais lipofílico 5 (18,9 ± 2,3%) é mais de duas vezes tão eficiente quanto o análo20 go menos lipofílico 6 (ICE 8,1 ± 2,8%, p < 0,001); 5 é da mesma forma mais eficiente do que o quelador 4, ICE 12,6 ± 3,0% (p < 0,01) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043]. Com os análogos de (S)-3'-(HO)-DADFT 7 a 9, ao mesmo tempo que há di25 ferenças claras em Iog Papp, as ICEs dos três ligantes estão todos dentro do erro um do outro (Tabela 2).
Uma nota final comparativa relativa aos ligantes de poliéter, refere-se a excreção de metal biliar versus urinária. No modelo roedor, os números são geralmente similares, com quase todo o ferro sendo excretado na 30 bile (Tabela 1). Este não é o caso com os primatas; uma fração muito maior do ferro é constatada na urina (Tabela 2). Os casos mais notáveis são (S)-5'(HO)-DADFT-PE (6) com relação 56/44 de fezes/urina e (S)-3'-(HO)-DADFTPE (9) com relação 72/28 de fezes/urina nos primatas. Nos roedores, estes números são 98/2 e 95/5, respectivamente.
Relação de Desempenho de Liberação de Ferro em Primatas versus Roedores. A relação de desempenho (PR), definida como a ICEprima.
tas/ICEroedores média, é notável (Tabela 3). À primeira vista, não parece surpreendente que os ligantes realizaram uniformemente melhor nos primatas sobrecarregados com ferro do que nos ratos não sobrecarregados com ferro (Tabelas 1 e 2). A ICE média para o grupo de primata pode ser comparada com a ICE média do grupo de roedor (Tabela 3). Embora os desvios padrão 10 para as duas espécies não sejam equivalentes para 1 a 5 e 7 a 9, isto não é uma preocupação, porque os intervalos que contêm as médias não interagem. Este não é o caso com o 5-poliéter (6), cuja ICE é virtualmente idêntica nas duas espécies. As maiores diferenças em relações de desempenho geralmente revelam-se com os ligantes de origem 1, 4 e 7. Entretanto, o fato 15 que as relações mudam tão profundamente dentro dos conjuntos (isto é, 1 vs 2 e 3, 4 vs 5 e 6, e 7 vs 8 e 9) sugere que a diferença em ICE em primatas versus roedores não está completamente baseada no fato que os macacos estão sobrecarregados com ferro, ao mesmo tempo que os roedores não estão.
O Possível Impacto de Ligação de Ligante-Albumina em ICE.
Em uma tentativa de entender as diferenças em ICE entre os ligantes de origem 1, 4 e 7 e seus análogos no modelo de roedor, conduziu-se uma série de experiências focalizadas na ligação de ligante-albumina. Elegeu-se focalizar em um fármaco que está sob experiências clínicas com Genzyme, 25 (S)-4'-(HO)-DADFT (1). Recorda-se o poliéter correspondente (3) realizado significativamente melhor no roedor (ICE 5,5 ± 1,9% vs 1,1 ± 0,8% para 3 e 1, respectivamente) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihidro-2-(2-hidroxi-4-hidroxifenil)-4-metil-4-tiazolcarboxilic Acid Polieters: A Solution to Nephrotoxicity. 30 J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Uma série de experiências comparativas em ratos focalizada em deslocar (S)-4'-(HO)-DADFT (1) e (S)-4'-(HO)DADFT-PE (3) de sítios de ligação de albumina de soro, foi realizada. Ácido benzoico foi bem estabelecido como um Iigante que deslocará fármacos de ambos os sítios em albumina de soro humano [Ostergaard, J., Schou, C, Larsen1 C. e Heegaard1 N. H. Evaluation of capillary electrophoresis-frontal analysis for the study of Iow molecular weight drug-human
5 serum albumin interactions. Electroforesis 2002,23,2842-2853]. Elege-se avaliar o impacto de tratar roedores canulados pelo duto biliar com benzoato de sódio, para deslocar qualquer quelador potencialmente ligado a sítios de ligação de albumina Sudlowtipos I e Il [Ostergaard, J., Schou, C, Larsen, C. e Heegaard, N. H. Evaluation of capillary electrophoresis-frontal analysis for 10 the study of Iow molecular weight drug-human serum albumin interactions. Electroforesis 2002,23,2842-2853]. Cinco experiências foram realizadas (Tabela 4). Aos roedores foi dado (i) benzoato de sódio dissolvido em água destilada em doses de seis vezes s.c. de 250 mg/kg/dose (em 250 mg/kg/dose s.c. em seis momentos de doses), (ii) (S)-4'-(HO)-DADFT (1) 15 p.o. a 300 pmol/kg, (iii) 1 dado p.o. a 300 pmol/kg mais benzoato de sódio (250 mg/kg/dose). O benzoato de sódio foi dado 0,5 h pré-1 e de hora em hora depois disso durante cinco doses adicionais, (iv) (S)-4'-(HO)-DADFTPE (3) administrado p.o. a 300 μηηοΙ/kg, ou (v) 3 dosado a 300 pmol/kg p.o. mais benzoato de sódio (250 mg/kg/dose). O benzoato de sódio foi nova20 mente dado 0,5 h pré-3 e de hora em hora depois disso durante cinco doses adicionais. Os resultados (Tabela 4) indicam que a administração s.c. de benzoato de sódio por si própria não induz a liberação de qualquer ferro. Entretanto, quando benzoato de sódio é administrado aos roedores como descrito acima além de 1, há um aumento de 10,9 vezes na ICE, de 1,1 ± 25 0,8% a 12,0 ± 2,6% (p < 0,001). Sob as mesmas condições, a ICE de (S)-4'(HO)-DADFT-PE (3) da mesma forma aumenta, porém por uma magnitude muito menor, de 5,5 ± 1,9% a 8,8 ± 2,4% (p < 0,05), um aumento de 1,6 vez. Dosagem mais baixa de benzoato de sódio teve um efeito menor sobre o aumento da ICE de 1 (dados não mostrados). Estes dados são compatíveis 30 com a ideia que a diferença em ICE em roedores entre ligantes de origem e os poliéteres correspondentes, pode ser muito dependente das diferenças de ligação de ligante-albumina. Os dados podem ser da mesma forma compatíveis com a diferença em relações de desempenho em primatas versus roedores, isto é, os ligantes podem ligar-se uniformemente menos firmemente à albumina de primata do que à albumina de roedor.
Distribuição de Tecido de Quelador em Roedores. Duas ques
tões foram tratadas com respeito ao movimento do grupo 3,6,9-trioxadecilóxi (poliéter) ao redor do anel aromático de DADFT - o impacto sobre ICE e o efeito sobre a distribuição de tecido. Estas avaliações representam a primeira etapa na identificação que, se existir, poliéteres de DADFT adicionais deveriam ser avançados em experiências de toxicidade demoradas em roedo10 res.
O estudo atual indica claramente que o movimento do poliéter da posição 4' para a 3' ou 5' do anel aromático de DADFT pode ter um efeito profundo sobre ICE (Tabelas 1 e 2) e distribuição de tecido (Figura 4) dos ligantes resultantes. No rim (Figura 4) no ponto de tempo de 0,5 h, o 5'15 poliéter (6) obteve a concentração mais alta (643 ± 92 nmol/g de peso úmido), seguido pelo 4'-poliéter (3; 368 ± 74 nmol/g de peso úmido, p < 0,01 vs 6) e 3'-poliéter (9; 280 ± 26 nmol/g de peso úmido, p < 0,01 vs 6). De forma interessante, neste ponto de tempo, a concentração do 4-poliéter (3) e do de origem (1; 361 ± 56 nmol/g de peso úmido) foi quase idêntica (p > 0,05). A 1 20 h, novamente o 5'-ligante (6) foi mais concentrado (435 ±111 nmol/g de peso úmido), com o 3'-quelador (9) e 4-quelador (3) obtendo níveis bem parecidos (259 ± 35 e 252 ±10 nmol/g de peso úmido, respectivamente). O fármaco de origem 1 foi o menos concentrado (179 ± 4 nmol/g de peso úmido). A 2 h, os níveis no rim relativos são realmente diferentes. Novamente, o 5'25 Iigante (6) foi mais concentrado (321 ± 20 nmol/g de peso úmido) » 9; 145 ± 27 nmol/g de peso úmido » 3; 41 ± 3 nmol/g de peso úmido (p < 0,001 para
6 vs 9 ou 3). A 4 h, a ordem foi agora 6 (116 ± 65 nmol/g de peso úmido) = 9 (90 ± 7 nmol/g de peso úmido) > 3 (34 ±13 nmol/g de peso úmido) * 1 (27 ±
7 nmol/g de peso úmido). Recorda-se que estudos prévios demonstraram o 4-poliéter (3) ser muito menos nefrotóxico que o fármaco de origem (S)-4'
(HO)-DADFT (1) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihidro-2-(2-hidroxi-4-hidroxifenil)-4-metil-4-tiazolcarboxilic Acid Polieters: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Isto foi consistente com os níveis de tecido relativos ao ponto de tempo de 2 h: a concentração de 4'-poliéter 3 foi muito mais inferior que o de origem 1 [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McMa5 nis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihidro2-(2-hidroxi-4-hidroxifenil)-4-metil-4-tiazolcarboxilic Acid Polieters: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Entretanto, dados de concentração renal derivados de pontos de tempo tirados mais cedo que 2 h não são compatíveis com a ideia que nefrotoxicidade reduzida do 4-poliéter 10 (3) relativo ao de origem (1) simplesmente podem ser explicados por níveis de quelador no rim mais inferiores.
A 0,5 h, as concentrações no fígado dos três ligantes de poliéter (Figura 4) seguem a mesma ordem relativa, como visto no rim, 6 (483 ± 85 nmol/g de peso úmido) > 3 (339 ± 35 nmol/g de peso úmido) > 9 (242 ± 38 15 nmol/g de peso úmido). A 1 h, as concentrações de todos os três análogos de poliéter são similares no fígado (=315 nmol/g de peso úmido). De forma interessante, a 1 h, a concentração do 3'-poliéter (9) aumentou significativamente de 242 ± 38 nmol/g de peso úmido para 318 ± 46 nmol/g de peso úmido (p < 0,05), ao mesmo tempo que as concentrações de 6 e 3 diminuíram 20 por 36% e 6%, respectivamente. A 2 e 4 h, o 3'-ligante (9) é o mais concentrado no fígado, seguido pelo 5'-análogo (6) e 4'-análogo (3). A concentração no fígado do de origem 1 é menor que os poliéteres em todos os pontos de tempo (Figura 4).
No coração a 0,5 h (Figura 4), a concentração relativa dos polié25 teres (6 > 3 > 9) segue a mesma tendência como no rim e fígado no mesmo ponto de tempo. Entretanto, os níveis atuais são muito menores, < 90 nmol/g de peso úmido. A ordem de concentração no coração permanece a mesma a1e2h.A4h, o 5'-ligante (6) ainda é o quelador mais concentrado. Embora o fármaco de origem 1 seja mais alta que 9 a 0,5 h, é o Iigante menos 30 concentrado em todos os outros pontos de tempo (Figura 4).
