TW202003516A - Fgfr抑制劑之固體形式及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮、其固體形式及多晶型物、其製備方法及其製備中之中間物，該等物質適用於治療FGFR相關或介導之疾病，諸如癌症。

Description

FGFR抑制劑之固體形式及其製備方法
本申請案係關於纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑之固體形式，包括其製備方法及其製備中之中間物，該等物質適用於治療FGFR介導之疾病，諸如癌症。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為受體酪胺酸激酶，其結合於纖維母細胞生長因子(FGF)配位體。存在四種FGFR蛋白(FGFR1-4)，其能夠結合配位體且參與包括組織發育、血管生成、傷口癒合及代謝調控之許多生理學過程之調控。在配位體結合時，受體經歷二聚化及磷酸化，從而引起刺激蛋白激酶活性且募集許多細胞內對接蛋白。此等相互作用促進一系列細胞內信號傳導路徑之活化，包括Ras-MAPK、AKT-PI3K及磷脂酶C，該等細胞內信號傳導路徑對於細胞生長、增殖及存活而言為重要的(綜述於Eswarakumar等人Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005中)。
此路徑通過FGF配位體或FGFR之過表現或FGFR之活化突變而異常活化可導致腫瘤發展、進展及對習知癌症療法之抗性。在人類癌症中，已描述導致非配位體依賴性受體活化之基因改變，包括基因擴增、染色體轉位及體細胞突變。數千腫瘤樣品之大規模DNA測序已表明在人類癌症中FGFR路徑之組分屬於最頻繁突變的。此等活化突變中有許多與導致骨骼發育不良症候群之生殖系突變相同。在人類疾病中導致異常配位體依賴性信號傳導之機制包括FGF之過表現及FGFR剪接之變化，其使得受體具有更混雜之配位體結合能力(綜述於Knights及Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010；Turner及Grose, Nature Reviews Cancer, 2010中)。因此，研發靶向FGFR之抑制劑可適用於具有升高之FGF或FGFR活性之疾病的臨床治療。
牽涉到FGF/FGFR之癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如膀胱癌瘤、乳癌瘤、頸部癌瘤、結腸直腸癌瘤、子宮內膜癌瘤、胃癌瘤、頭頸癌瘤、腎癌瘤、肝癌瘤、肺癌瘤、卵巢癌瘤、前列腺癌瘤)；造血系統惡性腫瘤(例如多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性贅瘤及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia))；及其他贅瘤(例如膠質母細胞瘤、黑素瘤及橫紋肉瘤)。除在致癌贅瘤中之作用外，在包括但不限於軟骨發育不全及顱縫早閉症候群之骨骼及軟骨細胞病症中亦牽涉到FGFR活化。特定而言，在包括肝細胞癌瘤之許多癌症之發病機理中牽涉到FGFR4-FGF19信號傳導軸(Heinzle等人, Cur. Pharm. Des. 2014, 20:2881)。基因轉殖小鼠中FGF19之異位表現顯示導致肝臟中之腫瘤形成且發現將抗體中和為FGF19抑制小鼠中之腫瘤生長。此外，已在包括肝細胞癌瘤、結腸直腸癌、乳癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌及甲狀腺癌之多種腫瘤類型中觀測到FGFR4之過表現。此外，已在橫紋肌肉瘤中報告FGFR4中之活化突變(Taylor等人JCI 2009,119:3395)。
當前正在研發FGFR之抑制劑用於治療癌症。舉例而言，分子3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮及FGFR之其他小分子抑制劑報告於例如美國公開案第2012/0165305號；第2014-0045814號；第2013-0338134號；第2014/0171405號；第2014/0315902號；第2016/0115164號；第2016/0244448號；第2016/0244449號；及第2016-0244450號中。因此，需要FGFR抑制分子之新固體形式，用於製備具有與例如促進製造安全、有效及高品質醫藥產品有關之適合之特性的醫藥學上適用之調配物及劑型。
本文提供3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(「化合物1」)之固體形式。
本文亦提供醫藥組合物，其包括如本文所描述之固體形式及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明亦提供使用如本文所描述之固體形式抑制FGFR酶之方法。
本發明亦提供使用如本文所描述之固體形式之治療方法。本發明亦提供本文所描述之固體形式在製造用於療法中之藥劑中的用途。本發明亦提供用於療法中之本文所描述之固體形式。
本文亦提供製備如本文所描述之3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮及其固體形式的方法。
本文亦提供適用於製備本文所描述之3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮及其固體形式的中間物。
本文亦提供一種治療有需要之患者之膽管癌瘤的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之化合物1。亦提供一種治療有需要之患者之脊髓/淋巴贅瘤(例如8p11骨髓增生性症候群)的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之化合物1。另外，本文提供一種增加患有膽管癌瘤之患者的存活時間或無進展存活時間的方法，其中膽管癌瘤之特徵為FGFR2融合，該方法包括向患者投與化合物1。
本發明尤其係有關3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(化合物1)之固體形式，包括結晶形式及非晶形式，以及用於製備該化合物之方法及中間物。以下顯示化合物1之結構。
Figure 02_image001
化合物1
化合物1描述於美國專利第9,611,267號中，該專利之全文以引用之方式併入本文中。
化合物1可經分離呈一或多種固體形式。本文所描述之固體形式(例如結晶形式)可具有某些優點，例如其可具有所需特性，諸如處置容易性、加工容易性、儲存穩定性及純化容易性。此外，結晶形式可適用於改良醫藥產品之效能特徵，諸如溶解型態、保質期及生物可用性。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「約」當與為描述特定固體形式而提供之數值或值範圍(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔解、去水或玻璃轉化之特定溫度或溫度範圍；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；溶劑或水含量，以例如質量或百分比計；或峰位置，諸如在藉由例如13 C NMR、DSC、TGA及XRPD進行之分析中)結合使用時，表明該值或值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理之程度上有偏差，同時仍描述該特定固體形式。特定而言，術語「約」在用於此背景中時表明數值或值範圍可變化達所敍述之值或值範圍的5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%，同時仍描述該特定固體形式。術語「約」當用於指度2-θ值時係指+/-0.2度2-θ。
如本文所用，片語「固體形式」係指呈非晶形狀態或結晶狀態(「結晶形式」或「結晶固體」或「結晶固體形式」)之本文所提供之化合物，其中呈結晶狀態之本文所提供之化合物可視情況在晶格內包括溶劑或水，例如以形成溶劑合或水合結晶形式。在一些實施例中，本文所提供之化合物係呈如本文所描述之結晶狀態。
如本文所用，術語「峰」或「特徵峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約3%的XRPD反射。
如本文所用，術語「結晶」或「結晶形式」係指化合物之結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分晶體形式，例如包括溶劑合物、水合物、籠合物及共晶體。舉例而言，結晶意謂具有分子之規律重複及/或有序排列，且具有可區別之晶格。術語「結晶形式」意在指結晶物質之某一晶格組態。相同物質之不同結晶形式典型地具有不同晶格(例如晶胞)，典型地歸因於其不同晶格而具有不同物理特性，且在一些情況下，具有不同水或溶劑含量。不同晶格可藉由固態表徵方法，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)來鑑定。諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態氣相吸附(DVS)及類似方法之其他表徵方法進一步幫助鑑定結晶形式並且幫助測定穩定性及溶劑/水含量。
諸如如本文所描述之化合物1之特定物質的不同結晶形式可包括彼物質之無水形式與彼物質之溶劑合/水合形式兩者，其中藉由不同XRPD圖案或其他固態表徵方法無水形式及溶劑合/水合形式中之每一者彼此不同，由此意味晶格不同。在一些情況下，單個結晶形式(例如藉由獨特XRPD圖案所鑑定)可具有可變之水或溶劑含量，其中儘管就水及/或溶劑而言具有組成變化，但晶格保持實質上不變(XRPD圖案亦如此)。
XRPD圖案之反射(峰)典型地被視為特定結晶形式之指紋。熟知XRPD峰之相對強度可尤其視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所用濾波器、樣品安裝程序及所採用之特定儀器而廣泛地變化。在一些情況下，視機器類型或設定(例如是否使用Ni濾波器)而定，可能觀測到新峰或現有峰可能消失。如本文所用，術語「峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約3%或至少約4%的反射。此外，儀器偏差及其他因素可能會影響2-θ值。因此，諸如本文所報告之彼等峰分配可變化達正或負約0.2°(2-θ)且如本文在XRPD之上下文中所用之術語「實質上」意在涵蓋上述變化。
以相同方式，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可視儀器、特定設定、樣品製備等而定變化約±3℃。因此，DSC熱譜圖「實質上」如圖中之任一者中所示的本文所報告之結晶形式應理解為涵蓋此類變化。
如此項技術中已知，物質之結晶形式可藉由許多方法來獲得。此類方法包括但不限於熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、在有限空間中(諸如在奈米孔或毛細管中)再結晶、在表面或模板上(諸如在聚合物上)再結晶、在存在添加劑(諸如共晶體反分子(co-crystal counter-molecule))之情況下再結晶、去溶劑、去水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、暴露於水分、研磨及溶劑滴加研磨。
如本文所用，術語「非晶形」或「非晶形式」旨在意謂所討論之物質、組分或產物如例如藉由XRPD所測定不為結晶的，或其中所討論之物質、組分或產物例如當在顯微鏡下觀察時不為雙折射的。舉例而言，非晶形意謂基本上沒有分子之規律重複排列或缺乏長程有序之晶體，亦即，非晶形式為非結晶的。非晶形式不展示具有尖銳極大值之經確定之x射線繞射圖。在某些實施例中，包含物質之非晶形式的樣品可實質上不含其他非晶形式及/或結晶形式。舉例而言，非晶形物質可藉由不存在反射之XRPD譜加以鑑定。
如本文所用，術語「實質上非晶形」意謂化合物1之樣品或製劑的大部分重量為非晶形的且樣品之其餘部分為相同化合物之結晶形式。在一些實施例中，實質上非晶形之樣品具有小於約5%的結晶度(例如約95%之非結晶形式之相同化合物)、小於約4%的結晶度(例如約96%之非結晶形式之相同化合物)、小於約3%的結晶度(例如約97%之非結晶形式之相同化合物)、小於約2%的結晶度(例如約98%之非結晶形式之相同化合物)、小於約1%結晶度(例如約99%之非結晶形式之相同化合物)或約0%的結晶度(例如約100%之非結晶形式之相同化合物)。在一些實施例中，術語「完全非晶形」意謂小於約99%或約0%的結晶度。
化合物1可分批製備，稱為批料、樣品或製劑。批料、樣品或製劑可包括呈本文所描述之結晶或非結晶形式中之任一者的化合物1，包括水合及非水合形式及其混合物。
