ES2605621T3

ES2605621T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de imidazo[2,1-b][1,3] benzotiazol

Info

Publication number: ES2605621T3
Application number: ES10776500.0T
Authority: ES
Inventors: Timothy David Gross; Achampeta Rathan Prasad; Janakiram Rao Citineni
Original assignee: Ambit Bioscience Corp
Current assignee: Ambit Bioscience Corp
Priority date: 2009-11-05
Filing date: 2010-11-04
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2030-11-04
Also published as: CN102639539B; MX344450B; EP2496584A1; US20130005966A1; JP2015212272A; JP5762426B2; US9284332B2; CN104447801A; CA2778940C; JP2013510162A; KR20120081622A; CA2778940A1; HUE029771T2; CN102639539A; MX2012005235A; KR101819245B1; EP2496584B1; WO2011056939A1; EP3150612A1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi) imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4- aminofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol con un derivado de 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (X),**Fórmula** en donde R2 es arilo, heteroarilo, alquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido, para dar N-(5-terc-butil-isoxazol-3- il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea en donde los sustituyentes en el arilo, heteroarilo, alquilo, o cicloalquilo se seleccionan de uno o más sustituyentes seleccionados de, (a) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q1; y (b) halo, ciano (-CN), nitro (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(>=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, - OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(>=NRd)NRbRc, - NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q1; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman un heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q1, cada Q1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro; y (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, - OC(O)NRfRg, -OC(>=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, - NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(>=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, NReS(O)2NRfRg, - SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman un heteroarilo o heterociclilo.

Description

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A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que los comúnmente entendidos por un experto con conocimiento ordinario de la técnica. Las abreviaturas son como se define en J. Org. Chem. 2007, 72, 23 A.

A. Definiciones

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "procedimiento" se refiere a los métodos descritos en el presente documento que son útiles para la preparación de un compuesto proporcionado en este documento. Las modificaciones a los métodos descritos en este documento (por ejemplo, materiales de partida, reactivos, grupos protectores, disolventes, temperaturas, tiempos de reacción, purificación) que son bien conocidos por aquellos con conocimientos normales en la técnica están también abarcados por la presente divulgación.

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "adicionar" “reaccionar", "mezclar", o similares significa poner en contacto un reactivo, agente, disolvente, catalizador, grupo reactivo, o similar con otro reactivo, agente, disolvente, catalizador, grupos reactivo, o similar. A menos que se especifique lo contrario, reactantes, reactivos, disolventes, catalizadores, grupo reactivo, o similares pueden añadirse individualmente, simultáneamente, o por separado, o se pueden añadir en cualquier orden. Se pueden añadir en presencia o ausencia de calor, y, opcionalmente, se pueden añadir en una atmósfera inerte. "Reaccionar" puede referirse a la formación in situ o reacción intra-molecular, donde los grupos reactivos están en la misma molécula.

Tal como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "aproximadamente" o "cerca de" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por un experto con conocimiento normal en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas formas de realización, el término "aproximadamente" o "cerca de" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas formas de realización, el término "aproximadamente" o "cerca de" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, una reacción que está "sustancialmente completada" o es conducida "sustancialmente a término" significa que la reacción contiene más de aproximadamente 50% por ciento de rendimiento, más de aproximadamente 60% por ciento de rendimiento, más de aproximadamente 70% por ciento de rendimiento, más de aproximadamente 80% de rendimiento, más de aproximadamente 90% por ciento de rendimiento, más de aproximadamente 95% de rendimiento, o más de aproximadamente 97% de rendimiento del producto deseado. Alternativamente, los términos "sustancialmente completa" o "sustancialmente a término " significa que la reacción contiene menos de aproximadamente 50% de material de partida con respecto a su cantidad de partida, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20% , menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0,5%, menos de aproximadamente 0,1%, menos de aproximadamente 0,05%, o menos de aproximadamente 0,01% de material de partida con respecto a su importe de partida.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una composición que está "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20% en peso, menos de aproximadamente 10% en peso, menos de aproximadamente 5% en peso, menos de aproximadamente 3% en peso, menos de aproximadamente 1% en peso, menos de aproximadamente 0,1% en peso, menos de aproximadamente 0,01% en peso, menos de aproximadamente 0,001% en peso, o menos de aproximadamente 0,0001% en peso del compuesto.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una composición que es "sustancialmente pura" significa que la composición tiene un nivel de pureza de más de aproximadamente 80% en peso, más de aproximadamente 90% en peso, más de aproximadamente 95% en peso, más de aproximadamente 97% en peso, más de aproximadamente 99% en peso, más de aproximadamente 99,5% en peso, más de aproximadamente 99,9% en peso, más de aproximadamente 99,95% en peso, más de aproximadamente 99,99% en peso, más de aproximadamente 99,995% en peso, más de aproximadamente 99,999% en peso, más de aproximadamente 99,9995% en peso, o más de aproximadamente 99,9999% en peso.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una composición que es "sustancialmente químicamente pura" significa que la composición tiene un nivel de pureza química de más de aproximadamente 80% en peso, más de aproximadamente 90% en peso, más de aproximadamente 95% en peso, más de aproximadamente 97% en peso, más de aproximadamente 99% en peso, más de aproximadamente 99,5% en peso, más de aproximadamente 99,9% en peso, más de aproximadamente 99,95% en peso, más de aproximadamente 99,99% en peso, más de aproximadamente 99,995% en peso, más de aproximadamente 99,999% en peso, más de aproximadamente 99,9995% en peso, o más de aproximadamente 99,9999% en peso. En otras palabras, la composición está sustancialmente libre de una o más impurezas químicas.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una composición que es "sustancialmente físicamente pura" significa que la composición tiene un nivel de pureza física, tal como, por ejemplo, un nivel de pureza de la forma cristalina, de más de aproximadamente 80% en peso, más de

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aproximadamente 90% en peso, más de aproximadamente 95% en peso, más de aproximadamente 97% en peso, más de aproximadamente 99% en peso, más de aproximadamente 99,5% en peso, más de aproximadamente 99,9% en peso, mayor de aproximadamente 99,95% en peso, más de aproximadamente 99,99% en peso, más de aproximadamente 99,995% en peso, más de aproximadamente 99,999% en peso, más de aproximadamente 99,9995% en peso, o más de aproximadamente 99,9999% en peso. En otras palabras, la composición está sustancialmente libre de una o más impurezas físicas, tales como, por ejemplo, polimorfos o formas cristalinas.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "grupo orgánico" se refiere a un grupo que contiene al menos un átomo de carbono. Ejemplos del grupo orgánico incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, acilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo y heterocicloalquilo.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "grupo saliente" se refiere a un resto estable que puede ser separado de una molécula en una etapa de ruptura de enlace. En una forma de realización, el grupo saliente incluye, pero no se limita a, flúor, cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, 4-metilbencenosulfonato y bromobencenosulfonato.

A menos que se especifique lo contrario, los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo compuestos intermedios útiles para la preparación de los compuestos, que contienen grupos funcionales reactivos (tales como, sin limitación, restos de carboxi, hidroxi y amino), también abarcan derivados protegidos adecuados de los mismos. "Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que un sitio reactivo o sitios se bloquean con uno o más grupos protectores (también conocidos como grupos de bloqueo). Los grupos protectores adecuados para restos carboxi incluyen bencilo, terc-butilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para los grupos amino y amido incluyen acetilo terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, sililo, y similares. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen metilo, bencilo, acetilo, sililo, y similares. Otros grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos con conocimientos normales en la técnica. La elección y el uso de grupos protectores y las condiciones de reacción para instalar y eliminar los grupos protectores se describen, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edición, Wiley Interscience, 2006; Kocienski, "Protecting Groups", 3ª edición, Thieme, 2005.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "hidrógeno" abarca protones (1H), deuterio (2H), tritio (3H), y/o mezclas de los mismos.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término, “halo”, "halógeno" o "haluro" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "metileno" se refiere a un grupo divalente -CH2-.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0)-divalente.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un radical lineal o ramificado de hidrocarburo saturado monovalente, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. El término "alquilo" también abarca tanto un alquilo lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas formas de realización, el alquilo es un radical lineal de hidrocarburo saturado monovalente que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 12 (C1-12), de 1 a 10 (C1-10), o de1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 3 a 10 (C3-10),de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en este documento, grupos alquilo lineales C1-6 y ramificados C3 -6 también se conocen como "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isómeras), n-propilo, i propilo, butilo (incluyendo todas las formas isómeras), n-butilo, i butilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isómeras), y hexilo (incluyendo todas las formas isómeras). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o a un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o un grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo de hidrocarburo aromático. En ciertas formas de realización, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos de anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros puede ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas formas de realización, el arilo puede también estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico aromático y/o un grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y

