PT2001892E - Compostos de imidazolotiazole para o tratamento de doenças proliferativas - Google Patents

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Shripad Bhagwat
Qi Chao
Robert M Grotzfeld
Hitesh K Patel
Kelly G Sprankle
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Ambit Biosciences Corp
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Description

ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Compostos de imidazolotiazole para o tratamento de doenças proliferativas" São proporcionados novos compostos de molécula pequena, composições e suas utilizações para o tratamento de doenças. Os compostos proporcionados são moduladores da actividade de enzimas, tais como quinases e são úteis no tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio relacionada com actividade enzimática, ou um ou mais dos seus sintomas.
As proteina-quinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidroxilo em resíduos tirosina, serina e treonina de proteínas. As proteina-quinases, e em particular a família de proteínas tirosina-quinase receptoras (RTK) das proteina-quinases, actuam primariamente como receptores do factor de crescimento e desempenham um papel central nas vias de transdução de sinais que regulam um número de funções celulares, tais como o ciclo celular, o crescimento da célula, a diferenciação celular e a morte da célula. Uma actividade aberrante ou excessiva ou a desregulação da actividade da proteína tirosina-quinase receptora (RPTK) foi observada em muitos estados de doença, incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos, assim como em distúrbios inflamatórios e distúrbios do sistema imunitário que resultam da activação inapropriada do sistema imunitário para provocar, por exemplo, doenças auto-imunes . A actividade desregulada da tirosina-quinase receptora da família dos receptores do factor de crescimento de plaquetas (PDGFR), como exemplo, foi implicada em vários distúrbios proliferativos. A amplificação ou supra-regulação de genes de PDGFR ocorre em pacientes com gliomas ou sarcomas (Kumabe et al., Oncogene, 7:627-633 (1992), Ostman e Heldin, Câncer Res. 80:1-38 (2001)). Encontrou-se activação constitutiva de PDGFR-α em pacientes com leucemia mielomonocitica crónica (CMML) (Magnusson et al., Blood 100:1088-1091 (2002)). O ganho de mutações funcionais e pequenas deleções no gene PDGFR-α foi também encontrado em pacientes com tumores gastrointestinais (GIST) (Heinrich et 2 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ al., Science 299: 708-710 (2003)) e em pacientes com síndroma hiper-eosinofílico idiopático (Cools et al., N. Engl. J. Med. 348:1201-1214 (2003)). Verificou-se que o PDGFR-β era expresso no estroma tumoral da maioria dos tumores sólidos, o que torna este receptor um alvo potencial para terapia anti-tumoral (Pietras et al., Câncer Cell 3:439-443 (2003), Pietras et al., Câncer Res. 62: 5476-5484 (2002)). Também se verificou que o PDGFR-β era expresso na vasculatura tumoral e estudos sugeriram a inibição de PDGFR-β como um mecanismo para terapia anti-angiogénica (ver Bergers et al., J. Clin. Invest. 111(9):1287-1295 (2003), Saharinen et ai., J. Clin. Invest. 111:1277-1280 (2003)).
Um segundo membro da família PDGFR, Flt3 (também chamado Flk2), desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação dos hemocitoblastos hematopoiéticos e a activação da mutação ou sobre-expressão do receptor é encontrada em AML (ver Heinrich, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2004) 4(3):255-271, Kiyoi et al., Int J Hematol (2005) 82:85-92). Está a ser desenvolvida mais de uma dezena de inibidores de Flt3 conhecidos e alguns mostraram efeitos clínicos promissores contra AML (ver Levis et ai., Int J Hematol. (2005) 82:100-107). 0 receptor Flt3 é também expresso numa grande parte de progenitores de células dendríticas e a estimulação do receptor provoca a proliferação e diferenciação destes progenitores nas células dendríticas (DC) . Dado que as células dendríticas são os principais iniciadores da resposta imunitária mediada por células-T, incluindo a resposta imunitária auto-reactiva, a inibição de Flt3 é um mecanismo para a infra-regulação das respostas auto-imunes e inflamatórias mediadas por DC. Um estudo mostra que o inibidor de Flt3 CEP-701 é eficaz na redução da perda de mielina em encefalomielite auto-imune experimental (EAE), um modelo de ratinho para a esclerose múltipla (ver Whartenby et al., PNAS (2005) 102:16741-16746). Um elevado nível do ligando Flt3 é encontrado no soro de pacientes com histiocitose das células de Langerhans e lúpus eritematoso sistémico, o que implica adicionalmente a sinalização de Flt3 na desregulação dos progenitores de células dendríticas nessas doenças auto-imunes (ver Rolland et al., J Immunol. (2005) 174:3067-3071). 3 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Um terceiro membro da família PDGFR, o receptor do factor estimulador de colónias-1 (CSF-1R) (também chamado receptor do factor estimulador de colónias de macrófagos (M-CSFR) ou fms) é expresso por muitos carcinomas da mama e cancros epiteliais humanos, em especial do tracto reprodutor feminino (Kacinski (1997) Mol. Reprod. Dev. 46:71-74) e apresenta um alvo potencial para terapias de cancro. Um elevado nível da expressão de CSF-1 em tumores sólidos e leucemias também sugere que o CSF-1 R poderia ser um alvo terapêutico para cancros do sangue e tumores sólidos (Haran-Ghera (1997) Blood 89:2537-2545). Um elevado nível da expressão de CSF-1 também é encontrado em histiocitose das células de Langerhans (Rolland et al., J Immunol. (2005) 174:3067-3071).
Kit (ou receptor do factor de hemocitoblastos, ou SCFR) é outro membro da família PDGFR, e a presença de mutações no Kit é um marcador de diagnóstico chave para tumores do estroma gastrointestinal (GIST) (Duensing et al. (2004) Câncer Investigation 22(1):106-116). Gleevec® (mesilato de imatinib ou STI571), o primeiro inibidor de RPTK com aprovação do FDA, aprovado originalmente para leucemia mielóide crónica mediada por c-Abl, recebeu aprovação do FDA para GIST mediado por Kit em 2002 e validou a abordagem de base molecular da inibição de Kit para o tratamento de GIST. (Giorgi e Verweij, Mol Câncer Ther 4(3):495-501 (2005)). O ganho de mutações funcionais do receptor Kit está também associado com leucemia de mastócitos/mielóide e seminomas/ disgerminomas (Blume-Jensen, Nature 4111(17):355-365 (2001).
As mutações de Kit também foram identificadas em certos melanomas e reconhecidas como alvo terapêutico potencial para o melanoma (Curtain et ai., J Clin. Oncol. 24(26):4340-4346 (2006)). O receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR) representa outra família de RTKs, uma que está implicada na angiogénese tumoral. O VEGF e os seus receptores VEGFR1 (também chamado Fltl) e VEGFR2 (também chamado KDR) são sobre-expressos na grande maioria de cancros humanos clinicamente importantes incluindo cancros do tracto gastrointestinal, pâncreas, bexiga, rim, endométrio e no sarcoma de Kaposi. O VEGFR2 é também altamente expresso em 4 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ certos tumores intracraneanos incluindo glioblastoma multiforme e esporádico e hemangioblastoma capilar associado a síndroma de von Hippel Landau (VHL). Existem actualmente mais de uma dezena de inibidores de VEGFR2 em desenvolvimento clínico para terapia anti-angiogénica (Paz e Zhu, Frontiers in Bioscience 10:1415-1439 (2005)).
Outro membro da família VEGFR, VEGFR3 (também chamado Flt 4) , foi identificado como um receptor do factor de crescimento linfangiogénico que desempenha um papel chave no crescimento de novos vasos linfáticos (linfangiogénese). A activação da via de sinalização de VEGFR3 mostrou estimular a disseminação metastásica de células de tumor (ver Stacker et al., Nature Rev 2:573-583(2002)) e portanto a sua inibição poderia ser a base para tratar condições caracterizadas pela função anormal do vaso linfático (ver Stacker et al., Current Pharmaceutical Design 10:65-74 (2004), Achen et al., British Journal of Câncer 94:1355-1360 (2006)).
Ainda outra RTK é a Ret-quinase, que se encontra expressa no carcinoma medular da tiróide, uma condição que é parte dos síndromas de neoplasia endócrina múltipla 2A e 2B (MENS 2A e 2B). A Ret é constitutivamente activa no carcinoma medular da tiróide (tanto familiar como esporádico) e no carcinoma papilar da tiróide. Alguns inibidores de RTK conhecidos tendo actividade inibidora de Ret mostraram ser eficazes na inibição de crescimento tumoral em modelos de ratinho nu (Stock et al., Câncer Res 63:5559-5563 (2003)) e Carlomagno et al., Journal of the National Câncer Institute 98 (5) :326-334 (2006)) . É adicionalmente possível que os inibidores de certas quinases possam ter utilidade no tratamento de doenças quando a quinase não é mal regulada, mas no entanto é essencial para a manutenção do estado de doença. Em tais casos, a inibição da actividade da quinase poderia actuar como cura ou paliativo para essas doenças. Por exemplo, muitos vírus, tais como o vírus do papiloma humano, rompem o ciclo celular e conduzem as células para a fase S do ciclo celular (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (1993)). Impedir que as células entrem na síntese de ADN após infecção virai pela inibição das actividades essenciais de iniciação da fase S pode 5 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ interromper ο ciclo de vida do vírus ao evitar a replicação virai. Este mesmo princípio pode ser utilizado para proteger as células normais do corpo da toxicidade de agentes quimioterapêuticos específicos do ciclo (Stone et al., Câncer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-452 (1994)).
Finalmente, apesar da sobre-activação das vias de sinalização de RTK ser frequentemente o mecanismo subjacente para o cancro, a desactivação de RTK dificultada, tal como a infra-regulação de RTKs dificultada via endocitose induzida por ligando ou ciclos de retroalimentação negativa dificultados, também pode ser a causa de algumas malignidades. Outra estratégia para uso das moléculas aqui discutidas é portanto a reparação e promoção de qualquer mecanismo existente para a infra-regulação de RTKs.
Face ao grande número de inibidores de proteína-quinase e à multitude de doenças proliferativas, inflamatórias e imunofuncionais mediadas por PK, existe uma necessidade permanente de proporcionar novas classes de compostos que sejam úteis como inbidores de PK e assim no tratamento de doenças relacionadas com PK, como aqui discutido. São proporcionados compostos para utilização no tratamento médico, composições e métodos farmacêuticos para modular a actividade, ligação ou distribuição sub-celular de quinases. Numa concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula (I):
(0 em que a ligaçao b é uma ligaçao simples ou uma ligação dupla; X é -S-, -N(R5) - ou -0-; 6 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Ζ1 e Ζ3 são cada independentemente -N(R5)-, -(CH2)q-, -O-, -S-, ou uma ligação directa; Z2 é -C(O)- ou -C(S) m é um número inteiro de 1 a 2; n é um número inteiro de 1 a 3; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; R° é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo opcionalmente substituído ou alcoxi opcionalmente substituído; cada R1 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heteroaralcenilo opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(0)0R7, -R6C(S)OR7, -R6C (NR7) OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7) SR8, -R6S (O) tOR7 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN (R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R6S (O) tN (R7) N=C (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) C (0) R8 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN (R7) C (0)N (R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN(R7) C (NR7)N(R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R6N (R7) C (0) R8, -R6N(R7) C (0) 0R8, -R6N(R7)C(0) SR8, -R6N (R7) C (NR7) SR8, -R6N(R7)C(S) SR8, -R6N(R7)C(0)N(R7)2, -R6N (R7) C (NR7) N (R7) 2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7) S (0)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R60C(0)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, -R60C(0)0R8, -R60C (NR7) OR8, -R6OC(S)OR8, -R60C(0)SR8, -R60C(0)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, -R6C(0)R9C(0)R7, -R6C(0)R9C(S)R7, -R6C (0) R9C (NR7) R7, -R6C(0)R9C(0)0R7, -R6C(0)R9C(S)0R7, -R6C (0) R9C (NR7) OR7, -R6C(0)R9C(0)N(R7)2, -R6C (0) R9C ( S) N (R7) 2, -R6c (0) R9C (NR7) N (R7) 2, -R6C (0) R9C (0) SR8, -R6C(0)R9C(S) SR8, -R6C (0) R9C (NR7) SR8, -R6C(0), -R6C(0)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)R9N(R7)R90R7 e -R6C (0) N (R7) R9OR7; 7 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ cada R2 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -0R , -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, e -N(R12) S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2); R3 é hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C (O) N (R12) 2, -C(0)SR12, ou -N(R12) S (O) tR13 (onde t é 1 ou 2); R4 é seleccionado do grupo que consiste em heterociclilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e arilo opcionalmente substituído; cada R5 é independentemente hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente uma ligação directa, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R7 é seleccionado independentemente de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou (ii) dois grupos R7 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; R8 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente 8 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; e R13 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização, o composto aqui proporcionado é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Numa concretização, o composto aqui proporcionado é um solvato do composto da fórmula (I). Numa concretização, o composto aqui proporcionado é um hidrato do composto da fórmula (I). Também descrito é um pró-fármaco do composto da fórmula (I) . 9 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Tais compostos podem ligar-se a uma ou mais quinases com elevada afinidade e modular a sua actividade. Em certas concretizações, tais compostos exibem um valor de EC5o, IC50 ou afinidade de ligação inferior a 1 μΜ, e em certas concretizações, inferior a cerca de 0,5 μΜ, 250 nM, 100 nM ou 50 nM. Num aspecto, os compostos aqui proporcionados são selectivos para uma quinase especifica, ou subgrupo especifico de quinases, i.e. são pelo menos 5, 10, ou noutro aspecto, pelo menos 20, 50, 100 vezes mais potentes, quando medidas por qualquer dos ensaios in vitro aqui descritos, na ligação à(s) desejada(s) quinase(s) comparadas com uma quinase ou quinases não preferidas. Num aspecto, os compostos inibem selectivamente a(s) desejada(s) quinases(s) sem afectarem significativamente a(s) quinase(s) não desejada(s).
Também são proporcionadas composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui proporcionados, ou seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente compreendendo pelo menos um portador farmacêutico, excipiente, veiculo, aglutinante, diluente, agente desintegrante, lubrificante, agente de escoamento, agente edulcorante ou agente aromatizante.
Tais composições farmacêuticas entregam quantidades eficazes para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças ou distúrbios que são modulados ou de outro modo afectados por proteina-quinases (doenças relacionadas com PK) ou um ou mais seus sintomas ou causas. Tais doenças ou distúrbios incluem, sem limitação: A) Cancros, incluindo, mas não limitado a cancro da cabeça e do pescoço, (com origem no lábio, cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe, cavidade nasal e seios perinasais, glândulas salivares); cancro do pulmão, incluindo cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas; cancros do tracto gastrointestinal, incluindo cancro do esófago, cancro gástrico, cancro colo-rectal, cancro anal, cancro pancreático, cancro do figado, cancro da vesicula biliar, 10 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ cancro do dueto biliar extra-hepático, cancro da ampola de Vater; cancro da mama; cancros ginecológicos, incluindo cancro do colo uterino, cancro do corpo uterino, cancro vaginal, cancro vulvar, cancro do ovário, neoplasia de cancro gestacional trofoblástico; cancro testicular; cancros do tracto urinário, incluindo cancro renal, cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro peniano, cancro uretral; tumores neurológicos; neoplasias endócrinas, incluindo tumores carcinóides e dos ilhéus de Langerhans, feocromocitoma, carcinoma cortical supra-renal, carcinoma paratiróide e metástases de glândulas endócrinas.
Exemplos adicionais de cancros são carcinoma de células basais; carcinoma de células escamosas; condrossarcoma (um cancro que surge nas células de cartilagens); mesenquimal-condrossarcoma; sarcomas de tecido mole, incluindo tumores malignos que podem surgir em qualquer dos tecidos mesodermais (músculos, tendões, vasos que transportam sangue ou linfa, articulações e gordura); sarcomas de tecido mole, incluindo sarcoma da parte mole alveolar, angiossarcoma, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma, mesenquimoma, schwannoma, tumores neuro-ectodermais periféricos, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial; tumor trofoblástico gestacional (malignidade em que os tecidos formados no útero após concepção se tornam cancerosos); linfoma de Hodgkin e cancro da laringe.
Numa concretização, o cancro compreende vários tipos de leucemias tais como leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda.
Em algumas concretizações, a leucemia aguda inclui, mas não está limitada a AML indiferenciada (MO), leucemia mieloblástica (Ml), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocitica (M3 ou M3 variante [M3V]), leucemia mielomonocitica (M4 ou M4 variante com eosinofilia [M4E]), leucemia monocitica (M5), eritroleucemia (M6), leucemia megacarioblástica (M7). Em algumas concretizações, a leucemia linfocitica aguda (ALL) inclui leucemia que tem origem nos blastos da medula óssea (células B) , timo (células T) e nódulos linfáticos. A leucemia linfocitica aguda é 11 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ categorizada como LI - linfoblastos de aparência madura (células T ou células pré-B), L2 - linfoblastos imaturos e pleomórficos (de forma variada) (células T ou células pré-B) e L3 - linfoblastos (células B; células de Burkitt).
Numa concretização, o cancro é cancro do estômago, gástrico, ósseo, do ovário, do cólon, do pulmão, cerebral, da laringe, do sistema linfático, do tracto genito-urinário, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cancro do pulmão, cancro da bexiga, cancro da cabeça e do pescoço, melanoma, cancro da próstata, cancro da mama, cancro do pulmão de células pequenas, leucemia, glioma, cancro colo-rectal, cancro genito-urinário, cancro gastrointestinal, cancro hematológico ou cancro pancreático. Em particular, a leucemia mielógena aguda (AML), leucemias linfoblásticas de células precursoras B, leucemias mielodisplásicas, leucemias linfoblásticas agudas de células T e leucemias mielógenas crónicas (CMLs).
Os cancros a serem aqui tratados podem ser primários ou metastásicos. Numa concretização, o cancro é um tumor sólido ou um tumor metastásico transportado pelo sangue. Noutra concretização, o cancro é cancro ósseo metastásico. B) Doenças de proliferação não maligna; aterosclerose, restenose após angioplastia vascular e distúrbios fibroproliferativos tais como bronquiolite obliterativa. C) Doenças ou distúrbios inflamatórios relacionados com disfunção imunitária, incluindo imunodeficiência, imunomodulação, doenças auto-imunes, rejeição de tecido, cicatrização de feridas, doença renal, alergias, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite. D) Doenças infecciosas mediadas via virus ou patogénios bacterianos. São aqui proporcionadas composições e compostos para utilização nos métodos para tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto modulador do receptor do factor de Kit 12 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ ou hemocitoblasto (SCFR). Numa concretização, a doença é cancro. Noutra concretização, a doença é carcinoma. Em algumas concretizações, o cancro é cancro do pulmão de células pequenas ou cancro da mama. Noutra concretização, o doença é carcinoma da próstata. Ainda noutra concretização, o cancro é cancro endometriano. Noutra concretização, o cancro é glioma. Noutras concretizações, o cancro é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Em algumas concretizações, a leucemia é leucemia mielógena aguda (AML). Em algumas concretizações, a leucemia é leucemia de mastócitos. Noutra concretização, a doença é mastocitose sistémica. Ainda noutra concretização, a doença é síndroma mielodisplásico (MDS). Em algumas concretizações, o tumor maligno é um tumor de células germinais. Noutra concretização o tumor de células germinais é semioma e/ou disgerminoma. Ainda noutra concretização, a doença é tumor do estroma gastrointestinal (GIST). Ainda noutra concretização, a doença é tumor de mastócitos, um melanoma ou um neuroblastoma. São aqui proporcionadas composições e compostos para utilização em métodos para o tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito com essa necessidade de um composto modulador do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Numa concretização, a doença é cancro. Noutra concretização, a doença é carcinoma. Noutra concretização, o carcinoma é carcinoma do ovário. Ainda noutra concretização, o carcinoma é carcinoma da mama. Noutra concretização, o carcinoma é carcinoma de células renais. Ainda noutra concretização, a doença é sarcoma. Noutras concretizações, o cancro é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Em algumas concretizações, a leucemia é leucemia linfoblástica aguda (ALL). Noutra concretização, a leucemia é leucemia mielógena crónica (CML). Em algumas concretizações, o linfoma é linfoma de células T. Noutra concretização, a doença é síndroma hiper-eosinofílico idiopático (HES). Noutra concretização, a doença é leucemia eosinofílica crónica (CEL). Em algumas concretizações, o tumor maligno é melanoma ou glioblastoma. Noutra concretização, a doença é angiogénese tumoral. Noutra concretização adicional, a doença é uma doença de proliferação não maligna. Em algumas concretizações a doença de proliferação não maligna é aterosclerose ou 13 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ restenose. Ainda noutra concretização adicional, a doença é um distúrbio fibroproliferativo. Em algumas concretizações, o distúrbio fibroproliferativo é bronquiolite obliterativa. Noutra concretização, o distúrbio fibroproliferativo é mielofibrose idiopática. São aqui proporcionadas composições e compostos para utilização em métodos para o tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um composto modulador do receptor Flt-3. Numa concretização, a doença é cancro. Noutra concretização, a doença é carcinoma. Em algumas concretizações, o cancro é cancro do pulmão de células pequenas ou cancro da mama. Noutras concretizações, o cancro é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Noutra concretização, a doença é uma malignidade hematológica tal como leucemia e/ou linfoma. Em algumas concretizações, a leucemia é leucemia mielógena aguda (AML) ou é leucemia mielóide crónica (CML). Em algumas concretizações, o cancro é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielodisplásica, leucemia linfoblástica aguda de células T, e leucemia linfoblástica aguda de células B. Noutra concretização, o distúrbio é síndroma mielodisplásico. Ainda noutra concretização, a doença é um distúrbio do sistema imunitário e/ou doença inflamatória. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é lúpus eritematoso sistémico. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é doença inflamatória intestinal. Noutra concretização, a doença inflamatória intestinal é doença de Crohn e/ou colite ulcerativa. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é doença pulmonar obstrutiva crónica. São aqui proporcionadas composições e compostos para utilização em métodos para o tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um composto modulador de VEGFR. Numa concretização, a doença é cancro. Noutra concretização, a doença é carcinoma. Noutra concretização, a doença é um tumor sólido. Noutra concretização, a doença é um tumor metastásico. Noutra concretização, a doença são tumores estromais. Ainda noutra concretização, a doença é tumor 14 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ neuroendócrino. Ainda noutra concretização, a doença ou distúrbio é angiogénese tumoral. Noutra concretização, a doença é sarcoma. Noutra concretização, o sarcoma é sarcoma de Kaposi, hemangiosarcoma e/ou linfangiosarcoma. São aqui proporcionadas composições e compostos para utilização em métodos para o tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um composto modulador de CSF-1 R (ou fms) . Numa concretização, a doença é cancro. Noutra concretização, a doença é carcinoma. Ainda noutra concretização, a doença é tumor metastásico. Noutra concretização, o tumor metastásico são metástases ósseas. Ainda noutra concretização, a doença é histiocitose das células de Langerhans. Ainda noutra concretização, a doença é um distúrbio do sistema imunitário e/ou doença inflamatória. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é lúpus eritematoso sistémico. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é doença inflamatória intestinal. Noutra concretização, a doença inflamatória intestinal é doença de Crohn e/ou colite ulcerativa. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é artrite reumatóide. Ainda noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é esclerose múltipla. Ainda noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é lúpus eritematoso sistémico. Ainda noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é rinite alérgica e/ou asma. Noutra concretização, o distúrbio do sistema imunitário é diabetes do tipo 1. São aqui proporcionadas composições e compostos para utilização em métodos para o tratamento de uma doença compreendendo a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de um composto modulador de Ret. Numa concretização, a doença é cancro. Noutra concretização, a doença é carcinoma. Ainda noutra concretização, o carcinoma é carcinoma da tiróide. Ainda noutra concretização, o carcinoma da tiróide é esporádico ou carcinoma medular familiar. Noutra concretização, o carcinoma da tiróide é carcinoma da tiróide papilar. Ainda noutra concretização, o carcinoma da tiróide é carcinoma da paratiróide. Noutra concretização, a doença é neoplasia endócrina múltipla 2A ou 2B. 15 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ São também aqui contempladas terapias de combinação que usam um ou mais compostos ou composições aqui proporcionados, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com outros agentes farmaceuticamente activos para o tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos.
Numa concretização, tais agentes farmacêuticos adicionais incluem um ou mais dos seguintes: agentes anti-cancro, e agentes anti-inflamatórios. O composto ou composição aqui proporcionado, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado em simultâneo com, antes de, ou após a administração de um ou mais dos anteriores agentes. São também proporcionadas composições farmacêuticas contendo um composto aqui proporcionado e um ou mais dos anteriores agentes.
Ao praticar os métodos, são administradas quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações dos compostos terapeuticamente eficazes, que são formuladas para entrega sistémica, incluindo entrega parentérica, oral ou intravenosa, ou para aplicação local ou tópica, a um indivíduo que exibe os sintomas da doença ou distúrbio a tratar. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas das doenças ou distúrbios. São também aqui contempladas terapias de combinação utilizando um ou mais compostos ou composições aqui proporcionados, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com outros agentes farmaceuticamente activos, para o tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos.
Numa concretização, tais agentes farmacêuticos adicionais incluem um ou mais dos seguintes: agentes anti-cancro e agentes anti-inflamatórios. O composto ou composição aqui proporcionado, ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado em simultâneo com, antes de, ou após a administração de um ou mais dos anteriores agentes. Também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo um 16 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ composto aqui proporcionado e um ou mais dos anteriores agentes.
Ao praticar os métodos, são administradas quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações dos compostos terapeuticamente eficazes, que são formuladas para entrega oral, sistémica, incluindo entrega parentérica ou intravenosa, ou para aplicação local ou tópica, a um indivíduo que exibe os sintomas da doença ou distúrbio a tratar. As quantidades são eficazes para tratar, gerir ou melhorar a doença, ou melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doenças ou distúrbio. É ainda proporcionado um conjunto farmacêutico ou kit que compreende um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Opcionalmente associada a tais recipientes pode estar um aviso numa forma prescrita por uma agência governamental regulando o fabrico, uso ou comercialização de produtos farmacêuticos ou biológicos, aviso que reflecte a aprovação pela agência do fabrico, utilização e comercialização para administração humana. O conjunto ou kit pode ser rotulado com informação relativa ao modo de administração, sequência da administração de fármacos (p. ex., separadamente, sequencialmente ou concorrentemente), ou similares.