本文所提供之化合物(例如化合物1)亦可包括存在於中間物或最終化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本文所提供之化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8個氘原子。用於將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知的。
在一些實施例中，化合物1為實質上分離的。術語「實質上分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到它之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所提供之化合物、鹽、水合物、溶劑合物或固體形式的組合物。實質性分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所提供之化合物、鹽、水合物、溶劑合物或固體形式的組合物。
如本文所用，術語「水合物」意在指包括水之化合物1之固體形式。水合物中之水可相對於固體中之鹽的量以化學計算量存在，或可以變化之量存在，諸如可結合通道水合物而存在。
如本文所用，術語「實質上」當指晶體形式之諸如XRPD圖案、DSC熱譜圖、TGA熱譜圖或類似圖之特徵圖時，意謂本發明之圖可與本文所描繪之參考物不一致，但其在實驗誤差限制範圍內且因此如由一般熟習此項技術者所判斷可被認為衍生自與本文所揭示相同之晶體形式。
如本文所用，術語「實質上結晶」意謂化合物1之樣品或製劑的大部分重量為結晶的且樣品之其餘部分為相同化合物之非結晶形式(例如非晶形式)。在一些實施例中，實質上結晶之樣品具有至少約95%的結晶度(例如約5%之非結晶形式之相同化合物)、至少約96%的結晶度(例如約4%之非結晶形式之相同化合物)、至少約97%的結晶度(例如約3%之非結晶形式之相同化合物)、至少約98%的結晶度(例如約2%之非結晶形式之相同化合物)、至少約99%的結晶度(例如約1%之非結晶形式之相同化合物)或約100%的結晶度(例如約0%之非結晶形式之相同化合物)。在一些實施例中，術語「完全結晶」意謂至少約99%或約100%的結晶度。
如本文所用，術語「結晶度%」或「結晶純度」意謂製劑或樣品中之結晶形式的百分比，該製劑或樣品可含有其他形式，諸如相同化合物之非晶形式，或化合物之至少一種其他結晶形式，或其混合物。在一些實施例中，結晶形式可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，結晶形式可經分離具有大於約99%之純度。
如本文所用，術語「反應」係如此項技術中已知的進行使用且總體上指以此類方式將化學試劑彙集在一起以便使其在分子層面上相互作用以達成化學或物理轉化。在一些實施例中，反應涉及至少兩種試劑，其中相對於第一試劑使用一莫耳當量或更多莫耳當量之第二試劑。在一些實施例中，合成製程之反應步驟除該等試劑外亦可涉及一或多種物質，諸如溶劑及/或催化劑。本文所描述之方法的反應步驟之進行可持續適合於製備所鑑定之產物的時間且在適合於製備所鑑定之產物的條件下進行。
如本文所用，在化學反應中就改變中間物或起始試劑或起始物質而論之術語「轉化」係指使中間物或起始試劑或起始物質經受適合之試劑及條件(例如溫度、時間、溶劑等)以實現某些變化(例如化學鍵之斷裂或形成)，從而產生所需產物。
化合物1可製備成各種結晶形式，包括例如形式I、形式II、形式II-a、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式VIIIa、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIII-a、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII、形式XIX、形式XX、形式XXI、形式XXII、形式XXIII、形式XXIV、形式XXV或形式XXVI。在一些實施例中，化合物1之固體形式為非晶形的。化合物 1 形式 I
本文提供一種結晶的、稱為形式I之化合物1之固體形式，其如下描述於實例中。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約12.9、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約12.9、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約12.9、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.6、約12.9、約18.6、約19.4、約22.6、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.6、約12.9、約18.6、約19.4、約22.6、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.6、約12.9、約18.6、約19.4、約22.6、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ。
在一些實施例中，形式I具有特徵峰實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式I展現在約201℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I展現在約201℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖2中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖3中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式I具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約12.9、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ；且形式I展現在約201℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式I之方法，該等方法包括使化合物1在溶劑中再結晶。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷與甲基第三丁基醚之混合物。在一些實施例中，製備化合物1之形式I之方法包括使化合物1自二氯甲烷與甲基第三丁基醚之混合物中再結晶。在一些實施例中，再結晶包括a)將化合物1於二氯甲烷與甲基第三丁基醚之混合物中之溶液加熱至高溫後持續第一時間段，及b)冷卻至低溫後持續第二時間段。在一些實施例中，高溫為≥30℃、≥35℃、≥36℃、≥39℃或≥40℃。在某些實施例中，第一時間段在5與6 h之間。在一些實施例中，第一時間段大於5 h。在一些實施例中，低溫為周圍溫度。在一些實施例中，低溫為約23℃。在一些實施例中，第二時間段在10與11小時之間。在一些實施例中，第二時間段長於5、8或10小時。在一些實施例中，第二時間段為10.5 h。
在一些實施例中，形式I可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 II
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式II的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3、約19.0、約20.5、約22.6、約25.8、約26.2及約27.4度2-θ。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3、約19.0、約20.5、約22.6、約25.8、約26.2及約27.4度2-θ。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3、約19.0、約20.5、約22.6、約25.8、約26.2及約27.4度2-θ。
在一些實施例中，形式II具有特徵峰實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式II展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖5中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖6中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式II具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.5、約12.8、約13.3及約25.8度2-θ；且形式II展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式II之方法，該等方法包括在50±1℃下蒸發化合物1，形式I於二氯甲烷中之飽和溶液。
在一些實施例中，形式II可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 II-a
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式II-a的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約13.3、約16.3及約19.9度2-θ。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約13.3、約16.3及約19.9度2-θ。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約13.3、約16.3及約19.9度2-θ。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約12.9、約13.3、約16.3、約17.5、約19.0、約19.9、約22.5及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約12.9、約13.3、約16.3、約17.5、約19.0、約19.9、約22.5及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約12.9、約13.3、約16.3、約17.5、約19.0、約19.9、約22.5及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式II-a具有特徵峰實質上如圖7中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式II-a展現在約275℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II-a具有實質上如圖8中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式II-a具有實質上如圖9中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式II-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.9、約9.4、約13.3、約16.3及約19.9度2-θ；且形式II-a展現在約275℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式II-a之方法，該等方法包括在25±1℃下蒸發化合物1，形式I於二氯甲烷中之溶液。
在一些實施例中，形式II-a可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 III
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式III的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8及約18.6。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8及約18.6。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8及約18.6。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.5、約6.7、約8.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8、約18.6、約19.3、約21.5、約22.9、約24.2及約25.9度2-θ。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.5、約6.7、約8.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8、約18.6、約19.3、約21.5、約22.9、約24.2及約25.9度2-θ。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.5、約6.7、約8.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8、約18.6、約19.3、約21.5、約22.9、約24.2及約25.9度2-θ。