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describió en este documento en otros lugares. En una forma de realización, la sal se forma a partir del ácido clorhídrico. En una forma de realización, la sal es una sal de dihidrocloruro. En una forma de realización, la sal se forma a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, bórico, fosfórico, o sulfúrico. En una forma de realización, la sal se forma a partir del ácido acético, cítrico, fumárico, maleico, málico, malónico, oxálico, succínico, tartárico, ptoluensulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, trifluorometanosulfónico, bencenosulfónico, bromobencenosulfónico o trifluoroacético.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en este documento o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares).

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina sólida de un compuesto proporcionado en este documento o una sal o complejo del mismo. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas, biológicas y/o espectroscópicas, entre otras.

Hay que señalar que, cuando los isómeros estructurales son interconvertibles, el compuesto proporcionado en este documento puede existir como un único tautómero o una mezcla de tautómeros. Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto, o un grupo oxima; o la llamada tautomería de valencia en el compuesto que contiene un resto aromático. De ello se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "fármaco" y "agente terapéutico" se refiere a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir, gestionar, y/o mejorar uno o más síntomas de una condición, trastorno o enfermedad.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "ingrediente activo", "sustancia activa" o "ingrediente farmacéutico activo" se refiere a un compuesto o una sustancia, que se administra, solo o en combinación con otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s), y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir y/o mejorar uno o más síntomas de una condición, trastorno o enfermedad. Como se usa en este documento, "ingrediente activo", "sustancia activa", e "ingrediente farmacéutico activo" puede ser una sal, solvato, hidrato, polimorfo, o isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en este documento.

Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a una material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido. En una forma de realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición, Lippincott Williams & Wilkins (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edición, Rowe et al., editores, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª edición, Ash & ASh editores, Gower Publishing Company (2007); Pharmaceutical Preformulation and formulation, 2ª edición, Gibson editor, CRC Press (2009).

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", “tratando” y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas formas de realización, los términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con dicha enfermedad o trastorno. En algunas formas de realizaciones, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en este documento, con o sin otro agente activo adicional, después de la aparición de los síntomas de la enfermedad particular.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más de sus síntomas. En ciertas formas de realización, los términos se refieren al tratamiento con o a la administración de un compuesto proporcionado en este documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes de la aparición de los síntomas, en particular para pacientes en riesgo de enfermedades o trastornos proporcionados en este documento. Los términos abarcan la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad específica. Los pacientes con historia familiar de una enfermedad, en particular, son candidatos para regímenes preventivos en ciertas formas de realización. Además, los pacientes que tienen un historial de síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. En este sentido, el término "prevención" puede ser usado de forma intercambiable con el término "tratamiento profiláctico".

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Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia en la que un sujeto o un mamífero, incluso después de un tratamiento intensivo, tienen células cancerosas residuales en su cuerpo.

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "agente anticáncer" se entiende que incluye agentes antiproliferativos y agentes quimioterapéuticos, incluyendo, pero no limitado a, antimetabolitos (por ejemplo, análogos de pirimidina incluyendo, pero no limitado a 5-fluorouracilo, floxuridina, capecitabina, clofarabina; fludarabina, 5-azacitidina; arabinósido de citosina (incluyendo pero no limitado a la citarabina, Ara-C, HDAC (alta dosis de citarabina)); análogos del ácido fólico incluyendo pero no limitado al metotrexato; agentes antimicrotúbulos (por ejemplo, los alcaloides de la vinca, tales como vincristina y vinblastina; y los taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel), agentes alquilantes (por ejemplo, la mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, carmustina, azacitidina, decitibina, busulfán, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida y nitrosoureas tales como la carmustina, lomustina, biscloroetilnitrosurea, e hidroxiurea), agentes de platino (por ejemplo, el cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino (JM-216), y CI-973), antraciclinas (por ejemplo, la doxorrubicina y daunorrubicina), antibióticos antitumorales (por ejemplo, la mitomicina, bleomicina, idarrubicina, adriamicina, doxorrubicina, daunorrubicina (incluyendo pero no limitado a, la daunomicina, rubidomicina, o cerubidina), y mitoxantrona), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido y camptotecinas), antagonistas de purina o antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina, clofarabina, y gemcitabina), agentes de maduración de las células (por ejemplo, trióxido de arsénico y tretinoína), inhibidores de la enzima de reparación del ADN (por ejemplo, podofilotoxinas, etopósido, irinotecan, topotecan, y tenipósido), enzimas que impiden la supervivencia celular (por ejemplo, asparaginasa y pegaspargasa), inhibidores de la histona desacetilasa (por ejemplo, vorinostat), u otros agentes citotóxicos (por ejemplo, fosfato de estramustina, dexametasona, prednimustina, e lprocarbazina), hormonas (por ejemplo, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, tamoxifeno, leuprolida, flutamida, y megestrol), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina, alemtuzumab, rituximab, e itrium-90-ibritumomab tiuxetan), inmunomoduladores (por ejemplo, la talidomida y la lenalidomida), inhibidores de la quinasa Bcr-Abl (por ejemplo, AP23464, AZD0530, CGP76030, PD180970, SKI-606, imatinib, BMS354825 (dasatinib), AMN 107 (nilotinib), y VX-680), otros inhibidores de la quinasa (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, sunitinib, y sorafenib), agonistas o antagonistas de hormonas, agonistas parciales o antagonistas parciales, cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones, interleucinas, y el factor de necrosis tumoral), hipertermia y crioterapia, y agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos).

Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "resistencia a los fármacos" se refiere a la condición en donde una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia a fármacos puede ser intrínseca, lo que significa que la enfermedad nunca ha sido sensible al fármaco o fármacos, o puede ser adquirida, lo que significa que la enfermedad deja de responder a un fármaco o fármacos a los que la enfermedad había respondido previamente. En ciertas formas de realización, la resistencia a fármacos es intrínseca. En ciertas formas de realización, la resistencia a los fármacos es adquirida. Tal como se utiliza en este documento, el término "resistencia a los fármacos" se entiende que incluye la resistencia a imatinib, a erlotinib, a sorafenib, a sunitinib, a dasatinib, y/o resistencia a nilotinib.

Tal como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario el "Compuesto (I)" o "AC220" se refiere al compuesto siguiente:

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Si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a la estructura, debe concedérsele más peso a la estructura representada.

B. Procedimientos

En el presente documento se proporcionan procedimientos para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. En general, los procedimientos proporcionados en este documento abarcan procedimientos seguros, eficientes, rentables, y/o fácilmente escalables útiles para la gran escala o la

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producción comercial de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

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En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para la producción de N-(5-tercbutil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3] benzo-tiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que es sustancialmente puro. En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para la producción de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que es sustancialmente químicamente puro. En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para la producción de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que es sustancialmente físicamente pura. En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para la producción de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que es adecuado para uso en seres humanos, tales como para tratar, prevenir, y/o gestionar enfermedades o condiciones, incluyendo, pero no limitado a, enfermedades proliferativas, enfermedades mediadas por FLT-3, y cánceres.

En una forma de realización, los procedimientos proporcionados en este documento producen N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato

o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en una escala de más de 1 gramo, más de 10 gramos, más de 50 gramos, más de 100 gramos, más de 500 gramos, más de 1.000 gramos, más de 5.000 gramos, más de

10.000 gramos, más de 50.000 gramos, más de 100.000 gramos o más de 500.000 gramos.

