KR20140091619A - 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용체 키나제의 활성을 조절하며, 수용체 키나제에 의해 매개된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물 {IMIDAZOLOTHIAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASE}
본 출원은 "질환 치료용 이미다졸로티아졸 유도체"라는 발명의 명칭하에 2006년 3월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/743,543호의 우선권을 청구한다. 상기 참고 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
질환을 치료하기 위한 신규한 소분자 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 제공된 화합물은 효소, 예컨대 키나제의 활성 조절인자이며, 효소 활성과 관련된 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
단백질 키나제 (PK)는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상의 히드록시기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 단백질 키나제, 및 특히 단백질 키나제의 수용체 단백질 티로신 키나제 (RTK) 부류는 주로 성장 인자 수용체로서 작용하고 수많은 세포 기능, 예컨대 세포 주기, 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸을 조절하는 신호 전달 경로에서 중심 역할을 한다. 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)의 비정상적 또는 과도한 활성, 또는 그의 활성의 이상조절이 양성 및 악성 증식성 장애, 염증성 장애, 및 면역계의 부적절한 활성화로 인한 면역계 장애, 예를 들면 자가면역 질환을 비롯한 수많은 질환 상태에서 관찰되었다.
한 예로서, 혈소판 성장 인자 수용체 (PDGFR) 부류의 수용체 티로신 키나제의 이상조절된 활성은 다양한 증식성 장애와 관련있다. PDGFR의 유전자 증폭 또는 상향조절이 신경교종 또는 육종에 걸린 환자에게서 나타난다 (문헌 [Kumabe et al., Oncogene, 7:627-633 (1992)], [Ostman and Heldin Cancer Res. 80:1-38 (2001)] 참조). PDGFR-α의 구성적 활성화가 만성 골수단구성 백혈병 (CMML)에 걸린 환자에게서 발견되었다 (문헌 [Magnusson et al. Blood 100:1088-1091 (2002)] 참조). 또한, PDGFR-α 유전자에서의 작은 결실 및 기능 획득 돌연변이가 위장관 종양 (GIST)에 걸린 환자 (문헌 [Heinrich et al. Science 299: 708-710 (2003)] 참조) 및 특발성 과호산구 증후군에 걸린 환자 (문헌 [Cools et al. N. Engl. J. Med. 348:1201-1214 (2003)] 참조)에게서 발견되었다. PDGFR-β는 대부분의 고형 종양의 경우에 종양 기질에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 이는 상기 수용체를 항종양 요법을 위한 잠재적인 표적으로 만들었다 (문헌 [Pietras et al. Cancer Cell 3:439-443 (2003)], [Pietras et al. Cancer Res. 62: 5476-5484 (2002)] 참조). PDGFR-β는 또한 종양 맥관구조에서 발현되는 것으로 밝혀졌으며 이러한 연구는 항-맥관형성 요법을 위한 한 메카니즘으로서의 PDGFR-β 억제를 시사하였다 (문헌 [Bergers et al J. Clin. Invest. 111(9): 1287-1295(2003)], [Saharinen et al. J. Clin. Invest. 111:1277-1280 (2003)] 참조).
PDGFR 부류의 제2 구성원인 Flt3 (Flk2라고도 함)은 조혈모세포의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 하고, 상기 수용체의 활성화 돌연변이 또는 과발현이 AML에서 발견되었다 (문헌 [Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2004) 4(3):255-271], [Kiyoi et al. Int J Hematol (2005) 82:85-92] 참조). 수많은 공지된 Flt3 억제제가 개발되고 있으며 몇몇은 AML에 대한 유망한 임상 효과를 나타냈다 (문헌 [Levis et al. Int J Hematol. (2005) 82:100-107] 참조). Flt3 수용체는 또한 대부분의 수지상 전구 세포에서 발현되고 상기 수용체의 자극은 이들 전구세포의 수지상 세포 (DC)로의 증식 및 분화를 초래한다. 수지상 세포는 자가반응성 면역 반응을 비롯한 T-세포 매개 면역 반응의 주요 개시인자이기 때문에, Flt3 억제는 DC-매개 염증성 및 자가면역 반응의 하향조절 메카니즘이다. 한 연구는 Flt3 억제제 CEP-701이 다발성 경화증의 마우스 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)에서 미엘린 소실을 감소시키는데 효과적임을 보여주었다 (문헌 [Whartenby et al. PNAS (2005) 102: 16741-16746] 참조). 높은 수준의 Flt3 리간드가 랑게르한스 (Langerhans) 세포 조직구증 및 전신성 홍반성 루푸스에 걸린 환자의 혈청에서 발견되었으며, 이는 추가적으로 자가면역 질환에서의 수지상 전구 세포의 이상조절에서 Flt3 신호전달을 관련시킨다 (문헌 [Rolland et al. J Immunol. (2005) 174:3067-3071] 참조).
PDGFR 부류의 제3 구성원인 콜로니-자극 인자-1 수용체 (CSF-1R; 대식세포 콜로니 자극 인자 수용체 (M-CSFR) 또는 fms라고도 함)는 수많은 유방 암종 및 인간 상피암, 특히 여성 생식 기관의 인간 상피암에 의해 발현되며 (문헌 [Kacinski (1997) Mol. Reprod. Dev. 46:71-74] 참조), 암 요법을 위한 잠재적인 표적을 제시한다. 고형 종양 및 백혈병에서의 높은 수준의 CSF-1 발현은 또한 CSF-1R이 혈액암 및 고형 종양을 위한 치료학적 표적이 될 수 있음을 시사한다 (문헌 [Haran-Ghera (1997) Blood 89:2537-2545] 참조). 높은 수준의 CSF-1 발현은 또한 랑게르한스 세포 조직구증에서도 발견된다 (문헌 [Rolland et al. J Immunol. (2005) 174:3067-3071] 참조).
Kit (또는 줄기 세포 인자 수용체, 또는 SCFR)는 PDGFR 부류의 또 다른 구성원이고, Kit 돌연변이의 존재는 위장관 기질 종양 (GIST)에 대한 핵심 진단 마커이다 (문헌 [Duensing et al. (2004) Cancer Investigation 22(1): 106-116] 참조). 원래 c-Abl-매개 만성 골수성 백혈병에 대해서 승인받은 최초 FDA-승인 RPTK 억제제 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트 또는 STI571)은, 2002년에 Kit-매개 GIST에 대해 FDA-승인을 받았고, GIST의 치료를 위한 Kit 억제의 분자-기반 접근법을 가능하게 하였다 (문헌 [Giorgi and Verweij, Mol Cancer Ther 4(3):495-501(2005)] 참조). Kit 수용체의 기능 획득 돌연변이는 또한 비만 세포/골수성 백혈병 및 정상피종/미분화세포종과 관련있다 (문헌 [Blume-Jensen Nature 411(17): 355-365(2001)] 참조). Kit 돌연변이는 또한 특정 흑색종에서 확인되었고 흑색종을 위한 잠재적인 치료학적 표적으로서 인식되었다 (문헌 [Curtain et al. J Clin. Oncol. 24(26):4340-4346 (2006)] 참조).
혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)는, 종양 맥관형성과 관련있는 RTK의 또 다른 부류이다. VEGF, 및 그의 수용체 VEGFR1 (Flt1이라고도 함) 및 VEGFR2 (KDR이라고도 함)는 위장관암, 췌장암, 방광암, 신장암, 자궁내막암 및 카포시 (Kaposi) 육종을 비롯한 임상학적으로 중요한 인간 암의 대부분에서 과발현된다. VEGFR2는 또한 다형성 및 산발성 교아세포종, 및 본 히펠 란다우 (VHL) 증후군-관련 모세관 혈관모세포종을 비롯한 특정 두개내 종양에서 고도로 발현된다. 항-맥관형성 요법의 임상 개발에서 현재 수많은 VEGFR2 억제제가 존재한다 (문헌 [Paz and Zhu, Frontiers in Bioscience 10:1415-1439 (2005)] 참조).
VEGFR 부류의 또 다른 구성원인 VEGFR3 (Flt4라고도 함)은 새로운 림프관의 성장 (림프관형성)에서 핵심 역할을 하는 림프관형성 성장 인자 수용체로서 확인되었다. VEGFR3 신호전달 경로의 활성화는 종양 세포의 전이성 확산을 자극하는 것으로 나타났고 (문헌 [Stacker et al. Nature Rev 2:573-583(2002)] 참조), 따라서 그의 억제는 비정상적 림프관 기능으로 특징화되는 증상을 치료하기 위한 기초가 될 수 있다 (문헌 [Stacker et al. Current Pharmaceutical Design 10:65-74 (2004)], [Achen et al. British Journal of Cancer 94: 1355-1360 (2006)] 참조).
Ret 키나제는 또한, 복합 내분비 종양형성 2A 및 2B (MENS 2A 및 2B) 증후군의 일부 증상인 갑상선 수질 암종에서 발현되는 것으로 밝혀진 또 다른 RTK이다. Ret는 수질 갑상선 암종 (가족성 및 산발성) 및 유두성 갑상선 암종에서 구성적으로 활성이다. Ret-억제 활성을 갖는 몇몇 공지된 RTK 억제제는 누드 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다 (문헌 [Stock et al., Cancer Res 63:5559-5563 (2003)] 및 [Carlomagno et al., Journal of the National Cancer Institute 98(5):326-334 (2006)] 참조).
부가적으로 특정 키나제의 억제제는, 키나제가 이상조절되지 않았지만 그럼에도 불구하고 질환 상태의 유지를 위해서 필수적일 경우에, 질환의 치료에 있어서 유용성을 가질 수 있을 가능성이 있다. 그러한 경우에, 키나제 활성의 억제는 그러한 질환의 치유 또는 완화로서 작용할 것이다. 예를 들면, 인유두종 바이러스와 같은 수많은 바이러스는 세포 주기를 혼란시키고 세포를 세포 주기의 S기로 유도한다 (문헌 [Vousden, FASEB Journal, 7:8720879 (1993)] 참조). 필수적인 S기 개시 활성의 억제에 의해 바이러스 감염 후에 세포가 DNA 합성에 진입하지 못하게 함으로써, 바이러스 복제를 방해하여 바이러스 생활사를 혼란시킬 수 있다. 이와 동일한 원리가 신체의 정상 세포를 주기-특이적 화학요법제의 독성으로부터 보호하는데 사용될 수 있다 (문헌 [Stone et al., Cancer Research, 56:3199-3202 (1996)], [Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-452 (1994)] 참조).
마지막으로, RTK 신호전달 경로의 과활성화는 보통 암의 기본 메카니즘이며,리간드-유도된 엔도시토시스를 통한 RTK의 손상된 하향조절 또는 손상된 음성 피드백 루프와 같은 RTK의 손상된 불활성화는 또한 몇몇 악성종양의 원인이 될 수 있다. 따라서 본원에서 논의된 분자를 사용하는 또 다른 방법은 RTK를 하향조절하는 기존의 메카니즘을 복구하고 증진시키는 것이다.
다수의 단백질 키나제 억제제 및 다수의 PK-매개된 증식성, 염증성 및 면역 기능 질환을 고려할 때, PK 억제제로서 유용하고 따라서 본원에서 논의된 PK 관련 질환의 치료에 유용한 화합물의 신규한 부류를 제공할 필요가 있어왔다.
발명의 요약
키나제의 활성, 결합 또는 세포내 (sub-cellular) 분포를 조절하기 위한 의학적 치료, 제약 조성물 및 방법에 사용되는 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 상기 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure pat00001
식 중,
결합 b는 단일 결합 또는 2중 결합이고;
X는 -S-, -N(R5)- 또는 -O-이고;
Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 -N(R5)-, -(CH2)q, -O-, -S- 또는 직접 결합이고;
Z2는 -C(O)- 또는 -C(S)-이고;
m은 1 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
R0은 수소, 할로, 히드록시, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
각각의 R1은 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알케닐, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6N(R7)2, -R6-OR9OR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)N(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)C(O)R8 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R7)C(NR7)SR8, -R6N(R7)C(S)SR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7)S(O)tR8 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, -R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, -R6C(O)R9C(S)OR7, -R6C(O)R9C(NR7)OR7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, -R6C(O)R9C(S)SR8, -R6C(O)R9C(NR7)SR8, -R6C(O), -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 및 -R6C(O)N(R7)R9OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌이고;
각각의 R7은 하기 (i) 또는 (ii)로부터 독립적으로 선택되고, 즉
(i) R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
(ii) 2개의 (R7)은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R8은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌이고;
각각의 R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
(i) -Z1Z2Z3R4가 -NHC(O)Bu인 경우, R1은 에톡시가 아닐 수 있고;
(ii) -Z1Z2Z3R4가 -C(O)ORp (여기서, Rp = 메틸 또는 에틸)인 경우, R1은 히드록실, 메톡시 또는 메톡시카르보닐이 아닐 수 있고;
(iii) -Z1Z2Z3R4가 -NHC(O)C(O)ORp (여기서, Rp = 메틸 또는 에틸)인 경우, R1은 메톡시가 아닐 수 있고;
(iv) -Z1Z2Z3R4가 -CH2C(O)ORp (여기서, Rp = 메틸 또는 에틸)인 경우, R1은 메톡시 또는 에톡시가 아닐 수 있고;
(v) -Z1Z2Z3R4가 -OC(O)CH3인 경우, R1은 메틸, 메톡시 또는 에톡시가 아닐 수 있음을 조건으로 하여, 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 화학식 1의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 화학식 1의 화합물의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 화학식 1의 화합물의 수화물이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 화학식 1의 화합물의 전구약물이다.
이러한 화합물은 높은 친화도로 1종 이상의 키나제와 결합하여 그들의 활성을 조절할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 1 μM 미만, 특정 실시양태에서는 약 0.5 μM, 250 nM, 100 nM 또는 50 nM 미만의 EC50, IC50 또는 결합 친화도를 나타낸다. 한 측면에서, 본원에서 제공되는 화합물은 특정 키나제, 또는 키나제의 특정한 하위세트에 대해 선택적인데, 즉 바람직하지 않은 키나제 또는 키나제들과 비교하여 목적하는 키나제(들)와의 결합이, 본원에 기재된 임의의 시험관내 분석법으로 측정하였을 때 5배, 10배 이상, 또는 또 다른 측면에서는 20배, 50배, 100배 이상 더 강력하다. 한 측면에서, 상기 화합물은 목적하지 않는 키나제(들)에 유의한 영향을 미치지 않으면서 목적하는 키나제(들)를 선택적으로 억제한다.
또한, 적절한 경로, 및 유효 농도의 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 전구약물 중 하나 이상을 함유하고 임의로는 1종 이상의 제약학적 담체, 부형제, 비히클, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 감미제 또는 향미제를 포함하는 수단에 의해 투여되도록 제형화된 제약 조성물이 제공된다.
이러한 제약 조성물은 단백질 키나제를 조절하거나 또는 단백질 키나제가 영향을 미치는 질환 또는 장애 (PK 관련 질환), 또는 그의 하나 이상의 증상 또는 원인의 치료, 예방 또는 개선에 유효한 양을 전달한다. 이러한 질환 또는 장애는 제한없이 하기 A) 내지 D)를 포함한다.
A) 두경부암 (입술, 구강, 인두중앙부, 하인두, 후두, 비강인두, 비강 및 부비동, 침샘 유래); 소세포 폐암, 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암; 식도암, 위암, 결장직장암, 항문암, 췌장암, 간암, 담낭암, 간외 담관암, 췌관 팽부대암을 포함하는 위장관암; 유방암; 자궁경부암, 자궁체부암, 질암, 외음부암, 난소암, 임신성 융모성 암 종양을 포함하는 부인암; 고환암; 신장암, 방광암, 전립선암, 음경암, 요도암을 포함하는 요로암; 신경계 종양; 카시노이드 및 췌도 세포 종양, 크롬친화성세포종, 부신 피질 암종, 부갑상선 암종 및 내분비샘으로의 전이를 포함하는 내분비 신생물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 암.
암의 추가 예로는 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 연골육종 (연골 세포에 발생하는 암); 중간엽-연골육종; 임의의 중배엽 조직 (근육, 힘줄, 혈액 또는 림프를 운반하는 관, 관절 및 지방)에 발생할 수 있는 악성 종양을 포함하는 연조직 육종 (연조직 육종은 폐포상 연부 육종, 맥관육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 피부섬유종, 혈관주위세포종, 중간엽종, 신경집종, 말초 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 윤활막 육종을 포함함); 임신성 융모성 종양 (임신 이후에 자궁에서 형성된 조직이 암성이 되는 악성종양); 호지킨 (Hodgkin) 림프종 및 후두암이 있다.
한 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병과 같은 다양한 유형의 백혈병을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 급성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변형 [M3V]), 골수단구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 수반한 M4 변형 [M4E]), 단구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 거핵구성 백혈병 (M7)을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 급성 림프구성 백혈병 (ALL)은 골수 (B-세포), 흉선 (T-세포) 및 림프절의 미분화 세포에서 유래하는 백혈병을 포함한다. 급성 림프구성 백혈병은 L1 - 성숙한 상태로 보이는 림프모구 (T-세포 또는 전구-B-세포), L2 - 미성숙 및 다형성 (다양하게 형성된) 림프모구 (T-세포 또는 전구-B-세포) 및 L3 -림프모구 (B-세포; 버키트(Burkitt) 세포)로서 분류된다.
한 실시양태에서, 암은 위암, 골암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계 암, 비뇨생식관 암, 편평 세포 암종, 별아교세포종, 카포시 육종, 교아세포종, 폐암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 백혈병, 신경교종, 결장직장암, 비뇨생식기암, 위장관암, 혈액암 또는 췌장암, 특히 급성 골수성 백혈병 (AML), B-전구 세포 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
본원에서 치료할 암은 원발성이거나 또는 전이성일 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 고형 또는 혈액계 전이성 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 골암이다.
B) 비-악성 증식 질환; 아테롬성 동맥경화증, 혈관성형술 이후의 재협착 및 섬유증식성 장애, 예컨대 폐쇄성 세기관지염.
C) 면역결핍, 면역조절, 자가면역 질환, 조직 거부반응, 상처 치유, 신장 질환, 알레르기, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염을 포함하는 면역 이상기능과 관련된 염증성 질환 또는 장애.
D) 바이러스 또는 박테리아 병원체를 통해 매개되는 감염성 질환.
