KR20120081622A - 이미다조［2,1-ｂ］［1,3］벤조티아졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법을 제공한다. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아는 증식성 질병, FLT-3 매개된 질병 및 암을 포함하나 이에 한정되지 않는 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 유용하다. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아는 하기 구조로 제시된다:
화학식 Ⅰ

Description

이미다조［2,1-Ｂ］［1,3］벤조티아졸 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZO[2,1-Ｂ][1,3]BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES}

본원은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.

본원은 2009년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 제61/258,550호(그 내용은 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다)에 대해 우선권을 주장한다.

N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조방법이 본 명세서에서 제공된다. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아는 증식성 질환, FLT-3 매개된 질환 및 암을 포함하나 이에 한정되지 않는 질병이나 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용하다.

단백질 키나제는 단백질의 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상의 히드록실 기의 인산화를 촉매화하는 효소이다. 단백질 키나제, 예를 들어 수용체 티로신 키나제(RTK)는 성장 인자 수용체로 작용할 수 있고 세포 주기, 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸과 같은 세포의 기능을 조절하는 세포 신호 변환 경로에서 중요한 역할을 맡을 수 있다. RTK의 정도를 벗어나거나 과도한 활성 또는 활성의 조절 이상이 양성 및 악성 증식성 질환 뿐만 아니라 암, 예를 들어 자가면역 질병을 일으키는 면역계의 부적절한 활성화로 인한 염증성 질환 및 면역계 질환을 포함하는 많은 질병 상태에서 관찰되었다.

특정 키나제의 억제자가 또한 키나제가 (잘못 조절되지 않더라도) 질병 상태의 유지에 필수적인 경우에 질병의 치료에서 유용성을 갖는다. 이들 경우에 키나제 활성의 억제는 이들 질병에 대한 일시적인 처방 또는 치유법으로 작용할 것이다. 예를 들어 인간 파필로마 바이러스와 같은 많은 바이러스는 세포 주기를 방해하고 세포를 세포 주기의 S기로 보낸다(예를 들어 문헌[U.S. Mortality Data 2006, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention (2009)] 참조). 키나제 억제자에 의한 필수적인 S기 개시 활성의 억제는 바이러스 감염 후 세포가 DNA 합성기로 진입하는 것을 막아 바이러스 생활 주기를 방해하여 바이러스 복제를 막는다. 동일한 원칙이 또한 세포 주기 특정 화학치료제의 독성으로부터 신체의 정상적인 세포를 보호하는데 사용될 수 있다(예를 들어 문헌[Stone et al, Cancer Res. 56, 3199-3202 (1996); Kohn et al, J. Cell. Biochem. 54, 44-52 (1994)]).

FLK-2(태아 간 키나제 2) 및 STK-1(줄기 세포 키나제 1)으로도 알려진 Fms 유사 티로신 키나제 3(FLT 3)는 조혈 줄기 세포의 증식 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3 수용체 키나제는 정상적인 조혈 세포, 태반, 생식선 및 뇌에서 발현된다. 이 키나제는 80% 이상의 골수 환자의 세포 및 급성 림프아구성 백혈병 환자의 극히 일부에서 매우 높은 수준으로 발현된다. 이 효소는 또한 림프성 모세포 발증에서 만성 골수 백혈병을 갖는 환자로부터 온 세포에서 발견될 수 있다.

덧붙여, FLT 키나제는 30%의 급성 골수 백혈병(AML) 및 급성 림프아구성 백혈병(ALL)의 아집단에서 돌연변이된다(예를 들어 문헌[Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer 3, 650-665 (2003)] 참조). FLT3에서 가장 일반적인 활성화 돌연변이는 막 근접 영역 내의 내부 순차 중복이다. 키나제 도메인에서 점 돌연변이, 삽입 또는 결실은 덜 일반적이다. 이들 돌연변이 FLT3 키나제 중 몇몇은 본질적으로 활성이다. FLT3 돌연변이는 나쁜 예후와 관련되어 왔다(예를 들어 Malempati et al., Blood 104, 11 (2004) 참조).

12개 이상의 알려진 FLT3 억제자가 개발되고 있고 몇몇은 AML에 대해 가망있는 임상 효과를 나타내었다(예를 들어 Levis et al. Int. J. Hematol. 82, 100-107 (2005) 참조). 몇몇 소분자 FLT3 억제자가 FLT3 활성화 돌연변이를 갖는 세포주에서 아포토시스를 유도하고 그들의 골수 세포에서 돌연변이 FLT3을 발현하는 마우스의 생존을 연장시키는데 효과적이라는 것이 보고되었다(예를 들어 문헌[Levis et al, Blood 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cancer Cell 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood 100, 2941-2949 (2002)]. 참조).

덧붙여 암은 세계적으로 주요한 공중 보건 문제이다. 2006년에 미국에서만 대략 560,000명의 사람들이 암으로 사망하였다(예를 들어 문헌[U.S. Mortality Data 2006, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention (2009)] 참조). 많은 유형의 암이 의학 문헌에 기재되어 왔다. 예는 혈액, 뼈, 피부, 폐, 결장, 유방, 전립선, 난소, 뇌, 신장, 방광, 췌장 및 간의 암을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 암 발생은 일반 대상의 나이에 따라 그리고 암의 새로운 형태가 발달함에 따라 계속해서 증가한다. 암 환자를 치료하기 위한 효과적인 치료법에 대한 계속적인 필요성이 존재한다.

키나제 억제자는 현재 증식성 질병, FLT-3 매개 질병 및 암과 같은 질병 치료를 위해 개발되고 있다. 키나제를 억제하는 소분자 동정에서의 성공에도 불구하고 인간의 사용에 적합한 새로운 키나제 억제자 화합물 및 이들 키나제 억제자 화합물을 제조하기 위한, 안전하고 효과적이고 측정할 수 있고/거나 경제적으로 실행가능한 방법 및/또는 다른 잠재력 있는 잇점을 갖는 공정이 계속 필요하다.

N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 제조하기 위한 새로운 방법이 본 명세서에서 제공된다. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아는 미국 특허 출원 공개 번호 제2007/0232604호, 제2009/0123418호 및 제2009/0131426호에 기재되고 각각은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

출원의 본 섹션에서 임의의 참조의 인용은 그러한 참조가 본 출원의 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않는다.

N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조에 유용한 방법이 본 명세서에서 제공된다. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아는 하기 구조로 제시된다:

[화학식 Ⅰ]

한 구현예에서 특히 안전하고, 효율적이고 비용면에서 효과적이고/거나 쉽게 측정할 수 있는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조에 유용한 공정이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 실질적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조에 유용한 방법이 제공된다. 한 구현예에서 인간에서의 사용에 적합한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조에 유용한 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체와 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 생산하는 단계를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조에 유용한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체는 페닐 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트이다.

한 구현예에서 본 명세서의 이외에 기재된 A, B, C, D, E, F 및 G의 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 2-아미노-6-알콕시벤조티아졸 (Ⅱ)(이 때, R¹은 적합한 페놀성 히드록실 보호 기임)를 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)으로 전환시키는 단계("단계 A")를 포함하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 적합한 페놀성 히드록실 보호 기는 예를 들어 문헌[Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4^th Edition, Wiley Interscience, 2006 및 Kocienski, "Protecting Groups," 3^rd Edition, Thieme, 2005]에 기재되고 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함된다. 한 구현예에서 R¹은 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 한 구현예에서 R¹은 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이다. 한 구현예에서 R¹은 메틸이나 에틸이다. 한 구현예에서 R¹은 메틸이다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 페놀성 히드록실 보호 기를 탈보호화하기에 적합한 조건하에 수행된다(예를 들어 문헌[Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4^th Edition, Wiley Interscience, 2006; Kocienski, "Protecting Groups," 3^rd Edition, Thieme, 2005] 참조). 한 구현예에서 단계 A의 반응은 브롬화수소 산(HBr), 삼브롬화 보론(BBr₃), 요오드화 수소산(HI) 또는 요오도트리메틸실란(TMSI)의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 브롬화 수소산의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 수성 HBr에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 환류하는 조건하에 수성 HBr에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 105℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 2-아미노-6-시드록시벤조티아졸 (Ⅲ)을 화합물 (Ⅳ)(이 때, X¹은 이탈 기임)와 반응시켜 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)을 생산하는 단계("단계 B")를 포함한다. 한 구현예에서 X¹은 할로, 알킬술폰산염 또는 아릴술폰산염이다(예를 들어 문헌[Prakash, et al, Synlett 1994, 221; Moriarty, et al, Synthesis 1992, 845] 참조). 한 구현예에서 X¹은 할로이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅳ)는 2-브로모-4'-니트로아세토페논이다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 중탄산 나트륨의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 알코올성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 염기의 존재하에 알코올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 알코올에서 수행된다. 구현예에서 단계 B의 반응은 염기의 존재하에 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 환류 조건하에 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 110℃ 내지 115℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)를 화합물 (Ⅵ)(이 때 X²는 이탈 기임)와 반응시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)을 생산하는 단계("단계 C")를 포함한다. 한 구현예에서 X²는 할로, 알킬술폰산염 또는 아릴술폰산염이다(예를 들어, 문헌[Prakash, et al., Synlett 1994, 221; Moriarty, et al., Synthesis 1992, 845] 참조). 한 구현예에서 X²는 할로이다. 한 구현예에서 X²는 토실산염, 노실산염, 메실산염 또는 트리플레이트이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅵ)은 4-(2-클로로에틸)모르폴린이다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 탄산 칼륨의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 요오드화 테트라부틸암모늄의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 탄산 칼륨 및 요오드화 테트라부틸암모늄의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 약 90℃ 내지 약 110℃에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

[화학식 Ⅵ]

[화학식 Ⅶ]

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)을 환원하여 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다졸[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)을 생산하는 단계("단계 D")를 포함한다. 한 구현예에서 단계 D는 수소 또는 포름산, 암모늄 포름산염 및 시클로헥사디엔을 포함하나 이에 한정되지 않는 수소 전달 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 피리디늄 촉매의 존재하에 산, 수소화 알루미늄 리튬, 디티온산 나트륨 및 금속 사마륨의 존재하에 염화 주석, 금속 주석 또는 철을 포함하나 이에 한정되지 않는 환원제의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 팔라듐 촉매, 로듐 촉매 및 루테늄 촉매를 포함하나 이에 한정되지 않는 환원 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 수산화 팔라듐, 래니 니켈(래니 Ni)을 포함하나 이에 한정되지 않는 환원 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 래니 Ni의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 수소 대기하에 래니 Ni의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 약 150psi 수소 대기하에 래니 Ni의 존재하에 수행된다. 한 구현예에에서 단계 D의 반응은 메탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 테트라히드로푸란(THF)에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 메탄올 및 THF의 혼합물에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 물의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 약 50℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다. 한 구현예에서 단계 D의 생성물은 헵탄과 같은 비극성 용매의 존재하에 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

[화학식 Ⅷ]

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 (Ⅸ)를 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)(이 때, R²는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬)로 변환하는 단계("단계 E")를 포함한다. 힌 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환된다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 전자 당김 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 니트로페닐이다. 한 구현예에서 R²는 페닐이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)은 페닐 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트이다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 카르바메이트 형성 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 클로로포름산염 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 페닐 클로로포름산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 탄산 칼륨의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 극성 용매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 THF에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 약 20℃에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다. 한 구현예에서 단계 E의 생성물은 예를 들어 물 및 에탄올의 혼합물과 같은 반용매의 존재하에 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

[화학식 Ⅸ]

[화학식 Ⅹ]

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페킬)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)을 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)과 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)을 생산하는 단계("단계 F")를 포함한다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F는 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 3차 아민의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 트리에틸아민의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 디클로로메탄에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 약 40℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 환류 조건하에 디클로로메탄에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 0.8(즉, [화합물 (Ⅹ)]/[화합물 (Ⅷ)=0.8], 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2.0이다. 한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2 또는 약 1.3이다. 한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 1.0 및 약 1.5이다. 한 구현예에서 단계 F의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,2]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 산 부가 염으로 변환시키는 단계("단계 G")를 포함한다. 한 구현예에서 산 부가 염은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아놀-2-일]페닐}우레아의 염산염이다. 한 구현예에서 산 부가 염은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염이다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 메탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 수성 염산의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 약 65℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 환류 조건하에 메탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 자유 염기에 대해 2당량 초과의 산 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 자유 염기에 대한 단계 G의 반응에서 사용되는 산, 예를 들어 염산의 몰 비는 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5 또는 약 3.0이다. 한 구현예에서 자유 염기에 대한 단계 G의 반응에서 사용되는 산, 예를 들어 염산의 몰 비는 약 2.0, 약 2.5 또는 약 3.0이다. 한 구현예에서 단계 G의 반응의 생성물은 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다.

한 구현예에서 단계 A, B, C, D, E, F 또는 G 반응은 실질적 완료로 수행된다. 한 구현예에서 본 명세서에 기재된 단계 중 임의의 하나의 반응은 HPLC, GC 또는 TLC를 포함하나 이에 한정되지 않는 방법에 의해 모니터링된다.

도 1a 및 1b는 화합물 (Ⅰ)에 대한 합성 반응식을 제공한다.
도 2는 DMSO-d₆에서 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 5는 DMSO-d₆에서 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)의 MS 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 DMSO-d₆에서 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)의 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 9는 DMSO-d₆에서 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 11은 DMSO-d₆에서 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 13은 DMSO-d₆에서 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 (Ⅹ)의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 (Ⅹ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 15는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)의 DMSO-d₆에서 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 17은 이전에, 예를 들어 미국 특허 공개 제2009/0131426호(도 66)에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 18은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 19는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 20은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 DMSO-d₆에서 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 DMSO-d₆에서 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 DMSO-d₆에서 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 23은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 DMSO-d₆에서 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 24는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 DMSO-d₆에서 DSC 스펙트럼을 나타낸다.

달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기계적이고 과학적인 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것들과 같은 동일한 의미를 갖는다. 약자는 문헌[J. Org. Chem. 2007, 72, 23A]에 정의된 바와 같다. 모든 본 명세서에 언급된 출판물 및 특허는 그 전체가 본 명세서에 참조로 삽입된다.

A. 정의

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "방법"이라는 용어는 본 명세서에서 제공되는 화합물을 제조하기에 유용한, 본 명세서에 기재된 방법을 일컫는다. 당업자에게 잘 알려진, 본 명세서에 기재된 방법의 변경(예를 들어 시작 물질, 시약, 보호 기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)이 또한 본 문헌에 의해 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "첨가하다", "반응시키다", "혼합하다" 등의 용어는 하나의 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응 기 등을 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응 기 등과 접촉시키는 것을 의미한다. 달리 특정되지 않으면, 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응 기 등은 개별적으로, 동시에 또는 각자 첨가될 수 있거나 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 그들은 열의 존재 또는 부재하에 첨가될 수 있고 임의적으로 불활성 대기하에 첨가될 수 있다. "반응시키다"는 반응 기가 동일한 분자에 있는 제자리 형성 또는 분자내 반응을 일컬을 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 당업자에 의해 측정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하고 부분적으로 값이 어떻게 측량되었는지 또는 측정되었는지에 달려있다. 특정 구현예에서 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 1, 2, 3 또는 4의 표준편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 소정 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "실질적으로 완료하다" 또는 "실질적 완료"가 되도록 한다는 것은 반응이 목적 생성물의 퍼센트 수율로 약 50% 이상, 퍼센트 수율로 약 60% 이상, 퍼센트 수율로 약 70% 이상, 퍼센트 수율로 약 80% 이상, 퍼센트 수율로 약 90% 이상, 퍼센트 수율로 약 95% 이상, 퍼센트 수율로 약 97% 이상을 포함하는 것을 의미한다. 그렇지 않으면 "실질적으로 완료하다" 또는 "실질적 완료"는 반응이 그 시작 양에 비해 시작 물질의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.05% 미만 또는 약 0.01% 미만의 시작 물질을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 화합물이 "실질적으로 자유"인 조성물은 약 20중량% 미만, 약 10중량% 미만, 약 5중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 1중량% 미만, 약 0.1중량% 미만, 약 0.01중량% 미만 또는 약 0.001중량% 미만 또는 약 0.0001중량% 미만을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "실질적으로 순수한" 조성물은 조성물이 약 80중량% 초과, 약 90중량% 초과, 약 95중량% 초과, 약 97중량% 초과, 약 99중량% 초과, 약 99.5중량% 초과, 약 99.9중량% 초과, 약 99.95중량% 초과, 약 99.99중량% 초과, 약 99.995중량% 초과, 약 99.999중량% 초과, 약 99.9995중량% 초과 또는 약 99.9999중량% 초과의 순도 수준을 갖는다는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "실질적으로 화학적으로 순수한" 조성물은 조성물이 약 80중량% 초과, 약 90중량% 초과, 약 95중량% 초과, 약 97중량% 초과, 약 99중량% 초과, 약 99.5중량% 초과, 약 99.9중량% 초과, 약 99.95중량% 초과, 약 99.99중량% 초과, 약 99.995중량% 초과, 약 99.999중량% 초과, 약 99.9995중량% 초과 또는 약 99.9999중량% 초과의 화학적 순도 수준을 갖는다는 것을 의미한다. 다시 말해서 조성물은 실절적으로 하나 이상의 화학적 불순물이 없다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "실질적으로 물리적으로 순수한"은 조성물은 조성물이 예를 들어 결정 형성 순도 수준과 같은 약 80중량% 초과, 약 90중량% 초과, 약 95중량% 초과, 약 97중량% 초과, 약 99중량% 초과, 약 99.5중량% 초과, 약 99.9중량% 초과, 약 99.95중량% 초과, 약 99.99중량% 초과, 약 99.995중량% 초과, 약 99.999중량% 초과, 약 99.9995중량% 초과 또는 약 99.9999중량% 초과의 물리적 순도 수준을 갖는다는 것을 의미한다. 다시 말해서 조성물은 실질적으로 다형체 또는 결정 형태와 같은 하나 이상의 물리적 불순물이 없다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "유기 기"라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 기를 일컫는다. 유기 기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 아실, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "이탈 기"라는 용어는 결합 파괴 단계에서 분자로부터 떨어져 나올 수 있는 안정한 모이어티를 일컫는다. 한 구현예에서 이탈 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 4-메틸벤젠술폰산염 및 브로로벤젠술폰산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