En una forma de realización, los procedimiento proporcionados en este documento producen N-(5-terc-butil-isoxazol3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, con un rendimiento global de más de aproximadamente 10%, más de aproximadamente 15%, más de aproximadamente 20%, más de aproximadamente 25%, más de aproximadamente 30%, más de aproximadamente 35%, más de aproximadamente 40%, más de aproximadamente 45%, más de aproximadamente 50%, más de aproximadamente el 55%, más de aproximadamente 60%, más de aproximadamente 65%, más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 75%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 85%, más de aproximadamente 90%, o más de aproximadamente 95%, en donde el rendimiento se calcula sobre la base del material de partida, tal como, por ejemplo, 3-amino-5-terc-butil isoxazol (IX), el compuesto (II), el compuesto (IV), o el compuesto (VI), que se describen en el presente documento en otra parte. En una forma de realización, el rendimiento se calcula basándose en el material de partida, tal como, por ejemplo, 3amino-5-terc-butil isoxazol, 2-amino-6-metoxibenzotiazol, 2-bromo-4'-nitroacetofenona, o 4-(2-cloroetil)morfolina.

o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que es sustancialmente puro. En una forma de realización, la pureza de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, es más de aproximadamente 95% p/p, más de aproximadamente 96 % p/p, más de aproximadamente 97% p/p, más de aproximadamente 98% p/p, más de aproximadamente 99% p/p, más de aproximadamente 99,5% p/p, más de aproximadamente 99,8% p/p, más de aproximadamente 99,9% p/p, más de aproximadamente 99,95% p/p, más de aproximadamente 99,98% p/p, o más de aproximadamente 99,99% p/p en relación con el lote total.

En una forma de realización, las impurezas totales en N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]-il]benzotiazol-2-il,fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, producido por un procedimiento proporcionado en este documento es de menos de aproximadamente 5% p/p, menos de aproximadamente 4% p/p, menos de aproximadamente 3% p/p, menos de aproximadamente 2% p/p, menos de aproximadamente 1% p/p, menos de aproximadamente 0,5% p/p, menos de aproximadamente 0,2% p/p, menos de aproximadamente 0,1% p/p, menos de aproximadamente 0,05% p/p, menos de aproximadamente 0,02% p/p, menos de aproximadamente 0,01% p/p, menos de aproximadamente 0,005% p/p, o menos de aproximadamente 0,001% p/p en relación con el lote total.

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En una forma de realización, la mezcla de reacción o el producto aislado con los procedimientos proporcionados en este documento no contiene ninguna impureza detectable (XI), como se monitoriza por un método, tal como, por ejemplo, HPLC. En una forma de realización, la mezcla de reacción o el producto aislado con los procedimientos proporcionados en este documento contiene la impureza (XI) a un nivel de menos de aproximadamente 0,5% p/p, menos de aproximadamente 0,2% p/p, menos de aproximadamente 0,1% p/p, menos de aproximadamente 0,05% p/p, menos de aproximadamente 0,02% p/p, menos de aproximadamente 0,01% p/p, menos de aproximadamente 0,005% p/p, menos de aproximadamente 0,002% p/p, menos de aproximadamente 0,001% p/p, menos de aproximadamente 0,0005% p/p, menos de aproximadamente 0,0002% p/p, o menos de aproximadamente 0,0001% p/p en relación con el lote total.

En una forma de realización, la impureza o impurezas contempladas en un producto aislado con los procedimientos proporcionados en este documento es un compuesto orgánico volátil, tal como, por ejemplo, metanol, dimetilformamida, diclorometano, tolueno, acetona, metil-terc-butil-éter, etanol, o tetrahidrofurano. En una forma de realización, la impureza o impurezas contempladas en un producto aislado con los procedimientos proporcionados en este documento es un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, metanol, dimetilformamida, diclorometano, tolueno, acetona, metil-terc-butiléter, etanol, o tetrahidrofurano.

En una forma de realización, la pérdida de peso en el secado (LOD) de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I) o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, producido por un proceso proporcionado en este documento, es de menos de aproximadamente 5% p/p, menos de aproximadamente 2% p/p, menos de aproximadamente 1% p/p, menos de aproximadamente 0,9% p/p, menos de aproximadamente 0,8% p/p, menos de aproximadamente 0,7% p/p, menos de aproximadamente 0,6% p/p, menos de aproximadamente 0,5% p/p, menos de aproximadamente 0,4% p/p, menos de aproximadamente 0,3% p/p, menos de aproximadamente 0,2% p/p, menos de aproximadamente 0,1% p/p, menos de aproximadamente 0,05% p/p, o menos de aproximadamente 0,01% p/p en relación con el lote total.

En una forma de realización, el residuo de ignición de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I) o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, producido mediante un procedimiento proporcionado en este documento, es de menos de aproximadamente el 1% p/p, menos de aproximadamente 0,9% p/p, menos de aproximadamente 0,8% p/p, menos de aproximadamente 0,7% p/p, menos de aproximadamente 0,6% p/p, menos de aproximadamente 0,5% p/p, menos de aproximadamente 0,4% p/p, menos de aproximadamente 0,3% p/p, menos de aproximadamente 0,2% p/p, menos de aproximadamente 0,1% p/p, menos de aproximadamente 0,05% p/p, o menos de aproximadamente 0,01% p/p en relación con el lote total.

En una forma de realización, la impureza total basada en metal pesado de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3] benzotiazol-2-il]fenil}urea (I) o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, producido por un proceso proporcionado en este documento, es de menos de aproximadamente 500 ppm (partes por millón) p/p, menos de aproximadamente 200 ppm p/p, menos de aproximadamente 100 ppm p/p, menos de aproximadamente 50 ppm p/p, menos de aproximadamente 20 ppm p/p, menos de aproximadamente 10 ppm p/p, menos de aproximadamente 5 ppm p/p, menos de aproximadamente 2 ppm p/p, menos de aproximadamente 1 ppm p/p, menos de aproximadamente 0,5 ppm p/p, menos de aproximadamente 0,2 ppm p/p, o menos de aproximadamente 0,1 ppm p/p con relación al lote total.

En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para preparar N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I) o una sal solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que está sustancialmente libre de uno o más disolventes residuales, incluyendo, pero no limitado a, metanol, etanol, dimetilformamida, tolueno, diclorometano, acetona, metil terc-butiléter, y tetrahidrofurano. En una forma de realización, el disolvente residual o el disolvente residual contemplado es de menos de aproximadamente 5.000 ppm p/p, menos de aproximadamente 2.000 ppm p/p, menos de aproximadamente 1.000 ppm p/p, menos de aproximadamente 500 ppm p/p, menos de aproximadamente 200 ppm p/p, menos de aproximadamente 100 ppm p/p, menos de aproximadamente 50 ppm p/p, menos de aproximadamente 20 ppm p/p, menos de aproximadamente 10 ppm p/p, menos de aproximadamente 5 ppm p/p, menos de aproximadamente 2 ppm p/p, menos de aproximadamente 1 ppm p/p, menos de aproximadamente 0,5

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ppm p/p, menos de aproximadamente 0,2 ppm p/p, o menos de aproximadamente 0,1 ppm p/p con relación al lote total. En una forma de realización, el disolvente residual contemplado, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, dimetilformamida, tolueno, diclorometano, acetona, metil terc-butiléter, y tetrahidrofurano, no se puede detectar.

En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para preparar N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I) o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene un contenido de agua de menos de aproximadamente 5% p/p, menos de aproximadamente 4% p/p, menos de aproximadamente 3% p/p, menos de aproximadamente 2% p/p, menos de aproximadamente 1% p/p, menos de aproximadamente 0,9% p/p, menos de aproximadamente 0,8% p/p, menos de aproximadamente 0,7% p/p, menos de aproximadamente 0,6% p/p, menos de aproximadamente 0,5% p/p, menos de aproximadamente 0,4% p/p, menos de aproximadamente 0,3 % p/p, menos de aproximadamente 0,2% p/p, o menos de aproximadamente 0,1% p/p en relación con el lote total.