No pâncreas (Figura 4), a concentração relativa dos poliéteres é
6 > 3 > 9 em todos os pontos de tempo. O teor de tecido de ambos 3 e 9 aumenta de 0,5 a 1 h (Figura 4). A 2 h, os níveis de 3 e 6 são similares (=30 nmol/g de peso úmido), ao mesmo tempo que a concentração de 9 é 16 nmol/g de peso úmido. O fármaco de origem (1) é mais alto na concentração que 3 e 9 a 0,5 h, e similar a 1 h (Figura 4). A 2 h, 1 é o Iigante menos con5 centrado e é indetectável a 4 h.
Os dados de concentração de quelador de plasma (Figura 4) são compatíveis com a ideia que os ligantes são liberados rapidamente. A 0,5 h, os níveis de Iigante de plasma [6 (324 ± 20 μΜ) > 3 (194 ± 60 μΜ) > 9 (62 ±
24 μΜ)] reflete que está ocorrendo no fígado, rim, pâncreas, e coração. A 1 10 h, ao mesmo tempo que a ordem é a mesma, 6 diminuiu por 39%, 3 diminuiu por 28%, e 9 diminuiu por 26%. A 2 h, 6 está agora abaixo de 54%, 3 está abaixo de 92%, e 9 está abaixo de 61%. A 4 h, 6 caiu para 82%, 3 caiu para 97% e 9 caiu para 79%. A queda na concentração de plasma de Iigante 3 é consideravelmente mais rápida que o desaparecimento de 6 ou 9. Entretan15 to, 9 nunca alcança os níveis de plasma perto de 3 e 6. O fármaco de origem
1 é apenas mais alto na concentração que 9 a 0,5 h; é mais inferior que todos os outros ligantes em todos os outros pontos de tempo (Figura 4). Esta observação relativa às concentrações do fígado dos queladores sugere uma liberação de primeiro passo eficiente de 1 e 9. Por causa da ICE excelente 20 do 3'- poliéter (9) e suas concentrações renais moderadas, este Iigante será movido para frente em experiências de toxicidade pré-clínicas. O que está particularmente intrigante em torno deste Iigante é o fato que executa muito bem tanto em roedores quanto em primatas, sugerindo um índice mais alto de sucesso em seres humanos.
Estudos anteriores demonstraram claramente o poliéter (S)-4-
(HO)-DADFT-PE (3) ser profundamente menos nefrotóxico em roedores que
o (S)-4-(CH30)-DADFT (2) correspondente ou o fármaco de origem (S)-4'(HO)-DADFT (1) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (5)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxy30 phenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. O poliéter 3 mostrou da mesma forma ter eficiência de liberação de ferro excelente em primatas. A histopatoIogia dos rins de ratos tratados com (S)-4'-(H0)-DADFT-PE (3) apresentada com alterações estruturais significativamente menores nos túbulos proximais do que os tecidos tirados de roedores expostos ao Iigante de origem 1 [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N.
e Rocca, J. R. (S)-4,5- Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4- thiazolecarboxylic Acid Poliethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783], Medidas do nível de tecido renal inicial tiradas em 2 h de animais tratados com o 4-poliéter (3) pareceu consistente com a histopatologia; houve menos poliéter no rim que o fármaco de origem e me10 nos nefrotoxicidade [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. and Rocca, J. R. (5)-4,5- Dihydro-2-(2-hydroxy-4- hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783], A ICE tanto em roedores quanto em primatas e a ausência da toxicidade vista com o 4'-poliéter (3) 15 compeliu a investigação do impacto de fixação da cadeia de 3,6,9-poliéter ao anel aromático de DADFT nas posições diferentes do 4-carbono tido na distribuição de tecido de Iigante e ICE. Dois sistemas foram escolhidos, (S)-3'(HO)-DADFT-PE (9) e (S)-5'-(HO)-DADFT-PE (6) (Tabelas 1 e 2).
A etapa fundamental na reunião dos dois ligantes (Esquema 1) 20 envolve a alquilação do 2,5-di-hidróxi isopropil éster (10) ou do 2,3-di-hidróxi etil éster (11) com tri(etileno glicol) monometil éter sob condições de Mitsunobu. Esta alquilação foi seguida por hidrólise de éster. Alquilação de Mitsunobu foi altamente específica para a 5' ou a 3' e não envolveu o 2'-(HO), provavelmente por razões estéricas. A regiosseletividade da reação foi con25 sistente com espectros de diferença de efeito Overhauser nuclear (Figuras 1 e 2) de ambos os poliéteres 9 e 12.
Ao mesmo tempo que Iog Papp foi um prognosticador de ICE nos roedores no caso dos análogos metoxilados versus suas origens correspondentes (1 vs 2), (4 vs 5), e (7 vs 8) e com os ligantes 5'-substituídos 4-6 em 30 primatas, não foi uma ferramenta útil para origem versus poliéter. Em cada conjunto de compostos em roedores, a ICE do poliéter foi significativamente maior que aquela do Iigante de origem (1 vs 3, 500%, p < 0,003; 4 vs 6, 800%, p < 0,005 e 7 vs 9, 230%, p < 0,05; Tabela 1). Isto sugeriu que pode haver muitos parâmetros adicionais além do acesso de ligando-metal que controla a ICE: eficiência do transporte de complexo de metal através de vários transportes de ânion orgânico, tal como cMOAT, Iog Papp dos próprios complexos de metal, e ligação de ligante-albumina. As diferenças de ICE entre a origem e poliéter, por exemplo, (S)-4'-(HO)-DADFT (1) e (S)-4'-(HO)DADFT-PE (3), em roedores foi mostrado nas diferenças de ligação de albumina-ligante paralelo (Tabela 3). Roedores foram administrados com benzoato de sódio, um composto conhecido para deslocar ligantes de sítios de ligação de albumina tipos I e Il de Sudlow, junto com 1 ou 3. A administração sc de benzoato de sódio aumentou a ICE de 1 por 10,9 vezes (p < 0,001). A ICE de animais administrados com Iigante 3 e benzoato de sódio aumentou da mesma forma, porém apenas por 1,6 vez (p < 0,05). Isto pode finalmente explicar, pelo menos em parte, a diferença em ICE de Iigante em primatas versus roedores. Os queladores podem uniformemente ligar-se mais fracamente em albumina de primata. Nos primatas, as diferenças em ICE de Iigante não foram tão profundas e estavam geralmente dentro de erro experimental (Tabela 2), exceto para 4 versus 6 em que a ICE de origem (12,6 ± 3,0%) foi maior que aquela do poliéter correspondente 6 (8,1 ± 2,8%, p < 0,05).
O efeito de alterar a posição do poliéter em concentrações de ligante-tecido é significante (Figura 4). A tendência em todas as concentrações de tecido exceto o fígado é geralmente (S)-5'-(HO)-D ADFT-PE (6) > (S)-4'-(HO)-D ADFT-PE (3) > (S)-3’-(HO)-DADFT-PE (9). No fígado em 0,5 h, as concentrações são da mesma forma 6 > 3 > 9 > 1, e em 1 h, 6 « 3 « 9 »
1. Entretanto, além desse ponto de tempo, 9 obtém e permanece na concentração mais alta. A parte mais confusa dos dados está associada com a concentração de Iigante de rim de (S)-4'-(HO)-D ADFT-PE (3) em pontos de tempo anteriores que 2 h. Estudos anteriores demonstraram claramente o 4'30 poliéter (3) sendo muito menos nefrotóxico que o fármaco de origem (S)-4- (HO)-DADFT (1) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (5)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. Isto foi consistente com os níveis de tecidos renais (1 > 3) no ponto de tempo de 2 h [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R.
(S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006, 49, 2772- 2783]. Entretanto, no estudo atual 1 e 3 foi constatado ter concentrações similares em 0,5 h; o Iigante 3 é realmente ligeiramente mais alto que 1 a 1 h. Desse modo parece que a toxicidade reduzida do poliéter 3 relativo ao 1 10 de origem simplesmente não pode ser explicada por concentrações de quelador renal.
Finalmente, as relações de desempenho (ICEprimatas/ICEroedores) de ligantes 3, 6 e 9 (Tabela 3) são todos < 4,6, sugerindo a liberação de ferro comparável entre as duas espécies. Embora o Iigante 6 tenha ICEs virtu15 almente idênticas nos primatas e roedores (PR = 1,0), é o menos eficiente (ICE 8,1 ± 2,8%) dos três poliéteres em primatas e também não será procurado. Ao mesmo tempo que 3'-(CH30)-DADFT (8) é o quelador mais eficaz em roedores (12,4 ± 3,5%) e executa bem em primatas (22,5 ± 7,1%), é esperado que tenha um perfil de toxicidade (nefrotoxicidade) similar àquele dos 20 ligantes 4'- e 5'-(CH30)-DADFT 2 [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J.
S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2- hydroxy-4- hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783] e 5 [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and 25 Evaluation of Organ- Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032- 7043], respectivamente, e não será avançado. O (S)-3'-(HO)-DADFT-PE (9) funciona bem em ambos os primatas (24,5 ± 7,6%) e ratos (10,6 ± 4,4%), PR 2,3, sugerindo um índice mais alto de sucesso em uma terceira espécie, os seres humanos. Além disso, se a fração relativamente grande do ferro excre30 tado na urina dos macacos for da mesma forma constatado na urina de pacientes, o desempenho de estudos de equilíbrio de ferro será facilitado. Este quelador será movido para frente em avaliações toxicológicas pré-clínicas prolongadas em roedores.
Nos Exemplos: macacos C. apella foram obtidos em World Wode Primates (Miami1 FL). Ratos Sprague-Dawley machos foram obtidos de Harlan Sprague-Dawley (Indianápolis, IN). Cremophor RH-40 foi adquirido 5 de BASF (Parsippany1 NJ). Sais Ultrapure foram adquiridos de Johnson Matthey Electronics (Royston, U.K.). Todos os estudos hematológicos e bioquímicos [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Creary, E. A., Daniels, R. D., Jr., King1 W., Luchetta, G., Wiegand, J., Moerker, T. and Peter, Η. H. A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogues with Des10 feroxamine B in a Cebus Monkey Model. Blood 1993, 81, 2166-2173] foram realizados por Antech Diagnostics (Tampa, FL). Medidas de absorção atômica (AA) foram feitas em um modelo Perkin-Elmer 5100 PC (Norwalk, CT). Análise histopatológica foi realizada por Florid Vet Path (Bushnell, FL).
Canulação de Dueto Colédoco em Ratos não-sobrecarregados com ferro foi previamente descrita. A canulação foi previamente descrita. Amostras de bile foram coletadas de ratos Sprague-Dawley machos (400- 450 g) em intervalos de 3-h durante até 48 h. A(s) amostra(s) de urina foi retirada em intervalos de 24 h. Manuseio e coleção da amostra são como previamente descrito [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Creary, E. A., Daniels, R. D., Jr., King, W., Luchetta, G., Wiegand, J., Moerker, T. e Peter, Η. H. A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of Desferrithiocin Analogues with Desferoxamine B in a Cebus Monkey Model. Blood 1993,81,2166- 2173; Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Wiegand, J., Vinson, J. R. T., Luchetta, G., Evans, K. M., Peter, H. e Jenny1 H. -B. A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models. Ann. N. Y. Acad. Sei. 1990,612,378-393].