달리 특정되지 않으면 화합물의 제조에 유용한 ((예를 들어 제한 없이 카르복시, 히드록시 및 아미노 모이어티와 같은) 반응성 작용 기를 포함하는) 중간체를 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 그의 적합한 보호된 유도체를 포함한다. "보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 하나 이상의 (블로킹 기로도 알려진) 보호 기로 블로킹된 것들이다. 카르복시 모이어티의 적합한 보호 기는 벤질, t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 실릴 등을 포함한다. 히드록시에 대한 적합한 보호 기는 메틸, 벤질, 아세틸, 실릴 등을 포함한다. 다른 적합한 보호 기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 보호 기를 설치하고 제거하기 위한 보호 기 및 반응 조건의 선택 및 사용은 예를 들어 문헌[Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4^th Edition, Wiley Interscience, 2006; Kocienski, "Protecting Groups," 3^rd Edition, Thieme, 2005]에 기재되어 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "수소"라는 용어는 양성자(¹H), 중수소(²H), 삼중수소(³H) 및/또는 그 혼합물을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "할로", "할로겐" 또는 "할로겐화물"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "메틸렌"이라는 용어는 2가 -CH₂- 기를 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "카르보닐"이라는 용어는 2가 -C(=O)- 기를 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "알킬"이라는 용어는 선상 또는 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 일컫고, 이 때 알킬은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. "알킬"이라는 용어는 달리 특정되지 않으면 또한 선상 및 분지된 알킬 모두를 포함한다. 특정 구현예에서 알킬은 1 내지 20(C_{1 -20}). 1 내지 15(C_{1 -15}), 1 내지 12(C_{1 -12}), 1 내지 10(C_{1 -10}) 또는 1 내지 6(C_{1 -6})개의 탄소 원자를 갖는 선상의 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20(C_{3 -20}), 3 내지 15(C_{3 -15}), 3 내지 12(C_{3 -12}), 3 내지 10(C_{3 -10}) 또는 3 내지 6(C_{3 -6})개의 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 선상의 C_{1 -6} 및 분지된 C_{3 -6} 알킬 기는 또한 "저급 알킬"로 일컬어진다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, (모든 아이소머 형태를 포함하는) 프로필, n-프로필, i-프로필, (모든 아이소머 형태를 포함하는) 부틸, n-부틸, I-부틸, t-부틸, (모든 아이소머 형태를 포함하는) 펜틸 및 (모든 아이소머 형태를 포함하는) 헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 C_{1 -6} 알킬은 1 내지 6개의 산소 원자의 선상의 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "아릴"이라는 용어는 하나 이상의 방향족 탄화수소 환을 포함하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 일컫는다. 특정 구현예에서 아릴은 6 내지 20(C_{6 -20}), 6 내지 15(C_{6 -15}) 또는 6 내지 10(C_{6 -10})개의 환 원자를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐 및 테르페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 또한 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 환을 일컫고, 이 때 환은 방향족이고 다른 것들은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 예를 들어 디클로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸(테트랄리닐)일 수 있다. 특정 구현예에서 아릴은 또한 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 방향족 기를 일컫고 이 때 하나 이상의 방향족 환은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 각각의 환에서 헤테로원자의 총 수가 4개 또는 미만이고 각각의 환이 하나 이상의 탄소 원자를 포함한다고 가정하면 헤테로아릴 기의 각각의 환은 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 환 원자를 가질 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바이시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 마프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀릴리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 잔테닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서 헤테로아닐 기는 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "헤테로알킬" 또는 "헤테로알킬 기"라는 용어는 알킬 기로부터 유래된 1가 기를 일컫고, 이 때 하나 이상의 메틸렌 기가 O, S 또는 NR과 같은 헤테로원자 또는 헤테로 기로 치환되고, R은 H 또는 유기 기이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "알콕시" 또는 "알콕시 기"라는 용어는 산소 원자(즉 -O-알킬)를 통해 다른 기에 연결된 알킬 기를 일컫는다. 알콕시 기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체로 치환될 수 있다. 알콕시 기의 예는 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -0-2-메틸-2-프로필, -O-2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O-2-메틸-1-펜틸, -O-3-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-1-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-i-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펠틸 및 -O-헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 알콕시 기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체로 치환될 수 있다. 몇몇 구현예에서 알콕시 기의 알킬 쇄는 직선 또는 분지되고 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 본 명세서에서는 "(C₁-C₈)알콕시"로 일컬어진다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "아릴옥시" 또는 "아릴옥시 기"라는 용어는 O-아릴 기를 일컫고, 이 때 아릴은 이 외의 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아릴옥시 기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체로 치환될 수 있다. 몇몇 구현예에서 아릴옥시 기의 아릴 환은 모노시클릭 환이고, 이 때 환은 6개의 탄소 원자를 포함하고 본 명세서에서 "(C₆)아릴옥시"로 일컬어진다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "알콕시카르보닐" 또는 "알콕시카르보닐 기"라는 용어는 화학식 -C(=O)-알콕시의 1가 기를 일컫는다. 몇몇 구현예에서 알콕시카르보닐 기의 탄화수소 쇄는 직선 또는 분지되고 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 본 명세서에서 "저급 알콕시카르보닐" 기로 일컬어진다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "아실옥시" 또는 "아실옥시 기"라는 용어는 화학식 -O-C(=O)-알킬 또는 -O-C(=O)-아릴의 1가의 기를 일컫고, 이 때 알킬 및 아릴은 이 외의 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "아실" 또는 "아실 기"라는 용어는 화학식 -C(=O)H, -C(=O)-알킬 또는 -C(=O)-아릴의 1가 기를 일컫고, 이 때 알킬 및 아릴은 이 외의 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "알케닐"이라는 용어는 선상의 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 일컫고, 이는 하나 이상의 (특정 구현예에서 1 내지 5개) 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 알케닐은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. "알케닐"이라는 용어는 또한 당업자들에 의해 인식되는 "시스" 및 "트랜스" 배열 또는 그렇지 않으면 "E" 및 "Z" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "알케닐"이라는 용어는 달리 특정되지 않으면 선상 및 분지된 알케닐 모두를 포함한다. 예를 들어 C_{2 -6} 알케닐은 2 내지 6개 탄소 원자의 선상의 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지된 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 특정 구현예에서 알케닐은 2 내지 20(C_{2 -20}), 2 내지 15(C_{2 -15}), 2 내지 12(C_{2 -12}), 2 내지 10(C_{2 -10}) 또는 2 내지 6(C_{2 -6})개의 탄소 원자의 선상의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20(C_{3 -20}), 3 내지 15(C_{3 -15}), 3 내지 12(C_{3 -12}), 3 내지 10(C_{3 -10}) 또는 3 내지 6(C_{3 -6})개의 탄소 원자의 분지된 1가의 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "알키닐"이라는 용어는 선상의 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 일컫고 이는 하나 이상의(특정 구현예에서 1 내지 5개) 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 알키닐은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. "알키닐"이라는 용어는 또한 달리 특정되지 않으면 선상 및 분지된 알키닐 모두를 포함한다. 특정 구현예에서 알키닐은 2 내지 20(C_{2 -20}), 2 내지 15(C_{2 -15}), 2 내지 12(C_{2 -12}), 2 내지 10(C_{2 -10}), 2 내지 6(C_{2 -6})개의 탄소 원자의 선상의 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 20(C_{3 -20}), 3 내지 15(C_{3 -15}), 3 내지 12(C_{3 -12}), 3 내지 10(C_{3 -10}) 또는 3 내지 6(C_{3 -6})개의 탄소 원자의 분지된 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH₂C≡CH)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 C_{2 -6} 알키닐은 2 내지 6개 탄소 원자의 선상의 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "시클로알킬"이라는 용어는 시클릭 포화 다리 및/또는 비-다리 1가 탄화수소 라디칼을 일컫고, 이는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서 시클로알킬은 3 내지 20(C_{3 -20}), 3 내지 15(C_{3 -15}), 3 내지 12(C_{3 -12}), 3 내지 10(C_{3 -10}) 또는 3 내지 7(C_{3 -7})개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 아릴로 치환된 1가의 알킬 기를 일컫는다. 특정 구현예에서 알킬 및 아릴 모두는 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어는 하나 이상의 비방향족 환을 포함하는 모노시클릭 비방향족 환 시스템 및/또는 멀티시클릭 환 시스템을 일컫고, 이 때 하나 이상의 비방향족 환 원자는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 남아있는 환 원자는 탄소 원자이다. 특정 구현예에서 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7 또는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는다. 특정 구현예에서 헤테로시클릴은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 환 시스템이고 이는 융합된 또는 다리 환 시스템을 포함할 수 있고 질소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의적으로 4기화시킬 수 있고 몇몇 환은 부분적으로 또는 전부 포화되거나 방향성일 수 있다. 헤테로시클릴은 안정한 화합물을 만들어내는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 각각의 헤테로시클릭 라디칼의 예는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 시놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서 헤테로시클릭은 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "임의적으로 치환된"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴과 같은 기가 예를 들어 (a) 각각이 하나 이상의 (특정 구현예에서 1, 2, 3, 또는 4개) 치환체 Q¹으로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 및 (b) 할로, 시아노(-CN), 니트로(-NO₂), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c 및 -S(O)₂NR^bR^c,로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다는 것을 의미하도록 의도되고, 이 때 각각의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각이 하나 이상의 (특정 구현예에서 1, 2, 3, 또는 4개) 치환체 Q¹으로 임의적으로 치환된 C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (iii) 하나 이상의 (특정 구현예에서 1, 2, 3 또는 4개) 치환체 Q¹으로 임의적으로 치환된, 부착된 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성하는 R^b 및 R^c. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치환될 수 있는 모든 기는 달리 특정되지 않으면 "임의적으로 치환되는" 것이다.

특정 구현예에서 각각의 Q₁은 (a) 시아노, 할로 및 니트로 및 (b) C_{1 -6} 알킬, C_2-6 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{3 -7} 시클로알킬 C₆-₁₄ 아릴, C_{7 -15} 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 각각의 R^e, R^f, R^g 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{6 -14} 아릴, C_{7 -15} 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 (iii) 부착된 N 원자와 함께 R^f 및 R^g는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성한다.

본 명세서에서 제공된 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 모이어티를 포함하면 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 화합물의 "염" 또는 "염들"이라는 용어는 염기성 또는 산성 기를 갖는 화합물의 염을 일컫고 염은 화합물 및 무기 산 및 유기 산을 포함하는 하나 이상의 산 또는 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 하나 이상의 염기로부터 제조된다. 특정 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 화합물은 천연 상태로 염기이고 다양한 무기 또는 유기 산과 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 이 외의 본 명세서에 기재된다. 특정 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 화합물은 천연 상태로 산성이고 다양한 무기 또는 유기 염기와 염을 형성할 수 있다. 무기 염기를 갖는 그러한 염의 비제한 예는 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염을 포함한다. 특정 구현예에서 본 발명에서 제공되는 화합물의 염은 아세트산염, 아스코르브산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 산성 타르트르산염, 브롬화물, 에데트산 칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 요오드화물, 시트르산염, 중염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐산염, 헥실레소르신산염, 히드라바민, 히드록시나프토산염, 이세티온산염, 락트산염, 락토비온산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 만델산염, 메실산염, 메탄술폰산염, 무스크산염, 납실산염, 질산염, 옥살산염, 판토텐산염, 인산염, 이인산염, 폴리갈락투론산염, 살리실산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 중황산염, 아황산염, 타닌산염, 타르트르산염, 테오클산염, 트리에티오다이드 및/또는 파모산염 등 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연, 철 및/또는 암모늄 이온 등 또는 N,N-디시클로헥실메틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린, 피리딘 및/또는 트리에틸아민 등 또는 아미노산 및/또는 보호된 아미노산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 산성 또는 염기성 반대 이온을 포함한다.

본 명세서에서 제공되는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 포함하면 이는 또한 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl 및 Wermuth, Ed.; Wiley-VCH 및 VHCA, Zurich, 2002)] 참조)으로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 무기 산 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산 또는 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 제조된 염을 일컫는다. 한 구현예에서 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 카프르산, 탄산, 시트르산, 푸마르산, 갈락타르산, D-글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타루산, 글리세로인산, 히푸르산, 염산, DL-락트산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 인산, 세바스산, 숙신산, 황산, (+)-L-타르타르산 및 티오시안산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구현예에서 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 알긴산, 벤젠술폰산, 벤조산, (+)-캄포르산, 카프릴산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시산, 게니스티스산, 2-옥소 글루타르산, 이소부티르산, 락토비온산, 말론산, 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1-히드록시산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 파모산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

한 구현예에서 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 안트라닐산, 아스코르브산, 아스파르트산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, 캄포르산, (+)-캄포르산, (-)-캄포르산, 캄포르술폰산, (1R)-(-)-10-캄포르술폰산, (1S)-(+)-10-캄포르술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에텐술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락타르산, 갈락투론산, 게니티스트산, 글루카렌산, 글루코헵톤산, 글루콘산, D-글루콘산, L-글루콘산, 글루쿠론산, D-글루쿠론산, L-글루코론산, 글루탐산, D-글루탐산, L-글루탐산, 글루타르산, 옥소글루타르산, α-옥소글루타르산, β-옥소글루타르산, 글리콜산, 글리시드산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, D-락트산, L-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, D-말산, L-말산, 말론산, 만델산, (+)-만델산, (-)-만델산, 메탄술폰산, 무스산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팔모산, 판토텐산, 과염소산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, DL-타르타르산, D-타르타르산, L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

한 구현예에서 염의 제조에 이용하기에 적합한 염기는 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 아연, 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨과 같은 무기 염기 및 1차, 2차, 3차 및 4차 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, N,N-디시클로헥실메틸아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 2-(디에틴아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 2,6-루티딘, 모르폴린, N-메틸-모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판올 및 트로메탄아민을 포함하는 지방족 및 방향족 아민과 같은 유기 염기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)의 "염", "염들" 또는 "약학적으로 허용가능한 염"은 이 외의 본 명세서에서 기재된 것과 같이 무기 산 및/또는 유기 산으로부터 유래된 화합물 (Ⅰ)의 산 부가 염을 일컫는다. 한 구현예에서 염은 염산으로부터 형성된다. 한 구현예에서 염은 중염산염이다. 한 구현예에서 염은 염산, 브롬화수소산, 붕산, 인산 또는 황산으로부터 형성된다. 한 구현예에서 염은 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, 브로모벤젠술폰산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 형성된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "용매화물"이라는 용어는 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 그 염을 일컫고, 추가로 비공유 세포내 힘에 의해 결합된 화학량론적인 또는 비화학양론적인 양의 용매를 포함한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "다형체"라는 용어는 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 그의 염 또는 복합체의 고체 결정질 형태를 일컫는다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 특히 상이한 물리적, 화학적, 생물학적 및/또는 분광 특성을 나타낼 수 있다.

구조 아이소머가 호환성이 있는 경우 본 명세서에서 제공된 화합물은 단일 호변 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 포함하는 화합물에서 양성자 호변 이성질체 현상, 즉, 소위 방향족 모이어티를 포함하는 화합물에서 원자가 호변 이성질체 현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 이성질체 현상의 하나 이상의 유형을 나타낼 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "약물" 및 "치료제"라는 용어는 병, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 관리 및/또는 경감시키기 위해 대상에게 투여하는 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "활성 성분", "활성 물질" 또는 "활성 약학적 성분"이라는 용어는 병, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 경감시키기 위해 대상에게 다른 약학적으로 활성인 화합물(들) 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 단독으로 또는 조합하여 투여되는 화합물 또는 물질을 일컫는다. 본 명세서에서 사용되는 "활성 성분", "활성 물질" 및 "활성 약학적 성분"은 본 명세서에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 임의적으로 활성 아이소머일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "생리학적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 액체 또는 고체 필러, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 일컫는다. 한 구현예에서 각각의 성분은 약학적 제형의 다른 성분과 양립가능하고 합당한 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약학적으로 허용가능"하다(문헌[The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash & Ash eds., Gower Publishing Company (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson ed., CRC Press (2009)] 참조).

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "치료하다" 및 "치료"라는 용어는 질병이나 질환 또는 질병 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 근절 또는 경감을 일컫는다. 특정 구현예에서 상기 용어들은 그러한 질병 또는 질환을 갖는 대상에게 하나 이상의 예방 또는 치료제의 투여로 인해 질병 또는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 일컫는다. 몇몇 구현예에서 상기 용어들은 특정 질병의 증상의 개시 후에 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 없이 본 명세서에서 제공된 화합물의 투여를 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "예방하다" 및 "예방"은 질병 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상의 개시, 재발 또는 확산의 예방을 일컫는다. 특정 구현예에서 상기 용어들은 특히 본 명세서에서 제공된 질병 또는 질환의 위험이 있는 환자에게 증상의 개시 전에 다른 추가적인 활성 화합물과 함께 또는 화합물 없이 본 명세서에서 제공된 화합물로 치료 또는 화합물의 투여를 일컫는다. 상기 용어들은 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질병의 가족력을 갖는 환자는 특정 구현예에서 예방 요법의 후보자이다. 덧붙여 재발 증상의 이력을 갖는 환자는 또한 예방의 잠재적인 후보자이다. 이와 관련하여 "예방"이라는 용어는 "예방 치료"라는 용어와 교환하여 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "관리하다" 및 "관리"라는 용어는 질병 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화의 예방 또는 감속을 일컫는다. 종종 대상이 예방 및/또는 치료제로부터 유래하는 유익한 효과는 질병 또는 질환의 치료가 아니다. 이와 관련하여 "관리"라는 용어는 질병의 재발을 예방하고 최소화하려는 시도에서 특정 질병으로 고통받는 환자를 치료하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 특정되지 않으면 "대상"이라는 용어는 본 명세서에서 영장류(예를 들어 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유류와 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 구체적인 구현예에서 대상은 인간이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "증식성 질환 또는 질병"이라는 용어는 다세포성 개체에 해(즉, 불편 또는 줄어든 기대 수명)를 일으키는, 다세포성 개체에서 세포의 하나 이상의 아집단의 원치 않는 세포 중식을 일컫는다. 증식성 질환 또는 질병은 상이한 유형의 동물 및 인간에서 일어날 수 있다. 예를 들어 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "증식성 질환 또는 질병"은 종양 질환 및 다른 증식성 질환을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "종양 질환 또는 질병" 또는 "암"이라는 용어는 비정상적 또는 제어되지 않은 세포 증식으로 인한 종양을 일컫는다. 종양 질환의 예는 척수증식성 질환, 고혈소판증, 본태성 고혈소판증(ET), 혈관신생성 골수 화생, 골수섬유증(MF), 골수 화생을 갖는 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성 적혈구 증가증(PV), 혈구감소증 및 전 악성 골수이형성 증후군과 같은 조혈 질환, 신경교종, 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두경부암, 소화기암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 잔소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 침샘암, 소세포성 폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암과 같은 암 및 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 필라델피아 양성 백혈병과 같은 혈액암을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "혈액암"이라는 용어는 혈액, 골수 및 림프 조직을 포함하는 골수 유래 세포의 암을 일컫는다. 혈액암의 예는, 예를 들어 골수이형성, 림프종, 백혈병, 림프종(비호지킨스 림프종), (호지킨스 림프종으로도 알려진) 호지킨스 질병 및 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 미분화 골수종(AUL), 역행성 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 소아 골수성 백혈병(JMML), 성인 T 세포 ALL, 삼계열 이형성을 갖는 AML(AML/TMDS), 혼합 계열 백혈병(MLL), 골수 이형성 증후군(MDSs), 골수 증식성 질환(MPD) 및 다발성 골수종(MM)과 같은 골수종을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "백혈병"이라는 용어는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는 림프계 또는 골수계의 혈액 형성 조직의 악성 신생세포를 일컫는다. 백혈병은 종래 치료법에 재발되거나 난치성이거나 내성이 있을 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "전골수성 백혈병" 또는 "급성 전골수성 백혈병"이라는 용어는 세포의 골수 라인에서 성숙한 혈액 세포의 결핍 및 전골수구라 불리는 과도한 미성숙 세포가 있는 골수의 악성 종양을 일컫는다. 이는 일반적으로 염색체 15 및 17 부분의 교환에 의해 표시된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "급성 림프구성 백혈병" 또는 ALL은 초기 무과립성 백혈구 세포 또는 림프구의 비정상적 성장 및 발달에 의해 일어나는 악성 질병을 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "T 세포 백혈병"이라는 용어는 T 림프구 또는 T 세포라 불리는 림프계의 특정 세포가 악성인 질병을 일컫는다. T 세포는 정상적으로 바이러스 감염된 세포, 외부 세포 및 암 세포를 공격하여 면역 반응을 조절하는 물질을 생산할 수 있는 백혈구 세포이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "재발된"이라는 용어는 치료 후에 암의 차도가 있는 대상 또는 포유류에 암 세포가 다시 생기는 상황을 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "난치성 또는 내성이 있는"이라는 용어는 대상 또는 포유류가 집중적인 치료 후에도 그 몸에 잔여 암 세포가 있는 환경을 일컫는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "항암제"라는 용어는 항대사물질(예를 들어 5-플루오로 우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈, 클로파라빈을 포함하나 이에 한정되지 않는 피리미딘 유사체, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 시토신 아라비노시드(시타라빈, 아라-C, HDAC(고 용량 시타라빈)를 포함하나 이에 한정되지 않음)), 메토트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 폴산 유사체, 항미소관제(예를 들어 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산), 알킬화제(예를 들어 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이소파미드, 카르무스틴, 아자시티딘, 데시티빈, 부술판, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드 및 카르무스틴, 로무스틴, 비스클로로에틸니트로스우레아 및 히드록시우레아와 같은 니트로소우레아), 백금제(예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥사리플라틴, 사트라플라틴(JM-216) 및 CI-973, 안트라시클린(예를 들어 독소루비신 및 다우노루비신), 항종양 항생제(예를 들어 미토마이신, 블레오마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 독소루비신, 다우노루비신(다우노마이신, 루비도마이신 또는 세루비딘을 포함하나 이에 한정되지 않음) 및 미토산트론), 토포아이소머라제 억제자(예를 들어에토포시드 및 캄토테신), 푸린 길항제 또는 피리미딘 길항제(예를 들어 6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 클로파라빈 및 겜시타빈), 세포 성숙화제(예를 들어 아르세닉 3산화물 및 트레티노인), DNA 수선 효소 억제자(예를 들어 포도필로토신, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸 및 테니포시드), 세포 성장을 방지하는 효소(예를 들어 아스파라기나제 및 페가스파르가제), 히스톤 데아세틸라제 억제자(예를 들어 보리노스타트), 임의의 다른 세포독성제(예를 들어 에스트라무스틴 인산염, 덱사메타손, 프레드니무스틴 및 프로카르바진), 호르몬(예를 들어 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 타목시펜, 루프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 모노클로날 항체(예를 들어 겜투주맙 오조가마이신, 알렘투주맙, 리툭시맙 및 이트륨-90-이브리투모맙 티우세탄), 면역조절자(예를 들어 탈리도마이드 및 레날리도마이드), Bcr-Abl 키나제 억제자(예를 들어 AP23464, AZD0530, CGP76030, PDI180970, SKI-606, 이마티닙, MMS354825(다사티닙), AMN107(닐로티닙) 및 VX-680), 다른 키나제 억제자(예를 들어 에를로티닙, 겔피티닙, 수니티닙 및 소라페닙), 호르몬 작용제 또는 길항체, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 수술, 방사선치료(예를 들어 감마 조사, 중성자 빔 조사요법, 전자 빔 조사요법, 양성자 치료, 근접치료법 및 전신성 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생물학적 반응 변경자(예를 들어, 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자), 발열요법 및 냉동요법 및 임의의 부작용을 약화시키는 제제(예를 들어 진토제)를 포함하나 이에 한정되지 않는 항증식제 및 화학요법제를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "약물 내성"이라는 용어는 질병이 약물 치료 또는 약물에 반응하지 않는 상태를 일컫는다. 약물 내성은 질병이 약물 또는 약물들에 반응해 본적이 없음을 의미하는 내인성이거나 질병이 이전에 반응했던 약물 또는 약물들에 반응하기를 멈춘 것을 의미하는 획득된 것일 수 있다. 특정 구현예에서 약물 내성은 내인성이다. 특정 구현예에서 약물 내성은 획득된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "약물 내성"이라는 용어는 이마티닙 내성, 에를로티닙 내성, 소라페닙 내성, 수니티닙 내성, 다사티닙 내성 및/또는 닐로티닙 내성을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 표시되지 않으면 "화합물 (Ⅰ)" 또는 "AC220"은 다음의 화합물을 일컫는다:

화학식 Ⅰ

만약 도시된 구조와 이름 사이에 차이가 있으면 도시된 구조에 보다 비중이 주어진다.

B. 방법

N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서에서 제공된다. 일반적으로 본 명세서에서 제공되는 방법은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 대량 또는 상업적 생산에 유용한 안전하고, 효율적이고 비용면에서 효과적이고/거나 측량가능한 방법을 제공한다.

화학식 Ⅰ

한 구현예에서 실질적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 생산 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 실질적으로 화학적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물의 생산 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 실질적으로 물리적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 생산 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 증식성 질병, FLT-3 매개된 질병 및 암을 포함하나 이에 한정되지 않는 질병 또는 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 것과 같은 인간에서의 용도에 적합한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 생산 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법이 1g 초과, 10g 초과, 50g 초과, 100g 초과, 500g 초과, 1,000g 초과, 5,000g 초과, 10,000g 초과, 50,000g 초과, 100,000g 초과 또는 500,000g 초과 규모의 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산한다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법이 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 전체 수율이고, 이 때 수율이 이 외의 본 명세서에서 기재되는 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 (Ⅸ), 화합물 (Ⅱ), 화합물 (Ⅳ) 또는 화합물 (Ⅵ)과 같은 시작 물질에 기초하여 계산되는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산한다. 한 구현예에서 수율은 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸, 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸, 2-브로모-4'-니트로아세토페논 또는 4-(2-클로로에틸)모르폴린과 같은 시작 물질에 기초하여 계산된다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법이 실질적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산한다. 한 구현예에서 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 순도가 총 배치에 대해 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과, 약 99.98% w/w 초과 또는 약 99.99% w/w 초과이다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법에 의해 생산되는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 총 불순물은 총 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 4% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.02% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만, 약 0.005% w/w 미만 또는 약 0.001% w/w 미만이다.

한 구현예에서 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체에서 개별 불순물 성분은 총 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만, 약 0.005% w/w 미만, 약 0.001% w/w 미만, 약 0.0005% w/w 미만 또는 약 0.0001% w/w 미만이다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 실질적으로 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산한다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 실질적으로 물리적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)의 다형체 또는 결정질 형태 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 생산한다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 실질적으로 화학적으로 순수한 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)의 다형체 또는 결정질 형태 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 생산한다. 한 구현예에서 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 물리적 순도는 총 배치에 대해 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과, 약 99.98% w/w 초과 또는 약 99.99% w/w 초과이다. 한 구현예에서 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 화학적 순도는 총 배치에 대해 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과, 약 99.98% w/w 초과 또는 약 99.99% w/w 초과이다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 반응 혼합물 또는 단리된 생성물의 순도 프로필은 이 외의 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 분석적 방법(들) 예를 들어, HPLC(고 성능 액체 크로마토그래피), GC(가스 크로마토그래피) 및 TLC(박막 크로마토그래피)에 의해 분석된다. 한 구현예에서 불순물은 분석적 방법, 예를 들어 HPLC, GC 또는 TLC에 의해 검출가능하다. 한 구현예에서 고려된 불순물은 예를 들어 HPLC, GC 또는 TLC와 같은 분석적 방법에 의해 검출 수준 미만, 즉 검출불가능하다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 반응 혼합물 또는 단리된 생성물에서 불순물 또는 고려된 불순물은 반응에서 사용되는 시작 물질 또는 일련의 단계에서 사용되는 시작 물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구현예에서 단계 F 및 G의 반응 혼합물 또는 단리된 생성물에서 불순물 또는 고려된 불순물은 특히 N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일 에톡시)(4-히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸-2-일)]페닐}({4-[7-(2-모르폴린-4-일 에톡시)(4-히드로이미다졸[2,1 -b]벤조티아졸-2-일)]페닐}아미노)카르복스아미드 (XI)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 구현예에서 단계 F에서 시작 물질로 페닐 클로로포름산염이 사용되면, 반응 혼합물 또는 단리된 생성물에서 불순물 또는 고려된 불순물은 페놀이다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법이 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산하고, 이 때 대칭인 우레아 불순물 (XI)이 예를 들어 HPLC(전체에 대한 % 면적)에 의해 분석될 때 약 0% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.8% 미만, 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 약 7% 미만의 수준으로 존재한다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산하고, 이 때 대칭인 우레아 불순물 (XI)이 예를 들어 HPLC(전체에 대한 % 면적)에 의해 분석될 때 약 0.05% 미만의 수준으로 존재한다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산하고, 이 때 대칭인 우레아 불순물 (XI)이 예를 들어 HPLC 분석에 의해 검출불가능하다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법은 도 18 또는 19에 나타낸 바와 같은 순도 프로필을 갖는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체를 생산한다.

[화학식 XI]

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 반응 혼합물 또는 단리된 생성물은 예를 들어 HPLC와 같은 방법에 의해 모니터링되었을 때 검출가능한 불순물 (XI)을 포함하지 않는다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 반응 혼합물 또는 단리된 생성물은 불순물 (XI)을 총 배치에 대해 약 0.5% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.02% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만, 약 0.005% w/w 미만, 약 0.002% w/w 미만, 약 0.001% w/w 미만, 약 0.0005% w/w 미만, 약 0.0002% w/w 미만 또는 약 0.0001% w/w 미만의 수준으로 포함한다.

한 구현예에서 본 발명에서 제공되는 방법의 단리된 생성물에서 불순물 또는 고려된 불순물은 예를 들어, 메탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 휘발성 유기 화합물이다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 단리된 생성물에서 불순물 또는 고려된 불순물은 메탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 톨루엔, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르, 에탄올 또는 테트라히트로푸란과 같은 유기 용매이다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법에 의해 생산된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 건조시 중량 손실(LOD)은 총 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만 또는 약 0.01% w/w 미만이다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법에 의해 생산되는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 발화시 잔여물은 총 배치에 대해 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만이다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법에 의해 생산되는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체에서 총 중금속 베이스 불순물은 총 배치에 대해 약 500ppm(100만당 부(part)) w/w, 약 200ppm w/w, 약 100ppm w/w, 약 50ppm w/w, 약 20ppm w/w, 약 10ppm w/w, 약 5ppm w/w, 약 2ppm w/w, 약 1ppm w/w, 약 0.5ppm w/w, 약 0.2ppm w/w, 약 0.1ppm w/w이다.

한 구현예에서 실질적으로 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 잔여 용매가 없는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 잔여 용매 또는 고려된 잔여 용매는 총 배치에 대해 약 5000ppm w/w 미만, 약 2000ppm w/w 미만, 약 1000ppm w/w 미만, 약 500ppm w/w 미만, 약 200ppm w/w 미만, 약 100ppm w/w 미만, 약 50ppm w/w 미만, 약 20ppm w/w 미만, 약 10ppm w/w 미만, 약 5ppm w/w 미만, 약 2ppm w/w 미만, 약 0.5ppm w/w 미만, 약 0.2ppm w/w 미만 또는 약 0.1ppm w/w 미만이다. 한 구현예에서 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 고려된 잔여 용매가 검출될 수 있다.

한 구현예에서 총 배치에 대해 약 5% w/w 미만, 약 4% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 2% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 약 0.9% w/w 미만, 약 0.8% w/w 미만, 약 0.7% w/w 미만, 약 0.6% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.4% w/w 미만, 약 0.3% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만 또는 약 0.1% w/w 미만의 물 함량을 갖는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 흰색 또는 황백색 고체의 외양을 갖는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 하나 이상의 단계가 GMP(우수 제조 공정) 조건하에 수행된다. 한 구현예에서 본 명세서에서 제공되는 방법의 하나 이상의 단계가 비 GMP 조건하에 수행된다.

한 구현예에서 7-2(모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)을 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)과 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)을 생산하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체는 페닐 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트이다. 한 구현예에서 5-t-부틸옥사졸-3-일 카르바메이트 유도체는 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 (Ⅸ)로부터 제조된다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)의 화합물 (Ⅹ)과의 반응의 단리된 수율은 총 배치에 대해 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅷ)의 반응으로부터 단리된 생성물 (Ⅰ)의 순도는 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과, 약 99.98% w/w 초과 또는 약 99.99% w/w 초과이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅷ)의 반응으로부터 단리된 생성물은 실질적으로 하나 이상의 불순물 또는 고려된 불순물이 없다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅷ)의 반응으로부터 단리된 생성물 (Ⅰ)의 순도는 실질적으로 불순물 (XI)이 없다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅷ)의 반응으로부터 단리된 생성물 (Ⅰ)의 순도는 검출가능한 불순물 (XI)을 포함하지 않는다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅷ)의 반응으로부터 단리된 생성물 (Ⅰ)은 불순물 (XI)의 약 1% w/w 미만, 약 0.5% w/w 미만, 약 0.2% w/w 미만, 약 0.1% w/w 미만, 약 0.05% w/w 미만, 약 0.02% w/w 미만, 약 0.01% w/w 미만, 약 0.005% w/w 미만, 약 0.002% w/w 미만 또는 약 0.001% w/w를 포함한다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)과 화합물 (Ⅹ)의 반응에서 사용된 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 0.8(즉, [화합물 (Ⅹ)/[화합물 (Ⅷ)]=0.8), 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 2.0이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)과 화합물 (Ⅹ)의 반응에서 사용된 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2 또는 약 1.3이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅹ)과 화합물 (Ⅷ)의 반응의 생성물 (Ⅰ)은 컬럼 크로마토그래피 없이 단리된다.

한 구현예에서 다음의 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 단계를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다:

(A) 2-아미노-6-알콕시벤조티아졸 (Ⅱ)(이 때 R¹은 적합한 페놀성 히드록실 보호 기임)를 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)으로 전환시키는 단계;

(B) 화합물 (Ⅳ)와 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)(이 때, X¹은 이탈 기임)을 반응시켜 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)를 생산하는 단계;

(C) 화합물 (Ⅵ)과 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)(이 때, X²는 이탈 기임)를 반응시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)을 생산하는 단계;

(D) 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)을 반응시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)을 생산하는 단계;

(E) 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 (Ⅸ)를 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)(이 때, R²는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬임)로 전환하는 단계;

(F) 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅷ)을 5-t-부틸-이속사졸-3-일-카르바메이트 유도체 (Ⅹ)과 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ)을 생산하는 단계; 및

(G) N-(5-t-부틸-이속사졸 3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 산 부가 염으로 전환시키는 단계.

특정 구현예에서 반응식 1에 도시되고, 이 때, R¹, R², X¹ 및 X²는 이 외의 본 명세서에서 정의된 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서 반응식 1에 도시된 바와 같이 A, B, C, D, E, F 및 G의 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 단계를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

[반응식 1]

한 구현예에서 단계 A를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 B를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 C를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 D를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 E를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 단계 E 및 단계 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 F 및 단계 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 E, 단계 F 및 단계 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 단계 A 및 단계 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 B 및 단계 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 C 및 단계 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 D 및 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 단계 D, E 및 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 C, D, E 및 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 B, C, D, E 및 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 A, B, C, D, E 및 F를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 단계 D, E, F, 및 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 C, D, E, F 및 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 B, C, D, E, F 및 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 A, B, C, D, E, F 및 G를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 단계 B 및 C를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 A 및 B를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 A, B 및 C를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 B, C 및 D를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 한 구현예에서 단계 A, B, C 및 D를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 (Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다.

단계 A, B, C, D, E, F 및 G의 상세한 기재가 이 외의 본 명세서에서 제공된다.

1. 단계 A

한 구현예에서, 단계 A의 반응에서 사용된 2-아미노-6-알콕시벤조티아졸 화합물 (Ⅱ)은 다음과 같다:

화학식 Ⅱ

상기 식에서, R¹은 적합한 페놀성 히드록실 보호 기이다. 적합한 페놀성 히드록실 보호 기는 예를 들어 문헌[Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4^th Edition, Wiley Interscience, 2006; Kocienski, "Protecting Groups," 3^rd Edition, Thieme, 2005]에 기재된다. 한 구현예에서 R¹은 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 한 구현예에서 R¹은 비치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 한 구현예에서 R¹은 임의적으로 치환된 직쇄 알킬이다. 몇몇 구현예에서 R¹은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 구현예에서 R¹은 메틸이다. 몇몇 구현예에서 2-아미노-6-알콕시벤조티아졸 (Ⅱ)는 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸이고, 이는 다음 구조로 제시된다:

한 구현예에서 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸은 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich, 등록상표), 알파 에이사(Alfa Aesar), 아폴로 사이언티픽사(Apollo Scientific, Ltd.), 티씨아이 어메리카(TCI America) 및 두 호프 인터네셔널 그룹(Du-Hope International Group, 중국 난징 소재)와 같은 상업적 공급자로부터 수득된다.

한 구현예에서 단계 A의 반응은 반응이 실질적으로 종료될 때까지 반응 용기 내에서 적합한 온도, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅰ) 및 탈보호화 시약의 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)이 적합한 용매에서 탈보호화 시약의 교반된 혼합물로 첨가된다. 한 구현예에서 탈보호화 시약이 적합한 용매에서 화합물 (Ⅰ) 의 교반된 혼합물로 첨가된다.

한 구현예에서 탈보호화 시약은 페놀성 히드록실 보호 기를 보호하기 위한 적합한 시약이다(문헌 [Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley Interscience, 2006] 참조). 한 구현예에서 탈보호화 시약은 브롬화수소산, 3브롬화붕소, 요오드화수소산 또는 요오도트리메틸실란이다. 한 구현예에서 탈보호화 시약은 브롬화수소산이다. 한 구현예에서 탈보호화 시약은 수성 브롬화수소산이다. 한 구현예에서 탈보호화 시약은 48% w/w 수성 브롬화수소산이다.

한 구현예에서 탈보호화 시약의 몰 과량이 단계 A의 반응에 사용된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응에서 사용된 화합물 (Ⅱ)에 대한 탈보호화 시약의 몰 비는 약 1(즉, [탈보호화 시약]/[화합물 (Ⅱ)]=1), 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14 또는 약 15 이상이다. 한 구현예에서 단계 A의 반응에서 사용된 화합물 (Ⅱ)에 대한 탈보호화 시약의 몰 비는 약 10이다.

한 구현예에서 반응은 양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 반응은 물에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 A의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 환류 조건하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃ 또는 약 120℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 A의 반응은 약 105℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다.

단계 A의 반응은 반응 온도, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 다양할 수 있다. 특정 구현예에서 단계 A의 반응 시간은 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간 또는 약 24 시간이다. 몇몇 구현예에서 약 105℃ 내지 약 110℃ 사이의 반응 온도에서, 탈보호화 시약이 수성 브롬화수소산일 때 반응 시간은 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간 또는 약 6시간이다. 몇몇 구현예에서 반응의 진행이 반응 혼합물의 분취량을 취해 적합한 용매로 희석하여 HPLC로 분석하는 것에 의해서와 같이 모니터링된다. 한 구현예에서 반응은 반응이 실질적으로 완료되었다고 측정되었을 때, 예를 들어 반응 진행 모니터링을 통해 종료된다. 한 구현예에서 HPLC에 의한 반응 진행 모니터링이 2-아미노-6-알콕시벤조티아졸이 반응 혼합물에 약 2% 미만(즉, HPLC에 의한 % 면적이 2% 미만)의 수준으로 존재한다고 표시할 때 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진다.

한 구현예에서 한 구현예에서 단계 A의 반응이 실질적으로 완료되었을 때 반응 혼합물이 냉각되어 생성물 (Ⅲ)의 침전을 가능하게 한다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 0℃, 약 5℃ 또는 약 10℃의 온도로 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물이 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물이 냉각 온도(예를 들어, 약 0℃, 약 5℃ 또는 약 10℃)로 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간 또는 약 2시간 동안 유지된다. 몇몇 구현예에서 반용매가 생성물 (Ⅲ)의 침전을 용이하게 하기 위해 첨가된다. 다른 구현예에서 반용매가 첨가되지 않는다.

한 구현예에서 침전된 생성물 (Ⅲ)을 포함하는 현탁액이 여과되고 원심분리되어 혼합물로부터 고체가 분리된다. 몇몇 구현예에서 습윤 고체는 압착되어 임의의 과도한 탈알킬화 시약 또는 다른 불순물이 제거된다. 한 구현예에서 고체는 예를 들어 포화된 중탄산 나트륨 용액과 같은 중성화 용액에 재현탁되고나서 여과된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅲ)을 포함하는 필터 케익이 물로 세척된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅲ)을 포함하는 단리된 고체가 공기 건조된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅲ)을 포함하는 단리된 고체가 진공하에 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체는 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 건조는 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조는 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간 또는 약 24시간 동안 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 구현예에서 단계 A의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제된다.

