JP5439193B2 - デスフェリチオシンポリエーテル類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、その全体または一部について、米国国立衛生研究所(NIH)の国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所(NIDDK)からの助成金No. DK49108の支援を受けた。政府は本発明について一定の権利を有する。
本出願は、2007年3月15日に出願された仮出願第60/966,539号の優先権を主張する。該仮出願の全内容および開示、ならびに本明細書に引用される各特許、特許出願、参考文献、テキスト、原稿、記事または他の資料の開示は、本明細書に参照として組み込まれる。
本発明の目的は、哺乳類における鉄過剰とこれに関連する疾患の処置に有用な、新規なデスフェリチオシン類似体を提供することである。
R3は、[(CH2)n−O]x−[(CH2)n−O]y−アルキルであり;
nは、独立して、1〜8の整数であり;
xは、1〜8の整数であり;
yは、0〜8の整数であり、および
R3Oは、フェニル環上の4位以外の任意の位置を占めてよい、
で表される、前記デスアザデスフェリチオシン類似体、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
本発明のさらなる態様は、三価金属のキレート化または金属イオン封鎖に応答する病的状態を処置するための医薬組成物であって、上記の少なくとも1種の類似体の治療有効量および、これのための薬学的に許容し得る担体を含む、前記組成物に関する。
本発明の他の態様は、包装材料および該包装材料内に含有される医薬剤を含む製品であって、ここで該医薬剤が、三価金属の過剰を患う対象の処置に有効であり、ここで該包装材料が、該医薬剤を三価金属の過剰に関連する症状の緩和のために使用可能であることを示すラベルを含み、またここで、該医薬剤が上記の類似体である、前記製品に関する。
また、本発明は以下に関する:
(1)式:
R 3 は、[(CH 2 ) n −O] x −[(CH 2 ) n −O] y −アルキルであり;
nは、独立して、1〜8の整数であり;
xは、1〜8の整数であり;
yは、0〜8の整数であり、および
R 3 Oは、フェニル環上の4位以外の任意の位置を占めてよい、
で表される、比較的非毒性のデスアザデスフェリチオシン類似体、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(2)R 1 が、HまたはCH 3 である、上記(1)に記載の類似体。
(3)R 2 が、HまたはCH 3 Oである、上記(1)に記載の類似体。
(4)R 3 −Oが、O−[(CH 2 ) 2 −O] 3 −CH 3 である、上記(1)に記載の類似体。
(5)式:
で表される、上記(1)に記載の類似体。
(6)式:
で表される、上記(1)に記載の類似体。
(7)対象における、三価金属のキレート化または金属イオン封鎖に応答する病的状態を処置するための方法であって、該対象に、上記(1)に記載の類似体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
(8)三価金属が、鉄である、上記(7)に記載の方法。
(9)病的状態が、鉄過剰である、上記(8)に記載の方法。
(10)病的状態が、糖尿病である、上記(8)に記載の方法。
(11)病的状態が、肝疾患である、上記(8)に記載の方法。
(12)病的状態が、フリードライヒ失調症(FRDA)である、上記(8)に記載の方法。
(13)病的状態が、心疾患である、上記(8)に記載の方法。
(14)病的状態が、癌である、上記(8)に記載の方法。
(15)R 1 が、HまたはCH 3 である、上記(8)に記載の方法。
(16)R 2 が、HまたはCH 3 Oである、上記(8)に記載の方法。
(17)R 3 −Oが、O−[(CH 2 ) 2 −O] 3 −CH 3 である、上記(8)に記載の方法。
(18)類似体が、式:
で表される、上記(8)に記載の方法。
(19)類似体が、式:
で表される、上記(8)に記載の方法。
(20)三価金属のキレート化または金属イオン封鎖に応答する病的状態を処置するための医薬組成物であって、上記(1)に記載の少なくとも1種の類似体の治療有効量および、これのための薬学的に許容し得る担体を含む、前記組成物。
(21)三価金属が、鉄である、上記(19)に記載の組成物。
(22)病的状態が、鉄過剰である、上記(19)に記載の組成物。
(23)病的状態が、糖尿病である、上記(19)に記載の組成物。
(24)病的状態が、肝疾患である、上記(19)に記載の組成物。
(25)病的状態が、フリードライヒ失調症(FRDA)である、上記(19)に記載の組成物。
(26)病的状態が、心疾患である、上記(19)に記載の組成物。
(27)病的状態が、癌である、上記(19)に記載の組成物。
(28)R 1 が、HまたはCH 3 である、上記(19)に記載の組成物。
(29)R 2 が、HまたはCH 3 Oである、上記(19)に記載の組成物。
(30)R 3 −Oが、O−[(CH 2 ) 2 −O] 3 −CH 3 である、上記(19)に記載の組成物。
(31)類似体が、式:
で表される、上記(19)に記載の組成物。
(32)類似体が、式:
で表される、上記(19)に記載の組成物。
(33)包装材料および該包装材料内に含有される医薬剤を含む製品であって、ここで該医薬剤が、三価金属の過剰を患う対象の処置に有効であり、ここで該包装材料が、該医薬剤を三価金属の過剰に関連する症状の緩和のために使用可能であることを示すラベルを含み、またここで、該医薬剤が、上記(1)に記載の類似体である、前記製品。