Estes e outros aspectos da matéria objecto aqui descritos serão evidentes em referência à seguinte descrição detalhada. A Fig. 1 mostra os resultados de uma experiência de retardamento de crescimento tumoral num modelo de xenoenxerto de leucemia humana MV4-11. Um composto aqui proporcionado por administrado por entubação oral (p.o.) uma vez por dia durante vinte e oito dias (qd χ 28) a ratinhos implantados com tumores de MV4-11. O composto a 3 mg/kg e 10 mg/kg inibe o crescimento de xenoenxertos de MV4-11 de um modo estatisticamente significativo (p<0,01) comparado com controlos de veiculo na ausência de morbidade ou mortalidade. São aqui proporcionados compostos de imidazolotiazole da fórmula (I) que possuem actividade como moduladores de 17 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ proteína-quinase. São ainda proporcionados compostos para utilização em métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de doenças que são moduladas por proteína-quinases, e composições farmacêuticas e formas de dosaqem úteis para tais métodos. Os métodos e composições são descritos em detalhe nas secções sequintes.
A. DEFINIÇÕES
Excepto se definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado, tal como é habitualmente entendido por qualquer pessoa competente na matéria. No caso de existir uma pluralidade de definições para um termo aqui incluído, os incluídos nesta secção terão prevalência, excepto se indicado em contrário. "Alquilo" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação, possuindo de um a dez átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, p. ex., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletilo (t-butilo), e similares. "Alcenilo" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo de dois a dez átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação dupla, p. ex., etenilo, prop-l-enilo, but-1-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo, e similares. "Alcinilo" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla, possuindo de dois a dez átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação tripla, p. ex., etinilo, prop-l-inilo, but-1-inilo, pent-l-inilo, pent-3-inilo, e similares. 18 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ "Alquileno" e "cadeia de alquileno" referem-se a cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que consiste apenas em carbono e hidrogénio, não contendo insaturações e possuindo de um a oito átomos de carbono, p. ex., metileno, etileno, propileno, n-butileno e similares. A cadeia de alquileno pode estar ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos na cadeia. "Alcenileno" ou "cadeia de alcenileno" refere-se a um radical divalente insaturado de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, possuindo de 1 a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligação dupla e em que a ligação dupla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, p. ex., etenileno, prop-l-enileno, but-2-enileno e similares. A cadeia de alcenileno pode estar ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos na cadeia. "Alcoxi" refere-se ao radical que possui a fórmula -OR, em que R é alquilo ou haloalquilo. Um "alcoxi opcionalmente substituído" refere-se ao radical que possui a fórmula -OR, em que R é um alquilo opcionalmente substituído, como aqui definido. "Alcinileno" ou "cadeia de alcinileno" refere-se a um radical divalente insaturado de cadeia linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, possuindo de 1 a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligação tripla e em que a ligação tripla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, p. ex., etinileno, prop-l-inileno, but-2-inileno, pent-l-inileno, pent-3-inileno e similares. A cadeia de alcinileno pode estar ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos na cadeia. "Amino" refere-se a um radical que possui a fórmula -NR'R", em que R' e R" são cada independentemente hidrogénio, alquilo ou haloalquilo. Um "amino opcionalmente substituído" refere-se a um radical possuindo a fórmula -NR'R" em que um ou ambos R' e R" são alquilo opcionalmente substituído, como aqui definido. 19 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ "Agentes anti-cancro" refere-se a anti-metabolitos (p. ex., 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulo (p. ex., alcaloides de vinca tais como vincristina, vinblastina; taxanos tais como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (p. ex., ciclofosfamida, melfalano, carmustina, nitrosoureias tais como biscloroetil-nitrosoureia e hidroxi-ureia), agentes de platina (p. ex. cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216, CI-973), antraciclinas (p. ex., doxrubicina, daunorubicina) , antibióticos antitumorais (p. ex., mitomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina) , inibidores de topoisomerase (p. ex., etoposido, camptotecinas) , agentes anti-angiogénese (p. ex. Sutent® e Bevacizumab) ou quaisquer outros agentes citotóxicos, (fosfato de estramustina, prednimustina), hormonas ou agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais hormonais, inibidores de quinase, e tratamento por radiação. "Agentes anti-inflamatórios" refere-se a inibidores de metaloproteinase de matriz, inibidores de citóquinas pro-inflamatórias (p. ex., moléculas anti-TNF, receptores solúveis de TNF, e IL1), fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) tais como inibidores de prostaglandina-sintase (p. ex., salicilato magnésico de colina, ácido salicilsalicilico), inibidores de COX-1 ou COX-2), ou agonistas do receptor glucocorticóide tais como corticosteróides, metilprednisona, prednisona ou cortisona. "Arilo" refere-se a um radical de sistema anelar carbociclico em que pelo menos um dos anéis é aromático. O arilo pode ser totalmente aromático, cujos exemplos são fenilo, naftilo, antracenilo, acenaftilenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo e pirenilo. O arilo pode também conter um anel aromático em combinação com um anel não aromático, cujos exemplos são acenafeno, indeno e fluoreno. "Aralquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRb, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente, substituído por Rb, um radical arilo, tal como definido anteriormente, p. ex., benzilo. Ambos radicais alquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. 20 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ "Aralcoxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaRb, em que -RaRb é um radical aralquilo tal como definido anteriormente. Ambos radicais alquilo e arilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. "Cicloalquilo" refere-se a radical de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico monovalente estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, possuindo de três a dez átomos de carbono, e que está saturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, p. ex., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, decalinilo, norbornano, norborneno, adamantilo, biciclo[2.2.2]octano e similares. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRd, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente e Rd é um radical cicloalquilo tal como definido anteriormente. 0 radical alquilo e o radical cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. "Halo", "halogéneo" ou "halogeneto" refere-se a F, Cl,
Br ou I. "Haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo. Tais grupos incluem, mas não estão limitados a, clorometilo, trifluorometilo e l-cloro-2-fluoroetilo. "Haloalcenilo" refere-se a um grupo alcenilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo. Tais grupos incluem, mas não estão limitados a, l-cloro-2-fluoroetenilo. "Heterociclilo" refere-se a um radical anelar estável de 3 a 15 membros, que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Numa concretização, o radical de sistema anelar heterociclico pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas anelares fundidos ou ligados em ponte; e os átomos de azoto ou enxofre no radical de sistema anelar 21 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser saturado parcial ou totalmente ou ser aromático. O sistema anelar heterocíclico pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Exemplos de tais radicais heterocíclicos incluem, mas não limitado a: acridinilo, azepinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzisoxazinilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]-piridinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetra-hidrofuranilo, benzotetra- hidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, β-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, deca-hidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, di-hidro- benzisotiazinilo, di-hidrobenzisoxazinilo, di-hidrofurilo, di-hidropiranilo; dioxolanilo, di-hidropirazinilo, di-hidropiridinilo, di-hidropirazolilo, di-hidropirimidinilo, di-hidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetra-hidrofuranilo, isobenzotetra-hidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa-hidroindolilo, octa- hidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, purinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pteridinilo, pirazolilo, pirimidinilo, quinazolinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo e 1,3,5-tritianilo. 22 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ "Heteroaralquilo" refere-se a um radical da fórmula —RaRf, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente e Rf é um radical heteroarilo como aqui definido. 0 radical alquilo e o radical heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. "Heteroaralcoxi" refere-se a um radical da fórmula -0RaRf, em que -RaRf é um radical heteroaralquilo tal como definido anteriormente. 0 radical alquilo e o radical heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. "Heteroarilo" refere-se a um radical heterociclilo tal como definido anteriormente que é aromático. 0 radical heteroarilo pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Exemplos de tais radicais heteroarilo incluem, mas não limitado a: acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzisoxazinilo, benzo [4,6]-imidazo[1,2-a]piridinilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, β-carbolinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotienilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, octa-hidroindolilo, octa-hidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo e triazolilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRe, em que Ra é um radical alquilo tal como definido anteriormente e Re é um radical heterociclilo como aqui definido. 0 radical alquilo e o radical heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. 23 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ "Heterociclilalcoxi" refere-se a um radical da fórmula -ORaRe, em que -RaRe é um radical heterociclilalquilo tal como definido anteriormente. 0 radical alquilo e o radical heterociclilo podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. "IC5o" refere-se a uma quantidade, concentração ou dosaqem de um composto de teste particular que conseque uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como crescimento ou proliferação celular, medida via qualquer dos ensaios com base in vitro ou em células aqui descritos. "Alquilo opcionalmente substituído", "alcenilo opcionalmente substituído" e "opcionalmente" referem-se a radicais alquilo, radicais alcenilo e radicais alcinilo, respectivamente, alcinilo substituído que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do qrupo que consiste em nitro, halogéneo, azido, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -0RX, -N(Ry)(Rz), -SRX, -C(J)RX, -C(J)0Rx, -C(J)N(Ry) (Rz) , -C (J) SRX, -S (0) tR” (onde t é 1 ou 2), -OC(J)Rx, -0C (J) 0RX, -0C(J)N(Ry) (Rz) , -0C (J) SRX, -N (Rx) C (J) Rx, -N(Rx)C(J)0Rx, -N(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -N (Rx) C (J) SRX, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(0)2Rw, -N (Rx) S (0) 2N (Ry) (Rz) , - S (0) 2N (Ry) (Rz) , -P(0)(Rv)2, -0P(0)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(0)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2R”, -C (Rx) =N (0RX) , e -C (Rx) =NN (Ry) (Rz) , em que :
Rx é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; hidrogénio, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo,
Ry e Rz são cada independentemente alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; ou
Ry e Rz, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo;
Rw é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; 24 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Rv é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, -ORx ou -N(Ry) (Rz) ; e J é 0, NRX ou S.
Excepto se indicado de outro modo especificamente descrito no fascículo, é entendido que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo de carbono do grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo. "Arilo opcionalmente substituído", "cicloalquilo opcionalmente substituído", "heteroarilo opcionalmente substituído" e "heterociclilo opcionalmente substituído" referem-se a radicais arilo, cicloalquilo, heterociclilo e heteroarilo, respectivamente, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em nitro, halogéneo, haloalquilo, haloalcenilo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -Ru0Rx, -RUN (Ry) (Rz) , -RUSRX, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, -RUC (J)N(Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw (onde t é 1 ou 2), -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC (J) N (Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -RUN(RX)C(J)RX, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RUN (Rx) C (J) N (Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J) SRX, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(0)2Rw, -RUN (Rx) S (O) 2N (Ry) (Rz) , -RUS (O) 2N(Ry) (Rz) , -RUP (O) (Rv) 2, -RuOP (O) (R) 2, -RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RuC (J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) e -RUC (Rx) =NN (Ry) (Rz) , em que: cada Ru é independentemente alquileno ou uma ligação directa; cada Rv é independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, -ORx ou -N(Ry)(Rz);
Rw é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; cada Rx é independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, 25 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; hidroqénio, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo,
Ry e Rz são cada independentemente alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo;
Ry e Rz, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo ou heteroarilo; e J é O, NRX ou S.
Excepto se indicado de outro modo especificamente descrito no fascículo, é entendido que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo do grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. "Oxo" refere-se a =0. "Derivados farmaceuticamente aceitáveis" de um composto incluem sais, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou seus pró-fármacos. Tais derivados podem ser facilmente preparados pelos peritos na especialidade utilizando métodos conhecidos para tal derivação. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente activos ou são pró-fármacos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não limitado a, sais de amina, tais como mas não limitado a Λ/',Λ/''-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, IV-metilglucamina, procaína, iV-benzilf enetilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-l'-ilmetil-benzimidazole, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)-aminometano; sais de metal alcalino, tais como mas não limitado a litio, potássio e sódio; sais de metal alcalino-terroso, tais como mas não limitado a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, tais como mas não limitado a zinco; e outros sais metálicos, tais como mas não 26 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ limitado a hidrogenofosfato de sódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, mas não limitado a, sais de ácidos inorgânicos, tais como mas não limitado a cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como mas não limitado a acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não limitado a, ésteres de alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo e heterociclilo de grupos acídicos, incluindo, mas não limitado a, ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfinicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfinicos e ácidos borónicos. Éteres enólicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não limitado a, derivados da fórmula C=C(OR), em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo ou heterociclilo. Ésteres enólicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não limitado a, derivados da fórmula C=C(0C(0)R), em que R é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo ou heterociclilo.
Tal como aqui utilizado e excepto se indicado de outro modo, o termo "hidrato" significa um composto aqui proporcionado ou um seu sal, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
Tal como aqui utilizado e excepto se indicado de outro modo, o termo "solvato" significa um solvato que é formado da associação de uma ou mais moléculas de solvente com um composto aqui proporcionado. O termo "solvato" inclui hidratos (p. ex., mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares). "Pró-fármaco" é um composto que, sob administração in vivo, é metabolizado por um ou mais passos ou processos ou de outro modo convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente activa do composto. Para produzir um pró-fármaco, o composto farmaceuticamente activo é modificado de tal modo que o composto activo será 27 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ regenerado por processos metabólicos. 0 pró-fármaco pode ser concebido para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos secundários ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras caracteristicas ou propriedades de um fármaco. Em virtude do conhecimento dos processos farmacodinâmicos e metabolismo do fármaco in vivo, os peritos na especialidade, uma vez conhecido um composto farmaceuticamente activo, podem conceber pró-fármacos do composto (ver, p. ex., Nogrady (2005) "Medicinal Chemistry: A Biochemical Approach", Oxford University Press, New York). "Sulfureto" refere-se ao radical que possui a fórmula -SR, em que R é um grupo alquilo ou haloalquilo. Um "sulfureto opcionalmente substituído" refere-se ao radical que possui a fórmula -SR, em que R é um alquilo opcionalmente substituído como aqui definido.
Tal como aqui utilizado, "substancialmente puro" significa suficientemente homogéneo para parecer isento de impurezas facilmente detectáveis, tal como determinado por métodos de análise padronizados, tais como cromatografia de camada fina (TLC), electroforese em gel, cromatografia líquida de alto rendimento (HPLC) e espectrometria de massa (MS), utilizados pelos peritos na especialidade para avaliar tal pureza, ou suficientemente puros para que uma purificação adicional não possa alterar de maneira detectável as propriedades fisicas e químicas da substância, tais como actividades enzimáticas e biológicas. Métodos para a purificação dos compostos para produzir compostos substancial e quimicamente puros são conhecidos dos peritos na especialidade. No entanto, um composto substancial e quimicamente puro pode ser uma mistura de estereoisómeros. Em tais casos, uma purificação adicional pode aumentar a actividade específica do composto.
Excepto se mencionado especificamente de outro modo, quando um composto pode assumir formas tautoméricas, regioisoméricas e/ou estereoisoméricas alternativas, pretende-se que todos os isómeros alternativos estejam englobados dentro do âmbito da matéria objecto reivindicada. Por exemplo, quando um composto é descrito como possuindo uma 28 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ ou duas formas tautoméricas, pretende-se que ambos tautómeros sejam aqui englobados.
Assim, os compostos aqui proporcionados podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoisoméricas. No caso de resíduos de aminoácidos, tais resíduos podem ser da forma L- ou D-. A configuração para resíduos de aminoácido de ocorrência natural é geralmente L. Quando não especificado, o resíduo é da forma L. Tal como aqui utilizado, o termo "aminoácido" refere-se a α-aminoácidos que são racémicos, ou de qualquer das configurações D- ou L-. A designação "d" que precede uma designação de aminoácido (p. ex., dAla, dSer, dVal, etc.) refere-se ao isómero D- do aminoácido. A designação "dl" que precede uma designação de aminoácido (p. ex., dlPip) refere-se a uma mistura dos isómeros L- e D- do aminoácido. Deve ser entendido que os centros quirais dos compostos aqui proporcionados podem sofrer epimerização in vivo. Como tal, um perito na especialidade reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (.R) é equivalente, para compostos que sofrem epimerização in vivo, à administração do composto na sua forma (5) .
Deve ser entendido que os compostos aqui proporcionados podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser de qualquer configuração (R) ou (S) , ou podem ser uma sua mistura.
Isómeros opticamente activos (+) e (-), (R)- e (5)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, tais como HPLC de fase inversa.
Tal como aqui utilizado, o termo "enantiomericamente puro" ou "enantiómero puro" indica que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 98,5% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,2% em peso, mais de 99,5% em peso, mais de 99,6% em peso, mais de 99,7% em peso, mais de 99,8% em peso ou mais de 99,9% em peso do enantiómero. 29 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Quando ο número de qualquer substituinte dado não é especificado (p. ex., haloalquilo) , podem estar presentes um ou mais substituintes. Por exemplo, "haloalquilo" pode incluir um ou mais haloqéneos iguais ou diferentes.
Nesta descrição, se existir qualquer discrepância entre um nome químico e a estrutura química, a estrutura química é preferivelmente prevalecente.
Tal como aqui utilizado, as abreviaturas para quaisquer grupos protectores, aminoácidos e outros compostos estão, excepto se indicado de outro modo, de acordo com a sua utilização comum, as abreviaturas reconhecidas, ou as normas da IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, Biochem. 1972, 11:942-944).
B. COMPOSTOS
Numa concretização, os compostos proporcionados são da fórmula (I):
em que, a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla; X é -S-, -N(R5) - ou -0-; Z1 e Z3 são cada independentemente -N(R5)-, -(CH2)q-, -O-, -S-, ou uma ligação directa; Z2 é -C(O)- ou -C(S) m é um número inteiro de 1 a 2; n é um número inteiro de 1 a 3; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; 30 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ R° é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo opcionalmente substituído, ou alcoxi opcionalmente substituído; cada R1 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heteroaralcenilo opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)2, -R6CN, -R6C(0)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(0)0R7, -R6C(S)OR7, -R6C (NR7) OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C (NR7)N(R7) 2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C (NR7) SR8, -R6S(0)tOR7 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN (R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (0) R8 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0)tN(R7)C(0)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S (0) tN (R7) C (NR7) N (R7) 2 (onde t é 1 ou 2), -R5N (R7) C (0) R8, -R6N(R7)C(0)0R8, -R6N(R7)C(0) SR8, -R6N(R7) C (NR7) SR8, -R6N(R7)C(S) SR8, -R6N(R7)C(0)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7) S (0) tR8 (onde t é 1 ou 2), -R60C(0)R8, -R60C (NR7) R8, -R6OC(S)R8, -R60C(0)0R8, -R60C (NR7) OR8, -R6OC(S)OR8, -R60C(0)SR8, -R60C (0)N(R7) 2, -R60C (NR7)N(R7) 2, -R60C (S) N (R7) 2, -R6OR9N(R7) 2, - R6SR9N(R7)2, -R6N (R7) R9N (R7) 2, -R6C (0) R9C (0) R7, -R6C(0)R9C(S)R7, -R6C(0)R9C (NR7)R7, -R6C (0) R9C (0) 0R7, -R6C(0)R9C(S)0R7, -R6C(0)R9C(NR7)0R7, -R6(0)R9C(0)N(R7)2, -R6C(0)R9C(S)N(R7)2, -R6C(0)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C (0) R9C (0) SR8, -R6C (0) R9C (S) SR8, e -R6C (0) R9C (NR7) SR8; cada R2 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, e -N(R12) S (0)tR13 (onde t é 1 ou 2); R3 é hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C (0) N (R12) 2, -C(0)SR12, ou -N (R12) S (0) tR13 (onde t é 1 ou 2); R4 é seleccionado do grupo que consiste em heterociclilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e arilo opcionalmente substituído; 31 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ cada R5 é independentemente hidrogénio, ou alquilo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente uma ligação directa, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R7 é seleccionado independentemente de (i) ou (ii) seguintes (i) R7 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou (ii) dois grupos R7 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; R8 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, 32 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; e R13 é seleccionado independentemente do qrupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído.
Numa concretização, o composto é um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização, o composto aqui proporcionado é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Numa concretização, o composto aqui proporcionado é um solvato do composto da fórmula (I) . Numa concretização, o composto aqui proporcionado é um hidrato do composto da fórmula (I). É também descrito um pró-fármaco do composto da fórmula (I).
Numa concretização, o qrupo -Z1Z2Z3R4 está liqado numa posição para no anel fenilo. Numa concretização, o grupo -Z4Z2Z3R4 está ligado numa posição meta no anel fenilo.
Numa concretização, R4 é heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído e as outras variáveis são como aqui descrito noutro local. Os substituintes em R4, quando presentes, são seleccionados de um ou mais, numa concretização, um, dois, três ou quatro grupos seleccionados de halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo 33 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído. Numa concretização, R4 é um heterociclilo de 3-12 membros opcionalmente substituído, em que os heteroátomos são seleccionados de um ou mais azoto, enxofre ou oxigénio. Numa concretização, R4 é heterociclilo de 5-10 membros opcionalmente substituído. Numa concretização, R4 é heteroarilo de 5-12 membros opcionalmente substituído, em que os heteroátomos são seleccionados de um ou mais azoto, enxofre ou oxigénio. Numa concretização, R4 é heteroarilo de 5-6 membros opcionalmente substituído.
Noutra concretização, R4 é seleccionado do grupo que consiste em:
em que cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído.
Noutra concretização, R4 é seleccionado do grupo que consiste em:
34 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
hidrogénio, cicloalquilo substituído, heteroarilo e cada R10 é seleccionado independentemente de halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, arilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído e opcionalmente substituído.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (I), em que R4 é seleccionado do grupo que consiste em:
e cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído. Numa concretização, R10 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo ou haloarilo. Numa concretização, R10 é hidrogénio, metilo, tert-butilo, trifluorometilo ou p-clorofenilo. Numa concretização, R10 é tert-butilo.
Numa concretização, R4 é
35 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ R
em que R10 é tal como aqui descrito noutro local. Numa concretização, R10 é alquilo. Numa concretização, R10 é hidrogénio. Numa concretização, um R10 é alquilo e o outro R10 é hidrogénio.
Numa concretização, R4 é
%-
Noutra concretização, R1 é -R6OR9N (R7) 2, em que R6 é uma ligação directa, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; dois grupos R7 juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; e R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Noutra concretização, R1 é /-\ -K-N y V_víp em que K é -C(0)-, -(CH2)q-, -(CH2)qO-, - (CH2) qO (CH2) q-, - (CH2) qC (O) -, -C(0)NH(CH2)q-, -C(0)NH(CH2)qNH(CH2)q-, - (CH2) qC (0) NH (CH2) q-, 0 (CH2) q , -0C(0)-, -0C(0) (CH2)q- ou uma ligação directa; Y é -o-, -s-, -S(O)-, -S(0)2-, -N (R14) -, —C (H) R15-, OU -C(O)-; p é um número inteiro de 0 a 2; 36 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; r14 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2) , -C(0)R12, -C (O) OR12, -C (O) N (R12) 2, ou -C (O) SR12; r15 é hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2r -S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C (O) N (R12) 2, -C(0)SR12, ou -N(R12) S (O) tR13 (onde t é 1 ou 2); cada R12 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; e cada R13 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído.
Noutra concretização, R1 é halogéneo, alquilo, -R6OR7, -R6N(R7)2, -R6C(0)0R7, -R6OR9OR7, -R6OR9N (R7) 2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)R9N(R7)R90R7 ou -R6C(0)N(R7)R90R7 e R7 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo 37 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído.
Numa concretização, R1 é fluoro, bromo, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi, dietilamino ou carboxi.
Numa concretização, q é 1-3. Numa concretização, q é 1, 2, 3 ou 4. Numa concretização, K é uma ligação directa.
Numa concretização, X é -S-. Noutra concretização, X é -N(R5)-, em que R5 é hidrogénio ou alquilo inferior. Noutra concretização, X é -0-.
Numa concretização, -Z1Z2Z3- é -NHC(0)NH-, -NHC(O)N(CH3)-, -N(CH3)C(0)NH-, -C(0)NH-, -NHC (O)-, -NCH2C (O) NH-. Numa concretização, -Z1Z2Z3- é -NHC(0)NH-.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (Ia):
em que as variáveis são como definido anteriormente.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (Ia):
38 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ em que as variáveis sao como definido anteriormente.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (II):
em que X é -S-, -N(R5)— ou -0-; X1, X2, X3, X4 são cada independentemente seleccionados de -C (R10) —C (R10) I -N-, -N(R16)-, -0-, e -S-, desde que não mais de dois de X1, X2, X3 e X4 sejam heteroátomos e em que nenhuns dois X1, X2, X3 e X4 adjacentes são ambos -O- ou -S-; e cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído; cada R16 é seleccionado independentemente de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído; e n, R°, R1, R2, R3, são definidos tal como anteriormente descrito para a fórmula (I); ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 39 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Numa concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (II), em que n é 0-3. Numa concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (II), em que n é 0-3.
Noutra concretização, o composto aqui proporcionado possui a fórmula (II) em que R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior opcionalmente substituído.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (III) :
Η H (III) em que: X é -S-, -N(R5) - ou -0-; XI é -C (R10) —, ou -N-; X2 é -O- ou -S-; em que cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído; e os restantes n, R°, R1, R2, R3, R5 e X são tal como definido anteriormente para a fórmula (I); ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 40 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (Illa):
em que as variáveis sao tal como aqui descrito noutro local.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (III), em que X1 é -N- e X2 é -0-.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (III), em que R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior opcionalmente substituído.
Noutro aspecto, o composto é da fórmula (III), em que: cada R2 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S (O) tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, ou -N (R12) S (O) tR13 (onde t é 1 ou 2) ; cada R3 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído.
Numa concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (II), em que n é 0-3. Numa concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (II), em que n é 0.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (IV): 41 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
em que : κ é (CH2) q , -C(O)-, - (CH2) qO-, - (CH2) qO (CH2) q-, ~ (CH2) qc (O) -, - (CH2) qC (O) NH (CH2) q-, -C(0)NH(CH2)q-, -0(CH2)q-, -OC(O)-, -OC(O) (CH2) q , ou uma ligação directa; X é -S-, -N(R5)- ou -0-; XI é -C (R10) -, ou -N-; X2 é -O- ou -S-; Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N (R14) -C(H)R15-, ou -C(O)-; p é um número inteiro de 0 a 2; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou arilo opcionalmente substituído; R14 é independentemente hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R , -C(0)N(R12)2, ou -C (O) SR12;
R15 é independentemente hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, S(0)tR (onde t é 1 ou 2), -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R )2, -C(0)SR , ou -N(R12) S (O) tR13 (onde t é 1 ou 2); 42 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ e os restantes R°, R2, R3, R5, R12, R13 e X sao tal como definido anteriormente para a fórmula (I); ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização, R14 é alquilo ou -S(0)tR13, onde t é 1 ou 2 e R13 é alquilo. Numa concretização, R14 é metilo, etilo ou -S(0)tR13, em que t é 2 e R13 é metilo.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (IV), em que X1 é -N- e X2 é -0-.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (IV) , em que R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior opcionalmente substituído.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (IV), em que R2 e R3 são ambos hidrogénio.