한 구현예에서 단계 A의 단리된 생성물의 수율은 총 배치에 대해 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과이다. 한 구현예에서 단계 A의 단리된 생성물의 순도는 약 90% w/w, 약 95% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w 또는 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 A의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w, 약 95% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w, 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 A의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과 또는 약 99.9% w/w 초과이다.

2. 단계 B

한 구현예에서 단계 B의 반응에서 사용된 화합물 (Ⅳ)는 다음과 같다:

화학식 Ⅳ

상기 식에서, X¹은 이탈 기이다. 한 구현예에서 X¹은 할로, 알킬술폰산염 또는 아릴술폰산염이다(예를 들어 문헌[Prakash, et al., Synlett 1994, 221; Moriarty, et al., Synthesis 1992, 845] 참조). 한 구현예에서 X¹은 할로이다. 한 구현예에서 X¹은 요오드이다. 한 구현예에서 X¹은 브롬이다. 한 구현예에서 X¹은 염소이다. 한 구현예에서 X¹은 불소이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅳ)는 2-브로모-4'-니트로아세토페논이고 이는 다음 구조에 의해 제시된다:

한 구현예에서 화학식 (Ⅲ)은 단계 A로부터 수득된다. 한 구현예에서 화학식 (Ⅲ)은 상업적 공급자로부터 수득된다. 한 구현예에서 2-브로모-4'-니트로아세토페논은 예를 들어 시크마 알드리치사, 알파 에이사, 베타파마 상하이 주식회사(Betapharma Shanghai Co., Ltd.), 오크우드 제조사(Oakwood Products, Inc.) 및 두 호프 인터네셔널 그룹과 같은 상업적 공급자로부터 수득된다.

한 구현예에서 단계 B의 반응은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 적합한 용매에서 화합물 (Ⅲ) 및 화합물 (Ⅳ)의 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 적합한 용매에서 염기가 화합물 (Ⅲ) 및 화합물 (Ⅳ)의 교반된 혼합물로 첨가되고 제조된 혼합물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 교반된다.

한 구현예에서 단계 B의 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 중탄산 나트륨의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 B의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅲ)에 대한 화합물 (Ⅳ)의 몰 비는 약 0.9(즉, [화합물 (Ⅳ)]/[화합물 (Ⅲ)]=0.9), 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5이다. 한 구현예에서 단계 B의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅲ)에 대한 화합물 (Ⅳ)의 몰 비는 약 1.0, 약 1.1 또는 약 1.2이다. 한 구현예에서 단계 B의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅲ)에 대한 화합물 (Ⅳ)의 몰 비는 약 1.1이다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅲ)에 대한 단계 B의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.9이다(즉, [염기]/[화합물 (Ⅲ)]=0.9), 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅲ)에 대한 단계 B의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.9, 약 1.0 또는 약 1.1이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅲ)에 대한 단계 B의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 1.0이다.

한 구현예에서 단계 B의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 비극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 알코올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 에탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 이소프로판올 또는 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 이소프로판올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 n-부탄올에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 B의 반응은 염기의 존재하에 알코올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 알코올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 염기의 존재하에 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 n-부탄올에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 B의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 환류 조건하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 130℃, 약 140℃ 또는 약 150℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 환류 조건하에 n-부탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 B의 반응은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 B의 반응은 반응 시간, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 다양하다. 구체적인 구현예에서 단계 B의 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간이다. 몇몇 구현예에서 약 110℃ 내지 115℃ 사이의 반응 온도에서 n-부탄올에서 반응을 용이하게 하기 위해 염기로서 중탄산 나트륨이 사용될 때 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간이다. 몇몇 구현예에서 반응의 진행은 반응 혼합물의 분취량을 취해 적합한 용매로 희석시키고 HPLC로 분석하는 것과 같이 모니터링된다. 몇몇 구현예에서 반응이 실질적으로 완료된 것으로 측정되면, 예를 들어 반응 진행 모니터링을 통해서 반응이 종료된다. 한 구현예에서 HPLC에 의한 반응 진행 모니터링이 화합물 (Ⅲ)이 반응 혼합물에 약 2% 미만(즉, HPLC에 의한 % 면적이 2% 미만)의 수준으로 존재한다고 표시할 때 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진다.

한 구현예에서 단계 B의 반응이 실질적으로 완료되면 반응 혼합물이 냉각되어 생성물 (Ⅴ)의 침전을 가능하게 한다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃ 또는 약 60℃의 온도로 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간 또는 약 2시간 동안 냉각 온도에서 유지된다. 한 구현예에서 반응이 100℃ 초과의 온도에서 수행되면, 반응 혼합물이 먼저 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도로 천천히 냉각되고나서 0℃ 내지 5℃의 온도로 천천히 냉각되고 약 15분 동안 교반된다. 몇몇 구현예에서 반용매가 생성물 (Ⅴ)의 침전을 용이하게 하기 위해 첨가된다. 다른 구현예에서 반용매가 첨가되지 않는다. 한 구현예에서 침전 생성물 (Ⅴ)를 포함하는 현탁액이 여과되고 원심분리되어 혼합물로부터 고체를 분리한다. 몇몇 구현예에서 습윤 고체가 필터에서 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체가 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 반응 혼합물의 여과로부터 수득된 고체가 물에 재현탁되고 30분 동안 교반되고나서 여과된다. 한 구현예에서 제조된 고체가 재현탁되고 유기 용매, 예를 들어 아세톤에서 교반되고나서 여과된다. 한 구현예에서 필터 상의 고체가 용매, 예를 들어 아세톤으로 세척된다. 한 구현예에서 단리된 고체가 공기 건조된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅴ)를 포함하는 단리된 고체가 진공하에 건조된다. 한 구현예에서 건조가 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약, 22시간 또는 약 24시간 동안 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 구현예에서 단계 B의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

한 구현예에서 단계 B의 단리된 생성물의 수율은 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과 또는 약 98% 초과이다. 특정 구현예에서 단계 B의 단리된 생성물의 수율은 약 80% 초과 또는 약 85% 초과이다. 한 구현예에서 단계 B의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w, 약 95% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w 또는 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 B의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과 또는 약 99.9% w/w 초과이다.

3. 단계 C

한 구현예에서 단계 C의 반응에 사용된 화합물 (Ⅵ)은 다음과 같다.

화학식 Ⅵ

상기 식에서, X²는 이탈 기이다. 한 구현예에서 X²는 할로, 알킬술폰산염 또는 아릴술폰산염이다(문헌[Prakash, et al., Synlett 1994, 221; Moriarty, et al., Synthesis, 1992, 845] 참조). 한 구현예에서 X²는 토실산염, 노실산염, 메실산염 또는 트리플산염이다. 한 구현예에서 X²는 할로이다. 한 구현예에서 X²는 요오드이다. 한 구현예에서 X²는 브롬이다. 한 구현예에서 X²는 염소이다. 한 구현예에서 X²는 불소이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅵ)은 4-(2-클로로에틸)모르폴린이고 이는 다음 식으로 제시된다:

몇몇 구현예에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린이 그의 염산염으로 공급되고, 이는 단계 C에서 시작 물질로 사용된다. 한 구현예에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린은 상업적 공급자, 예를 들어 시그마 알드리치사, 티씨아이 어메리카, 알파 에이사, 팔쯔 앤 바우어사(Pfaltz & Bauer, Inc.) 및 아폴로 사이언티픽사로부터 수득된다.

한 구현예에서 단계 C의 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 적합한 용매에서 화합물 (Ⅴ) 및 화합물 (Ⅵ)의 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 염기 및 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 염기 및/또는 촉매가 화합물 (Ⅴ) 및 화합물 (Ⅵ)의 교반된 혼합물로 첨가되고 제조된 혼합물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 교반된다.

한 구현예에서 단계 C의 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 탄산 칼륨의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 C의 반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 촉매는 상 전이 시약이다. 한 구현예에서 촉매는 요오드화 테트라부틸암모늄이다.

한 구현예에서 단계 C의 반응은 탄산 칼륨 및 요오드화 테트라부틸암모늄의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 C의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅴ)에 대한 화합물 (Ⅵ)의 몰 비는 약 1.0(즉, [화합물 (Ⅵ)]/[화합물 (Ⅴ)]=1.0), 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 5.0이다. 한 구현예에서 단계 C의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅴ)에 대한 화합물 (Ⅵ)의 몰 비는 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5이다. 한 구현예에서 단계 C의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅴ)에 대한 화합물 (Ⅵ)의 몰 비는 약 3.0이다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅴ)에 대한 단계 C의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.1이다(즉, [염기]/[화합물 (Ⅴ)]=0.1), 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 5.0이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅴ)에 대한 단계 C의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 2.5, 약 3.0 또는 약 3.5이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅴ)에 대한 단계 C의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 3.0이다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅴ)에 대한 단계 C의 반응에서 사용되는 촉매의 몰 비는 약 0.1이다(즉, [촉매]/[화합물 (Ⅴ)]=0.1), 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4 또는 약 0.5 이상이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅴ)에 대한 단계 C의 반응에서 사용되는 촉매의 몰 비는 약 0.1, 약 0.2 또는 약 0.3이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅴ)에 대한 단계 C의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.2이다.

한 구현예에서 단계 C의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 비극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 알코올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 에탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 무수 DMF에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 C의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 130℃, 약 140℃ 또는 약 150℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 약 90℃, 약 100℃ 및 약 110℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응 혼합물은 먼저 약 90℃의 온도로 가열되고, 약 15분 이상 동안 90℃에서 교반되고나서 약 110℃의 온도로 가열된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 약 105℃, 약 110℃ 또는 약 115℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 C의 반응은 약 110℃의 온도에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 C의 반응은 반응 시간, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 다양하다. 구체적인 구현예에서 단계 C의 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간이다. 몇몇 구현예에서 약 105℃ 내지 115℃ 사이의 반응 온도에서 DMF에서 반응을 용이하게 하기 위해 각각 염기 및 촉매로서 탄산 칼륨 및 요오드화 테트라부틸암모늄이 사용될 때 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간 또는 약 7시간이다. 몇몇 구현예에서 반응의 진행은 반응 혼합물의 분취량을 취해 적합한 용매로 희석시키고 HPLC로 분석하는 것과 같이 모니터링된다. 몇몇 구현예에서 반응이 실질적으로 완료된 것으로 측정되면, 예를 들어 반응 진행 모니터링을 통해서 반응이 종료된다. 한 구현예에서 HPLC에 의한 반응 진행 모니터링이 화합물 (Ⅴ)가 반응 혼합물에 약 1% 미만(즉, HPLC에 의한 % 면적이 1% 미만)의 수준으로 존재한다고 표시할 때 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진다. 몇몇 구현예에서 DMF에서 약 110℃의 온도에서 약 6시간 후에 반응이 실질적으로 완료되지 않으면 임의의 남아있는 화합물 (Ⅴ)와 반응시키기 위해 추가 화합물 (Ⅵ)이 반응 혼합물로 첨가될 수 있다.

한 구현예에서 단계 C의 반응이 실질적으로 완료되면 반응 혼합물이 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃ 또는 약 40℃의 온도로 냉각된다. 몇몇 구현예에서 물 및 아세톤이 냉각된 반응 혼합물로 첨가되고 제조된 혼합물이 교반된다. 한 구현예에서 혼합물이 약 30분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2.0시간, 약 2.5시간 또는 약 3.0시간 이상 동안 교반된다. 한 구현예에서 단계 C의 생성물 (Ⅶ)은 고체로 혼합물로부터 침전된다.

한 구현예에서 침전 생성물 (Ⅶ)을 포함하는 현탁액이 여과되고 원심분리되어 혼합물로부터 고체를 분리한다. 몇몇 구현예에서 습윤 고체가 필터에서 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체가 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 반응 혼합물의 여과로부터 수득된 고체가 물 및 아세톤으로 세척된다. 한 구현예에서 단리된 고체가 공기 건조된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅶ)을 포함하는 단리된 고체가 진공하에 건조된다. 한 구현예에서 건조가 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약, 22시간 또는 약 24시간 동안 또는 일정 중량으로 약 20℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 구현예에서 단계 C의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

한 구현예에서 단계 C의 단리된 생성물의 수율은 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과이다. 특정 구현예에서 단계 C의 단리된 생성물의 수율은 약 85% 초과 또는 약 90% 초과이다. 한 구현예에서 단계 C의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w, 약 95% w/w, 약 96% w/w, 약 97% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w 또는 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 C의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과 또는 약 99.9% w/w 초과이다.

한 구현예에서 단계 C는 GMP 조건하에 수행된다.

4. 단계 D

한 구현예에서 단계 D의 반응은 수소 또는 포름산, 암모늄 포름산염 및 시클로헥사디엔을 포함하나 이에 한정되지 않는 수소 전달 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 수소의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 피리디늄 촉매의 존재하에 산, 수소화 알루미늄 리튬, 디티온산 나트륨 및 금속성 사마륨의 존재하에 염소, 금속성 주석 또는 철을 포함하나 이에 한정되지 않는 환원제의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 팔라듐 촉매, 로듐 촉매 및 루테늄 촉매를 포함하나 이에 한정되지 않는 환원 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 탄소 상의 팔라듐, 탄소 상의 수산화 팔라듐 및 래니 Ni를 포함하나 이에 한정되지 않는 환원 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 래니 Ni의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 수소 대기하에 래니 Ni의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 약 150psi 수소하에 래니 Ni의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 D의 반응은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 (몇몇 구현예에서 수소 또는 수소 전달 시약의 존재하에) 적합한 온도, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅶ) 및 환원제 또는 촉매의 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수소 대기하에 적합한 온도, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅶ) 및 환원 촉매의 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 고압 반응기에서 수행된다. 한 구현예에서 고압 반응기는 질소로 씻어낸 적합한 용매에서 화합물 (Ⅶ)의 혼합물로 채워진다. 한 구현예에서 환원 촉매는 진공 또는 질소와 같은 불활성 대기하, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅶ)의 혼합물로 첨가된다. 한 구현예에서 적합한 용매 중에 화합물 (Ⅶ) 및 환원 촉매의 혼합물을 포함하는 고압 반응기는 환기되고 적합한 온도, 예를 들어 50℃로 가열된다. 한 구현예에서 반응기는 수소 기체로 가압된다. 한 구현예에서 수소 대기하에 고압 반응기의 내용물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 교반된다.

한 구현예에서 단계 D의 환원 촉매는 예를 들어 래니 니켈 또는 탄소 상의 팔라듐과 같이 당업계에 알려진 수소화 촉매이다. 한 구현예에서 단계 D의 환원 촉매는 래니 니켈이다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 래니 니켈의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 D의 반응은 수소 대기하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 약 150psi 수소하에 수행된다. 한 구현예에서 반응의 진행은 수소 흡수 테스트, 즉 반응 혼합물을 포함하는 반응기를 특정 양압의 수소, 예를 들어 150psi로 가압하고 일정 시간, 예를 들어 1시간 후에 압력을 체크하는 것에 의해 모니터링된다. 만약 수소 압력이 예를 들어 약 5psi 떨어지면 상기 공정이 반복된다, 즉 반응기를 수소로 재가압하고 일정 시간 후의 압력을 체크한다. 만약 수소 압력이 예를 들어 5psi의 초기 압력 내로 대략 동일하게 남아있으면 반응기는 환기되고 반응 혼합물은 예를 들어 HPLC로 분석되는 것과 같이 샘플링된다.

한 구현예에서 단계 D에서 사용되는 화합물 (Ⅶ)에 대한 환원제의 중량비는 약 1.0(즉, [환원제]/[화합물 (Ⅶ)]=1.0), 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5 또는 약 4.0 이상이다. 한 구현예에서 반응 D에서 사용되는 화합물 (Ⅶ)에 대한 환원제의 비는 약 0.01(즉 [환원 촉매]/[화합물 (Ⅶ)]=0.01), 약 0.05, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4 또는 0.5 이상이다. 한 구현예에서 단계 D에서 사용되는 화합물 (Ⅶ)에 대한 환원제의 중량비는 0.10, 약 0.15, 약 0.20 또는 약 0.25이다. 한 구현예에서 단계 D에서 사용되는 화합물 (Ⅶ)에 대한 환원제의 중량비는 약 0.18이다.

한 구현예에서 단계 D의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 비극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 2개 이상의 용매의 혼합물에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르, 메탄올, 에탄올 등에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 메탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 테트라히드로푸란에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 물의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃ 또는 약 80℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응은 약 50℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 D의 반응 혼합물의 내부 온도는 반응 과정에 걸쳐 약 55℃ 미만으로 제어된다.

한 구현예에서 단계 D의 반응은 수소 대기하에 수행된다. 한 구현예에서 수소 대기의 압력은 약 1psi 내지 약 3000psi, 약 30psi 내지 약 200psi 또는 약 100psi 내지 약 200psi이다. 한 구현예에서 수소 대기의 압력은 약 1, 약 10, 약 30, 약 50, 약 100, 약 120, 약 150, 약 180, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 500, 약 750, 약 1000, 약 2000 또는 약 3000psi이다. 한 구현예에서 수소 대기의 압력은 약 150psi이다.

한 구현예에서 단계 D의 반응은 반응 시간, 수소 농도, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 다양하다. 구체적인 구현예에서 단계 D의 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간이다. 몇몇 구현예에서 약 50℃의 반응 온도에서 약 150psi의 수소하에 환원 촉매로서 래니 Ni를 사용하여 물의 존재하에 메탄올 및 THF의 혼합물에서 반응이 수행될 때, 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간 또는 약 10시간이다. 몇몇 구현예에서 반응의 진행은 이 외의 본 명세서에서 기재된 수소 흡수 테스트를 사용하여 모니터링된다. 몇몇 구현예에서 수소 흡수 테스트가 대략 일정한 수소 압력을 나타낸 후, 반응의 진행은 반응기를 환기시키고 반응 혼합물의 분취량을 취하여 적합한 용매로 희석시키고 HPLC로 분석하는 것과 같이 HPLC를 사용하여 모니터링된다. 몇몇 구현예에서 반응이 실질적으로 완료된 것으로 측정되면, 예를 들어 반응 진행 모니터링을 통해서 반응이 종료된다. 한 구현예에서 HPLC에 의한 반응 진행 모니터링이 화합물 (Ⅶ)이 반응 혼합물에 약 0.5% 미만(즉, HPLC에 의한 % 면적이 0.5% 미만)의 수준으로 존재한다고 표시할 때 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진다.

한 구현예에서 단계 D의 반응이 실질적으로 완료되면 반응 혼합물이 환원제 또는 촉매를 제거하기 위해 여과된다. 한 구현예에서 여과 단계는 대부분의 생성물 (Ⅷ)이 여과 동안 용해된 채로 남아있도록 하기 위해 예를 들면 약 50℃와 같은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 고압 반응기는 추가 용매, 예를 들어 THF 및 메탄올의 혼합물로 세척되고 세척액은 여과된다. 한 구현예에서 여과된 액은 진공 증류에 의해 농축된다. 한 구현예에서 여과된 액은 약 40℃ 미만의 내부 온도로 진공 증류에 의해 농축된다. 한 구현예에서 여과된 액은 용매를 완전히 제거하지 않고 환원된 부피로 진공 증류에 의해 농축된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 농축된 혼합물이 냉각된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 농축된 혼합물이 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃ 또는 약 30℃의 온도로 냉각된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 농축된 혼합물은 약 20℃로 냉각된다. 몇몇 구현예에서 반용매, 예를 들어 헵탄은 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 냉각된 혼합물로 첨가되어 제조된 혼합물은 진공 증류된다. 몇몇 구현예에서 반용매, 예를 들어 헵탄은 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 진공 증류된 혼합물로 첨가된다. 한 구현예에서 반용매 중에 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 혼합물은 주위 온도, 예를 들어 약 20℃에서 1시간 이상 동안 교반된다. 한 구현예에서 단계 D의 생성물 (Ⅷ)은 고체로 혼합물로부터 침전한다.