En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para preparar N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I) o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la apariencia de un sólido blanco o blanquecino.

En una forma de realización, una o más etapas de los procedimientos proporcionados en este documento se llevan a cabo bajo condiciones de GMP (buenas prácticas de fabricación). En una forma de realización, una o más etapas de los procedimientos proporcionados en este documento se llevan a cabo en condiciones no de GMP.

Se proporcionan en este documento procedimientos para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4aminofenil)imidazo[2,1b]benzotiazol (VIII) con un derivado de 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (X) para dar N-(5terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I). En una forma de realización, el derivado de 5–terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato es fenil 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato. En una forma de realización, el derivado de 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato se prepara a partir de 3-amino-5-terc-butil isoxazol (IX). En una forma de realización, el rendimiento aislado de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) es de más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 85%, más de aproximadamente 90%, más de aproximadamente 95%, más de aproximadamente 98%, o más de aproximadamente 99%. En una forma de realización, la pureza del producto aislado (I) a partir de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) es de más de aproximadamente 95% p/p, más de aproximadamente 96% p/p, más de aproximadamente 97% p/p, más de aproximadamente 98% p/p, más de aproximadamente 99% p/p, más de aproximadamente 99,5% p/p, más de aproximadamente 99,8% p/p, más de aproximadamente 99,9% p/p, más de aproximadamente 99,95% p/p, más de aproximadamente 99,98% p/p, o más de aproximadamente 99,99% p/p en relación con el lote total. En una forma de realización, el producto aislado (I) a partir de la reacción del compuesto

(VIII) con el compuesto (X) está sustancialmente libre de una o más impurezas o impurezas contempladas. En una forma de realización, el producto aislado (I) a partir de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) está sustancialmente libre de la impureza (XI). En una forma de realización, el producto aislado (I) a partir de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) no contiene ninguna impureza detectable (XI). En una forma de realización, el producto aislado (I) a partir de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) contiene menos de aproximadamente 1% p/p, menos de aproximadamente 0,5% p/p, menos de aproximadamente 0,2% p/p, menos de aproximadamente 0,1% p/p, menos de aproximadamente 0,05% p/p, menos de aproximadamente 0,02% p/p, menos de aproximadamente 0,01% p/p, menos de aproximadamente 0,005% p/p, menos de aproximadamente 0,002% p/p, o menos de aproximadamente 0,001% p/p, de la impureza (XI). En una forma de realización, la relación molar del compuesto (X) con relación al compuesto (VIII) utilizado en la reacción del compuesto (X) con el compuesto (VIII) es de aproximadamente 0,8 (es decir, [Compuesto (X)] / [Compuesto (VIII)] = 0,8), aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, o aproximadamente 2,0. En una forma de realización, la relación molar de compuesto (X) con relación al compuesto (VIII) utilizado en la reacción del compuesto (X) con el compuesto (VIII) es de aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, o aproximadamente 1,3. En una forma de realización, el producto (I) de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) se aísla por filtración o centrifugación. En una forma de realización, el producto (I) de la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (X) se aísla sin cromatografía en columna.

En una forma de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para la preparación de N-(5-tercbutil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende una cualquiera de la Etapa (F), y una, dos, tres, cuatro,cinco o seis de las etapas (A), (B), (C), (D), (E), y (G):

(A) convertir 2-amino-6-alcoxibenzotiazol (II), en donde R1 es un grupo protector adecuado del hidroxi fenólico, a 2amino-6-hidroxibenzotiazol (III);

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(B) hacer reaccionar 2-amino-6-hidroxibenzotiazol (III) con el compuesto (IV), en donde X1 es un grupo saliente, para producir 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazo-7-ol (V);

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C) hacer reaccionar 2-(4-nitrofenil) imidazo[2,1-b]benzotiazo-7-ol (V) con el compuesto (VI), en donde X2 es un grupo saliente, para dar 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitrofenil) imidazo[2,1-b]benzotiazol (VII);

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(D) reducir 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol (VII) para dar 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)2-(410 aminofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol (VIII);

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(E) convertir 3-amino-5-terc-butil isoxazol (IX) a un derivado de 5-terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (X), en donde R2 es arilo, heteroarilo, alquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido;

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(F): hacer reaccionar 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol (VIII) con un derivado de 5terc-butilisoxazol-3-ilcarbamato (X) para dar N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1b][1,3] benzotiazol-2-il]fenil}urea (I); y

(G): convertir N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-etoxi morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2il]fenil}urea en una sal de adición de ácido de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea.

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10 En ciertas formas de realización, se proporcionan en este documento procedimientos para la preparación de N-(5terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea, o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como se representa en el Esquema 1, en donde R1, R2, X1 y X2 se definen en este documento en otra parte. En formas de realización específicas, se proporcionan en este documento procedimientos para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'{4-[7-(2-morfolin-4-il

15 etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende la Etapa (F) y una cualquiera, dos, tres, cuatro, cinco, seis, de las Etapas A, B, C, D, E y G, como se representa en el Esquema 1.

Esquema 1:

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En una forma de realización, se proporciona en este documento un procedimiento para la preparación de N-(5-tercbutil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas D, E, F, y G. En una forma de realización, se proporciona en este documento un procedimiento para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas C, D, E, F, y G. En una forma de realización, se proporciona en este documento un procedimiento para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas B, C, D, E, F, y G. En una forma de realización, se proporciona en este documento un procedimiento para la preparación de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (I), o una sal, solvato, hidrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas A, B, C, D, E, F y G.

Descripciones detalladas de las etapas A, B, C, D, E. F, y G se proporcionan en este documento en otra parte.

1. Etapa A

En una forma de realización, el compuesto 2-amino-6-alcoxibenzotiazol (II) utilizado en la reacción de la Etapa A es:

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en donde R1 es un grupo protector adecuado de hidroxi fenólico. Grupos protectores adecuados de hidroxi fenólico se describen, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edición, Wiley Interscience, 2006; Kocienski, "Protecting Groups," 3ª edición, Thieme, 2005. En una forma de realización, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En una forma de realización, R1 es alquilo C1-C6 no sustituido. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de cadena lineal opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de cadena ramificada opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R1 es metilo o etilo. En algunas formas de realización, R1 es metilo. En algunas formas de realización, 2-amino-6-alcoxibenzotiazol (II) es 2amino-6-metoxibenzotiazol, que está representado por la estructura:

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En una forma de realización, 2-amino-6-metoxibenzotiazol se obtiene de un proveedor comercial, tal como, por ejemplo, Sigma-Aldrich®, Inc., Alfa Aesar, Apolo Scientific, Ltd., TCI America, y Du-Hope Grupo Internacional, Nanjing, china.

En una forma de realización, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo por agitación de una mezcla del compuesto (I) y un reactivo de desprotección en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada en un recipiente de reacción hasta que la reacción esté sustancialmente completada. En una forma de realización, se añade el compuesto (I) a una mezcla agitada de un reactivo de desprotección en un disolvente adecuado. En una forma de realización, se añade un reactivo de desprotección a una mezcla agitada del compuesto (I) en un disolvente adecuado.

En una forma de realización, el reactivo de desprotección es un reactivo adecuado para desproteger un grupo de protección de hidroxi fenólico. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª edición, Wiley Interscience, 2006. En una forma de realización, el reactivo de desprotección es el ácido bromhídrico, tribromuro de boro, ácido yodhídrico, o yodotrimetilsilano. En una forma de realización, el reactivo de desprotección es el ácido bromhídrico. En una forma de realización, el reactivo de desprotección es el ácido bromhídrico acuoso. En una forma de realización, el reactivo de desprotección es ácido bromhídrico acuoso al 48% p/p.

En una forma de realización, se utiliza un exceso molar del reactivo de desprotección en la reacción de la Etapa A. En una forma de realización, la relación molar del reactivo de desprotección con relación al compuesto (II) utilizado en la reacción de la Etapa A es de aproximadamente 1 (es decir, [reactivo de desprotección] / [compuesto (II)] = 1), aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6,

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aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, o más de aproximadamente 15. En una forma de realización, la relación molar del reactivo de desprotección con relación al compuesto (II) utilizado en la reacción de la Etapa A es aproximadamente 10.