유효량의 Kit 또는 줄기 세포 인자 수용체 (SCFR) 조절 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료용 조성물 및 질환 치료 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암종이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 소세포 폐암 또는 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 전립선 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종이다. 다른 실시양태에서, 암은 악성 종양, 또는 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암이다. 몇몇 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 몇몇 실시양태에서, 백혈병은 비만 세포 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 전신성 비만세포증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 골수이형성 증후군 (MDS)이다. 몇몇 실시양태에서, 악성 종양은 생식 세포 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 생식 세포 종양은 정상피종 및/또는 미분화세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 위장관 기질 종양 (GIST)이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 비만 세포 종양, 흑색종 또는 신경모세포종이다.
유효량의 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료용 조성물 및 질환 치료 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암종은 난소 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암종은 유방 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암종은 신장 세포 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 육종이다. 다른 실시양태에서, 암은 악성 종양, 또는 백혈병 및 림프종과 같은 혈액암이다. 몇몇 실시양태에서, 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이다. 또 다른 실시양태에서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. 몇몇 실시양태에서, 림프종은 T-세포 림프종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 특발성 과호산구 증후군 (HES)이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 만성 호산구 백혈병 (CEL)이다. 몇몇 실시양태에서, 악성 종양은 흑색종 또는 교아세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 종양 맥관형성이다. 추가의 실시양태에서, 질환은 비-악성 증식 질환이다. 몇몇 실시양태에서, 비-악성 증식 질환은 아테롬성 동맥경화증 또는 재협착이다. 추가의 실시양태에서, 질환은 섬유증식성 장애이다. 몇몇 실시양태에서, 섬유증식성 장애는 폐쇄성 세기관지염이다. 또 다른 실시양태에서, 섬유증식성 장애는 특발성 골수섬유증이다.
유효량의 Flt-3 수용체 조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료용 조성물 및 질환 치료 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암종이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 소세포 폐암 또는 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 악성 종양, 또는 백혈병 또는 림프종과 같은 혈액암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 백혈병 및/또는 림프종과 같은 혈액암이다. 몇몇 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 골수이형성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 및 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 골수이형성 증후군이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 면역계 장애 및/또는 염증성 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 전신성 홍반성 루푸스이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 염증성 장 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론 질환 및/또는 궤양성 대장염이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
유효량의 VEGFR-조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료용 조성물 및 질환 치료 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 전이성 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 기질 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 신경내분비 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 종양 맥관형성이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 육종은 카포시 육종, 혈관육종 및/또는 림프관육종이다.
유효량의 CSF-1R- (또는 fms-) 조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료용 조성물 및 질환 치료 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 전이성 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 전이성 종양은 골로의 전이이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 랑게르한스 세포 조직구증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 면역계 장애 및/또는 염증성 질환이다. 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 전신성 홍반성 루푸스이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 염증성 장 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론 질환 및/또는 궤양성 대장염이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 류마티스성 관절염이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 다발성 경화증이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 전신성 홍반성 루푸스이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 알레르기성 비염 및/또는 천식이다. 또 다른 실시양태에서, 면역계 장애는 제1형 당뇨병이다.
유효량의 Ret-조절 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료용 조성물 및 질환 치료 방법이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암종은 갑상선 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 갑상선 암종은 산발성 또는 가족성 수질 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 갑상선 암종은 유두성 갑상선 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 갑상선 암종은 부갑상선 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 복합 내분비 종양형성 2A 또는 2B이다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료를 위한 다른 약제와 배합하여 사용하는 조합 요법 또한 본원에서 고려된다.
한 실시양태에서, 이러한 부가의 약제는 항암제 및 소염제 중 하나 이상을 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 하나 이상의 상기 활성제의 투여와 동시에, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물 및 하나 이상의 상기 활성제를 함유하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 유효량의 화합물, 또는 비경구, 경구 또는 정맥내 전달을 포함하는 전신 전달, 또는 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화된, 치료 유효 농도의 화합물을 함유하는 조성물이 치료할 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 상기 양은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는 유효량이다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료를 위한 다른 약제와 배합하여 사용하는 조합 요법 또한 본원에서 고려된다.
한 실시양태에서, 이러한 부가의 약제는 항암제 및 소염제 중 하나 이상을 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 하나 이상의 상기 활성제의 투여와 동시에, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물 및 하나 이상의 상기 활성제를 함유하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 유효량의 화합물, 또는 경구 전달, 비경구 또는 정맥내 전달을 포함하는 전신 전달, 또는 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화된, 치료 유효 농도의 화합물을 함유하는 조성물이 치료할 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 상기 양은 질환을 치료하거나, 관리하거나 또는 개선하는 유효량 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 제거하는 유효량이다.
제약 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트가 추가로 제공된다. 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 공지물이 임의로 이러한 용기(들)와 함께 제공될 수 있으며, 상기 공지물은 인간 투여용으로의 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 팩 또는 키트에 투여 방식, 약물 투여 순서 (예를 들면, 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에) 등에 관한 정보가 있는 라벨을 붙일 수 있다.
본원에 기재된 요지의 상기 측면 및 그외 기타 측면은 하기 상세한 설명을 참조로 명확해질 것이다.
본원에서는 단백질 키나제 조절제로서 활성을 갖는 화학식 1의 이미다졸로티아졸 화합물을 제공한다. 단백질 키나제에 의해서 조절되는 질병의 치료, 예방 또는 개선 방법, 및 이러한 방법에 유용한 및 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 방법 및 조성물을 하기 단락에서 자세하게 기술한다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해서 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 간행물들은 그 전문이 참고로 포함한다. 본원에서 용어에 대한 여러 개의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한 본 단락에서의 용어 정의를 우선 적용한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 탄소 원자가 1개 내지 10개이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 나타낸다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 하나 이상의 2중 결합을 함유하고, 탄소 원자가 2개 내지 10개이고, 단일 결합 또는 2중 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 나타낸다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 하나 이상의 3중 결합을 함유하고, 탄소 원자가 2개 내지 10개이고, 단일 결합 또는 3중 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등을 나타낸다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화가 없고, 탄소 원자가 1개 내지 8개인 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 나타낸다. 알킬렌 쇄는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 탄소 원자가 1개 내지 8개이고, 불포화가 단지 2중 결합으로서 존재하고, 2중 결합이 쇄 내 임의의 2개의 원자 사이에 존재할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 2가 라디칼, 예를 들어 에틸렌, 프로프-1-에닐렌, 부트-2-에닐렌 등을 나타낸다. 알케닐렌 쇄는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -OR을 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 알킬 또는 할로알킬이다. "임의로 치환된 알콕시"는 화학식 -OR을 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서R은 본원에서 정의된 임의로 치환된 알킬이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 탄소 원자가 1개 내지 8개이고, 불포화가 3중 결합으로서만 존재하고, 3중 결합이 쇄 중 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 2가 라디칼, 예를 들어 에티닐렌, 프로프-1-이닐렌, 부트-2-이닐렌, 펜트-1-이닐렌, 펜트-3-이닐렌 등을 나타낸다. 알키닐렌 쇄는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"아미노"는 화학식 -NR'R"를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. "임의로 치환된 아미노"는 화학식 -NR'R"를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 R' 및 R" 중 하나 또는 둘다는 본원에서 정의된 임의로 치환된 알킬이다.
"항암제"는 항대사제 (예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미세관제 (예를 들어, 빈카 알카노이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 멜팔란, 카무스틴, 니트로소우레아, 예컨대 비스클로로에틸니트로소우레아 및 히드록시우레아), 백금제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216, CI-973), 안트라시클린 (예를 들어, 독스루비신, 다우노루비신), 항종양 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드, 캄토테신), 항맥관형성제 (예를 들어, 수텐트® 및 베바시주맙) 또는 임의의 다른 세포독성제, (에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나제 억제제 및 방사선 처리제를 나타낸다.
"소염제"는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 전구-염증성 사이토킨 억제제 (예를 들어, 항-TNF 분자, TNF 가용성 수용체, 및 IL1) 비-스테로이드계 소염 약물 (NSAID), 예컨대 프로스타글란딘 합성효소 억제제 (예를 들어, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 살리실살리시클릭산, COX-1 또는 COX-2 억제제), 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 예컨대 코르티코스테로이드, 메틸프레드니손, 프레드니손, 또는 코르티손을 나타낸다.
"아릴"은 고리들 중 하나 이상이 방향족인 카르보시클릭 고리계의 라디칼을 나타낸다. 아릴은 완전한 방향족일 수 있으며, 이의 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아세나프틸레닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인데닐 및 피레닐일 수 있다. 아릴은 또한 비-방향족 고리와 결합한 방향족 고리를 함유할 수 있고, 그 예는 아세나펜, 인덴 및 플루오렌이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼을 나타내고, 여기서 Ra는 상기 정의된 알킬 라디칼로서, 상기 정의된 아릴 라디칼인 Rb, 예를 들어 벤질에 의해 치환된 것이다. 알킬 및 알아릴 라디칼 둘 모두는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알콕시"는 화학식 -ORaRb의 라디칼을 나타내며, 여기서 -RaRb는 상기 정의된 아르알킬 라디칼이다. 알킬 및 아릴 라디칼 둘다는 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 탄소 원자가 3개 내지 10개이며, 포화되고, 단일 결합에 의해 분리시 나머지 부분에 부착된, 안정한 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐, 노르보르난, 노르보르넨, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 나타낸다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd의 라디칼을 나타내고, 여기서 Ra는 상기에 정의된 알킬 라디칼이고, Rd는 상기 정의된 시클로알킬 라디칼이다. 알킬 라디칼 및 시클로알킬 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다. 이러한 기는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 알케닐 기를 나타낸다. 이러한 기는 1-클로로-2-플루오로에테닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자와 탄소 원자로 이루어진 안정한 3원 내지 15원 고리 라디칼을 나타낸다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리계 라디칼은 융합되거나 연결된 고리 계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고; 헤테로시클릭 고리계 라디칼 중 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로는 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로시클릭 고리계는 안정한 화합물을 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예는 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 퍼이미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라졸릴, 티아디아졸로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아르알킬"은 화학식 -RaRf의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 상기 정의된 알킬 라디칼이고, Rf는 본원에서 정의된 헤테로아릴 라디칼이다. 알킬 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아르알콕시"는 화학식 -ORaRf의 라디칼을 나타내며, 여기서 -RaRf는 상기 정의된 헤테로아르알킬 라디칼이다. 알킬 라디칼 및 헤테로아릴 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족인 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼은 안정한 화합물을 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 라디칼의 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조티에닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 퍼이미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 상기 정의된 알킬 라디칼이고, Re는 본원에서 정의된 헤테로시클릴 라디칼이다. 알킬 라디칼 및 헤테로시클릴 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -ORaRe의 라디칼을 나타내며, 여기서 -RaRe는 상기 정의된 헤테로시클릴알킬 라디칼이다. 알킬 라디칼 및 헤테로시클릴 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"IC50"은 본원에 기술된 임의의 시험관 내 또는 세포 기반 분석을 통해 측정된 세포 성장 또는 증식과 같은 최대 반응의 50％ 억제를 달성하는 특정 실험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
"임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐" 및 "임의로 치환된 알키닐"은 각각 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼을 나타내며, 상기 하나 이상의 치환체는 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -ORx, -N(Ry)(Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(Rz), -C(J)SRx, -S(O)tRw (여기서, t는 1 또는 2임), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, -N(Rx)C(J)ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -N(Rx)C(J)SRx, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(O)2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -S(O)2N(Ry)(Rz), -P(O)(Rv)2, -OP(O)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(O)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -C(Rx)=N(ORx), 및 -C(Rx)=NN(Ry)(Rz)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서,
Rx는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
Ry 및 Rz는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
Rv는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고; J는 O, NRx 또는 S이다.
본 명세서에서 특별히 기술되어 달리 언급되지 않는 한, 치환은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 임의의 탄소에서 발생할 수 있는 것으로 이해된다.
"임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 시클로알킬", "임의로 치환된 헤테로아릴" 및 "임의로 치환된 헤테로시클릴"은 각각 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 상기 하나 이상의 치환체는 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RuORx, -Ru N(Ry)(Rz), -Ru SRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw (여기서, t는 1 또는 2임), -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -Ru N(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서,
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고;
Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
Ry 및 Rz는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
J는 O, NRx 또는 S이다.
본 명세서에서 특별히 기술되어 달리 언급되지 않는 한, 치환은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴기의 임의의 원자에서 발생할 수 있다고 이해된다.
"옥소"는 =O를 나타낸다.
화합물의 "제약상 허용되는 유도체"는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 그러한 유도체화를 위한 공지된 방법을 사용하여 당업자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있고, 제약상 활성이거나 또는 전구약물이다.
제약상 허용되는 염은 아민염, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예컨대 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예컨대 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속염, 예컨대 아연; 및 다른 금속염, 예컨대 인산수소나트륨 및 인산이나트륨, 및 미네랄산의 염, 예컨대 염산염 및 황산염; 및 유기산의 염, 예컨대 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙신네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
제약상 허용되는 에스테르는 산기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함하되 이에 제한되지 않고, 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산을 포함하되 이에 제한되지 않는다.
제약상 허용되는 에놀 에스테르는 화학식 C=C(OR)의 유도체를 포함하되 이에 제한되지 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 제약상 허용되는 에놀 에스테르는 화학식 C=C(OC(O)R)의 유도체를 포함하되 이에 제한되지 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
본원에서 사용된 바와 같이 달리 지시되지 않는 한, "수화물"이라는 용어는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 더 포함하는, 본원에서 제공된 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 달리 지시되지 않는 한, "용매화물"이라는 용어는 본원에서 제공된 화합물에 1종 이상의 용매 분자가 회합되어 형성된 용매화물을 의미한다. "용매화물"이라는 용어는 수화물 (예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
"전구약물"은 생체내 투여시 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사되거나 또는 그렇지 않으면 화합물의 생물학적, 제약적 또는 치료적으로 활성인 형태로 전환되는 화합물이다. 전구약물을 생성하기 위해서, 활성 화합물이 대사 작용에 의해 재생되도록 제약상 활성인 화합물을 변형시킨다. 전구약물은 대사 안정성 또는 약물의 운반 특성을 변경하거나, 부작용 또는 독성을 차폐하거나, 약물의 향미를 향상시키거나, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경하도록 설계될 수 있다. 생체내 약동학 과정 및 약물 대사의 지식에 의해, 제약상 활성인 화합물이 알려지면 당업자는 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady (2005) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York] 참고).
"술피드"는 화학식 -SR을 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 알킬 또는 할로알킬기이다. "임의로 치환된 술피드"는 화학식 -SR을 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 본원에서 정의된 임의로 치환된 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 당업자들이 순도 평가에 사용하는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광기 (MS)로 측정시 쉽게 검출가능한 불순물이 없는 것으로 보일만큼 충분하게 균일하거나, 또는 추가의 정제에 의해 물질의 물리적 특성 및 화학적 특성, 예컨대 효소적 활성 및 생물학적 활성이 검출가능하게 변경되지 않을만큼 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우, 추가의 정제는 화합물의 비 활성을 증가시킬 수도 있다.
특별히 달리 언급되지 않는 한, 화합물은 또 다른 호변이성질체, 위치이성질체 및/또는 입체이성질체 형태를 나타낼 수 있다고 여겨지는 경우, 모든 다른 이성질체를 청구된 주제의 범위 내에 포함하고자 한다. 예를 들어, 화합물이 2개의 호변이성질체 형태 중 하나로서 기술되는 경우, 호변이성질체 둘다 본원에 포함되는 것으로 한다.
따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 아미노산 잔기의 경우, 상기 잔기는 L- 또는 D-형태 중 하나 수 있다. 천연 아미노산 잔기에 대한 배열은 일반적으로 L-형태이다. 특정되지 않은 경우, 잔기는 L 형태이다. 본원에서 사용되는 "아미노산"이라는 용어는 라세미 또는 D- 또는 L-배열 중 하나인 α-아미노산을 나타낸다. 아미노산 호칭 앞에 있는 "d"라는 기호 (예를 들어, dAla, dSer, dVal 등)는 아미노산의 D-이성질체를 나타낸다. 아미노산 호칭 앞에 있는 "dl"이라는 기호 (예를 들어, dlPip)는 아미노산의 L- 및 D-이성질체의 혼합물을 나타낸다. 본원에서 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화가 일어날 수 있다. 따라서, 당업자는 생체내 에피머화가 일어나는 화합물의 경우에는 그의 (R) 형태의 화합물의 투여가 그의 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등함을 인식할 것이다.
본원에서 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 또는 통상적인 기술, 예컨대 역상 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
본원에서 사용된 "거울상이성질체 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"라는 용어는 화합물이 75 중량％ 초과, 80 중량％ 초과, 85 중량％ 초과, 90 중량％ 초과, 91 중량％ 초과, 92 중량％ 초과, 93 중량％ 초과, 94 중량％ 초과, 95 중량％ 초과, 96 중량％ 초과, 97 중량％ 초과, 98 중량％ 초과, 98.5 중량％ 초과, 99 중량％ 초과, 99.2 중량％ 초과, 99.5 중량％ 초과, 99.6 중량％ 초과, 99.7 중량％ 초과, 99.8 중량％ 초과 또는 99.9 중량％ 초과의 거울상이성질체를 포함하는 것을 나타낸다.
임의의 주어진 치환체의 숫자가 특정되지 않은 경우 (예를 들어, 할로알킬), 1개 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로겐을 포함할 수 있다.
본원의 설명에서, 화학명과 화학 구조 사이의 임의의 불일치가 있다면, 바람직하게는 구조가 지배한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 달리 지시하지 않는 한 그들의 통상적인 용법, 인식된 약어 또는 생화학 명명법의 IUPAC-IUB에 따른다 (문헌 [Biochem. 1972, 11:942-944] 참고).