Os macacos (3,5-4 kg) foram sobrecarregados com ferro com dextrana de ferro intravenosa como especificado em publicações anteriores para fornecer cerca de 500 mg de ferro por kg de peso corporal [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Wiegand, J., Luchetta, G., Creary, E. A. e Peter, Η. H. A 30 Comparison of the Iron-Clearing Properties of 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4- one, 1,2-Diethyl-3-hydroxypyrid-4-one, and Deferoxamine. Blood 1992, 79,1882-1890]; a saturação de ferro de transferrina de soro subiu entre 70 e 80%. Pelo menos 20 meias-vidas, 60 d [Wood, J. K., Milner, P. F. e Pathak1 U. N. The Metabolism of Iron-dextran Given as a Total-dose Infusion to Iron Deficient Jamaican Subjects. Br. J. Haematol. 1968,14,119-129], decorreu antes que quaisquer dos animais fossem usados em experiências que avaliam os agentes de quelação de ferro.
Amostras de urina e fecais foram coletadas em intervalos de 24- h e processadas como previamente descrito [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Creary, E. A., Daniels, R. D., Jr., King1 W., Luchetta, G., Wiegand, J., Moerker, T. e Peter, Η. H. A Comparative Study of the Iron-Clearing Properties of 10 Desferrithiocin Analogues with Desferoxamine B in a Cebus Monkey Model. Blood 1993,81,2166-2173; Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Wiegand, J., Vinson, J. R. T., Luchetta, G., Evans, K. M., Peter, H. e Jenny, H. -B. A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models. Ann. N. Y. Acad. Sei. 1990,
612.378-393; Bergeron, R. J., Wiegand, J. e Brittenham, G. M. HBED: A Potential Alternative to Deferoxamine for Iron-Chelating Therapy. Blood 1998,91
,1446-1452]. Brevemente, as coleções começaram 4 dias antes da administração do fármaco de teste e continuaram durante um adicional de 5 dias depois que o fármaco foi administrado. Concentrações de ferro foram determinadas por espectroscopia de absorção atômica de chama como apresen20 tado em outras publicações [Bergeron, R. J., Streiff, R. R., Wiegand, J., Vinson, J. R. T., Luchetta, G., Evans, K. M., Peter, H. e Jenny, H.-B. A Comparative Evaluation of Iron Clearance Models. Ann. N. Y. Acad. Sei.
1990.612.378-393; Bergeron, R. J., Wiegand, J., Wollenweber, M., McManis, J. S., Algee, S. E. e Ratliff-Thompson, K. Synthesis and Biological Evaluation
of Naphthyldesferrithiocin Iron Chelators. J. Med. Chem. 1996,39,1575- 1581].
Nas experiências de liberação de ferro, os ratos foram administrados com uma única dose de 300 μηιοΙ/kg de fármacos 1-9 oralmente (po). Os compostos foram administrados como (1) uma solução em água (3) ou (2) o sal monossódico do composto de interesse (preparado pela adição de
1 equivalente de NaOH em uma suspensão do ácido livre em água destilada (1-2, 4-9). Os fármacos foram administrados aos macacos p.o. em uma dose de 75 μΐτιοΙ/kg (6, 9) ou 150 μηιοΙ/kg (1-5, 7-8). Os fármacos foram preparadas quanto aos ratos, exceto que 2 e 7 - 8 foram solubilizados em 40% de Cremophor RH-40/água.
As produções de ferro teóricas dos queladores foram geradas 5 com base em um complexo de 2:1. As eficiências nos ratos e macacos foram calculadas como mencionado em outro lugar [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., McCosar, B. H., Weimar, W. R., Brittenham, G. M. e Smith, R. E. Effects of C-4 Stereochemistry and C-4* Hydroxylation on the Iron Clearing Efficiency and Toxicity of Desferrithiocin Analogues. J. Med. Chem. 10 1999,42,2432-2440]. Os dados são apresentados como a média ± o erro padrão da média; valores de p foram gerados por meio do teste t de student unicaudal, no qual a desigualdade das discrepâncias foi assumida; e um valor de p-valor < 0,05 foi considerado significante.
Coleção de Amostras de Distribuição de Tecido de Roedores: Ratos Sprague-Dawley Machos (250-350 g) foram administrados com uma única injeção s.c. de sal monossódico de 6 e 9 preparado como descrito acima em uma dose de 300 μηΊθΙ/kg. Às vezes 0,5, 1, 2, e 4 horas depois da dosagem (/7 = 3 ratos por ponto de tempo) os animais foram eutanizados por exposição ao gás CO2. Sangue foi obtido por meio de punção cardíaca em vacutainers contendo citrato de sódio. O sangue foi centrifugado, e o plasma foi separado para análise. O fígado, coração, rins, e pâncreas foram em seguida removidos dos animais. Amostras de tecido de animais tratados com (S)-4'-(HO)-DADFT (1) e (S)-4'-(HO)-DADFT-PE (3) foram preparadas para análise por HPLC como previamente descrito [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5- Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4- thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]. No estudo atual, tecidos dos ratos tratados com (S)-3'-(HO)-DADFT-PE (9) e (S)-5'-(HO)-DADFT-PE (6) foram preparados para análise por HPLC homogeneizando-se em 0,5 N de HCIO4 em uma relação de 1:3 (p/v). Em seguida, como um enxágüe, CH3OH em uma relação de 1:3 (p/v) foi adicionado e a mistura foi armazenada a -20°C durante 30 minutos. Este homogeneizado foi centrifugado. O sobrenadante foi diluído com fase móvel A (95% de tampão [25 mM de KH2PO4, pH 3,0]/5% de CH3CN), vortexado, e filtrado com uma membrana de 0,2 de μίτι. A separação analítica foi realizada em um sistema Discovery RP Amide C-ιβ HPLC com detecção UV em 310 nm como 5 previamente descrito [Bergeron, R. J., Wiegand, J., Weimar, W. R., McManis, J. S., Smith, R. E. e Abboud, Κ. A. Iron Chelation Promoted by Desazadesferrithiocin Analogues: An Enantioselective Barrier. Chirality 2003,15,593- 599; Bergeron, R. J., Wiegand, J., Ratliff-Thompson, K. e Weimar, W. R. The Origin of the Differences in (R)- and (S)- Desmethyldesferrithiocin: Iron10 Clearing Properties. Ann. N. Y. Acad. Sei. 1998, 850, 202-216]. Afase móvel e condições cromatográficas foram como segue: solvente A, 5% de CH3CN/95% de tampão; solvente B, 60% de CH3CN/40% de tampão. As concentrações foram calculadas da área de pico ajustada em curvas de calibre por regressão linear de mínimos quadrados não-pesados com software 15 Rainin Dynamax HPLC Manager (Rainin Instrument Co.). O método teve um limite de detecção de 0,25 μΜ e foi reproduzível e linear sobre uma faixa de
1 a 1000 μΜ. Os dados de distribuição de tecido são apresentados como a média; valores p foram gerados por meio de um teste t de student unicaudal, em que a desigualdade das discrepâncias foi assumida e um valor p < 0,05 foi considerado significante.
Os compostos 4 e 7 foram sintetizados usando o método publicado anteriormente [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, and Evaluation of Organ-Specific Iron Chelators. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043; Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Weimar, W. R., Park, J. -H., EiIer-McManis, E., Bergeron, J. e Brittenham,
G. M. Partition-Variant Desferrithiocin Analogues: Organ Targeting and Increased Iron Clearance. J. Med. Chem. 2005,48,821-831], Os reagentes foram adquiridos de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), e solventes de grau Fisher Optima foram habitualmente usados. DMF foi destilada sob at30 mosfera inerte e THF foi destilado a partir de sódio e benzofenona. As reações foram conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio, e os extratos orgânicos foram secados com sulfato de sódio e filtrados. Sílica-gel 40-63 de SiIiCycIe1 Inc. foi usada para cromatografia de coluna rápida. C-18 para cromatografia de coluna de fase reversa foi obtido a partir de Sigma Chemical Co. Rotações óticas foram conduzidas em 589 nm (linha D de sódio) utilizando um polarímetro Perkin-Elmer 341, com c sendo a concentração em 5 gramas de composto por 100 mL de solução em clorofórmio. Espectros de 1H RMN foram registrados em 400 MHz e desvios químicos (δ) são determinados em partes por milhões a jusante de tetrametilsilano para CDCI3 (não indicado) ou 3-(trimetilsilil) propionato-2, 2, 3, 3-d4 de sódio para D2O. Espectros de 13C foram conduzidos em 100 MHz e desvios químicos (δ) são 10 determinados em partes por milhões com referência à ressonância de solvente residual em CDCI3 (δ 77,16). Constantes de acoplamento (J) são em hertz, e os picos de base são relatados para os espectros de massa de ESIFTICR. Análises elementares foram realizadas por Atlantic Microlabs (Norcross, GA). Espectros de diferença de NOE foram obtidos em 500 MHz e 15 amostras não foram desgaseificadas, não foram giradas, e a temperatura da sonda foi regulada a 27°C. Para 12 a concentração foi 15 mL/0,6 mL em CDCI3, e para 9 a concentração foi 5 mg/mL de D2O.
Espectros separados para investigar os efeitos Overhauser nucleares (NOEs) foram adquiridos por irradiação de baixa intensidade ausente 20 de ressonância e em seguida na ressonância para os hidrogênios metilênicos, usando um período de pré-saturação de 3 segundos, um pulso de 45°C, e um tempo de aquisição de 3 segundos. Tipicamente, 100 a 300 aquisições foram acumuladas para cada par de desintegração de indução livre antes do processamento com alargamento de linhagem exponencial e transformação 25 de Fourier.
Espectros de diferença de NOE foram apresentados subtraindose o espectro por irradiação ausente de ressonância do espectro com présaturação de presença de ressonância. Estes espectros de diferença foram em seguida analisados por integração dos sinais relevantes. As ressonân30 cias de metileno invertidas para os dois hidrogênios rotulados g (Figura 1) e h (Figura 2) foram nomeadas com um valor integral de -200%, e os integrais para os realces de sinal positivo das várias outras ressonâncias foram em seguida tomados como realces percentuais dos seus sinais origem. Resultados são relatados como os realces médios de três ou quatro réplicas de cada espectro de diferença.
EXEMPLO 1
5 Isopropil 2-(2. 5-Di-hidroxifenil)-4.5-di-hidro-4-metil-4-tiazolcarboxilato (10).
2-lodopropano (8,95 g, 52,65 mmols) e DIEA (6,79 g, 52,65 mmols) foram adicionados sucessivamente a 4 (7,40 g, 29,25 mmols) em DMF (90 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Depois da remoção de solvente sob hivac, o resíduo foi tratado com 1:1, 0,5 M de ácido cítrico/NaCI saturado (300 mL) e foi extraído com EtOAc (250 mL, 2 x 100 mL). Extratos orgânicos combinados foram lavados com porções de 50 mL de 1% de NaHS03, H2O, e NaCI saturado, e a solução foi evaporada. Clareamento por cromatografia de coluna rápida usando 20% de EtOAc em tolueno gerado 7,94 g de 10 (92%) como um óleo amarelo: [a]20 +41,1 °C; 1H RMN δ 1,27 e 1,29 (2 d, 6 H, J = 5,5), 1,65 (s, 3 H), 3,21 (d, 1 H, J = 11,6), 3,85 (d, 1 H, J = 11,2), 5,09 (septeto, 1 H,J= 6,4), 6,89 (m, 2 H,); 13C RMN δ 21,70, 24,36, 40,05, 70,02, 83,78, 1 15,90, 115,94, 118,05, 121,59, 148,02, 153,11, 171,24, 172,57; HRMS m/z calculado para C14H18NO4S, 296,0956 (M + H); encontrado, 296,0956. Anal. (Ci4H17NO4S) C, Η, N.