En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico. En una forma de realización, la reacción se lleva a cabo en agua.

En una forma de realización, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una forma de realización, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo a temperatura elevada. En una forma de realización, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo en condiciones de reflujo. En una forma de realización, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20° C, aproximadamente 30° C, aproximadamente 40° C, aproximadamente 50° C, aproximadamente 60° C, aproximadamente 70° C, aproximadamente 80° C, aproximadamente 90° C, aproximadamente 100° C, aproximadamente 110° C, aproximadamente 120° C, o más de aproximadamente 120° C. En una forma de realización, la reacción de la Etapa A se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 105° C y aproximadamente 110° C.

El tiempo de reacción de la reacción de la Etapa A puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, dependiendo de la temperatura de reacción, los reactivos, y los equivalentes y las concentraciones de reactivos en la mezcla de reacción. En formas de realización específicas, el tiempo de reacción de la Etapa A es de aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas, o aproximadamente 24 horas. En algunas formas de realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, o aproximadamente 6 horas, a una temperatura de reacción entre aproximadamente 105° C y aproximadamente 110° C, cuando el reactivo de desprotección es ácido bromhídrico acuoso. En algunas formas de realización, se monitoriza el progreso de la reacción, tal como mediante la adopción de una alícuota de la mezcla de reacción, dilución con un disolvente adecuado, y análisis por HPLC. En una forma de realización, la reacción se detiene cuando la reacción se determina que está sustancialmente completada, por ejemplo, mediante el control del progreso de la reacción. En una forma de realización, la reacción se considera sustancialmente completa cuando la monitorización del progreso de la reacción por HPLC indica que 2amino-6-alcoxibenzotiazol está presente a un nivel de menos de aproximadamente 2% (es decir, % de área por HPLC < 2%) en la mezcla de reacción.

En una forma de realización, cuando la reacción de la Etapa A está sustancialmente completada, la mezcla de reacción se enfría para permitir la precipitación de producto (III). En una forma de realización, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de aproximadamente 0° C, aproximadamente 5° C, o aproximadamente 10° C. En una forma de realización, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura entre aproximadamente 0° C y aproximadamente 5° C. En una forma de realización, la mezcla de reacción se mantiene a la temperatura de enfriamiento (por ejemplo, aproximadamente 0° C, aproximadamente 5° C, o aproximadamente 10° C) durante aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,5 horas, o aproximadamente 2 horas. En algunas formas de realización, se añade un contra disolvente para facilitar la precipitación del producto (III). En otras formas de realización, no se añade contra disolvente.

En una forma de realización, la suspensión que contiene el producto precipitado (III) se filtra o centrifuga para separar el sólido de la mezcla. En algunas formas de realización, el sólido húmedo se presiona para eliminar cualquier exceso de reactivo de desalquilación u otras impurezas. En una forma de realización, el sólido se resuspende en una solución de neutralización, tal como, por ejemplo, una solución de bicarbonato de sodio saturado, y después se filtra. En una forma de realización, el producto de la torta de filtro que contiene (III) se lava con agua. En una forma de realización, el producto que contiene el sólido aislado (III) se seca al aire. En una forma de realización, el producto que contiene el sólido aislado (III) se seca al vacío. En algunas formas de realización, el sólido se seca en un horno de vacío. En una forma de realización, el secado se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una forma de realización, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 20° C, aproximadamente 25° C, aproximadamente 30° C, aproximadamente 35° C, aproximadamente 40° C, aproximadamente 45° C, o aproximadamente 50° C, durante un período de aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 18 horas , aproximadamente 20 horas, aproximadamente 22 horas, o aproximadamente 24 horas. En algunas formas de realización, el producto aislado de la Etapa A se puede purificar adicionalmente por recristalización.

En una forma de realización, el rendimiento del producto aislado de la Etapa A es de más de aproximadamente 60%, más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 85%, más de

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La reacción de la etapa B se llevó a cabo en múltiples series, variando los disolventes, la temperatura y la base. Los resultados se resumen en la siguiente tabla. El producto (V) se aisló en forma de sólidos de color amarillo o verde, con 1H RMN consistente con la estructura y una pureza de más de aproximadamente 98% por análisis por HPLC.

Tabla: Cribado de las condiciones de reacción

Nº de lote: Entrada de compuesto III (g) Equivalentes de compuesto (IV) Salida de compuesto (V) y % de rendimiento Condiciones

1: 6 1,0 2,7 g (24% de rendimiento) 30 partes de n-butanol, reflujo, 24 horas

2: 7 1,0 6,1 g (47% de rendimiento) 20 partes de n-butanol, 0,01 eq de TBAI, * reflujo, 24 horas

3: 0,5 1,3 0,85 g (90% de rendimiento) 20 partes de n-butanol, 1,2 eq de NaHCO3, reflujo, 24 horas

4: 3 1,3 5,1 g (91% de rendimiento) 20 partes de n-butanol, 1,2 eq de NaHCO3, reflujo, 24 horas

5: 3 1,1 4,7 g (83% de rendimiento) 20 partes de n-butanol, 1,2 eq de NaHCO3, reflujo, 24 horas

6: 1 1,0 0,9 g (48% de rendimiento) 30 partes de etanol, reflujo, 24 horas

7: 10 1,1 16,5 g (88% de rendimiento) 20 partes de isopropanol, 1,2 eq de NaHCO3,reflujo, 24 horas

*: TBAI = yoduro de tetrabutilamonio

C.: Preparación de 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol

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1. Ejemplo C1

Se cargó en un reactor revestido de vidrio de 2000 l (GL) DMF (298 kg), y se inició el agitador. Bajo una capa de

10 nitrógeno, el reactor se cargó con 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazo-7-ol (36,8 kg, 118,2 moles, 1,0 equivalente), hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (57,2-66,0 kg, 307,3-354,6 moles, 2,6-3,0 equivalentes), yoduro de tetrabutilamonio (8,7 kg, 23,6 moles, 0,2 equivalentes) y carbonato de potasio (49,0 kg, 354,6 moles, 3,0 equivalentes). La suspensión amarilla resultante se calentó y se agitó a 90 ± 5° C durante al menos 15 minutos, a continuación se aumentó la temperatura a 110 ± 5° C. La mezcla se agitó durante al menos 1 hora y después se

15 tomaron muestras. La reacción se consideró completada si el 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazo-7-ol era <1% por HPLC. Si la reacción no estaba completa, se continuó el calentamiento y se tomaron muestras de la reacción. Si la reacción estaba incompleta después de 6 horas, podía cargarse hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina adicional. En general, las cargas adicionales de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina no fueron necesarias en la escala dada.

El reactor se enfrió a 20 ± 5° C y se cargó con agua (247 kg) y acetona (492 kg). La mezcla se agitó a 20 ± 5° C

20 durante al menos 1 hora. El producto (VII) se aisló por filtración o centrifugación, y se lavó con agua y acetona, y después se secó en un horno de vacío a 45° C hasta peso constante para dar un sólido amarillo (46,2 kg, rendimiento 92%, pureza por HPLC = 97,4% por el área). 1H RMN (300 MHz, DMSO) conforme a la estructura.

2. Ejemplo C-2

Se añadieron 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1b]benzotiazo-7-ol, hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)-morfolina, carbonato de

25 potasio, y yoduro de tetrabutilamonio a N,N-dimetilformamida formando una suspensión amarilla que se calentó a una temperatura >50° C durante más de 3 horas. La reacción se enfrió y se recogieron los sólidos, se suspendieron en agua, se filtraron, se suspendieron en acetona, se filtraron y se lavaron con acetona para dar sólidos de color amarillo que se secaron al vacío para dar 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol.

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4. Ejemplo D-4

La reacción de la Etapa D se llevó a cabo en múltiples series en diversas condiciones, tales como, por ejemplo, variando la carga del catalizador, concentración de reactivo, temperatura de reacción, y/o procedimientos de trabajo. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.