B. 화합물
한 실시양태에서, 제공된 화합물은 하기 화학식 1이고:
<화학식 1>
Figure pat00002
식 중,
결합 b는 단일 결합 또는 2중 결합이고;
X는 -S-, -N(R5)- 또는 -O-이고;
Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 -N(R5)-, -(CH2)q, -O-, -S- 또는 직접 결합이고;
Z2는 -C(O)- 또는 -C(S)-이고;
m은 1 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
R0은 수소, 할로, 히드록시, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
각각의 R1은 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알케닐, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7 (여기서, t는 1 또는 2임), - R6S(O)tN(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)N(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R7)C(NR7)SR8, -R6N(R7)C(S)SR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7)S(O)tR8 (여기서, t는 1 또는 2임), -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, -R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R8SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, -R6C(O)R9C(S)OR7, -R6C(O)R9C(NR7)OR7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, -R6C(O)R9C(S)SR8 및 -R6C(O)R9C(NR7)SR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13(여기서, t는 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)이고;
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌이고;
각각의 R7은 하기 (i) 또는 (ii)로부터 독립적으로 선택되고, 즉
(i) R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
(ii) 2개의 R7은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R8은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 독립적으로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌이고;
각각의 R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되; 단,
(i) -Z1Z2Z3R4가 -NHC(O)Bu인 경우, R1은 에톡시가 아닐 수 있고;
(ii) -Z1Z2Z3R4가 -C(O)ORp (여기서, Rp = H, 메틸, 또는 에틸)인 경우, R1은 히드록실, 메톡시 또는 메톡시카르보닐이 아닐 수 있고;
(iii) -Z1Z2Z3R4가 -NHC(O)C(O)ORp (여기서, Rp = H, 메틸, 또는 에틸)인 경우, R1은 메톡시가 아닐 수 있고;
(iv) -Z1Z2Z3R4가 -CH2C(O)ORp (여기서, Rp = H, 메틸, 또는 에틸)인 경우, R1은 메톡시 또는 에톡시가 아닐 수 있고;
(v) -Z1Z2Z3R4가 -OC(O)CH3인 경우, R1은 메틸, 메톡시 또는 에톡시가 아닐 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이거나, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 1의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 1의 용매화물이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 1의 화합물의 수화물이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 1의 화합물의 전구약물이다.
한 실시양태에서, -Z1Z2Z3R4 기는 페닐 고리 상의 파라 위치에 부착된다. 한 실시양태에서, -Z1Z2Z3R4 기는 페닐 고리 상의 메타 위치에 부착된다.
한 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 다른 변수는 본원에서 기술된 바와 같다. R4 상의 치환체는 존재하는 경우 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 기로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R4는 3원 내지 12원의 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로 원자는 하나 이상의 질소, 황 또는 산소로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R4는 5원 내지 10원의 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, R4는 5원 내지 12원의 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로 원자는 하나 이상의 질소, 황 또는 산소로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R4는 5원 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R4는
Figure pat00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R4는
Figure pat00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 1을 갖고, 여기서 R4는
Figure pat00005
로 이루어진 군에서 선택되고,
각각의 R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, R10은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로아릴이다. 한 실시양태에서, R10은 수소, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 또는 p-클로로페닐이다. 한 실시양태에서, R10은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, R4는
Figure pat00006
이고, 여기서 R10은 본원에서 기술된 바와 같다. 한 실시양태에서, R10은 알킬이다. 한 실시양태에서, R10은 수소이다. 한 실시양태에서, 하나의 R10은 알킬이고, 다른 R10은 수소이다.
한 실시양태에서, R4는
Figure pat00007
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -R6OR9N(R7)2이고, 여기서 R6은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌이고;
2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌이다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure pat00008
이고, 여기서,
K는 -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qO(CH2)q-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)qNH(CH2)q-, -(CH2)qC(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q-, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q- 또는 직접 결합이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- 또는 -C(O)-이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
R14는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, 또는 -C(O)SR12이고;
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)이고;
각각의 R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, -R6OR7, -R6N(R7)2, -R6C(O)OR7, -R6OR9OR7, -R6OR9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 또는 -R6C(O)N(R7)R9OR7이고, R7은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 디에틸아미노 또는 카르복시이다.
한 실시양태에서, q는 1 내지 3이다. 한 실시양태에서, q는 1, 2, 3 또는 4이다. 한 실시양태에서, K는 직접 결합이다.
한 실시양태에서, X는 -S-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -N(R5)-이고, 여기서 R5는 수소 또는 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
한 실시양태에서, -Z1Z2Z3-은 -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(CH3)-, -N(CH3)C(O)NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NCH2C(O)NH-이다. 한 실시양태에서, -Z1Z2Z3-는 -NHC(O)NH-이다.
또 다른 측면에서, 화학식 1a의 화합물을 본원에서 제공한다:
[화학식 1a]
Figure pat00009
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 1a의 화합물을 본원에서 제공한다:
<화학식 1a>
Figure pat00010
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 2의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
Figure pat00011
식 중,
X는 -S-, -N(R5)- 또는 -O-이고;
X1, X2, X3, X4는 -C(R10)-, -C(R10)2. -N-. -N(R16)-, -O- 및 -S-로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이하가 헤테로원자이며, 2개의 인접한 X는 둘다 -O- 또는 -S-가 아니고;
각각의 R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
n, R0, R1, R2, R3은 화학식 1에 대해 상기 기술된 바와 같이 정의된다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 n이 0 내지 3인 화학식 2를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 n이 0 내지 3인 화학식 2를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로 또는 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 화학식 2를 갖는다.
또 다른 양태에서, 화학식 3의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
Figure pat00012
식 중,
X는 -S-, -N(R5)- 또는 -O-이고;
X1은 -C(R10)- 또는 -N-이고;
X2는 -O- 또는 -S-이고;
각각의 R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
나머지 n, R0, R1, R2, R3, R5 및 X는 화학식 1에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 3a의 화합물을 본원에서 제공한다:
[화학식 3a]
Figure pat00013
여기서, 변수는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 X1이 -N-이고 X2가 -O-인 화학식 3을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로 또는 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 화학식 3을 갖는다.
또 다른 측면에서, 화합물은
각각의 R2가 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3이 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 3의 화합물이다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 n이 0 내지 3인 화학식 2를 갖는다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 n이 0인 화학식 2를 갖는다.
또 다른 측면에서, 화학식 4의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
Figure pat00014
식 중,
K는 -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qO(CH2)q-, -(CH2)qC(O)-, -(CH2)qC(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q-, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q- 또는 직접 결합이고;
X는 -S-, -N(R5)- 또는 -O-이고;
X1은 -C(R10)- 또는 -N-이고;
X2는 -O- 또는 -S-이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- 또는 -C(O)-이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2 또는 -C(O)SR12이고;
R15는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, -OR12, -SR12, -N(R12)2, S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)이고;
나머지 R0, R2, R3, R5, R12, R13 및 X는 화학식 1에 대해 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R14는 알킬 또는 -S(O)tR13이고, 여기서 t는 1 또는 2이고, R13은 알킬이다. 한 실시양태에서, R14는 메틸, 에틸 또는 -S(O)tR13이고, 여기서 t는 2이고, R13은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 X1이 -N-이고 X2가 -O-인 화학식 4를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로 또는 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 화학식 4를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 R2 및 R3이 둘다 수소인 화학식 4를 갖는다.
또 다른 측면에서, 화학식 4a의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다.
[화학식 4a]
Figure pat00015
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 4b의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다.
[화학식 4b]
Figure pat00016
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 5의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 수화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
Figure pat00017
식 중,
K는 -O(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qO(CH2)q- 또는 -(CH2)q-이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
각 q는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
X1은 -C(R10)-, 또는 -N-이고;
X2는 -O- 또는 -S-이고;
Y는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- 또는 -C(O)-이고, m은 0, 1, 또는 2이고;
R10은 수소, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2 또는 -C(O)SR12이고;
R15는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)이고;
나머지 R2, R3, R12, R13 및 X는 화학식 1에서 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 하기 화학식 6을 갖는다:
Figure pat00018
식 중,
K는 -O(CH2)q- , -(CH2)qO- 또는 -(CH2)qO(CH2)q-이고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 4이고;
Y는 -O-, -S-, 또는 -N(R14)-이고;
R10은 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R14는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 -S(O)tR13이고;
R13은 저급 알킬이고;
t는 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 화학식 6을 갖고, 여기서
K는 -(CH2)q-이고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 4이고;
Y는 -O-, -S-, 또는 -N(R14)-이고;
R14 는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 -S(O)tR13 (여기서, t는 1 또는 2임)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 6a의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
[화학식 6a]
Figure pat00019
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 화학식 7의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
Figure pat00020
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, -Z1Z2Z3-R4는 -NHC(O)NH-R4 또는 -C(O)NHR4이다.
또 다른 양태에서, 화학식 7a의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 이성질체의 혼합물, 이성질체의 라세미 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 본원에서 제공한다:
[화학식 7a]
Figure pat00021
여기서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본원에서 개시된 화합물의 임의의 제약상 허용되는 유도체도 중요하며, 이들은 본원에 기술된 화합물의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 용매화물, 수화물 및 전구약물을 제한없이 포함한다.
특정 예시적인 화합물을 하기 표 A, B 및 C에 제공한다:
Figure pat00022
[표 A]
Figure pat00023
Figure pat00024
[표 B]
Figure pat00025
Figure pat00026
[표 C]
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029

또한, 제공된 예시적인 화합물은
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-프로피온아미드;
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도}-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드;
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드;
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-프로피온아미드;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조[d] 이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[3-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아;
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-{7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)프로필]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일}페닐)우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-1-메틸-1-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)- 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-모르폴린-4-일-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(3-피페리딘-1-일-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아;
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아;
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드;
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-히드록시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-메톡시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
에틸 {2-[4-({[(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐] 이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세테이트;
3-{2-[4-({[(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세트산;
피롤리딘-2-카르복실산 2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일 에스테르;
에틸 3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로파노에이트;
3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로판산;
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N,N-디에틸-프로피온아미드;
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-아세트아미드;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일 에스테르;
1-(4-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일-페닐)-3-(5-tert-부틸-이속사졸- 3-일)-우레아;
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아; 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 PDGFRα, PDGFRβ, CSF-1R, c-kit 및 Flt3를 포함하는 혈소판 유래의 성장 인자 수용체 (PDGFR) 하위부류의 활성을 조절하는 방법에 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 키나제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나제-1 (KDR/FLK-1), flk-1R, flk-4 및 fms-유사 티로신 키나제 1 (flt-1)을 포함하는 태아 간 키나제 ("flk") 수용체 하위부류의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 EGFR (상피 성장 인자 수용체), HER2, HER3 및 HER4를 포함하는 "HER" 수용체 티로신 키나제 하위부류의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-1R)를 포함하는 인슐린 수용체 (IR) 하위부류의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 혈관 내피 성장 인자 ("VEGF") 수용체 하위군의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 수용체 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4, 및 리간드 FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 및 FGF7을 포함하는 섬유모세포 성장 인자 ("FGF") 수용체 하위군의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 c-Met 수용체 부류의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 Abl 단백질 티로신 부류의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 fms-유사 티로신 키나제 3 수용체 키나제 (FLT-3 키나제)의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함하는 Src 하위부류의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 스테릴 (sterile) 20, 스테릴 11, 스테릴, camk 하위부류 (칼모듈린 조절된 키나제 및 관련된 키나제), AGC 하위부류 (단백질 키나제 A, 단백질 키나제 G 및 단백질 키나제 C), CMGC 하위부류 (cdk, map 키나제, 글리코겐 합성효소 키나제 및 clk), 스테릴 20 하위부류, 및 Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak 및 Ack (및 이들 각각의 하위부류)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나제의 활성을 조절하는 데 효과적이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 것은 키나제 활성을 통해 매개되어 조절되거나 또는 영향을 받는 인간 및 수의성의 질환, 장애 및 증상의 국소 또는 전신 치료 또는 예방을 위한 개시된 화합물 및 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 사용 방법이다.
C. 제약 조성물의 제형
본원에 제공된 제약 조성물은 단백질 키나제 매개된 질환 또는 그의 1종 이상의 증세를 예방, 치료 또는 개선시키는 데 유용한, 치료 유효량의 본원에 제공된 1종 이상의 화합물을 함유한다.
조성물은 본원에 제공된 1종 이상의 화합물을 함유한다. 상기 화합물은 적합한 제약 제제, 예컨대 경구 투여를 위한 액제, 현탁제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐, 산제, 서방성 제형 또는 엘릭시르제, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 액제 또는 현탁제, 뿐만 아니라 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 상기 기재된 화합물은 당업계에 익히 공지된 기술 및 절차를 사용하여 제약 조성물로 제형화된다.
조성물에서는, 유효 농도의 1종 이상의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 적합한 제약상 담체 또는 비히클과 혼합된다. 조성물 중 화합물의 농도는 투여 즉시 단백질 키나제 매개된 질환의 1종 이상의 증세를 치료, 예방 또는 개선시키는 양을 전달하기에 효과적이다.
전형적으로, 조성물은 단일 투여량의 투여를 위해 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위해서는, 화합물의 중량 분획을 선택된 비히클 중에, 치료할 증상이 경감되거나 개선되는 유효 농도로 용해, 현탁, 분산 또는 혼합시킨다. 본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 제약상 담체 또는 비히클에는 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 상기 담체가 포함된다.
또한, 화합물은 조성물 중에 단독의 제약상 활성인 성분으로서 제형화될 수도 있고, 다른 활성 성분과 조합될 수도 있다. 종양-표적화 리포솜과 같은 조직-표적화 리포솜을 비롯한 리포솜 현탁액이 제약상 허용되는 담체로서 또한 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형을 당업계에 공지된 바와 같이 제조할 수 있다. 간단하게는, 다중막 리포솜 (MLV)과 같은 리포솜은 난황 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 플라스크의 내벽 상에 건조시킴으로써 형성시킬 수 있다. 2가 양이온이 결핍된 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 액체 필름이 분산될 때까지 플라스크를 진탕한다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠릿화한 다음, PBS 중에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 치료할 환자에서 바람직하지 못한 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함된다. 치료 유효 농도는, 화합물을 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 시험한 다음, 그로부터 인간에 대한 투여량을 추정함으로써 경험적으로 결정할 수 있다.
제약 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 화합물의 물리화학적 특징, 투여 스케줄 및 투여량, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 좌우될 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 단백질 키나제 매개된 질환의 1종 이상의 증상을 개선시키기에 충분하다.
전형적으로, 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50-100 μg/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생성해야 한다. 제약 조성물은 전형적으로 1일당 체중 1 킬로그램당 화합물 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 투여량을 제공해야 한다. 제약상 투여 단위 형태는, 투여 단위 형태당 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 특정 실시양태에서는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 100 mg 제공하도록 제조된다. 특정 실시양태에서, 제약상 투여 단위 형태는 필수 활성 성분을 약 1 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg 제공하도록 제조된다. 특정 실시양태에서, 제약상 투여 단위 형태는 필수 활성 성분을 약 50 mg 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 한번에 투여될 수도 있고, 시간 간격을 두고 투여하기 위해 수회의 보다 적은 용량으로 나누어질 수도 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 질환과 상관되며, 공지된 시험 프로토콜 사용하거나 시험관내 또는 생체내 시험 데이터로부터의 추정에 의해 경험적으로 결정될 수 있는 것임을 이해해야 한다. 농도 및 투여량 값은 또한 개선시킬 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 주의한다. 임의의 특정한 대상체에 대하여, 구체적인 투여 계획은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 담당자의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로서, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것은 아님을 추가로 이해해야 한다.
제약상 허용되는 유도체에는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태가 포함된다. 유도체는 그의 약동학 성질이 상응하는 천연 화합물보다 우수하도록 선택된다.
따라서, 유효 농도 또는 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 전신, 도포 또는 국소 투여에 적합한 제약상 담체 또는 비히클과 혼합하여 제약 조성물을 형성한다. 화합물은 단백질 키나제 매개된 질환의 1종 이상의 증세를 개선시키거나 상기 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 투여 스케줄, 투여량, 특정 제형, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 좌우될 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 적합한 경로에 의해 투여될 것이 의도된다. 경구 투여를 위해서는, 캡슐 및 정제로 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태이고, 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 피부내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 액제 또는 현탁제는 하기 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 불휘발유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 긴장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰풀, 1회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱이나 다른 적합한 재료로 제조된 단일 또는 다중 용량 바이알 내에 담을 수 있다.
화합물이 불충분한 용해성을 나타내는 경우에는, 화합물을 용해시키기 위한 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 방법, TWEEN®과 같은 계면활성제를 사용하는 방법, 또는 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 방법을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등이 될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해성을 비롯한 다수의 요인에 좌우된다. 한 실시양태에서, 유효 농도는 치료할 질환, 장애 또는 상태의 증상을 개선시키기에 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물은 적합한 양의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 산제, 과립, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제 및 경구 액제 또는 현탁제, 및 유수 (oil-water) 에멀젼으로 인간 및 동물에 투여하기 위해 제공된다. 제약상 치료적으로 활성인 화합물 및 그의 유도체는 전형적으로는 단위 투여 형태 또는 다중 용량 형태로 제형화되어 투여된다. 본원에서 사용되는 단위 투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에 적합하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 필요한 제약상 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 목적한 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 치료적으로 활성인 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태의 예에는 앰풀, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐이 포함된다. 단위 투여 형태는 분할 또는 다중으로 투여할 수 있다. 다중 용량 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여하기 위해 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 용량 형태의 예에는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 파인트 또는 갤런 병이 포함된다. 따라서, 다중 용량 형태는 포장용기 내에 분리되어 있지 않은 다수의 단위 투여 형태이다.
서방성 제제를 또한 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예에는 본원에 제공된 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의, 성형된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태인 반투과성 매트릭스가 포함된다. 서방성 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이트 아세테이트로 구성된 주사용 미세구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 포함된다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 분자를 100일에 걸쳐 방출할 수 있는 반면, 특정 히드로겔은 단백질을 보다 짧은 기간 동안 방출한다. 캡슐화된 화합물이 체내에 장시간 남아 있는 경우, 이들은 37℃에서 수분에 대한 노출의 결과로 변성되거나 응집될 수 있고, 이는 생물학적 활성의 손실 및 그의 구조의 변화 가능성을 초래한다. 연관된 작용의 메카니즘에 좌우되는 안정화에 대해 합리적인 전략을 구상할 수 있다. 예를 들어, 응집 메카니즘이 티오-디술파이드 교환을 통한 분자 간 S-S 결합 형성임을 발견한 경우, 안정화는 술프히드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키고, 수분 함량을 조절하고, 적절한 첨가제를 사용하고, 특정 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 달성할 수 있다.