EXEMPLO 2
2-(2,3-Di-hidroxifenil)-4.5-di-hidro-4-metil-4-tiazolcarboxilato de etila (11).
Iodoetano (8,61 g, 55,20 mmols) e DIEA (7,13 g, 55,20 mmols) foram sucessivamente adicionados a 7 (7,36 g, 29,06 mmols) em DMF (100 25 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Depois da remoção de solvente sob hivac, o resíduo foi tratado com 1 : 1, 0,5 M de ácido cítrico/NaCI saturado (300 mL) e foi extraído com EtOAc (200 mL, 2 x 100 mL). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com porções de 150 mL de 1% de NaHS03, H2O1 e NaCI saturado, e 0 solvente foi evapora30 do. Clareamento por cromatografia de coluna rápida usando 10% de EtOAc em DCM produziu 8,01 g de 11 (98%) como um óleo amarelo: [a]20 +57,41 °C; 1H RMN δδ 1,31 (t, 3 H,J= 7,2), 1,68 (s, 3 H), 3,25 (d, 1 H,J = 11,6), 3,88 (d, 1 H, J = 11,2), 4,26 (q, 2 H, J = 7,2), 5,71 (br s, 1 H), 6,79 (t, 1 H1J= 7,8), 6,97 (dd, 1 H, J = 8,4, 1,2), 7,03 (dd, 1 H, J = 7,8, 1,2); 13C RMN δ 14,22, 24,56, 40,19, 62,17, 83,26, 1 15,74, 1 17,88, 1 19,13, 121,20, 145,1
1, 146,83, 172,09, 172,69; HRMS m/z calculado para C13Hi5NO4SNa, 304,0619 (M+Na); encontrado, 304,0625. Anal. (C13H15NO4S) C, Η, N. EXEMPLO 3
(S)-4.5-Di-hidro-2-í2-hidróxi-5-(3,6.9-trioxadecilóxi)fenin-4-metil-4- tiazolcarboxilato de isopropila (12).
Monometil éter de tri (etileno glicol) (3,19 g, 19,40 mmols) e dicarboxilato de di-isopropilazo (4,73 g, 23,39 mmols) foram sucessivamente adicionados em uma solução de 10 (5,62 g, 19,02 mmol) e trifenilfosfina (5,93 g, 22,63 mmols) em THF seco (120 mL) com resfriamento em banho de gelo. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e foi mantida a 5°C durante 16 horas. Solvente foi removido por evaporação giratória, e 40% de EtOAc/éter de petróleo (100 mL) foi adicionado. A solução foi mantida a 5°C durante 12 horas; o sólido formado foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAc/éter de petróleo) para produzir 4,36 g de 12 (52%) como um óleo amarelo: [a]20 +23,2°C; 1H RMN δ 1,27 e 1,29 (2d, 6 H, J = 6,2), 1,65 (s, 3 H), 3,22 (d, 1 H,J = 11,2), 3,53 - 3,58 (m, 2 H), 3,64-3,71 (m, 4 H), 3,72- 3,77 (m, 2 H), 3,84 (t, 2 H, J = 4,7), 3,87 (d, 1 H,J = 11,4), 4,08 - 4,12 (m, 2 H), 5,08 (septeto, 1 H,J = 4,0), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,01 (dd, 1 H, J = 9,2, 3,2), 12,02 (br s, 1 H); 13C RMN δ 21,71, 24,37, 40,01, 59,15, 68,52, 69,69, 69,91, 70,68, 70,76, 70,92, 72,03, 83,83, 115,23, 115,82, 118,03, 121,49, 151,17, 153,80, 171,12, 172,13; HRMS m/z calculado para C2IH32NO7S, 442,1899 (M + H); encontrado, 442,1887. Anal. (C2iH32N07S) C, Η, N. EXEMPLO 4
Ácido (SM.5-Di-hidro-2-f2-hidróxi-5-(3.6.9-trioxadecilóxflfenill-4-metil-4- tiazolcarboxílco (61
Uma solução de 50% (p/p) de NaOH (3,34 mL, 94 mmols) em
CH3OH (34 mL) foi adicionada a 12 (2,14 g, 4,85 mmols) em CH3OH (70 mL) com resfriamento de banho de gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, e o volume do solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi tratado com NaCI diluído (100 mL) e foi extraído com éter (3 x 50 mL). A fase aquosa básica foi resfriada em gelo, acidificada com HCI a 2 N em pH = 2, e extraída com EtOAc (3 x 100 mL).
5 Depois que as camadas de EtOAc foram lavadas com NaCI saturado (100 mL), artigos de vidro que foram pré-embebido em HCI a 3 N durante 15 minutos foi empregado daqui em diante. Depois da remoção do solvente por evaporação giratória, 1,88 g de 6 (97%) foi obtido como um óleo laranja: [a]20 +40,0°; 1H RMN (D2O) δ 1,72 (s, 3H), 3,26 (d, 1H, J = 11,2), 3,38 (s, 3 10 H), 3,54-3,58 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 4 H), 3,72-3,76 (m, 2 H), 4,07-4,11 (m, 3 H), 6,91-6,95 (m, 2 H), 7,01 (dd, 1 H,J = 9,0, 3,0); 13C RMN δ 24,46, 40,04, 59,04, 68,40, 69,86, 70,48, 70,62, 70,80, 71,91, 83,44, 1 15,21, 115,65, 1
18,09, 121,63, 151,12, 153,69, 171,83, 176,18; HRMS m/z calculado para Ci8H26NO7S, 400,1429 (M + H); encontrado, 400,1416.
EXEMPLO 5
(S)-4,5-Di-hidro-2-[2-hidróxi-3-(3.6,9-trioxadecilóxi)fenin-4-metil-4- tiazolcarboxilato de etila (13).
Tri(etileno glicol) monometil éter (1,70 g, 10,36 mmols) e dicarboxilato de di-isopropilazo (2,53 g, 12,50 mmols) foram sucessivamente adicionados a uma solução de 11 (3,0 g, 10,16 mmols) e trifenilfosfina (3,17 g, 12,09 mmols) em THF seco (60 mL) com resfriamento de banho de gelo. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas e foi mantida a 5°C durante 40 horas. Solvente foi removido por evaporação giratória, e 40% de EtOAc/éter de petróleo (50 mL) foi adicionado. A solução foi mantida a 5°C durante 12 horas; o sólido formado foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 50% de EtOAc/éter de petróleo para produzir 1,08 g de 13 (25%) como um óleo laranja. Uma amostra analítica foi purificada em coluna de fase reversa C -18 eluindo com volumes iguais de 50% de MeOH aq. e 40% MeOH aq., respectivamente: [a]20 440,0°; 1H RMN δ 1,30 (t, 3 H, J = 7,2), 1,66 (s, 3 H), 3,23 (d,
1 H, J= 11,2), 3,38 (s, 3 H), 3,52-3,58 (m, 2 H), 3,63-3,71 (m, 4 H), 3,74-3,79 (m, 2 H), 3,88 (d, 1 H, J = 11,6), 3,91 (t, 2 H, J = 5,0), 4,20-4,26 (m, 4 H), 6,79 (t, 1 H,J = 7,6), 7,01-7,07 (m, 2 H); 13C RMN δ 14,18, 24,47, 39,96,
59,10, 62,07, 68,95, 69,79, 70,60, 70,70, 70,91, 71,99, 83,48, 116,42, 117,62, 1 18,29, 122,71, 147,72, 150,35, 171,70, 172,69; HRMS m/z calculado para C2oH29N07SNa, 450,1562 (M + Na); encontrado, 450,1568. Anal.
(C20H29NO7S) C, Η, N.
EXEMPLO 6
Ácido (S)-4.5-Di-hidro-2-f2-hidróxi-3-(3,6.9-trioxadecilóxi)fenil1-4-metil-4-tiazolcarboxílico (9)
Uma solução de 50% (p/p) NaOH (13,88 mL, 266,02 mmols) em CH3OH (120 mL) foi adicionada a 13 (8,89 g, 20,80 mmols) em CH3OH (280 mL) com resfriamento de banho de gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, e o volume do solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi tratado com NaCI diluído (300 mL) e a fase aquosa básica foi resfriada em gelo, acidificada com HCI a 2 N em pH = 2, e extraída com EtOAc (4 x 150 mL). Depois que as camadas de EtOAc foram lavadas com NaCI saturado (300 mL), artigos de vidro que foram préembebidos em HCI a 3 N durante 15 minutos foram empregados daqui em diante. Depois da remoção de solvente por evaporação giratória, purificação foi feita em coluna de fase reversa C - 18, eluindo com 50% de metanol aquoso e Iiofilizada para fornecer 4,98 g de 9 (60%) como um óleo laranja: [a]20 +61,9°; 1H RMN (D2O) δ 1,77 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56-3,62 (m, 3 H), 3,64-3,73 (m, 4 H), 3,75 - 3,89 (m, 2 H), 3,92-3,96 (m, 2 H), 3,99 (d, 1 H,J =
11,6), 4,25-4,31 (m, 2 H), 6,99 (t, 1 H, J = 8,2), 7,26-7,33 (m, 2 H); 13C RMN δ 24,52, 39,93, 59,07, 69,04, 69,83, 70,49, 70,64, 70,86, 71,97, 83,21, 116,33, 1 17,94, 1 18,50, 122,80, 147,67, 150,24, 172,38, 176,10; HRMS m/z calculado para CieH26N07S, 400,1429 (M + H); encontrado, 400,1413. Tabela 1. Atividade de Clareamento de Ferro de Análogos de Desferritiocina
Quando Administrada Oralmente a Roedores e os Coeficientes de Divisão
dos Compostos
... , „ , Eficiência de Clarea- , „ h
Análogo de Desferritiocina ment0 de Ferro (%)- Iog Papp
HOy^yJOH
(5)-4MHO>DADFT. 1
IJ ±0JC [ÍOO/ÜJ
.CH3
"rCO2H ÍS)-4-(CBsO)-BADFTt t
6,ê±2.r
[98/2]
JCÇ
S^AjCbI
JCfeH
íS)-5'-(HO)’DADFr. 4
(S)-Si-(ClliO)-DADFr, S
6,3 ± I ,Ti [95/5}
C
8,0 ±1.8 [98/2]
(S>-S-íHO>DADFT-PE, S
OH
Ovs
oC
(S>3'*(H0M>Ai>Frt 7
4.6 ± 0.9 [98/2]
-1.05
-0.70
1.0 ±03d “1.14 199/1)
“0*61
-1.27
-LI?
cm JL AM -íCH>O^I>AOFTç 8 12.4 ±35* -1.12 Γ99/13 a. Nos roedores [n = 3 (6), 4 (2, 4, 5, 7, 9), 5 (3, 8), ou 8 (1)], a dose foi de 300 μιτιοΙ/kg. Os compostos foram solubilizados em água destilada (3) ou foram determinados como seus sais monossódicos, preparados
pela adição de 1 equivalente de NaOH a uma suspensão do ácido livre em água destilada (1, 2, 4-9). A eficiência de cada composto foi calculada subtraindo-se a excreção de ferro de animais de controle da excreção de ferro dos animais tratados. Este número foi em seguida dividido pela produção teórica; o resultado é expresso como um percentual. As porcentagens relati
vas do ferro excretado na bile e urina estão em parênteses.