Descripción: Serie # 1 Serie # 2 Serie # 3 Serie # 4 Serie # 5

Compuesto (VII): 2,3 g (1,0 eq.) 5,0 g (1,0 eq.) 5,0 g (1,0 eq.) 5,0 g (1,0 eq.) 5,0 g (1,0 eq.)

Ni Raney(papilla): 0,22 g (0,095 p) 0,47 g (0,095 p) 0,9 g (0,18 p) 0,9 g (0,18 p) 0,9 g (0,18 p)

Metanol: 30 ml 25 ml (5 vol.) 25 ml (5 vol.) 25 ml (5 vol.) 25 ml (5 vol.)

THF: 30 ml 25 ml (5 vol.) 25 ml (5 vol.) 25 ml (5 vol.) 25 ml (5 vol.)

Hidrógeno: 1034 kPa (150 psi) 1034 kPa (150 psi) 1034 kPa (150 psi) 1034 kPa (150 psi) 1034 kPa (150 psi)

Temperatura de reacción: RT RT RT RT RT

Tiempo de reacción: 24 horas 24 horas 24 horas 24 horas 24 horas

Elaboración: Se filtró la solución con celite, se concentró, se intercambió el disolvente con heptano, se agitaron los sólidos y filtraron, lavados con heptano Se filtró la solución con celite, se concentró, se intercambió el disolvente con heptano, se agitaron los sólidos y filtraron, lavados con heptano Se filtró la solución con celite, se concentró, se intercambió el disolvente con heptano, se agitaron los sólidos y filtraron, lavados con heptano Se filtró la solución con celite, se lavó con THF, se concentró, se intercambió el disolvente con heptano, se agitaron los sólidos y filtraron, lavados con heptano Se filtró la solución con celite. La torta de filtrado de celite se puso a reflujo con THF, se lavó con THF caliente, se concentró, se intercambió el disolvente con heptano, se agitaron los sólidos y filtraron, lavados con heptano

Producto (VIII): 1,9 g 3,88 g 1,11 g 2,6 g 4,4 g

Rendimiento: 88% 83,4% 56 94,6%

Pureza HPLC: 95,6% 77,5% 91% 93,8%

Descripción: Serie # 6 Serie # 7 Serie # 8

Compuesto (VII): 5,0 g (1,0 eq.) 75,0 g (1,0 eq.) 1398 g (4 x 282 g) (1 x 270 g)

Ni Raney(papilla): 0,9 g (0,18 p) 13,5 g (0,18 p) 50,76 g para 4 exp. 48,69 g para 1 exp.

Metanol: 25 ml (5 vol.) 750 ml (10 vol.) 2820 ml 10 vol. para 4 exp. 2705 ml 10 vol. para 1 exp.

THF: 25 ml (5 vol.) 750 ml (10 vol.) 2820 ml 10 vol. para 4 exp. 2705 ml 10 vol. para 1 exp.

Hidrógeno: 1034 kPa (150 psi) 1034 kPa (150 psi) 1034 kPa (150 psi)

Temp. de: 50º C 50º C 50º C

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Disolvente usado en la reacción de la etapa F: Rendimiento de la reacción Pureza del compuesto (I) % área por HPLC Impureza de urea simétrica % área por HPLC

THF: 96,2% 92,4% 5,5%

Tolueno: 85% 96,9% 0,28%

MTBE: 85% 93,8% 6,2%

THF/DCM (1:1): N/A 89,0% 0,55%

DCM: 85,5% 98,2% 0%

3. Ejemplo F-3

La reacción de la Etapa F se llevó a cabo en múltiples series en diversas condiciones, tales como, por ejemplo,

variando las condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura de reacción, tiempo de reacción, equivalentes de los

5 reactivos utilizados, disolventes, y/o procedimientos de trabajo. Los resultados se resumen en la siguiente tabla. Las

series 1-8 se llevaron a cabo en THF como disolvente. Se evaluaron varias condiciones de procedimientos de

trabajo en las series 1-4. Se utilizaron diferentes equivalentes de 3-amino-5-t-butilisoxazol fenil carbamato en las

series 5-8, con el fin de minimizar la formación de la impureza de urea simétrica (XI). Las series 9-12 se realizaron

para evaluar la reacción en condiciones ácidas. Se utilizaron varios disolventes en las series 13-17 para optimizar el 10 rendimiento y la pureza del producto deseado y minimizar la formación de la impureza de urea simétrica (XI). Las

series 18-22 se llevaron a cabo en DCM.

Descripción: Serie # 1 Serie # 2 Serie # 3 Serie # 4

Compuesto (VIII): 1,5 g (1,0 eq.) 2,0 g (1,0 eq.) 4,0 g (1,0 eq.) 65,0 g (1,0 eq.)

3-amino-5-tbutilisoxazol fenil carbamato: 0,99 g (1,0 eq.) 1,32 g (1,0 eq.) 2,64 g (1,0 eq.) 42,9 g (1,0 eq.)

DMAP: 30 mg (0,06 eq.) 40 mg (0,06 eq.) 80 mg (0,06 eq.) 1,3 g (0,06 eq.)

TEA: 60 µl (0,15 eq.) 80 µl (0,15 eq.) 150 µl (0,15 eq.) 3,38 ml (0,15 eq.)

THF: 19 ml 25 ml 50 ml 820 ml

Temp. reacción (º C): 60 60 60 60

Tiempo reacción (hrs): 18 18 18 28

Elaboración: Enfriamiento a RT, filtración de sólidos, lavado con heptano, sólidos obtenidos como 1ª cosecha; filtrado de THF triturado con heptano, sólidos filtrados como 2ª cosecha Enfriamiento en baño de hielo, filtración de sólidos, lavado con heptano Mezcla de reacción se concentró a 20 g y se añadió 20 ml de heptano y se trituró durante 1 hr. Se filtró y los sólidos se lavaron con heptano Mezcla de reacción se concentró a 250 g y se añadió 400 ml de heptano y se trituró durante 1 hr. Se filtró y los sólidos se lavaron con heptano

Compuesto (I): 1,8 g 1ª cosecha: 1,2 g 2ª cosecha: 0,6 g 1,86 g 5,4 g 92,3 g

Rendimiento: 84,5% 65,5% 94,7% 99%

Pureza HPLC: 1ª cosecha: 98,5% 2ª cosecha: 95% 99,3% 98,1% 89,6%

Descripción: Serie # 5 Serie # 6 Serie # 7 Serie # 8

Compuesto (VIII): 5,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.)

3-amino-5-tbutilisoxazol fenil carbamato: 3,3 g (1,0 eq.) 2,02 g (1,02 eq.) 2,08 g (1,05 eq.) 2,18 g (1,10 eq.)

DMAP: 100 mg (0,06 eq.) 60 mg (0,06 eq.) 60 mg (0,06 eq.) 60 mg (0,06 eq.)

TEA: 190 µl (0,15 eq.) 160 µl (0,15 eq.) 160 µl (0,15 eq.) 160 µl (0,15 eq.)

THF: 63 ml 38 ml (12,6 vol.) 38 ml (12,6 vol.) 38 ml (12,6 vol.)

Temp. reacción (º C): 60 60 60 60

Tiempo reacción: 23,5 horas 23,5 horas 5 horas

Elaboración: Concentrado a 24 g, papilla triturada a RT con 30 ml heptano (6 vol.) durante 23 hrs, filtrado, lavado con 6 vol. de heptano Enfriado a 0º C, filtrado, lavado con 6 vol. THF helado, secado al vacío a 45º C Enfriado a 0º C, filtrado, lavado con 6 vol. THF helado, secado al vacío a 45º C Mezcla de reacción dividida en 2 porciones de 20,7 g cada una. Porción 1 enfriada a 0º C, filtrada y lavada con THF helado. Porción 2 concentrada a 11 g, filtrada y lavada con THF. Ambos sólidos secados al vacío a 45º C

Rendimiento: 96,22% 72,11% 68,92% Porción 1: 56,95% Porción 2: 65,68%

Cantidad de impureza a Rt = 7,0 y 21,5 min: 7,0 min = 5,53% 21,5 min = 0% 7,0 min =4,49% 21,5 min = 0,34% 7,0 min = 6,48% 21,5 min = 0% Porción 1: 7,0 min = 5,31% 21,5 min = 0% Porción 2: 7,0 min = 5,33% 21,5 min = 0%

Pureza HPLC: 92,40% 94,32% 92,57% Porción 1: 93,50% Porción 2: 93,72%

Descripción: Serie # 9 Serie # 10 Serie # 11 Serie # 12

Compuesto (VIII): 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.)