Noutro aspecto, fórmula (IVa): é aqui proporcionado um composto da
estereoisómeros, um solvato, um aceitável, e as ou um estereoisómero único, uma mistura de uma mistura racémica de estereoisómeros, hidrato ou um seu sal farmaceuticamente variáveis são como definido anteriormente.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (IVb): 43 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definido anteriormente.
Noutro aspecto, o composto aqui proporcionado é da fórmula (V):
em que K é -0(CH2)q-, -C(O)-, -C (O)NH (CH2) q-, -(CH2)qO-, ou - ( CH2 ) q0 ( CH2 ) q- ; p é um número inteiro de 0 a 2; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; X1 é -N-; X2 é -0-; Y é -O-, -S-, -N (R14) -, ou -C (H) R15-; m é 0, 1, ou 2; r14 é hidroqénio, alquilo opcionalmente substituído, -C (O) OR12, -C (O) SR12, —C (O) NR12, ou -S(0)tR13; uma R15 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído; R13 é alquilo opcionalmente substituído; e t é 1 ou 2; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, 44 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (VI):
em que K é -Q(CH2)q-, -(CH2)q0-, ou - (CH2) q0 (CH2) q-; cada q é independentemente 1 a 4; Y é -0-, -S-, ou -N (R14) R10 é alquilo inferior opcionalmente substituído; R14 é hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, ou -S(0)tR13; R13 é alquilo inferior; e t é 1 ou 2.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (VI), em que K é -(CH2)q-; cada q é independentemente 1 a 4; Y é -0-, -S-, ou -N (R14) -; e R14 é hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, ou -S(0)tR13 (onde t é 1 ou 2). 45 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados possuem a fórmula (Via):
(Via) ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definido anteriormente.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (VII):
ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definido anteriormente.
Numa concretização, -Z1Z2Z3-R4 é -NHC(0)NH-R4 ou -C(Q)NHR4.
Noutro aspecto, é aqui proporcionado um composto da fórmula (Vila):
46 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como definido anteriormente.
Também com interesse são quaisquer derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados, incluindo sem limitação sais, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, solvatos, hidratos, e pró-fármacos dos compostos aqui descritos.
Certos compostos exemplares são proporcionados nas seguintes Tabelas A, B e C:
Tabela A
Composto No. R4 —z3—z2—z1— R1 D2 -NHC(0)N(CH3)- -CH2CH2CH2r/ EI -C(0)NH- -CH2CH2C(Q)N^ E2 rv\ V^-o' -CH2C(0)NH- -OCH2CH2NQo E3 cf3 y· -C(0)NH- <,CH2CH2NQo E4 Cl -C(0)NH- -qch2ch2i/ 47 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Composto No. R4 —z3—z2—z1— R1 F1 ca -NHC(0)NH- -OCH2CH2f/ \> F2 -K>» -NHC(0)NH- -OCH^Qo F3 aa -NHC(0)NH- -och2ch2n/ ^0 \_/ F8 -NHC(0)NH- -OCH2CH2f/ \>
cT
Tabela Β
Composto No. Ra Rb B13 -OCH2CH2r/ \> H BI 4 -C(0)OCH2CH3 H
Tabela C
Composto Ra Rb (na posição 6) Rc (na posição 5) AI H H H A2 F H H A3 Me H H A4 -0H H H A5 -och3 H H Αβ 5 /—\ H H ξ-Ν^_0 48 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Composto Ra Rb (na posição 6) Rc (na posição 5) Α7 |-l/ \l- H H BI -OCH2CH2f/ H H Β2 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 H H Β3 -OCH2CH2f/ y H H Β4 -OCH2CH2l/ - H H Β5 O H H Β6 HN-^\ νογί^> O H H Β7 / \ -OCH2CH2CH2N^ p H H Β8 r~\ -OCH2CH2CH2N^ % H H Β9 / \ -och2ch2ch2n^ h- H H ΒΙΟ -och2Ch2ch2n^_\so2ch3 H H BI 1 H H -OCH2CH2l/ BI 2 H -OCHjCHzf/ ^3 \_/ H Cl -CH2C(0)och2ch3 H H C2 -CH2C(0)OH H H C3 -CH2CH2C (0)0CH2CH3 H H C4 -CH2CH2C (0) oh H H C5 / \ -CH2CH2C(0) _^nch2ch3 H H C6 -CH2CH2C(Q)r/ ^ H H Cl -CH2CH2C(0)t/ \) H H C8 -CH2CH2C (0)N(CH2CH3) 2 H H C9 -CH2CH2C(Q)NHCH2CH2N^ \ H H 49 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Composto Ra Rb (na posição 6) Rc (na posição 5) CIO -CHzCHjCtOjNHCHzCHgN^ ^ H H Cll ^H2CH2C(0)NHCH2CH2N^^| H H C12 -CH2CH2C (0) NHCH2CH2N (Et) 2 H H C13 -CH2C(Q)NHCH2CH2f/ \> H H Cl 4 -CH2C(Q)NHCH2CH2f»/ ^ H H C15 -CH2C(0)NHCH2CH2N^^ H H C16 -CH2C (0)NHCH2CH2N (Et)2 H H Cl 7 / \ -CH2C(0)N^_^nch2ch3 H H Cl 8 -CH2C<C)tQo H H C19 r~\ -C(0)NHCH2CH2N^_p H H C20 -C(Q)NHCH2GH2l/ ^ H H C21 ^(0)NHCH2CH2|v/^j H H C22 -C (0) NHCH2CH2N (Et) 2 H H C23 -eco))/_\ch2ch3 H H C24 «o H H C25 -CCO)NQNCH3 H H C26 -C(0)OCH2CH3 H H C27 -C(O)OH H H Dl -ch2ch2ch2 _\ch2ch3 H H D3 -ch2ch2ch2n^ ç> H H D4 -ch2ch2ch2NQ> H H D5 -ch2ch2n^ \_y H H 50 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Composto Ra Rb (na posição 6) Rc (na posição 5) D6 -CH2CH2NQ H H D7 -CHaCI-k f/ \çH2CH3 H H D8 -CH2NQo H H D9 -cH2t/ \ich2ch3 H H Dl 0 «o H H
Os compostos exemplares proporcionados também incluem: 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil)-propionamida; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-propionamida; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[2—(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 51 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[3—(4-metil-piperazin 1-il)-propoxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[3—(4-metanossulfonil piperazin-l-il)-propoxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—N'—(4—{7—[3—(4-etil-piperazin 1-il)propil]imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il}fenil)ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-i1-3-oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4 il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[ 2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν' -{4-[7-(2-morfolin-4-i1-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-i1-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν' -{4-[7-(3-piperidin-l-il-propil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; N- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν'-{4-[5-(2-morfolin-4-i1-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; 2— (2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida; 2—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil) acetamida; 52 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 2— (2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil) -acetamida; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[2—(4-etil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidroxi-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metoxi-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etoxi) benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil]-ureia; {2-[4-({[(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)-fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etilo; ácido 3—{2—[4—({ [ (5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil]imidazo[ 2,1-b][l,3]benzotiazol-7-il]acético; éster 2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil} benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-ίlico de ácido pirrolidina-2 carboxílico; 3- {2-[4-({[(5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)-fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etilo ácido 3—{2—[4—({[(5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil]imidazo[2,1—to][1,3]benzotiazol-7-il}propanóico; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida; 2— (2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida; 53 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ éster 2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-ίlico de ácido 2-amino-3- metil-butírico; 1-(4-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il-fenil)-3-(5-tert-but il-isoxazol-3-il)-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-i1)-3-[4-(7-fluoro-benzo[d]imidazo[ 2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; e 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia.
Numa concretização, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes em métodos para modular a actividade da subfamilia do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) , a qual inclui PDGFR a, PDGFR β, CSF-1R, c-kit e Flt3.
Numa concretização, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade da subfamilia do receptor de quinase de fígado fetal ("flk"), a qual inclui receptor do domínio de inserção de quinase / quinase-1 de fígado fetal (KDR/FLK-1), flk-lR, flk-4 e tirosina-quinase do tipo fms 1 (flt-1).
Noutro aspecto, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade da subfamilia da tirosina-quinase receptora "HER", a qual inclui EGFR (receptor do factor de crescimento epitelial), HER2, HER3 e HER4.
Noutro aspecto, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade da subfamilia do receptor de insulina (IR), a qual inclui o receptor do factor de crescimento I do tipo insulina (IGF-1R) .
Numa concretização, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade do subgrupo do receptor do factor de crescimento endotelial vascular ("VEGF"). 54 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Numa concretização, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade do subgrupo do receptor do factor de crescimento de fibroblasto ("FGF"), o qual inclui os receptores FGFRl, FGFR2, FGFR3 e FGFR4, e os ligandos FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF6 e FGF7.
Noutro aspecto, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade da familia do receptor c-Met.
Noutro aspecto, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade da familia tirosina da proteína Abl. composições aqui a actividade da tipo fms (FLT-3
Numa concretização, os compostos e proporcionados são eficazes para modular quinase receptora tirosina-quinase 3 do quinase).
Numa concretização, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade da subfamília Src, que inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hick, Fgr e Yrk.
Numa concretização, os compostos e composições aqui proporcionados são eficazes para modular a actividade de uma ou mais quinases seleccionadas do grupo que consiste em sterile 20, sterile 11, sterile, a subfamília camk (quinases reguladas por calmodulina e quinases relacionadas), a subfamília AGC (proteína-quinase A, proteína-quinase G e proteína-quinase C) , a subfamília CMGC (cdk, map-quinase, quinase de glicogénio-sintetase e clk), a subfamília sterile 20, e Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack, (e suas subfamílias respectivas).
Noutra concretização, são aqui proporcionados os compostos e composições divulgados, ou seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis para uso em métodos para o tratamento ou profilaxia local ou sistémica de doenças, distúrbios e condições, humanas e veterinárias, moduladas ou de outro modo afectados e mediados via actividade de quinase. 55 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
C. FORMULAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas contêm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aqui proporcionados que são úteis na prevenção, tratamento ou melhoria de doenças mediadas por proteína-quinase ou de um ou mais dos seus sintomas.
As composições contêm um ou mais compostos aqui proporcionados. Os compostos podem ser formulados em preparações farmacêuticas adequadas, tais como soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos dispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação prolongada ou elixires, para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica, assim como preparações de pensos transdérmicos e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos anteriormente descritos são formulados em composições farmacêuticas utilizando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica.
Nas composições, concentrações eficazes de um ou mais compostos ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável é(são) misturado(s) com um portador ou veículo farmaceuticamente adequado. As concentrações dos compostos nas composições são eficazes para entrega de uma quantidade, sob administração, que trata, previne ou melhora um ou mais dos sintomas de doenças mediadas por proteína-quinase.
Tipicamente, as composições são formuladas para administração em dosagem simples. Para formular uma composição, a fracção ponderai do composto é dissolvida, suspenda, dispersa ou de outro modo misturada num veículo seleccionado a uma concentração eficaz tal que a condição tratada é aliviada ou melhorada. Portadores ou veículos farmacêuticos adequados para administração dos compostos aqui proporcionados incluem quaisquer dos portadores conhecidos dos peritos na especialidade como adequados para o modo de administração particular.
Além disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente activo na composição ou 56 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ podem ser combinados com outros ingredientes activos. As suspensões lipossomais, incluindo lipossomas dirigidos a tecido, tais como lipossomas dirigidos a tumor, podem também ser adequadas como portadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, podem ser preparadas formulações de lipossoma como é conhecido na técnica. Resumidamente, lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLV's) podem ser formados por secagem de fosfatidilcolina de ovo e fosfatidilserina de cérebro (razão molar 7:3) dentro de um frasco. Junta-se uma solução de um composto aqui proporcionado em salino tamponado com fosfato sem catiões divalentes (PBS) e o frasco é agitado até a película de lípido ser dispersa. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizadas por centrifugação, e depois ressuspensas em PBS. 0 composto activo é incluído no portador farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para exercer um efeito terapêutico útil na ausência de efeitos secundários indesejáveis no paciente tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente por ensaio dos compostos em sistemas in vitro e in vivo aqui descritos e depois extrapolada a partir daí para dosagens para humanos. A concentração do composto activo na composição farmacêutica dependerá das velocidades de absorção, inactivação e excreção do composto activo, das características físico-químicas do composto, do programa de dosagem e da quantidade administrada, assim como de outros factores conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, a quantidade que é entregue é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doenças mediadas por proteína-quinase.
Tipicamente, a dosagem terapeuticamente eficaz deve produzir uma concentração de ingrediente activo no soro de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 50-100 pg/ml. As composições farmacêuticas tipicamente devem proporcionar uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia. São preparadas formas de unidade de dosagem farmacêutica para proporcionar de cerca de 57 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 1 mg a cerca de 1000 mg e, em certas concretizações, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg do ingrediente activo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma de unidade de dosagem. Em certas concretizações, as formas de unidade de dosagem farmacêutica são preparadas para proporcionar cerca de 1 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg do ingrediente activo essencial. Em certas concretizações, as formas de unidade de dosagem farmacêutica são preparadas para proporcionar cerca de 50 mg do ingrediente activo essencial. 0 ingrediente activo pode ser administrado de uma vez ou pode ser dividido num número de doses menores, administradas a intervalos de tempo. É entendido que a dosagem precisa e a duração do tratamento são função da doença a ser tratada e podem ser determinadas empiricamente utilizando protocolos de ensaio conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve notar-se que concentrações e valores de dosagem podem variar também com a gravidade da condição a aliviar. Deve ser entendido ainda que para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados com o tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as gamas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o âmbito ou prática das composições reivindicadas.
Derivados farmacêuticos aceitáveis incluem ácidos, bases, éteres e ésteres enólicos, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas pró-fármaco. 0 derivado é seleccionado de tal modo que as suas propriedades f armacocinét icas sejam superiores ao composto neutro correspondente.
Assim, concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui descritos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis são misturadas com um portador ou veículo farmacêutico adequado para administração sistémica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Os compostos são incluídos numa quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas de, ou para tratar ou prevenir, doenças mediadas por 58 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ proteína-quinase. A concentração de composto activo na composição irá depender das velocidades de absorção, inactivação e excreção do composto activo, do programa de dosagem, da quantidade administrada, formulação particular e outros factores conhecidos dos peritos na especialidade.
As composições destinam-se a ser administradas por uma via adequada, incluindo, mas não limitada a, oralmente, parentericamente, rectalmente, topicamente e localmente. Para administração oral podem formular-se cápsulas e comprimidos. As composições estão numa forma liquida, semi-liquida ou sólida e são formuladas de uma maneira adequada para cada via de administração.
As soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parentérica, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qualquer dos seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injecção, solução salina, óleo não volátil, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicol, dimetilacetamida ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tais como álcool benzílico e metilparabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiamino-tetraacético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parentéricas podem ser encerradas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose simples ou múltipla, feitos de vidro, plástico ou outro material adequado.
Nos casos em que os compostos exibem solubilidade insuficiente, podem ser utilizados métodos para solubilizar os compostos. Tais métodos são conhecidos dos peritos na especialidade e incluem, mas não limitados a, utilização de co-solventes, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), utilização de tensioactivos, tal como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
Por mistura ou adição do composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similares. A forma da mistura resultante depende de um número de factores, incluindo o modo de administração pretendido e a 59 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ solubilidade do composto no portador ou veículo seleccionado. Numa concretização, a concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser determinada empiricamente.
As composições farmacêuticas são proporcionadas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, e soluções ou suspensões orais, e emulsões óleo-água contendo quantidades adequadas dos compostos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos farmacêutica e terapeuticamente activos e seus derivados são tipicamente formulados e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem múltipla. As formas de dosagem unitária, tal como aqui utilizado, referem-se a unidades fisicamente discretas, adequadas para sujeitos humanos e animais e embaladas individualmente como é conhecido na técnica, Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente activo suficiente para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com o requerido portador, veículo ou diluente farmacêutico. Exemplos de formas de dosagem unitária incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas embalados individualmente. As formas de dosagem unitária podem ser administradas em fracções ou seus múltiplos. A forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas, embaladas num único recipiente, para serem administradas em forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltipla incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de quartilho ou galão. Como tal, uma forma de dosagem múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não estão segregadas na embalagem.
Também podem ser preparadas preparações de libertação prolongada. Exemplos adequados de preparações de libertação prolongada incluem matrizes semi-permeáveis de polímeros hidrófobos sólidos contendo o composto aqui proporcionado, matrizes essas que estão sob a forma de artigos conformados, p. ex., películas ou microcápsula. Exemplos de matrizes de libertação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) ou poli(álcool 60 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ vinílico)), polilactidos, copolímeros de ácido L-glutâmico e L-glutamato de etilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo não degradável, ácido láctico-ácido glicólico degradável, tais como LUPRON DEPOT™ (microesferas injectáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida), e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Embora polímeros tais como etileno-acetato de vinilo e ácido láctico-ácido glicólico permitam a libertação de moléculas durante mais de 100 dias, certos hidrogéis libertam proteínas durante períodos de tempo mais curtos. Quando encapsulado, o composto permanece no corpo durante muito tempo, e pode desnaturar-se ou agregar-se como resultado de exposição a humidade a 37°C, resultando numa perda da actividade biológica e possíveis alterações na sua estrutura. Podem ser desenhadas estratégias racionais para a estabilização, dependendo do mecanismo de acção envolvido. Por exemplo, se se constatar que o mecanismo de agregação é a formação de uma ligação S-S intermolecular através de interpermuta tio-dissulfureto, a estabilização pode ser conseguida por modificação dos resíduos sulfidrilo, liofilização a partir de soluções acídicas, controlo do teor de humidade, utilização de aditivos apropriados e desenvolvimento de composições de matriz de polímero específicas.
Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo o ingrediente activo na gama de 0,005% a 100%, perfazendo o saldo com portador não tóxico. Para administração oral, uma composição farmaceuticamente aceitável não tóxica é formada pela incorporação de quaisquer dos excipientes normalmente empregues, tais como por exemplo qualidades farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glucose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de libertação prolongada, tais como, mas não limitado a, implantes e sistemas de entrega microencapsulados e polímeros biodegradáveis biocompatíveis, tais como colagénio, etileno-acetato de vinilo, polianidridos, poli(ácido glicólico), poliortoésteres, poli(ácido láctico) e outros. Os métodos para a preparação destas composições são conhecidos dos peritos na especialidade. As composições contempladas podem 61 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ conter cerca de 0,001%-100% de ingrediente activo, em certas concretizações cerca de 0,1-85%, tipicamente cerca de 75-95%.
Os compostos activos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com portadores que protegem o composto contra a rápida eliminação do corpo, tais como formulações ou revestimentos de libertação prolongada.
As composições podem incluir outros compostos activos para obter as desejadas combinações de propriedades. Os compostos aqui proporcionados, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis tal como aqui descrito, podem também ser vantajosamente administrados para propósitos terapêuticos ou profilácticos juntamente com outro agente farmacológico conhecido na técnica por ter valor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas anteriormente referidas, tais como doenças mediadas por proteína-quinase. Deve ser entendido que tal terapia de combinação constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento aqui proporcionados. 1. Composições para administração oral
As formas de dosagem farmacêutica oral são sólidas, ou em gel ou liquidas. As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Tipos de comprimidos orais incluem comprimidos prensados, pastilhas mastigáveis e comprimidos que podem ter revestimento entérico, revestidos com açúcar ou revestidos com película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, enquanto que os grânulos e pós podem ser proporcionados em forma não efervescente ou efervescente, com a combinação de outros ingredientes conhecidos dos peritos na especialidade.
Em certas concretizações, as formulações são formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer dos ingredientes seguintes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um agente de escoamento; um agente edulcorante; e um agente aromatizante. 62 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, goma adragante, solução de glucose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulino, sal, manitol e fosfato de dicálcio. Os agentes de escoamento incluem, mas não limitado a, dióxido de silício coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelose de sódio, amidoglicolato de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonite, metilcelulose, ágar e carboxi-metilcelulose. Os agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer dos aprovados e certificados corantes FD e C solúveis em água, e suas misturas; e corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes edulcorantes artificiais tais como sacarina, e qualquer número de aromas secos por aspersão. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, tais como frutos, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tais como, mas não limitado a hortelã pimenta e salicilato de metilo. Os agentes molhantes incluem monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter laurílico de polioxietileno. Os revestimentos eméticos incluem ácidos gordos, gorduras, ceras, goma-laca, goma-laca amoniada e acetatoftalatos de celulose. Os revestimentos de película incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000 e acetatoftalato de celulose.
Se se deseja administração oral, o composto pode ser proporcionado numa composição que o protege do ambiente acídico do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada num revestimento entérico que mantém a sua integridade no estômago e liberta o composto activo no intestino. A composição pode também ser formulada em combinação com um anti-ácido ou outro ingrediente similar.
Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, para além do material do tipo anterior, um portador líquido tal como um óleo gordo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que 63 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos podem também ser administrados como componentes de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, aspersão, pastilha elástica ou similares. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas.
Os materiais activos podem ser também misturados com outros materiais activos que não prejudiquem a acção desejada ou com materiais que suplementem a acção desejada, tais como anti-ácidos, bloqueadores H2 e diuréticos. O ingrediente activo é um composto ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável como aqui descrito. Podem incluir-se concentrações superiores, até cerca de 98% em peso do ingrediente activo.
Os portadores farmaceuticamente aceitáveis incluídos nos comprimidos são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes molhantes. Os comprimidos revestidos entericamente, devido ao revestimento entérico, resistem à acção do ácido do estômago e dissolvem-se ou desintegram-se nos intestinos neutros ou alcalinos. Os comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos prensados aos quais são aplicadas diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Os comprimidos revestidos com película são comprimidos prensados que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Comprimidos prensados múltiplos são comprimidos prensados feitos através de mais de um ciclo de compressão, usando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis previamente mencionadas. Também podem ser usados agentes corantes nas anteriores formas de dosagem. Agentes aromatizantes e edulcorantes são usados em comprimidos prensados, revestidos com açúcar, prensados múltiplos e mastigáveis. Os agentes aromatizantes e edulcorantes são especialmente úteis na formação de comprimidos mastigáveis e pastilhas.
As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, 64 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ elixires e xaropes. As emulsões sao de óleo-em-água ou de água-em-óleo.
Os elixires são preparações hidro-alcoólicas límpidas e adoçadas. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases em que um líquido está disperso na forma de pequenos glóbulos através de outro líquido. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsionantes e conservantes. As suspensões utilizam agentes suspensores farmaceuticamente aceitáveis e conservantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, para serem reconstituídos numa forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, edulcorantes e agentes molhantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, para serem reconstituídos numa forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e um fonte de dióxido de carbono. Agentes corantes e aromatizantes são utilizados em todas as anteriores formas de dosagem.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos of conservantes incluem glicerina, metil-e propil-parabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Exemplos de agentes emulsionantes incluem gelatina, goma arábica, goma adragante, bentonite e tensioactivos tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. Agentes suspensores incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, goma adragante, Veegum e goma arábica. Diluentes incluem lactose e sacarose. Os agentes edulcorantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes edulcorantes artificiais tais como sacarina. Agentes molhantes incluem monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter laurílico de polioxietileno. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer dos corantes FD e C solúveis em água e aprovados e certificados, e suas 65 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ misturas. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas tais como frutos, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, em por exemplo carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicéridos, é encapsulada numa cápsula de gelatina. Para uma forma de dosagem liquida, a solução, p. ex., num polietilenoglicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um portador líquido farmaceuticamente aceitável, p. ex., água, para ser medida facilmente para administração.
Alternativamente, podem ser preparadas formulações líquidas ou semi-sólidas dissolvendo ou dispersando o composto activo ou um sal em óleos vegetais, glicóis, triglicéridos, ésteres de propilenoglicol (p. ex., carbonato de propileno) e outros portadores similares, e encapsulando estas soluções ou suspensões em invólucros de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem, mas não limitado a, as que contêm um composto aqui proporcionado, um mono- ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo, mas não limitado a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, éter polietileneoglicol-350-dimetílico, éter polietilenoglicol-550-dimetílico, éter polietilenoglicol-750-dimetílico, em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol, e um ou mais anti-oxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisole butilado (BHA), gaiato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxi-cumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, mas não limitado a, soluções alcoólicas aquosas que incluem um acetal farmaceuticamente aceitável. Os álcoois usados nestas formulações são quaisquer solventes farmaceuticamente aceitáveis miscíveis em áqua que possuem um ou mais grupos hidroxilo, incluindo, mas não limitado a, propilenoglicol e etanol. Os acetais incluem, mas não limitado a, di(alquilo inferior)acetais de aldeídos de alquilo inferior, tal como dietilacetal de acetaldeído.