在一些實施例中，形式III具有特徵峰實質上如圖10中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式III展現在約101℃、204℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式III展現在約101℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式III展現在約204℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式III展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式III具有實質上如圖11中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式III具有實質上如圖12中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式III具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.5、約13.9、約15.0、約15.3、約16.8及約18.6；且形式III展現在約101℃、204℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式III之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1，形式I於1,4-二噁烷中之溶液中，在25±1℃下攪拌2天，且藉由離心移除上清液。
在一些實施例中，形式III可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 IV
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式IV的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約18.4、約22.2、約24.3及約26.4度2-θ。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約18.4、約22.2、約24.3及約26.4度2-θ。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約18.4、約22.2、約24.3及約26.4度2-θ。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約15.6、約17.3、約18.4、約20.2、約21.4、約22.2、約22.7、約24.3、約26.4及約26.8度2-θ。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約15.6、約17.3、約18.4、約20.2、約21.4、約22.2、約22.7、約24.3、約26.4及約26.8度2-θ。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約15.6、約17.3、約18.4、約20.2、約21.4、約22.2、約22.7、約24.3、約26.4及約26.8度2-θ。
在一些實施例中，形式IV具有特徵峰實質上如圖13中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式IV展現在約109℃、203℃及278℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV展現在約109℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV展現在約203℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV展現在約278℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有實質上如圖14中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IV具有實質上如圖15中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式IV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約10.1、約13.0、約14.0、約18.4、約22.2、約24.3及約26.4度2-θ；且形式IV展現在約109℃、203℃及278℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式IV之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1，形式I於1,4-二噁烷中之渾濁溶液中，且在25±1℃下攪拌6天。
在一些實施例中，形式IV可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 V
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式V的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式V具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.4、約14.8、約21.3、約22.0及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式V具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.4、約14.8、約21.3、約22.0及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式V具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約7.4、約14.8、約21.3、約22.0及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式V具有特徵峰實質上如圖16中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式V展現在約91℃、203℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V展現在約91℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V展現在約203℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式V具有實質上如圖17中所描繪之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，形式V具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.4、約14.8、約21.3、約22.0及約22.3度2-θ；且形式V展現在約91℃、203℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式V之方法，該等方法包括使化合物1，形式I於1,4-二噁烷中之飽和溶液靜置超過30天。
在一些實施例中，形式V可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 VI
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式VI的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.1、約9.5、約14.4、約17.6、約18.6、約19.9及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.1、約9.5、約14.4、約17.6、約18.6、約19.9及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.1、約9.5、約14.4、約17.6、約18.6、約19.9及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.8、約9.1、約9.5、約10.2、約11.4、約12.1、約13.4、約14.4、約15.9、約17.6、約18.6、約19.2、約19.9、約22.3、約22.7、約25.4及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.8、約9.1、約9.5、約10.2、約11.4、約12.1、約13.4、約14.4、約15.9、約17.6、約18.6、約19.2、約19.9、約22.3、約22.7、約25.4及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約7.8、約9.1、約9.5、約10.2、約11.4、約12.1、約13.4、約14.4、約15.9、約17.6、約18.6、約19.2、約19.9、約22.3、約22.7、約25.4及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式VI具有特徵峰實質上如圖18中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式VI展現在約275℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VI具有實質上如圖19中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VI具有實質上如圖20中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式VI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.1、約9.5、約14.4、約17.6、約18.6、約19.9及約22.3度2-θ；且形式VI展現在約275℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式VI之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至於甲醇中製備之化合物1之渾濁溶液中，且在25±1℃下攪拌3天。
在一些實施例中，形式VI可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 VII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式VII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.8、約15.4、約18.8、約19.6及約20.1度2-θ。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.8、約15.4、約18.8、約19.6及約20.1度2-θ。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.8、約15.4、約18.8、約19.6及約20.1度2-θ。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.2、約9.8、約15.4、約17.9、約18.8、約19.6、約20.1、約21.1、約22.3及約24.3度2-θ。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.2、約9.8、約15.4、約17.9、約18.8、約19.6、約20.1、約21.1、約22.3及約24.3度2-θ。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.2、約9.8、約15.4、約17.9、約18.8、約19.6、約20.1、約21.1、約22.3及約24.3度2-θ。