0.005％ 내지 100％ 범위의 활성 성분을 함유하고, 잔량은 비-독성 담체로 보충한 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여를 위해서, 제약상 허용되는 비-독성 조성물은, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중 임의의 것을 혼입함으로써 형성된다. 이러한 조성물에는 액제, 현탁제, 정제, 캡슐, 산제 및 서방성 제형, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템 (이에 제한되는 것은 아님), 및 생분해성이고 생체적합성인 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등이 포함된다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 약 0.001％-100％의 활성 성분을 함유할 수 있고, 특정 실시양태에서는 약 0.1-85％, 전형적으로는 약 75-95％의 활성 성분을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 제약상 허용되는 유도체는 화합물을 급속한 체내 제거로부터 보호하는 담체, 예컨대 서방성 제형 또는 코팅물과 함께 제조될 수 있다.
조성물은 목적한 특성의 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한, 치료 또는 예방 목적에서, 본원에서 상기 언급된 1종 이상의 질환 또는 의학적 증상, 예컨대 단백질 키나제 매개된 질환의 치료에 가치가 있는 것으로 일반적인 당업계에 공지된 또 다른 약제와 함께 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 병용 요법은 본원에 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가적인 측면을 구성하는 것으로 이해해야 한다.
1. 경구 투여용 조성물
제약상 경구 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형에는 압축 정제, 씹어먹을 수 있는 로렌지제, 및 장용피정, 당의정 또는 필름-코팅정이 포함된다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 한편, 과립 및 벌크 분말는 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합하여 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제형은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐 및 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 향미제.
결합제의 예에는 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트 검, 글루코스액, 아라비아 고무, 젤라틴액, 수크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제에는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 및 스테아르산이 포함된다. 희석제에는 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 포함된다. 활택제에는, 콜로이드상 이산화규소가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제에는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 착색제에는, 예를 들어 임의의 승인 및 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁시킨 비-수용성 FD 및 C 염료가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미료, 예컨대 사카린, 및 다수의 분무 건조된 향미물질이 포함된다. 향미제에는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미물질, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 것이지만 이에 제한되는 것은 아닌 기분 좋은 느낌을 주는 화합물의 합성 블렌드가 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 포함된다. 구토제-코팅물에는 지방산, 지방, 왁스, 셸락, 암모니아 처리 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅물에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
경구 투여를 목적으로 하는 경우에는, 화합물을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 조성물 중에 상기 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서는 그것을 온전하게 유지하고 장에서는 활성 화합물을 방출하는 장용피 내에 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 기타 이러한 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 그것은 상기 유형의 물질 외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당 코팅물 및 다른 장 작용제를 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 외에 감미제로서의 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제, 및 향미물질을 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한 목적한 작용을 약화시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 목적한 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체이다. 약 98 중량％까지의 보다 높은 농도의 활성 성분이 포함될 수 있다.
정제에 포함되는 제약상 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용피정은, 장용피로 인해서 위산의 작용에 저항하고, 중성 또는 알칼리성인 장에서는 용해 또는 붕해된다. 당의정은 상이한 층의 제약상 허용되는 물질이 적용된 압축 정제이다. 필름-코팅정은 중합체 또는 다른 적합한 코팅물로 코팅된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 이미 언급된 제약상 허용되는 물질을 이용하여 1회 초과의 압축 주기에 의해 제조한 압축 정제이다. 착색제를 또한 상기 투여 형태에 사용할 수 있다. 향미제 및 감미제가 압축 정제, 당의정, 다중 압축 정제 및 씹어먹을 수 있는 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 씹어먹을 수 있는 정제 및 로렌지제의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태에는 수용액제, 에멀젼, 현탁액제, 비-발포성 과립으로부터 재구성되는 현탁액제 및/또는 액제, 및 발포성 과립으로부터 재구성되는 발포성 제제가 포함된다. 수용액제에는 예를 들어 엘릭시르 및 시럽이 포함된다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르는 투명하고 단맛인 수성 알콜성 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 용매가 포함된다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액이며, 보존제를 함유할 수도 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전체에 소형 액적의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀젼에 사용되는 제약상 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액제는 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성시키기 위한 비-발포성 과립에 사용되는 제약상 허용되는 물질에는 희석제, 감미제 및 습윤제가 포함된다. 액체 경구 투여 형태로 재구성시키기 위한 발포성 과립에 사용되는 제약상 허용되는 물질에는 유기산 및 이산화탄소 급원이 포함된다. 착색제 및 향미제가 상기 모든 투여 형태에 사용된다.
용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 보존제의 예에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜이 포함된다. 에멀젼에 이용되는 비-수성 액체에는 광유 및 면실유가 포함된다. 유화제의 예에는 젤라틴, 아라비아 고무, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 현탁화제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아라비아 고무가 포함된다. 희석제에는 락토스 및 수크로스가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소 급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제에는 임의의 승인 및 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 및 그의 혼합물이 포함된다. 향미제에는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미물질, 및 기분 좋은 미각을 제공하는 화합물의 합성 블렌드가 포함된다.
고체 투여 형태를 위해서는, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물성유 또는 트리글리세라이드 중 용액 또는 현탁액을 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화한다. 액체 투여 형태를 위해서는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액을 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석하여, 투여를 위해 용이하게 측정되도록 할 수 있다.
별법으로는, 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 기타 이러한 담체에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 외피 내에 캡슐화함으로써 액체 또는 반고체 경구 제형을 제조할 수 있다. 다른 유용한 제형에는 본원에 제공된 화합물; 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭함)를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜; 및 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말레산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유한 것이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 제형에는 제약상 허용되는 아세탈을 포함하는 수성 알콜성 액제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 제형에 사용되는 알콜은, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, 하나 이상의 히드록실기를 갖는 임의의 제약상 허용되는 수혼화성 용매이다. 아세탈에는 아세트알데히드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변형시키거나 지속시키기 위해서 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 통상의 장 소화성 코팅물로 코팅될 수 있다.
2. 주사용 용액 및 에멀젼
피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 일반적인 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본원에서 고려된다. 주사용은 액체 상태의 액제 또는 현탁액제, 주사 전 액체 중의 액제 또는 현탁액제에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서의 통상의 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요하다면, 투여될 제약 조성물은 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해성 증진제, 및 기타 이러한 작용제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 또한 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 부형제로서의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)과 함께 수용액제로서 투여된다. 한 실시양태에서, 수용액제는 약 1％ 내지 약 50％의 HPBCD를 함유한다. 한 실시양태에서, 수용액제는 약 1％, 3％, 5％, 10％ 또는 약 20％의 HPBCD를 함유한다.
일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 서방출 또는 지속 방출 시스템의 이식이 또한 본원에서 고려된다. 간단하게는, 본원에 제공된 화합물을 체액에 불용성인 중합체성 외막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 3원 공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비-가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에 분산시킨다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 중합체성 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그의 특정 성질, 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 대상체의 요구에 크게 좌우된다.
조성물의 비경구 투여에는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여용 제제에는 주사 준비된 멸균 액제, 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대 피하주사 정제를 비롯한, 사용 직전에 용매와 조합할 준비가 된 동결건조 분말, 주사 준비된 멸균 현탁액제, 사용 직전에 비히클과 조합할 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼이 포함된다. 액제는 수성 또는 비-수성일 수 있다.
정맥내 투여하는 경우, 적합한 담체에는 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 용해제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 그들의 혼합물을 함유한 용액이 포함된다.
비경구 제제에 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 수성 비히클, 비-수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제, 및 제약상 허용되는 다른 물질이 포함된다.
수성 비히클의 예에는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트 링거 주사액이 포함된다. 비-수성 비경구 비히클에는 식물 기원의 불휘발성 오일, 면실 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일이 포함된다. 다중 용량 용기 내에 포장된 비경구 제제에는 세균 발육 저지 또는 진균 증식 억제 농도의 항균제가 첨가되어야 하는데, 여기에는 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드가 포함된다. 등장제에는 염화나트륨 및 덱스트로스가 포함된다. 완충제에는 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 항산화제에는 중황산나트륨이 포함된다. 국소 마취제에는 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 현탁화제 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 유화제에는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)이 포함된다. 금속 이온의 봉쇄제 또는 킬레이트제에는 EDTA가 포함된다. 제약상 담체에는 또한 수혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 포함된다.
제약상 활성인 화합물의 농도는 주사가 목적한 약리학적 효과를 생성하는 유효량을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 당업계에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 좌우된다.
단위 투여 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기 내에 포장된다. 모든 비경구 투여용 제제는 당업계에서 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
예시적으로, 활성 화합물을 함유한 멸균 수용액제의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 실시양태는, 목적한 약리학적 효과를 생성하기 위해 필요에 따라 주입되는 활성 물질을 함유한 멸균된 수성 또는 유성 액제 또는 현탁액제이다.
주사용은 국소 및 전신 투여를 위해 설계된다. 전형적으로, 치료적으로 유효한 투여량은 치료할 조직(들)에 대한 활성 화합물을 적어도 약 0.1％w/w에서 약 90％w/w 이상까지, 예컨대 1％w/w 초과의 농도로 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수도 있고, 시간 간격을 두고 투여하기 위해 수회의 보다 적은 용량으로 나누어질 수도 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료할 조직과 상관되며, 공지된 시험 프로토콜 사용하거나 시험관내 또는 생체내 시험 데이터로부터의 추정에 의해 경험적으로 결정될 수도 있는 것임을 이해해야 한다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료할 개체의 연령에 따라 달라질 수 있음에 주의한다. 임의의 특정한 대상체에 대하여, 구체적인 투여 계획은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 담당자의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로서, 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것은 아님을 추가로 이해해야 한다.
화합물은 미분화된 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수도 있고, 보다 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구약물을 생성하도록 유도될 수도 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해성을 비롯한 다수의 요인에 좌우된다. 유효 농도는 증상의 증세를 개선시키기에 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.
3. 동결건조 분말
본원에서 또한 관심 있는 것은 액제, 에멀젼 및 기타 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있는 동결건조 분말이다. 이들은 또한 고체 또한 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균된 동결건조 분말은 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 용매는 용해성, 또는 분말로부터 제조된 재구성 액제 또는 분말의 다른 약리학적 성분을 향상시키는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제에는 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD) 또는 다른 적합한 작용제가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용매는 또한 완충제, 예컨대 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 전형적으로는 대략 중성의 pH에서 당업자에게 공지된 기타 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 이후의 용액의 멸균 여과에 이은 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서의 동결건조로 목적한 제형을 제공한다. 일반적으로는, 생성된 용액을 동결건조용 바이알에 배분할 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량 (10-1000 mg, 100-500 mg, 10-500 mg, 50-250 mg 또는 25-100 mg) 또는 다중 용량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 적절한 조건, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 보관할 수 있다.
상기 동결건조 분말을 주사용수로 재구성시켜 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해서는, 약 1-50 mg, 약 5-35 mg 또는 약 9-30 mg의 동결건조 분말을 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1 mL에 첨가한다. 정확한 양은 선택된 화합물에 좌우된다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소 투여
국소 혼합물은 국부 및 전신 투여를 위해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 액제, 엘릭시르, 로션, 현탁액제, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관주용 제제, 스프레이, 좌제, 밴드, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 여타 제형으로 제형화된다.
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는, 예컨대 흡입에 의한 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 호흡기에 투여하기 위한 이들 제형은, 단독의 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합된 네뷸라이저용 액제 또는 에어로졸, 또는 흡입용 미세 분말의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 전형적으로는 50 마이크로미터 미만 또는 10 마이크로미터 미만의 직경을 가질 것이다.
화합물은 국부 또는 국소 적용, 예컨대 눈과 같은 점막 및 피부에 대한 겔, 크림 및 로션 형태로의 도포 적용, 및 눈에 대한 적용, 또는 뇌조내 또는 척수내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 도포 투여는 경피 전달, 및 눈 또는 점막에 대한 투여, 또는 흡입 치료에 대해 고려된다. 단독의 또는 다른 제약상 허용되는 부형제와 조합된 활성 화합물의 비측 액제를 또한 투여할 수 있다.
이들 액제, 특히 안구 사용이 의도된 것은 적절한 염에 의해 pH 약 5-7로 조정된 0.01％ - 10％ 등장성 용액으로서 제형화될 수 있다.
5. 기타 투여 경로용 조성물
기타 투여 경로, 예컨대 국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여가 또한 본원에서 고려된다.
예를 들어, 직장 투여를 위한 제약상 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐 및 정제이다. 본원에서 사용되는 직장 좌제는 체온에서 용융되거나 유연해져 1종 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고체 물질을 의미한다. 직장 좌제에 이용되는 제약상 허용되는 물질은 염기 또는 비히클 및 융점을 상승시키는 작용제이다. 염기의 예에는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물이 포함된다. 다양한 염기의 조합물을 사용할 수도 있다. 좌제의 융점을 상승시키는 작용제에는 경랍 및 왁스가 포함된다. 직장 좌제는 압축법 또는 주조에 의해 제조할 수 있다. 직장 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여용 제형을 위한 것과 동일한 방법에 의해서, 동일한 제약상 허용되는 물질을 사용하여 제조된다.
6. 지속 방출 조성물
본원에 제공된 활성 성분은 조절된 방출 수단 또는 당업자에게 익히 공지된 전달 장치에 의해서 투여될 수 있다. 그 예에는 본원에 참고문헌으로 포함되는 하기 미국 특허에 기재된 것들이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461, 6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 및 6,740,634. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다중막 코팅물, 미세입자, 리포솜, 미세구 또는 이들의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공함으로써, 다양한 비율의 목적한 방출 프로파일을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 적합한 조절 방출성 제형이, 본원에 제공된 활성 성분과의 사용을 위해 용이하게 선택될 수 있다.
모든 조절 방출 제약 생성물은 그들의 비-조절된 등가물에 의해 달성되는 것보다 향상된 약물 치료를 공통의 목적으로 갖는다. 이상적으로는, 최적으로 설계된 조절 방출 제제의 의학적 치료에서의 사용은, 최소한의 시간 내에 상태를 치유하거나 조절하기 위해 사용되는 약물 물질이 최소량인 것을 특징으로 한다. 조절 방출 제형의 이점에는 약물 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응도의 증가가 포함된다. 또한, 조절 방출 제형은 작용의 개시 시간, 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 해로운 효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절 방출 제형은, 처음에는 목적한 치료 효과를 즉시 생성하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 상기 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 서서히 계속 방출하도록 설계된다. 체내에서 상기와 같은 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서는, 약물이 투여 형태로부터, 체내에서 대사작용을 거쳐 배출되는 약물의 양을 대신하는 속도로 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절된 방출은 pH, 온도, 효소, 수분, 또는 다른 생리학적 상태 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 작용제는 정맥내 주입, 이식성 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여할 수 있다. 한 실시양태에서는, 펌프를 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서는, 중합체성 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서는, 조절 방출 시스템을 치료 목표 근처에 위치시킬 수 있는데, 즉 따라서 전신 투여량의 일부만이 요구된다. 일부 실시양태에서는, 조절 방출 장치를 대상체의 부적절한 면역 활성화 또는 종양 부위 근처에 도입한다. 활성 성분은 체액에 불용성인 중합체성 외막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 3원 공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비-가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알콜 및 가교결합된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트에 분산시킬 수 있다. 그 다음, 활성 성분은 방출 속도 조절 단계에서 중합체성 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그의 특정 성질, 뿐만 아니라 대상체의 요구에 크게 좌우된다.
7. 표적화 제형
본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 특정 조직, 수용체 또는 치료할 대상체의 다른 신체 영역으로 표적화되도록 제형화될 수 있다. 다수의 이러한 표적화 방법이 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본원에서는 이러한 모든 표적화 방법을 본 조성물에 사용하기 위해 고려한다. 표적화 방법의 비-제한적인 예에 대해서는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 및 5,709,874를 참조한다.
한 실시양태에서는, 종양-표적화 리포솜과 같은 조직-표적화 리포솜을 비롯한 리포솜 현탁액이 제약상 허용되는 담체로 또한 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 간단하게는, 다중막 리포솜 (MLV)과 같은 리포솜은 난황 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 플라스크의 내벽 상에 건조시킴으로써 형성시킬 수 있다. 2가 양이온이 결핍된 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 액체 필름이 분산될 때까지 플라스크를 진탕한다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠릿화한 다음, PBS 중에 재현탁시킨다.
D. 화합물의 활성 평가
키나제의 활성을 선택적으로 조절하는 생물학적 활성을 보유한 화합물을 확인하기 위한 시험에는 표준 생리학, 약리학 및 생화학 절차를 이용할 수 있다.
이러한 분석에는, 예를 들어 생화학적 분석, 예컨대 결합 분석, 방사능 혼입 분석, 형광 편광 분석, 형광 공명 에너지 전이 (FRET) 기반 분석 (일반적으로는, 글릭맨 (Glickman) 등의 문헌 [J. Biomolecular Screening, 7 No.1 3-10 (2002)] 참조), 뿐만 아니라 각종 세포 기반 분석이 포함된다.
이들 분석을 고처리량 방식으로 실행할 수 있게 하는 고처리량 스크리닝 시스템이 시판중이다 (예를 들어, 매사추세츠주 홉킨턴 소재의 자이마크 코포레이션 (Zymark Corp.); 오하이오주 멘터 소재의 에어 테크니컬 인더스트리즈 (Air Technical Industries); 캘리포니아주 풀러톤 소재의 베크맨 인스트루먼츠 인크. (Beckman Instruments Inc.); 매사추세츠주 네이틱 소재의 프레시전 시스템즈, 인크. (Precision Systems, Inc.) 참조). 이들 시스템은 전형적으로는 모든 샘플 및 시약의 피펫팅, 액체 분배, 시한 인큐베이션, 및 분석에 적절한 검출기(들)에서의 마이크로플레이트 최종 판독을 비롯한 전체 절차가 자동화되어 있다. 이들 설정가능 시스템은 고처리량 및 고속 시동, 뿐만 아니라 고도의 융통성 및 맞춤설정을 제공한다. 이러한 시스템의 제조업자는 다양한 고처리량 시스템에 대한 상세한 프로토콜을 제공한다. 따라서, 예를 들어 자이마크 코포레이션은 유전자 전사, 리간드 결합 등의 조절을 검출하는 스크리닝 시스템을 기재한 기술적 게시물을 제공한다.
한 실시양태에서, 억제는 시험관내에서 측정된다. 특정 실시양태에서는, 억제를 인산화 분석에 의해 평가한다. 임의의 적합한 인산화 분석을 사용할 수 있다. 예를 들어, 손상되지 않은 세포에서의 막 자동인산화 분석, 수용체 자동인산화 분석, 및 ELISA를 사용할 수 있다. 예를 들어, 가짓 (Gazit) 등의 문헌 [J. Med. Chem. (1996) 39:2170-2177], [CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (오스벨 (Ausubel) 등 편집, 2001)] 중 제18장을 참조한다.