Em todas as concretizações, as formulações de comprimidos e cápsulas podem ser revestidas como é do conhecimento dos peritos na especialidade, de modo a 66 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ modificar ou prolongar a dissolução do ingrediente activo. Assim, por exemplo, podem ser revestidas com um revestimento digestivel entericamente convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras e acetatoftalato de celulose. 2. Injectáveis, soluções e emulsões A administração parentérica, geralmente caracterizada por injecção, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, está aqui também contemplada. Podem ser preparados injectáveis em formas convencionais, como soluções ou suspensões liquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em liquido antes da injecção, ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, salino, dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a ser administradas podem conter também quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes de tamponamento do pH, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, e outros agentes similares, tais como por exemplo acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. Numa concretização, a composição é administrada como uma solução aquosa com hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) como excipiente. Numa concretização, a solução aquosa contém cerca de 1% a cerca de 50% HPBCD. Numa concretização, a solução aquosa contém cerca de 1%, 3%, 5%, 10% ou cerca de 20% de HPBCD. É aqui também contemplada a implantação de um sistema de libertação lenta ou libertação prolongada, de tal modo que seja mantido um nível constante de dosagem. Brevemente, um composto aqui proporcionado é disperso numa matriz sólida interna, p. ex., poli(metacrilato de metilo) , poli(metacrilato de butilo), poli(cloreto de vinilo) plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, borrachas de silicone, poli(dimetilsiloxanos), copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrófilos tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colagénio, poli(álcool vinílico) reticulado e poli(acetato de vinilo) reticulado parcialmente 67 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ hidrolisado, a qual está rodeada por uma membrana polimérica externa, p. ex., de polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, borrachas de silicone, poli(dimetilsiloxanos), borracha de neopreno, polietileno clorado, poli(cloreto de vinilo), copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionómero de poli(tereftalato de etileno), borracha de butilo, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel nos fluidos corporais. O composto difunde-se através da membrana polimérica externa num passo controlador da velocidade de libertação. A percentagem de composto activo contida em tais composições parentéricas está altamente dependente da sua natureza especifica, assim como da actividade do composto e das necessidades do sujeito. A administração parentérica das composições inclui administração intravenosa, subcutânea e intramuscular. As preparações para administração parentérica incluem soluções estéreis prontas para injecção, produtos solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, prontos para ser combinados com um solvente imediatamente antes da utilização, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injecção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para ser combinados com um veículo imediatamente antes de utilização e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Se administrados intravenosamente, os portadores adequados incluem salino fisiológico ou salino tamponado com fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais como glucose, polietilenoglicol e polipropilenoglicol, e suas misturas.
Portadores farmaceuticamente aceitáveis usados em preparações parentéricas incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampões, anti-oxidantes, anestésicos locais, agentes suspensores e dispersantes, agentes emulsionantes, agentes 68 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ sequestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veiculos aquosos incluem cloreto de sódio para injecção, solução de Ringer para injecção, dextrose isotónica para injecção, água estéril para injecção, dextrose e solução de Ringer lactada para injecção. Veiculos parentéricos não aquosos incluem óleos não voláteis de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e óleo de amendoim. Agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas têm de ser adicionados às preparações parentéricas embaladas em recipientes de dose múltipla, que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzilico, clorobutanol, ésteres de ácido metil- e propil-p-hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcónio e cloreto de benzetónio. Os agentes isotónicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citrato. Os anti-oxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem cloridrato de procaína. Os agentes suspensores e dispersantes incluem carboximetil-celulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinil-pirrolidona. Os agentes emulsionantes incluem polissorbato 80 (TWEEN® 80) . Um agente sequestrante ou quelante de iões metálicos inclui EDTA. Os portadores farmacêuticos também incluem álcool etilico, polietilenoglicol e propilenoglicol para veiculos misciveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste do pH. A concentração do composto farmaceuticamente activo é ajustada de modo a que uma injecção proporcione uma quantidade eficaz para produzir o desejado efeito farmacológico. A dose exacta depende da idade, peso e condição do paciente ou animal, como é conhecido na técnica.
As preparações parentéricas de dose unitária são embaladas numa ampola, frasco ou seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parentérica têm de ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou intraarterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto activo é um modo eficaz de administração. Outra concretização é uma 69 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ solução ou suspensão aquosa ou oleosa estéril, contendo um material activo injectado conforme necessário para produzir o desejado efeito farmacológico.
Os injectáveis são projectados para administração local e sistémica. Tipicamente, a dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p a cerca de 90% p/p ou mais, tal como mais de 1% p/p do composto activo para o tecido(s) tratado(s). O ingrediente activo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido num número de doses mais pequenas para serem administradas a intervalos de tempo. É entendido que a dosagem precisa e a duração do tratamento são uma função do tecido a ser tratado e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de ensaio conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve notar-se que os valores de concentrações e dosagens também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser ainda entendido que para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as gamas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplificativas e não destinadas a limitar o âmbito ou prática das formulações reivindicadas. O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou noutra forma adequada, ou pode ser derivado para produzir um produto activo mais solúvel ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de um número de factores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no portador ou veiculo seleccionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser determinada empiricamente. 3. Pós liofilizados
Com interesse aqui são também os pós liofilizados, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Podem ser também reconstituídos e formulados como sólidos ou géis. 70 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Ο pó liofilizado estéril é preparado por dissolução de um composto aqui proporcionado, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, num solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparada a partir do pó. Excipientes que podem ser usados incluem, mas não limitado a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glucose, sacarose, hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) ou outro agente adequado. O solvente pode conter também um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão similar conhecidos dos peritos na especialidade a, tipicamente, pH próximo de neutro. A subsequente filtração estéril da solução seguida de liofilização sob condições padronizadas conhecidas dos peritos na especialidade proporciona a desejada formulação. Em geral, a solução resultante será colocada em frascos para liofilização. Cada frasco conterá uma dosagem única (10-1000 mg, 100-500 mg, 10-500 mg, 50-250 mg ou 25-100 mg) ou múltiplas dosagens do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, tais como de cerca de 4°C até temperatura ambiente. A reconstituição deste pó liofilizado com água para injecção proporciona uma formulação para uso em administração parentérica. Para reconstituição, cerca de 1-50 mg, cerca de 5-35 mg, ou cerca de 9-30 mg de pó liofilizado, são adicionados por mL de água estéril ou outro portador adequado. A quantidade precisa depende do composto seleccionado. Tal quantidade pode ser determinada empiricamente. 4. Administração tópica
As misturas tópicas são preparadas tal como descrito para a administração local e sistémica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou similares e são formuladas como cremes, géis, unguentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, ligaduras, pensos dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas para administração tópica.
Os compostos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como aerossóis para aplicação 71 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ tópica, tal como por inalação. Estas formulações para administração no tracto respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como pó microfino para insuflação, isoladas ou em combinação com um portador inerte tal como lactose. Num tal caso, as partículas da formulação terão tipicamente diâmetros inferiores a 50 mícrons ou inferiores a 10 mícrons.
Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica na pele e membranas mucosas, tal como no olho, na forma de géis, cremes e loções, e para aplicação no olho ou para aplicação intracisternal ou intra-espinal. A administração tópica está contemplada para entrega transdérmica e também para administração no olho ou mucosa, ou para terapias de inalação. Também podem ser administradas soluções nasais do composto activo isolado ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Estas soluções, em particular as destinadas a utilização oftálmica, podem ser formuladas como soluções isotónicas a 0,01%-10%, pH cerca de 5-7, com sais apropriados. 5. Composições para outras vias de administração São igualmente aqui contempladas outras vias de administração, tais como aplicação tópica, pensos transdérmicos, e administração rectal.
Por exemplo, as formas de dosagem farmacêutica para administração rectal são supositórios rectais, cápsulas e comprimidos para efeito sistémico. Os supositórios rectais aqui utilizados significam corpos sólidos para inserção no recto, que fundem ou amolecem à temperatura corporal, libertando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente activos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios rectais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Exemplos of bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e tri-glicéridos de ácidos gordos. Podem ser utilizadas combinações das várias bases. Agentes 72 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ para elevar ο ponto de fusão dos supositórios incluem espermacete e ceras. Os supositórios rectais podem ser preparados pelo método de compressão ou por moldagem. 0 peso tipico de um supositório rectal é de cerca de 2 a 3 g.
Os comprimidos e cápsulas para administração rectal são fabricados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e através dos mesmos métodos, tal como para as formulações para administração oral. 6. Composições de libertação prolongada
Os ingredientes activos aqui proporcionados podem ser administrados por meios de libertação controlada ou por dispositivos de entrega que sao bem conhecidos das pessoas competentes na matéria. Exemplos incluem, mas nao limitado a, os descritos nas Patentes U.S. Nos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; e 4, 008, 719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,98, 6,376,461, 6,419,961, 6,589,548, 6 ,613,358, 6,699,500 e 6,740,634. Tais formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar a libertação lenta ou controlada de um ou mais ingrediente activos utilizando, por exemplo, hidroxipropil-metilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamada, microparticulas, lipossomas, microesferas, ou uma sua combinação, para proporcionar o desejado perfil de libertação em proporções variáveis. Formulações de libertação controlada adequadas conhecidas das pessoas competentes na matéria, incluindo as aqui descritas, podem ser prontamente seleccionadas para utilização com os ingredientes activos aqui proporcionados.
Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada têm o objectivo comum de melhorar a terapia do fármaco em relação às conseguidas pelas suas contrapartidas não controladas. Idealmente, o uso de uma preparação de libertação controlada projectada optimamente em tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância de fármaco 73 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ a ser empregue para curar ou controlar a condição numa quantidade mínima de tempo. As vantagens das formulações de libertação controlada incluem uma actividade prolongada do fármaco, uma frequência de dosagem reduzida, e uma maior aceitação por parte do paciente. Além disso, as formulações de libertação controlada podem ser usadas para afectar o tempo de início da acção ou outras características, tais como os níveis de fármaco no sangue, e como tal podem afectar a ocorrência de efeitos secundários (p. ex., adversos). A maior parte das formulações de libertação controlada são concebidas para libertar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente activo) que rapidamente produz o desejado efeito terapêutico, e libertar gradual e continuamente outras quantidades de fármaco para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico durante um período de tempo prolongado. De modo a manter este nível constante de fármaco no corpo, o fármaco tem de ser libertado da forma de dosagem a uma velocidade que irá substituir a quantidade de fármaco que está a ser metabolizada e excretada pelo corpo. A libertação controlada de um ingrediente activo pode ser estimulada por diversas condições incluindo, mas não limitadas a, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Em certas concretizações, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um penso transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Numa concretização pode ser utilizada uma bomba. Noutra concretização podem ser usados materiais poliméricos. Ainda noutra concretização, um sistema de libertação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo terapêutico, i.e., requerendo assim apenas uma fracção da dose sistémica. Em algumas concretizações, um dispositivo de libertação controlada é introduzido num sujeito na proximidade do local de activação imune inapropriada ou de um tumor. O ingrediente activo pode ser disperso numa matriz interna sólida, p. ex., poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloreto de vinilo) plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, 74 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ copolímeros de etileno-acetato de vinilo, borrachas de silicone, poli(dimetilsiloxanos) , copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrófilos tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colagénio, poli(álcool vinílico) reticulado e poli(acetato de vinilo) reticulado e parcialmente hidrolisado, a qual está rodeada por uma membrana polimérica externa, p. ex., de polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolimeros de etileno/acetato de vinilo, borrachas de silicone, poli(dimetilsiloxanos) , borracha de neopreno, polietileno clorado, poli(cloreto de vinilo), copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionómero de poli(tereftalato de etileno), borracha de butilo, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel nos fluidos corporais. 0 ingrediente activo difunde-se depois através da membrana polimérica externa num passo controlador da velocidade de libertação. A percentagem de ingrediente activo contida em tais composições parentéricas está altamente dependente da sua natureza específica, assim como das necessidades do sujeito. A percentagem de ingrediente activo contida em tais composições parentéricas está altamente dependente da sua natureza específica, assim como das necessidades do sujeito. 7. Formulações dirigidas
Os compostos aqui proporcionados, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser formulados para serem dirigidos a um tecido ou receptor particular, ou a outra área do corpo do sujeito a ser tratado. Muitos desses métodos de direccionamento para um alvo são bem conhecidos dos peritos na especialidade. Todos esses métodos de direccionamento estão aqui contemplados para uso nas presentes composições. Para exemplos não limitativos de métodos de direccionamento ver, p. ex., as patentes U.S. Nos 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 e 5,709,874. 75 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Numa concretização, suspensões lipossomais, incluindo lipossomas dirigidos a tecidos, tais como lipossomas dirigidos a tumor, também podem ser adequadas como portadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos dos peritos na especialidade. Resumidamente, lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLVs) podem ser formados por secagem de fosfatidilcolina de ovo e fosfatidilserina de cérebro (razão molar 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui proporcionado em salino tamponado com fosfato isento de catiões divalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até a película lipídica ser dispersa. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizadas por centrifugação, e depois ressuspensas em PBS.
D. AVALIAÇÃO DA ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS
Estão disponíveis procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padronizados para testar os compostos, para identificar aqueles que possuem actividades biológicas que selectivamente modulam a actividade de quinases.
Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos tais como ensaios de ligação, ensaios de incorporação de radioactividade, ensaios de polarização de fluorescência, ensaios baseados em transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) (ver genericamente Glickman et ai., J. Biomolecular Screening, 7, No. 1, 3-10 (2002)), assim como uma variedade de ensaios de base celular.
Estão comercialmente disponíveis sistemas de despistagem de alto rendimento (ver, p. ex., Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA) que permitem que estes ensaios sejam executados num modo de alto rendimento. Estes sistemas tipicamente automatizam procedimentos globais, incluindo toda a pipetagem de amostras e reagentes, dispensa de líquidos, incubações temporizadas, e leituras finais da microplaca em detector(es) apropriado(s) para o ensaio. Estes sistemas configuráveis proporcionam um 76 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ alto rendimento e um arranque rápido, assim como um elevado grau de flexibilidade e personalização. Os fabricantes de tais sistemas proporcionam protocolos detalhados para vários sistemas de alto rendimento. Assim, por exemplo, a Zymark Corp. proporciona boletins técnicos que descrevem sistemas de despistagem para detectar a modulação da transcrição de genes, ligação a ligandos, e similares.
Numa concretização, a inibição é determinada in vitro. Numa concretização especifica, a inibição é avaliada por ensaios de fosforilação. Pode ser empregue qualquer ensaio de fosforilação adequado. Por exemplo, podem ser empregues ensaios de autofosforilação de membrana, ensaios de autofosforilação de receptor em células intactas, e ensaios ELISA. Ver, p. ex., Gazit, et al., J. Med. Chem. (1996) 39:2170-2177, e o Capitulo 18 em "Current Protocols In Molecular Biology" (Ausubel, et al., eds. 2001).
Além disso, pode ser utilizada com sucesso uma variedade de metodologias de ensaio baseadas em células, em ensaios de despistagem para identificar e traçar o perfil da especificidade dos compostos aqui proporcionados. As células úteis e tais ensaios incluem células com tipo selvagem ou formas mutadas. Numa concretização, o tipo selvagem é uma quinase que não está constitutivamente activa, mas que é activada sob dimerização. Por exemplo, a quinase FLT3 mutante é constitutivamente activa via mutações de duplicação em tandem internas ou mutações pontuais no domínio de activação. As células adequadas incluem as derivadas através de cultura celular a partir de amostras de pacientes, assim como as células derivadas usando técnicas rotineiras de biologia molecular, p. ex., transdução retroviral, transfecção, mutagénese, etc. Células exemplares incluem células Ba/F3 ou 32Dcl3 transdutadas com, p. ex., construções retrovirais FLT3-ITD de MSCV (Kelly et al., 2002); linhas celulares Molm-13 e Molm-14 (Fujisaki Cell Center, Okayama, Japão); HL60 (AML-M3), AML193 (AML-M5), KG-1, KG-la, CRL-1873, CRL-9591, e THP-1 (American Tissue Culture Collection, Bethesda, MD); ou qualquer linha celular adequada derivada de um paciente com uma malignidade hematopoiética.
Em algumas concretizações, os compostos aqui descritos inibem significativamente as tirosina-quinases receptoras. 77 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Uma inibição significativa da actividade de uma tirosina-quinase receptora refere-se a uma IC5o igual ou inferior a 100 μΜ. Numa concretização, o composto pode inibir a actividade com uma IC50 igual ou inferior a 50 μΜ, noutra concretização, igual ou inferior a 10 μΜ, noutra concretização, inferior a 1 μΜ, inferior a 100 nM ou inferior a 50 nM. São preferidos valores mais baixos de IC50 porque a IC50 proporciona uma indicação da eficácia do composto in vivo. Outros factores conhecidos na técnica, tais como a meia-vida do composto, biodistribuição, e toxicidade também deveriam ser considerados para usos terapêuticos. Tais factores podem permitir que um composto com uma IC50 inferior tenha uma maior eficácia in vivo do que um composto que tenha uma IC50 superior. Numa concretização, um composto que inibe a actividade é administrado a uma dose em que a fosforilação de tirosina efectiva, i.e., a IC50, é inferior aos seus efeitos citotóxicos, LD5o. A ligação ao composto pode ser também determinada usando exibição de fagos de proteínas de fusão expostas na superfície exterior da cabeça do fago, por exemplo usando um sistema de despistagem de exibição de fagos baseado em afinidade, como descrito por Fabian et al., (Nat Biotechnol. 2005 23(3):329-36). Esta abordagem emprega um ensaio de ligação de competição para determinar a afinidade relativa de um composto de interesse para uma proteína expressa como proteína de fusão na superfície do bacteriofago T7. 0 ensaio utiliza um fago marcado com uma quinase de interesse e um isco imobilizado que são combinados com o composto a ser testado. Um composto de teste que se liga à quinase directa ou indirectamente compete com o isco imobilizado e previne a ligação da quinase marcada com o fago ao suporte sólido. Se o composto não se liga à quinase, o fago marcado pode ligar-se ao suporte sólido através da interacção entre a quinase e o isco imobilizado. Os resultados podem ser lidos por quantificação da quantidade de proteína de fusão liqada ao suporte sólido, o que pode ser conseguido através de ensaios de placa tradicionais ou por PCR quantitativa (QPCR) usando o genoma do fago como padrão. 78 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Ε. MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES
Também aqui proporcionados são os compostos e composições divulgados, ou seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis para uso em métodos para o tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio que é mediada ou de outro modo afectada via actividade de proteina-quinase ou um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são mediadas ou de outro modo afectadas via actividade de proteina-quinase (ver, Krause e Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2):172-187, Blume-Jensen e Hunter,
Nature (2001) 411 (17): 355-365, e Plowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)). Em conformidade com a descrição anterior, tais doenças ou distúrbios incluem sem limitação: 1) carcinomas incluem carcinomas mediados por Kit, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, teratocarcinoma, cancro da cabeça e do pescoço, cancro do cérebro, carcinoma intracraneano, glioblastoma incluindo glioblastoma mediado por PDGFR, glioblastoma multiforme incluindo glioblastoma multiforme mediado por PDGFR, neuroblastoma, cancro da laringe, neoplasias endócrinas múltiplas 2A e 2B (MENS 2A e MENS 2B) incluindo MENS mediadas por RET, cancro da tiróide, incluindo carcinoma da tiróide medular familiar e esporádico, carcinoma da tiróide papilar, carcinoma da paratiróide incluindo qualquer carcinoma da tiróide mediado por RET, cancro da tiróide folicular, cancro da tiróide anaplásico, carcinóide bronquial, carcinoma de célula de aveia, cancro do pulmão, cancro do pulmão de células pequenas incluindo cancro do pulmão de células pequenas mediado por flt-3 e/ou Kit, cancro do estômago/gástrico, cancro gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST) incluindo GIST mediado por Kit e GIST mediado por PDGFRa, cancro do cólon, cancro colo-rectal, cancro pancreático, carcinoma de células de Langerhans, cancro hepático/do fígado, metástases do fígado, cancro da bexiga, cancro de células renais incluindo cancro de células renais mediado por PDGFR, cancros do tracto genito-urinário, cancro ovariano incluindo cancro ovariano mediado por Kit e/ou mediado por PDGFR, cancro endometriano incluindo cancro endometriano mediado por CSF-1R, cancro cervical, cancro da mama incluindo cancro da mama mediado por 79 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Flt e/ou mediado por PDGFR, cancro da próstata incluindo cancro da próstata mediado por Kit, tumores de células germinais incluindo tumores de células germinais mediados por Kit, seminomas incluindo seminomas mediados por Kit, disgerminomas incluindo disgerminomas mediados por Kit, melanoma incluindo melanoma mediado por PDGFR, metástases ósseas incluindo metástases ósseas mediadas por CSF-1R, tumores metastásicos incluindo tumores metastásicos mediados por VEGFR, tumores estromais, tumores neuroendócrinos, angiogénese tumoral incluindo angiogénese tumoral mediada por VEGFR, tumores mesodermais mistos; b) sarcomas incluindo sarcomas mediados por PDGFR, osteossarcoma, sarcoma osteogénico, cancro ósseo, glioma incluindo glioma mediado por PDGFR e/ou mediado por CSF-1R, astrocitoma, tumores vasculares incluindo tumores vasculares mediados por VEGFR, sarcoma de Kaposi, carcinossarcoma, hemangiossarcomas incluindo hemangiossarcomas mediados por VEGFR3, linfangiossarcoma incluindo linfangiossarcoma mediado por VEGFR3; c) mieloma, leucemia, doenças mieloproliferativas, leucemia mielógena aguda (AML) incluindo leucemia mielóide aguda mediada por flt-3 e/ou mediada por Kit e/ou mediada por CSF-1R, leucemia mielógena crónica (CML) incluindo leucemia mielóide crónica mediada por Flt-3 e/ou mediada por PDGFR, leucemias mielodisplásicas incluindo leucemia mielodisplásica mediada por Flt-3, síndroma mielodisplásico, incluindo síndroma mielodisplásico mediado por Flt-3 e/ou mediado por Kit, síndroma hiper-eosinofílico idiopático (HES) incluindo HES mediado por PDGFR, leucemia eosinofílica crónica (CEL) incluindo CEL mediada por PDGFR, leucemia mielomonocitica crónica (CMML), leucemia de mastócitos incluindo leucemia de mastócitos mediada por Kit, ou mastocitose sistémica incluindo mastocitose sistémica mediada por Kit; e d) linfoma, doenças linfoproliferativas, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia de células exterminadoras naturais (NK), linfoma de células B, linfoma de células T, e linfoma de células exterminadoras naturais (NK), podendo qualquer das quais ser 80 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ mediada por Flt-3 e/ou PDGFR, histiocitose de células de Langerhans incluindo histiocitose de células de Langerhans mediada por CSF-1R e mediada por flt-3, tumores de mastócitos e mastocitose; 2) Doenças de proliferação não maligna; aterosclerose incluindo aterosclerose mediada por PDGFR, restenose após angioplastia vascular incluindo restenose mediada por PDGFR, e distúrbios fibroproliferativos tais como bronquiolite obliterativa e mielofibrose idiopática, podendo ambas ser mediadas por PDGFR; 3) Doenças ou distúrbios inflamatórios relacionadas com disfunção imunitária, imunodeficiência, imunomodulação, doenças auto-imunes, rejeição de transplante de tecido, doença de enxerto-versus-hospedeiro doença, cicatrização de feridas, doença renal, esclerose múltipla, tiroidite, diabetes do tipo 1, sarcoidose, rinite alérgica, doença inflamatória intestinal incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa (UC), lúpus eritematoso sistémico (SLE), artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, osteoporose, asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), incluindo quaisquer das doenças anteriormente mencionadas que são mediadas por flt-3 e/ou CSF-1R; e 4) Doenças infecciosas mediadas por via virai ou por patogénios bacterianos e sépsis, incluindo sépsis mediada por Kit. São também proporcionados os compostos e composições aqui divulgados, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, para uso em métodos de modulação da actividade, ou distribuição subcelular, de quinases numa célula, tecido ou organismo completo.
As quinases de elevado interesse, isto é, as que mediam uma ou mais das doenças ou distúrbios anteriormente mencionados, incluem sem limitação as seguintes enzimas: 1) A subfamilia do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), a qual inclui PDGFR a, PDGFR β, CSF-1R, Kit e Flt3; 81 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 2) A subfamília do receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), a qual inclui VEGFR1 (Fltl), VEGFR2 (KDR ou Flkl) e VEGFR3 (Flt4); 3) A subfamília do receptor de insulina (IR), a qual inclui o receptor do factor de crescimento I do tipo insulina (IGF-1R); 4) Ret; 5) A subfamília 6) A subfamília 7) A subfamília 8) A subfamília 9) A subfamília Blk, Hck, Fgr e HER (EGFR); FGFR; HGFR (Met); da proteína tirosina Abl;
Fyn, Lyn, Lck,
Src, a qual inclui Src, Yesl, Yrk; 10) Frk, Btk, Csk, Abl, Syk, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack, (e suas subfamílias respectivas); 11) Uma quinase seleccionada do grupo que consiste em sterile 20, sterile 11 e sterile 7 derivadas da próstata; 12) A subfamília de cam quinase (quinases reguladas por calmodulina e quinases relacionadas); 13) A subfamília AGC; e 14) A subfamília CMGC (cdk, map quinase, quinase de glicogénio-sintetase e clk).
F. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Além disso, será entendido pelos peritos na especialidade que os compostos, isómeros e derivados farmaceuticamente aceitáveis aqui proporcionados, incluindo as composições e formulações farmacêuticas contendo estes compostos, podem ser utilizados numa ampla variedade de terapias de combinação 82 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ para tratar as condições e doenças anteriormente descritas. Assim, está também aqui contemplado o uso de compostos, isómeros e derivados farmaceuticamente aceitáveis aqui proporcionados em combinação com outros aqentes farmacêuticos activos para o tratamento das doenças/condições aqui descritas.
Numa concretização, tais agentes farmacêuticos adicionais incluem sem limitação agentes anti-cancro, e agentes anti-inflamatórios. O composto ou composição aqui proporcionado, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado simultaneamente com, antes, ou após a administração de um ou mais dos anteriores agentes.
Também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo um composto aqui proporcionado ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos anteriores agentes. É também proporcionada uma terapia de combinação que trata ou previne os primeiros sintomas, ou complicações associadas do cancro e doenças e distúrbios relacionados, que compreende a administração a um sujeito com essa necessidade de um dos compostos ou composições aqui divulgados, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, com um ou mais agentes anti-cancro.
G. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os materiais de partida nos exemplos de síntese aqui proporcionados estão disponíveis a partir de fontes comerciais ou através de procedimentos da literatura (p. ex., March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York). Todos os compostos comercialmente disponíveis foram utilizados sem purificação adicional, excepto se indicado de outro modo. Utilizou-se CDCI3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) em todas as experiências, tal como indicado. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de protão (ΤΗ) foram registados num espectrómetro de RMN Bruker Avance 83 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 300 ΜΗζ. Os picos significativos estão tabelados e incluem tipicamente: número de protões, e multiplicidade (s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quadrupleto; m, multipleto; br s, singuleto amplo). Os desvios químicos são reportados como partes por milhão (δ) relativamente a tetrametilsilano. Os espectros de massa de baixa resolução (MS) foram obtidos como espectros de massa de ionização por electrodispersão (ESI), os quais foram registados num instrumento Shimadzu HPLC/MS utilizando condições de fase inversa (acetonitrilo/água, ácido acético a 0,05%). A HPLC foi realizada utilizando sistemas e colunas Varian HPLC. A cromatografia instantânea foi realizada utilizando Merck Silica Gel 60 (230-400 mesh) e seguindo o protocolo padrão (Still et ai., (1978) J. Org. Chem. 43:2923J. É entendido que, na descrição que se segue, apenas são permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas mostradas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis sob as condições padronizadas.