b. Dados são expressados como o Iog da fração na camada octanol (log Pâpp); medidas foram feitas em tampão de TRIS, pH 7,4, usando um método direto de "frasco de agitação". Os valores obtidos para composto
1 e 2 são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2003, 46, 1470-1477; o valor
para 3 é de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783; os valores para 4 e 5 são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49, 7032-7043; e os valores para 7 e 8 são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2005, 45, 821-831.
c. Dados são da ref. Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49,
2772-2783.
d. Dados são da ref. Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49,
7032-7043..
e. ICE está com base em um período de coleção de amostra de
48 horas. Tabela 2. Atividade de Clareamento de Ferro de Análogos de Desferritiocina Quando Administrada Oralmente a Primatas Cebus apella e a Coeficientes de Divisão dos Compostos
Análogo de Desferritiocina Eficiência de Clarea - P mento de Ferro (%)a i ' rW hoY^Voh 16,8 ± 7,2' -1.05 CfcH 188/12) (SM -(HO)-DADFr, J JkCH3 24.4 ± IOJii -0.70 Γ x mm S^/VíjH (S)-4-(CHjO)* D ADFTi 2 ΊΓ Jl ° 25 A ±1A* -LJO {5H^HO)DADFT-PE, 3 mm wyOÇi 12 6 ± 3.(/ -1.14 S-^ZvCOtH £88/12] (S>-5'-(HO)”DAI>FT, 4 CHs0Ajsyj ^Hs I8,$±2.3f -0.61 SVvCQ5H [94/61 (SJ-SHCHsO)-OADFfyS vü^OH 8,1 ±X# -L27 (5}-5‘-CHO)~DA0FfVPE(« [56/44J OH 23.1 ±5.9* -1.17 ÓÇ- XH» [83/171 S^/ScOj^t <S>3HHO)-DADFTr 7 XH3 22,5 ± 7,1Λ -1.12 (S)-T-(CHiO)-DADFr, 8 191/9] í5>3‘-{HO).DADFT-PE, 9 24.5 ± 7.6* -r.22 [72/28] a. Nos macacos [n = 4 (3-7), 5 (8), 6 (1), ou 7 (2, 9)]. Os fármacos foram administrados p.o. em uma dose de 75 μΐηοΙ/kg (6, 9) ou 150 μΐτιοΙ/kg (1-5, 7-8). Os compostos foram solubilizados em água destilada (3),
40% de Cremofor (2, 7, 8), ou foram administrados como seus sais monossódicos, preparados pela adição de 1 equivalente de NaOH em uma suspensão do ácido livre em água destilada (1, 4-6, 9). A eficiência de cada composto foi calculada calculando-se a média da produção de ferro durante
4 dias antes da administração do fármaco, subtraindo-se estes números dos dois dias da liberação de ferro depois da administração do fármaco, e em seguida dividindo-se pela produção teórica; o resultado é expresso como um percentual. As porcentagens relativas do ferro excretado nas fezes e urina estão em parênteses.
b. Dados são expressados como o Iog da fração na camada de octanol (log Papp); as medidas foram feitas em tampão TRIS, pH 7,4, usando
um método direto de "frasco de agitação". Os valores obtidos para compostos 1 e 2 são da ref. Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2003, 46, 1470-1477; o valor para 3 é da ref. Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49, 2772- 2783; os valores para 4 e 5 são da ref. [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McMa20 nis, J. S. e Bharti, N. The Design, Synthesis, e Evaluation of Organ-Specific. J. Med. Chem. 2006,49,7032-7043]; os valores de 7 e 8 são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2005, 48, 821-831.
c. Dados são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 1999, 42,
2432-2440.
d. Dados são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2003, 46,
1470-1477.
e. Dados são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49,
2772-2783.
f. Dados são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2006, 49,
7032-7043.
g. A dose foi de 75 μΐηοΙ/kg.
h. Dados são de Bergeron e outro, J. Med. Chem. 2005, 48, 821-831. Tabela 3. Relações de Desempenho de Eficiência de Clareamento de Ferro de Análogos de Desferritiocina em Primatas versus Roedores
Análogo de Desferritiocina ICE Primata/
ICE Roedor
(SHHWO)-DADrr-PE, 3
(S)-S-(HO)-DADFT, 4 12,6 λ,ΟΗ 3,0 (SVS1-CCHiOyDADFT, 5 H I O l.G S---' (S)-S -<HO)-DADFT-FE, 6 OH JvOh aCH3 5,0 ryi S-VvCOiH (S)-3‘-<HQ)-DADFT, 7 CHjp SaAw5JN^CH3 1.8 (S>-3''CCHjO)-DADFT, 8 Tabela 4. Ligação de Ligando-Albumina em Roedores tratados com Benzoato de Sódio
experimem dose route N iron-ciearing efficiency (%) sodium benzoate 250 mg/kg/dose SC 5 baseJine iron excretion (5)-4-(HO)-DADFr<l) 300 μίηοΐ/kg P° S 1.1 ±0.8 {S)-4'-(HO)-DADFT(I) 300 fAtnol/kg and po and 5 12.0 ±2,6* plus 250 mg/kg/dose, SC, sodium benzoate respectively respeciívely (SM-(HO)-DADFr-PE (3) 300 μιηοΐ/kg po 5 5.5 ±1.9 (SM-(HO)-DADFr-PE (3) 300 μτηοΐ/kg and poand 4 8.8 ± 2.4C plus 250 mg/kg/dose, SC, sodium benzoate respectively respectively Legenda da Tabela:
- Experiência
- Dose
- Rotina
- Eficiência de liberação de ferro
- Benzoato de sódio
- Excreção de ferro de linha de referência
- Respectivamente
a. Ligante 1 foi administrado p.o. como seu sal monossódico, preparado pela adição de 1 equivalente de NaOH em uma suspensão do ácido livre em água destilada. O Iigante 3 foi dissolvido em água destilada e
administrado p.o. Benzoato de sódio foi dissolvido em água destilada e administrado s.c. em 250 mg/kg/dose x 6 doses. A primeira dose de benzoato de sódio foi administrada 0,5 h antes dos queladores; doses adicionais foram determinadas de hora em hora depois disso durante as próximas 5 horas.
b. p < 0,001 vs animais não-tratados com benzoato 1.
c. p < 0,05 vs animais não-tratados com benzoato 3.
A invenção da mesma forma inclui enantiômeros e misturas de enantiômeros (por exemplo, misturas racêmicas) dos compostos representados pelas fórmulas acima juntamente com seus sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), solvatos e hidratos. Compostos da invenção podem existir nas formas oticamente ativas que têm a capacidade de girar o plano de Iuz polarizada no plano. Na descrição de um composto oticamente 5 ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de Iuz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou I significando que o composto é levorrotatório. Um composto pré-fixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para 10 uma determinada estrutura química, estes compostos, chamados estereoisômeros, são idênticos exceto que um ou mais carbonos quirais são imagens refletidas não sobreponíveis um do outro. Um estereoisômero específico, que é uma imagem refletida exata de outro estereoisômero, pode da mesma forma ser referida como um enantiômero, e uma mistura de tais isô15 meros é frequentemente chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica.
Muitos dos compostos descritos aqui podem ter um ou mais centros quirais e portanto, podem existir em formas enantioméricas diferentes. Se desejado, um carbono quiral pode ser designado com um asterisco (*). 20 No presente pedido, o carbono quiral na posição 4 do anel de tiazolina ou tiazolidina pode ser designado com um asterisco, porque a configuração deste carbono é de interesse particular. Quando se liga a carbonos quirais são descritos como linhas lineares nas fórmulas da invenção, é compreendido que ambas as configurações (R) e (S) de cada carbono quiral, e conse25 quentemente igualmente enantiômeros e misturas dos mesmos, estão abrangidos dentro da fórmula. Como é usado na técnica, visto que é desejado especificar a configuração absoluta em torno de um carbono quiral, uma ligação ao carbono quiral pode ser descrita como uma cunha (ligações aos átomos acima do plano) e outra pode ser descrita como uma série ou cunha 30 de linhas paralelas curtas (ligações aos átomos abaixo do plano). O sistema de Cahn-Ingold-Prelog pode ser usado para nomear a configuração (R) ou (S) a um carbono quiral. Um carbono quiral na posição 4 de um anel de tiazolina ou tiazolidina preferivelmente tem uma configuração (S).
Quando os compostos da presente invenção contêm um centro quiral, os compostos não preparados por uma síntese assimétrica existem em duas formas enantioméricas e a presente invenção inclui qualquer um ou
igualmente enantiômeros e misturas de enantiômeros, tal como a mistura de 50:50 específica referida como uma mistura racêmica. Os enantiômeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização (Veja, CRC Handbook de Optical 10 Resolutions via Diastereoisomeric Salt Formation por David Kozma (CRC Press, 2001)); formação de derivados diastereoisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia líquida ou gás-líquida; reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por exemplo, esterificação enzimática; ou croma15 tografia líquida ou gás-líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral (por exemplo, sílica com um Iigante quiral ligado) ou na presença de um solvente quiral. Será evidenciado que onde o enantiômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma outra etapa é requerida para liberar a 20 forma enantiomérica desejada.
Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes oticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou convertendo-se um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
A designação de uma configuração absoluta específica em um
carbono quiral dos compostos da invenção é entendida para significar que a forma enantiomérica designada dos compostos está em excesso enantiomérico (ee) ou, em outras palavras, é substancialmente livre do outro enantiômero. Por exemplo, as formas "R" dos compostos são substancialmente Ii30 vres das formas "S" dos compostos e estão, desse modo, em excesso enantiomérico das formas "S". Reciprocamente, as formas "S" dos compostos estão substancialmente livres das formas "R" dos compostos e estão, desse modo, em excesso enantiomérico das formas "R". Excesso enantiomérico, quando aqui usado, é a presença de um enantiômero particular maior do que 50% em uma mistura enantiomérica. Por exemplo, quando uma mistura contém 80% de um primeiro enantiômero e 20% de um segundo enantiômero, o 5 excesso enantiomérico do primeiro enantiômero é 60%. Na presente invenção, o excesso enantiomérico pode ser cerca de 20% ou mais, particularmente cerca de 40% ou mais, mais particularmente cerca de 60% ou mais, tal como cerca de 70% ou mais, por exemplo, cerca de 80% ou mais, tal como cerca de 90% ou mais. Em uma modalidade particular quando uma con10 figuração absoluta específica é designada, o excesso enantiomérico de compostos descritos é pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade mais particular, o excesso enantiomérico dos compostos é pelo menos de cerca de 95%, tal como pelo menos cerca de 97,5%, por exemplo, pelo menos de cerca de 99% em excesso enantiomérico. Quando um composto da presente 15 invenção tem dois ou mais carbonos quirais onde R4 e R5 não são os mesmos, ele pode ter mais de dois isômeros óticos e pode existir em formas diastereoméricas. Por exemplo, quando houver dois carbonos quirais, o composto pode ter até 4 isômeros óticos e 2 pares de enantiômeros ((S,S)/(R,R) e (R,S)/(S,R>>. Os pares de enantiômeros (por exemplo, (S,S)/(R,R>> são 20 estereoisômeros de imagens refletidas de um outro. Os estereoisômeros que não são imagens refletidas (por exemplo, (S,S) e (R,S» são diastereômeros. Os pares diastereoméricos podem ser separados por métodos conhecidos aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia ou cristalização e os enantiômeros individuais dentro de cada par podem ser separados 25 como descrito acima. A presente invenção inclui cada diastereômero de tais compostos e misturas dos mesmos.