또한, 각종 세포 기반 분석 방법론을 본원에 제공된 화합물의 특이성을 확인하고 그의 일람표를 작성하기 위한 스크리닝 분석에 성공적으로 사용할 수 있다. 이러한 분석에 유용한 세포에는 야생형 또는 돌연변이형의 세포가 포함된다. 한 실시양태에서, 야생형은 근본적으로는 활성이 아니지만 이량체화 시에 활성화되는 키나제이다. 예를 들어, 돌연변이 FLT3 키나제는 활성화 도메인 내의 점 돌연변이 또는 내부 직렬 중복 돌연변이를 통해 근본적으로 활성이다. 적합한 세포에는 환자 샘플로부터 세포 배양을 통해 유도된 것뿐만 아니라 통상의 분자 생물학 기술, 예를 들어 레트로바이러스 형질도입, 형질감염, 돌연변이생성 등을 사용하여 유도된 세포가 포함된다. 예시적인 세포에는, 예를 들어 MSCV 레트로바이러스 구조체 FLT3-ITD로 형질도입시킨 Ba/F3 또는 32Dc13 세포 (켈리 (Kelly)등, 2002); Molm-13 및 Molm 14 세포주 (일본 오까야마 소재의 후지사끼 셀 센터 (Fujisaki Cell Center)); HL60 (AML-M3), AML193 (AML-M5), KG-1, KG-la, CRL-1873, CRL-9591 및 THP-1 (메릴랜드주 베쎄즈더 소재의 아메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션 (American Tissue Culture Collection)); 또는 조혈성 악성종양 환자로부터 유도된 임의의 적합한 세포주가 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 수용체 티로신 키나제를 유의하게 억제한다. 수용체 티로신 키나제 활성의 유의한 억제는 100 μM 이하의 IC50을 지칭한다. 한 실시양태에서, 화합물은 50 μM 이하의 IC50으로 활성을 억제할 수 있고, 다른 실시양태에서는 10 μM 이하, 다른 실시양태에서는 1 μM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만으로 억제할 수 있다. IC50은 화합물의 생체내 유효성에 대한 지표를 제공하기 때문에, 보다 낮은 IC50이 바람직하다. 당업계에 공지된 다른 요인, 예컨대 화합물 반감기, 생체내 분포 및 독성이 치료 용도에 있어서 또한 고려되어야 한다. 이러한 요인은 보다 낮은 IC50을 갖는 화합물이 보다 높은 IC50을 갖는 화합물보다 큰 생체내 효능을 갖도록 할 수 있다. 한 실시양태에서, 활성을 억제하는 화합물은 효과적인 티로신 인산화, 즉 IC50이 그의 세포독성 효과인 LD50 미만인 투여량으로 투여된다.
화합물 결합은 또한 파지 헤드의 외부 표면 상에 노출된 융합 단백질의 파지 표시를 사용하여, 예를 들어 파비안 (Fabian) 등의 문헌 [Nat Biotechnol. 2005 23(3):329-36]에 기재된 바와 같은 친화성 기반의 파지 표시 스크리닝 시스템을 사용하여 측정할 수도 있다. 상기 접근법은 경쟁 결합 분석을 사용하여 T7 박테리오파지의 표면 상에 융합 단백질로서 발현된 단백질에 대한 당해 화합물의 상대적 친화성을 측정한다. 상기 분석은 시험할 화합물과 결합하는 당해 키나제 및 고정된 유인물로 표지된 파지를 사용한다. 키나제에 결합하는 화합물은 고정된 유인물과 직간접적으로 경쟁하여, 파지-표지된 키나제가 고체 지지체에 결합하는 것을 방해한다. 화합물이 키나제에 결합하지 않은 경우, 표지된 파지는 키나제와 고정된 유인물 간의 상호작용을 통해 고체 지지체에 결합할 수 있다. 결과는 고전적인 플라크 분석 또는 파지 게놈을 주형으로 사용하는 정량적 PCR (QPCR)에 의해 달성될 수 있는, 고체 지지체에 결합하는 융합 단백질의 양을 정량화하는 것에 의해 판독할 수 있다.
E. 화합물 및 조성물의 사용 방법
본원에 또한 제공된 것은, 단백질 키나제 활성을 통해 감염되거나 조절되는 질환 또는 장애, 또는 단백질 키나제 활성을 통해 매개되거나 영향을 받는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증세의 치료, 예방 또는 개선을 위한 개시된 화합물 및 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 사용 방법이다 (크라우스(Krause) 및 반 이튼 (Van Etten)의 문헌 [N Engl J Med (2005) 353(2): 172-187], 블루메-젠센 (Blume-Jensen) 및 헌터 (Hunter)의 문헌 [Nature (2001) 411(17): 355-365] 및 플로우맨 (Plowman) 등의 문헌 [DN＆P, 7:334-339 (1994)] 참조). 상기 기재와 일관적으로, 이러한 질환 또는 장애에는 제한 없이 하기의 것들이 포함된다:
1) 암종, 예컨대 Kit-매개 암종, 샘암종, 편평세포 암종, 샘편평세포 암종, 기형암종, 두경부암, 뇌암, 두개내 암종, 교모세포종, 예컨대 PDGFR-매개 교모세포종, 다형성 교모세포종, 예컨대 PDGFR-매개 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 후두암, 다발성 내분비선종 2A 및 2B (MENS 2A 및 MENS 2B), 예컨대 RET-매개 MENS, 갑상선암, 예컨대 산발성 및 가족성 갑상선 수질 암종, 갑상선 유두 암종, 부갑상선 암종, 예컨대 임의의 RET-매개 갑상선 암종, 갑상선 여포암, 갑상선 미분화암, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 폐암, 소세포 폐암, 예컨대 flt-3 및/또는 Kit-매개 소세포 폐암, 위암, 위장관암, 위장관 기저 종양 (GIST), 예컨대 Kit-매개 GIST 및 PDGFRα-매개 GIST, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 췌도 세포 암종, 간암, 간 전이, 방광암, 신세포암, 예컨대 PDGFR-매개 신세포암, 비뇨생식기의 암, 난소암, 예컨대 Kit-매개 및/또는 PDGFR-매개 난소암, 자궁내막암, 예컨대 CSF-1R-매개 자궁내막암, 자궁경부암, 유방암, 예컨대 Flt-3-매개 및/또는 PDGFR-매개 유방암, 전립선암, 예컨대 Kit-매개 전립선암, 생식 세포 종양, 예컨대 Kit-매개 생식 세포 종양, 정상피종, 예컨대 Kit-매개 정상피종, 미분화세포종, 예컨대 Kit-매개 미분화세포종, 흑색종, 예컨대 PDGFR-매개 흑색종, 골 전이, 예컨대 CSF-1R-매개 골 전이, 전이성 종양, 예컨대 VEGFR-매개 종양, 기저 종양, 신경내분비 종양, 종양 맥관형성, 예컨대 VEGFR-매개 종양 맥관형성, 혼합 중배엽성 종양;
b) 육종, 예컨대 PDGFR-매개 육종, 골육종, 골원성 육종, 골암, 신경교종, 예컨대 PDGFR-매개 및/또는 CSF-1R-매개 신경교종, 별아교세포종, 혈관 종양, 예컨대 VEGFR-매개 혈관 종양, 카포시 육종, 암육종, 혈관육종, 예컨대 VEGFR3-매개 혈관육종, 림프관육종, 예컨대 VEGFR3-매개 림프관육종;
c) 골수종, 백혈병, 골수증식성 질환, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예컨대 flt-3 매개 및/또는 KIT-매개 및/또는 CSF1R-매개 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 예컨대 Flt-3-매개 및/또는 PDGFR-매개 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 백혈병, 예컨대 Flt-3-매개 골수이형성 백혈병, 골수이형성 증후군, 예컨대 Flt-3 매개 및/또는 Kit-매개 골수이형성 증후군, 특발성 과호산구 증후군 (HES), 예컨대 PDGFR-매개 HES, 만성 호산구성 백혈병 (CEL), 예컨대 PDGFR-매개 CEL, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 비만 세포 백혈병, 예컨대 Kit-매개 비만 세포 백혈병, 또는 전신성 비만세포증, 예컨대 Kit-매개 전신성 비만세포증; 및
d) 림프종, 림프증식성 질환, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 자연 살해 (NK) 세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 자연 살해 (NK) 세포 림프종 (이들 중 임의의 것은 Flt-3 매개성 및/또는 PDGFR-매개성일 수 있음), 랑게르한스 (Langerhans) 세포 조직구증, 예컨대 CSF-1R-매개 및 flt-3-매개 랑게르한스 세포 조직구증, 비만 세포 종양 및 비만세포증;
2) 비-악성 증식 질환; 아테롬성 동맥경화증, 예컨대 PDGFR-매개 아테롬성 동맥경화증, 혈관성형술 후 재협착, 예컨대 PDGFR-매개 재협착, 및 섬유증식성 장애, 예컨대 폐쇄성 기관지염 및 특발성 골수섬유증 (둘 다 PDGFR-매개성일 수 있음);
3) 면역 기능부전, 면역결핍, 면역조절과 관련된 염증성 질환 또는 장애, 자가면역 질환, 조직 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 상처 치유, 신장 질환, 다발성 경화증, 갑상선염, 제1형 당뇨병, 사르코이드증, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염 (UC), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 예컨대 임의의 상기 flt-3-매개 및/또는 CSF-1R-매개 질환; 및
4) 바이러스 또는 박테리아 병원체를 통해 매개된 감염성 질환 및 패혈증, 예컨대 KIT-매개 패혈증.
또한 제공되는 것은 본원에 제공된 화합물 및 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 사용한, 세포, 조직 또는 전체 유기체에서의 키나제의 활성 또는 아세포성 분포의 조절 방법이다.
매우 관심 있는 키나제, 즉 1종 이상의 상기 질환 또는 장애를 조절하는 것에는 제한 없이 하기 효소가 포함된다:
1) PDGFRα, PDGFRβ, CSF-1R, Kit 및 Flt3을 포함하는 혈소판 유래의 성장 인자 수용체 (PDGFR) 하위부류;
2) VEGFR1 (Flt1), VEGFR2 (KDR 또는 Flk1) 및 VEGFR3 (Flt4)를 포함하는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 하위부류;
3) 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-1R)를 포함하는 인슐린 수용체 (IR) 하위부류;
4) Ret;
5) HER (EGFR) 하위부류;
6) FGFR 하위부류;
7) HGFR (Met) 하위부류;
8) Abl 단백질 티로신 하위부류;
9) Src, Yes1 , Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함하는 Src 하위부류;
10) Frk, Btk, Csk, Abl, Syk, Fes, Fps, Fak, Jak 및 Ack (및 이들 각각의 하위부류);
11) 전립선 유래의 스테릴 20, 스테릴 11 및 스테릴 7로 이루어진 군에서 선택되는 키나제;
12) cam 키나제 하위부류 (칼모듈린 조절된 키나제 및 관련된 키나제);
13) AGC 하위부류; 및
14) CMGC 하위부류 (cdk, map 키나제, 글리코겐 합성효소 키나제 및 clk).
F. 병용 요법
또한, 당업자라면 본원에 제공된 화합물, 이성질체, 전구약물 및 제약상 허용되는 유도체, 및 이들 화합물을 함유한 제약 조성물 및 제형을, 상기 기재된 상태 및 질환을 치료하기 위한 광범위한 병용 요법에 사용할 수 있음을 이해하고 있을 것이다. 따라서, 본원에서 또한 고려되는 것은 본원에 기재된 질환/상태의 치료를 위한 다른 활성 약제와 조합한, 본원에 제공된 화합물, 이성질체, 전구약물 및 제약상 허용되는 유도체의 사용이다.
한 실시양태에서, 이러한 추가적인 약제에는 제한 없이 항암제 및 소염제가 포함된다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 1종 이상의 상기 약제의 투여와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 1종 이상의 상기 약제를 함유한 제약 조성물이 또한 제공된다.
또한 제공되는 것은 1종 이상의 항암제와 함께 1종의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를, 암 및 관련 질환 및 장애의 증상 또는 연관된 합병증을 치료하거나 그의 개시를 예방하는 것이 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암 및 관련 질환 및 장애의 증세 또는 관련된 합병증을 치료하거나 그의 개시를 예방하는 병용 요법이다.
G. 화합물의 제조
본원에 제공된 합성 실시예에서의 출발 물질은 상업적 공급처로부터 또는 문헌 절차 (예를 들어, 문헌 [March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York] 참조)를 통해 입수가능하다. 모든 시판되는 화합물은 달리 지시되지 않는다면 추가 정제 없이 사용하였다. 지시된 바와 같이 모든 실험에서 CDCl3 (99.8％ D, 캠브리지 아이소토프 래버러토리즈 (Cambridge Isotope Laboratories))를 사용하였다. 양성자 (1H) 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 브루커 아반스 (Bruker Avance) 300 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 현저한 피크를 표로 만들었고 이는 전형적으로 양성자의 개수 및 다중도 (s, 단일항, d: 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br s, 넓은 단일항)를 포함한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 백만분의 1 (δ)로 보고된다. 저분별능 질량 스텍트럼 (MS)은 전자분사 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼으로 얻어졌으며, 이는 역상 조건 (아세토니트릴/물, 0.05％ 아세트산)을 사용하여 시마쯔 (Shimadzu) HPLC/MS 기기로 측정하였다. HPLC는 배리안 (Varian) HPLC 시스템 및 컬럼을 사용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60 (230 내지 400 메쉬)을 사용하여 표준 프로토콜 (문헌 [Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923] 참조)에 따라 수행하였다.
하기 설명에서, 나타내어진 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 표준 조건하의 안정한 화합물을 야기할 경우에만 허용될 수 있다는 것은 물론이다.
또한 하기 기재된 방법에서 중간 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 머캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R (식 중, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기법에 따라 첨가하거나 제거할 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience]에 상세히 기재되어 있다.
통상의 당업자는 각 반응식의 반응 조건에서 각 치환기에 대해 어떤 선택이 가능한지를 용이하게 확인할 수 있을 것이다. 또한, 치환기는 지금까지 명세서에 지시된 것과 같은 성분들로부터 선택되고, 통상의 당업자에게 공지된 반응식에 따라 출발 물질, 중간체, 및/또는 최종 생성물에 부착될 수 있다.
또한 본원에 제공된 화합물이 하나 이상의 이성질체, 즉 E/Z 이성질체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다는 것이 명백할 것이다.
화학식 1의 화합물은 달리 명시되지 않는다면 일반적으로 하기 반응식에 나타내어진 바와 같이 제조될 수 있고, 다양한 치환기 R1 내지 R3, X, Z1, Z2, Z3 및 R4는 요약 부문에서 정의한 바와 같다.
일반적 합성 반응식 및 실시예
다양한 실시양태를 하기 합성 반응식 및 실시예에 의해 추가로 예시하며, 이를 임의의 방식으로의 제한으로 해석하지 않아야 한다. 나타내어진 데이터를 생성하기 위한 실험 절차는 하기에서 보다 상세히 논의한다. 본원에서 모든 제제화를 위해, 다수의 투여량을 당업계에 공지된 바와 같이 비례적으로 배합할 수 있다. 상기 목적에 통상적인 장치를 사용하여 통상적인 방식으로 코팅, 층 및 캡슐화를 적용한다.
주제는 예시의 방식으로 기재되었고, 사용된 용어는 본질적으로 제한보다는 설명을 위한 것임을 이해하여야 한다. 따라서, 당업자는 목적하는 화합물을 제조하면서도 용매, 반응 온도, 부피, 반응 시간의 선택과 같은 조건이 다양할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 하기 실시예에 제공된 많은 시약을 다른 적합한 시약으로 대체할 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001)] 참조).
우레아 유도체의 일반적인 합성 - 반응식 1
Figure pat00030
특정 우레아가 이소시아네이토-중간체의 생성에 이은 아닐린 유도체와 이들의 반응을 통해 형성될 수 있다. 이소시아네이토 중간체 (1)의 초기 생성은 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (1.1 당량)의 적가를 통한 0℃에서 건조 톨루엔 중 상응하는 아민 유도체의 반응을 통해 달성될 수 있다. 전형적으로, 반응물을 0℃에서 교반하고 밤새 실온으로 가온한다. 이어서 용매를 제거하고, 생성된 혼합물을 적합한 용매 시스템, 예를 들어 에틸 아세테이트 중에서 재결정화한다.
이어서, 중간체 (1)을 적당히 치환된 아닐린 유도체와 반응시켜 상응하는 우레아를 형성한다.
Figure pat00031
일반적으로 상응하는 이소시아네이트 유도체 (1)을 승온에서 톨루엔 중에 용해된 적당히 치환된 아닐린 (1 당량)과 반응시킨다. 전형적으로, 반응물을 50℃에서 3 내지 6시간 동안 교반한다. 반응의 종결 후, 용매를 제거하고 혼합물을 HPLC에 의해 정제한다.
우레아의 티오우레아로의 전환 - 반응식 2
Figure pat00032
우레아는 라웨슨 시약을 사용하여 티오우레아로 전환할 수 있다. 일반적으로, 라웨슨 시약을 톨루엔 중 출발 우레아에 첨가하고, 반응물을 100℃로 8시간 동안 가열 후, 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하고 HPLC에 의해 티오우레아를 정제한다.
N-치환된 우레아의 합성 - 반응식 3
Figure pat00033
R이 반응성 일차 또는 이차 아민을 함유하지 않는 경우 N-치환된 우레아를 생성할 수 있다. 일반적으로 디메틸아세트아미드 중 상응하는 이소시아네이트의 용액을 상응하는 N-알킬벤젠아민 유도체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘로 건조시키고 증발시킨다. 생성물의 정제는 플래시 크로마토그래피 (예를 들어 실리카 겔을 통해, 용매 시스템으로서 헥산, 0-50％의 EtOAc를 사용함)에 의해 달성할 수 있다.
벤조티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체의 일반적인 합성 - 반응식 4
Figure pat00034
적당한 2-아미노-6-히드록시벤조 유도체를 약간 변경된 문헌 [Lau and Gompf. J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108]의 절차에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로 에탄올과 진한 염산의 혼합물 중 티오우레아 또는 우레아의 교반된 용액을 뜨거운 에탄올 중 1,4-벤조퀴논의 용액에 첨가한다. 반응물을 전형적으로 실온에서 24시간 동안 교반한 후 건조될 때까지 농축한다. 잔류물을 뜨거운 아세토니트릴로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고 건조시킨다. 물에 히드로클로라이드 염을 용해시키고, 나트륨 아세테이트로 중화하고, 여과에 의해 고체를 수집하여 유리 염기를 얻는다. 생성된 화합물을 하기에 사용하여 상응하는 벤질 유도체를 형성한다.