Será também apreciado pelos peritos na especialidade que, no processo descrito em seguida, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos protectores adequados. Tais grupos funcionais incluem hidroxilo, amino, mercapto e ácido carboxílico. Grupos protectores adequados para hidroxilo incluem trialquilsililo ou diarilalquilsililo (p. ex., t-butil-dimetilsililo, t-butildifenilsililo ou trimetilsililo), tetra-hidropiranilo, benzilo, e similares. Grupos protectores adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxi-carbonilo, benziloxicarbonilo, e similares. Grupos protectores adequados para mercapto incluem -C(0)-R (em que R é alquilo, arilo ou aralquilo), p-metoxibenzilo, tritilo e similares. Grupos protectores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquilo, arilo ou aralquilo.
Podem ser adicionados ou removidos grupos protectores, de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas dos peritos na especialidade e tal como aqui descritas. A utilização de grupos protectores é descrita em detalhe em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience. 84 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ A pessoa competente na matéria pode facilmente determinar que escolhas são possíveis para cada substituinte para as condições reaccionais de cada Esquema. Além disso, os substituintes são seleccionados de componentes tal como indicado até aqui neste fascículo, e podem estar liqados a materiais de partida, intermediários e/ou produtos finais, de acordo com esquemas conhecidos das pessoas competentes na matéria.
Será também evidente que os compostos aqui proporcionados podem existir como um ou mais isómeros, isto é, isómeros E/Z, enantiómeros e/ou diastereoisómeros.
Os compostos da fórmula (I) podem ser genericamente preparados como mostrado nos seguintes esquemas e, excepto se referido de outro modo, os vários substituintes R4-R3, X, Z1, Z2, Z3 e R4 são como definido na secção do sumário.
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS E EXEMPLOS Várias concretizações são ilustradas adicionalmente pelos seguintes esquemas sintéticos e exemplos, que não devem ser tomados de modo algum como limitativos. Os procedimentos experimentais para gerar os dados mostrados são discutidos em seguida com maior detalhe. Para todas as formulações aqui presentes, podem ser compostas proporcionalmente doses múltiplas, como é conhecido na técnica. Os revestimentos, camadas e encapsulações são aplicados por vias convencionais, utilizando o equipamento habitual para tais propósitos. A matéria objecto foi descrita de modo ilustrativo, e deve ser entendido que a terminologia usada pretende destinar-se a descrição e não como limitação. Como tal, será apreciado pelos peritos na especialidade que condições tais como a escolha de solvente, temperatura da reacção, volumes e tempos de reacção podem variar e ainda assim produzir os compostos desejados. Além disso, um perito na especialidade também notará que muitos dos reagentes proporcionados nos exemplos seguintes podem ser substituídos por outros reagentes adequados. Ver, p. ex., Smith & March, "Advanced Organic Chemistry", 5th Ed. (2001). 85 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE UREIA - ESQUEMA 1 85 ΕΡ 2 001 892/ΡΤr4-nh2 IV1
Tolueno, 0°C R4-N=C=0 (1)
Certas ureias podem ser formadas via criação de intermediários de isocianato, seguida pela sua reacção com derivados de anilina. A criação inicial do intermediário de isocianato (1) pode ser conseguida via reacção do correspondente derivado de amina em tolueno seco a 0°C via adição gota-a-gota de cloroformato de triclorometilo (1,1 eq) . Tipicamente, a mistura reaccional é agitada a 0°C e deixada aquecer até temperatura ambiente durante a noite. O solvente pode depois ser removido e a mistura resultante recristalizada num sistema solvente adequado, por exemplo acetato de etilo. O Intermediário (1) pode depois reagir com um derivado de anilina apropriadamente substituído, para formar a ureia correspondente.
HjN
R R* N=C=0 (*)
Tolueno, 0°C
N· H “ (2)
R
Genericamente, o correspondente derivado de isocianato (1) é levado a reagir com anilina apropriadamente substituída (1 eq) dissolvida em tolueno a uma temperatura elevada. A mistura reaccional é tipicamente deixada sob agitação a 50°C durante três a seis horas. Após completação da reacção, o solvente é removido e a mistura purificada por HPLC. 86 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ CONVERSÃO DE UREIAS A TIOUREIAS - ESQUEMA 2
Reagente de Lawesson, « Tolueno, 80°C, 8h ii (2)
R^-N^N—/”\-R (3)
As ureias podem ser convertidas a tioureias via utilização do reagente de Lawesson. Em geral, o reagente de Lawesson é adicionado à ureia de partida em tolueno, e a mistura reaccional é aquecida até 100°C durante 8 horas, depois arrefecida, o solvente é removido ín vacuo e a tioureia purificada por HPLC. SÍNTESE DE UREIAS N-SUBSTITUÍDAS - ESQUEMA 3
80°C, durante a noite 0) (4)
As ureias N-substituidas podem ser geradas desde que R não contenha aminas primárias ou secundárias reactivas. Genericamente, uma solução do isocianato correspondente em dimetilacetamida é adicionada a uma solução de um derivado de N-alquilbenzenamina correspondente, e a mistura é aquecida a 80°C durante a noite. Após arrefecimento a temperatura ambiente junta-se água e a mistura é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e evaporadas. A purificação do produto pode ser conseguida por cromatografia instantânea (por exemplo via sílica gel, e usando hexanos, EtOAc 0-50% como sistema solvente). SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE BENZOTIAZOLE E BENZOXAZOLE -ESQUEMA 4 o
o X = S ou O 2-Amino-6-hidroxibenzo-derivados apropriados podem ser 87 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ preparados de acordo com um procedimento da literatura ligeiramente modificado, por Lau e Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. Genericamente, uma solução agitada de tioureia ou ureia numa mistura de etanol e ácido clorídrico concentrado foi adicionada a uma solução de 1,4-benzoquinona em etanol quente. A mistura reaccional é tipicamente agitada durante 24 horas a temperatura ambiente e depois concentrada até à secura. O resíduo é triturado com acetonitrilo quente e o sólido resultante filtrado e seco. A base livre é obtida por dissolução do sal cloridrato em água, neutralizando com acetato de sódio, e recolhendo o sólido por filtração. O composto resultante é utilizado em seguida para formar o correspondente derivado de benzilo. SÍNTESE GERAL DE ISÓMEROS DE BENZOTIAZOLE - ESQUEMA 5
Os dois isómeros de benzotiazole mostrados em seguida (2-amino-benzotiazol-4-ol e 2-amino-benzotiazol-6-ol) estão comercalmente disponíveis.
OH
Os dois derivados que não estão comercialmente disponíveis (2-amino-benzotiazol-5-ol e 2-amino-benzotiazol-7-ol) podem ser obtidos por ciclização de 3-metoxianilina com tiocianato de amónio, seguida de desmetilação com tribrometo de boro, tal como delineado no esquema seguinte:
e
BBr3 BBrj
OH
As substituições éster sobre o benzotiazole podem ser obtidas por ciclização de ácido (4-amino)fenilacético com tiocianato de amónio, seguida por metilação com a adição 88 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ gota-a-gota de ácido sulfúrico concentrado em metanol, tal como delineado em seguida: 88 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
MeOH Me02C HjSOj ho2
IHj SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE BENZILO - ESQUEMA 6
O produto da reacção dos Esquemas 4 e 5 é reagido com 2'-bromo-4-nitroacetofenona dissolvida em etanol e tipicamente aquecido a refluxo durante a noite. A solução é depois arrefecida até 0°C num banho de gelo-água e o produto recolhido por filtração a vácuo. Após secagem sob vácuo com P2O5, o produto pode ser isolado. PASSO DE REDUÇÃO GERAL - ESQUEMA 7
Podem ser utilizadas quaisquer reacções mediadas por metal de transição padrão, tal como indicado em i, ii, ou iii, para reduzir o grupo nitro para a amina. As reduções mediadas por enxofre, ou quaisquer outros métodos de redução conhecidos dos peritos na especialidade, também podem ser utilizados para reduzir o grupo nitro. Tipicamente, juntam-se cloreto de amónio e pó de ferro (i) a uma suspensão do intermediário do Esquema 6 num solvente apropriado (álcool isopropilico/água (3:1) ou etanol a 70), depois aquece-se a 89 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ refluxo desde 3 horas até durante a noite com agitação vigorosa. A mistura resultante é filtrada através de Celite, e o bolo de filtração é lavado com álcool isopropílico quente (150 mL) . O filtrado é concentrado, vertido em bicarbonato de sódio saturado, e extraido 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e concentradas para gerar o intermediário reduzido. Numa sequência reaccional alternativa em que o grupo RI é modificado num grupo solubilizante no passo final, uma suspensão do intermediário do Esquema 6 em etanol pode ser misturado com cloreto de estanho (iii) e aquecido a cerca de 95°C durante a noite. A mistura é depois diluida com água, o pH ajustado a cerca de pH8 com NaHC03, e extraida três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e concentradas para gerar o intermediário reduzido. REACÇÕES GERAIS DE ACOPLAMENTO DE AMINA - ESQUEMA 8
A. A. Para formar a ureia, uma suspensão do anterior intermediário é reagida tipicamente com um isocianato apropriado em tolueno ou um solvente aprótico equivalente e aquecida a 40-120°C durante a noite. A reacção é extinta vertendo-a numa mistura de diclorometano e água contendo um pouco de MeOH, e neutralizada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A fase aquosa é extraida duas vezes com diclorometano, os extractos orgânicos combinados são secos sobre MgS04 e filtrados. O filtrado é concentrado e junta-se éter etílico para precipitar o produto. O precipitado é recolhido por filtração, lavado com éter etílico, e seco sob vácuo para gerar a base livre. r4-cooh
EDCI. HOBt
B. 90 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Β. Para formar fenilamidas tal como mostrado acima, genericamente um ácido carboxilico apropriadamente substituído é reagido sob condições de HOBt (1-hidroxi-benzotriazole hidratado) e EDCI (cloridrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida) em DMF anidra com a benzo[d]imidazo-[2,1-b]tiazol-2-il-fenilamina apropriadamente substituída. SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÉTER - ESQUEMA 9 R·
R is -N02, -NH2, -NRsC(0)NR4R5, -nrSqoxcHj^r4
Genericamente, o derivado de benzilo é reagido com o derivado de cloroalquilo apropriado em DMF seca. A esta mistura junta-se carbonato de potássio e opcionalmente iodeto de tetrabutilamónio. A suspensão é depois aquecida até 80-90°C durante 5 a 8 horas ou até a reacção estar completada, tal como determinado por LCMS. A mistura é arrefecida até temperatura ambiente, vertida em água, e deixada repousar durante 1-3 horas. O precipitado resultante é recolhido por filtração a vácuo e seco sob vácuo. O intermediário resultante após redução pode depois ser acoplado a um derivado de ureia ou amida tal como ilustrado nos Esquemas 7 ou 8. Numa sequência sintética alternativa, esta derivação ocorre após o passo de acoplamento para formar a ureia ou amida. ESQUEMA GERAL PARA ADIÇÃO DE SUBSTITUINTES DE CADEIA DE CARBONO - ESQUEMA 10 O comprimento da cadeia de carbono do substituinte na porção benzo do anel de imidazobenzotiazole pode ser ajustado usando o ácido 4-aminofenilcarboxílico apropriado no passo da formação do benzotiazole (Esquema 5). Após o segundo passo de ciclização com 2'-bromo-4-nitroacetofenona (Esquema 6), a redução do grupo nitro (Esquema 7) e o acoplamento para formar a amida ou ureia (Esquema 8), o intermediário 91 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ resultante pode ser reagido com uma amina para produzir os análogos de amida como mostrado em seguida, os quais podem ser reduzidos a análogos de amina.
Alternativamente, no ponto de sintese de acetato de [ 2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-7-ilo] como se mostra em seguida, a suspensão de acetato pode ser reagida com hidróxido de litio, depois reagida com a amina para formar um análogo de amida, reduzida com qualquer número de agentes redutores, tal como dimetilsulfureto de borano, para proporcionar um substituinte de alquilamina e por fim acoplada com o isocianato apropriado para produzir a ureia.
Tolueno 92 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ ESQUEMA GERAL PARA DERIVADOS DE UREIA ALTERNATIVOS - ESQUEMA 10 92 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
1. Difosgénio, CHCI3 2. (R4)(R5)NH,TEA em que R5 é H ou alquilo
Para introduzir variações na posição R4, as ureias podem ser preparadas da seguinte maneira: Uma benzo[d]imidazo-[2,1-b]tiazol-2-il]-fenilamina apropriadamente substituída (1 eq.) é dissolvida em 10 mL de solvente aprótico (por exemplo, CHCI3 anidro) e arrefecida até 0°C. Junta-se difosgénio ou qualquer fosgénio equivalente (1,5 eq.) e a mistura é agitada durante 3 horas, enquanto se deixa aquecer até temperatura ambiente. Após evaporação do solvente sob vácuo a 20°C, o resíduo é dissolvido em 10 mL de THF anidro, juntam-se 1,4 eq. de amina e a mistura é agitada entre 25°C-125°C durante a noite. 0 solvente é evaporado sob vácuo e o produto bruto purificado por HPLC. PREPARAÇAO DE 3-ISOCIANATQ-5-TERT-BUTILISOXAZOLE A PARTIR DE 3-AMINO-5-TERT-BUTILISOXAZOLE - ESQUEMA 11
NCO NH2
Arrefece-se 3-amino-5-tert-butilisoxazole em tolueno e CH2C12 até -20°C. Quando a temperatura atinge <10°C, junta-se trifosgénio numa porção. 0 arrefecimento é continuado até <-20°C. Junta-se trietilamina em tolueno gota-a-gota ao longo de 60 minutos a -20°C a -15°C. A mistura reaccional é agitada durante 30 minutos a -20°C a -15°C após completação da adição. A reacção é monitorada por TLC: a TLC deveria indicar -80% de formação de isocianato.
Em certas concretizações, sais de ácido dos compostos aqui proporcionados podem ser preparados por adição de ácido, incluindo excesso de ácido, à base livre preparada tal como aqui descrito. 93 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Deve ser entender-se que a descrição detalhada que se segue e exemplos acompanhantes são meramente ilustrativos, e que não devem ser tomados como limitações ao âmbito da matéria objecto. Várias alterações e modificações às concretizações divulgadas serão evidentes para os peritos na especialidade.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Preparaçao de IV-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-IV'-imidazo [2, l-£>] [ 1,3] benzotiazol-2-il] fenil}ureia [Composto Al] A. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole, dissolveram-se 2-amino-benzotiazole (751 mg, 5 mmol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (1,22 g, 5 mmol) em etanol e aqueceu-se a refluxo durante a noite. A solução foi depois arrefecida até temperatura ambiente durante 24 horas. 0 precipitado foi recolhido por filtração, lavado com metanol e seco sob vácuo. B. Para preparar o 2-(4-amino-fenil)imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazole, o intermediário proveniente do Passo A (428 mg, 1,5 mmol) foi preparado como uma suspensão em álcool isopropilico, e foi-lhe adicionado pó de ferro (419 mg, 7,5 mmol). A suspensão foi aquecida a refluxo durante a noite com agitação vigorosa. A completação da reacção foi confirmada por LCMS. Juntou-se HC1 IN à mistura e deixou-se arrefecer até temperatura ambiente. 0 precipitado foi recolhido por filtração e lavado com vários volumes de metanol para dissolver todo o material orgânico. Os filtrados foram evaporados e azeotropados com tolueno. 0 óleo resultante foi adicionado a uma solução saturada de NaHC03 fria (20 mL) e sujeita a ultrassons. A suspensão foi diluída com tolueno e azeotropada. O resíduo resultante foi triturado com CHCI3, e o precipitado filtrado e lavado com CHCI3. Os filtrados foram concentrados e purificados via cromatografia instantânea (CH2Cl2/MeOH a 5%/Et3N a 0,5%).
C. Para preparar o composto em título, uma suspensão do intermediário proveniente do Passo B (133 mg, 0,5 mmol) e 5-tert-butilisoxazole-3-isocianato (83 mg, 0,5 mmol) em diclorometano foi aquecida até 90°C durante duas horas. A 94 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ suspensão resultante foi concentrada e purificada via cromatografia instantânea (CtbC^/MeOH) . ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7 ,95 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 1,3 (s, 9H); LC-MS (ESI ) 432 (M+H) + . D. Os seguintes compostos foram preparados a partir dos 2-aminobenzotiazoles apropriadamente funcionalizados por ciclização com 2-bromo-4'-nitroacetofenona, seguida de redução e acoplamento com isocianato de isoxazole sob condições reaccionais descritas nos Passos B e C. 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-fluoro-benzo[d]imidazo-[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; LC-MS (ESI) 450 (M+H)+; [Composto A2] 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d]imidazo-[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; LC-MS (ESI) 445 (M+H)+; [Composto A3] 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidroxi-benzo[d] -imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; XH RMN (CDCI3) 10,0 (s, 1H) ; 9,6 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 7,9 (m, 3H) ; 7,6 (m, 2H); 7,4 (s, 1H) ; 6,7 (s, 1H) ; 1,4 (s, 9H) ; [Composto A4] e 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-i1)-3-[4-(7-metoxi-benzo[d] -imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; XH RMN (metanol-d4) 8,3 (s, 1H) ; 7,8 (d, 3H) ; 7,5 (m, 4H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6,4 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 1,4 (s, 9H); [Composto A5]
Exemplo 2: Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; [Composto A6] A. Preparação do intermediário 6-morfolin-4-il-benzotiazol-2-amina: A uma solução de 4-N-morfolinoanilina (1,78 g, 10 mmol) em ácido acético (20 mL) juntou-se NH4SCN (2,28 g, 30 mmol) em pequenas quantidades várias vezes. Após agitação da mistura durante 30 minutos, a solução de bromo em ácido acético (1,6 g em 5 mL) foi adicionada à mistura e agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi 95 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ depois aquecida a 90°C durante 30 minutos, e depois foi arrefecida e neutralizada com NaHC03 saturado e depois extraída três vezes com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb e concentradas até à secura. Ao resíduo juntaram-se 30 mL de HC1 a 10% e neutralizou-se com NaHCCb saturado para gerar um sólido castanho (1,541 g, 66%) . B. Preparação do intermediário 7-morfolin-4-il-2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole: Uma mistura do intermediário do Passo A (0,300 g, 1,27 mmol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (0,341 g, 1,4 mmol) foi combinada em etanol (10 mL) e aquecida a refluxo durante a noite. A reacção foi extinta com NaHCCb saturado e extraída com acetato de etilo. O extracto foi concentrado e purificado por Si02-cromatografia instantânea utilizando acetato de etilo 0-100%/hexano para gerar um sólido castanho (0,211 g, 44%). C. Preparação de 4-(7-morfolin-4-il-imidazo[2,1-b] [ 1,3]-benzotiazol-2-il)fenilamina: Uma mistura do intermediário do Passo B (0,200 g, 0,53 mmol) e SnCl2'2H20 (0, 600 g, 2,65 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida a 95°C durante a noite. A completação da reacção foi confirmada por LCMS. A mistura foi vertida em 40 mL de água e o pH foi ajustado a 8 usando NaHCCb saturado e depois extraída três vezes com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas. O resíduo foi purificado por Si02-cromatografia instantânea usando metanol/acetato de etilo como eluentes para gerar o intermediário reduzido (0,112 g, 61%). D. Preparação do composto em título: A uma suspensão do intermediário no Passo B (0,110 g, 0,3 mmol) juntou-se 5-(tert-butil)-isoxazole-3-isocianato (0,052 g, 0,3 mmol) em THF (10 mL) e aqueceu-se a refluxo durante a noite. A completação da reacção foi confirmada por LCMS. Após remoção do THF, o resíduo foi purificado por Si02-cromatografia instantânea usando metanol/acetato de etilo como eluentes para gerar o composto em título como um sólido (0,042 g, 27%); ΧΗ RMN (CDCI3) δ 9,3 (br, 1H) , 7,84 (d e s, 3H) , 7,60 (d, 2H), 7,50 (d e s, 2 H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,90 (t, 4H), 3,19 (t, 4H), 1,36 (s, 9H). E. A 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}- 96 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ ureia foi preparada de maneira similar aos Passos A-D, excepto que no Passo A, a 6-morfolin-4-ilbenzotiazol-2-ilamina foi substituída por 6-(4-metilpiperazin-l-il)-1,3-benzotiazol-2-amina. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (d e s, 3H), 7,59 (br, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,86 (s, 1H) , 3,250 (t, 4H) , 2,62 (t, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). [Composto A7]
Exemplo 3 : Preparação de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{ 4- [ 7- (2-morf olin-4-il-etoxi) imidazo [2,1 —lo] [1,3] benzotiazol-2-il]fenil[ureia [Composto Bl] A. O intermediário 2-amino-l,3-benzotiazol-6-ol foi preparado de acordo com um procedimento da literatura ligeiramente modificado de Lau e Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. A uma solução agitada de tioureia (7,6 g, 0,10 mol) numa mistura de 200 mL de etanol e 9 mL de ácido clorídrico concentrado adicionou-se uma solução de 1,4-benzoquinona (21,6 g, 0,20 mol) em 400 mL de etanol quente. A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas a temperatura ambiente e depois concentrada até à secura. O resíduo foi triturado com acetonitrilo quente e o sólido resultante foi filtrado e seco. A base livre foi obtida por dissolução do sal cloridrato em água, neutralizando com acetato de sódio e recolhendo o sólido por filtração. 0 produto (2-amino-l,3-benzotiazol-6-ol) foi obtido como um sólido escuro que era puro por LCMS (M+H = 167) e RMN. Rendimento: 13,0 g (78%), RMN (DMSO-d5) δ 7,6 (m, 2H), 6,6 (d, 1H). B. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol, dissolveram-se 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol, (20,0 g, 0,12 mol) e 2-bromo-4'-nitro-acetofenona (29,3 g, 0,12 mol) em 600 mL de etanol e aqueceu-se a refluxo durante a noite. A solução foi depois arrefecida até 0°C num banho de gelo-água e o produto foi recolhido por filtração a vácuo. Após secagem sob vácuo com P2O5, isolou-se o intermediário (2-(4-nitrof enil) imidazo [2, l-£>] [ 1,3] - benzotiazol-7-ol) como um sólido amarelo. Rendimento: 17,0 g (46%); RMN (DMSO-d5) δ 10 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 8,3 (d, 2H) , 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (d, 1H). 97 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ C. Para produzir ο intermediário 7-(2-morfolin-4-il- etoxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazole: suspendeu-se 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-7-ol, (3,00 g, 9,6 mmol) em 100 mL de DMF seca. A esta
mistura adicionou-se carbonato de potássio (4,15 g, 30 mmol, 3 eq), cloridrato de cloroetilmorfolina (4,65 g, 25 mmol, 2,5 eq) e opcionalmente iodeto de tetrabutilamónio (7,39 g, 2 mmol). A suspensão foi depois aquecida até 90°C durante 5 horas ou até completação por LCMS. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente, vertida em 800 mL de água, e deixada em repouso durante 1 hora. O precipitado resultante foi recolhido por filtração a vácuo e seco sob vácuo. O intermediário, (7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazole) foi processado sem purificação adicional. Rendimento: 3,87 g (95%); RMN (DMSO-de) δ 8,97 (s, 1H) , 8,30 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H). D. Para produzir o intermediário 7-(2-morfolin-4-il-
etoxi)-2-(4-amino-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole: A
uma suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole (3,87 g, 9,1 mmol) em 100 mL de álcool isopropílico/água (3:1) juntou-se cloreto de amónio (2,00 g, 36,4 mmol) e pó de ferro (5,04 g, 90,1 mmol). A suspensão foi aquecida a refluxo durante a noite com agitação vigorosa e a completação da reacção foi confirmada por LCMS. A mistura foi filtrada através de Celite, e o bolo de filtração foi lavado com álcool isopropilico quente (150 mL). O filtrado foi concentrado até aproximadamente 1/3 do volume original, vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraído 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCU e concentradas para gerar o produto como um sólido laranja contendo uma pequena quantidade (4-6%) de material de partida. (Rendimento: 2,75 g, 54%). Pode usar-se etanol a 80%/água em vez de álcool isopropílico/água - em cujo caso a reacção está virtualmente completada após 3,5 horas e apenas são observados vestígios do material de partida no produto obtido. RMN (DMSO-dg) δ 8,4 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H). 98 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Ε. Uma suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole (4,06 g, 10,3 mmol) e 5-tert-butilisoxazole-3-isocianato (1,994 g, 12 mmol) em tolueno foi aquecida a 120°C durante a noite. A reacção foi extinta vertendo-a numa mistura de diclorometano e água contendo um pouco de metanol, e neutralizando com solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e filtrados. O filtrado foi concentrado a cerca de 20 ml de volume e juntou-se éter etilico, resultando na formação de um sólido. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter etílico e seco sob vácuo para gerar a base livre. Rendimento: 2,342 g (41%); RMN (DMSO-d6) δ 9, 6 (br, 1H) , 8 ,9 (br, 1H) , 8,61 (s, 1H ) , 7, 86 (d, 1H), 7, 76 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 7,51 (d, 2H) , 7, 18 (dd, 1H), 6, 52 (s , ih; ) , 4,16 (- t, 2H), 3,59 (t, 4H) , 3, 36 (sobreposto, 4H) r 2, 72 (t, 2H) , 1,30 (s , 9H) . RMN (CDC1 3 ) δ 9,3 (br, 1H) , 7, 84 (m, 4H) , 7,59 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7, 22 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 5, 88 (s, 1H) , 4, 16 (t, 2H) , 3, 76 ( t, 4H) , 2,84 (t, 2H ) , 2,61 (t, r 4H) , 1,37 (s, 9H) . F. Para a preparação do sal cloridrato, cloridrato de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia, a base livre foi dissolvida numa mistura de 20 ml de diclorometano e 1 ml de metanol. Juntou-se uma solução de HC1 1, 0M em éter etílico (1,1 eq. ) gota-a-gota, seguindo-se a adição de éter etílico. O precipitado foi recolhido por filtração ou centrifugação e lavado com éter etílico para gerar o sal cloridrato. Rendimento: 2,44 g (98%); RMN (DMSO-dç) δ 11,0 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 4,50 (t, 2H) , 3,97 (m, 2H) , 3,81 (t, 2H) , 3,6 (sobreposto, 4H), 3,23 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). G. Alternativamente, o Composto BI pode ser produzido tomando o intermediário do Exemplo 4B e reagindo-o com cloridrato de cloroetilmorfolina sob as condições descritas no Passo C. Η. O cloridrato de N- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν'-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2- 99 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ i1]fenil}ureia, um composto possuindo a fórmula geral (I) em que R1 é substituído na posição 5 do anel tricíclico, foi preparado da maneira descrita nos Passos A-F mas utilizando o produto de ciclização 2-amino-benzotiazol-4-ol com 2-bromo-4'-nitroacetofenona no Passo A. XH RMN (DMSO-d<j) δ 11,6 (br, 1H), 9,78 (br, 1H) , 9,56 (br, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,79 (t, 2H), 3,87 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,34 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 561 (M+H) + . [Composto Bll] I. Foi também preparado o cloridrato de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazol-2-il]fenil[ureia [Composto B12], preparando primeiro o material de partida de benzotiazole, 5-metoxi-benzotiazol-2-il-amina:
Para preparar o material de partida 5-metoxi-benzotiazol-2-il-amina: A uma suspensão de (3-metoxi-fenil)-tioureia (1, 822 g, 10 mmol) em CH2C12 (20 mL) a 0°C juntou-se gota-a-gota uma solução de bromo (1,76 g, 11 mmol) em 10 ml de triclorometano ao longo de um período de trinta minutos. A reacção foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente e depois aquecida até 3 horas a refluxo durante uma hora. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. O sólido foi suspenso em NaHCCh saturado e extraído com CH2C12. 0 extracto foi seco sobre MgS04 e concentrado para gerar um sólido branco (1,716 g, 95%).