在一些實施例中，形式VII具有特徵峰實質上如圖21中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式VII展現在約88℃、201℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VII展現在約88℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VII展現在約201℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VII具有實質上如圖22中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VII具有實質上如圖23中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式VII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.8、約15.4、約18.8、約19.6及約20.1度2-θ；且形式VII展現在約88℃、201℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式VII之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至於甲基異丁基酮中製備之化合物1，形式I之渾濁溶液中，且在25±1℃攪拌下3天。
在一些實施例中，形式VII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 VIII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式VIII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.1、約16.7、約18.2、約18.6及約20.2度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.1、約16.7、約18.2、約18.6及約20.2度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.1、約16.7、約18.2、約18.6及約20.2度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.1、約15.2、約16.7、約18.2、約18.6、約20.2、約22.5、約24.6、約26.8及約29.8度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.1、約15.2、約16.7、約18.2、約18.6、約20.2、約22.5、約24.6、約26.8及約29.8度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.1、約15.2、約16.7、約18.2、約18.6、約20.2、約22.5、約24.6、約26.8及約29.8度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII具有特徵峰實質上如圖24中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式VIII展現在約201℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VIII展現在約201℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VIII展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VIII具有實質上如圖25中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式VIII具有實質上如圖26中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式VIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.1、約16.7、約18.2、約18.6及約20.2度2-θ；且形式VIII展現在約201℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式VIII之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1於丙酮中之溶液中，且在25±1℃下攪拌3天。
在一些實施例中，形式VIII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 VIII-a
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式VIII-a的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式VIII-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.9、約16.2、約18.0、約18.4、約19.9及約21.1度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII-a具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.9、約16.2、約18.0、約18.4、約19.9及約21.1度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII-a具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.9、約16.2、約18.0、約18.4、約19.9及約21.1度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.9、約16.2、約18.0、約18.4、約19.9、約21.1、約22.0、約23.5、約24.1、約24.3及約29.5度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII-a具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.9、約16.2、約18.0、約18.4、約19.9、約21.1、約22.0、約23.5、約24.1、約24.3及約29.5度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII-a具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.9、約16.2、約18.0、約18.4、約19.9、約21.1、約22.0、約23.5、約24.1、約24.3及約29.5度2-θ。
在一些實施例中，形式VIII-a具有特徵峰實質上如圖27中所示之XRPD圖案。
本文亦提供製備化合物1之形式VIII-a之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1於甲基乙基酮中之渾濁溶液中，且在50±1℃下攪拌3天。
在一些實施例中，形式VIII-a可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 IX
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式IX的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約14.6、約15.6、約18.6、約22.4及約22.9度2-θ。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約14.6、約15.6、約18.6、約22.4及約22.9度2-θ。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約14.6、約15.6、約18.6、約22.4及約22.9度2-θ。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約13.9、約14.6、約15.6、約16.8、約18.6、約19.3、約22.4、約22.9、約24.6及約31.4度2-θ。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約13.9、約14.6、約15.6、約16.8、約18.6、約19.3、約22.4、約22.9、約24.6及約31.4度2-θ。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約13.9、約14.6、約15.6、約16.8、約18.6、約19.3、約22.4、約22.9、約24.6及約31.4度2-θ。
在一些實施例中，形式IX具有特徵峰實質上如圖28中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式IX展現在約201℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IX展現在約201℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IX展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IX具有實質上如圖29中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式IX具有實質上如圖30中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式IX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.5、約9.2、約12.1、約14.6、約15.6、約18.6、約22.4及約22.9度2-θ；且形式IX展現在約201℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式IX之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1，形式I於甲基第三丁基醚中之渾濁溶液中，且在25±1℃下攪拌3天。
在一些實施例中，形式IX可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 X
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式X的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約10.1、約14.6、約15.4、約15.7、約18.1及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約10.1、約14.6、約15.4、約15.7、約18.1及約22.3度2-θ。
在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約10.1、約14.6、約15.4、約15.7、約18.1及約22.3度2-θ。在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約4.9、約10.1、約11.3、約14.6、約15.4、約15.7、約17.2、約18.1、約19.5、約20.0、約22.3、約23.8、約25.3、約25.7及約26.3度2-θ。
在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約4.9、約10.1、約11.3、約14.6、約15.4、約15.7、約17.2、約18.1、約19.5、約20.0、約22.3、約23.8、約25.3、約25.7及約26.3度2-θ。
在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約4.9、約10.1、約11.3、約14.6、約15.4、約15.7、約17.2、約18.1、約19.5、約20.0、約22.3、約23.8、約25.3、約25.7及約26.3度2-θ。