한 구현예에서 침전된 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 현탁액은 여과되거나 원심분리되어 혼합물로부터 고체를 분리한다. 한 구현예에서 단계 D의 생성물은 비극성 용매, 예를 들어 헵탄의 존재하에 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다. 몇몇 구현예에서 여과 및 원심분리로부터 수득된 고체는 비극성 용매, 예를 들어 헵탄으로 세척된다. 몇몇 구현예에서 고체는 공기 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체는 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅷ)을 포함하는 단리된 고체가 진공하에 건조된다. 한 구현예에서 건조는 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조는 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간 또는 약 24시간 동안 또는 일정 중량으로 약 20℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조는 일정 중량으로 약 50℃ 미만의 온도에서 진공하에 수행된다. 몇몇 구현예에서 단계 D의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

한 구현예에서 단계 D의 단리된 생성물의 수율은 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과 또는 약 99% 초과이다. 특정 구현예에서 단계 D의 단리된 생성물의 수율은 약 70% 초과, 약 75% 초과 또는 약 80% 초과이다. 한 구현예에서 단계 D의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w, 약 95% w/w, 약 96% w/w, 약 97% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w 또는 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 D의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과 또는 약 99.9% w/w 초과이다.

한 구현예에서 단계 D는 GMP 조건하에 수행된다.

5. 단계 E

한 구현예에서 단계 (E)의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)는 다음과 같다:

화학식 Ⅹ

상기 식에서, R²는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환된다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 알킬, 예를 들어 메틸 및 에틸이다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 전자 당김 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 니트로페닐이다. 한 구현예에서 R²는 페닐이다. 한 구현예에서 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)는 다음 구조에 의해 제시되는 페닐 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트이다:

한 구현예에서 화학식 (Ⅹ)의 화합물이 본 명세서에서 제공되고, 이 때 R²는 이 외의 본 명세서에서 정의된다. 한 구현예에서 페닐 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트는 본 명세서에서 제공된다.

한 구현예에서 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 (Ⅸ)(단계 E에서 시작 물질로 사용됨)가 상업적 공급자, 예를 들어 시그마 알드리치사, 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), 아폴로 사이언티픽사, 알파 에이사 및 스츄 유난 파마수티컬즈 앤 인터미디에이츠 주식회사(Suzhou Yuan Pharmaceuticals & Intermediates Co., Ltd. 중국 소재)로부터 수득된다.

한 구현예에서 단계 E의 반응은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅸ) 및 적합한 카르바메이트 형성 시약을 교반하여 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 할로포름산염 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 클로로포름산염 시약, 예를 들어 페닐 클로로포름산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 할로포름산염 시약 및 염기 모두의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 할로포름산염 시약은 적합한 용매에서 화합물 (Ⅸ) 및 염기의 교반된 혼합물로 첨가되고 제조된 혼합물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 교반된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 당업계에 알려진 카르바메이트 형성 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 할로포름산염 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 클로로포름산염 시약의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 클로로포름산 페닐의 존재하에 수행된다.

단 구현예에서 단계 E의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 탄산 칼륨의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 E의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅸ)에 대한 카르바메이트 형성 시약, 예를 들어 클로로포름산염의 몰 비는 약 1.0(즉, [카르바메이트 형성 시약]/[화합물 (Ⅸ)]=1.0), 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 5.0이다. 한 구현예에서 단계 E의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅸ)에 대한 카르바메이트 형성 시약, 예를 들어 클로로포름산염의 몰 비는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5이다. 한 구현예에서 단계 E의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅸ)에 대한 카르바메이트 형성 시약, 예를 들어 클로로포름산염의 몰 비는 약 1.05이다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅸ)에 대한 단계 E의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 1.0(즉, [염기]/[화합물 (Ⅸ)]=1.0), 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 5.0이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅸ)에 대한 단계 E의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4 또는 약 1.5 이상이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅸ)에 대한 단계 E의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 1.3이다.

한 구현예에서 단계 E의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 비극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 THF에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 무수 THF에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 E의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃ 또는 약 50℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 약 15℃, 약 20℃ 또는 약 25℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 E의 반응은 약 20℃의 온도에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 E의 반응은 반응 시간, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 1시간 내지 약 24시간으로 다양하다. 구체적인 구현예에서 단계 E의 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간이다. 몇몇 구현예에서 반응이 약 20℃의 반응 온도에서 염기로 사용되는 탄산 칼륨 및 카르바메이트 형성 시약으로 사용되는 클로로포름산 페닐과 함께 무수 THF에서 수행될 때, 반응 시간은 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간 또는 약 8시간 이상이다. 몇몇 구현예에서 반응이 약 20℃의 반응 온도에서 염기로 사용되는 탄산 칼륨 및 카르바메이트 형성 시약으로 사용되는 클로로포름산 페닐과 함께 무수 THF에서 수행될 때 반응 시간은 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간 또는 약 6시간이다. 몇몇 구현예에서 반응의 진행은 반응 혼합물의 분취량을 취해 적합한 용매로 희석시키고 HPLC로 분석하는 것과 같이 모니터링된다. 한 구현예에서 반응이 실질적으로 완료된 것으로 측정되면, 예를 들어 반응 진행 모니터링을 통해서 반응이 종료된다. 한 구현예에서 HPLC에 의한 반응 진행 모니터링이 화합물 (Ⅸ)가 반응 혼합물에 약 2% 미만(즉, HPLC에 의한 % 면적이 2% 미만)의 수준으로 존재한다고 표시할 때 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진다. 몇몇 구현예에서 THF에서 약 20℃의 온도에서 약 6시간 후에 반응이 실질적으로 완료되지 않으면 임의의 남아있는 화합물 (Ⅸ)와 반응시키기 위해 추가 염기 및 카르바메이트 형성 시약이 반응 혼합물로 첨가될 수 있다.

한 구현예에서 단계 E의 반응이 실질적으로 완료되면 반응 혼합물이 무기 염, 예를 들어 칼륨 염을 제거하기 위해 여과된다. 한 구현예에서 고체는 유기 용매, 예를 들어 THF로 세척된다. 한 구현예에서 여과된 액은 진공 증류된다. 한 구현예에서 여과된 액은 약 40℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 진공 증류된다. 한 구현예에서 여과된 액은 용매를 완전히 제거하지 않고 감소된 부피로 진공 증류에 의해 농축된다. 한 구현예에서 반용매, 예를 들어 물 및/또는 에탄올은 생성물 (Ⅹ)을 포함하는 농축된 혼합물로 첨가된다. 한 구현예에서 생성물 (X) 및 반용매를 포함하는 혼합물은 약 20℃의 온도에서 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간 또는 약 6시간 동안 교반된다. 한 구현예에서 단계 E의 생성물 (X)은 고체로서 혼합물로부터 침전된다.

한 구현예에서 침전된 생성물 (X)을 포함하는 현탁액은 여과되거나 원심분리되어 혼합물로부터 고체를 분리한다. 한 구현예에서 단계 E의 생성물 (X)이 반용매, 예를 들어 물 및 에탄올의 혼합물의 존재하에 여과 또는 원심분리에 의해 수집된다. 한 구현예에서 단계 E의 생성물 (X)이 여과 단계 동안 용매, 예를 들어 물로 세척된다. 한 구현예에서 고체는 필터에서 건조된다. 한 구현예에서 고체는 블로우 건조된다. 한 구현예에서 고체는 공기 건조된다. 한 구현예에서 고체는 진공하에 건조된다. 한 구현예에서 고체는 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 건조는 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조는 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약, 22시간 또는 약 24시간 동안 또는 일정 중량으로 약 20℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 구현예에서 단계 E의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

한 구현예에서 단계 E의 단리된 생성물의 수율은 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과이다. 특정 구현예에서 단계 E의 단리된 생성물의 수율은 약 90% 초과, 약 95% 초과 또는 약 98% 초과이다. 한 구현예에서 단계 E의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w, 약 95% w/w, 약 96% w/w, 약 97% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w 또는 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 E의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 90% w/w 초과, 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과 또는 약 99.9% w/w 초과이다.

한 구현예에서 단계 E는 GMP 조건하에 수행된다.

6. 단계 F

한 구현예에서 단계 (F)의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (X)는 다음과 같다:

화학식 X

상기 식에서 R²는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환된다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 구현예에서 R²는 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 전자 당김 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로, 니트로 또는 시아노로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 하나 이상의 할로 또는 니트로로 임의적으로 치환된 페닐이다. 한 구현예에서 R²는 니트로페닐이다. 한 구현예에서 R²는 페닐이다. 한 구현예에서 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체 (Ⅹ)는 다음 구조에 의해 제시되는 페닐 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트이다:

한 구현예에서 단계 F의 반응은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅷ) 및 화합물 (Ⅹ)의 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 염기 및 촉매 모두의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 염기 및/또는 촉매는 적합한 용매에서 화합물 (Ⅷ) 및 화합물 (Ⅹ)의 교반된 혼합물로 첨가되고 제조된 혼합물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 교반된다. 한 구현예에서 염기는 적합한 용매에서 화합물 (Ⅷ), 화합물 (Ⅹ) 및 촉매의 교반된 혼합물로 첨가되고 제조된 혼합물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 적합한 온도에서 교반된다.

한 구현예에서 단계 F의 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 F의 반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 F의 반응은 촉매의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 0.8(즉, [화합물 (Ⅹ)/[화합물 (Ⅷ)]=0.8), 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2.0 이상이다. 한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 1.0 내지 약 1.5이다. 한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2 또는 약 1.3이다. 한 구현예에서 단계 F의 반응에서 사용되는 화합물 (Ⅷ)에 대한 화합물 (Ⅹ)의 몰 비는 약 1.0, 약 1.1이다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)에 대한 단계 F의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.1(즉, [염기]/[화합물 (Ⅷ)]=0.1), 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9 또는 약 1.0 이상이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)에 대한 단계 F의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.1 또는 약 0.2이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)에 대한 단계 F의 반응에서 사용되는 염기의 몰 비는 약 0.15이다.

한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)에 대한 단계 F의 반응에서 사용되는 촉매의 몰 비는 약 0.1(즉 [촉매]/[화합물 (Ⅷ)]=0.1), 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4 또는 약 0.5 이상이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)에 대한 단계 F의 반응에서 사용되는 촉매의 몰 비는 약 0.05, 약 0.10 또는 약 0.15이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅷ)에 대한 단계 F의 반응에서 사용되는 촉매의 몰 비는 약 0.06이다.

한 구현예에서 단계 F의 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 비극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 비양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠, 또는 다른 할로겐화된 탄화수소 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 무수 할로겐화된 탄화수소 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 디클로로메탄에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 무수 디클로로메탄에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 F의 반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃ 또는 약 80℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 약 40℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 약 40℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 환류 조건하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 반응은 환류 조건하에 디클로로메탄에서 수행된다.

단계 F의 반응은 반응 시간, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 1시간 내지 약 48시간으로 다양하다. 구체적인 구현예에서 단계 F의 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 26시간, 약 28시간, 약 30시간, 약 32시간, 약 34시간, 약 36시간, 약 38시간, 약 40시간, 약 42시간, 약 44시간, 약 46시간 또는 약 48시간이다. 몇몇 구현예에서 반응이 각각 염기와 촉매로 사용되는 트리에틸아민 및 DMAP와 함께 환류 조건하에 디클로로메탄에서 수행될 때 반응 시간은 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간, 약 24시간 또는 약 30시간이다. 몇몇 구현예에서 반응의 진행은 반응 혼합물의 분취량을 취해 적합한 용매로 희석시키고 HPLC로 분석하는 것과 같이 모니터링된다. 한 구현예에서 반응이 실질적으로 완료된 것으로 측정되면, 예를 들어 반응 진행 모니터링을 통해서 반응이 종료된다. 한 구현예에서 HPLC에 의한 반응 진행 모니터링이 반응 혼합물에 화합물 (Ⅷ)이 화합물 (Ⅰ)에 대해 약 1% 미만(즉, 화합물 (Ⅰ)에 대한 화합물 (Ⅷ)의 HPLC에 의한 % 면적이 1% 미만)의 수준으로 존재한다고 표시할 때 반응이 실질적으로 완료된 것으로 여겨진다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅰ)이 반응 과정 동안 반응 혼합물로부터 침전한다.

한 구현예에서 단계 F의 반응이 실질적으로 완료되면 반응 혼합물이 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃ 또는 약 30℃의 온도로 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 0℃로 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 30분, 약 1.0시간, 약 1.5시간, 약 2.0시간, 약 2.5시간 또는 약 3.0시간 이상 교반된다. 한 구현예에서 냉각된 반응 혼합물은 약 2.0시간 이상 동안 교반된다. 한 구현예에서 단계 F의 생성물 (Ⅰ)은 고체로서 혼합물로부터 침전된다.

한 구현예에서 침전된 생성물 (Ⅰ)을 포함하는 현탁액은 여과 또는 원심분리되어 혼합물로부터 고체를 분리한다. 한 구현예에서 생성물 (Ⅰ)을 포함하는 고체는 용매, 예를 들어 차가운 디클로로메탄으로 세척된다. 한 구현예에서 단리된 고체는 공기 건조된다. 한 구현예에서 단리된 고체는 블로우 건조된다. 한 구현예에서 단리된 고체는 진공하에 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체는 필터에서 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체는 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 건조는 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조는 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간 또는 약 24시간 동안 또는 일정한 중량으로 약 20℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 F의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

한 구현예에서 단계 F의 단리된 생성물의 수율은 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과이다. 특정 구현예에서 단계 F의 단리된 생성물의 수율은 약 85% 초과 또는 90% 초과이다. 한 구현예에서 단계 F의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 95% w/w, 약 96% w/w, 약 97% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.8% w/w 또는 약 99.9% w/w이다. 한 구현예에서 단계 F의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.8% w/w 초과 또는 약 99.9% w/w 초과이다. 한 구현예에서 불순물 (XI)는 단리된 생성물 (Ⅰ)에서 감지될 수 없다. 한 구현예에서 페닐 클로로포름산염이 시작 물질로 사용될 때 페놀은 단리된 생성물 (Ⅰ)에서 주요 불순물이다. 한 구현예에서 페놀 불순물은 HPLC 분석에 의해 표시된 바와 같이 생성물 (Ⅰ)에 대해 약 1% 이하의 수준으로 존재한다.

한 구현예에서 단계 F는 GMP 조건하에 수행된다.

7. 단계 G

한 구현예에서, 화합물 (Ⅰ)의 자유 염기는 화합물 (Ⅰ)의 산 부가 염으로 전환된다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)의 자유 염기는 화합물 (Ⅰ)의 염산염으로 전환된다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)의 자유 염기는 화합물 (Ⅰ)의 중염산염으로 전환된다.

한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 적합한 온도, 적합한 용매에서 화합물 (Ⅰ)의 자유 염기의 교반된 혼합물로 적합한 산을 첨가하여 수행되고 반응이 실질적으로 완료될 때까지 제조된 혼합물이 교반된다.

한 구현예에서 염산 부가 염이 형성되면 단계 G의 염 형성 반응이 수성 염산의 존재하에 수행된다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)에 대한 단계 G에서 사용되는 산, 예를 들어 염산의 몰 비는 약 1.0(즉, [산]/[화합물 (Ⅰ)]=1.0), 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5 또는 약 4.0 이상이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)에 대한 단계 G에서 사용되는 산, 예를 들어 염산의 몰 비는 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5 또는 약 3.0이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)에 대한 단계 G에서 사용되는 산의 비는 약 2.0 초과이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)에 대한 단계 G에서 사용되는 산의 비는 약 2.0, 약 2.5 또는 약 3.0이다. 한 구현예에서 화합물 (Ⅰ)에 대한 단계 G에서 사용되는 산의 비는 2.5이다.

한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 극성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 양성자성 용매에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 메탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 무수 메탄올에서 수행된다.

한 구현예에서 단계 G의반응은 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 반응은 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃ 또는 약 100℃ 이상의 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 반응은 환류 조건하에 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 염 형성 반응은 환류 조건하에 메탄올에서 수행된다. 한 구현예에서 단계 G의 반응은 약 65℃의 온도에서 수행된다.

단계 G의 반응은 반응 시간, 시약 및 반응 혼합물에서 시약의 등가물 및 농도에 따라 약 5분 내지 약 24시간으로 다양하다. 구체적인 구현예에서 단계 G의 반응 시간은 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 18시간 또는 약 24시간이다. 몇몇 구현예에서 반응이 환류 조건하에 메탄올에서 수행될 때 반응 시간은 약 1시간 또는 약 2시간이다. 한 구현예에서 산 부가 염 생성물은 반응 과정 중에 반응 혼합물로부터 침전한다.

한 구현예에서 단계 G의 반응이 실질적으로 완료되면 반응 혼합물이 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물이 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃ 또는 약 40℃의 온도로 냉각된다. 한 구현예에서 반응 혼합물은 약 20℃의 농도로 냉각된다. 한 구현예에서 단계 G의 산 부가 염 생성물은 고체로서 혼합물로부터 침전된다.

한 구현예에서 침전된 산 부가 염을 포함하는 현탁액은 여과되거나 원심분리되어 혼합물로부터 고체를 분리한다. 한 구현예에서 산 부가 염을 포함하는 고체는 용매, 예를 들어 메탄올로 세척된다. 한 구현예에서 단리된 고체는 공기 건조된다. 한 구현예에서 단리된 고체는 블로우 건조된다. 한 구현예에서 단리된 고체는 진공하에 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체는 필터에서 건조된다. 몇몇 구현예에서 고체는 진공 오븐에서 건조된다. 한 구현예에서 건조는 주위 온도에서 수행된다. 한 구현예에서 건조는 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간 또는 약 24시간 동안 또는 일정한 중량으로 약 20℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃ 또는 약 60℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 구현예에서 단계 G의 단리된 생성물은 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.

한 구현예에서 단계 G의 단리된 생성물의 수율은 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과이다. 특정 구현예에서 단계 G의 단리된 생성물의 수율은 약 85% 초과 또는 90% 초과이다. 한 구현예에서 단계 G의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 95% w/w, 약 96% w/w, 약 97% w/w, 약 98% w/w, 약 99% w/w, 약 99.5% w/w, 약 99.9% w/w, 약 99.95% w/w 또는 약 99.99% w/w이다. 한 구현예에서 단계 G의 단리된 생성물의 순도는 총 배치에 대해 약 95% w/w 초과, 약 96% w/w 초과, 약 97% w/w 초과, 약 98% w/w 초과, 약 99% w/w 초과, 약 99.5% w/w 초과, 약 99.9% w/w 초과, 약 99.95% w/w 초과 또는 99.99% w/w 초과이다.

한 구현예에서 단계 F는 GMP 조건하에 수행된다.

본 명세서에서 제공되는 구현예의 임의의 및 모든 조합은 본 문헌에 포함된다. 본 명세서에서 제시된 방법의 특정 구현예는 다음의 비제한 실시예에 의해 예시된다.

Ⅶ. 실시예

본 명세서에서 제시된 방법의 특정 구현예가 하기 비제한 실시예에 의해 예시된다. 특정 구현예에서 반응 용매, 반응 시간, 반응 온도, 시약, 시작 물질 및 작용기를 포함하는 변수의 변경은 또한 본 문헌에 포함된다.

이하의 실시예에서 달리 표시되지 않으면 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되고 모든 부 및 퍼센트는 중량이다. 시약은 상업적 공급자, 예를 들어 시그마 알드리치 케미컬사로부터 구입할 수 있고 달리 표시되지 않으면 추가의 정제 없이 사용할 수 있다. 시약은 또한 당업자에게 알려진 표준 문헌 과정에 따라 제조될 수 있다. 용매는 달리 표시되지 않으면 예를 들어 시그마 알드리치로부터 구입할 수 있고 받아서 사용할 수 있거나 당업자에게 알려진 표준 방법을 사용하여 정제될 수 있다.

달리 특정되지 않으면 이하에 제시된 반응은 일반적으로 주위 온도에서 실시하였다. 달리 특정되지 않으면 반응은 HPLC에 의해 분석하고 시작 물질의 소비로 판단하여 종료시켰다.