3-amino-5-t-butilisoxazol fenil carbamato: 2,18 g (1,10 eq.) 2,18 g (1,10 eq.) 2,18 g (1,10 eq.) 2,18 g (1,10 eq.)

HCl 4M en dioxano (reacción en condiciones ácidas): 1920 µl (1,01 eq.) 1920 µl (1,01 eq.) 1920 µl (1,01 eq.) 1920 µl (1,01 eq.)

Disolvente: THF, 38 ml (12,6 vol.) Clorobenceno, 38 ml (12,6 vol.) Tolueno, 38 ml (12,6 vol.) Tolueno, 38 ml (12,6 vol.)

Temp. reacción (º C): 60 60 60 60

Tiempo reacción: 21 horas 21 horas 21 horas 21 horas

Elaboración: Mezcla de reacción descartada Mezcla de reacción descartada Mezcla de reacción descartada Mezcla de reacción descartada

Cantidad de impureza a Rt = 7,0 y 21,5 min: NA NA NA NA

Pureza HPLC: 3,39% 4,43% 1,61% 3,50%

Descripción: Serie # 13 Serie # 14 Serie # 15 Serie # 16

Compuesto (VIII): 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 5,0 g (1,0 eq.)

3-amino-5-tbutilisoxazol fenil carbamato: 2,18 g (1,10 eq.) 2,18 g (1,10 eq.) 2,64 g (1,0 eq.) 3,63 g (1,10 eq.)

DMAP: 60 mg (0,06 eq.) 60 mg (0,06 eq.) 60 mg (0,06 eq.) 100 mg (0,06 eq.)

TEA: 160 µl (0,15 eq.) 160 µl (0,15 eq.) 160 µl (0,15 eq.) 177 µl (1,0 eq.)

Disolvente: 30 ml (10 vol.) 1 = Tolueno 2 = DCM 3 = MTBE 30 ml (10 vol.) 1 = Tolueno 2 = DCM 30 ml (10 vol.) 1:1 THF:DCM 50 ml (10 vol.) DCM

Temp. reacción (º C): 1 = 60 2 = 30 3 = 40 1 = 100 2 = 40 55 40

Tiempo reacción: 1 = 21 horas 2 = 21 horas 3 = 21 horas 1 = 17 horas 2 = 21,5 horas 4,5 horas 17 horas

Elaboración: 1 = enfriado a 0º C, filtrado, lavado con tolueno helado 2 = concentrado a 18 g, cargado 3 vol. heptano, agitado a 0º C durante 1 hr, filtrado, lavado con heptano helado 3 = Enfriado a 0º C, filtrado, lavado MTBE helado. Sólidos secados a 45º C 1 = IPC de 17 hr mostró 2,92% de urea simétrica, mezcla de reacción se descartó 2 = Enfriado a 0º C, filtrado, lavado DCM helado, secado al vacío a 45º C Mezcla de reacción descartada, se detectó la formación de urea simétrica Concentrado a 30 g, enfriado a 0º C, filtrado, sólidos secados al vacío a 45º C

Purificación: Sólidos del experimento DCM divididos en dos porciones de 1,615 g: Porción 1 = triturada a RT con 16 ml (10 vol.) de heptano: EtOH 9:1 durante ~ 2,5 hr, filtrado, lavado con heptano Porción 2 = triturada a RT con 33,6 ml (21 vol.) agua:sol. NaOH 1N acuosa 20:1 durante ~ 2,5 hr, filtrado, lavado con agua NA NA NA

Rendimiento: Elaboración 1 = 85% 2 = 85% 3 = 85% Purificación Porción 1 de DCM = 99% 1 = NA 2 = 76,29% NA 85,51%

Descripción: Serie # 13 Serie # 14 Serie # 15 Serie # 16

Porción 2 de DCM = 98,84%

Cantidad de impureza a Rt = 7,0 y 21,5 min: 1) 7,0 min = 0,28% 21,5 min = 0% 2) 7,0 min = 0% 21,5 min = 0% 3) 7,0 min = 6,22% 21,5 min = 0% 1) 7,0 min = 2,92% 21,5 min = 2,85% 2) 7,0 min = 0% 21,5 min = 0% 7,0 min = 0,55% 21,5 min = 2,50% 7,0 min = 0% 21,5 min = 0%

Pureza por HPLC: Elaboración 1 = 96,67% 2= 98,19 3 = 93,83% Purificación Porción 1 de DCM = 97,99% Porción 2 de DCM = 98,8% 2 = 99,7% 89% 96,88%

Comentarios: En condiciones anhidras (N2) En condiciones anhidras (N2)

Descripción: Serie # 17 Serie # 18 Serie # 19 Serie # 20

Compuesto (VIII): 3,0 g (1,0 eq.) 3,0 g (1,0 eq.) 20,0 g (1,0 eq.) KF seco: 0,2% 20,0 g (1,0 eq.)

3-amino-5-tbutilisoxazol fenil carbamato: 2,18 g (1,10 eq.) 2,18 g (1,10 eq.) 13,86 g (1,05 eq.) 14,52 g (1,10 eq.)

DMAP: 60 mg (0,06 eq.) 60 mg (0,06 eq.) 0,4 g (0,06 eq.) 0,4 g (0,06 eq.)

TEA: 1,06 ml (1,0 eq.) 1,06 ml (1,0 eq.) 1,06 ml (0,15 eq.) 1,06 ml (0,15 eq.)

Disolvente: 15 ml DMF 22,5 ml (7,5 vol.) DCM 150 ml (7,5 vol.) DCM 150 ml (7,5 vol.) DCM

Temp. reacción (º C): 60 40 40 40

Tiempo reacción (horas): 4 24 48 40

Elaboración: No hubo elaboración Mezcla de reacción se enfrió a 0º C y se filtró y lavó con DCM frío Mezcla de reacción se enfrió a 0º C y se filtró y lavó con DCM frío Mezcla de reacción se enfrió a 0º C y se filtró y lavó con DCM frío

Rendimiento: 63,6% 81% 80%

Cantidad de impureza a Rt = 7,0 y 21,5 min: 21,5 min = 2,4% 2,8 min = 0,35% 2,8 min = 0,22%

6,6 min = 0,7%: 6,6 min = 0,2%

Descripción: Serie # 17 Serie # 18 Serie # 19 Serie # 20

Pureza por HPLC: 96,7% 98,6% 98,7%

Descripción: Serie # 21 Serie # 22

Compuesto (VIII): 20,0 g (1,0 eq.) 1037,0 g (1,0 eq.)

3-amino-5-t-butilisoxazol fenil carbamato: 13,86 g (1,05 eq.) 718,8 g (1,05 eq.)

DMAP: 0,4 g (0,06 eq.) 20,75 g (0,06 eq.)

TEA: 1,06 ml (0,15 eq.) 55,1 ml (1,0 eq.)