在一些實施例中，形式X具有特徵峰實質上如圖31中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式X展現在約202℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式X展現在約202℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式X展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式X具有實質上如圖32中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式X具有實質上如圖33中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式X具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約10.1、約14.6、約15.4、約15.7、約18.1及約22.3度2-θ；且形式X展現在約202℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式X之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1，形式I於乙酸乙酯中之渾濁溶液中，且在25±1℃下攪拌3天。
在一些實施例中，形式X可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XI
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XI的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約13.0、約17.3、約 21.4及約22.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約13.0、約17.3、約 21.4及約22.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約13.0、約17.3、約 21.4及約22.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約4.3、約7.5、約13.0、約13.7、約15.0、約16.5、約17.3、約19.1、約19.9、約21.4、約22.2、約22.8、約25.2及約26.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.9、約4.3、約7.5、約13.0、約13.7、約15.0、約16.5、約17.3、約19.1、約19.9、約21.4、約22.2、約22.8、約25.2及約26.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.9、約4.3、約7.5、約13.0、約13.7、約15.0、約16.5、約17.3、約19.1、約19.9、約21.4、約22.2、約22.8、約25.2及約26.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XI具有特徵峰實質上如圖34中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XI展現在約141℃及279℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XI展現在約141℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XI展現在約279℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XI具有實質上如圖35中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XI具有實質上如圖36中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約13.0、約17.3、約 21.4及約22.8度2-θ；且形式XI展現在約141℃及279℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XI之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1，形式I於甲酸乙酯中之5 mL渾濁溶液中，且在25±1℃下攪拌3天。
在一些實施例中，形式XI可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.5、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1及約22.7度2-θ。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.5、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1及約22.7度2-θ。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約7.5、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1及約22.7度2-θ。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約9.8、約11.5、約12.9、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1、約22.7、約24.3、約26.3及約26.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約9.8、約11.5、約12.9、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1、約22.7、約24.3、約26.3及約26.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.9、約7.5、約9.8、約11.5、約12.9、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1、約22.7、約24.3、約26.3及約26.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XII具有特徵峰實質上如圖37中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XII展現在約105℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XII展現在約105℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XII具有實質上如圖38中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XII具有實質上如圖39中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.5、約14.1、約17.3、約18.3、約22.1及約22.7度2-θ；且形式XII展現在約105℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XII之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至於1,4-二噁烷中製備之化合物1，形式I之渾濁溶液中，且在50±1℃下攪拌2天。
在一些實施例中，形式XII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XIII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XIII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.7、約15.2、約15.7、約21.9、約23.1及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.7、約15.2、約15.7、約21.9、約23.1及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約7.7、約15.2、約15.7、約21.9、約23.1及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約4.0、約7.7、約10.9、約11.6、約14.2、約15.2、約15.7、約17.8、約19.0、約21.9、約22.2、約23.1、約25.6及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約4.0、約7.7、約10.9、約11.6、約14.2、約15.2、約15.7、約17.8、約19.0、約21.9、約22.2、約23.1、約25.6及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約4.0、約7.7、約10.9、約11.6、約14.2、約15.2、約15.7、約17.8、約19.0、約21.9、約22.2、約23.1、約25.6及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII具有特徵峰實質上如圖40中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XIII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIII具有實質上如圖41中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIII具有實質上如圖42中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.7、約15.2、約15.7、約21.9、約23.1及約26.1度2-θ；且形式XIII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1，形式I之形式XIII之方法，該等方法包括將化合物1，形式I添加至化合物1於THF中之渾濁溶液中，且在50±1℃下攪拌2天。
在一些實施例中，形式XIII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XIII-a
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XIII-a的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約10.4、約15.2、約21.5及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約10.4、約15.2、約21.5及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約10.4、約15.2、約21.5及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約8.3、約10.4、約10.9、約12.1、約14.4、約15.2、約18.6、約19.7、約21.5、約22.3、約22.6及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約8.3、約10.4、約10.9、約12.1、約14.4、約15.2、約18.6、約19.7、約21.5、約22.3、約22.6及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約8.3、約10.4、約10.9、約12.1、約14.4、約15.2、約18.6、約19.7、約21.5、約22.3、約22.6及約26.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XIII-a具有特徵峰實質上如圖43中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XIII-a展現在約75℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIII-a展現在約75℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIII-a展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIII-a具有實質上如圖44中所描繪之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，形式XIII-a具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.9、約7.7、約10.4、約15.2、約21.5及約26.2度2-θ；且形式XIII-a展現在約75℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XIII-a之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於THF中之飽和溶液冷卻至-20℃，且將溫度在-20℃下保持一段時間(例如3 h)。