この点に関し、本発明の少なくとも1つの態様を詳細に説明する前に、本発明は、その応用が、以下の記載または図面の説明に述べられた構成の詳細に、および構成成分の配置に限定されないことが理解されるべきである。本発明は他の態様も可能であり、種々の方法において実践および実施可能である。また、本明細書に用いられる表現および用語は説明のためであり、限定とみなされるべきではないことが、理解されるべきである。
添付の図面は本発明のさらなる理解を提供するために含まれており、本明細書に組み込まれてその一部を構成し、本発明のいくつかの態様を説明し、本記載と一緒になって、本発明の主要部を説明する。
図2.(S)−5’−(HO)−DADFT−PE−iPrE(12)の1H共鳴および関連する等核NOE相関;NOEパーセントは点線の隣に示す。
図3.DADFT類似体1、3、6および9の300μmol/kg用量をpoで与えられて処置されたラットの胆汁鉄動態。鉄クリアランス(y軸)は、体重1kg当たりの鉄μgとして記す。
図4.DADFT類似体1、3、6および9の300μmol/kg用量をscで与えられて処置されたラットの、血漿、腎臓、肝臓、心臓および膵臓における組織内分布。濃度(y軸)は、μM(血漿)または組織1g当たりの化合物nmolとして記す。全時点においてn=3。
図5−スキーム1.(S)−5’−(HO)−DADFT−PE(6)および(S)−3’−(HO)−DADFT−PE(9)の合成。
図6−スキーム1&2.それぞれ(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−4−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸[(S)−4’−(HO)−DADFT−PE]および[(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸[(S)−3’−(HO)−DADFT−PE]の合成。
本発明は、上述のデスアザデスフェリチオシン類似体が、哺乳類における、非常に有効で比較的非毒性の、三価金属、特に鉄に対するキレート剤であるとの発見に基づく。
より具体的には、本発明は、デスアザデスフェリチオシン(DADFT)芳香環の種々の位置にポリエーテル基を導入すると、鉄クリアランスおよび、得られた類似体の器官での分布特性を大幅に増強するとの発見に基づく。3種のDADFTポリエーテルを評価する:(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−4−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸[(S)−4’−(HO)−DADFT−PE、3]、(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−5−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸[(S)−5’−(HO)−DADFT−PE、6]、および(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸[(S)−3’−(HO)−DADFT−PE、9]。げっ歯類および霊長類における鉄除去効率(ICE)は、どの位置の異性体を評価するかに非常に感受性が高いことが示され、げっ歯類における器官分布も同様である。前記ポリエーテルは一律に、げっ歯類においてそれぞれの対応する親リガンドより高いICEを有し、これは、in vivoでのリガンド−血清アルブミン結合試験と整合する。リガンド9は、げっ歯類において最も活発なポリエーテル類似体であり、これはまた霊長類においても非常に有効であり、ヒトにおける高い成功を示唆する。さらに、この類似体はまた、他のキレート剤より、霊長類の尿中の鉄をより多く除去することが示されている。この傾向が患者においても観察されれば、臨床の場での鉄バランス試験の性能はより良くなるであろう。
本研究は、ポリエーテルをDADFTの芳香環の4’−から3’−または5’位へと移動させることは、得られたリガンドのICE(表1および2)および組織内分布(図4)に対して重大な効果を有し得ることを、明白に示す。腎臓において(図4)、0.5h時点で、5’−ポリエーテル(6)は最大濃度を達成し(643±92nmol/g湿潤重量)、続いて4’−ポリエーテル(3;368±74nmol/g湿潤重量、p<0.01、6に対して)および3’−ポリエーテル(9;280±26nmol/g湿潤重量、p<0.01、6に対して)であった。興味深いことには、この時点において、4’−ポリエーテル(3)と親(1;361±56nmol/g湿潤重量)の濃度はほとんど同じであった(p>0.05)。1h時点において、再度、5’−リガンド(6)が最も濃度が高く(435±111nmol/g湿潤重量)、3’−キレート剤(9)および4’−キレート剤(3)は非常によく似た濃度を達成した(それぞれ259±35および252±10nmol/g湿潤重量)。親薬剤1は最も濃度が低かった(179±4nmol/g湿潤重量)。
興味深いことには、1h時点において、3’−ポリエーテル(9)の濃度は242±38nmol/g湿潤重量から318±46nmol/g湿潤重量へと顕著に増加し(p<0.05)、一方6および3の濃度はそれぞれ36%と6%減少した。2hおよび4h時点において、3’−リガンド(9)は肝臓で最も濃度が高く、次に5’−類似体(6)および4’−類似体(3)である。親1の肝臓濃度は、全ての時点においてポリエーテル類より低い(図4)。
膵臓において(図4)、ポリエーテル類の相対的な濃度は全時点で6>3>9である。3および9の組織含量は、0.5hから1h時点で増加する(図4)。2h時点で、3および6のレベルは類似である