이하의 실시예에서 화합물 구조 및 순도는 하나 이상의 다음의 방법에 의해 확인하였다: 양성자 핵 자기 공명법(¹H NMR) 분광법, ¹³C NMR 분광법, 질량 분광법, 적외선 분광법, 용융점, X선 결정학 및/또는 HPLC. ¹H NMR 스펙트럼은 특정 필드 강도에서 작동하는 NMR 분광기를 사용하여 측정하였다. 화학적 이동을 TMS와 같은 내부 표준으로부터 다운필드(downfield)의 백만 당 부(ppm, δ)로 보고하였다. 대안적으로 ¹H NMR 스펙트럼을 다음과 같이 중수소화된 용매에서 잔여 양성자로부터의 신호로 참조하였다: CDCl₃=7.25ppm; DMSO-d₆=2.49ppm; C₆D₆=7.16ppm; CD₃OD=3.30ppm. 피크 다양성을 다음과 같이 디자인하였다: s, 단일, d, 한 쌍, dd, 한 쌍의 한 쪽; t, 세 개가 한 벌, dt, 세 개가 한 벌인 것 중 한쪽, q, 네 개가 한 벌, br, 넓어짐 및 m, 다중. 결합 상수는 헤르쯔(Hz)로 나타내었다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 APCI 또는 ESI 이온화를 갖는 질량 분석기를 사용하여 수득하였다.

문헌[J. Org. Chem., 2007, 72(1): 23A-24A]에 정의된 바와 같이 표준 약자 및 두음 문자가 본 명세서에 사용되었다. 몇몇 구현예에서 본 명세서에서 사용되는 대표적인 약어 및 두음 문자는 다음과 같다:

APCI - 대기압 화학적 이온화

AR - 무수의

DCM - 디클로로메탄

DSC - 시차 주사 열량계

EA - 원소 분석

eq - 당량

IPC - 공정 제어에서

KF - 칼-피셔

LCMS - 액체 크로마토그래피 질량 분석법

LOD - 건조시 손실

psi - 1평방 인치당 파운드

Raney Ni - 래니 니켈

RT - 실온

SM - 시작 물질

TBAI - 요오드화 테트라부틸암모늄

TEA - 트리에틸아민

TGA - 열 중량 분석

XRPD - X선 분말 회절

A. 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸의 제조

1. 실시예 A-1

콘덴서, 가열 맨틀 및 기계적 교반기로 피팅된 1ℓ 3구 환저 플라스크를 수성 브롬화수소산(48%, 632㎖, 5.6mol, 10당량)으로 채웠다. 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸(100g, 0.55mol, 1당량)을 15분에 걸쳐 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 온도를 천천히 올려 환류시켰다(105℃ 내지 110℃). 80℃에서 맑은 진갈색 용액을 관찰하였다. 환류를 약 4시간 동안 105℃ 내지 110℃에서 계속하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸이 2% 미만일 때 반응이 실질적으로 완료되었다.

반응 매스를 0 내지 5℃로 냉각시키고 이 때 고체 침전을 관찰하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 0 내지 5℃로 유지하고 여과시키고 케익을 눌러 HBr을 제거하였다. 습윤 케익을 기계적 교반기로 피팅된 2ℓ 환저 플라스크로 옮겼다. 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(약 1500㎖)을 주위 온도에서 천천히 첨가하였고 그 결과 상당한 거품이 일어나는 것을 관찰하였다. 용액의 pH는 약 6.5 내지 7로 밝혀졌다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 여과시켰다. 여과 케익을 물(500㎖)로 세척하고 그리고나서 필터에서 10 내지 12시간 동안 30 내지 35℃의 진공하에 건조시켜 생성물 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸(82g, 89% 수율, HPLC 순도=99%)을 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 7.12(d, 1H), 7.06(S, 2H, NH₂), 7.01(d, 1H), 6.64(dd, 1H); MS(m/z) = 167.1 [M⁺ + 1].

플랜트 배치(plant batch)의 요약

배치 번호	투입량(kg)	산출량(kg)	관찰
1	10.00	7.58	HPLC 순도=99.49%; 82.3% 수율
2	10.00	8.20	HPLC 순도=99.15%; 89% 수율
3	10.00	7.90	HPLC 순도=99.45%; 85.8% 수율
전체	30.00	23.68	85.59% 수율

HPLC 크로마토그래피 조건은 다음과 같았다; 사용된 컬럼은 엑스테라(XTerra) RP8, 250 × 4.6mm, 5μ 또는 등가물이었다. 이동상 A는 1.0ℓ의 물 중 3.48g의 인산 수소 이칼륨을 혼합하고 인산으로 pH 9.0으로 조정하여 제작된 완충용액이었다. 이동상 B는 메탄올이었다. 유속은 1.0㎖/분이었다. 검출은 UV 270nm로 세팅하였다. 주입 부피는 20㎕이고 샘플은 희석제(이동상 A: 이동상 B=70:30)로 희석하였다. 시험 용액을 정확히 약 25mg의 샘플 무게를 재고 이를 100㎖ 부피 측정 플라스크로 옮기고 20 내지 30㎖의 희석제로 용해시키고 희석제로 표시까지 부피를 채우고 혼합하여 제조하였다. 동일한 부피의 블랭크 및 시험 용액을 각자 주입하고 모든 주입에 대한 크로마토그램을 기록하여 HPLC를 수행하였다.

HPLC 방법

시간(분)	이동상 A(%v/v)	이동상 B(%v/v)
0.01	70	30
10	70	30
15	30	70
20	20	80
30	10	90
35	10	90
45	20	80
50	70	30
55	70	30

2. 실시예 A-2

2-아미노-6-메톡시벤조티아졸을 약 3시간 동안 70℃ 초과의 온도에서 뜨거운 수성 HBr과 반응시키고나서 맑은 용액을 밤새 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 뜨거운 물에 용해시키고 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하였다. 제조된 고체를 수집하고 건조시키고 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 두 번째 수확 물을 수집하였다. 고체를 진공 건조시켜 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸을 얻었다.

반응 진행을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 생성물을 99.4% 순도(HPLC 면적 %)를 갖는 흰색 고체로 단리시켰다. 구조와 일치하는 ¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆)를 수집하였다.

3. 실시예 A-3

22ℓ 3구 환저 플라스크를 기계적 교반기, 열전쌍 탐침, 환류 콘덴서 및 가열 맨틀로 구비하였다. 플라스크를 브롬화수소산(14ℓ, 123.16mol, 13.10당량)로 채웠다. 가열을 시작하고 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸(1.7kg, 9.4mol, 1.00당량)을 교반하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 가열을 계속하여 환류시키고 대략 5시간 동안 유지하였다(107℃ 초과). 반응 혼합물이 75℃ 내지 85℃의 맑은 용액으로 변했다. 반응 진행을 시작 물질이 관찰되지 않을 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다(0.5㎖ 반응 혼합물 분취량을 0.5㎖ 물로 맑은 용액으로 희석하고, 아세트산 나트륨으로 약 pH5로 중화시키고 1㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 스팟팅하였다: 5% 메탄올/디클로로메탄; R_f(생성물)=0.35; R_f(시작 물질)=0.40)

반응 혼합물을 (밤새) 약 20℃로 냉각시키고 흰색 고체를 침전시켰다. 고체를 폴리프로필렌 필터에서 여과시키고 눌러서 이후의 pH 조정 단계를 용이하게 할 수 있도록 고체로부터 그와 동일한 브롬화수소산을 제거하였다. 약간 습윤한 조 생성물을 뜨거운(50℃) 물(5ℓ)에 용해시켰다. 맑은 용액을 여과시켜 존재하는 임의의 불용성 물질을 제거하고 고체를 50℃의 물로 세척하였다. 여과된 액을 10℃로 냉각시켰다. 냉각된 여과 액을 격렬하게 교반하면서 아세트산 나트륨(약 1.0kg)으로 pH 4.5 내지 5.5로 중화시켰다. 농후한 백색 오일을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운(약 10℃) 물(2×1.0ℓ)로 세척하고 공기 건조시켰다.

습윤한 조 생성물을 뜨거운(50℃) 이소프로판올(3ℓ)에 일시적으로 슬러리화하고 차가운 방(약 5℃)에서 밤새 두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 t-부틸에테르(2×500㎖)로 세척하였다. 고체를 30℃에서 밤새 진공 오븐(30mm Hg 미만)에서 건조시켰다(제1 수확물). 수율: 1068g(68%), 흰색 고체. HPLC: 99.4%(면적). ¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

유기 여과 액을 1.0ℓ의 총 부피로 수집하고 10℃로 냉각시켰다. 황백색 고체를 침전시키고 여과에 의해 수집하였다. 고체를 30℃에서 밤새 진공 오븐(30mm Hg 미만)에서 건조시켰다(제2 수확물). 수율: 497g(32%), 황백색 고체. HPLC: 99.8(면적).

제1 수확물과 제2 수확물을 합한 전체 수율은 1565g이었다(99%).

B. 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올의 제조

1. 실시예 B-1

콘덴서, 가열 맨틀 및 기계적 교반기로 피팅한 3ℓ 3구 환저 플라스크를 n-부탄올(1.5ℓ), 이어서 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸(75g, 0.45mol, 1.0당량), 2-브로모-4'-니트로아세토페논(121g, 0.50mol, 1.1당량) 및 중탄산 나트륨(41.6g, 0.50mol, 1.0당량)으로 채웠다. 반응 온도를 점점 올려 환류시키고 2 내지 3시간 동안 환류(110 내지 115℃)를 유지하였다. 온도를 증가시키는 동안 반응 매스가 맑은 용액으로 변하고나서 바로 65 내지 75℃에서 주황색 현탁액으로 변화하였다. 반응의 진행을 1시간마다 HPLC 분석에 의해 모니터링하였다(반응 매스 샘플을 QC로 제출하였다. 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸의 수준이 2% 미만이면 반응이 실질적으로 완료되었다.

반응 매스를 50 내지 60℃로 천천히 냉각시키고나서 0 내지 5℃로 추가로 냉각시키고 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 필터에서 건조시켰다. 습윤한 케익을 1ℓ 환저 플라스크로 옮기고 물(600㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 0.5시간 동안 교반하고 여과시키고 고체를 필터에서 건조시켰다. 습윤한 케익을 다시 1ℓ 환저 플라스크로 취해 아세톤으로 교반하였다(200㎖). 슬러리를 여과시키고 아세톤(2×100㎖)으로 세척하고 고체를 필터에서 건조시키고 내려 놓고 추가로 주위 온도, 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 생성물 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (Ⅴ)(120g, 85.7% 수율, HPLC 순도=98.7)을 얻었다. ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.96(s, 1H, OH), 8.93(s, 1H), 8.27(d, 2H), 8.06(d, 2H), 7.78(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.97(dd, 1H); MS(m/z) = 312 [M⁺ + 1].

플랜트 배치의 요약

배치 번호	투입량(kg)*	산출량(kg)	관찰
1	7.58	12.70	LOD:0.12%, 발화시 잔여물: 0.22%, HPLC에 의한 순도: 99.27%; 89.4% 수율
2	8.20	12.70	LOD:0.08%, 발화시 잔여물: 0.23%, HPLC에 의한 순도: 99.24%; 83% 수율
3	7.90	13.50	LOD:0.07%, 발화시 잔여물: 0.21%, HPLC에 의한 순도: 99.41%; 91.8% 수율
합계	23.68	38.90	87.68% 수율
* 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (Ⅲ)의 입력량

HPLC 크로마토그래피 조건은 다음과 같다: 컬럼은 엑스테라 RP8, 250×4.6mm, 5μ 또는 등가물을 사용하였다. 이동상 A는 1.0ℓ의 물 중 3.48g의 인산 수소 이칼륨을 혼합하고 인산으로 pH 9.0으로 조정하여 제작된 완충용액이었다. 이동상 B는 메탄올이었다. 유속은 1.0㎖/분이었다. 검출은 UV 235nm로 세팅하였다. 주입 부피는 10㎕였다. 블랭크는 200㎕의 DMSO 및 200㎕의 2M NaOH를 10㎖ 부피 측정 플라스크로 옮기고 메탄올로 표시까지 부피를 채우고 혼합하여 제조하였다. 시험 용액을 정확히 약 10mg의 샘플의 무게를 재고 이를 50㎖ 부피 측정 플라스크로 옮기고 1㎖의 DMSO 및 1㎖의 2M NaOH로 용해시키고, 초음파 처리하여 용해시키고 메탄올로 표시까지 부피를 채우로 혼합하여 제조하였다. 동일한 부피의 블랭크 및 시험 용액을 각자 주입하고 모든 주입에 대한 크로마토그램을 기록하여 HPLC를 수행하였다. 순도를 면적 표준화 방법에 의해 계산하였다.

HPLC 방법

시간(분)	이동상 A(%v/v)	이동상 B(%v/v)
0.01	70	30
10	70	30
15	30	70
20	20	80
30	10	90
35	10	90
45	20	80
50	70	30
55	70	30

2. 실시예 B-2

50ℓ 3구 환저 플라스크를 기계적 교반기, 열전쌍 탐침, 환류 콘덴서 및 가열 맨틀로 구비하였다. 플라스크를 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸(1068g, 6.43mol, 1.0당량) 및 에탄올(200프루프, 32.0ℓ)로 채우고 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 2-브로모-4-니트로아세토페논(1667g, 6.49mol, 1.01당량)을 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다(78℃). 환류를 대략 25시간 동안 유지하여 황색 현탁액을 만들었다. 반응 진행을 TLC(20% 메탄올/에틸 아세테이트; R_f(생성물)=0.85; R_f(시작 물질)=0.30)에 의해 모니터링하였다. TLC는 24시간의 환류 후에 약 50% 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸을 표시하였다. TLC는 약 50%의 시작 물질이 여전히 존재함을 표시하였다. 티아졸 및 아민 둘다에서 커플링이 일어나는 것이 보였다.

반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 황색 고체를 에탄올(200프루프, 2×1.0ℓ) 및 디에틸 에테르(2×1.5ℓ)로 세척하였다. 고체를 40℃의 진공 오븐(10mm Hg 미만)에서 건조시켰다. 수율: 930g(46%), 황색 고체. HPLC: 99.5%(면적). ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

3. 실시예 B-3

단계 B의 반응을 다회 가동하여, 다양한 용매, 온도 및 염기에서 수행하였다. 결과를 이하의 표에 요약하였다. 생성물 (Ⅴ)를 구조와 일치하는 ¹H NMR 및 HPLC 분석에 의해 약 98% 초과의 순도를 갖는 황색 또는 녹색 고체로 단리하였다.

반응 조건 스크리닝

배치 번호	화합물 (Ⅲ)의 입력량(g)	화합물 (Ⅳ)의 등가물	화합물 (Ⅴ)의 산출량 및 % 수율	조건
1	6	1.0	2.7g(24% 수율)	30부의 n-부탄올, 환류, 24시간
2	7	1.0	6.1g(47% 수율)	20부의 n-부탄올, 0.01당량의 TABI*, 환류, 24시간
3	0.5	1.3	0.85g(90% 수율)	20부의 n-부탄올, 1.2당량의 NaHCO3, 환류, 24시간
4	3	1.3	5.1g(91% 수율)	20부의 n-부탄올, 1.2당량의 NaHCO3, 환류, 24시간
5	3	1.1	4.7g(83% 수율)	20부의 n-부탄올, 1.2당량의 NaHCO3, 환류, 24시간
6	1	1.0	0.9g(48% 수율)	30부의 에탄올, 환류, 24시간
7	10	1.1	16.5g(88% 수율)	20부의 이소프로판올, 1.2당량의 NaHCO3, 환류, 24시간
*TABI=요오드화 테트라부틸암모늄

C. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸

1. 실시예 C-1

2000ℓ 유리 속입힘(GL) 반응기에 DMF(298kg)을 채우고 교반을 시작하였다. 질소 블랭킷하에 반응기를 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올(36.8kg, 118.2mol, 1.0당량), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(57.2 내지 66.0kg, 307.3 내지 354.6mol, 2.6 내지 3.0당량), 요오드화 테트라부틸암모늄(8.7kg, 23.6mol, 0.2당량) 및 탄산 칼륨(49.0kg, 354.6mol, 3.0당량)으로 채웠다. 제조된 황색 현탁액을 가열하고 15분 이상 동안 90±5℃에서 교반하고나서 온도를 110±5℃로 증가시켰다. 반응 물을 1시간 이상 동안 교반하고나서 샘플링하였다. 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올이 HPLC에 의해 1% 미만이면 반응이 완료된 것으로 여겼다. 만약 반응이 완료되지 않으면 가열을 계속하고 반응을 샘플링하였다. 만약 반응이 6시간 후에 완료되면, 추가의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염을 채울 수 있다. 일반적으로 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염의 추가 채움은 본 규모에서는 필요하지 않았다.

반응기를 20±5℃로 냉각시키고 물(247kg) 및 아세톤(492kg)으로 채웠다. 혼합물을 1시간 이상 동안 20±5℃에서 교반하였다. 생성물 (Ⅶ)을 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고 물 및 아세톤으로 세척하고나서 45℃의 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켜 황색 고체(46.2kg, 92% 수율, HPLC 순도=97.4%(면적으로))를 얻었다. ¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

2. 실시예 C-2

2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올, 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 염산염, 탄산 칼륨 및 요오드화 테트라부틸암모늄을 N,N-디메틸포름아미드로 첨가하여 황색 현탁액을 형성시키고 3시간 이상 동안 50℃ 초과의 온도로 가열하였다. 반응을 냉각시키고 고체를 수집하고 물로 슬러리화하고, 여과시키고 아세톤으로 슬러리화하고 여과시키고 아세톤으로 세척하여 황색 고체를 만들었고 이를 진공하에 건조시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 얻었다.

반응 진행을 박막 층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 생성물을 99% 순도(HPLC 면적 %) 및 0.20%의 물 함량을 갖는 황색 고체로 단리시켰다. 구조에 맞는 적회선(IR) 스펙트럼을 수집하였다.

3. 실시예 C-3

50ℓ 3구 환저 플라스크를 기계적 교반기, 열전쌍 탐침, 건조 관, 환류 콘덴서 및 가열 맨틀로 구비하였다. 플라스크를 교반하면서 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올(1.770kg, 5.69mol, 1.0당량), N,N-디메틸포름아미드(18.0ℓ), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(2.751kg, 14.78mol, 2.6당량), 탄산 칼륨(2.360kg, 17.10mol, 3.0당량) 및 요오드화 테트라부틸암모늄(0.130kg, 0.36mol, 0.06당량)으로 채웠다. 제조된 황색 현탁액을 약 90℃ 내지 약 95℃로 가열하고 대략 5시간 동안 온도를 유지하였다. 반응을 시작 물질이 관찰되지 않을 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다(20% 메탄올/에틸 아세테이트; R_f(생성물)=0.15; R_f(시작 물질)=0.85).