在一些實施例中，形式XIII-a可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XIV
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XIV的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.0、約14.1、約16.1、約20.0、約22.0及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.0、約14.1、約16.1、約20.0、約22.0及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約7.0、約14.1、約16.1、約20.0、約22.0及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.0、約8.6、約9.2、約9.6、約10.3、約11.5、約12.2、約14.1、約14.5、約16.1、約17.6、約18.3、約18.7、約19.3、約20.0、約22.0、約22.3、約22.9及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約7.0、約8.6、約9.2、約9.6、約10.3、約11.5、約12.2、約14.1、約14.5、約16.1、約17.6、約18.3、約18.7、約19.3、約20.0、約22.0、約22.3、約22.9及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約7.0、約8.6、約9.2、約9.6、約10.3、約11.5、約12.2、約14.1、約14.5、約16.1、約17.6、約18.3、約18.7、約19.3、約20.0、約22.0、約22.3、約22.9及約25.8度2-θ。
在一些實施例中，形式XIV具有特徵峰實質上如圖45中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XIV展現在約78℃、118℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIV展現在約78℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIV展現在約118℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIV展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIV具有實質上如圖46中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIV具有實質上如圖47中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XIV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約7.0、約14.1、約16.1、約20.0、約22.0及約25.8度2-θ；且形式XIV展現在約78℃、118℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XIV之方法，該等方法包括在25±1℃下蒸發化合物1，形式I於DMF中之飽和溶液。
在一些實施例中，形式XIV可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XV
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XV的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.9、約9.2、約15.6、約18.5及約22.4。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.9、約9.2、約15.6、約18.5及約22.4。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.9、約9.2、約15.6、約18.5及約22.4。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約8.9、約9.2、約15.6、約16.6、約18.5、約20.3、約21.4、約21.8、約22.4、約24.5、約24.9、約30.0及約31.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.9、約8.9、約9.2、約15.6、約16.6、約18.5、約20.3、約21.4、約21.8、約22.4、約24.5、約24.9、約30.0及約31.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.9、約8.9、約9.2、約15.6、約16.6、約18.5、約20.3、約21.4、約21.8、約22.4、約24.5、約24.9、約30.0及約31.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XV具有特徵峰實質上如圖48中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XV展現在約119℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XV展現在約119℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XV展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XV具有實質上如圖49中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XV具有實質上如圖50中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.9、約9.2、約15.6、約18.5及約22.4；且形式XV展現在約119℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XV之方法，該等方法包括在25±1℃下蒸發化合物1，形式I於DMSO中之飽和溶液。
在一些實施例中，形式XV可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XVI
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XVI的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0及約19.9。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0及約19.9。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0及約19.9。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0、約17.5、約18.5、約19.2、約19.9、約22.2、約23.5、約24.5、約25.4、約25.7、約26.1及約30.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0、約17.5、約18.5、約19.2、約19.9、約22.2、約23.5、約24.5、約25.4、約25.7、約26.1及約30.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0、約17.5、約18.5、約19.2、約19.9、約22.2、約23.5、約24.5、約25.4、約25.7、約26.1及約30.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XVI具有特徵峰實質上如圖51中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XVI展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVI具有實質上如圖52中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVI具有實質上如圖53中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XVI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約10.7、約14.0、約14.9、約16.0及約19.9；且形式XVI展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XVI之方法，該等方法包括在50±1℃下蒸發化合物1，形式I於THF中之飽和溶液。
在一些實施例中，形式XVI可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XVII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XVII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XVII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約15.7、約18.1、約18.4及約32.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XVII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約15.7、約18.1、約18.4及約32.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XVII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約15.7、約18.1、約18.4及約32.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XVII具有特徵峰實質上如圖54中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XVII展現在約119℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVII展現在約119℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVII具有實質上如圖55中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVII具有實質上如圖56中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XVII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約15.7、約18.1、約18.4及約32.2度2-θ；且形式XVII展現在約119℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XVII之方法，該等方法包括在50±1℃下蒸發化合物1，形式I於DMSO中之飽和溶液。