Um grupo alquila é um hidrocarboneto saturado em uma molécula que é ligada a um outro grupo na molécula através de uma ligação covaIente simples de um de seus átomos de carbono. Grupos alquila podem ser 30 cíclicos ou acíclicos, ramificados ou não-ramificados (cadeia linear). Um grupo alquila tipicamente tem de 1 a cerca de 14 átomos de carbono, por exemplo, um a cerca de seis átomos de carbono ou um a cerca de quatro átomos de carbono. Grupos alquila inferiores têm um a quatro átomos de carbono e incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila e tercbutila.
Quando cíclico, um grupo alquila contém tipicamente de cerca de 3 a cerca de 10 carbonos, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 8 átomos de carbono, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila ou um grupo ciclo-octila.
Grupos arila incluem grupos carbocíclicos aromáticos tais como 10 fenila, p-tolila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antracila e 2-antracila. Grupos arila da mesma forma incluem grupos heteroaromáticos tais como N-imidazolila, 2- imidazolila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-piranila, 3-piranila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-oxazolila, 4- 15 oxazolila e 5-oxazolila.
Grupos arila da mesma forma incluem sistemas de anel aromático policíclicos fundidos em que um anel de heteroarila ou anel aromático carbocíclico, alicíclico, ou aromático é fundido a um ou mais outros aníis de heteroarila ou arila. Exemplos incluem 2-benzotienila, 3-benzotienila, 2- 20 benzofuranila, 3-benzofuranila, 2-indolila, 3-indolila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 2-benzotiazolila, 2-benzoxazolila, 2-benzimidazolila, 1-isoquinolinila, 3- isoquinolinila, 1 -isoindolila e 3-isoindolila.
Da mesma forma incluído na presente invenção são sais e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Compostos 25 descritos aqui que possuem um grupo funcional suficientemente ácido, um grupo funcional suficientemente básico ou ambos, podem reagir com várias bases orgânicas ou inorgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar os sais. Grupos ácidos podem formar sais com um ou mais dos metais listados acima, juntamente com metais alcalino-terrosos e de álcali (por e30 xemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio). Além disso, grupos ácidos podem formar sais com aminas. Compostos da invenção podem ser fornecidos como uma transição, lantanídeo, actinídeo ou sal de metal de grupo principal. Por exemplo, o sal pode ser um sal de Ga (III) de um composto. Como uma transição, lantanídeo, actinídeo ou sal de metal de grupo principal, compostos da invenção tendem a formar um complexo com o metal. Por exemplo, se um composto da invenção for tridentado e o metal formar um sal 5 com seis sítios coordenados, em seguida um para complexo de composto para metal 2 a 1 é formado. A relação do composto para metal variará de acordo com a denticidade do metal e o número de sítios de coordenação no metal (preferivelmente cada sítio de coordenação pode ser carregado por um composto da invenção, embora um sítio de coordenação possa ser car10 regado com outros ânions tais como hidróxido, haleto ou um carboxilato).
Alternativamente, o composto pode ser um sal de metal substancialmente livre (por exemplo, livre de ferro). Sais livres de metal não são pretendidos tipicamente abranger sais de metal de álcali e alcalinos terrosos. Sais livres de metal são vantajosamente administrados a um indivíduo que 15 sofre de, por exemplo, uma condição de sobrecarga de metal ou a um indivíduo que sofre de exposição ao metal tóxico ou de concentrações focais de metais causando efeitos desfavoráveis.
Ácidos geralmente empregados para formar sais de adição de ácido de compostos com grupos básicos são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfônico, ácido carbônico, ácido sucínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, e similares. Exemplos de tais sais incluem o hidróxido, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, sucinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, acetato de fenila, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, e similares.
Os compostos descritos aqui podem ser preparados na forma de seus hidratos, tais como hemiidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares e como solvatos.
Indivíduos que sofrem de uma condição patológica responsiva à quelação ou seqüestro de um metal trivalente podem ser tratados com uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto ou composto farmacêutico da invenção. Um tipo particular de condição patoló10 gica que é responsiva à quelação de um metal trivalente é uma condição de sobrecarga de metal trivalente (por exemplo, uma condição de sobrecarga de ferro, uma condição de sobrecarga de alumínio, uma condição de sobrecarga de cromo). Outro tipo de condição patológica que é responsiva à quelação de metal ou seqüestro é quando a quantidade de metal trivalente livre 15 é elevada (por exemplo, no soro ou em uma célula), tal como quando a capacidade de armazenamento é insuficiente para metais trivalentes ou uma anormalidade no sistema de armazenamento de metal que leva à liberação de metal.
Condições de sobrecarga de ferro ou doenças podem ser caracterizadas por sobrecarga de ferro global ou sobrecarga de ferro focal. Condições de sobrecarga de ferro globais geralmente envolvem um excesso de ferro em tecidos múltiplos ou ferro em excesso localizado em todo o organismo. Condições de sobrecarga de ferro total podem ser o resultado da captação em excesso de ferro por um indivíduo, armazenamento em excesso e/ou retenção de ferro, de, por exemplo, ferro dietético ou transfusões de sangue. Uma condição de sobrecarga de ferro global é hemocromatose primária que é tipicamente um distúrbio genético. Uma segunda condição de sobrecarga de ferro global é hemocromatose secundária que é tipicamente o resultado do recebimento de múltiplas transfusões de sangue (crônicas). Transfusões de sangue são frequentemente requeridas para indivíduos que sofrem de talassemia ou anemia falciforme. Um tipo de sobrecarga de ferro dietético é referido como siderose de Bantu, que está associada com a ingestão de cerveja feita em casa com alto teor de ferro.
Em condições de sobrecarga de ferro focais, o ferro em excesso está limitado a um ou alguns tipos de célula ou tecidos ou um órgão particular. Alternativamente, sintomas associados com o ferro em excesso são Iimi5 tados a um órgão discreto, tal como o coração, pulmões, fígado, pâncreas, rins ou cérebro. Acredita-se que a sobrecarga de ferro focal pode levar a distúrbios neurológicos ou neurodegenerativos tais como mal de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, neuroferritinopatia, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla. Condições patológicas que se bene10 ficiam da quelação de metal ou seqüestro estão frequentemente associadas com deposição do metal nos tecidos de um indivíduo. A deposição pode ocorrer globalmente ou focalmente, como descrito acima.
Um indivíduo em necessidade de redução de estresse oxidativa pode ter uma ou mais das seguintes condições: níveis diminuídos de agentes de redução, níveis aumentados de espécies de oxigênio reativo, mutações em ou níveis diminuídos de enzimas antioxidantes (por exemplo, Cu/Zn superóxido dismutase, Mn superóxido dismutase, glutationa redutase, glutationa peroxidase, tioredoxina, tioredoxina peroxidase, DT-diaforase), mutações em ou níveis diminuídos de proteínas de ligação de metal (por exempio, transferrina, ferritina, ceruloplasmina, albumina, metalotioneína), enzimas mutadas ou superativas capazes de produzir superóxido (por exemplo, óxido nítrico sintase, NADPH oxidases, xantina oxidase, NADH oxidase, aldeído oxidase, di-hidroorotato desidrogenase, citocromo c oxidase), e lesão por radiação. Aumentado ou diminuindo níveis de agentes de redução, espécies de oxigênio reativo, e proteínas são determinadas relativas à quantidade de tais substâncias tipicamente encontradas em pessoas saudáveis.
Um indivíduo em necessidade de redução de estresse por oxidação pode estar sofrendo de um episódio isquêmico. Episódios isquêmicos podem ocorrer quando há obstrução mecânica do fornecimento de sangue, 30 tal como do estreitamento ou rompimento arterial. Isquemia miocárdica, que pode dar origem à angina de peito e infartos do miocárdio resulta na circulação inadequada de sangue ao miocárdio, normalmente devido à doença da artéria coronária. Episódios isquêmicos no cérebro que resolvem dentro de
24 horas são chamados ataques isquêmico transitórios. Um episódio isquêmico de longa duração, um acidente vascular cerebral, envolve lesão cerebral irreversível onde o tipo e severidade de sintomas dependem do local e 5 extensão de tecido cerebral cujo acesso à circulação sanguínea foi comprometido. Um indivíduo em risco de sofrer de um episódio isquêmico tipicamente sofre de aterosclerose, outros distúrbios dos vasos sanguíneos, tendência aumentada do sangue coagular, ou cardiopatia. Os compostos desta invenção podem ser usados para tratar estes distúrbios.
Um indivíduo em necessidade de redução de estresse por oxi
dação pode estar sofrendo de inflamação. Inflamação é um processo patológico fundamental que consiste em um complexo de reações citológicas e químicas que ocorrem nos vasos sanguíneos e tecidos adjacentes em resposta a uma lesão ou estímulo anormal causado por um agente físico, quí15 mico, ou biológico. Distúrbios inflamatórios são caracterizados pelo fato de que a inflamação permanece durante um período prolongado (isto é, inflamação crônica) ou que danifica o tecido. Tais distúrbios inflamatórios podem afetar uma ampla variedade de tecidos, tais como trato respiratório, articulações, intestinos, e tecido mole. Os compostos desta invenção podem ser 20 usados para tratar estes distúrbios.
Embora não ligado por teoria, acredita-se que os compostos da invenção derivam sua capacidade de reduzir o estresse oxidativo através de vários mecanismos. Em um mecanismo, o composto liga-se a um metal, particularmente um metal redox-ativo (por exemplo, ferro), e todas as cargas 25 dos sítios de coordenação do metal. Quando todos os sítios de coordenação de metal estão carregados, acredita-se que os agentes de oxidação e/ou redução tenham uma capacidade diminuída de interagir com o metal e causar a ciclização de redox. Em outro mecanismo, o composto estabiliza o metal em um estado de oxidação particular, tal que é menos provável sofrer 30 ciclização de redox. Em ainda outro mecanismo, o próprio composto tem atividade antioxidante (por exemplo, recuperação de radical livre, recuperação de espécies de nitrogênio ou oxigênio reativo). Desferritiocina e seus derivados e análogos são conhecidos por terem atividade antioxidante intrínseca, como descrito na Publicação de Pedido U.S. N0 2004/0044220, publicado em 4 de março de 2004, e Publicação de Pedido U.S. N0 2004/ 0132789, 8, publicado em julho de 2004 e Pedido PCT N- W02004/017959, 4, publicado em março de 2004, Publicação de Pedido US N- 2003/0236417,
25, publicado em dezembro de 2003, e Patente US N-: 6.083.966, 6.559.315, 6.525.080, 6.521.652 os conteúdos dos quais estão incorporados aqui por referência.