Para preparar o 2-amino-benzotiazol-5-ol: A uma suspensão de 5-metoxi-benzotiazol-2-ilamina em 16 mL de HBr a 48%/H20 foi aquecida até 105°C num banho de óleo durante 10 horas. Depois a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com acetona. O filtrado foi suspenso em NaHCCb saturado e extraído com CH2C12. O extracto foi seco sobre MgS04 e concentrado para gerar um sólido branco (0, 986 g, 63%) .
Cloridrato de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1—b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia 2-amino-benzotiazol-5-ol do Passo anterior e seguindo o método descrito em RMN (DMSO-d^) δ 11,1 (br, 1H), 9,69 (br, 1H) , 9,28 (br, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,97 (d, 100 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 1Η), 7,79 (d e s, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H) , 1,31 (s, 9H) ; LC-MS: ESI 561 (M+H)+. [Composto B12] J. A N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν'-{3-[7-(2-morfolin- 4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil[ureia foi preparada de uma maneira descrita nos Passos A-E, mas em que a 2-bromo-3'-nitroacetofenona substituiu a 2-bromo-4'-nitroacetof enona no Passo B; 1H RMN (DMSO-dg) δ 11,1 (br, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,24 (m, 2H) , 1,31 (s, 9H) ; LC-MS ESI: MH+ 561. [Composto B13] K. O éster etílico de ácido 2-{3-[3-(5-tert-butil- isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole-7-carboxílico foi preparado de uma maneira descrita nos
Passos A-E, mas em que o Passo B é realizado do seguinte modo: Uma mistura de éster etilico de ácido 2-amino- benzotiazole-6-carboxílico (0,889 g, 4 mmol) e 2-bromo-3'-nitroacetofenona (1,220 g, 5 mmol) em DME (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do DME, juntou-se 2-metoxietanol e aqueceu-se a 140°C durante 4 horas. Formou-se um sólido amarelo, o qual foi filtrado, lavado com etanol e éter dietilico, e seco sob vácuo (0,964 g, 66%); 1H RMN (DMS0-d5) δ 9,60 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,14 (s, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,31 (s, 9H); LC-MS ESI: MH+ 504. [Composto B14]
Exemplo 4: Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenilj-ureia [Composto B2] A. A uma suspensão do intermediário 2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo 3B (2,24 g, 7,2 mmol) em etanol (40 mL) adicionou-se SnCl2-H20 (7, 90 g, 35 mmol) e aqueceu-se a refluxo. Juntou-se HC1 concentrado à mistura reaccional e formou-se gradualmente um precipitado. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 20 horas e 101 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ depois deixada arrefecer até temperatura ambiente. A solução foi vertida em gelo e neutralizada com NaOH a 10% e ajustada a aproximadamente pH 6. A fase orgânica foi extraída três vezes com acetato de etilo (80 mL χ 3). Os extractos foram secos sobre MgS04 e concentrados para gerar um sólido amarelo. (1,621 g, 80%). B. A uma suspensão do intermediário do Passo A (1,00 g, 3,55 mmol) em THF (20 mL) juntou-se 5-tert-butilisoxazole-3-isocianato (0,650 g, 3,9 mmol) e aqueceu-se a refluxo durante a noite num banho de óleo a 90°C. A completação da reacção foi verificada por LC-MS. O solvente foi removido e a mistura resultante foi dissolvida em metanol, o qual foi removido para gerar o segundo intermediário como um sólido (1,103 g, 69%) . C. A uma solução de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4- (7-hidroxi-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia (0,25 g, 0,56 mmol) do Passo B, 2-dietilamino-etanol (0,094 g, 0,8 mmol) e trifenilfosfina (0,168 g, 0,8 mmol) em THF (6 mL) , adicionou-se uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,162 g, 0,8 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ter sido evaporado, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18 eluindo com MeCN/H20 contendo 0,05% de AcOH). As fracções apropriadas foram combinadas, neutralizadas com solução saturada de NaHC03, e extraídas com CH2CI2. Os extractos foram secos sobre MgS04 e concentrados para gerar o produto como um sólido. ΤΗ RMN (CDCI3) δ 9,3 (br, 1H), 8,3 (br, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,81 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,67 (q, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,07 (t, 6H) . D. A base livre do Passo C (0, 020 g) foi dissolvida em CH2CI2 (0,5 mL) e à solução juntou-se HC1 l,0M/dioxano gota-a-gota. Formou-se um sólido e o solvente foi removido para proporcionar 0 sal cloridrato (0,020 g) . τη RMN (DMSO-dg) δ 10,1 (br, 1H) , 9,67 (br, 1H), 9,24 (br, 1H) , 8,66 (S, 1H), 7, 93 (d, 1H) , 7, 76 (d e s, 3H) , 7,54 (d, 2H) , 7,24 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H) , 4, 44 (t, 2H), 3, 2 4 (m, 6H), 1, 29 (s, 9H), 1,24 (t, 6H) . 102 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Ε. Sequência reaccional alternativa para o Composto B2: A uma suspensão do intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,1-b] [ 1,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo 3B (1,00 g, 3,2 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e cloridrato de (2-cloroetil)dietilamina (0,826 g, 4,8 mmol) e aqueceu-se até 80°C durante a noite. A completação da reacção foi confirmada por LC-MS. Juntaram-se 80 mL de água à mistura, filtrou-se e lavou-se com água e éter dietilico para gerar o primeiro intermediário como um sólido amarelo. O sólido amarelo intermediário foi transferido para um frasco, juntaram-se cloreto de amónio (0,513 g, 9,6 mmol) e etanol a 80% (30 mL) , e a mistura foi aquecida a refluxo a 100°C, altura em que se adicionou pó de ferro (1,787 g, 32 mmol) e a mistura continuou sob refluxo a 100°C durante 3 horas. A completação da reacção foi confirmada por LC-MS. Juntou-se etanol (30 mL) à mistura e aqueceu-se. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol quente. Juntou-se à solução NaHC03 saturado e a fase orgânica foi extraída com CH2CI2, seca sobre MgS04 e concentrada para gerar o segundo intermediário como um sólido (1,089 g). A uma suspensão deste segundo intermediário (1,08 g, 2,8 mmol) em tolueno (20 mL) juntou-se 5-tert-butilisoxazole-3-isocianato (0,605 g, 3,64 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida até 120°C durante a noite. A reacção foi extinta com CH2CI2 e água com metanol, e basif içada com NaHCCh saturado até um pH de cerca de 8. A fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2C12. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04 e concentradas para gerar o produto final [Composto B2] . O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18 eluindo com CH3CN a 35-65%/H20 contendo 0,05% de AcOH). As fracções apropriadas foram combinadas, o acetonitrilo removido, e extraiu-se com CH2CI2. Os extractos foram secos sobre MgS04 e concentrados para gerar um sólido branco (0,894 g). F. Os compostos seguintes foram preparados de uma maneira descrita nos Passos A-D:
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2- piperidin-l-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (CDC13) δ 9,3 (br, 1H) , 8,9 (br, 1H) , 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 2,81 (t, 103 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 2Η) , 2,53 (t, 4Η) , 1,63 (m, 4Η) , 1,5 (m, 2Η) , 1,37 (s, 9Η) .
[Composto Β3], e
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; ΧΗ RMN (CDC13) δ 9,3 (br, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,75 (br, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,65 (br, 4H), 2,5 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). [Composto B4]
Exemplo 5: Preparação de éster 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-ílico de ácido (2R)-2-amino-3-metil-butirico [Composto B5] A. O composto em titulo foi preparado de maneira similar ao Exemplo 3, mas em que ureia fenólica (0,125 g, 0,3 mmoles) foi dissolvida em DMF anidra (3 mL). A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (0,082 g, 0,6 mmoles) e a N-hidroxi-succinimida de Boc-L-valina (0,6 mmoles). A solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e depois concentrada até à secura. O sólido resultante foi purificado usando HPLC, recolhendo-se as fracções apropriadas. Estas foram concentradas até à secura, o sólido resultante dissolvido em metanol, e a solução tratada com HC1 4M em dioxano (2 mL) . Quando a cisão do grupo protector de Boc estava completada por espectroscopia de massa, a solução foi concentrada até à secura. 0 sólido foi novamente dissolvido num volume mínimo de metanol, e o cloridrato precipitado pela adição de éter etílico. RMN (DMSO-de) 8,2 (s, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,5 (s, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,2 (d, 2H); 6,6 (s, 1H) ; 6,3 (s, 1H) ; 4,2 (s, 1H) ; 2,2 (m, 1H) ; 1,3 (s, 9H); 1,0 (m, 6H). LC-MS: ESI 582 (M+H)+. B. De modo similar ao Passo A, o éster 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]-tiazol-7-ίlico de ácido (2S)-pirrolidina-2-carboxílico foi produzido usando N-hidroxi-succinimida de Boc-L-prolina; LC-MS: ESI 545 (M+H)+. [Composto B6]
Exemplo 6: Preparação de cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzo [d] -imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; [Composto B7] 104 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ A. Ο composto em título foi preparado da maneira descrita no Exemplo 4A-D, mas em que o 2-dietilamino-etanol foi substituído por 3-morfolin-4-il-propan-l-ol no Passo C. ΧΗ RMN (CDC13) δ 9,35 (br, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 2,53 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), LC-MS: ESI 575 (M+H)+.
Exemplo 7: Preparação de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-propoxi]-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia [Composto B10] A. Para preparar o intermediário 7-(3-cloro-propoxi)-2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3Jbenzotiazole, suspendeu-se o intermediário do Exemplo 3B (0,500 g, 1,6 mmol) em DMF, e à suspensão adicionou-se carbonato de potássio (0,221 g, 1,6 mmol) e l-bromo-4-cloropropano (0,756 g, 4,8 mmol). A suspensão foi depois aquecida até 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada até à secura e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea com sílica gel usando etanol/hexano 1:1 (0,440 g, 85%). B. Para preparar o intermediário 7-[3-(4-metano- sulfonil-piperazin-l-il)-propoxi]-2-(4-nitro-fenil)imidazo-[2,1-b] [ 1,3]benzotiazole, o intermediário do Passo A (1,37 g, 3.5 mmol) foi suspenso em DMF, e à suspensão juntou-se iodeto de tetrabutilamónio (0,150 g) e 1-metanossulfonilpiperazina (1,20 g, 7,0 mmol). A suspensão foi depois aquecida até 90°C durante a noite. Após a reacção estar completada, a mistura foi vertida em água e filtrada. C. Para redução do intermediário nitro do Passo B para a amina: À suspensão do intermediário do Passo B em álcool isopropílico (45 mL) juntaram-se HC1 a 10% (5 mL) e pó de ferro (1,82 g) . A suspensão foi aquecida a refluxo durante 2 horas e a completação da reacção foi verificada por LCMS. A mistura foi filtrada e lavada com metanol e DCM. O filtrado foi concentrado, vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraído três vezes com diclorometano, (Rendimento: 1,00 g, 2.6 mmol) . D. Preparação do composto em título: Ao intermediário do Passo C que foi dissolvido em clorofórmio, adicionou-se 105 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 5-tert-butilisoxazole-3-isocianato (0,431 g, 2,6 iranol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante aproximadamente 3 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica gel usando metanol a 5-20%/DCM com 0,5% de trietilamina. ΤΗ RMN (DMSO-dg) 9,8 (s, 1H) ; 9,5 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 7,7 (m, 3H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6,5 (s, 1H); 4,3 (m, 3H); 3,7 (m, 5H); 3,4 (m, 4H) ; 3,2 (m, 1H); 3,0 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 1,3 (s, 9H). E. Os seguintes compostos foram produzidos da maneira descrita nos Passos A-D, mas usando a amina secundária apropriada no Passo B. 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-tiomorfolin-4-il-propoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (DMSO-dg) 11 (s, 1H) ; 9,7 (s, 1H) ; 9,3 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1H) ; 7,9 (d, 2H) ; 7,8 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6,5 (s, 1H); [Composto B8], e 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[3—(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; ΤΗ RMN (metanol-d4) 8 (s, 1H) ; 7,7 (d, 2H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,5 (d, 2H); 6,9 (m, 1H); 6,4 (s, 1H); 3,9 (m, 1H) ; 3,3 (s, 3H) ; 2,5 (m, 8H) ; 2,3 (s, 3H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1,3 (s, 9H) ; [Composto B9]
Exemplo 8 : Preparação de 2-{2-[4-({[(5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etilo [Composto Cl] [0453] A. Para preparar o intermediário ácido (2-amino-l, 3-benzotiazol-6-il)acético, uma solução de bromo (2,3 mL) em 10 mL de ácido acético foi adicionada gota-a-gota durante 30 min a uma solução de ácido (4-aminofenil)acético (7,00 g, 46,3 mmol) e NH4SCN (7,00 g, 92 mmol) em ácido acético a 90% (100 mL) a 0°C. Após a adição estar completada, o banho frio foi removido e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Juntou-se água (300 mL) à mistura, seguida carbonato de sódio até pH 5. O precipitado amarelo resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e éter, e seco sob vácuo com P2O5 para gerar o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 7,89 g (82%); ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 106 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 7,51 (s, 1Η), 7,40 (br, 2Η) , 7,24 (d, 1Η), 7,07 (d, 1Η), 3,50 (s, 2Η); LC-MS: ESI 209 (Μ+Η)+. Β. Para preparar ο intermediário (2-amino-benzotiazol-6-il)acetato de metilo, juntaram-se 2 mL de H2SO4 concentrado gota-a-gota a uma solução de ácido (2-amino-l,3-benzotiazol-β-il) acético (7,89 g, 37,9 mmol) em 200 mL de metanol e a mistura reaccional foi aquecida a 50 °C durante 90 minutos. Após evaporação da maior parte do metanol, juntou-se diclorometano (150 mL) e a mistura foi neutralizada com solução saturada de NaHCCh. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgS04, e concentrados para gerar o produto como um sólido amarelo (6,51 g, 77%). ΤΗ RMN (DMSO-dg) δ 7,54 (s, 1H), 7,44 (br, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 (s, 3H); LC-MS: ESI 223 (M+H)+. C. Para preparar o intermediário [2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de metilo, uma mistura de (2-amino-l, 3-benzotiazol-6-il)acetato de metilo (6,26 g, 28 mmol) e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (8,786 g, 36 mmol) em etanol absoluto (80 mL) foi aquecida a 90°C durante 12 horas. Formou-se um sólido amarelo, recolhido por filtração, lavado com etanol e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido amarelo (5,01 g, 48%). ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,32 (d, 2H) , 8,12 (d, 2H) , 7,97 (s, 1H e
d, 2H), 7,50 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (s, 3H); LC-MS: ESI 368 (M+H) + . D. Para produzir o intermediário de [2-(4-aminofenil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de etilo: uma
mistura de [2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de metilo (5,00 g, 13,6 mmol) e cloreto de estanho(II) di-hidratado (15,795 g, 70 mmol) em etanol (150 mL) foi aquecida a 95°C durante 8 horas. Juntou-se cloreto de estanho (II) di-hidratado adicional e agitou-se a 95°C durante a noite. A reacção foi extinta com água (200 mL) e diclorometano (500 mL), e o pH foi ajustado a cerca de 7 com hidróxido de sódio a 10%. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e concentrados. O resíduo foi tomado em diclorometano e éter e deixado em repouso durante a noite 107 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ para formar um sólido amarelo que foi removido por filtraçao e seco para gerar o produto como um sólido amarelo (2,55 g, 53%); XH RMN (DMSO-dg) δ 8,4 (s, 1H) , 7,87 (m, 2H) , 7,49 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 1,18 (t, 3H); LC-MS: ESI 352 (M+H)+. E. Para preparar o composto em titulo, uma mistura de [2 - ( 4-aminof enil) imidazo [2,1-b] [1,3] benzotiazol-7-il] acetato de etilo (2,50 g, 7,1 mmol) e 5-tert-butil-3-isocianato-isoxazole (1,412 g, 8,5 mmol) em tolueno (60 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido branco (3,592 g, 98%). 1H RMN (DMSO- d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,81 (s, 2H) , 1,31 (s, 9H) , 1,20 (t, 3H); LC-MS: ESI 518 (M+H)+.
Exemplo 9: Preparação de ácido 2-{2-[4-({[(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazol-7-il}acético [Composto C2] A. A uma suspensão de 2-{2-[4-({[(5-tert-butilisoxazol-3- il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etilo do Exemplo 8 (2,00 g, 3,86 mmol) em 30 mL de THF adicionou-se hidróxido de litio mono-hidratado (0,966 g, 23 mmol) e 15 mL de água. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação de THF, a mistura aquosa foi acidificada com uma solução de HC1 a 10% até pH 6. Formou-se um sólido branco, recolhido por filtração, lavado com água e éter, e seco sob vácuo com P205 para gerar o produto como um sólido branco (1,815 g, 96%). ΧΗ RMN (DMSO-cb) δ 12,4 (br, 1H) , 9,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 490 (M+H)+. B. Para preparar o seu sal de sódio: A uma solução de ácido 2—{2—[4—({[(5-tert-butilisoxazole-3-il)amino]carbonil}-amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole-7-il}acético (0,13 g, 0,27 mmol) em MeOH (20 mL) e água (1 mL) juntou-se metóxido de sódio (0,017 g, 0,031 mmol). Após o MeOH ter sido 108 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ evaporado, ao resíduo juntou-se EtOH, e depois evaporou-se três vezes para gerar o produto como um sólido branco (0,112 g) . ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 11,1 (br, 1H) , 10,25 (br, 1H) , 8,45 (s, 1H), 7,74 (m, 2H) , 7,44 (d, 3H) , 7,1 (d, 2H) , 6,44 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,23 (s, 9H).
Exemplo 10: Preparação de 3-{2-[4-({[(5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etilo [Composto C3] A. Para preparar o intermediário ácido 3-(2-amino-l,3-
benzotiazol-6-il)propanóico, uma solução de bromo (3 mL) em 10 mL de ácido acético foi adicionada gota-a-gota ao longo de 30 min a uma solução de ácido 3-(4-aminofenil)propanóico (10,00 g, 60,5 mmol) e NH4SCN (9,21 g, 121 mmol) em 120 mL de ácido acético a 0°C. Após a adição estar completada, o banho frio foi removido e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Juntou-se água (300 mL) à mistura, seguida de carbonato de sódio até pH 5. O precipitado amarelo resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e éter, e seco sob vácuo com P2O5. Rendimento: 13,425 g (99%); ΧΗ RMN (DMS0-d5) δ 12,11 (br, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,37 (br, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,5 (t, 2H, sobreposto com solvente); LC-MS: ESI 223 (M+H)+. B. Ao preparar o intermediário 3-(2-amino-l, 3-benzotiazol- 6-il)propanoato de metilo, juntaram-se gota-a-gota 2 mL de H2SO4 concentrado a uma solução de ácido 3-(2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)propanóico do Passo A (13,42 g, 60,4 mmol) em metanol (150 mL) e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação da maior parte do solvente juntou-se diclorometano (200 mL) e a mistura foi neutralizada com solução saturada de NaHCCh. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e concentrados para gerar o produto como um sólido amarelo (9,762 g, 68%). ΤΗ RMN (CDCI3) δ 7,37 (s, 1H e d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 5,30 (br, 2H), 3,68 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H) , 2,17 (t, 2H) ; LC-MS: ESI 237 (M+H)+. C. Para preparar o intermediário 3-[2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]propanoato de metilo: Uma 109 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ mistura de 3-(2-amino-l,3-benzotiazol-6-il)propanoato de metilo (9,76 g, 41,3 mmol) do Passo A e 2-bromo-4'-nitroacetofenona (13,178 g, 54 mmol) em etanol absoluto (150 mL) foi aquecida a 90°C durante 12 horas. Formou-se um sólido amarelo, recolhido por filtração, lavado com etanol e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido amarelo (6,015 g, 38%). XH RMN (DMSO-d<j) δ 9-05 (s, 1H) , 8,30 (d, 2H) , 8,11 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 3,60 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,68 (t, 2H); LC-MS: ESI 382 (M+H)+. D. Para preparar o intermediário 3-[2-(4-aminofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]propanoato de etilo: Uma mistura de 3-[2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]propanoato de metilo (6,01 g, 15,8 mmol) do Passo B e cloreto de estanho(II) di-hidratado (18,05 g, 80 mmol) em etanol (200 mL) foi aquecida a 90°C durante 12 horas. A reacção foi extinta com 400 mL de água e 400 mL de diclorometano e o pH foi ajustado a cerca de 7 com carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSCq e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica gel usando um gradiente de hexano 0-100%/acetato de etilo para gerar o produto como um sólido amarelo (3,824 g, 66%). ΤΗ RMN (CDC13) δ 7,86 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,73 (br, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,23 (t, 3H); LC-MS: ESI 366 (M+H)+. E. Uma mistura de 3-[2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazol-7-il]propanoato de etilo (3,80 g, 10,4 mmol) do Passo C e 5-tert-butil-3-isocianatoisoxazole (2,08 g, 12,5 mmol) em tolueno (80 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. Formou-se um precipitado, recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo elevado, para gerar o composto em título como um sólido branco (5, 056 g, 91%). ΤΗ RMN (DMSO-cb) δ 9,62 (s, 1H), 9,08 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H), 4,06 (q, 2H) , 2,98 (t, 2H) , 2,70 (t, 2H) , 1,30 (s, 9H), 1,15 (t, 3H); LC-MS: ESI 532 (M+H)+. F. Preparação de ácido 3-{2-[4-({[(5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol- 110 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 7-ilJpropanóico: A uma suspensão de 3-{2-[4-({[(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazol-7-ilJpropanoato de etilo do Passo E (3,00 g, 5,6 mmol) em THF (30 mL) juntou-se hidróxido de litio mono-hidratado (1,428 g, 34 mmol) e 20 mL de água. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação do solvente orgânico, a fase aquosa foi acidificada com solução de HC1 a 10% até pH 6. Formou-se um sólido branco, recolhido por filtração, lavado com água e éter, e seco sob vácuo com P2O5 para gerar o produto como um sólido branco (2,791 g, 99%). ΤΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,66 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,31 (s, 9H) ; LC-MS: ESI 503 (M+H) + .