在一些實施例中，形式XVII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XVIII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XVIII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.8、約22.3及約22.7度2-θ。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.8、約22.3及約22.7度2-θ。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.8、約22.3及約22.7度2-θ。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.3、約11.9、約12.6、約13.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.3、約18.8、約20.8、約22.3、約22.7及約25.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.3、約11.9、約12.6、約13.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.3、約18.8、約20.8、約22.3、約22.7及約25.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.3、約11.9、約12.6、約13.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.3、約18.8、約20.8、約22.3、約22.7及約25.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XVIII具有特徵峰實質上如圖57中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XVIII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVIII具有實質上如圖58中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XVIII具有實質上如圖59中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XVIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.4、約14.6、約16.2、約17.5、約18.8、約22.3及約22.7度2-θ；且形式XVIII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XVIII之方法，該等方法包括將己烷添加至化合物1，形式I於氯仿中之飽和溶液。
在一些實施例中，形式XVIII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XIX
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XIX的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.7、約10.0、約17.4、約18.0、約20.2及約21.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.7、約10.0、約17.4、約18.0、約20.2及約21.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.7、約10.0、約17.4、約18.0、約20.2及約21.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約6.7、約9.4、約10.0、約13.6、約17.4、約18.0、約20.2、約21.4、約22.1及約25.0度2-θ。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.9、約6.7、約9.4、約10.0、約13.6、約17.4、約18.0、約20.2、約21.4、約22.1及約25.0度2-θ。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.9、約6.7、約9.4、約10.0、約13.6、約17.4、約18.0、約20.2、約21.4、約22.1及約25.0度2-θ。
在一些實施例中，形式XIX具有特徵峰實質上如圖60中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XIX展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIX具有實質上如圖61中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XIX具有實質上如圖62中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XIX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.7、約10.0、約17.4、約18.0、約20.2及約21.4度2-θ；且形式XIX展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XIX之方法，該等方法包括將甲醇添加至化合物1，形式I於二氯甲烷中之飽和溶液中。
在一些實施例中，形式XIX可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XX
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XX的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約18.6、約22.5及約23.0。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約18.6、約22.5及約23.0。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約18.6、約22.5及約23.0。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約15.6、約18.6、約22.3、約22.5、約23.0、約24.7及約29.5度2-θ。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約15.6、約18.6、約22.3、約22.5、約23.0、約24.7及約29.5度2-θ。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約15.6、約18.6、約22.3、約22.5、約23.0、約24.7及約29.5度2-θ。
在一些實施例中，形式XX具有特徵峰實質上如圖63中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XX展現在約108℃、202℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XX展現在約108℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XX展現在約202℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XX展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XX具有實質上如圖64中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XX具有實質上如圖65中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XX具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約9.2、約14.7、約18.6、約22.5及約23.0；且形式XX展現在約108℃、202℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XX之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於二氯甲烷中之飽和溶液添加至甲基第三丁基醚中。
在一些實施例中，形式XX可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XXI
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XXI的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約10.3、約14.2、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約10.3、約14.2、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約10.3、約14.2、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約3.9、約6.5、約10.3、約13.2、約14.2、約17.5、約19.4、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約3.9、約6.5、約10.3、約13.2、約14.2、約17.5、約19.4、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約3.9、約6.5、約10.3、約13.2、約14.2、約17.5、約19.4、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXI具有特徵峰實質上如圖66中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XXI展現在約201℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXI展現在約201℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXI展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXI具有實質上如圖67中所描繪之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，形式XXI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約10.3、約14.2、約20.7、約22.6、約24.2及約27.1度2-θ；且形式XXI展現在約201℃及277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XXI之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於二氯甲烷中之飽和溶液添加至甲苯中。
在一些實施例中，形式XXI可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XXII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XXII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約14.3、約17.5、約18.5及約22.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約14.3、約17.5、約18.5及約22.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約14.3、約17.5、約18.5及約22.2度2-θ。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約13.3、約14.3、約15.8、約17.5、約18.0、約18.5、約19.2、約19.8、約22.2、約25.3及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約13.3、約14.3、約15.8、約17.5、約18.0、約18.5、約19.2、約19.8、約22.2、約25.3及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約13.3、約14.3、約15.8、約17.5、約18.0、約18.5、約19.2、約19.8、約22.2、約25.3及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXII具有特徵峰實質上如圖68中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XXII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXII具有實質上如圖69中所描繪之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，形式XXII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約10.1、約11.4、約12.1、約14.3、約17.5、約18.5及約22.2度2-θ；且形式XXII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XXII之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於二氯甲烷中之飽和溶液添加至甲醇中。