Disolvente: 150 ml (7,5 vol.) DCM 7782 ml (7,5 vol.) DCM

Temp. reacción (º C): 40 40

Tiempo reacción (horas): 48 h 21,5 h

Elaboración: Mezcla de reacción se enfrió a 0º C y se filtró y lavó con DCM frío Mezcla de reacción se enfrió a 0º C y se filtró y se lavó con DCM frío

Rendimiento: 70% 68,6%

Cantidad de impureza a Rt = 7,0 y 21,5 min: 2,8 min = 0,6% 21,5 min = 2,4%

Pureza por HPLC: 98,5% 98,5%

Comentarios: Sólidos del filtrado = 380 g pureza: 88% (6,6 min = 5,2%, 21,7 min = 5,1%)

4. Ejemplo F-4

Se añadió al reactor A bajo una atmósfera de nitrógeno 7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-2-(4

5 aminofenil)imidazo[2,1b]benzotiazol (1 kg) y DMAP (0,02 kg). Se añadió al reactor B en una atmósfera de nitrógeno, 3-amino-5-t-butilisoxazol fenil carbamato (0,73 kg) y DCM (5,6 l). El DCM utilizado tenía un contenido de agua de menos de 0,05% p/p. La mezcla en el reactor B se agitó hasta la disolución. La solución se transfirió al reactor A (la solución puede ser filtrada al meterla en el reactor A para eliminar cualquier impureza insoluble en el material de partida de carbamato), y la mezcla se agitó en el reactor A. El reactor B se lavó con DCM (0,8 l) y el lavado se

10 transfirió al reactor A. El reactor A se lavó con DCM (0,9 l). Se añadió al reactor A trietilamina (0,1 l) y el recipiente de carga y las líneas se enjuagaron con DCM (0,1 l) en el reactor A. La mezcla se calentó entonces a reflujo y se agitó a reflujo hasta que se completó la reacción (como se monitoriza por HPLC vigilando el consumo de material de partida).

La mezcla de reacción se enfrió (por ejemplo, durante de 2 a 3 horas) a una temperatura entre -5° C y 5° C (por

15 ejemplo, 0° C). Después, la mezcla se agitó durante de 2 a 3 horas a una temperatura entre -5° C y 5° C (por ejemplo, 0° C). La suspensión se filtró. El sólido se lavó con DCM frío (2 x 1,5 l) (pre-enfriado a una temperatura entre -5° C y 5° C). El sólido se secó al vacío a una temperatura de menos de 45° C hasta que el contenido de DCM fue de menos de 1000 ppm (por ejemplo, por debajo de 600 ppm) analizándolo por GC. Se obtuvo el producto deseado que tenía aproximadamente 99% de pureza por HPLC.

20 G. Preparación del dihidrocloruro de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea

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(área). MS: 561,2 (M+1)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) se ajustó a la estructura. Análisis elemental (EA): teórico, 54,97% C; 5,41% H; 13,26% N; 5,06% S; 11,19% Cl; real, 54,45% C; 5,46% H; 13,09% N; 4,99% S; 10,91% Cl.

4. Ejemplo G-4

Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 l equipado con un agitador mecánico, una manta de

5 calefacción, un condensador y una entrada de nitrógeno, N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea (1052,4 g, 1,877 moles, 1,0 equivalente) y metanol (21 l). El reactor se calentó y se agitó. A una temperatura interna de > 50° C, se cargó HCl concentrado (398,63 ml, 4,693 moles, 2,5 equivalentes) durante 5 minutos a través de un embudo de adición. Durante la adición, la mezcla cambió de una suspensión de color amarillo pálido a una suspensión blanca. La temperatura interna era de 55° C al final de

10 la adición. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, a continuación, se interrumpió el calentamiento y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla en dos porciones, y cada torta de filtro se lavó con metanol (2 x 1 l), se transfirió a bandejas y se secó en un horno de vacío (45° C) hasta peso constante. Las bandejas secas se combinaron para producir 1141,9 g de la sal (96% de rendimiento, 99,1% de pureza por HPLC, 10,9% de cloruro por titulación).

15 5. Ejemplo G-5

La reacción de la Etapa G se llevó a cabo en múltiples series en diversas condiciones, tales como, por ejemplo, variando equivalentes de ácido clorhídrico utilizado, tiempo de reacción, y/o procedimientos de elaboración. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.

Descripción: Serie # 1 Serie # 2 Serie # 3 Serie # 4 Serie # 5 Serie # 6

Compuesto (1) Base libre (g): 1,5 (1,0 eq.) 5,0 (1,0 eq.) 5,0 (1,0 eq.) 5,0 (1,0 eq.) 5,0 (1,0 eq.) 5,0 (1,0 eq.)

HCl conc.: 0,22 ml (0,98 eq) 0,86 ml (0,98 eq) 0,86 ml (0,98 eq) 0,86 ml (0,98 eq) 1,9 ml (2,5 eq) 1,9 ml (2,5 eq)

Metanol: 75 ml 158 ml 200 ml 150 ml 150 ml 150 ml

Temp. reacc.: reflujo reflujo reflujo reflujo reflujo reflujo

Tiempo de reac. (horas): 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0

Elaboración: Mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH frío Mezcla de reacción se concentró a 72 g y se enfrió a 0º C, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH frío Mezcla de reacción se concentró a 72 g y se enfrió a 0º C, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH frío Mezcla de reacción se concentró a 72 g y se enfrió a 0º C, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH frío Mezcla de reacción se concentró a 72 g y se enfrió a 0º C, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH frío Mezcla de reacción se concentró a 72 g y se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH

Compuesto (I) sal HCl (g): 1,35 4,8 4,89 4,8 5,3 5,29

Rendimiento: 79% 85,7% 86% 85,6% 93,6% 93,6%

Pureza por HPLC: 99,2% 99,4% 99,68% 99,3% 98,5% 97,2% 98,3%

Comentarios: Pureza por HPLC: 99,93% Impureza:0,07% SM 89,6% puro. 0,65% urea sim. sal mono HCl SM 89,6% puro. 0,8% urea sim. sal mono HCl SM 89,6% puro. 1,16% urea sim. sal di HCl SM 89,6% puro. 0,63% urea sim. sal di HCl

Descripción: Serie # 7 Serie # 8 Serie # 9 Serie # 10 Serie # 11 Serie # 12

Compuesto (1) Base libre (g): 5,0 (1,0 eq.) 5,0 (1,0 eq.) 3,0 (1,0 eq.) 20,0 (1,0 eq.) 1052,0 (1,0 eq.) 20,0 (1,0 eq.)

HCl conc.: 1,9 ml (2,5 eq) 1,89 ml (2,5 eq) 1,14 ml (2,5 eq) 7,58 ml (2,5 eq) 398,63 ml (2,5 eq) 7,58 ml (2,5 eq)

Metanol: 100 ml 100 ml (20 vol) 60 ml (20 vol) 400 ml (20 vol) 21048 ml (20 vol) 400 ml (20 vol)

Temp. de reacción: reflujo reflujo reflujo reflujo reflujo reflujo

Tiempo de reacción (horas): 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Elaboración: Mezcla de reacción se concentró a 72 g y se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH Mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH Mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH Mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH Mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con 2 X 1,0 l MeOH Mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH

Compuesto (I) sal HCl (g): 5,12 5,27 3,29 21,7 1141,9 20,37

Rendimiento: 90,6% 93% 96,4% 96% 96% 90%

Pureza por HPLC: 97,4% 97,1% 98,6% 99,6% 99,1% 99,9%

Comentarios: SM 89,6% puro. 0,6% Impureza a 7,0 1,98 min = 0,7% XRPD tomado XRPD tomado;

urea sim. Di HCl sal: min = 1,2%

21,5 min = 0,97%: Contenido de Cl= 10,9%

H. Datos analíticos

Dihidrocloruro de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2il]fenil}urea

5 Se preparó un lote de aproximadamente 30 gramos de dihidrocloruro de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2morfolin-4-il-etoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}urea utilizando los métodos descritos en el presente documento. Este lote fue preparado según los requisitos para la producción de Ingredientes Farmacéuticos Activos Clínicos (API) bajo condiciones de GMP. Se obtuvieron los datos analíticos para este lote, y se proporcionan datos representativos en este documento.

10 Resumen de los datos analíticos para la sal de dihidrocloruro.

Aspecto: Sólido blanco

Identidad: Tiempo de retención del pico activo dentro del 2% de los estándares de referencia

Infrarrojo FT: Consistente con los estándares de referencia de infrarrojo

Espec. de masas: Consistente con el peso molecular

XRPD: Consistente con el estándar

Resto de ignición: 0,06%

Contenido de cloruro: 11,1%

HPLC: Ninguna impureza ≥ 0,05% detectada Impurezas totales menos del 2,0%

Ensayo: 102,4% p/p en base anhidra

Metales pesados: < 20 ppm

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Claims

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