반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고 황색 고체를 폴리프로필렌 여과 패드에서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물(2×5ℓ)에서 슬러리화하고 여과시켰다. 조 습윤 생성물을 아세톤(5ℓ)에서 슬러리화하고 여과시키고 고체를 아세톤(2×1.5ℓ)으로 세정하였다. 고체를 45℃에서 진공 오븐(10mm Hg 미만)에서 건조시켰다. 수율 2,300kg(95%), 황색 고체. TLC:R_f=0.15(20% 메탄올/EtOAc). HPLC:95.7%(면적). ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

다회 배치 가동으로부터의 수율

2-(4-니트로페닐 이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올	4-(2-클로로에틸 모르폴린 염산염)	7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸	% 수율	HPLC(% 면적)
0.004kg	0.007kg	0.005kg	91%	98.4%
0.140kg	0.217kg	0.170kg	90%	98.2%
0.110kg	0.170kg	0.140kg	93%	97.0%
0.170kg	0.266kg	0.220kg	95%	NA
0.930kg	1.446kg	1.220kg	96%	98.8%
1.770kg	2.751kg	2.300kg	95%	95.7%

4. 실시예 C-4

반응기에 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올(1.0kg), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(1.6kg), 요오드화 테트라부틸암모늄(0.24kg) 및 탄산 칼륨(1.3kg, 무수, 특상, 흡습성)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)(8.6ℓ)를 반응기에 첨가하였다. 사용된 DMF는 0.05% w/w 이하의 수분 함량을 갖는다. 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하여 균질한 현탁액이 되도록 하고 이를 85℃ 내지 95℃로 가열하고 15 내지 30분 동안 85℃ 내지 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 105℃ 내지 120℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지(시작 물질의 소비를 모니터링하기 위해 HPLC로 측정되었을 때) 105℃ 내지 120℃(예를 들어 115℃)에서 교반하였다. 몇몇 구현예에서, 필요하면(예를 들어 6시간 후에 반응이 HPLC 분석에 의해 표시되었을 때 완료되지 않았다면) 추가로 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(0.03kg)을 첨가하고 반응 혼합물을 반응 완료까지 105℃ 내지 120℃에서 교반하였다.

반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각시켰다(예를 들어 3시간 이상). 반응기에 탈이온수(7.6ℓ) 및 아세톤(15ℓ)을 첨가하였다. 그리고나서 온도를 20℃ 내지 30℃로 온도를 유지하면서 물 및 아세톤의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그리고나서 혼합물을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 세척액의 pH가 8 미만이 될 때까지 탈이온수(예를 들어 약 45x 탈이온수)로 세척하였다. 그리고나서 고체를 아세톤(9.7ℓ)으로 세척하였다. 고체를 칼-피셔에 의해 물 함량이 0.30% w/w 미만이 될 때까지 TGA 커브가 약 229℃에서 0.30% w/w 미만의 질량 손실을 나타낼 때까지 50℃ 미만의 온도에서 진공하에 건조시켰다(대략 6시간마다 샘플링). 목적 생성물을 HPLC에 의해 약 99% 순도를 갖는 약 89% 수율로 수득하였다.

5. 실시예 C-5

반응기에 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올(1.0kg), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(1.6kg) 및 탄산 칼륨(1.3kg, 무수, 특상, 흡습성)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)(8.6ℓ)를 반응기에 첨가하였다. 사용된 DMF는 0.05 w/w의 물 함량을 가졌다. 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하여 균질한 현탁액이 되도록 하고 이를 반응이 완료될 때까지(시작 물질의 소비를 모니터링하기 위해 HPLC에 의해 측정했을 때) 95℃ 내지 120℃(예를 들어 100℃ 내지 105℃)로 가열하고 95℃ 내지 120℃(예를 들어 105℃)에서 교반하였다. 몇몇 구현예에서 필요하다면(예를 들어 6시간 후에 반응이 HPLC 분석에 의해 표시되었을 대 완료되지 않았다면) 추가의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(0.03g) 및 탄산 칼륨(0.024kg)을 첨가할 수 있고 반응 혼합물을 반응 완료까지 100℃ 내지 120℃(예를 들어 105℃)에서 교반하였다.

반응 혼합물을 60분 이상의 시간에 걸쳐 60℃ 내지 70℃로 냉각하였다. 공업 용수(6ℓ)를 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각하였다. 아세톤(6ℓ)을 반응기로 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 세척액의 pH가 8 미만이 될 때까지 공업 용수(예를 들어 45x 공업 용수)로 세척하였다. 그리고나서 고체를 아세톤(9.7ℓ)으로 세척하였다. 고체를 칼 피셔에 의해 물 함량이 0.30% w/w미만이고 TGA 커브가 약 229℃에서 0.30% w/w 미만의 질량 손실을 나타낼 때까지 50℃ 미만의 온도에서 진공하에 건조시켰다(대략 6시간마다 샘플링).

6. 실시예 C-6

반응기에 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올(1.0kg, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(1.6kg) 및 탄산 칼륨(1.3kg, 무수, 특상, 흡습성)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)(8.6ℓ)를 반응기에 첨가하였다. DMF는 0.05% w/w 이하의 물 함량을 갖는다. 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하여 균질한 현탁액이 되도록 하고 이를 반응이 완료될 때까지(시작 물질의 소비를 모니터링하기 위해 HPLC에 의해 측정하였을 때) 95℃ 내지 120℃(예를 들어 100℃ 내지 105℃)로 가열시키고 95℃ 내지 120℃(예를 들어 105℃)에서 교반하였다. 몇몇 구현예에서 필요하다면(예를 들어 6시간 후에 반응이 HPLC 분석에 의해 표시되었을 때 완료되지 않았다면) 추가의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(0.03g) 및 탄산 칼륨(0.024kg)을 첨가할 수 있고 반응 혼합물을 반응 완료까지 100℃ 내지 120℃(예를 들어 105℃)에서 교반하였다.

반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각하였다(예를 들어 3시간 이상). 다른 반응기에 탈이온수(7.6ℓ) 및 아세톤(15ℓ)을 첨가하였다. 그리고나서 20℃ 내지 30℃의 온도로 유지하면서 물 및 아세톤의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 세척액의 pH가 8 미만이 될 때까지 탈이온수(약 45x 탈이온수)로 세척하였다. 그리고나서 고체를 아세톤(9.7ℓ)으로 세척하였다. 고체를 칼 피셔에 의해 물 함량이 0.30% w/w미만이고 TGA 커브가 약 229℃에서 0.30% w/w 미만의 질량 손실을 나타낼 때까지 50℃ 미만의 온도에서 진공하에 건조시켰다(대략 6시간마다 샘플링).

D. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸의 제조

1. 실시예 D-1

200ℓ 고압(HP) 반응기를 메탄올(30kg) 중 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)(7.50kg, 17.7mol, 1.0당량)의 슬러리로 채웠다. 용기를 추가의 메탄올(10kg)로 세정하고 반응기에 세정액을 채웠다. 그리고나서 반응기를 THF(67kg) 및 메탄올(19kg)로 채웠다. 내용물을 교반하고 반응기를 질소 및 진공을 교대로 하여 질소로 씻어냈다. 진공을 반응기에 적용하고 래니 Ni 촉매(1.65kg, 0.18wt 당량)를 샘플 라인을 통해 채웠다. 물(1kg)을 샘플 라인을 통해 채우고 라인을 세정하였다. 반응기를 질소 및 진공을 교대로 하여 질소로 씻어냈다. 그리고나서 반응기를 환기시키고 50℃까지 가열하였다. 반응기를 닫고 수소 기체로 15psi로 가압하여 내부 온도를 55℃ 미만으로 유지하였다. 반응기를 환기시키고 총 5회 재가압하고나서 수소 기체로 150psi로 가압하였다. 반응 물을 4시간 이상 동안 50℃에서 교반하였다. 이 때 수소 흡수 테스트를 적용하였다. 반응기를 150psi로 재가압하고 1시간 후에 체크하였다. 만약 5psi 초과의 압력 저하가 관찰되면 공정을 반복하였다. 압력 저하가 5psi 미만으로 유지되면 반응기를 환기시키고 샘플링하였다. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (Ⅶ)이 HPLC에 의해 0.5% 이하이면 반응이 완료된 것으로 여겼다.

반응기를 상기에서 나타낸 바와 같이 질소로 세정하였다. 200ℓ HP 반응기를 2000ℓ GL 반응기에 연결시켜 백 필터 및 폴리쉬 필터(polish filter)를 통과하게 하였다. 백 필터 및 폴리쉬 필터를 증기로 가열하였다. 200ℓ HP 반응기를 가압하고(3psi 질소) 그 내용물을 2000ℓ 반응기로 여과시켰다. 여과된 액은 뜨거웠다. 200ℓ 반응기를 환기시키고 THF(67kg) 및 메탄올(59kg)로 채우고 반응기를 교반시키고 2000ℓ GL 반응기로 여과시켰다.

총 6번의 환원(46.2kg 가공됨)을 수행하고 조합된 배치를 진공 증류(40℃의 내부 온도를 초과하지 않음)에 의해 약 180ℓ의 부피로 농축시켰다. 반응기를 20℃로 냉각시키고 헵탄(250kg)으로 채우고 약 180ℓ의 부피로 다시 진공 증류시켰다. 반응기를 헵탄(314kg)으로 채우고 1시간 이상 동안 20℃에서 교반하고나서 생성물을 원심분리 또는 넛슈(Nutsche) 필터에서의 수집에 의해 단리시키고 헵탄(1회 원심분리당 2 내지 5kg, 이어서 반응기를 10 내지 20kg 헵탄으로 세정 또는 넛슈 여과에 94kg, 반응기 먼저 세정)으로 세정하였다. 케익을 블로우 건조시키고 진공 오븐으로 옮겨 50℃ 이하의 온도를 유지시키면서 일정 중량으로 건조시켜 목적 생성물 (Ⅷ)(34.45kg, 80% 수율, HPLC 순도=97.9%)을 얻었다.

2. 실시예 D-2

77-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 메탄올 및 THF에 용해시키고 수소발생기에 두었다. 래니 니켈을 첨가하고 관을 수소로 가압하고 24시간 초과 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농후한 페이스트로 농축시키고 메틸-t-부틸 에테르로 희석시켰다. 제조된 고체를 여과시키고 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 얻었다.

반응 진행을 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 생성물을 99% 순도(HPLC 면적 %)를 갖는 황색 고체로 단리시켰다. 구조에 맞는 IR을 수집하였다.

3. 실시예 D-3

5 갤런 오토클레이브로 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸(580g, 1.37mol, 1.0당량), THF(7.5ℓ), 메탄올(7.5ℓ, AR) 및 약 55g의 따라낸 래니 니켈 촉매를 첨가하였다. 반응 관을 질소(3×50psi) 및 수소(2×50psi)로 제거하고 압력하에 잠시 교반하고나서 환기시켰다. 오토클레이브를 수소(150psi)로 가압하였다. 혼합물을 교반하고 필요하면 재가압하여 수소 압력을 24시간 이상 동안 150psi로 유지하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다(1 방울의 수산화 암모늄을 갖는 10% 메탄올/클로로포름, R_f(생성물) 0.20, R_f(SM) 0.80). 반응은 TLC가 시작 물질이 존재하지 않는다고 표시할 때, 일반적으로 150psi에서 24시간 교반 후에 실질적으로 완료된다. 수소화는 최소 4시간 동안 150psi에서 또는 만약 시작 물질이 초기 4시간 후에도 여전히 존재하면 완료시까지 계속되었다.

반응 혼합물을 페이퍼 필터가 씌워진 유리 관 필터를 구비한 부츠너(Buchner)　깔때기를 통해 여과시켰다. 반응하지 않은 시작 물질을 촉매와 함께 제거하였다. 여과된 액을 총 부피 0.5ℓ로 농축시키고 잔여물을 메틸 t-부틸 에테르(0.5ℓ)로 분말화하였다. 제조된 고체를 여과에 의해 수집하고 메틸 t-부틸 에테르(0.3ℓ)로 세척하였다(제1 수확물).

여과된 액을 건조시켜 농축시키고 잔여물을 메틸 t-부틸 에테르(2ℓ)로 희석시켰다. 제조된 고체를 여과에 의해 회수하고 메틸 t-부틸 에테르(0.5ℓ)로 세척하였다(제2 수확물).

고체를 25℃에서 진공 오븐(10mm Hg 미만)에서 건조시켰다. 수율: 510g(95%), 베이지색 고체. TLC: R_f 0.2(1 방울의 수산화 암모늄을 갖는 10% 메탄올/클로로포름). HPLC: 99.0%(면적). ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

다회 배치 가동으로부터의 수율

7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸	래니 Ni	7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸	% 수율	HPLC(%면적)
0.580kg	약 55g	0.510kg	95%	99.0%
0.446kg	약 50g	0.446kg	96%	99.2%
0.550kg 0.550kg	약 55g 약 55g	0.970kg	95%	99.0%
0.550kg 0.550kg	약 55g 약 55g	1.030kg	95%	98.8%

4. 실시예 D-4

단계 D의 반응을 다양한 조건, 예를 들어 촉매 로딩, 반응물, 반응 온도 및/또는 워크 업 과정을 다양화하는 것과 같은 다양한 조건하에 다회 가동을 실시하였다. 결과를 하기 표에 요약하였다.

5. 실시예 D-5

질소 대기하에 압력 반응기로 물 중 래니 니켈(0.22kg)(예를 들어 물 중 약 0.14kg 건조 촉매)의 슬러리를 첨가하고 채움 라인(charging line)을 탈이온수(0.13ℓ)로 세정하였다. 다른 반응기(반응기 B)에 메탄올(5.05ℓ) 및 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸(1.0kg)을 첨가하고 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하여 균질한 현탁액이 되도록 하였다. 현탁액을 압력 반응기로 옮겼다. 반응기 B를 메탄올(4.88ℓ)로 세척하고 세척액을 압력 반응기로 옮겼다. 테트라히드로푸란(10.1ℓ)을 압력 반응기로 첨가하였다. 수소를 압력 반응기에 2.0 내지 3.0바의 압력으로 채웠다. 반응기를 (시작 물질의 소비를 모니터링하기 위해 HPLC로 측정했을 때) 반응이 완료될 때까지 6.0바 내지 7.0바의 수소 압력을 유지하면서 45℃ 내지 55℃(예를 들어 50℃)의 온도로 교반하였다.

혼합물을 35℃ 내지 50℃의 온도를 유지하면서 여과시켰다. 압력 반응기 및 필터를 THF(10.1ℓ) 및 메탄올(9.93ℓ)의 혼합물로 세척하고 45℃ 내지 55℃(예를 들어 50℃)의 온도로 미리 가열하였다. 조합된 여과 액을 40℃ 이하의 온도에서 진공하에 2.4ℓ 및 2.8ℓ 부피로 농축시켜 침전을 형성시켰다. 메탄올(7.5ℓ)을 첨가하였다. 슬러리를 5℃ 내지 -5℃의 온도를 유지하면서 5℃ 내지 -5℃(예를 들어 3시간 이상)의 온도로 냉각시키고 1시간 이상 동안(예를 들어 3시간 동안) 교반시켰다. 현탁액을 여과시켰다. 고체를 메탄올(2×1.2ℓ)로 세척하였다. 그리고나서 고체를 메탄올 및 THF 함량이 각각 GC에 의해 분석되었을 때 3000ppm 미만(예를 들어 1500ppm 미만)일 때까지 50℃ 미만의 온도에서 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물을 HPLC에 의해 약 99% 순도를 갖는 약 88.5% 수율로 수득하였다.

E. 페닐 5-t-부틸옥사졸-3-일 카르바메이트의 제조

200ℓ 유리 라인(GL) 반응기의 재킷 온도를 20℃로 맞췄다. 반응기에 5-t-부틸옥사졸-3-아민(15.0kg, 107.0mol, 1.0당량) 그리고나서 K₂CO₃(19.5kg, 141.2mol, 1.3당량) 및 무수 THF(62kg)를 채웠다. 교반을 시작하고나서 페닐 클로로포름산염(17.6kg, 112.4mol, 1.05당량)을 채웠다. 채움 라인을 추가의 무수 THF(5kg)으로 세정하였다. 반응을 3시간 이상 동안 20±5℃에서 교반하고나서 샘플링하였다. 반응은 5-t-부틸-이속사졸-3-아민이 HPLC에 의해 2% 이하이면 완료된 것으로 여겼다. 반응이 6시간 후에 완료되지 않으면 추가의 K₂CO₃ 및 페닐 클로로포름산염을 첨가하여 반응을 완료시킬 수 있다.

완료되면 반응을 여과시켰다(넛슈). 필터를 THF(80kg)로 세정하였다. 여과된 액을 약 50ℓ가 남을 때까지 40℃의 내부 온도를 초과하지 않고 진공 증류시켰다. 물(188kg) 및 에탄올(45ℓ)을 채우고 혼합물을 20℃의 재킷 온도로 3시간 이상 동안 교반하였다. 제조된 고체를 원심분리 또는 넛슈 필터에서의 수집에 의해 단리시키고 물(각각의 1회 원심분리당 2 내지 5kg, 넛슈 여과에 30kg)로 세정하고 블로우 건조시켰다. 그리고나서 고체를 진공 오븐(45℃)에서 일정 중량으로 건조시켜 목적 생성물(19.4kg, 92% 수율, HPLC 순도=97.4%)을 얻었다. 800g 규모로 1559g의 목적 생성물(98% 수율)을 99.9% HPLC 순도로 수득하였다. ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 11.17(s, 1H); 7.4(m, 2H); 7.2(m, 3H); 1.2(s, 9H). LCMS(M+H)⁺ 261.

F. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 제조

1. 실시예 F-1

2000ℓ GL 반응기의 재킷을 20℃로 맞추고 반응기를 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸(26.7kg, 67.8mol, 1.0당량), 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 페닐 카르바메이트(19.4kg, 74.5mol, 1.1당량), DMAP(0.5kg, 4.4mol, 0.06당량) 및 DCM(무수, 260kg)으로 채웠다. 교반을 시작하고 트리에틸아민(1.0kg, 10.2mol, 0.15당량), 이어서 추가의 DCM(5kg)을 채움 라인을 통해 채웠다. 반응을 가열하여 완료시키고(약 40℃) 20시간 이상 동안 교반시켜 약 30분 후에 용액으로부터 생성물 결정화가 관찰되는 완전한 용해가 되도록 하였다. 반응을 샘플링하고 HPLC 분석이 화합물 (Ⅰ)에 대한 화합물 (Ⅷ)의 비를 1% 이하로 나타낼 때 완료된 것으로 여겼다.

반응기를 0℃로 냉각시키고 2시간 이상 동안 교반하였다. 반응기의 내용물을 원심분리에 의해 단리시켰다. 각각의 부분을 2 내지 3kg의 차가운(0℃) DCM으로 세정하고 10psi 질소 퍼지로 5분 이상 동안 회전식으로 건조시켰다. 마지막 부분에서 반응기를 10kg의 차가운(0℃) DCM으로 세정하고 10psi 질소 퍼지로 5분 이상 동안 회전식으로 건조되는 원심분리로 옮겼다. 조합된 필터 케익을 진공 트레이 건조기로 옮겨 50℃ 및 20 인치 초과의 Hg에서 일정 중량으로 건조시켜 목적 생성물 (Ⅰ)(35.05kg, 92% 수율, HPLC 순도=98.8%)을 얻었다. 페놀이 주요 불순물로 검출되었고(0.99%) 세 가지 다른 불순물(0.105 미만)이 검출되었다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

2. 실시예 F-2

다양한 용매를 단계 F의 반응에 사용하여 더 나은 수율 및 순도 프로필로 최적화하였다. 대칭 우레아 불순물 (XI)의 함량을 하기 표에 비교하고 요약하였다:

단계 F의 반응에 사용된 용매	반응 수율	화합물 (Ⅰ)의 순도 HPLC % 면적	대칭 우레아 불순물 HPLC % 면적
THF	96.2%	92.4%	5.5%
톨루엔	85%	96.9%	0.28%
MTBE	85%	93.8%	6.2%
THF/DCM(1:1)	N/A	89%	0.55%
DCM	85.5%	98.2%	0%

3. 실시예 F-3

단계 F의 반응을 다양한 조건, 예를 들어 반응 조건, 예를 들어 반응 온도, 반응 시간, 사용되는 시약의 당량, 용매 및/또는 워크 업 과정을 변화시키는 것과 같이 다양한 조건하에 수회 가동하여 수행하였다. 결과를 하기 표에 요약하였다. 가동 1 내지 8은 THF를 용매로 하여 수행되었다. 다양한 워크 업 조건을 가동 1 내지 4에서 평가하였다. 대칭 우레아 불순물 (XI)의 형성을 최소화하기 위해 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 페닐 카르바메이트의 당량을 변화시킨 것을 가동 5 내지 8에서 사용하였다. 가동 9 내지 12를 산성 조건하에서의 반응을 평가하기 위해 수행하였다. 다양한 용매를 목적 생성물의 수율 및 순도를 최적화하고 대칭 우레아 불순물 (XI)의 형성을 최소화하기 위해 가동 13 내지 17에서 사용하였다. 가동 18 내지 22는 DCM에서 수행하였다.