벤조티아졸 이성질체의 일반적인 합성 - 반응식 5
하기 나타내어진 2종의 벤조티아졸 이성질체 (2-아미노-벤조티아졸-4-올 및 2-아미노-벤조티아졸-6-올)는 시판된다.
Figure pat00035
시판되지 않는 2종의 유도체 (2-아미노-벤조티아졸-5-올 및 2-아미노-벤조티아졸-7-올)는 하기 반응식에 개설한 바와 같이 3-메톡시아닐린의 암모늄티오시아네이트와의 고리화에 이은 삼불화붕소에 의한 탈메틸화에 의해 얻을 수 있다.
Figure pat00036
벤조티아졸 상의 에스테르 치환은 하기 개설한 바와 같이 (4-아미노)-페닐 아세트산의 암모늄티오시아네이트와의 고리화에 이은 메탄올 중 진한 황산의 적가에 의한 메틸화에 의해 얻어질 수 있다:
Figure pat00037
벤질 유도체의 일반적인 합성 - 반응식 6
Figure pat00038
반응식 4 및 5로부터의 반응 생성물을 에탄올에 용해된 2'-브로모-4-니트로아세토페논과 반응시키고 전형적으로 밤새 환류로 가열한다. 이어서 용매를 빙수조에서 0℃로 냉각하고 진공 여과에 의해 생성물을 수집한다. 진공하에서 P2O5로 건조 후, 생성물을 단리할 수 있다.
일반적인 환원 단계 - 반응식 7
Figure pat00039
i, ii, 또는 iii에 지시된 바와 같은 임의의 표준 전이 금속-매개 반응을 이용하여 니트로기를 아민으로 환원할 수 있다. 황-매개 환원 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 환원 방법을 또한 사용하여 니트로기를 환원할 수 있다. 전형적으로, 염화암모늄 및 철 분말 (i)을 적당한 용매 (이소프로필 알콜/물 (3:1) 또는 70％ 에탄올) 중 반응식 6으로부터의 중간체의 현탁액에 첨가한 후, 격렬하게 교반하면서 3시간 내지 밤새 환류로 가열한다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과케이크를 뜨거운 이소프로필 알콜 (150 mL)로 세척한다. 여과액을 농축하고, 포화된 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 환원된 중간체를 수득한다. R1기가 최종 단계에서 가용화기로 변형되는 또 다른 반응 순서에서, 에탄올 중 반응식 6으로부터의 중간체의 현탁액을 염화주석 (iii)과 혼합하고 약 95℃로 밤새 가열한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, NaHCO3로 pH를 약 8로 조정하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 환원된 중간체를 수득한다.
일반적인 아민 커플링 반응 - 반응식 8
Figure pat00040
A. 우레아를 형성하기 위해, 상기 중간체의 현탁액을 톨루엔 또는 등량의 비양성자성 용매 중 적당한 이소시아네이트와 전형적으로 반응시키고 40 내지 120℃에서 밤새 가열한다. 소량의 MeOH를 함유하는 물과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 부어 반응을 켄칭하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 여과액을 농축하고 에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시킨다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 유리 염기를 수득한다.
Figure pat00041
B. 상기 나타낸 바와 같이 페닐 아미드를 형성하기 위해, 일반적으로, 적당히 치환된 카르복실산을 무수 DMF 중 HOBt (1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트) 및 EDCl (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) 조건하에서 적당히 치환된 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일-페닐아민과 반응시킨다.
에테르 유도체의 합성 - 반응식 9
Figure pat00042
일반적으로 벤질 유도체를 건조 DMF 중에서 적당한 클로로알킬 유도체와 반응시킨다. 이 혼합물에 탄산칼륨 및 임의로는 테트라부틸 암모늄 요오다이드를 첨가한다. 이어서, 현탁액을 80 내지 90℃로 5 내지 8시간 동안 또는 LCMS로 측정시 반응이 종결될 때까지 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 1 내지 3시간 동안 방치한다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시킨다. 이어서, 환원 후 생성된 중간체를 반응식 7 또는 8에 나타낸 바와 같이 우레아 또는 아미드 유도체에 커플링시킬 수 있다. 별법의 합성 순서에서, 상기 유도체화를 우레아 또는 아미드를 형성하기 위한 커플링 단계 후에 실시한다.
탄소 쇄 치환기를 첨가하기 위한 일반적인 반응식 - 반응식 10
이미다벤조티아졸 고리의 벤조-부분 상의 치환기의 탄소 쇄의 길이는 벤조티아졸 형성 단계 (반응식 5)에서 적당한 4-아미노 페닐 카르복실산을 사용하여 조정할 수 있다. 2'-브로모-4-니트로아세토페논과의 제2 고리화 단계 (반응식 6), 니트로기의 환원 (반응식 7) 및 아미드 또는 우레아를 형성하기 위한 커플링 (반응식 8) 후, 생성된 중간체를 하기 나타낸 바와 같이 아민과 반응시켜 아미드 유사체를 생성하고, 이어서 이것을 아민 유사체로 환원할 수 있다.
Figure pat00043
별법으로, 하기 나타낸 바와 같이 [2-(4-니트로-페닐)-이미다조[2,1b][1,3]벤조티아졸-7-일] 아세테이트의 합성시에, 아세테이트의 현탁액을 수산화리튬과 반응시킨 후, 아민과 반응시켜 아미드 유사체를 형성하고, 임의의 수의 보란 디메틸술파이드와 같은 환원제로 환원시켜 알킬아민 치환기를 수득하고 최종적으로 적당한 이소시아네이트와 커플링시켜 우레아를 생성할 수 있다.
Figure pat00044
별법의 우레아 유도체를 위한 일반적인 반응식 - 반응식 10
Figure pat00045
R4 부분에 변형을 도입하기 위해, 우레아를 하기 방식으로 제조할 수 있다: 적당히 치환된 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐아민 (1 당량)을 10 mL 비양자성 용매 (예를 들어, 무수 CHCl3) 중에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 디포스겐 또는 임의의 포스겐 등가물 (1.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 하면서 3시간 동안 교반한다. 20℃에서 진공하의 용매의 증발 후, 잔류물을 10 mL 무수 THF 중에 용해시키고, 1.4 당량의 아민을 첨가하고 혼합물을 25 내지 125℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 조생성물을 HPLC로 정제한다.
3-아미노-5- tert -부틸 이속사졸로부터의 3- 이소시아네이토 -5- tert -부틸 이속사졸의 제조 - 반응식 11
Figure pat00046
톨루엔 및 CH2Cl2 중 3-아미노-5-tert-부틸 이속사졸을 -20℃로 냉각한다. 온도가 10℃ 미만에 도달할 때, 트리포스겐을 한번에 첨가한다. -20℃ 미만으로 냉각을 계속한다. 톨루엔 중 트리에틸아민을 -20℃ 내지 -15℃에서 60분에 걸쳐 적가한다. 첨가 종결 후 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -15℃에서 30분 동안 교반한다. 반응을 TLC로 모니터한다: TLC는 약 80％의 이소시아네이트 형성을 나타내어야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 산 염은 본원에 기재된 바와 같이 산 (과량의 산 포함)을 제조된 유리 염기에 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 상세한 설명 및 첨부 실시예는 단지 예시적이고, 주제의 범위에 대한 제한으로 간주되지 않아야 한다는 것은 물론이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변경은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 제공된 화학적 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성법, 제제화 및/또는 사용 방법에 관한 것을 제한 없이 포함하는 이러한 변화 및 변경이 이들의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 언급된 미국 특허 및 공보는 참고로 인용한다.
도 1은 MV4-11 인간 백혈병 이종이식 모델에서의 종양 성장 지연 실험의 결과를 나타낸다. 본원에서 제공되는 화합물을, MV4-11 종양을 이식한 마우스에 경구 위관영양 (p.o.)으로 28일 동안 1일 1회 (qd×28) 투여하였다. 3 mg/kg 및 10 mg/kg에서 화합물은 이환 또는 사망 없이 비히클 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 방식으로 (p < 0.01) MV4-11 이종이식편의 성장을 억제하였다.
실시예 1: N-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)- N' - 이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 [화합물 A1]의 제조
A. 중간체 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸을 제조하기 위해, 2-아미노벤조티아졸 (751 mg, 5 mmol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (1.22 g, 5 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고 밤새 환류로 가열하였다. 이어서, 용액을 24시간 동안 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켰다.
B. 2-(4-아미노-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸을 제조하기 위해, 단계 A로부터의 중간체 (428 mg, 1.5 mmol)를 이소프로필 알콜 중 현탁액으로 제조하고, 여기에 철 분말 (419 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하면서 밤새 환류로 가열하였다. 반응의 종결을 LCMS로 확인하였다. 1 N HCl을 혼합물에 첨가하고 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수 부피의 메탄올로 세척하여 모든 유기 물질을 용해시켰다. 여과액을 증발시키고 톨루엔과 공비하였다. 생성된 오일을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)에 첨가하고 초음파처리하였다. 현탁액을 톨루엔으로 희석하고 공비하였다. 생성된 잔류물을 CHCl3로 분쇄하고, 침전물을 여과하고 CHCl3로 세척하였다. 여과액을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 / 5％ MeOH / 0.5％ Et3N)를 통해 정제하였다.
C. 표제 화합물을 제조하기 위해, 메틸렌 클로라이드 중 단계 B로부터의 중간체 (133 mg, 0.5 mmol) 및 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (83 mg, 0.5 mmol)의 현탁액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH)를 통해 정제하였다.
Figure pat00047
D. 하기 화합물들을 적당히 관능화된 2-아미노벤조티아졸로부터 2-브로모-4'-니트로 아세토페논과의 고리화에 이은 단계 B 및 C에 기재한 반응 조건하에서의 환원 및 이속사졸 이소시아네이트와의 커플링에 의해 제조하였다.
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-플루오로-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아; LC-MS (ESI) 450 (M+H)+ [화합물 A2];
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-메틸-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아; LC-MS (ESI) 445 (M+H)+ [화합물 A3];
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-히드록시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아
Figure pat00048
[화합물 A4]; 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-메톡시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아
Figure pat00049
[화합물 A5]
실시예 2: 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-[4-(7-모르폴린-4-일-벤조[d] 이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아 [화합물 A6]의 제조
A. 중간체 6-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-아민의 제조: 아세트산 (20 mL) 중 4-N-모르폴리노아닐린 (1.78 g, 10 mmol)의 용액에 NH4SCN (2.28 g, 30 mmol)을 소량으로 수회 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반 후, 아세트산 중 브롬 (5 mL 중 1.6 g)의 용액을 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열한 후, 냉각하고 포화 NaHCO3로 중화한 후, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 30 mL의 10％ HCl을 첨가하고 포화 NaHCO3로 중화하여 갈색 고체 (1.541 g, 66％)를 수득하였다.
B. 중간체 7-모르폴린-4-일-2-(4-니트로페닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸의 제조: 단계 A로부터의 중간체 (0.300 g, 1.27 mmol)와 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (0.341 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 에탄올 (10 mL)에서 합하고 밤새 환류로 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 농축하고, 0-100％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 SiO2-플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체 (0.211 g, 44％)를 수득하였다.
C. 4-(7-모르폴린-4-일-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일)페닐아민의 제조: 에탄올 (10 mL) 중 단계 B로부터의 중간체 (0.200 g, 0.53 mmol)와 SnCl2·2H2O (0.600 g, 2.65 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 종결을 LCMS로 확인하였다. 혼합물을 40 mL의 물에 붓고 포화 NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조정한 후, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 용리제로서 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하는 SiO2-플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 환원된 중간체 (0.112 g, 61％)를 수득하였다.
D. 표제 화합물의 제조: 단계 B에서의 중간체 (0.110 g, 0.3 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 5-(tert-부틸) 이속사졸-3-이소시아네이트 (0.052 g, 0.3 mmol)를 첨가하고 밤새 환류로 가열하였다. 반응의 종결을 LCMS로 확인하였다. THF의 제거 후, 용리제로서 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하는 SiO2-플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.042 g, 27％)로 수득하였다;
Figure pat00050
E. 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아를, 단계 A에서 6-모르폴린-4-일벤조티아졸-2-일아민을 6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민으로 대체한 것을 제외하곤, 단계 A 내지 D와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00051
[화합물 A7]
실시예 3: N-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)- N' -{4-[7-(2-모르폴린-4-일- 에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 제조 [화합물 B1]
A. 중간체 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올을 약간 변형된 문헌 [Lau and Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108]의 절차에 따라 제조하였다. 200 mL의 에탄올과 9 mL의 진한 염산의 혼합물 중 티오우레아 (7.6 g, 0.10 mol)의 교반된 용액에 400 mL의 뜨거운 에탄올 중 1,4-벤조퀴논 (21.6 g, 0.20 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 아세토니트릴로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다.
물에 히드로클로라이드 염을 용해시키고, 나트륨 아세테이트로 중화하고, 여과에 의해 고체를 수집하여 유리 염기를 얻었다. 생성물 (2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올)은 어두운 고체로 얻어졌으며, 이는 LCMS (M+H = 167) 및 NMR에 의거하여 순수하였다.
Figure pat00052
B. 중간체 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올을 제조하기 위해, 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 (20.0 g, 0.12 mol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (29.3 g, 0.12 mol)을 600 mL의 에탄올 중에 용해시키고 밤새 환류로 가열하였다. 이어서, 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각하고 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 진공하에서 P2O5로 건조 후, 중간체 (2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올)이 황색 고체로 단리되었다.
Figure pat00053
C. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 중간체를 제조하기 위해, 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올 (3.00 g, 9.6 mmol)을 100 mL의 건조 DMF 중에 현탁시켰다. 이 혼합물에 탄산칼륨 (4.15 g, 30 mmol, 3 당량), 클로로에틸 모르폴린 히드로클로라이드 (4.65 g, 25 mmol, 2.5 당량) 및 임의로는 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (7.39 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 90℃로 5시간 동안 또는 LCMS에 의해 종결될 때까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 800 mL의 물에 붓고, 1시간 동안 두었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시켰다. 중간체인 (7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸)은 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00054
D. 중간체 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸을 제조하기 위해, 100 mL의 이소프로필 알콜/물 (3:1) 중 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 (3.87 g, 9.1 mmol)에 염화암모늄 (2.00 g, 36.4 mmol) 및 철 분말 (5.04 g, 90.1 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하면서 밤새 환류로 가열하고, 반응의 종결을 LCMS로 확인하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과케이크를 뜨거운 이소프로필 알콜 (150 mL)로 세척하였다. 여과액을 본래 부피의 대략 1/3로 농축하고, 포화 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 생성물을 소량 (4 내지 6％)의 출발 물질을 함유하는 오렌지색 고체로 수득하였다 (수득률: 2.75 g, 54％). 80％ 에탄올/물을 이소프로필 알콜/물 대신에 사용할 수 있으며, 이 경우 반응은 실질적으로 3.5시간 후에 종결되고, 오직 미량의 출발 물질이 얻어진 생성물에서 관측된다.
Figure pat00055
E. 톨루엔 중 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 (4.06 g, 10.3 mmol) 및 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (1.994 g, 12 mmol)의 현탁액을 밤새 120℃에서 가열하였다. 반응물을 소량의 메탄올을 함유하는 물과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 부어 켄칭하고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 약 20 mL 부피로 농축하고 에틸 에테르를 첨가하여 고체의 형성을 야기하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 유리 염기를 수득하였다.
Figure pat00056
F. 히드로클로라이드 염인 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 히드로클로라이드의 제조를 위해, 유리 염기를 20 mL의 메틸렌 클로라이드와 1 mL의 메탄올의 혼합물 중에 용해시켰다. 에틸 에테르 중 1.0 M HCl의 용액 (1.1 당량)을 적가한 후, 에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고 에틸 에테르로 세척하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pat00057
G. 별법으로, 실시예 4B로부터의 중간체를 취하고, 이를 단계 C에서 기재한 조건하에서 클로로에틸 모르폴린 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 B1을 제조할 수 있다.
H. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 히드로클로라이드인, R1이 트리시클릭 고리의 5 위치상에서 치환된 화학식 1을 가지는 화합물을, 단계 A 내지 F에 기재된 방식으로 하되 단계 A에서 2-아미노-벤조티아졸-4-올과 2-브로모-4'-니트로아세토페논의 고리화 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00058
[화합물 B11]
I. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 히드로클로라이드 [화합물 B12]를 또한 먼저 벤조티아졸 출발 물질인 5 메톡시-벤조티아졸-2일-아민을 제조하여 제조하였다:
5-메톡시-벤조티아졸-2-일아민 출발 물질을 제조하기 위해, 0℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 (3-메톡시-페닐)-티오우레아 (1.822 g, 10 mmol)의 현탁액에 10 mL의 트리클로로메탄 중 브롬 (1.76 g, 11 mmol)의 용액을 30분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 3시간까지 가열하고 1시간 동안 환류하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 포화 NaHCO3 중에 현탁시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체 (1.716 g, 95％)를 수득하였다.
2-아미노-벤조티아졸-5-올을 제조하기 위해, 16 mL의 48％ HBr/H2O 중 5-메톡시-벤조티아졸-2-일아민의 현탁액을 오일조에서 105℃로 10시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 중에 현탁시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체 (0.986 g, 63％)를 수득하였다.
이전 단계로부터의 및 기재된 방법에 따른 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 히드로클로라이드 2-아미노-벤조티아졸-5-올
Figure pat00059
[화합물 B12]
J. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{3-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를, 단계 A 내지 E에 기재된 방식으로 하되 단계 B에서 2-브로모-3'-니트로아세토페논이 2-브로모-4'-니트로아세토페논을 대체하는 방식으로 제조하였다.
Figure pat00060
[화합물 B13]
K. 2-{3-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-이미다조[2,1-b] [1,3]벤조티아졸-7-카르복실산 에틸 에스테르를 단계 A 내지 E에 기재된 방식으로 하되 단계 B를 하기 방식으로 실시하여 제조하였다: DME (15 mL) 중 2-아미노-벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.889 g, 4 mmol)와 2-브로모-3'-니트로아세토페논 (1.220 g, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DME의 제거 후, 2-메톡시에탄올을 첨가하고 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 황색 고체가 형성되었고, 이를 여과하고, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다 (0.964 g, 66％).