Foi da mesma forma relatado que a redução de sobrecargas de ferro em humanos pode ajudar na prevenção de ou controle do crescimento de câncer [Ozaki, e outro, JAMA, 14 de fevereiro de 2007-Vol. 297, N0 6, pp 603-610; Kalinowski e outro, "The evolution of iron chelators for the treatment of iron overload disease and cancer", Pharmacological Reviews, vol 57,4 pgs 547-83 (2005); Taetle e outro, "Combination Iron Depletion Therapy", J. Nat. Cancer Inst., 81, 1229-1235 (1989); Bergeron e outro, "Influence of Iron on in vivo Proliferation and Lethability of L1210 Cells", J. Nutr., 115, 369-374 (1985)]. Realmente, Ozaki e outro relatam que a hipótese que ferro acumulado contribui para o risco de doença através de dano mediado por radical livre catalisado por ferro em biomoléculas críticas e através das restantes funções celulares alteradas em substratos bioquímicos seguros. Entretanto, eles da mesma forma relatam que a relação entre ferro e doença permaneceu essencialmente escondida por causa dos resultados incompatíveis. Finalmente, Osaki e outro relatam dados que suportam resultados de uma "diminuição de mortalidade por qualquer causa" pronunciada associados com níveis de ferro reduzidos em níveis normais em humanos.
Um "indivíduo" é tipicamente um humano, porém pode da mesma forma ser um animal em necessidade de tratamento, por exemplo, animais de estimação (por exemplo, cachorros, gatos, e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, ovelha, cabras e similares) e 30 animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, cobaias, primatas não-humanos e similares).
Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por uma rotina apropriada. Rotinas adequadas de administração incluem, porém não são limitadas a, oralmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, transdermicamente, retalmente, sublingualmente, intravenosamente, bucalmente ou por meio de 5 inalação. Preferivelmente, compostos e composições farmacêuticas da invenção são administradas oralmente.
As composições farmacêuticas da invenção preferivelmente contêm um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente adequado para preparar o composto ou mistura administrável oralmente, parenteralmente, in10 travenosamente, intradermicamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, retalmente, por meio de inalação ou por meio de administração bucal, ou transdermicamente.
Os ingredientes ativos podem ser misturados ou compostos com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável convencional. Será en15 tendido por aqueles versados na técnica que um modo de administração, veículo ou portador convencionalmente empregado e que está inerte com respeito ao agente ativo pode ser utilizado para preparar e administrar as composições farmacêuticas da presente invenção. Ilustrativo de tais métodos, veículos e portadores são aqueles descritos, por exemplo, em Reming20 ton's Pharmaceutical Science, 18a ed. (1990), a descrição do qual está incorporada aqui por referência.
As formulações da presente invenção para uso em um indivíduo compreendem o agente, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis ou diluentes, portanto, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os 25 veículos ou diluentes devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não-danosos ao recipiente dos mesmos. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a 30 etapa de trazer em associação o agente ao veículo ou diluente que constitui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas trazendo-se uniformemente e intimamente em associação o agente aos veículos e em seguida, se necessário, dividindo o produto em dosagens unitárias dos mesmos.
Formas adequadas para administração oral incluem comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, tabletes, goma de mascar ou similares preparados por procedimentos reconhecidos na técnica. A quantidade do composto ativo em tais preparações ou composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada será obtida.
Uma formulação em xarope geralmente consistirá em uma suspensão ou solução do composto ou sal em um veículo líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água, com um agente colorante ou flavorizante. Onde a composição está na forma de um comprimido, um ou mais veículos farmacêuticos habitualmente usados para preparar formulações sólidas pode(m) ser empregado(s). Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, Iactose e sacarose. Onde a composição está na forma de uma cápsula, o uso de encapsulação rotineira é geralmente adequado, por exemplo, usando os veículos mencionados acima em uma casca de cápsula de gelatina dura. Onde a composição está na forma de uma cápsula de casca de gelatina macia, veículos farmacêuticos habitualmente usados para preparar dispersões ou suspensões podem ser considerados, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e estão incorporados em uma casca de cápsula de gelatina macia.
Formulações adequadas para administração parenteral convenientemente incluem preparações aquosas estéreis dos agentes que são preferivelmente isotônicos com o sangue do recipiente. Soluções de veículo 25 adequadas incluem solução salina tamponada de fosfato, solução salina, água, osciladores mecânicos Iactados ou dextrose (5% em água). Tais formulações podem convenientemente ser preparadas misturando-se o agente com água para produzir uma solução ou suspensão que é carregada em um recipiente estéril e selada contra contaminação bacteriana. Preferivelmente, 30 materiais estéreis são usados sob condições de fabricação assépticas para evitar a necessidade de uma esterilização terminal.
Tais formulações podem opcionalmente conter um ou mais ingradientes adicionais que podem incluir conservantes tais como hidroxibenzoato de metila, clorocresol, metacresol, fenol e cloreto de benzalcônio. Tais materiais são de valor especial quando as formulações são apresentadas em recipientes de múltiplas doses.
Tampões podem da mesma forma ser incluídos para fornecer
um valor de pH adequado para a formulação.
Materiais de tampão adequados incluem acetato e fosfato de sódio. Cloreto de sódio ou glicerina podem ser usados para tornar uma formulação isotônica com o sangue.
Se desejado, uma formulação pode ser carregada em recipien
tes sob uma atmosfera inerte tal como nitrogênio e pode ser apresentada convenientemente em forma de múltiplas doses ou dose unitária, por exemplo, em uma ampola selada.
Aqueles versados na técnica estarão atentos àquelas quantidades dos vários componentes das composições da invenção a ser administrada de acordo com o método da invenção a um indivíduo dependerá desses fatores notados acima.
Uma formulação de supositório típica inclui o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é ativa quando administrada desta maneira, com um agente de ligação e/ou lubrificação, por exemplo, glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras vegetais de baixa fusão ou gorduras.
Formulações transdérmicas típicas incluem um veículo aquoso ou não-aquoso convencional, por exemplo, um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de um plástico medicado, emplastro ou membrana.
Composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas na forma de um aerossol usando um propelente convencional tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano.
A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou com
posição farmacêutica da invenção depende, em cada caso, de vários fatores, por exemplo, da saúde, idade, sexo, tamanho e condição do indivíduo a ser tratado, do modo pretendido de administração, e da capacidade do indivíduo para incorporar a forma de dosagem pretendida, entre outros. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo é uma quantidade suficiente para ter o efeito desejado para a condição a ser tratada. Em um 5 método de tratar um indivíduo com uma condição tratável por quelação ou seqüestro de um íon de metal, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo é, por exemplo, uma quantidade suficiente para reduzir a carga do metal no indivíduo, reduz os sintomas associados ao íon de metal ou previne, inibe ou atrasa o início e/ou severidade de sintomas associados 10 à presença do metal. Em um método de reduzir o estresse oxidativo em um indivíduo em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo é, por exemplo, uma quantidade suficiente para reduzir sintomas associados a estresse oxidativo ou prevenir, inibir ou atrasar o início e/ou severidade de sintomas associados a estresse 15 oxidativo. Uma dose diária total típica de um composto da invenção a ser administrado em um indivíduo (assumindo um indivíduo de 70 kg em média) é de aproximadamente 10 mg a 1,0 g.
Um método alternativo às sínteses igualmente de ácido (S)-4,5- di-hidro-2-[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-4'-(HO)-DADFT-PE, 3] e ácido [(S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-3-(3,6,9- trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3'-(HO)-D ADFT-PE, 9] é descrito abaixo.
No método descrito em outro lugar [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5- 25 Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783], a síntese de ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4- metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-4'-(HO)-DADFT-PE, 3] é realizada: (S)-4'-(HO)DADFT (1) foi convertido a seu éster de isopropila em 99% de rendimento. 30 Alquilação de 4'-hidroxila usando tri(etileno glicol) monometil éter sob condições de Mitsunobu (azodicarboxilato de di-isopropila e trifenilfosfina em THF), filtração, e cromatografia produziram o éster de isopropila de 3 em 76% de rendimento. Saponificação do éster forneceu (5)-4'-(HO)-D ADFTPE (3) em 95% de rendimento, fornecendo um rendimento total de 71%.
Alternativamente, alquilação seletiva do etil éster de (S)-4'-(HO)DADFT (14) é realizada aquecendo-se o tosilato de tri(etileno glicol) éter de 5 monometila (15, 1,0 equivalente) e carbonato de potássio (2,0 equivalente) em acetona, fornecendo quelador mascarado 16 em 82% de rendimento (Figura 6; esquema 1). A clivagem de éster de etila 16 como antes proporcionou (S)-4'-(HO)-DADFT-PE (3) em 95% de rendimento. A nova rotina para o Iigante 3 procede em maior rendimento total, 78% vs. 71%; além disso, Iiga10 ção da cadeia de poliéter no Esquema 1 emprega reagentes baratos sem formação de óxido de trifenilfosfina e di-isopropil 1,2-hidrazinadicarboxilato, simplificando a purificação.
Na síntese descrita acima, a síntese de ácido (S)-4,5-di-hidro-2- [2-hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3'-(HO)15 DADFT-PE, 9] é realizada: ácido (S)-2-(2,3-di-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-4- metil-4-tiazolcarboxílico que foi feito em 88% de rendimento de ciclização de aminoácido com o nitrila apropriado foi convertido em seu éster de etila em 98% de rendimento. Entretanto, as duas etapas restantes para o quelador 9 procedeu em apenas 15% de rendimento. A cadeia de poliéter foi anexada à 20 3'-hidroxila sob condições de Mitsunobu, produzindo o éster de etila de 9 em 25% de rendimento. A hidrólise de éster forneceu 9 em 60% de rendimento depois da purificação em uma coluna de fase reversa, fornecendo um rendimento total de 13%.
Uma síntese mais eficiente de (S)-3'-(HO)-DADFT-PE (9) é a25 presentada na Figura 6; esquema 2. O grupo fenólico menos impedido de 2,3-di-hidroxibenzonitrila (17) [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Weimar, W. R., Park, J. - H., EiIer-McManis, E., Bergeron, J. e Brittenham, G. M. Partition-Variant Desferritiocin Analogues: Organ Targeting e Increased Iron Clearance. J. Med. Chem. 2005,48,821-831] foi alquilado com tosi30 lato 15 (1,3 equiv) e hidreto de sódio (2,1 equiv) em DMSO em temperatura ambiente, gerando 18 em 70% de rendimento cromatografado. Desse modo a cadeia de triéter foi ligada em quase três vezes o rendimento comparado ao acoplamento de Mitsunobu evitando os subprodutos problemáticos. Ciclocondensação de nitrila 18 com (S)-alfa-metil cisteína (19) em CH3OH aquoso tamponado em pH 6 completou a síntese de (S)-3'-(H0)-DADFT-PE (9) em 90% de rendimento. Visto que o aminoácido 19 incomum não foi in5 traduzido até a última etapa do Esquema 2, o grupo carboxila não requereu a proteção. O rendimento total para 9 é 63%, muito mais alto do que da rotina anterior.