一方9の濃度は16nmol/g湿潤重量である。親薬剤(1)の濃度は0.5hで3および9より高く、1hでは同じである(図4)。2h時点で、1は最も濃度の低いリガンドであり、4hでは検出不能である。
NOE差スペクトルを、照射オフ共鳴のスペクトルをオン共鳴前飽和によるスペクトルから差し引くことにより、表した。これらの差スペクトルを次に関連シグナルの積分により解析した。2つの水素標識g(図1)およびh(図2)についての逆メチレン共鳴を−200%の積分値に割り当て、次に、種々の他の共鳴の正のシグナル増強についての積分を、それらの親シグナルの増強パーセントとした。結果は、それぞれの差スペクトルの3または4つの複製からの平均の増強として報告する。
2−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸イソプロピル(10)
2−ヨードプロパン(8.95g、52.65mmol)およびDIEA(6.79g、52.65mmol)を、DMF(90mL)中の4(7.40g、29.25mmol)に続けて加え、溶液をrtで72h撹拌した。hivacでの溶媒除去後、残留物を1:1の0.5Mクエン酸/飽和NaCl(300mL)で処理し、EtOAc(250mL、2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、1%NaHSO3、H2O、および飽和NaClの50mL部分で洗浄し、溶液を蒸発させた。トルエン中20%EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、7.94gの10(92%)を黄色油として得た:
2−(2,3−ジヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸エチル(11)
ヨードエタン(8.61g、55.20mmol)およびDIEA(7.13g、55.20mmol)を、DMF(100mL)中の7(7.36g、29.06mmol)に続けて加え、溶液をrtで48h撹拌した。hivacでの溶媒除去後、残留物を1:1の0.5Mクエン酸/飽和NaCl(300mL)で処理し、EtOAc(200mL、2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、1%NaHSO3、H2O、および飽和NaClの150mL部分で洗浄し、溶媒を蒸発させた。DCM中10%EtOAcを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、8.01gの11(98%)を黄色油として得た:
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−5−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸イソプロピル(12)
トリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(3.19g、19.40mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.73g、23.39mmol)を、乾燥DHF(120mL)中の10(5.62g、19.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.93g、22.63mmol)の溶液に、氷浴冷却しつつ続けて加えた。溶液を室温で5h撹拌し、5℃に16h維持した。溶媒を回転蒸発により除去し、40%EtOAc/石油エーテル(100mL)を加えた。溶液を5℃で12h維持した;形成された固体をろ過した。ろ液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(50%EtOAc/石油エーテル)で精製して、4.36gの12(52%)を黄色油として得た:
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−5−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸(6)
CH3OH(34mL)中の50%(w/w)NaOH(3.34mL、94mmol)の溶液を、CH3OH(70mL)中の12(2.14g、4.85mmol)に、氷浴で冷却しつつ加えた。反応混合物を室温で18h撹拌し、溶媒の大部分を回転蒸発で除去した。残留物を希釈NaCl(100mL)で処理し、エーテル(3×50mL)で抽出した。塩基性水相を氷中で冷却し、2NのHClでpH=2まで酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。EtOAc層を飽和NaCl(100mL)で洗浄した後、3NのHClに予め15分間浸漬したガラス容器をこれ以降用いた。溶媒を回転蒸発で除去した後、1.88gの6(97%)をオレンジ色油として得た:
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸エチル(13)
トリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(1.70g、10.36mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.53g、12.50mmol)を、乾燥DHF(60mL)中の11(3.0g、10.16mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.17g、12.09mmol)の溶液に、氷浴冷却しつつ続けて加えた。溶液を室温で8h撹拌し、5℃に40h維持した。溶媒を回転蒸発により除去し、40%EtOAc/石油エーテル(50mL)を加えた。溶液を5℃で12h維持した;形成された固体をろ過した。ろ液を真空で濃縮し、50%EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、1.08gの13(25%)をオレンジ色の油として得た。分析試料は、C−18逆相カラムで、等容積の50%水性MeOHおよび40%の水性MeOHでそれぞれ溶出して精製した:
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸(9)
CH3OH(120mL)中の50%(w/w)NaOH(13.88mL、266.02mmol)の溶液を、CH3OH(280mL)中の13(8.89g、20.80mmol)に、氷浴で冷却しつつ加えた。反応混合物を室温で6h撹拌し、溶媒の大部分を回転蒸発で除去した。残留物を希釈NaCl(300mL)で処理し、塩基性水相を氷中で冷却し、2NのHClでpH=2まで酸性化し、EtOAc(4×150mL)で抽出した。EtOAc層を飽和NaCl(300mL)で洗浄した後、3NのHClに15分間予め浸漬したガラス容器をこれ以降用いた。溶媒を回転蒸発で除去した後、C−18逆相カラムにより50%水性メタノール溶出して精製し、凍結乾燥して、4.98gの9(60%)をオレンジ色油として得た:
c.データは参考文献Bergeron et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783からのものである。
d.データは参考文献Bergeron et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 7032-7043からのものである。
e.ICEは48hの試料収集時点に基づく。
c.データはBergeron et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 2432-2440からのものである。
d.データはBergeron et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 1470-1477からのものである。
e.データはBergeron et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 2772-2783からのものである。
f.データはBergeron et al, J. Med. Chem. 2006, 49, 7032-7043からのものである。
g.用量は75μmol/kgである。
h.データはBergeron et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 821-831からのものである。
b.非安息香酸塩1で処置した動物に対しp<0.001。
c.非安息香酸塩3で処置した動物に対しp<0.05。
本発明の化合物のキラル炭素において特定の絶対構造を指定することは、化合物の指定された鏡像異性形態が、鏡像体過剰(ee)であるか、言い換えると、実質的に他の鏡像異性体がないことを意味すると理解される。例えば、化合物の「R」形態は、化合物の「S」形態を実質的に有さず、したがって、「S」形態の鏡像体過剰である。逆に、化合物の「S」形態は、化合物の「R」形態を実質的に有さず、したがって、「R」形態の鏡像体過剰である。
環式の場合、アルキル基は典型的には約3〜約10個の炭素原子を含み、例えば、約3〜約8個の炭素原子であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基である。
アリール基はまた、融合多環芳香族環系であって、この中で炭素環、脂環、または芳香環または複素アリール環が、1または2以上の他の複素アリールもしくはアリール環に融合しているものを含む。例としては、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンズオキサゾリル、2−ベンズイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、1−イソインドリルおよび3−イソインドリルが挙げられる。
三価金属のキレート化または金属イオン封鎖に応答する病態を患う対象を、本発明の化合物または医薬化合物の治療的または予防的有効量で処置することができる。三価金属のキレート化に応答する病態の、1つの具体的な種類は、三価金属過剰状態(例えば、鉄過剰状態、アルミニウム過剰状態、クロム過剰状態)である。三価金属のキレート化または金属イオン封鎖に応答する病態の他の種類は、三価金属の量が上昇した場合であり(例えば、血清または細胞中で)、例えば三価金属の貯蔵容量が不十分であるか、または金属貯蔵システムの異常により金属放出が生じる場合などである。
本発明の化合物および医薬組成物は、適切な経路により投与することができる。好適な投与経路としては、経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、舌下、静脈内、口腔または吸入を介するものが挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、本発明の化合物および医薬組成物は、経口投与される。
必要に応じて、製剤を窒素などの不活性雰囲気下で容器に充填することができ、例えば封入アンプル内などに、単位用量または複数用量形態で便利に提供することができる。
典型的な座剤製剤は、この方法で投与された場合に活性である化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、結合剤および/または湿潤剤、例えば高分子グリセロール、ゼラチン、カカオバター、または他の低溶解性植物ろうもしくは脂質を含む。
吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの従来の噴霧剤を用いたエアロゾルの形態で投与可能な、溶液、懸濁液または乳濁液の形態である。
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−4−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸(3)
CH3OH(90mL)中の50%(w/w)NaOH(10.41mL、199.5mmol)の溶液を、CH3OH(200mL)中の16(6.54g、15.3mmol)に、氷浴冷却しつつ加えた。反応混合物を室温で16h撹拌し、溶媒の大部分を回転蒸発で除去した。残留物を希釈NaCl(150mL)で処理し、エーテル(3×150mL)で抽出した。塩基性水相を氷で冷却し、2NのHClで
に酸性化し、EtOAc(4×100mL)で抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaCl(200mL)で洗浄し、真空で濃縮した。高真空下での乾燥により、5.67gの3をオレンジ色の油として得た(92%)[Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., Vinson, J. R. T., Yao, H., Bharti, N. and Rocca, J. R. (S)-4,5-Dihydro-2-(2-hydroxy-4-hydroxyphenyl)-4- methyl-4-thiazolecarboxylic Acid Polyethers: A Solution to Nephrotoxicity. J. Med. Chem. 2006,49,2772-2783]:
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸(9)
化合物18(7.63g、27.1mmol)、脱気した0.1M、pH5.95のリン酸緩衝液(200mL)、19(6.98g、40.7mmol)、およびNaHCO3(4.33g、51.5mmol、部分づつ)を、順番に、蒸留した脱気CH3OH(200mL)に加えた。pH6.2〜6.6の反応混合物を、70℃で72h加熱した。室温に冷却後、溶媒の大部分を回転蒸発で除去した。残留物を8%NaHCO3(200mL)に溶解し、CHCl3(3×100mL)で抽出した。水性部分を氷水浴中で冷却し、5NのHClで
(S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−4−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸エチル(16)
フレーム(flame)活性化K2CO3(5.05g、36.6mmol)と続いてアセトン(50mL)中の15(11.11g、34.9mmol)を、アセトン(300mL)中の14(9.35g、33.2mmol)に加えた。反応混合物を還流で3日間加熱した。追加のK2CO3(4.59g、33.2mmol)およびアセトン(5mL)中の15(2.12g、6.65mmol)を加え、反応混合物を還流で1日加熱した。室温に冷却後、固体をろ過し、溶媒を回転蒸発で除去した。残留物を1:1の0.5Mクエン酸/飽和NaCl(320mL)に溶解し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留H2O(200mL)および飽和NaCl(200mL)で洗浄し、真空で濃縮した。50%EtOAc/石油エーテルで抽出するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、12.0gの16(84%)を油として得た:
2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)ベンゾニトリル(18)
化合物17(5.3g、39.2mmol)を、DMSO(60mL)中の60%NaH(3.13g、78.2mmol)の懸濁液に、オーブン乾燥ガラス容器を用いて加えた。反応混合物を室温で1h撹拌した後、DMSO(25mL)中の15(12.49g、39.22mmol)を導入した。室温で24h攪拌後、反応混合物を撹拌しつつ冷水(100mL)に注ぎ、CHCl3(3×100mL)で抽出した。水相を6NのHClで
Claims (4)
- 4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸またはその塩。
- (S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸またはその塩。
- 4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸またはその塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- (S)−4,5−ジヒドロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ)フェニル]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸またはその塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
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