DE2045818A1 - Aeruginoinsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. IXG. E. HOFFMAXX · DIPL-IyG-W-BITLB - DIt. ItER. NAT. K. HOFFMAΛλ^τ

PATENTANWÄLTE D-8000 MÖNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE 4 ·

Godo Shusei Kabushiki Kaisha, Tokyo, Japan

Aeruginoinsäure und Verfahren su ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Substanz, die Aeruginoinsäure, sowie auf ein Verfahren su ihrer Herstellung.

Aeruginoinsäure mit der chemischen Bezeichnung 2-(o-Hydro~ xy -phenyl)-thiazol-²!—Carbonsäure besitzt die allgemeine Formel :

Λ.

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worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist.

Aeruginoinsäure besitzt eine antimikrobiell V/irksamkeit gegen Botrytis Cinerea und eine entzündungshemmende Wirksamkeit gegen Karageänin-Ödeme.

Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P .ff. ^L/.\ Λ" ' (Unsere Nummer 19^84) ist ein Verfahren zur Herstellung von Aeruginoinsäure durch Züchten eines Stammes von Pseudomonas Aeruginosa, insbesondere durch Züchten des Stammes Pseudomonas Aeruginoca ATCC21472.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Syntheseweg zur Herstellung der Aeruginoinsäure. Mach der Erfindung wird ein O-Hydroxy-Thiobenzamid mit der allgemeinen Formel

OH

mit einem Ester der Ilalogenbrenztraubensaure mit der allgemeinen Formel

COOR
C=O

umgesetzt, worin R eine Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet.

Die Umsetzung geschieht vorzugsweise in einem äquimo— laren Verhältnis und in Gegenwart eines Äthers wie Di- äthyläther, Tetrahydrofuran, Dicxan u.dgl. oder eines Alkohols wie Äthanol, Methanol oder dgl., oder eines dipolaren Lösungsmittels wie Dimethylformamid oder dgl.

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Es wird box niedrigen Temperaturen gearbeitet. Auf diese Weise wird in einer Stufe der Ester der Aeruginoins^iure erhalten. Dieser Ester kann leicht zu der Aeruginoinsäure selbst hydrolysiert werden. Dies geschieht bei alkalischen Bedingungen mit hoher Ausbeute.

Es wurde festgestellt, daß die auf diese Weise hergestellte Aeruginoinsäure derjenigen vollkommen entspricht, die gemäß der parallelen Anmeldung vA^c..X). ^J. .A (unsere Nummer 19484) erhalten wird.

Die beigefügte Zeichnung zeigt den Vergleich zwischen den Spektren der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Aeruginoinsäure und der durch mikrobakterielle Züchtung gebildeten Aeruginoinsäure.

Die Erfindung wurde in den Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung des Ä'thylesters der Aeruginoinsäure

1,4 g A'thylester der Brotnbrenztraubensäure wurden in J>0 ml ab~ soluten Alkohols unter Rühren aufgelöst. Die Lösung wurde tropfenweise mit einem Gramm O-Hydroxy-thiobenzamid versetzt, welches in 15 ml absoluten Alkohols bei Zimmertemperatur aufgelöst war. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde unter Rühren auf eine Temperatur von 60 - 70 C erhitzt, um einen niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 50 ^l einer wäßrigen, Natriumcarbonat enthaltenden, Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit kristallinem Natriumsulfat getrocknet, wobei das als Lösungsmittel verwendete 7-ithylacetat entfernt vvurde. Auf diese Weise wurden 1,6 g des kristallisierten Äthylesters der Aeruginoinsäure erhalten.

1OS''

-JfC

2Ü45818

Der Schmelzpunkt des Produkts betrug 107°C. Die IR-Analyse zeigte Banden bei 3120cm~ , 17250m und 1220cm" . Die EIementaranalyse ergab folgende Werte:

Analysenwerte C = 57-66 %, H = 4,34 %, N = 5,62

S = 15,20 %

Theoretische Werte: C = 57-82 %, H =.4,45 #, N = 5,62

S = 12,84 %

für C η NO S
12"ll^wu5

Beispiel 2

Herstellung der Aeruginoinsaure

0,7 g des A'thylesters der Aeruginoinsaure wurden mit 1 g Kaliumhydrcxid, 3 ml Wasser und 20 ml Methanol vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden auf 60 C erhitzt. Sodann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde in V/asser gegossen und mit Äther zur Entfernung der neutralen Substanz behandelt. Der Ä'therextrakt wurde mit verdünnter* Salzsäure angesäuert, wodurch Kristalle de^ Aeruginoinsaure gebildet wurden. Die Kristalle wurden mit Ä'thylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und sodann auf kristallinem Natriumsulfat getrocknet. Das Ä'thylacetat wurde abdestilliert. Auf diese Weise vrurden 0,5 g roher Kristalle der Aeruginoinsaure erhalten. Die rohen Kristalle wurden mit Methanol gewaschen und filtriert. Auf diese V/eise wurden 0,3 g reiner kristalliner Aeruginoinsaure erhalten.

Der Schmelzpunkt des Produkts betrug 207 C. Das Produkt zersetzte sich bei einer Temperatur von 270°C - 271°C in gleicher Weise wie die durch Mikrobakterienzüchtung gebildete Aeruginoinsaure.

1 ü

Durchgeführte IR-Absorptionsspektren und NMR-Spektren ergaben die gleichen Ergebnisse wie bei der Untersuchung der mikrobakteriell hergestellten Aeruginoinsäure. Das Produkt hatte folgende Elementaranalyse:

Analytische Werte: C = 54,46 %, H =-- 3,26 f₀, N= 6,26 %

S = 14,81 %

Theoretische Werte: C = 5^,30 %, H = 3,19 %> N = 6,33 %

S = 14,47 %

-6-

1 ü 9 8 χ ο /224 0

Claims (1)

1. -Jr-

   Patentansprüche

   1. Aoruginoinsäure und deren Ester mit der allgerneirien-Forrnc L:

   worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist.

   2. Verfahren zur Herstellung von Aeruginoinsäure, dadurch gekennze i chne t, daß man O-IIydroxy-thiobenzarnid bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur mit einem Ester einer flalogen-Brenztraubensäure umsetzt und daß man die erhaltenen Ester der 2-(0-Hydroxy-phenyl)-thiazoi~4~ carbonsäure in die Aeruginoinsäure überführt.

   J. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem O-Hydroxy-thiobenzaraid und dem Ester· der Halogenbrenztraubensäure bei einer Temperatur zwischen βθ und 70⁰C in Gegenwart von Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Methanol und/oder Dime thy lfnrrnamid durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 2 oder ~3, dadurch ge k e ri n~ ze ichnet, daß man den Ester durch Hydrolyse in Gegenwart eines alkalischen Mediums in die Aeruginoinsäure überführt.

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