Figure pat00061
[화합물 B14]
실시예 4: 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{4-[7-(2- 디에틸아미노 - 에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 [화합물 B2]의 제조
A. 에탄올 (40 mL) 중 실시예 3B로부터의 중간체 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올 (2.24 g, 7.2 mmol)의 현탁액에 SnCl2·H2O (7.90 g, 35 mmol)를 첨가하고 환류로 가열하였다. 진한 HCl을 반응 혼합물에 첨가하였고, 침전물이 점차 형성되었다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류로 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 용액을 얼음에 붓고 10％ NaOH로 중화하고 대략 pH 6으로 조정하였다. 유기 상을 에틸아세테이트로 3회 (80 mL×3) 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 황색 고체 (1.621 g, 80％)를 수득하였다.
B. THF (20 mL) 중 단계 A로부터의 중간체 (1.00 g, 3.55 mmol)의 현탁액에 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (0.650 g, 3.9 mmol)를 첨가하고 오일조에서 밤새 90℃에서 환류로 가열하였다. 반응의 종결을 LC-MS로 검증하였다. 용매를 제거하고, 생성된 혼합물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올을 제거하여 제2 중간체를 고체 (1.103 g, 69％)로 수득하였다.
C. THF (6 mL) 중 단계 B로부터의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-히드록시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아 (0.25 g, 0.56 mmol), 2-디에틸아미노-에탄올 (0.094 g, 0.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.168 g, 0.8 mmol)의 용액에 THF (3 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.162 g, 0.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 분취용 HPLC (0.05％ AcOH를 함유하는 MeCN/H2O으로 용리하는 C18 컬럼)에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure pat00062
D. 단계 C로부터의 유리 염기 (0.020 g)를 CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 용액에 1.0 M HCl/디옥산을 적가하였다. 고체가 형성되었고, 용매를 제거하여 히드로클로라이드 염 (0.020 g)을 수득하였다.
Figure pat00063
E. 화합물 B2를 위한 또 다른 반응 순서: DMF (15 mL) 중 실시예 3B로부터의 중간체 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올 (1.00 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol) 및 (2-클로로-에틸)디에틸아민 히드로클로라이드 (0.826 g, 4.8 mmol)를 첨가하고 80℃로 밤새 가열하였다. 반응의 종결을 LC-MS로 확인하였다. 80 mL의 물을 혼합물에 첨가하고, 여과하고 물 및 디에틸에테르로 세척하여 제1 중간체를 황색 고체로 수득하였다. 황색 고체 중간체를 플라스크로 이동시키고, 염화암모늄 (0.513 g, 9.6 mmol) 및 80％ 에탄올 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 환류로 가열하고, 그 때 철 분말 (1.787 g, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 계속 환류하였다. 반응의 종결을 LC-MS로 확인하였다. 에탄올 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고 가열하였다. 침전물을 여과하고 뜨거운 에탄올로 세척하였다. 포화 NaHCO3를 용액에 첨가하고, 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 제2 중간체를 고체 (1.089 g)로 수득하였다. 톨루엔 (20 mL) 중 상기 제2 중간체 (1.08 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (0.605 g, 3.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 메탄올 함유 물로 켄칭하고, 포화 NaHCO3로 약 8의 pH로 염기성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고 농축하여 최종 생성물을 수득하였다 [화합물 B2]. 잔류물을 분취용 HPLC (0.05％ AcOH를 함유하는 35-65％ CH3CN/H2O로 용리하는 C18 컬럼)에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 백색 고체 (0.894 g)를 수득하였다.
F. 하기 화합물들을 단계 A 내지 D에 기재된 방식으로 제조하였다:
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드;
Figure pat00064
[화합물 B3]
및 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드;
Figure pat00065
[화합물 B4]
실시예 5: (2R)-2-아미노-3- 메틸 -부티르산 2-{4-[3-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일 에스테르 [화합물 B5]의 제조
A. 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 하되 페놀계 우레아 (0.125 g, 0.3 mmol)를 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시켜 제조하였다. 이 용액에 탄산칼륨 (0.082 g, 0.6 mmol) 및 Boc-L-발린 N-히드록시숙신이미드 (0.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 고체를 HPLC를 사용하여 정제하여 적당한 분획을 수집하였다. 이들을 건조될 때까지 농축하고, 생성된 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 디옥산 (2 mL) 중 4 M HCl로 처리하였다. 질량 분광계에 의거하여 Boc 보호기의 절단이 종결되었을 때, 용액을 건조될 때까지 농축하였다. 고체를 다시 최소 부피의 메탄올 중에 용해시키고, 에틸 에테르를 첨가하여 히드로클로라이드를 침전시켰다.
Figure pat00066
B. 단계 A와 유사한 방식으로, (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일 에스테르를 Boc-L-프롤린 N-히드록시숙신이미드를 사용하여 제조하였다; LC-MS: ESI 545 (M+H)+ [화합물 B6]
실시예 6: 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드 [화합물 B7]의 제조
A. 표제 화합물을 실시예 4A 내지 D에 기재한 방식으로 하되 단계 C에서 2-디에틸아미노-에탄올을 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올로 대체하여 제조하였다.
Figure pat00067
실시예 7: 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(4-{7-[3-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아 [화합물 B10]의 제조
A. 중간체 7-(3-클로로-프로폭시)-2-(4-니트로페닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸을 제조하기 위해, 실시예 3B로부터의 중간체 (0.500 g, 1.6 mmol)를 DMF 중에 현탁시키고, 현탁액에 탄산칼륨 (0.221 g, 1.6 mmol) 및 1-브로모-4-클로로프로판 (0.756 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 조생성물을 1:1 에탄올/헥산을 사용하여 실리카 겔을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0.440 g, 85％).
B. 중간체 7-[3-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-2-(4-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸을 제조하기 위해, 단계 A로부터의 중간체 (1.37 g, 3.5 mmol)를 DMF 중에 현탁시키고, 현탁액에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.150 g) 및 1-메탄 술포닐 피페라진 (1.20 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 물에 붓고 여과하였다.
C. 단계 B로부터의 니트로 중간체의 아민으로의 환원을 위해, 이소프로필 알콜 (45 mL) 중 단계 B로부터의 중간체의 현탁액에 10％ HCl (5 mL), 및 철 분말 (1.82 g)을 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 환류로 가열하고, 반응의 종결을 LCMS로 검증하였다. 혼합물을 여과하고 메탄올 및 DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 포화 중탄산나트륨에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다 (수득률: 1.00 g, 2.6 mmol).
D. 표제 화합물의 제조: 단계 C로부터의 중간체를 클로로포름 중에 용해시키고, 여기에 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (0.431 g, 2.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 대략 3시간 동안 환류로 가열하였다. 조생성물을 0.5％ 트리에틸아민을 함유하는 5-20％ 메탄올/DCM을 사용하여 실리카 겔을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pat00068
E. 하기 화합물들을 단계 A 내지 D에 기재된 방식으로 하되 단계 B에서 적당한 2차 아민을 사용하여 제조하였다.
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-티오모르폴린-4-일-프로폭시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
Figure pat00069
[화합물 B8] 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아;
Figure pat00070
[화합물 B9]
실시예 8: 에틸 2-{2-[4-({[(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세테이트 [화합물 C1]의 제조
A. 중간체 (2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)아세트산을 제조하기 위해, 10 mL의 아세트산 중 브롬 (2.3 mL)의 용액을 90％ 아세트산 (100 mL) 중 (4-아미노페닐)아세트산 (7.00 g, 46.3 mmol) 및 NH4SCN (7.00 g, 92 mmol)의 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 탄산나트륨을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에서 P2O5로 건조시켜, 생성물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00071
B. 중간체 메틸 (2-아미노-벤조티아졸-6-일)아세테이트를 제조하기 위해, 2 mL의 진한 H2SO4를 200 mL 메탄올 중 (2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)아세트산 (7.89 g, 37.9 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 90분 동안 가열하였다. 대부분의 메탄올의 증발 후, 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 생성물을 황색 고체 (6.51 g, 77％)로 수득하였다.
Figure pat00072
C. 중간체 메틸 [2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]아세테이트를 제조하기 위해, 무수 에탄올 (80 mL) 중 메틸 (2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)아세테이트 (6.26 g, 28 mmol)와 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (8.786 g, 36 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 황색 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 생성물을 황색 고체 (5.01 g, 48％)로 수득하였다.
Figure pat00073
D. 에틸 [2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]아세테이트 중간체를 제조하기 위해, 에탄올 (150 mL) 중 메틸 [2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]아세테이트 (5.00 g, 13.6 mmol)와 염화주석(II) 디히드레이트 (15.795 g, 70 mmol)의 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 염화주석(II) 디히드레이트를 첨가하고 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 (200 mL) 및 디클로로메탄 (500 mL)으로 켄칭하고, 10％ 수산화나트륨으로 pH를 약 7로 조정하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에테르 중에 용해시키고, 밤새 황색 고체를 형성하도록 두고, 이를 여과 제거하고, 건조시켜, 생성물을 황색 고체 (2.55 g, 53％)로 수득하였다.
Figure pat00074
E. 표제 화합물을 제조하기 위해, 톨루엔 (60 mL) 중 에틸 [2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]아세테이트 (2.50 g, 7.1 mmol)와 5-tert-부틸-3-이소시아네이토이속사졸 (1.412 g, 8.5 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (3.592 g, 98％)로 수득하였다.
Figure pat00075
실시예 9: 2-{2-[4-({[(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세트산 [화합물 C2]의 제조
A. 30 mL의 THF 중 실시예 8로부터의 에틸 2-{2-[4-({[(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세테이트 (2.00 g, 3.86 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 모노히드레이트 (0.966 g, 23 mmol) 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF의 증발 후, 수성 혼합물을 10％ HCl 용액으로 pH 6으로 산성화하였다. 백색 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 물 및 에테르로 세척하고 진공하에서 P2O5로 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (1.815 g, 96％)로 수득하였다.
Figure pat00076
B. 그의 나트륨 염을 제조하기 위해, MeOH (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세트산 (0.13 g, 0.27 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (0.017 g, 0.031 mmol)를 첨가하였다. MeOH를 증발시킨 후, 잔류물에 EtOH를 첨가하고 이어서 증발시키는 것을 3회 반복하여, 생성물을 백색 고체 (0.112 g)로 수득하였다.
Figure pat00077
실시예 10: 에틸 3-{2-[4-({[(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)아미노]카르보닐} 아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로파노에이트 [화합물 C3]의 제조
A. 중간체 3-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판산을 제조하기 위해, 10 mL의 아세트산 중 브롬 (3 mL)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 120 mL의 아세트산 중 3-(4-아미노페닐)프로판산 (10.00 g, 60.5 mmol) 및 NH4SCN (9.21 g, 121 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 종결한 후 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 탄산나트륨을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에테르로 세척하고 진공하에서 P2O5로 건조시켰다.
Figure pat00078
B. 중간체 메틸 3-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)프로파노에이트)의 제조에서, 2 mL의 진한 H2SO4를 메탄올 (150 mL) 중 단계 A로부터의 3-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판산 (13.42 g, 60.4 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매의 증발 후, 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 생성물을 황색 고체 (9.762 g, 68％)로 수득하였다.
Figure pat00079
C. 중간체 메틸 3-[2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]프로파노에이트를 제조하기 위해, 무수 에탄올 (150 mL) 중 단계 A로부터의 메틸 3-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)프로파노에이트 (9.76 g, 41.3 mmol)와 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (13.178 g, 54 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 황색 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 생성물을 황색 고체 (6.015 g, 38％)로 수득하였다.
Figure pat00080
D. 중간체 에틸 3-[2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]프로파노에이트를 제조하기 위해, 에탄올 (200 mL) 중 단계 B로부터의 메틸 3-[2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]프로파노에이트 (6.01 g, 15.8 mmol)와 염화주석(II) 디히드레이트 (18.05 g, 80 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응을 400 mL의 물 및 400 mL의 디클로로메탄으로 켄칭하고 탄산나트륨으로 pH를 약 7로 조정하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 0-100％ 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체 (3.824 g, 66％)로 수득하였다.
Figure pat00081
E. 톨루엔 (80 mL) 중 단계 C로부터의 에틸 3-[2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]프로파노에이트 (3.80 g, 10.4 mmol)와 5-tert-부틸-3-이소시아네이토이속사졸 (2.08 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하고 고진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (5.056 g, 91％)로 수득하였다.
Figure pat00082
F. 3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로판산의 제조: THF (30mL) 중 단계 E로부터의 에틸 3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로파노에이트 (3.00 g, 5.6 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 모노히드레이트 (1.428 g, 34 mmol) 및 20 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매의 증발 후, 10％ HCl 용액으로 수성 상을 pH 6으로 산성화하였다. 백색 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 물 및 에테르로 세척하고 진공하에서 P2O5로 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (2.791 g, 99％)로 수득하였다.
Figure pat00083
[화합물 C4]
G. 단계 F에서의 생성물의 상응하는 나트륨 염을 실시예 9B에서 기재한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00084
실시예 11 : 2-{4-[3-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)- 우레이도 ]- 페닐 }- 이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-카르복실산 에틸 에스테르 [화합물 C26]의 제조
A. 중간체 2-(4-니트로-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하기 위해, 2-아미노-벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논을 2-메톡시 에탄올 중에서 합하고 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 중간체의 형성을 LCMS로 확인하였다. 반응을 140℃에서 18시간 동안 추가로 가열하고 여과하고 에탄올로 세척하고 고진공하에서 건조시켜 황색 고체를 생성하였다.
B. 중간체 2-(4-아미노페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하기 위해, SnCl2·H2O (6.770 g, 30 mmol)를 에탄올 (40mL) 중 단계 A로부터의 중간체 (2.204 g, 6 mmol)에 첨가하고, 20시간 동안 환류로 가열하였다. 반응을 물로 켄칭하고 포화 NaHCO3로 중화하고 약간의 메탄올을 함유하는 CH2Cl3으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 황색 고체 (1.518 g, 75％)를 수득하였다.
C. 표제 화합물을 제조하기 위해, 톨루엔 (40 mL) 중 단계 B로부터의 중간체 (1.51 g, 4.48 mmol)와 5-tert-부틸-3-이소시아네이토이속사졸 (997 mg, 6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성물의 형성을 LC-MS로 확인하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 CH2Cl2로 세척하고 고진공하에서 건조시켜 회색 고체 (2.245 g, 99.5％)를 생성하였다.
Figure pat00085
D. 단계 C로부터의 중간체를 실시예 10F에 기재된 바와 같이 염기 가수분해를 실시하여 카르복실산을 생성하였다.
E. 나트륨 2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카르복실레이트를 단계 D로부터의 화합물을 사용하여 실시예 9B에 기재된 방식으로 제조하였다;
Figure pat00086
[화합물 C27]
실시예 12: N-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)- N' -(4-{7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일}페닐)우레아 [화합물 C5]의 제조
A. 실온에서 DMF (8 mL) 중 실시예 10F로부터의 3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로판산 (0.310 g, 0.61 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.173 g, 0.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.122 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 1시간 교반 후, 1-에틸피페라진 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 60 mL의 물로 켄칭하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에테르로 세척하고 진공하에서 P2O5로 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (0.174 g, 48％)로 수득하였다.
Figure pat00087
B. 그의 히드로클로라이드 염을 제조하기 위해, 단계 A에서의 생성물을 실시예 3F에 기재된 방식으로 처리하였다.
Figure pat00088
C. 하기 화합물들을 단계 A와 유사한 방식으로 하되 1-에틸피페라진을 피페리딘, 모르폴린 및 N,N-디에틸아민과 같은 다른 아민으로 대체하여 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염은 단계 B에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아; (0.381 g, 84％)
Figure pat00089
[화합물 C6]
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(3-모르폴리노-4-일-3-옥소-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아;
Figure pat00090
[화합물 C7]
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N,N-디에틸-프로피온아미드;
Figure pat00091
[화합물 C8]
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00092
[화합물 C9]
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00093
[화합물 C10]
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00094
[화합물 C11]; 및
3-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-프로피온아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00095
[화합물 C12].
D. 하기 화합물을 단계 A와 유사한 방식으로 하되 프로판산을 실시예 9A로부터의 3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}아세트산으로 대체하고 적당히 치환된 아민을 사용하여 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염은 실시예 3F에 기재된 방식으로 제조하였다.
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00096
[화합물 C13]
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00097
[화합물 C14]
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00098
[화합물 C15]
2-(2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-아세트아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00099
[화합물 C16], 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드;
Figure pat00100
[화합물 C17]; 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
Figure pat00101
[화합물 C18].
E. 하기 화합물들을 단계 A와 유사한 방식으로 하되 프로판산을 실시예 11D로부터의 2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카르복실산으로 대체하고 적당히 치환된 아민을 사용하여 제조하였다. 상응하는 히드로클로라이드 염은 실시예 3F에 기재된 방식으로 제조하였다.
2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐} 이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00102
[화합물 C19];
2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드
Figure pat00103
[화합물 C20];
2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드,
Figure pat00104
[화합물 C21];
2-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐}-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
Figure pat00105
[화합물 C22];
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드;
Figure pat00106
[화합물 C23];
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(피페라진-1-카르보닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드,
Figure pat00107
[화합물 C24]; 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드,
Figure pat00108
[화합물 C25].
실시예 13: N-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)- N' -(4-{7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)프로필]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일}페닐)우레아 히드로클로라이드 [화합물 D1]의 제조
실온에서 THF (10 mL) 중 실시예 12A로부터의 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-{7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일}페닐)우레아 (0.17 g, 0.28 mmol)의 현탁액에 THF (1 mL) 중 BH3/Me2S의 2.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 10％ HCl 용액을 적가하여 반응물을 켄칭하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 30-100％ 헥산/에틸 아세테이트 구배에 이은 0-20％ 메탄올/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 수집하고 합하고 농축하여 유리 염기인 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-{7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)프로필]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일}페닐)우레아를 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄 (약 1 mL) 및 메탄올 (몇 방울) 중에 용해시켰다. 이 용액에 HCl/에테르 (1.3 당량)의 1.0 M 용액을 적가하였고, 침전물이 형성되었다. 용매의 증발 후, 잔류물을 에테르에 용해시키고 여과하고 에테르로 세척하여, 생성물을 백색 고체 (0.011 g, 6％)로 수득하였다.