EXEMPLO 7
Ácido (S)-4,5-Di-hidro-2-[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4- 10 metil-4-tiazolcarboxílico (3). Uma solução de 50% (p/p) de NaOH (10,41 ml_, 199,5 mmols) em CH3OH (90 ml_) foi adicionada a 16 (6,54 g, 15,3 mmols) em CH3OH (200 ml_) com resfriamento de banho de gelo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e o volume do solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi tratado com 15 NaCI diluído (150 ml_) e foi extraído com éter (3 x 150 ml_). A fase aquosa básica foi resfriada em gelo, acidificada com HCI a 2 N em um pH « 2, e extraída com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos de EtOAc foram lavados com NaCI saturado (200 mL) e foram concentrados em vácuo. Secagem sob alto vácuo forneceu 5,67 g de 3 [Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis1 J. S., 20 Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. e Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2- hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4- methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783] (92%) como um óleo laranja: [a]25 +53,1° (c 0,98); 1H RMN (D2O) δ 1,76 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,54-3,61 (m, 3 H), 3,64-3,72 (m, 4 H), 3,74 - 3,78 (m, 2 H), 3,90-3,94 25 (m, 2 H), 3,96 (d, 1 H,J = 12,0), 4,25-4,29 (m, 2 H), 6,53 (d, 1 H,J = 2,4), 6,64 (dd, 1 H,J = 9,0, 2,2), 7,61 (d, 1 H, J = 9,2); 13C RMN (D2O) δ 23,65, 39,56, 58,65, 68,34, 69,33, 70,07, 70,18, 70,44, 71,62, 77,58, 102,11, 106,72, 109,66, 134,67, 161,27, 167,07, 176,86, 180,70. Análise. (C18H25NO7S) C, H, N.,
EXEMPLO 8
Ácido (S)-4,5-Di-hidro-2-[2-hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4- metil-4-tiazolcarboxílico (9). Composto 18 (7,63 g, 27,1 mmols), 0,1 M pH 5,95 de tampão de fosfato desgaseificado (200 mL), 19 (6,98 g, 40,7 mmols), e NaHC3 (4,33 g, 51,5 mmols, em porções) foi sucessivamente adicionado ao CH3OH destilado, desgaseificado (200 mL). A mistura reacional, pH 6,2- 6,6, foi aquecida a 70°C durante 72 horas. Depois de resfriar em temperatu5 ra ambiente, o volume do solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi dissolvido em 8% de NaHCO3 (200 mL) e extraído com CHCI3 (3 X 100 mL). A porção aquosa foi resfriada em um banho de água gelada, acidificada em pH « 1 com HCI a 5 N, e extraída com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos de EtOAc foram lavados com NaCI saturado e foram concentrados 10 em vácuo. Secagem sob alto vácuo forneceu 9,74 g de 9 (90%) como um óleo laranja: [a]20 +61,9°; 1H RMN (D2O) δ 1,77 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56- 3,62 (m, 3 H), 3,64-3,73 (m, 4 H), 3,75-3,79 (m, 2 H), 3,92-3,96 (m, 2 H), 3,99 (d, 1 H,J = 11,6), 4,25-4,31 (m, 2 H), 6,99 (t, 1 H,J = 8,2), 7,26-7,33 (m, 2 H); 13C RMN δ 24,52, 39,93, 59,07, 69,04, 69,83, 70,49, 70,64, 70,86, 15 71,97, 83,21, 116,33, 1 17,94, 118,50, 122,80, 147,67, 150,24, 172,38, 176,10; HRMS m/z calculado para Ci8H26NOrS, 400,1429 (M + H); encontrado, 400,1413.
EXEMPLO 9
(S)-4,5-Di-hidro-2-[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil4-tiazolcarboxilato de etila (16). A chama ativou K2CO3 (5,05 g, 36,6 mmols) seguido por 15 (11,11 g, 34,9 mmols) em acetona (50 mL) foi adicionado a
14 (9,35 g, 33,2 mmols) em acetona (300 mL). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3 dias. K2CO3 adicional (4,59 g, 33,2 mmols) e 15 (2,12 g, 6,65 mmols) em acetona (5 mL) foi adicionado, e a mistura reacional 25 foi aquecida em refluxo durante 1 dia. Depois de resfriar em temperatura ambiente, sólidos foram filtrados e o solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi dissolvido em 1 : 10,5 M de ácido cítrico/NaCI saturado (320 mL) e foi extraído com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O destilada (200 mL) e NaCI saturado 30 (200 mL) e foram concentrados em vácuo. A purificação usando cromatografia de coluna rápida eluindo com 50% de EtOAc/éter de petróleo gerou 12,0 g de 16 (84%) como um óleo: [a]23 +40,2 (c 1,09); 1H RMN δ 1,30 (t, 3 H,J = 7,2) 1,66 (s, 3 Η), 3,19 (d, 1 H,J = 11,2), 3,38 (s, 3 Η), 3,54-3,57 (m, 2 Η), 3,64-3,70 (m, 4 Η), 3,72-3,76 (m, 2 Η), 3,81-3,88 (m, 3 Η), 4,12 - 4,17 (m, 2 Η), 4,20-4,28 (m, 2 Η), 6,46 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4), 6,49 (d, 1 H, J = 2,4), 7,28 (d, 1 H, J = 8,4), 12,69 (s, 1 H); 13C RMN δ 14,21, 24,58, 39,94, 59,17, 62,01, 5 67,65, 69,60, 70,69, 70,76, 70,98, 72,03, 83,22, 101,51, 107,41, 109,98, 131,77, 161,27, 163,09, 170,90, 172,95. Anal. (C20H29NO7S) C, Η, N. EXEMPLO 10
2-Hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)benzonitrila (18). Composto 17 (5,3 g, 39,2 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 60% de NaH (3,13 g, 10 78,2 mmols) em DMSO (60 mL) usando artigos de vidro secos no forno. Depois que a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, 15 (12,49 g, 39,22 mmols) em DMSO (25 mL) foi introduzido. Depois de 24 horas de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi derramada com agitação em água fria (100 mL) e foi extraída com CHCI3 (3 15 X 100 mL). A fase aquosa foi acidificada em pH « 1 com HCI a 6 N e foi extraída com CHCI3 (5 X 60 mL). Os últimos extratos de CHCI3 foram concentrados em vácuo. Clareamento usando cromatografia de coluna por gravidade eluindo com 10% de CH3OH/CHCI3 produziu 7,84 g de 18 (70%) como um óleo: 1H RMN δ 3,40 (s, 3 H), 3,58-3,62 (m, 2 H), 3,65-3,73 (m, 4 H), 20 3,75-3,78 (m, 2 H), 3,83-3,87 (m, 2 H), 4,14-4,18 (m, 2 H), 6,79-6,85 (m, 1 H), 7,09 (dd, 1 H, J = 7,8, 1,6), 7,15-7,18 (m, 1 H), 8,6 (s, 1 H); 13C RMN δ 57,25, 67,76, 67,85, 68,79, 68,92, 69,06, 70,36, 98,38, 115,44, 116,55, 118,51, 123,13, 145,98, 149,46; HRMS m/z calculado para Ci4H20NO5, 282,134 (M + H); encontrado, 282,135.
A descrição da invenção aqui que demonstra o impacto da intro
dução de um grupo 3,6,9-trioxadeciloxila em várias posições do anel aromático de desazadesferritiocina (DADFT) na liberação de liberação de ferro e distribuição de órgão é descrita. Três poliéteres de DADFT são avaliados: ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-4-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-rnetil-4-tia30 zolcarboxílico [(S)-4'-(HO)-DADFT-PE, 3], ácido (S)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi5-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4-metil-4-tiazolcarboxílco [(S)-5'-(HO)-DADFTPE, 6], e ácido (5)-4,5-di-hidro-2-[2-hidróxi-3-(3,6,9-trioxadecilóxi)fenil]-4- metil-4-tiazolcarboxílico [(S)-3’-(H0)-DADFT-PE, 9], A eficiência de liberação de ferro (ICE) em roedores e primatas é mostrada ser muito sensível a qual o isômero posicionai é avaliado, como é a distribuição de órgão em roedores. Os poliéteres tem ICEs uniformemente mais altas do que seus Iigantes 5 de origem correspondentes em roedores, consistentes com estudos de ligação de albumina de soro-ligante in vivo. O Iigante 9 é o análogo de poliéter mais ativo em roedores e é da mesma forma muito eficaz em primatas, sugerindo um índice mais alto de sucesso em humanos. Além disso, este análogo é da mesma forma mostrado clarear mais ferro na urina dos primatas 10 do que muitos do outros queladores.
Tendo agora descrito algumas modalidades da invenção, deve ser evidente para aqueles versados na técnica que a anterior é meramente ilustrativa e não-limitante, tendo sido apresentada apenas por meio de exemplo. Numerosas modificações e outras modalidades estão dentro do es15 copo de alguém de experiência ordinária na técnica e são consideradas como incluídas dentro do escopo da invenção e qualquer equivalente a esta. Pode ser apreciado que variações à presente invenção seriam facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, e a presente invenção é pretendida incluir aquelas alternativas. Além disso, porque numerosas modifica20 ções ocorrerão facilmente por aqueles versados na técnica, não é desejado limitar a invenção à construção exata e operação ilustrada e descrita, e desta maneira, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser recorridos para incluir-se no escopo da invenção.

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Análogo de desazadesferritiocina relativamente não-tóxico tendo a fórmula: em que: Ri, R2, R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser H, alquila de cadeia linear ou ramificada tendo até 14 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila e butila, ou arilalquila em que a porção de arila é hidrocarbila e a porção de alquila é cadeia linear ou ramificada, o grupo arilalquila tendo até 14 átomos de carbono, R2 opcionalmente sendo alcóxi tendo até 14 átomos de carbono; R3 é [(CH2)n-0]x-[(CH2)n-0]y-alquila; n é, independentemente, um número inteiro de 1 a 8; x é um número inteiro de 1 a 8; y é um número inteiro de 0 a 8, e R3O pode ocupar qualquer posição no anel de fenila exceto a posição 4, ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo.
2. Análogo, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é H ou CH3.
3. Análogo, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H ou CH3O.
4. Análogo, de acordo com a reivindicação 1, em que R3-O é O[(CH2)2-0]3-CH3.
5. Análogo, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:
6. Análogo, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula:
7. Método de tratar uma condição patológica responsiva à quelação ou seqüestro de um metal trivalente em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo como definido na reivindicação 1.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o referido metal trivalente é ferro.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida condição patológica é sobrecarga de ferro.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida condição patológica é diabete.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida condição patológica é doença hepática.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida condição patológica é ataxia de Friedreich (FRDA).
13. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida condição patológica é cardiopatia.
14. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que a referida condição patológica é câncer.
15. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que Ri é H ou CH3.
16. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é H ou CH3O.
17. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que R3-O é O[(CH2)2-0]3-CH3.
18. Método, de acordo com a reivindicação 8, o referido análogo tendo a fórmula:
19. Método, de acordo com a reivindicação 8, o referido análogo tendo a fórmula:
20. Composição farmacêutica para tratar uma condição patológica responsiva à quelação ou seqüestro de um metal trivalente compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um análogo como definido na reivindicação 1, e, portanto, um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que o referido metal trivalente é ferro.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida condição patológica é sobrecarga de ferro.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida condição patológica é diabetes.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida condição patológica é doença hepática.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida condição patológica é ataxia de Friedreich (FRDA).
26. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida condição patológica é cardiopatia.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida condição patológica é câncer.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que Ri é H ou CH3.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que R2 é H ou CH3O.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 19, em que R3-O é 0-[(CH2)2-0]3-CH3.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 19, o referido análogo tendo a fórmula:
32. Composição, de acordo com a reivindicação 19, o referido análogo tendo a fórmula:
33. Artigo de fabricação compreendendo material de empacotamento e um agente farmacêutico contido dentro do referido material de empacotamento, em que o referido agente farmacêutico é eficaz para o tratamento de um indivíduo que sofre de sobrecarga de metal trivalente, e em que o referido material de empacotamento compreende um rótulo que indica que o referido agente farmacêutico pode ser usado para melhorar os sintomas associados a sobrecarga de metal trivalente, e em que o referido agente farmacêutico é um análogo como definido na reivindicação 1.
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