4. 실시예 F-4

질소 대기하에 반응기에 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸(1kg) 및 DMAP(0.02kg)를 첨가하였다. 질소 대기하에 반응기 B에 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸 페닐 카르바메이트(0.73kg) 및 DCM(5.6ℓ)을 첨가하였다. 사용된 DCM은 0.05% w/w 미만의 물 함량을 가졌다. 반응기 B 내의 혼합물을 용해시까지 교반하였다. 용액을 반응기 A로 옮기고(용액은 카르바메이트 시작 물질에서 임의의 불용성 불순물을 제거하기 위해 반응기 A로 여과될 수 있다) 혼합물을 반응기 A에서 교반하였다. 반응기 B를 DCM(0.8ℓ)으로 교반하고 세척액을 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A를 DCM(0.9ℓ)으로 세척하였다. 반응기 A로 트리에틸아민(0.1ℓ)을 첨가하고 채움 관 및 라인을 DCM(0.1ℓ)으로 반응기 A로 세정하였다. 그리고나서 혼합물을 가열하여 환류시키고 (시작 물질의 소비를 모니터링하기 위해 HPLC에 의해 측정되었을 때) 반응 완료까지 환류로 교반하였다.

반응 혼합물을 냉각(예를 들어 2 내지 3시간 이상)시켜 -5℃ 내지 5℃(예를 들어 0℃)의 온도로 냉각시켰다. 그리고나서 혼합물을 -5℃ 내지 5℃(예를 들어 0℃)의 온도로 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시켰다. 고체를 냉 DCM(2×1.5ℓ)(-5℃ 내지 5℃의 온도로 전-냉각)으로 세척하였다. 고체를 GC로 분석하였을 때 DCM 함량이 1000ppm 미만(예를 들어 600ppm 미만)일 때까지 45℃ 미만의 온도에서 진공하에 건조시켰다. HPLC에 의해 약 99% 순도를 갖는 목적 생성물을 수득하였다.

G. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 제조

1. 실시예 G-1

2000ℓ의 GL 반응기의 재킷을 20℃로 맞추고 반응기를 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아(35.0kg, 62.4mol, 1.0당량), 이어서 메탄올(553kg)로 채웠다. 교반을 시작하고 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다(약 65℃). 농축된 수성 HCl(15.4kg, 156.0mol, 2.5당량)을 빠르게(5분 미만) 채우고 채움 라인을 메탄올(12kg)로 반응기로 세정하였다. 2.0 당량 미만의 HCl의 첨가는 불용성 고체의 형성을 가져왔다. 반응 혼합물을 1시간 이상 동안 환류로 가열하였다. HCl을 첨가하면 슬러리는 용해되고 거의 바로 염이 결정화되기 시작하여 폴리쉬 여과에 시간이 불충분했다.

반응기를 20℃로 냉각시키고 생성물을 여과(넛슈)에 의해 단리시키고 반응기 그리고나서 케익을 메탄올(58kg)로 세정하였다. 그리고나서 고체를 진공 오븐(50℃)에서 일정 중량으로 건조시켜 목적하는 중염산염(35kg, 89% 수율, HPLC 순도=99.94%)을 얻었다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다.

2. 실시예 G-2

농축된 HCl을 따뜻한 메탄올 중 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 현탁액에 첨가하여 천천히 침전하기 시작하는 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 2시간 이상 동안 환류시키고나서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 중염산염을 수집하고 진공하에 건조시켰다.

3. 실시예 G-3

50ℓ 3구 환저 플라스크를 기계적 교반기, 열전쌍 탐침, 질소 주입구, 건조 관, 환류 콘덴서, 첨가 깔때기 및 가열 맨틀로 구비하였다. 플라스크를 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아(775g, 1.38mol, 1.0당량) 및 MeOH(40ℓ, AR)로 채웠다. 제조된 황백색 현탁액을 가열하여 환류시켰다(68℃). 맑은 용액은 형성되지 않았다. HCl(37% 수성)(228㎖, 3.46mol, 2.5당량)을 68℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물이 맑은 용액으로 바뀌고 나서 새로운 침전물이 대략 3분 내에 형성되었다. 가열을 대략 5시간 동안 환류로 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 냉각되게 하였다. 황백색 고체를 폴리프로필렌 필터에서 여과에 의해 수집하여 MeOH(2×1ℓ, AR)로 세척하였다.

이 방법으로 제조된 물질 2로트(lot)를 조합하였다(740g 및 820g). 조합된 고체를 환류에서 30분에 걸쳐 메탄올(30ℓ)에서 슬러리화하여 실온으로 냉각되게 하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터에서 여과에 의해 수집하고 메탄올(2×1.5ℓ)로 세정하였다. 고체를 40℃에서 진공 오븐(10mm Hg 미만)에서 건조시켰다. 수율: 1598g(84%), 황백색 고체. HPLC:98.2%(면적). MS: 561.2(M+l)⁺. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)은 구조에 맞췄다. 원소 분석(EA): 이론치 54.97%C; 5.41%H; 13.26%N; 5.06%S; 11.19%Cl; 실제치, 54.45%C; 5.46%H; 13.09%N; 4.99%S; 10.91%Cl.

4. 실시예 G-4

기계적 교반기, 가열 맨틀, 콘덴서 및 질소 주입구를 구비한 50ℓ 3구 환저 플라스크에 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아(1052.4g, 1.877mol, 1.0당량) 및 메탄올(21ℓ)을 채웠다. 반응기를 가열하고 교반하였다. 50℃ 초과의 내부 온도로 농축 HCl(398.63㎖, 4.693mol, 2.5당량)을 첨가 깔때기를 통해 5분에 걸쳐 채웠다. 첨가 동안 혼합물이 연한 노란색 현탁액에서 흰색 현탁액으로 변했다. 내부 온도는 첨가 종료시에 55℃였다. 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고나서 가열을 중단하고 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 혼합물을 2 부분으로 여과시키고 각각의 필터 케익을 메탄올(2×1ℓ)로 여과시키고 트레이로 옮기고 일정 중량으로 진공 오븐(45℃)에서 건조시켰다. 건조된 트레이를 조합하여 1141.9g의 염(96% 수율, 99.1% HPLC 순도, 적정에 의한 10.9% 염화물)을 생산하였다.

5. 실시예 G-5

단계 G의 반응을 다양한 조건, 예를 들어 사용됨 염산의 당량, 반응 시간 및/또는 워크 업 과정을 변화시키는 것과 같은 다양한 조건하에서 다회 가동을 실시하였다. 결과를 하기 표에 요약하였다.

H. 분석 데이터

1. N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염

약 30g의 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 중염산염의 배치를 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 이 로트를 GMP 조건하에 임상 활성 약학 성분(API)의 생산을 위한 요건에 따라 제조하였다. 이 배치에 대한 분석 데이터를 수득하고 대표 데이터를 본 명세서에서 제공하였다.

중염산염의 분석 데이터의 요약

외양	횐색 고체
동정	참조 표준의 2% 이내의 활성 피크의 머무름 시간
FTIR	IR 참조 표준과 일치
질량 분석	분자량과 일치
XRPD	표준과 일치
발화시 잔여물	0.06%
염화물 함량	11.1%
HPLC	검출된 0.05% 이상의 불순물 없음 총 불순물 2.0% 미만
분석	무수 기준으로 102.4% w/w
중금속	20ppm 미만
니켈	0.5ppm
물	1.5%
잔여 용매	메탄올 104ppm 미만
	에탄올 102ppm 미만
	THF 99ppm 미만
	DCM 94ppm 미만

다음 조건을 사용하여 HPLC 분석이 수행되었다:

펌프	G1311A
오토샘플러	G1311A
검출기	VWD G1314A
컬럼 오븐	G1316A
컬럼	워터스 엑스테라 RP18, 5㎛, 4.6×150mm
이동상 A	H2O 중 0.1% H3PO4
이동상 B	아세토니트릴 중 0.1% H3PO4
샘플 중량	약 30mg/50㎖ 희석제
희석제	1:1 아세토니트릴/물
흐름	1.0㎖/min
주입 부피	5㎕
파장	230nm
온도	40℃

HPLC 크로마토그램을 2회의 개별 가동에 걸쳐 상기 분석 방법을 사용하여 수득하였다. 상기 30g 로트의 중염산염의 2개의 30mg 샘플은 분석하고 가동을 가동 A 및 가동 B로 디자인하였다. 가동 A 및 가동 B에 대한 HPLC 크로마토그램을 도 18 및 도 19에 각각 나타내었다. 평균 % 면적 값을 하기 표에 요약하였다. 고려된 대칭 우레아 불순물 (XI)을 포함하는 각각의 불순물 중 어느 것도 전체에 대해 HPLC에 의해 0.05% 면적 초과가 아니었다.

중염산염에 대한 추가 분석 데이터를 수득하고 도 20 내지 24에 나타내었다.

2. HPLC 분석 방법

실시예 C-1, D-1, D-4, E, F-1, F-2, F-3, G-1 및 G-5에 사용되는 HPLC 분석 방법을 이하에 요약하였다.

샘플을 1:1 아세토니트릴/물, 메탄올, 디메틸술폭시드, 1:1 테트라히드로푸란/물, 75:25 물/아세토니트릴 중 0.1% 인산 또는 4:1 물/디메틸술폭시드 중 0.1% 인산에 희석하였다. 제조된 용액을 230nm에서 수행되는 UV 검출로 역상 HPLC에서 가동하였다. 컬럼 온도는 40℃였다. 주입 부피는 5㎕였다. 유속은 1.0㎖/min였다. 획득 시간은 25분 플러스 가동 후 5분이었다. 구배는 다음과 같았다:

시간(min)	%A	%B
0.0	90	10
8.0	55	45
17.0	55	45
23.0	10	90
25.0	10	90
* 플러스 5.0분 재평형 시간

애질런트(Agilent) 1100/1200 HPLC 시스템 또는 등가물을 사용하였다. 워터스 엑스테라 RP18, 4.6×150mm, 5㎛ 컬럼을 사용하였다. 이동상 A는 물 중 0.1% 인산이었다. 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 인산이었다. 단리된 고체에 대해 분석된 약 25 내지 30 샘플을 정확히 재고 희석제에 용해시키고 HPLC로 분석하였다. 공정시 제어를 위해 반응 혼합물의 샘플, 약 20 내지 50㎕ 부피를 약 2 내지 10㎖의 희석제로 희석시키고, 필요하다면 주사기 필터로 여과시키고 HPLC로 분석하였다.

3. HPLC 분석 방법

도 17, 실시예 A-2, C-2 및 D-2에 사용된 HPLC 분석 방법을 이하에 요약하였다.

사용된 HPLC 컬럼은 알티마(Altima) C18 150×4.6mm, 5㎛였다. 모니터링 파장은 290nm였다. 이동상 A는 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산이었다. 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산이었다. 유속은 1.5㎖/min이었다. 주입 부피는 20㎕였다. 가동 시간은 15분이었다. 바늘 세척 용액은 1:1 아세토니트릴/물(v/v)이었다. 희석제는 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산이었다. 컬럼 온도는 30℃였다. 샘플 구획은 주위 온도였다. 사용된 구배는 다음과 같다:

시간	% A	% B
0	80	20
2	80	20
7	60	40
12	60	40
12.1	80	20
15	80	20

상기된 구현예는 단지 예시를 의도한 것이고 당업자는 정해진 실험, 특정 화합물의 다수의 등가물, 재료 및 방법을 사용하는 것을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 그러한 모든 등가물은 본 문헌의 범주내에 있는 것으로 간주된다.

본 명세서에 참조된 모든 특허, 특허 출원 및 출판물은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다. 본 출원에서 임의의 참조의 인용이나 동일시는 그러함 참조가 본 출원의 선행 기술로 가능하다는 것을 인정하는 것이 아니다. 본 문헌의 모든 범주는 첨부된 청구범위를 참조하여 더욱 잘 이해된다.

Claims (56)

1. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 하기 화학식 Ⅹ의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체와 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 생산하는 단계를 포함하는 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 다형체의 제조 방법:
   화학식 Ⅹ
   

   

   
   상기 식에서,
   R²는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬이다.
2. 청구항 1에 있어서,
   (E) 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸을 화학식 Ⅹ의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체로 전환하는 단계; 및
   (F) 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 화학식 Ⅹ의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체와 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 생산하는 단계
   를 포함하는 방법.
3. 알코올 용매 중에서 하나 이상의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸을 하기 화학식 Ⅳ의 2-치환된 4'-니트로아세토페논 유도체와 반응시켜 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올을 생산하는 단계를 포함하는 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올의 제조 방법:
   화학식 Ⅳ
   

   

   
   상기 식에서,
   X¹은 이탈 기이다.
4. 청구항 1에 있어서,
   (A) 하기 화학식 Ⅱ의 6-치환된 2-아미노-벤조티아졸 유도체를 탈보호화하여 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸을 생산하는 단계:
   화학식 Ⅱ
   

   

   
   [상기 식에서,
   R¹은 페놀성 히드록실 보호 기이다];
   (B) 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸을 하기 화학식 Ⅳ의 2-치환된 4'-니트로아세토페논 유도체와 반응시켜 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올을 생산하는 단계:
   화학식 Ⅳ
   

   

   
   [상기 식에서,
   X¹은 이탈 기이다];
   (C) 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올을 하기 화학식 Ⅵ의 4-(2-치환된-에틸)모르폴린 유도체와 반응시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 생산하는 단계:
   화학식 Ⅵ
   

   

   
   [상기 식에서,
   X²는 이탈 기이다];
   (D) 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 환원시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 생산하는 단계;
   (E) 3-아미노-5-t-부틸-이속사졸을 화학식 Ⅹ의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체로 전환하는 단계; 및
   (F) 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 화학식 Ⅹ의 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체와 반응시켜 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 생산하는 단계
   를 포함하는 방법.
5. 청구항 4에 있어서,
   (G) N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 자유 염기를 N-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 산 부가 염으로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6. 청구항 4에 있어서,
   R¹이 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬인 방법.
7. 청구항 6에 있어서,
   R¹이 메틸인 방법.
8. 청구항 4에 있어서,
   X¹이 브로모인 방법.
9. 청구항 4에 있어서,
   X²가 클로로인 방법.
10. 청구항 4에 있어서,
    R²가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 알킬 또는 알콕실로 임의적으로 치환되는 방법.
11. 청구항 10에 있어서,
    R²가 페닐인 방법.
12. 청구항 4에 있어서,
    단계 (A)의 반응이 수성 브롬화수소산의 존재하에 수행되는 방법.
13. 청구항 4에 있어서,
    단계 (A)의 반응이 약 105℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행되는 방법.
14. 청구항 4에 있어서,
    단계 (B)의 반응이 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행되는 방법.
15. 청구항 14에 있어서,
    탄산염 또는 중탄산염이 중탄산 나트륨인 방법.
16. 청구항 4에 있어서,
    단계 (B)의 반응이 알코올 용매 중에서 수행되는 방법.
17. 청구항 16에 있어서,
    단계 (B)의 반응이 n-부탄올 중에서 수행되는 방법.
18. 청구항 4에 있어서,
    단계 (B)의 반응이 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행되는 방법.
19. 청구항 4에 있어서,
    단계 (C)의 반응이 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 수행되는 방법.
20. 청구항 19에 있어서,
    탄산염 또는 중탄산염이 탄산 칼륨인 방법.
21. 청구항 4에 있어서,
    단계 (C)의 반응이 상 전이 시약의 존재하에 수행되는 방법.
22. 청구항 21에 있어서,
    상 전이 시약이 요오드화 테트라부틸암모늄인 방법.
23. 청구항 4에 있어서,
    단계 (C)의 반응이 탄산 칼륨 및 요오드화 테트라부틸암모늄의 존재하에 수행되는 방법.
24. 청구항 4에 있어서,
    단계 (C)의 반응이 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되는 방법.
25. 청구항 4에 있어서,
    단계 (C)의 반응이 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행되는 방법.
26. 청구항 4에 있어서,
    단계 (D)의 반응이 환원제 또는 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
27. 청구항 26에 있어서,
    환원제 또는 촉매가 래니 니켈인 방법.
28. 청구항 4에 있어서,
    단계 (D)의 반응이 수소 대기하에 수행되는 방법.
29. 청구항 28에 있어서,
    수소가 약 200psi 내지 약 300psi의 압력하에 존재하는 방법.
30. 청구항 29에 있어서,
    수소 압력이 약 150psi인 방법.
31. 청구항 4에 있어서,
    단계 (D)의 반응이 극성 용매 중에서 수행되는 방법.
32. 청구항 31에 있어서,
    극성 용매가 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물인 방법.
33. 청구항 4에 있어서,
    단계 (D)의 반응이 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법.
34. 청구항 4에 있어서,
    단계 (E)의 반응이 할로포름산염 시약의 존재하에 수행되는 방법.
35. 청구항 34에 있어서,
    할로포름산염 시약이 페닐 클로로포름산염인 방법.
36. 청구항 4에 있어서,
    단계 (E)의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 방법.
37. 청구항 36에 있어서,
    염기가 탄산염 또는 중탄산염인 방법.
38. 청구항 37에 있어서,
    염기가 탄산 칼륨인 방법.
39. 청구항 4에 있어서,
    단계 (E)의 반응이 극성 용매 중에서 수행되는 방법.
40. 청구항 39에 있어서,
    극성 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
41. 청구항 4에 있어서,
    단계 (E)의 반응이 약 20℃의 온도에서 수행되는 방법.
42. 청구항 4에 있어서,
    단계 (F)의 반응이 염기의 존재하에 수행되는 방법.
43. 청구항 42에 있어서,
    염기가 트리에틸아민인 방법.
44. 청구항 4에 있어서,
    단계 (F)의 반응이 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
45. 청구항 44에 있어서,
    촉매가 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
46. 청구항 4에 있어서,
    단계 (F)의 반응이 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
47. 청구항 46에 있어서,
    비양성자성 용매가 디클로로메탄인 방법.
48. 청구항 4에 있어서,
    단계 (F)의 반응이 약 40℃의 온도에서 수행되는 방법.
49. 청구항 4에 있어서,
    단계 (F)의 반응에서 사용되는 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸에 대한 5-t-부틸-이속사졸-3-일 카르바메이트 유도체의 몰 비가 약 1.0 내지 약 1.5인 방법.
50. 청구항 4에 있어서,
    단계 (G)의 반응이 염산의 존재하에 수행되고 단계 (G)의 산 부가 염이 염산염인 방법.
51. 청구항 50에 있어서,
    단계 (G)의 산 부가 염이 중염산염인 방법.
52. 청구항 4에 있어서,
    단계 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 및 (G)의 각각의 반응의 생성물이 여과 또는 원심분리에 의해 단리되는 방법.
53. 청구항 52에 있어서,
    단계 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 및 (G)의 각각의 반응의 단리된 생성물의 수율이 약 80% 초과인 방법.
54. 청구항 52에 있어서,
    단계 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 및 (G)의 각각의 반응의 단리된 생성물의 순도가 약 97% 초과인 방법.
55. 청구항 3에 있어서,
    2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올을 하기 화학식 Ⅵ의 4-(2-치환된-에틸)모르폴린 유도체와 반응시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 생산하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 Ⅵ
    

    

    
    상기 식에서,
    X²는 이탈 기이다.
56. 청구항 55에 있어서,
    7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 반응시켜 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸을 생산하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

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