Figure pat00109
실시예 14: 3-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-1- 메틸 -1-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 [화합물 D2] 및 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 [화합물 D3]의 제조
A. 실온에서 THF (10 mL) 중 실시예 12C로부터의 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(3-모르폴리노-4-일-3-옥소-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (0.38 g, 0.66 mmol)의 현탁액에 THF (1.5 mL) 중 BH3/Me2S의 2.0 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 혼합물에 10％ HCl 용액을 첨가하여 과량의 BH3/Me2S를 분해하고, CH2Cl2로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 두 화합물, 즉 메틸-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-아민 및 4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐아민의 혼합물을 수득하였다.
B. 혼합물에 톨루엔 및 5-tert-부틸-3-이소시아네이토-이속사졸 (150 mg)을 첨가하고 110℃에서 밤새 가열하였다. 이를 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 용리제로서 0-10％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 조제 혼합물을 분리하여 두 화합물, 즉 3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-1-메틸-1-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 및 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아를 수득하였다.
C. 상응하는 히드로클로라이드 염을 실시예 3F에 기재한 방식으로 제조하였다.
3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-1-메틸-1-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드
Figure pat00110
및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드;
Figure pat00111
실시예 15: N-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)- N' -{4-[7-(3-피페리딘-1-일-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 히드로클로라이드 [화합물 D4]의 제조
실온에서 THF (10 mL) 중 실시예 12C로부터의 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (0.36 g, 0.63 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 BH3/THF의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류로 가열하였지만, LC-MS는 반응물이 종결되지 않았음을 나타내었다. 따라서, 추가 5.0 mL의 1.0 M BH3/THF 용액을 첨가하고 8시간 동안 환류로 가열하였다. 10％ HCl 용액을 적가하여 반응을 켄칭하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 0-10％ 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 겔을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 수집하고, 합하고, 농축하여 유리 염기인 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(3-피페리드진-1-일-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (0.182 g)를 수득하였다.
Figure pat00112
유리 염기를 2 mL의 디클로로메탄 및 0.5 mL의 메탄올 중에 용해시켰다. HCl/에테르의 1.0 M 용액 (0.4 mL, 1.2 당량)을 적가하였다. 수 분 동안 둔 후, 백색 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (0.120 g, 32％)로 수득하였다.
Figure pat00113
실시예 16: 1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드 [화합물 D5]의 제조
A. 중간체 메틸 [2-(4-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]-아세트산의 제조: THF (60 mL) 중 실시예 8C로부터의 메틸 [2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]아세테이트 (4.51 g, 12.28 mmol)의 현탁액에 LiOH·H2O (2.727 g, 65 mmol) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF의 제거 후, 10％ HCl 용액으로 수성 상을 pH 6으로 산성화하였다. 황색 고체를 분쇄에 의해 수집하고 물로 세척하고 고진공하에서 P2O5로 건조시켰다 (4.249 g, 98％).
Figure pat00114
B. 중간체 1-모르폴린-4-일-2-[2-(4-니트로-페닐)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일]-에탄온의 제조: 실온에서 DMF (14 mL) 중 단계 A로부터의 중간체 (883 mg, 2.5 mmol)에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.767 g, 4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.540 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 모르폴린 (1 mL)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 mL의 물로 켄칭하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 진공하에서 P2O5로 건조시켜 황색 고체 (0.908 g, 86％)를 수득하였다.
Figure pat00115
C. 중간체 4-[7-(2-모르폴린-4-일-에틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐아민을 제조하기 위해, 실온에서 THF (30 mL) 중 1-모르폴린-4-일-2-[2-(4-니트로-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일]-에탄온 (0.905 g, 2.14 mmol)의 현탁액에 THF (5 mL) 중 BH3-Me2S의 2.0 M 용액을 적가한 후, 이를 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응에 10％ HCl (15 mL)을 주의하여 적가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이를 포화 NaHCO3로 중화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 황색 고체를 수득하였다.
황색 고체를 메탄올 (30 mL) 중에 현탁시키고, 여기에 레이니 니켈 (약 1.0 g 습윤)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (50 psi)하에서 6시간 동안 진탕하였다. 이를 셀라이트로 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 생성물을 고체로 수득하였다.
Figure pat00116
D. 커플링 반응을 실시예 3E에 기재된 방식으로 수행하여 표제 생성물을 형성하고 그의 히드로클로라이드 염을 실시예 3F에 기재된 방식으로 제조하였다;
Figure pat00117
E. 하기 화합물들을 단계 B에서 적당한 아민을 사용하여 상기 단계 A 내지 D에 기재된 방식으로 제조하였다:
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-피페리딘-1-일-에틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드:
Figure pat00118
[화합물 D6]
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드:
Figure pat00119
[화합물 D7]
F. 하기 화합물들을 상기 단계 A 내지 D에 기재된 방식으로 제조하였으나, 단계 C에서 2단계 환원을 실시하였다는 점이 상이하며, 여기에서는 니트로기의 환원을 먼저 수 시간 이하 동안 환류로 가열된 에탄올 중의 SnCl2·H2O를 사용하여 수행하였다. 이 반응 이후 THF 중 BH3-Me2S를 이용하는 아미드의 삼차 아민으로의 제2 환원이 이어졌다.
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-모르폴린-4-일메틸-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일)-페닐]-우레아 히드로클로라이드;
Figure pat00120
[화합물 D8]
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐}-우레아 히드로클로라이드:
Figure pat00121
[화합물 D9]
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-피페리딘-1-일메틸-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일)-페닐]-우레아 히드로클로라이드:
Figure pat00122
[화합물 D10]
실시예 17: 모르폴린-4- 카르복실산 {4-[7-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-아미드 [화합물 E1]의 제조
A. CH2Cl2 중 3-{2-[4-({[(5-tert-부틸이속사졸-3-일)아미노]카르보닐}아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일}프로판산 (0.504 g, 1 mmol)의 현탁액에 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 1.0 M 용액 (2 mL)을 첨가한 후, 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 CH2Cl2 및 모르폴린 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 CH2Cl2로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 용리제로서 0-10％ MeOH/EtOAc를 사용하여 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.126 g)로 수득하였다.
Figure pat00123
실시예 18: 2- 벤조[d]이속사졸 -3-일-N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드의 제조;
A. 벤조[d]이속사졸-3-일-아세트산 (0.260 g, 1.47 mmol)을 10 mL의 건조 DMF 중에 용해시켰다. 이 용액에 HOBt (1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트, 0.238 g, 1.76 mmol) 및 EDCl (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 0.338 g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 트리에틸아민 (0.354 g, 0.487 mL, 3.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 실시예 3D로부터의 아민 중간체 (0.394 g, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘로 건조시키고 여과하고 고체로 농축하였다. 이를 0.1％의 트리에틸아민을 함유하는 CH2Cl2 중 0-10％ 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적당한 분획을 수집하고 농축하였다. 고체를 메탄올, CH2Cl2, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올-CH2Cl2 중에 용해시켰다.
B. 단계 A로부터의 상기 용액에 3 mL의 4M HCl/디옥산을 첨가하고, 생성된 용액을 고체로 농축하였다. 이 고체를 3 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 침전이 형성될 때까지 에틸 에테르를 첨가하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고 고진공하에서 건조시켜 72 mg의 히드로클로라이드 염을 수득하였다;
Figure pat00124
[화합물 E2]
C. 하기 화합물들을 아세트산 대신 적당히 치환된 카르복실산을 사용하여 단계 A에 기재된 방식으로 제조하였다:
2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실산 {4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-아미드;
Figure pat00125
[화합물 E3] 및
2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 {4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-아미드;
Figure pat00126
[화합물 E4]
실시예 19: 1-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아 [화합물 F1]의 제조
A. 표제 화합물 및 본절 A에 나열된 화합물들을 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 및 적당히 치환된 이소시아네이트를 사용하여 실시예 3E에 기재된 것과 유사한 절차 및 시약을 사용하여 얻었다:
표제 화합물:
Figure pat00127
[화합물 F1]
1-(4-tert-부틸-페닐)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
Figure pat00128
[화합물 F2]
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
Figure pat00129
[화합물 F3]
1-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}-우레아;
Figure pat00130
[화합물 F8]
소분자 - 키나제 상호작용에 대한 결합 상수 ( Kd ) 측정
소분자, 및 FLT3, KIT, p38, ABL, VEGFR (또한 KDR) 및 EGFR을 비롯한 키나제 간의 상호작용에 대한 결합 친화도의 측정을 위한 방법은 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Fabian et al (2005) Nature Biotechnology 23 (3): 329-336]에 기재되어 있다. 여러 군의 단백질 키나제에 걸친 시험에 의해, 본원에서 제공된 키나제 억제제의 특이성 또한 측정하였다. 분석 요소에는 T7 박테리오파지 입자 및 키나제의 ATP 부위에 결합하는 고정화된 리간드와의 융합으로서 표현되는 여러 인간 키나제가 포함된다. 분석에 대하여, 파지-표시된 키나제 및 고정화된 ATP 부위 리간드를 시험되는 화합물과 합친다. 시험 화합물이 키나제와 결합하는 경우, 이는 고정화된 리간드와 경쟁하며, 고체 지지체에의 결합을 방해한다. 시험 화합물이 키나제와 결합하지 않는 경우, 파지-표시된 단백질은 키나제 및 고정화된 리간드 간의 상호작용을 통해 고체 지지체에 자유롭게 결합한다. 고체 지지체에 결합된 융합 단백질의 양을 정량화하여 결과를 판독하며, 이는 통상적인 파지 플라크 분석 또는 주형으로서 파지 게놈을 사용하는 정량적 PCR (qPCR) 중 하나에 의해 달성된다. 시험 분자 및 키나제 간의 상호작용의 친화도를 측정하기 위해, 고체 지지체에 결합된 파지-표시된 키나제의 양을 시험 화합물 농도의 함수로서 정량화한다. 고체 지지체에 결합된 파지의 수를 50％로 감소시키는 시험 화합물의 농도가 키나제 및 시험 분자 간의 상호작용에 대한 Kd와 동일하다. 전형적으로, 20배의 시험 화합물에 대하여 데이터를 수집하였으며, 얻어진 결합 곡선을 비-협동 결합 등온선에 피팅하여, Kd를 계산한다.
결합 친화도 값을 하기 표 1에 나타내며, 하기와 같이 보고된다: "+"은 1,000 nM 이상의 결합 해리 상수 (Kd) 값을 나타내며; "++"은 100 nM 내지 1,000 nM의 결합 해리 상수 (Kd) 값을 나타내며; "+++"은 10 nM 내지 10OnM의 결합 해리 상수 (Kd) 값을 나타내며; "++++"은 10 nM 미만의 결합 해리 상수 (Kd) 값을 나타낸다.
생체내 연구
암컷 무흉선 누드 마우스에서의 잘 확립된 피하 MV4-11 종양에 대한 1, 3 및 10 mg/kg에서의 생체내 활성을 평가하기 위해, 대표적인 화합물을 이종이식 마우스 모델에서 시험하였다. 이종이식을 10％ 열 불활성화된 소 태아 혈청, 100 단위/mL 페니실린 G, 100 μg/mL 스트렙토마이신 술페이트, 0.25 μg/mL 암포테리신 B, 2mM 글루타민, 0.075％ 중탄산나트륨 및 25 μg/mL 젠타마이신이 보강된 이스코브 (Iscove)의 변형된 돌베코 (Dulbecco) 배지에서 배양된 MV4-11 인간 백혈병 세포로부터 개시하였다. 종양 세포를 37℃에서 95％ 공기 및 5％ CO2의 가습 분위기 중 유지시켰다. 세포를 대수 기 성장 동안 수확하고, 50％ 매트리겔 매트릭스 (Matrigel matrix; BD 바이오사이언시즈 (Biosciences)) 및 50％ PBS 중 5×107 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. MV4-11 세포 (1×107)를 각 시험 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하고, 종양의 성장을 모니터링하였다. 12일 이후, 연구 1일째에 마우스를 126 내지 221 mm3의 개개 종양 크기, 174 mm3의 군 평균 종양 크기, mm 단위의 너비×너비×길이의 MV4-11 종양의 생성물로서 계산되는 종양 부피를 갖는 10마리 마우스로 각각 이루어진 8개 군으로 두었다. 시험 화합물을 10 mL/kg의 투여용으로 제제화하였으며, 28일 동안 1일 1회 (qd×28) 경구 위관 투여하였다. 각각의 약물 용량은 체중 20 g 당 0.2 mL (10 mL/kg)의 부피로 주어졌으며, 동물의 체중에 대해 조절하였다. 그의 종양이 1000 mm3의 미리 측정된 종점 크기에 이르렀을 때, 또는 연구의 마지막 날 (59일)에 (어느 쪽이든지 먼저 도달된 경우) 각 동물을 희생시켰다. 각 마우스에 대한 종점까지의 시간 (TTE)을 하기 방정식으로부터 계산하였다: TTE (일) = [log10(종점 부피 (mm3))-b]/m (식 중, b는 절편이고, m은 로그 변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 얻어진 선의 기울기임). 치료 결과를 일로서 표현된 대조군과 비교하여 치료 군에서의 종점까지의 시간 (TTE) 중간값에서의 증가로서, 또는 대조군의 TTE 중간값의 백분율로서 정의된 종양 성장 지연 (TGD)으로부터 측정하였다. 도 1은 생체내 실험으로부터 생성된 종양 성장 중간값 곡선을 나타내며, 이는 본원에서 제공되는 대표적 화합물이 용량-의존성 항종양 활성을 생성한다는 것을 입증한다.
세포 증식 분석
테트라졸륨 염 환원 세포-기재 분석을 사용하여 암 세포 생존율 및 증식을 평가할 수 있다. 생존 세포에서, 상기 비색 분석은 불용성 포르마잔 생성물로의 테트라졸륨 성분 (MTS)의 미토콘드리아 환원을 측정할 수 있다.
MV4-11은 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에서 발견되는 내부 직렬 복제체 (ITD)를 함유하며 구성적으로 활성인 Flt3 수용체를 발현하는 잘 특성분석된 Flt3-의존성 인간 세포주이다 (문헌 [Yee et al. Blood (2002)100(8):2941-2949] 참조). 이러한 세포주를 사용하여 무손상 세포에서 Flt3을 억제하기 위한 본원에서 제공된 화합물의 능력을 측정하였다. 야생형 (WT) 수용체를 발현하는 RS4-11 세포주 또한 대조군으로 사용하여 ITD 돌연변이를 함유하는 FLT3 수용체를 억제하기 위한 시험 화합물의 능력을 확인하였다. 본원에서 제공된 화합물과의 인큐베이션 72시간 이후 MV4-11 세포 증식을 측정하였으며, 본원에서 제공된 화합물과의 인큐베이션 48시간 이후 RS4-11을 측정하였고, 두 경우에서 표준 MTS 프로토콜 (Promega Cat #5430 "Cell Titer 96 Aqueous Nonradioactive Cell Proliferation Assay")을 사용하였다.
MV4-11 세포를 0.5％ 혈청을 갖는 DMED 배지에서 웰 당 10,000 세포로 플레이팅하였다. RS4-11 세포를 0.5％ 혈청을 갖는 RPMI에서 웰 당 20,000 세포로 플레이팅하였다. 음성 대조군 (DMSO)을 96 웰 300 ul 폴리프로필렌 플레이트의 컬럼 1에 분취하고, 양성 대조군 (MV4-11 분석에서 64 nM의 IC50을 갖는 것으로 이전에 나타난 내부 화합물)을 컬럼 12에 분취하고, 시험 화합물을 연속 희석액으로 컬럼 2 내지 11에 적정하여 화합물 플레이트를 설정하였다. 화합물 플레이트의 각 웰로부터의 분취액을 플레이팅된 세포로 옮기고, 5％ CO2 중 37℃에서 인큐베이션하였다 (MV4-11 세포에 대해 3일, RS4-11 세포에 대하여 2일).
MTS 테트라졸륨 화합물 (오웬 시약)을 H2O 조에서 해동시켰다. MTS 테트라졸륨 20 μl를 광학 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 셀을 5％ CO2에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 흡광도를 몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices)의 스펙트라맥스 플러스 (Spectramax Plus) 384 흡광도 마이크로플레이트 판독기 (Absorbance Microplate Reader)를 사용하여 490 nm에서 측정하였다.
세포 증식 값을 대조군에 비해 세포 증식의 50％ 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도 (IC50)를 기준으로 측정하며, 하기 표 1 및 2에서 아래와 같이 보고된다: "+"은 10 nM 미만의 IC50 값을 나타내며, "++"은 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 나타내고, "+++"은 100 nM 초과의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
상기 기재된 실시양태는 예시하기 위한 것일 뿐이며, 당업자들은 일반적인 시험, 특정 화합물, 물질의 여러 등가물, 및 절차만을 사용하여 이해하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 청구된 내용의 범주 내에 있으며 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 것으로 생각된다.

Claims (1)

  1. 환자에서 증식성 질환을 치료하기 위한, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 1>
    Figure pat00134

    식 중,
    결합 b는 2중 결합이고;
    X는 -S-이고;
    Z1 및 Z3은 각각 독립적으로 직접 결합, -N(R5)- 또는 -(CH2)q-이고; 여기서 R5는 H 또는 C1 -10-알킬이고, q는 1 내지 4의 정수이며;
    Z2는 -C(O)- 또는 -C(S)-이고;
    R0, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H이고;
    R1은 할로겐, C1 -10-알킬, -R6OR7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6OC(O)R7, -R6C(O)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, 또는
    Figure pat00135
    이고;
    여기서,
    각각의 R6는 독립적으로 직접 결합, 또는 C1 -10-알킬렌쇄이고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, NH2로 임의로 치환된 C1 -10-알킬, 또는 피롤리디닐이고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1 -10-알킬렌쇄이고;
    K는 -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)NH(CH2)q-, - (CH2)qC(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q- 또는 직접 결합이고;
    Y은 -O-, S, NR14, 또는 CH2이고, 여기서 R14는 H, C1 -10-알킬 또는 SO2-C1 -10-알킬이고;
    p는 0-2의 정수이고;
    각각의 q는 1 내지 4의 정수이고;
    R4 는
    Figure pat00136
    및 C1 -10-알킬로 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    여기서 R10은 H, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -10-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
    m은 1이고;
    n은 1이다.
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