[Composto C4]
G. O correspondente sal de sódio do produto no Passo F foi preparado da maneira descrita no Exemplo 9B; XH RMN (DMSO-d6) δ 12 ,2 (br, 1H) , 11,2 (br, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,9 (d, 1H) , 7, 81 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,46 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) , 6,49 (s, 1H), 2,9 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,29 (s, 9H) «
Exemplo 11: Preparação de éster etílico de ácido 2—{4—[3—(5— tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazole-7-carboxílico [composto C26] A. Para preparar o intermediário éster etílico de ácido 2-(4-nitro-fenil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-7-carboxílico, o éster etílico de ácido 2-aminobenzotiazole-6-carboxílico e 2-bromo-4'-nitroacetofenona foram combinados em 2-metoxi-etanol e agitados a 40°C durante 24 horas. A formação do intermediário foi confirmada por LCMS. A mistura reaccional foi aquecida adicionalmente a 140°C durante 18 horas, filtrada, lavada com etanol e seca sob vácuo elevado para produzir um sólido amarelo. B. Para preparar o intermediário éster etílico de ácido 2-(4-aminofenil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-7-carboxílico, juntou-se SnCl2-H20 (6,770 g, 30 mmol) ao intermediário do Passo A (2,204 g, 6 mmol) em etanol (40 mL) , e aqueceu-se a refluxo durante 20 horas. A reacção foi extinta com água, neutralizada com NaHC03 saturado e extraída com CH2C13 com 111 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ algum metanol. Ο extracto foi seco sobre MgS04 e concentrado para gerar um sólido amarelo (1,518 g, 75%). C. Para preparar o composto em titulo, uma mistura do intermediário do Passo B (1,51 g, 4,48 mmol) e 5-tert-butil-3-isocianatoisoxazole (997 mg, 6 mmol) em tolueno (40 mL) foi aquecida a 100°C durante a noite. A formação do produto foi confirmada por LC-MS. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com CH2C12 e seco sob vácuo elevado para produzir um sólido cinzento (2,245 g, 99,5%). ΤΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,5 (br, 2H) , 8,76 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,1 (dd, 1H) , 8,08 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 504 (M+H)+. D. O intermediário do Passo C sofreu hidrólise básica tal como descrito no Exemplo 10F para produzir o ácido carboxilico. E. O 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-7-carboxilato de sódio foi preparado da maneira descrita no Exemplo 9B, usando o composto do Passo D; ΧΗ RMN (DMSO-cb) δ 8,67 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,10 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 476 (M+H)+. [Composto C27]
Exemplo 12: Preparação de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-3-oxo-propil]imidazo[2,1—b]— [1,3]benzotiazol-2-il}fenil)ureia [Composto C5] A. A uma solução de ácido 3-{2-[4-({[(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b] [1,3] — benzotiazol-7-il}propanóico do Exemplo 10F (0,310 g, 0,61 mmol) em DMF (8 mL) a temperatura ambiente juntou-se cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (0,173 g, 0,9 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole hidratado (0,122 g, 0,9 mmol). Após agitação durante 1 hora, adicionou-se 1-etilpiperazina (0,5 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi extinta com 60 mL de água, o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e éter, e seco sob vácuo com P205 para gerar o produto como um sólido branco (0,174 g, 48%); RMN (CDCI3) δ 9,54 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 112 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 7,85 (d, 1Η), 7,79 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,49 (m, 6H, sobreposto com solvente), 2,89 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H), 2,25 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H) , 0,97 (t, 3H) ; LC-MS: ESI 600 (M+H)+. B. Para preparar o seu sal cloridrato, o produto no
Passo A foi tratado da maneira descrita no Exemplo 3F. 1 H RMN (DMSO-d5; ) δ 10,85 (br, 1H) , 9,69 (br, 1H), 9,41 (br, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7, 88 (d e s, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,41 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,69-3,10 (m, 8H) , 1,24 (s, 9H), 1,17 (t, 3H). C. Os seguintes compostos foram produzidos de maneira similar ao Passo A, mas substituindo a 1-etilpiperazina por outras aminas tais como piperidina, morfolina e N,N-dietil-amina. O correspondente sal cloridrato foi preparado da mesma maneira descrita no Passo B. N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4 - [ 7-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; (0,381 g, 84%). ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 571 (M+H)+; [Composto C6] [N-(5-tert-buti1-isoxazo1-3-i1)-Ν' -{4-[7-(3-morfolino-4-il-3-oxopropil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; ΤΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,56 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,52 (m, 4H) , 3,50 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,30 (s, 9H) ; LC-MS: ESI 573 (M+H)+; [Composto C7] 3 — (2 — {4—[3—(5-tert-buti1-isoxazo1-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida; ΤΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,7 (br, 1H) , 9,23 (br, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,87 (d e s, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 6,52 (s, 1H), 3,25 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,02 (m, 6H); [Composto C8]
Cloridrato de 3-(2 — {4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il- 113 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ etil) -propionamida; ΧΗ RMN (DMSO-d&) δ 10,6 (br, 1H) , 9,61 (br, 1H), 9,17 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,82 (d e s, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,88-3,07 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 1,23 (s, 9H); [Composto C9]
Cloridrato de 3-(2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido] -fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil)-propionamida; XH RMN (DMSO-d&) δ 10,04 (br, 1H) , 9,70 (br, 1H), 9,36 (br, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8,29 (t, 1H) , 7,88 (d e s, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,69 (m, 5H), 1,27 (s e m, 10H); [Composto CIO]
Cloridrato de 3-(2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-propionamida; RMN (DMSO-d<j) δ 10,4 (br, 1H) , 9,71 (br, 1H), 9,34 (br, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,90 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,8-3,00 (m, 4H) , 2,5 (2H), 1,93 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) ; [Composto Cll]; e
Cloridrato de 3-(2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido] -fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida; ΤΗ RMN (DMSO-d&) δ 9,95 (br, 1H) , 9,64 (br, 1H), 9,25 (br, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,83 (d e s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 2, 88-3,07 (m, 8H), 2,5 (2H), 1,24 (s, 9H) , 1,10 (t, 6H) [Composto C12]. D. Os seguintes compostos foram produzidos de maneira similar ao Passo A, mas substituindo o ácido propanóico por ácido 3-{2-[4-({[(5-tert-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}-amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acético do Exemplo 9A e usando as aminas apropriadamente substituídas. Os correspondentes sais cloridrato foram preparados da maneira descrita no Exemplo 3F.
Cloridrato de 2-(2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida; ΤΗ RMN (DMSO-d^) δ 10,76 (br, 1H) , 9,65 (br, 114 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 1Η), 9,24 (br, 1Η), 8,70 (s, 1Η), 8,51 (br, 1H) , 7,91 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); [Composto C13]
Cloridrato de 2-(2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil)-acetamida; 1H RMN (DMSO-d&) δ 9,8 (br, 1H) , 9,60 (br, 1H), 9,15 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,47 (t, 1H) , 7,86 (d e s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,64 (m, 6H), 1,24 (s, 9H); [Composto C14]
Cloridrato de 2-(2 — {4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-acetamida; ΤΗ RMN (DMSO-d&) δ 9,95 (br, 1H) , 9,70 (br, 1H), 9,26 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,90 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,59 (s, 2H) , 3,34 (2H), 2,86 (m, 6H) , 1,80 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H); [Composto C15]
Cloridrato de 2-(2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida; XH RMN (DMSO-d<j) δ 9,85 (br, 1H) , 9,65 (br, 1H), 9,18 (br, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,49 (t, 1H), 7,93 (d e s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,18 (t, 6H); [Composto C16]; e
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(4—{7—[2—(4-etil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; ΤΗ RMN (DMSO-d^) δ 10,9 (br, 1H) , 9,78 (br, 1H) , 9,40 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,50 (d, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4,55 (d, 1H), 4,3 (d, 1H) , 4,00 (s, 2H) , 3,57 (m, 3H) , 3,21 (m, 3H) , 3,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,35 (t, 3H); [Composto C17]; e 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,55 (m, 6H), 3,47 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) [Composto C18]. 115 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Ε. Os seguintes compostos foram produzidos de maneira similar ao Passo A, mas substituindo o ácido propanóico por ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-7-carboxílico do Exemplo 11 D e usando as aminas apropriadamente substituídas. Os sais cloridrato correspondentes foram preparados da maneira descrita no Exemplo 3F.
Cloridrato de (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2—{4—[3— (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}imidazo[2,1-b]-[ 1,3]benzotiazole-7-carboxílico; ΤΗ RMN (DMSO-d^) δ 10,5 (br, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,76 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,31 (s, 9H) ; LC-MS: ESI 588 (M+H)+; [Composto C19];
Cloridrato de (2-piperidin-l-il-etil)-amida de ácido 2—{4—[3— (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-imidazo[2,1-b] -[1,3 ] benzotiazole-7-carboxílico; ΧΗ RMN (DMSO-d<j) δ 9,8 (br, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,03 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 3,72 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,4 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 586 (M+H)+; [Composto C20];
Cloridrato de (2-pirrolidin-l-il-etil)-amida de ácido 2 — { 4 — [3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-imidazo[2,1-b]-[1,3] benzotiazole-7-carboxílico; ΧΗ RMN (DMSO-d<j) δ 10,2 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,99 (t, 1H), 8,77 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 3,67 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,00 (m, 4H) , 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 572 (M+H)+; [Composto C21];
Cloridrato de (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 2—{4—[3— (5-tert-buti1-isoxazo1-3-il)-ureido]-fenil}-imidazo[2,1-b]-[ 1,3 ] benzotiazole-7-carboxílico; XH RMN (DMS0-d<4 δ 9,8 (br, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,98 (t, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,66 (m, 2H) , 3,22 (m, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,22 (t, 6H); LC-MS: ESI 574 (M+H)+; [Composto C22]; 116 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazina-l-carbonil)-imidazo[2,1—b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia; RMN (DMSO-ds) δ 10,7 (br, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 3,54 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,33 (t, 3H); LC-MS: ESI 572 (M+H)+; [Composto C23];
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7- (piperazina-l-carbonil)-imidazo[2,1—b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΧΗ RMN (DMSO-ch) δ 9,63 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,06 (br, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (d, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 3,73 (m, 4H) , 3,21 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H) ; LC-MS: ESI 544 (M+H)+, [Composto C24]; e
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1R RMN (DMSO-d&) δ 10,8 (br, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (d, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 3,33 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,24 (s, 9H); LC-MS: ESI 558 (M+H)+ [Composto C25].
Exemplo 13: Preparação de cloridrato de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-l-il)propil]-imidazo[2,1-b][1,3]-benzotiazol-2-il}fenil)ureia [Composto Dl] A uma suspensão de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-3-oxo-propil]imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazol-2-il}fenil)ureia do Exemplo 12A (0,17 g, 0,28 mmol) in THF (10 mL) a temperatura ambiente juntou-se uma solução 2, 0M de BH3/Me2S em THF (1 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A reacção foi extinta pela adição gota-a-gota de uma solução de HC1 a 10% e agitou-se a temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi basificada com solução saturada de NaHCCh e foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica gel usando um gradiente de hexano a 30-100%/acetato de etilo, seguido de um 117 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ gradiente de metanol a 0-20%/acetato de etilo. As fracções apropriadas foram recolhidas, combinadas e concentradas para gerar a base livre, N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-l-il)propil]imidazo[2,1-b] [1,3]— benzotiazol-2-il}fenil)ureia. A base livre foi dissolvida em diclorometano (cerca de 1 mL) e metanol (algumas gotas). A esta solução juntou-se gota-a-gota uma solução 1,0M de HCl/éter (1,3 equivalentes) e formou-se um precipitado. Após evaporação dos solventes, o residuo foi tomado em éter, filtrado, e lavado com éter para gerar o produto como um sólido branco (0,011 g, 6%). ΤΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,6 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,50 (4H, sobreposto com solvente), 3,22 (m, 6H), 2,75 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,24 (t, 3H); LC-MS: ESI 586 (M+H)+.
Exemplo 14: Preparação de 3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]-tiazol-2-il]-fenil}-ureia [Composto D2] e 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]— imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia [Composto D3] A. A uma suspensão de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'- {4-[7-(3-morfolino-4-i1-3-oxo-propil)imidazo[2,1-b][1,3]— benzotiazol-2-il]fenil[ureia (0,38 g, 0,66 mmol) do Exemplo 12C em THF (10 mL) a temperatura ambiente adicionou-se gota-a-gota uma solução 2,0M de BH3/Me2S em THF (1,5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante a noite. À mistura juntou-se uma solução de HC1 a 10% para eliminar o excesso de BH3/Me2S, extinguiu-se com CH2C12, neutralizou-se com solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para gerar uma mistura de dois compostos, metil-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]— imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amina e 4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenilamina. B. À mistura juntou-se tolueno e 5-tert-butil-3-isocianato-isoxazole (150 mg) e aqueceu-se a 110°C durante a noite. Extinguiu-se com CH2C12 e solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada. A mistura em bruto foi separada por cromatografia instantânea com MeOH a 0-10%/CH2Cl2 como eluente para gerar dois compostos: 3-(5- 118 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ tert-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia e 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia. C. Os correspondentes sais cloridrato foram preparados da maneira descrita no Exemplo 3F:
Cloridrato de 3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-l-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 10,7 (br, 1H) , 9,31 (br, 1H) , 8,81 (s, 1H), 7,94 (m, 2H) , 7,88 (d, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7,38 (d, 2H), 6,50 (s, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,76 (m, 6H) , 3,30 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); e
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 10,4 (br, 1H) , 9,64 (br, 1H) , 9,1 (br, 1H), 8,70 (s, 1H) , 7,91 (d e s, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 3,93 (m, 2H) , 3,73 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,1 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) .
Exemplo 15: Preparação de cloridrato de N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν'-{4-[7-(3-piperidin-l-il-propil)imidazo[2,1-b]-[ 1,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia [Composto D4] A uma suspensão de N- (5-tert-butil-isoxazol-3-il) -Ν'-{4-[7-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)imidazo[2,1-b][1,3]— benzotiazol-2-il]fenil}ureia do Exemplo 12C (0,36 g, 0,63 inmol) em THF (10 mL) a temperatura ambiente adicionou-se uma solução 1,0M de BH3/THF em THF (10 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante a noite, mas mostrou-se por LC-MS que a reacção não estava completada. Portanto, juntaram-se 5,0 mL adicionais de solução 1,0M de BH3/THF e aqueceu-se a refluxo durante 8 horas. A reacção foi extinta pela adição gota-a-gota de solução de HC1 a 10% e agitou-se a temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi basificada com solução saturada de NaHC03 e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com sílica gel usando um gradiente de metanol 0-10%/ diclorometano. As fracções apropriadas foram recolhidas, 119 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ combinadas e concentradas para gerar a base livre, N-(5-tert- but i 1-i soxazol 1 1¾ 1 1-1 •H 1 m 1 {4- - [7-(3- piper idin- i—1 -H \—1 1 -propil)- imidazo [2,1 -b] [1,3]benzotia izol-2- il]fenil[ureia (0,182 g) · 3Η RMN ( DMSO-dg) δ 9,54 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7, 90 (s , 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,79 (d, 2H), 7, 53 (d, 2H), 7, 45 (d, 1H) , 6,53 (S, 1H), 2, 75 (m, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1, 47 (m, 4H), 1,30 (3 ;, 9H); 13C RMN (DMSO -d6) δ 180 ,55, 158, 75, 151,65, 146,97 t 146,42 , 138,99 , 138,38, 130 ,52, 129, 59, 128, 7 7, 127,27 f 125,58 , 124,70 , 11 9,05, 113 ,37, 108, 58, 92,81 , 65,28, 57, 96, 3 2, 90, 28, 72, 24,93, 22 ,55, 20,2 4, 15,53; LC-MS: ESI 55 >7 (M+H) +. A base livre foi dissolvida em 2 mL de diclorometano e 0,5 mL de metanol. Uma solução 1, 0M de HCl/éter (0,4 mL, 1,2 equivalentes) foi adicionada gota-a-gota. Após repouso durante vários minutos formou-se um sólido branco, recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido branco (0,120 g, 32%). ΧΗ RMN (DMSO-d^) δ 9,6 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H), 2,74 (m, 8H) , 2,05 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,5 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 557 (M+H)+.
Exemplo 16: Preparação de cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo[2,1-b]-[1,3]-benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia [Composto D5] A. Preparação do intermediário ácido metil-[2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]-acético: A uma suspensão de [2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7 — i1]acetato de metilo do Exemplo 8C (4,51 g, 12,28 mmol) em THF (60 mL) juntou-se Li0H-H20 (2,727 g, 65 mmol) e água (30 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Após remoção do THF, a fase aquosa foi acidificada com solução de HC1 a 10% até pH6. Recolheu-se um sólido amarelo por trituração, e lavou-se com água e secou-se sob vácuo elevado com P205 (4,249 g, 98%). RMN (DMSO-ds) δ 9,02 (s, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) , 8,88 (s e d, 2H) , 7,43 (d, 1H), 3,56 (s, 2H). B. Preparação do intermediário 1-morfolin-4-il-2-[2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]-etanona: Ao 120 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ intermediário do Passo A (883 mg, 2,5 mmol) em DMF (14 mL) a temperatura ambiente juntou-se cloridrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-IV'-etilcarbodiimida (0,767 g, 4 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole hidratado (0,540 g, 4 mmol). Após agitação durante 30 minutos adicionou-se morfolina (1 mL) e agitou-se a temperatura ambiente durante 5 horas. A reacção foi extinta com 100 mL de água, e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo com P2O5 para gerar um sólido amarelo (0, 908 g, 86%). ΤΗ RMN (DMSO-d<j) δ 9,05 (s, 1H) , 8,31 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) , 7,94 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,48 (m, 2H). C. Para preparar o intermediário 4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il]-fenilamina: A uma suspensão de l-morfolin-4-il-2-[2-(4-nitro-fenil)-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-7-il]-etanona (0,905 g, 2,14 mmol) em THF (30 mL) a temperatura ambiente adicionou-se gota-a-gota uma solução 2,0M de BH3-Me2S em THF (5 mL) , e depois agueceu-se a 90°C durante 4 horas. Juntou-se cuidadosamente HC1 a 10% gota-a-gota (15 mL) à reacção agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Neutralizou-se com NaHCCb saturado e extraiu-se com CH2CI2. Os extractos foram combinados, secos sobre MgS04 e concentrados para gerar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi suspenso em metanol (30 mL) e juntou-se-lhe níquel de Raney (~1,0 g húmido). A mistura reaccional foi agitada sob hidrogénio (50 psi) durante 6 horas. Depois foi filtrada com Celite e lavada com metanol. A filtração foi concentrada para gerar o produto como um sólido. ΧΗ RMN (DMSO-dç) δ 8,40 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H) , 6,61 (d, 2H) , 5,19 (s, 2H), 3,58 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,43 (t, 4H). D. A reacção de acoplamento foi realizada da maneira descrita no Exemplo 3E para formar o produto em título e o seu sal cloridrato foi preparado da maneira descrita no Exemplo 3F; ΧΗ RMN (DMSO-d5) δ 10,8 (br, 1H) , 9,66 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) , 7,97 (d e s, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,41 (m, 2H) , 3,18 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 545 (M+H)+. 121 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ Ε. Os seguintes compostos foram produzidos da maneira descrita nos Passos A-D anteriores, usando a amina apropriada no Passo B:
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-l-il-etil)-imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]- f eni 1}-ureia: RMN ( DMSO -d6) δ 10,0 (br, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8, 71 (s , 1H ), 7,96 (d e s, 2H) , 7, 78 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7, 49 (d, , 1H) , 6,53 (s, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2, 92 (m, 2H) , 1, 77 (m, 5H) , 1,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 544 (M+H)+. [Composto D6]
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-etil]-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}-fenil)-ureia: 1H RMN (DMSO-d^) δ 11,3 (br, 1H) , 9,64 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,69 (s, 1H) , 7,96 (d e s, 2H) , 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,21 (m, 6H), 2,53 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H) , 1,27 (t, 3H) ; LC-MS: ESI 573 (M+H) + . [Composto D7] F. Os seguintes compostos foram preparados da maneira descrita nos Passos A-D anteriores, exceptuando que no Passo C foi realizada uma redução em dois passos, na qual a redução do grupo nitro ocorreu primeiro usando SnCl2-H20 em etanol aquecido a refluxo durante várias horas. Esta reacção foi seguida de uma segunda redução da amida para a amina terciária com BH3-Me2S em THF.
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-ilmetil-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-ureia; ΧΗ RMN (DMSO-ch) δ 10,7 (br, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,09 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (m, 3H) , 7,48 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,39 (s, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); LC-MS: ESI 531 (M+H) + . [Composto D8]
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]-f enil}-ureia: ΧΗ RMN (DMSO-d^) δ 11,5 (br, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,56 (d, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 3,65 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 1,30 (s, 9H) , 1,22 (t, 3H); LC-MS: ESI 559 (M+H)+. [Composto D9] 122 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Cloridrato de 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-piperidin-1-ilmetil-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-ureia: XH RMN (DMSO-dg) δ 10,5 (br, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,87 (d e s, 3H) , 7,62 (d, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,95
(m, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); LC-MS: ESI 529 (M+H) +. [Composto D10]
Exemplo 17: Preparação de {4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo- propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-carboxilico [Composto El] A. A uma suspensão de ácido 3-{2-[4-({[(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b]-[1,3]benzotiazol-7-il}propanóico (0,504 g, 1 mmol) em CH2C12 juntou-se uma solução 1,0M de cloreto de oxalilo em CH2C12 (2 mL), seguida de várias gotas de DMF. Após ter sido agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi evaporado. Ao residuo juntou-se CH2C12 e morfolina (2 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi extinta com água e CH2C12, basificada com solução saturada de NaHCCh, e extraida três vezes com CH2C12. Os extractos foram combinados, secos sobre MgS04 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea com MeOH a 0-10%/EtOAc como eluente para gerar o produto como um sólido branco (0,126 g) . RMN (DMSO-d<j) δ 8,61 (s, 2H) , 7,89 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,62 (m, 4H) , 3,50 (m, 4H), 3,44 (m, 8H), 2,94 (m, 2H) , 2, 70 (m, 2H) .
Exemplo 18: Preparação de 2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-acetamida A. Dissolveu-se ácido benzo[d]isoxazol-3-il-acético (0,260 g, 1,47 mmol) em 10 mL de DMF seca. A esta solução juntou-se HOBt (1-hidroxibenzotriazole hidratado, 0,238 g, 1,76 mmol) e EDCI cloridrato de (IV- (3-dimetilaminopropil) -IV' -etilcarbodiimida, 0,338 g, 1,76 mmol). Após 20 minutos juntou-se trietilamina (0,354 g, 0,487 mL, 3,5 mmol), seguida da adição do intermediário de amina do Exemplo 3D (0,394 g, 123 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 1,50 mmol) , e deixou-se a mistura reaccional sob agitação durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi depois vertida em salmoura, e extraída com acetato de etilo e depois CH2CI2. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até se obter um sólido. Este foi depois purificado usando cromatografia em sílica gel, com um gradiente de 0-10% de metanol em CH2CI2 contendo 0,1% de trietilamina. As fracções apropriadas foram recolhidas e concentradas. O sólido foi recristalizado em metanol, CH2CI2 e acetato de etilo. O sólido resultante foi recolhido por filtração e dissolvido em metanol-CH2Cl2. B. A esta solução do Passo A adicionaram-se 3 mL de HC1 4M/dioxano, e a solução resultante foi concentrada até um sólido. Este sólido foi dissolvido em 3 mL de metanol e juntou-se éter etílico até se formar um precipitado. Este sólido foi recolhido por filtração, seco sob vácuo elevado, para gerar 72 mg do sal cloridrato; XH RMN (CDCI3) 7,8 (m, 3H) ; 7,6 (m, 5H) ; 4,2 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,2 (s, 3H) ; 3,0 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 2,7 (m, 2H). [Composto E2] C. Os seguintes compostos foram preparados da maneira descrita no Passo A, usando o ácido carboxílico apropriadamente substituído em lugar do ácido acético: {4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-metil-4-trifluorometil-tiazole-5-carboxílico; ΤΗ RMN (CDC13) 7,8 (m, 3H); 7,6 (m, 2H) ; 7,4 (d, 1H) ; 6,9 (d, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); [Composto E3], e {4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazole-5-carboxílico; RMN (CDC13) 7,8 (m, 2H) ; 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,7-7,4 (m, 6H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,0 (m, 1H) ; 4,3 (m, 2H) ; 3,8 (m, 5H) ; 3,0 (m, 3H) ; 2,7 (m, 5H) .
[Composto E4]
Exemplo 19: Preparação de 1-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)—3—{4—[7—(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,1—b] — tiazol-2-il]-fenil}-ureia; [Composto Fl] 124 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ A. Ο composto em título e os compostos listados nesta Secção A foram obtidos usando procedimentos e reagentes análogos aos descritos no Exemplo 3E, usando 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazole e o isocianato apropriadamente substituído:
Composto em título: ΤΗ RMN (DMSO-dg) 8,7 (s, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 7.8 (m, 3H) ; 7,5 (d, 2H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,1 (s, 1H) ; 6,8 (s, 2H) ; 4,4 (s, 2H) ; 4,3 (m, 4H); 4,0 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,3 (m, 2H); [Composto Fl] 1-(4-tert-butil-fenil)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; RMN (DMSO-cf^) 11,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,2 (d, 1H) ; 7.9 (s, 1H) ; 7,8 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,4 (d, 2H) ; 7,3 (d, 2H); 4,5 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,3 (s, 9H); [Composto F2] 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (DMSO-d&) 8,5 (m, 3H); 7,8-7,6 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,2 (m, 2H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (m, 2H) ; 3,5 (m, 5H) ; 2,7 (m, 5H) ; [Composto F3]
1-(2-metil-benzotiazol-5-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΤΗ RMN (metanol-d4) 8,4 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 7,8 (m, 4H) ; 7,4 (m, 4H) ; 7,1 (m, 1H) ; 4,2 (t, 2H) ; 3,7 (m, 5H) ; 2,9 (m, 2H) ; 2,8 (m, 4H); 1,2 (m, 2H), [Composto F8]
Medições da constante de ligação (Kd) para interacções molécula peguena - guinase Métodos para medir as afinidades de ligação para interacções entre moléculas pequenas e quinases, incluindo FLT3, KIT, p38, ABL, VEGFR (também KDR) e EGFR, são descritos em Fabian et al. (2005), Nature Biotechnology 23 (3): 329-336, que é aqui incorporado por referência. Ao testar através de uma grande classe de proteína-quinases, a especificidade dos inibidores de quinase aqui proporcionados é também determinada. Os componentes dos ensaios incluem várias quinases humanas expressas como fusões para partículas de bacteriofago T7 e ligandos imobilizados que se ligam ao local 125 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ ΑΤΡ das quinases. Para ο ensaio, quinases exibidas em fagos e ligandos imobilizados no local ATP são combinados com o composto a ser testado. Se o composto em teste se liga à quinase, compete com o ligando imobilizado e previne a ligação ao suporte sólido. Se o composto em teste não se liga à quinase, as proteínas exibidas em fagos são livres para se ligarem ao suporte sólido através da interacção entre a quinase e o ligando imobilizado. Os resultados são lidos por meio da quantificação da quantidade de proteína de fusão ligada ao suporte sólido, o que é conseguido através de ensaios de placas de fagos tradicionais ou por PCR quantitativa (qPCR) usando o genoma do fago como padrão. Para determinar a afinidade das interacções entre uma molécula de teste e uma quinase, a quantidade de quinase exibida em fago ligada ao suporte sólido é quantificada em função da concentração do composto em teste. A concentração da molécula em teste que reduz o número de fagos ligados ao suporte sólido em 50% é igual à Kd para a interacção entre a quinase e a molécula em teste. Tipicamente, são recolhidos dados para doze concentrações do composto em teste e a resultante curva de ligação é ajustada a uma isotérmica de ligação não-cooperativa para calcular o valor de Kd.
Os valores das afinidades de ligação são mostrados na Tabela 1 seguinte, e são reportados como segue: "+" representa um valor da constante de dissociação da ligação (Kd) de 1000 nM ou superior; "++" representa um valor da constante de dissociação da ligação (Kd) de 100 nM a 1000 nM; "+++" representa um valor da constante de dissociação da ligação (Kd) de 10 nM a 100 nM; e "++++" representa um valor da constante de dissociação da ligação (Kd) inferior a 10 nM.
Estudo in vivo
Testaram-se compostos representativos num modelo de xenoenxerto em ratinho, de modo a avaliar a actividade in vivo a 1, 3 e 10 mg/kg contra tumores MV4-11 subcutâneos bem estabelecidos em ratinhos nus atímicos fêmeas. Os xenoenxertos foram iniciados a partir de células MV4-11 de leucemia humana cultivadas em meio Dulbecco modificado de Iscove, suplementado com soro fetal de bovino termo-inactivado a 10%, 100 unidades/mL de penicilina G, 100 pg/mL 126 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ de sulfato de estreptomicina, 0,25 pg/mL de anfotericina B, glutamina 2 mM, bicarbonato de sódio a 0,075%, e 25 pg/mL de gentamicina. As células tumorais foram mantidas em atmosfera humidificada de 95% de ar e 5% de CO2 a 37°C. As células foram colhidas durante a fase de crescimento logarítmico e ressuspensas a uma concentração de 5xl07 células/mL em 50% de matriz Matrigel (BD Biosciences) e 50% de PBS. As células MV4-11 (lxlO7) foram implantadas subcutaneamente no flanco direito de cada ratinho de teste e o crescimento dos tumores foi monitorizado. Dose dias mais tarde, no Dia 1 do estudo, os ratinhos foram distribuídos por oito grupos, consistindo cada um em dez ratinhos com tamanhos de tumor individuais de 126 a 221 mm3 e tamanhos de tumor médios de grupo de 174 mm3, sendo o volume do tumor calculado como o produto de larguraxlarguraxcomprimento em mm de um tumor de MV4-11. Os compostos em teste foram formulados para dosagem a 10 mL/kg e foram administrados por entubação oral (p.o.) uma vez por dia durante vinte e oito dias (qd χ 28). Cada dose de fármaco foi dada num volume de 0,2 mL por 20 g de peso corporal (10 mL/kg) e foi ajustada ao peso corporal do animal. Cada animal foi sacrificado quando o seu tumor atingiu um ponto final predeterminado de tamanho de 1000 mm3 ou no dia final do estudo (Dia 59), o que ocorreu primeiro. O tempo para se atingir o ponto final (TTE) para cada ratinho foi calculado a partir da equação seguinte: TTE (dias) = [logio (volume em mm3 no ponto final) - b] / m em que b é a ordenada na origem e m é o declive da linha obtida por regressão linear de uma transformada logarítmica do conjunto de dados do crescimento do tumor. O resultado do tratamento foi determinado a partir do atraso do crescimento tumoral (TGD), definido como o aumento no tempo médio para atingir o ponto final (TTE) num grupo de tratamento comparado com o grupo de controlo expresso em dias, ou como uma percentagem do TTE mediano do grupo de controlo. A Figura 1 mostra curvas de crescimento tumoral mediano geradas a partir da experiência in vivo, que demonstram que um composto representativo aqui proporcionado produz uma actividade anti-tumoral dependente da dose. 127 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Ensaio de proliferação celular A viabilidade e proliferação das células de cancro pode ser avaliada fazendo uso de um ensaio de redução de sal de tetrazólio baseado em células. Em células viáveis, este ensaio colorimétrico pode medir a redução mitocondrial de um componente de tetrazólio (MTS) num produto de formazan insolúvel. MV4-11 é uma linha celular humana bem caracterizada e dependente de Flt3 que contém duplicações em tandem internas (ITD) encontrada em pacientes com leucemia mielóide aguda e que expressa os receptores de Flt3 constitutivamente activos (Yee et ai., Blood (2002) 100(8):2941-2949). Esta linha celular foi utilizada para determinar a capacidade dos compostos aqui proporcionados para inibir Flt3 em células intactas. A linha celular RS4-11, que expressa o receptor de tipo selvagem (WT) é também usada como controlo para verificar a capacidade do composto em teste para inibir o receptor FLT3 contendo a mutação ITD. A proliferação de células MV4-11 foi medida após 72 horas de incubação com os compostos aqui proporcionados, e de RS4-11 após 48 horas de incubação com os compostos aqui proporcionados, em ambos casos utilizando um protocolo MTS padrão (Promega Cat #5430 "Cell Titer 96 Aqueous Nonradioactive Cell Proliferation Assay").
As células MV4-11 foram plaqueadas a 10000 células por poço em meio DMEM com 0,5% de soro. As células RS4-11 foram plaqueadas a 20000 células por poço em RPMI com 0,5% de soro. A placa de composto foi preparada com alíquotas na coluna 1 de uma placa de polipropileno de 96 poços de 300 μΐ, controlo negativo (DMSO), alíquotas na coluna 12, controlo positivo (um composto interno que previamente mostrou ter um IC50 de 64 nM no ensaio de MV4-11) e titulando o composto em teste em diluições seriais nas colunas 2-11. Uma alíquota de cada poço da placa de composto foi transferida para as células plaqueadas e depois incubada @ 37°C em 5% de CO2 (durante 3 dias para as células MV4-11, 2 dias para as células RS4-11). O composto de tetrazólio MTS (reagente de Owen) foi descongelado num banho de H20. Adicionaram-se 20 μΐ de 128 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ tetrazólio MTS a cada poço da placa óptica e as células foram incubadas @ 37°C em 5% de C02 durante 2 horas. A absorvância foi medida a 490 nm utilizando um leitor de absorvância de microplacas Spectramax Plus 384 de Molecular Devices.
Os valores de proliferação celular são medidos em termos de concentração de composto de teste que consegue 50% de inibição de proliferação celular comparado com o controlo (IC5o) e são reportados nas Tabelas 1 e 2 seguintes, como segue: "+" representa valores de IC50 inferiores a 10 nM, "++" representa valores de IC50 entre 10 nM e 100 nM, e "+++" representa valores de IC50 superiores a 100 nM.
Tabela 1
Composto Na. Ensaio de ligação FLT3 Kd (nM) Ensaio de proliferação celular MV- IC50 (nM) Ensaio de ligação KIT Kd (nM) Ensaio de ligação CSF1R Kd (nM) AI + + + + + A2 + + + + A3 + + + + + A4 + + + + + A5 + + + + + A6 + + + + + A7 + + + + + BI + + + + + + + + + + + + B2 + + + + + + + + + B3 + + + + + + + + + B4 + + + + + + + + + B5 + + + + + + + + + + + B6 + + + + + + + + B7 + + + + + + + + + + + B8 + + + + + + + + + B9 + + + + + + + + BI 0 + + + + + + + + + + + BI 1 + + + + + + + + + + BI 2 + + + + + + + + + + B13 + + + + + + + BI 4 + + + + + + Cl + + + + + + + + + C2 + + + + + + + + + C3 + + + + + + + + + C4 + + + + + + + + + + + + 129 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Composto Ν2 . Ensaio de ligação FLT3 Kd (nM) Ensaio de proliferação celular MV- IC50 (nM) Ensaio de ligação KIT Kd (nM) Ensaio de ligação CSF1R Kd (nM) C5 + + + + + + + + + + + + Cl + + + + + + + + + + + + C8 + + + + + + + + + + + + C9 + + + + + + + + + + + + + CIO + + + + + + + + + + + + Cll + + + + + + + + + + + + + C12 + + + + + + + + + + + + C13 + + + + + + + + + + + + Cl 4 + + + + + + + + + + + + C15 + + + + + + + + + + + +
Tabela 2
Composto N2 . Ensaio de ligação FLT3 Kd (nM) Ensaio de proliferação celular MV- IC50 (nM) Ensaio de ligação KIT Kd (nM) Ensaio de ligação CSF1R Kd (nM) C16 + + + + + + + + + + + + Cl 7 + + + + + + + + + + + + Cl 8 + + + + + + + + + + + + C19 + + + + + + + + + + + + C20 + + + + + + + + + + + + C21 + + + + + + + + + + + + C22 + + + + + + + + + + + + C23 + + + + + + + + + + + + C24 + + + + + + + + + + + + C25 + + + + + + + + + + + + C26 + + + + + + + + + + C27 + + + + + + + + + + + + Dl + + + + + + + + + D2 + + + + + + + + + + + + D3 + + + + + + + + + + + + D4 + + + + + + + + + + + D5 + + + + + + + + + + + + + D6 + + + + + + + + + + + + + D7 + + + + + + + + + + + + + D8 + + + + + + + + + + + + D9 + + + + + + + + + + + + Dl 0 + + + + + + + + + + + + EI + + + + + + + E2 + + + + + + + + + 130 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ
Composto Ν2 . Ensaio de ligação FLT3 Kd (nM) Ensaio de proliferação celular MV- IC50 (nM) Ensaio de ligação KIT Kd (nM) Ensaio de ligação CSF1R Kd (nM) Ε3 + + + + + + Ε4 + + + + + + + + + F1 + + + + + + + + + + + F2 + + + + + + + + + + + + F3 + + + + + + + + + + F8 + + + + + + + + + +
Lisboa, 2013-06-25

Claims (26)

  1. ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 1/22 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I), R3
    em que a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla; X é -S-, -N(R5) - ou -0-; Z1 e Z3 são cada independentemente -N(R5)-, -(CH2)q-, -0-, -S-, ou uma ligação directa; Z2 é -C(0)- ou -C(S) m é um número inteiro de 1 a 2; n é um número inteiro de 1 a 3; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; R° é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo opcionalmente substituído, ou alcoxi opcionalmente substituído; cada R1 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heteroaralcenilo opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tFw -R6N (R7) 2, -r6-r9or7, -r6cn, -R6C(0)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(0)0R7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)SR8, -R6C (S) SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S (O) tOR7, -R6S (0) tN (R7) 2, -R6S (0) tN (R7) N (R7) 2, -R6S(0)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S (0) tN (R7) C (0) R8, -R6S (0) tN (R7) C (0) N (R7) 2, -R6S(0)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 2/22 ΕΡ 2 001 892/ΡΤ -R6N(R7)C(0)R8, -R6N(R7)C(NR7) SR8 -R6N(R7)C(NR7 n(r')2, -R6OC (NR7 -R6N(R7)C(0)0R8, -R6N(R7)C(S) SR8, -R6N(R7)C(S)N(R7) 2 I -R6N(R7)C(0) SR8, -R6N(R7)C(0)N(R7)2, -R6N(R7) S (O) tR8, -RbOC (O) R8, -R6OC(S) OR8 -R6OC(S)N(R7) 2, -R6C(0)R9C(0)R7, -R6C(0)R9C(0)0R7, -R6C(0)R9C(0)N(R7) -R6C(0)R9C(0) SR8, R8, -RbOC (S) R8, -RbOC (O) OR8 -RbOC (O) SR8 -R60C(0)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -RbSRyN(R' 2í -R6OC (NR7) OR8, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, 2 I -R6C(0)R9C(S)R7, -R6C(0)R9C(S)0R7, -R6C(0)R9C(S)N(R7)2, -R6C(0)R9C(S) SR8, -RbC (O) R9C (NR;)R -R6C(0)R9C(NR7) OR -R6OR9OR7, -R6C(0)N(R7) -RbC (O) R9N (R7) R9N (R7) 2, -RhCÍOJRXÍNR^NÍROg, SR8, e -R6C(0)R9C(NR7) -R6C(0)R9N(R7 r9or7 R9OR7; t é 1 ou 2; cada R2 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -C (O) R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, e -N(R12)S(0)tR13; R3 é hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -c (o) r12 , -c (o) or12 , -c(0)n(r12)2, -c(0)sr12, ou -n(r12) s (O) tR13; R4 é seleccionado de heterociclilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e arilo opcionalmente substituído; cada R5 é independentemente hidrogénio, ou alquilo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente uma ligação directa, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R7 é seleccionado independentemente de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é seleccionado de um grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 3/22 substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou (ii) dois grupos R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; R8 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; e R13 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 4/22 heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; em que "alquilo opcionalmente substituído", "alcenilo opcionalmente substituído" e "alcinilo opcionalmente substituído" referem-se a radicais alquilo, radicais alcenilo e radicais alcinilo, respectivamente, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em nitro, halogéneo, azido, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -ORx, -N(Ry)(Rz), -SRX, -C(J)RX, -C (J) ORx, -C(J)N(Ry) (Rz) , -C(J)SRX, -S(0)tRw (onde t é 1 ou 2), -OC(J)Rx, -OC (J) ORx, -OC (J) N (Ry) (Rz) , -OC(J)SRx, -N(RX)C(J)RX, -N(Rx)C(J)ORx, -N (Rx) C (J) N (Ry) (Rz) , -N (Rx) C (J) SRX, - S i (Rw) 3, -N(Rx)S(0)2Rw, -N(RX) S(0)2N(Ry) (Rz) , -S (O) 2N (Ry) (Rz) , -P(0)(Rv)2, -0P(0)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(0)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rw, -C(Rx)=N(0Rx) , e -C(Rx)=NN(Ry) (Rz) , em que: Rx é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; hidrogénio, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, Ry e Rz são cada independentemente alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; ou Ry e Rz, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclilo ou heteroarilo; Rw é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; Rv é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, -ORx ou -N(Ry) (Rz) ; e J é O, NRX ou S; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 5/22 "arilo opcionalmente substituído", "cicloalquilo opcionalmente substituído", "heteroarilo opcionalmente substituído" e "heterociclilo opcionalmente substituído" referem-se a radicais arilo, cicloalquilo, heterociclilo e heteroarilo, respectivamente, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em nitro, halogéneo, haloalquilo, haloalcenilo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -RuORx, -Ru(Ry) (Rz) , -RUSRX, -RUC(J)RX, -RUC (J) ORx, -RuC(J)N(Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tRw (onde t é 1 ou 2), -RuOC(J)Rx, -Ru0C (J) 0RX, -RuOC (J) N (Ry) (Rz) , -Ru0C(J)SRx, -RUN (Rx) C (J) Rx, -RUN (Rx) C (J) ORx, -RUN (Rx) C (J) N (Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J) SRX, -RuSi(Rw)3, -Ru(Rx) S (O) 2Rw, -RUN(RX) S (O) 2N(Ry) (Rz) , -RUS (O) 2N (Ry) (Rz) , -RUP (O) (Rv) 2, -RuOP (O) (Rv) 2, -RuC(J)N(Rx)S(0)2Rw, -RuC (J) N (Rx) N (Rx) S (O) 2R”, -RuC(Rx)=N(ORx) e -RUC (Rx) =NN (Ry) (Rz) , em que: cada Ru é independentemente alquileno ou uma ligação directa; cada Rv é independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxilo, -ORx ou -N(Ry)(Rz); Rw é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; cada Rx é independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; Ry e Rz são cada independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo; ou Ry e Rz, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo ou heteroarilo; e ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 6/22 J é Ο, NRX ou S; "alcoxi opcionalmente substituído" refere-se a um radical que possui a fórmula -OR em que R é um alquilo opcionalmente substituído; "aralquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical da fórmula -RaRb em que Ra é um alquilo opcionalmente substituído e Rb é um arilo opcionalmente substituído; "heteroaralquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical da fórmula -RaRf em que Ra é um alquilo opcionalmente substituído e Rf é um heteroarilo opcionalmente substituído; "cicloalquilalquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical da fórmula -RaRd em que Ra é um alquilo opcionalmente substituído e Rd é um cicloalquilo opcionalmente substituído; "heterociclilalquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical da fórmula -RaRe em que Ra é um alquilo opcionalmente substituído e Re é um heterociclilo opcionalmente substituído; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou em que R4 é seleccionado de
    ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 7/22 em que cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; ou em que R4 é
    em que cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogeneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; ou em que R4 é R
    ou haloarilo, tert-butilo, em que R10 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo ou em que R10 é hidrogénio, metilo, trifluorometilo ou p-clorofenilo; ou em que R4 é ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 8/22
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que -zVz3- é -N(R5)C(0)N(R5)-N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R5)C(S)N(R5)-, -C(S)N(R5)-, -N(R5)C(S)-, -C(S)0- ou -0C(S)-, e cada R5 é independentemente hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído; ou em que R4Z3Z2Z4- é R4N(R5)C(0)- ou R4N (R5) C (S)e R5 é hidrogénio, ou alquilo opcionalmente substituído.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que a ligação b é uma ligação dupla e X é -S-.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R4 é um heteroarilo de cinco membros ou seis membros seleccionado do grupo que consiste em piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é /^\ —K—N Y 9 em que K é -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)qO-, - (CH2) qO (CH2) q-, -(CH2)qC(0)-, — C (O) NH (CH2) q—, -C(0)NH(CH2)qNH(CH2)q-, - (CH2) qC (O) NH (CH2) q—, -O (CH2) q-, -OC(O)-, -OC (O) (CH2) q-, ou uma ligação directa; Y é -0-; p é o número inteiro 1; e cada q é independentemente 2 ou 3.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que o composto é seleccionado do grupo que consiste em: ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 9/22 2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi) -benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-acetamida; {4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-metil-4-trifluorometil-tiazole-5-carboxílico; {4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazole-5-carboxílico; e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é {4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida de ácido morfolina-4-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4Z3zV- é R4N(R5)C(0)N(R5)- ou R4N(R5)C(S)N(R5)-; e cada R5 é independentemente hidrogénio, ou alquilo opcionalmente substituído.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, que corresponde à fórmula (II):
    em que: X é -S-, -N(R5) — ou -0-; X , X , X , X são cada independentemente seleccionados de -C (R10) -, -C (R10) 2-, -N-, -N (R16) -, -0- e -S-, desde que não mais de dois de X1, X2, X3 e X4 sejam heteroátomos, e em que não dois X1, X2, X3 e X4 adjacentes sejam ambos -0- ou -S-; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 10/22 cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; cada R16 é seleccionado independentemente de hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e n, R°, R1, R2, R3 e R5 sao como definido na reivindicação 1; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, que corresponde à fórmula (III): R°
    (III) em que: X é -S-, -N(R5)- ou -0-; XI é -C(R10)-, ou -N-; X2 é -O- ou -S-; em que cada R10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 11/22 η, R°, R1, R2, R3 e R5 sao como definido na reivindicação 1; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R1 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2, -R6C(0)R7, -R6C (S) R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(0)0R7, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R60C(0)R7, -R6C (NR7) or7, -R6C (O)N(R7) 2, -R6N(R7)C(0)R8, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N (R7) 2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6-OR9OR7, -R6-OR9N(R7)2, -R6C(0)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)R9N(R7)R90R7 e -R6C(0)N(R7)R90R7, em que: t é 1 ou 2; cada R6 é independentemente uma ligação directa, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R7 é seleccionado independentemente de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou (ii) dois (R7) juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 12/22 R8 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído; e cada R9 é independentemente uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R1 é -R6OR7, -R6SR7, -R6S(0)tR8, -R6N(R7)2, -R6C(0)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(0)0R7, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R60C(0)R7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(0)N(R7)2, -R6N(R7)C(0)R8, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -r6or9or7, -R6OR9N(R7)2, -R6C(0)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(0)R9N(R7)R90R7 ou -R6C (O) N (R7) R9OR7; cada R6 é independentemente uma ligação directa, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e R7, quando ligado simplesmente a um átomo, é cada seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroaralquilo opcionalmente substituído, e quando ligado duplamente ao mesmo átomo, conjuntamente forma um heterociclilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 11, que corresponde à fórmula (Illa): ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 13/22
    (IIIa) ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 11, que corresponde à fórmula (IV)
    em que K é - (CH2) q-, -C(0), - (CH2) q0-, - (CH2) q0 (CH2) q-, - (CH2) qC (0) -, - (CH2) qC (O) NH (CH2) q-, -C(0)NH(CH2)q-, -0(CH2)q-, -OC(O)-, -0C(0) (CH2) q ou uma ligação directa; X é -S-, -N(R5) - ou -0-; XI é -C (R10) -, ou -N-; X2 é -O- ou -S-; Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N (R14) -, —C (H) R15-, ou -C(O)-; q é um número inteiro de 1 a 4; p é um número inteiro de 0 a 2; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 14/22 r10 é seleccionado independentemente de hidrogénio, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, ou arilo opcionalmente substituído; R14 é independentemente, hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, S(0)tR13»· -C(0)R12, -C(0)0R12, -C (O) N (R12) 2r ou -C (O) SR12; R15 é independentemente, hidrogénio, halogéneo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13/· -C (O) R12, -C (O) OR12, -C (O)N(R12) 2, -C(0)SR12, ou -N (R12) S (O) tR13; t é 1 ou 2; e R°, R2, R3, R5, R12, R13 e X são como definido na reivindicação 1; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que X1 é -N- e X2 é -0-.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Y é -N(R14); R14 é alquilo ou -S(0)tR13; t é 1 ou 2 e R13 é alquilo.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R14 é metilo, etilo ou -S(0)tR13; t é 2 e R13 é metilo.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o composto é da fórmula (V): ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 15/22
    em que Κ é -0(CH2)q-, -C(O)-, -C (O) NH (CH2) q-, -(CH2)qO-, ou - (CH2) qO (CH2) q-; p é um número inteiro de 0 a 2; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; X1 é -N-; X2 é -0-; Y é -O-, -S-, -N (R14) - ou -C (H) R15-; m é 0, 1, ou 2; R14 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, -C(0)0R12, -C (0) SR12, —C (O) NR12 ou -S(0)tR13; R15 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído; R13 é alquilo opcionalmente substituído; e t é 1 ou 2; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que o composto é da fórmula (Va): ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 16/22
    em que Κ é -0(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)q- ou - (CH2) qO (CH2) q-; cada q é independentemente 1 a 4; Y é -O-, -S-, ou -N(R14)-; R14 é hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, ou -S(0)tR13; R13 é alquilo inferior; e t é 1 ou 2; ou um estereoisómero único, uma mistura de estereoisómeros, uma mistura racémica de estereoisómeros, um solvato, um hidrato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R1 é halogéneo, alquilo, -R6OR7, -R6N(R7)2, -R6C(0)0R7, -R6OR9OR7, -R6OR9N(R7) 2, -R6C(0)N(R7)R9N(R7)2, -R6C (O) R9N (R7) R9OR7, ou -R6C (0) N (R7) R9OR7; e R7 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, alcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou heteroaralquilo opcionalmente substituído.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R1 é fluoro, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi, dietilamino ou carboxilo. ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 17/22
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-l-il-etil) propionamida; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-propionamida; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-i1)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-l-il)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[2—(4-metil-piperazin 1-il)-etoxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—{4—[7—(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[3—(4-metil-piperazin 1-il)-propoxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[3—(4-metanossulfonil piperazin-l-il)-propoxi]-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il}-fenil)-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin 1-il)propil]imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il}fenil)ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-i1-3-oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 18/22 3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-l-{4-[7-(3-morfolin-4 il-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-i1)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil]-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν' -{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; 1- (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-Ν' -{4-[7-(3-piperidin-1-il-propil) imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}ureia; 2— (2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida; 2—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil) acetamida; 2—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil ) -acetamida; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)—3—(4—{7—[2—(4-etil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)- ureia; 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-i1)-3-[4-(7-morfolin-4-ilmetil-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-ureia; 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-i1)-3-{4-[7-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-i1)-3-[4-(7-piperidin-1-ilmetil-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 19/22 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-i1-2-oxo-etil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-l-il-etil)-imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-i1)—3—(4—{7—[2—(4-etil-piperazin-l-il)-etil]-imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il}-fenil)-ureia; N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil-ureia; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazole-7-carboxílico; (2-piperidin-l-il-etil)-amida de ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazole-7-carboxílico; (2-pirrolidin-l-il-etil)-amida de ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazole-7-carboxílico; (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2, l-b]tiazole-7-carboxílico; 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-i1)-3-{4-[7-(4-etil-piperazina-l-carbonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-i1)-3-{4-[7-(piperazina-1-carbonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; 1-(5-tert-buti1-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; e um seu sal farmaceuticamente aceitável; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 20/22 ou seleccionado do grupo que consiste em: 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidroxi-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metoxi-benzo[d]imidazo[ 2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; 1— (5-tert-butil-isoxazol-3-i1)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-ureia; {2 - [4-({ [(5-tert-butil-isoxazol-3-i1)amino]carbonil}amino)-fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etilo; ácido 3—{2—[4—({ [ (5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}-amino)fenil]imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-7-il}acético; éster 2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-ίlico de ácido pirrolidina-2-carboxílico; 3-{2-[4-({[(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)-fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etilo; ácido 3—{2—[4—({ [(5-tert-butil-isoxazol-3-il)amino]carbonil}-amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanóico; 3—(2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida; 2— (2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida; 3— (2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida; éster 2—{4—[3—(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-ílico de ácido 2-amino-3-metil-butírico; ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 21/22 éster etílico de ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-7-carboxílico; ácido 2-{4-[3-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazole-7-carboxílico; e um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou seleccionado do grupo que consiste em: 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-fluoro-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; 1-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-ureia; e um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou seleccionado do grupo que consiste em: 1-(4-tert-butil-fenil)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]imidazo[2,l-b]tiazol-2-il]-fenil]-ureia; e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é N-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}ureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24 para uso no tratamento de uma doença proliferativa, em que a doença proliferativa é opcionalmente leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, cancro da tiróide, cancro do estômago, tumor estromal gastrointestinal, cancro colo-rectal, cancro da próstata, cancro da mama, cancro ovariano, cancro pancreático, cancro do pulmão, cancro do pulmão de células não pequenas, linfoma ou mieloma, ou em que a doença proliferativa é opcionalmente leucemia linfoblástica aguda, síndroma mielodisplásico, leucemia mielodisplásica, cancro do pulmão de células pequenas, glioblastoma, melanoma, carcinoma ΕΡ 2 001 892/ΡΤ 22/22 de células renais, cancro endometrial, síndroma hiper-eosinofílico idiopático, sindroma eosinofílico crónico, mastocitose sistémica, histiocitose de células de Langerhans, sarcoma de Kaposi, ou neoplasia endócrina múltipla; ou para uso no tratamento de uma doença auto-imune, em que a doença auto-imune é opcionalmente artrite reumatóide, lúpus, esclerose múltipla, tiroidite, diabetes do tipo 1, sarcoidose, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn ou lúpus sistémico; ou para uso no tratamento de uma doença inflamatória, em que a doença inflamatória é opcionalmente colite ulcerativa, rinite alérgica, asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
  26. 26. Composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24 e um portador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, compreendendo ainda a composição opcionalmente um segundo agente terapêutico seleccionado de um agente anti-proliferativo, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador ou um agente imunossupressor. Lisboa, 2013-06-25
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