在一些實施例中，形式XXII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XXIII
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XXIII的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約13.2、約14.3、約18.9、約19.6、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約13.2、約14.3、約18.9、約19.6、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約13.2、約14.3、約18.9、約19.6、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIII具有特徵峰實質上如圖70中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XXIII展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXIII具有實質上如圖71中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXIII具有實質上如圖72中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XXIII具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約12.0、約12.7、約21.0、約24.9及約25.6度2-θ；且形式XXIII展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XXIII之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於二氯甲烷中之10 mL飽和溶液冷卻至-20℃，且將溫度在-20℃下保持3 h。
在一些實施例中，形式XXIII可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XXIV
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XXIV的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.6、約15.6、約18.1、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2及約25.5度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.6、約15.6、約18.1、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2及約25.5度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.6、約15.6、約18.1、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2及約25.5度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.6、約9.7、約13.8、約15.6、約17.4、約18.1、約19.4、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2、約25.5、約26.0、約27.5及約27.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約8.6、約9.7、約13.8、約15.6、約17.4、約18.1、約19.4、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2、約25.5、約26.0、約27.5及約27.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約8.6、約9.7、約13.8、約15.6、約17.4、約18.1、約19.4、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2、約25.5、約26.0、約27.5及約27.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXIV具有特徵峰實質上如圖73中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XXIV展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXIV具有實質上如圖74中所描繪之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXIV具有實質上如圖75中所描繪之TGA熱譜圖。
在一些實施例中，形式XXIV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約8.6、約15.6、約18.1、約20.4、約22.2、約22.9、約24.2及約25.5度2-θ；且形式XXIV展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XXIV之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於DMF中之飽和溶液在5-50℃之間循環一段時間(例如至少三天或至少72小時)。
在一些實施例中，形式XXIV可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XXV
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XXV的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約22.4、約24.4、約24.9及約29.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約22.4、約24.4、約24.9及約29.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約22.4、約24.4、約24.9及約29.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約21.7、約22.4、約24.4、約24.9、約25.7、約29.9、約31.9、約35.8及約38.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約21.7、約22.4、約24.4、約24.9、約25.7、約29.9、約31.9、約35.8及約38.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約21.7、約22.4、約24.4、約24.9、約25.7、約29.9、約31.9、約35.8及約38.9度2-θ。
在一些實施例中，形式XXV具有特徵峰實質上如圖76中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式XXV展現在約113℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXV展現在約113℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXV展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，形式XXIV具有實質上如圖77中所描繪之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，形式XXV具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約16.6、約18.4、約20.4、約22.4、約24.4、約24.9及約29.9度2-θ；且形式XXV展現在約113℃及276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
本文亦提供製備化合物1之形式XXV之方法，該等方法包括將化合物1，形式I於DMSO中之飽和溶液在5-50℃之間循環一段時間(例如至少三天或至少72小時)。
在一些實施例中，形式XXV可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。化合物 1 形式 XXVI
本文提供一種具有以下描述於實例中之形式XXVI的化合物1之固體形式。
在一些實施例中，形式XXVI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.9、約19.9及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXVI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.9、約19.9及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXVI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.9、約19.9及約26.1度2-θ。
在一些實施例中，形式XXVI具有選自以下之至少一個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約9.9、約10.6、約19.9、約25.7、約26.1及約27.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XXVI具有選自以下之至少兩個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約9.9、約10.6、約19.9、約25.7、約26.1及約27.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XXVI具有選自以下之至少三個特徵XRPD峰：約6.8、約9.4、約9.9、約10.6、約19.9、約25.7、約26.1及約27.4度2-θ。
在一些實施例中，形式XXVI具有特徵峰實質上如圖78中所示之XRPD圖案。
本文亦提供製備化合物1之形式XXVI之方法，該等方法包括將化合物1，形式V在真空下在50℃下乾燥一段時間(例如3天)。
在一些實施例中，形式XXVI可經分離具有至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度。在一些實施例中，形式I可經分離具有大於約99%之純度。製備化合物 1 之方法
本申請案進一步提供一種製備化合物1之方法，其中該方法可適合於按比例放大。製備化合物1之方法描述於美國專利第9,611,267號中，該專利之全文以引用之方式併入本文中。
本發明提供一種製備具有下式之化合物1：
Figure 02_image001
化合物1 或其鹽之方法，該方法包括a)將具有下式之化合物F8：
Figure 02_image005
化合物F8 或其鹽去保護，其中P1 為胺基保護基。在一些實施例中，P1 為芳基磺醯基。在一些實施例中，P1 為苯基磺醯基或甲苯磺醯基。
在一些實施例中，步驟a)中之去保護包括使化合物F8與適合之去保護劑反應。在一些實施例中，去保護包括用鹼處理。在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。在一些實施例中，鹼水溶液為鹼之1 M溶液。在一些實施例中，去保護係在適合之溶劑中在70-90℃ (例如80℃)之溫度下進行。在一些實施例中，適合之溶劑為1,4-二噁烷。在一些實施例中，鹼相對於式II化合物以≥2、≥3或≥4莫耳當量存在。
在一些實施例中，化合物1及化合物F8較佳呈其非鹽形式。
在一些實施例中，化合物F8或其鹽係藉由如下方法製備，該方法包括b)使具有下式之化合物F7：
Figure 02_image007
化合物F7 或其鹽與鹼反應，其中R1 為Cl、Br或I。
在一些實施例中，化合物F7及化合物F8較佳呈其非鹽形式。
在一些實施例中，步驟b)中之鹼為六甲基二矽疊氮化鋰(「LHMDS」)、六甲基二矽疊氮化鈉(「NHMDS」)、六甲基二矽疊氮化鉀(「KHMDS」)或二異丙基胺基鋰(「LDA」)。在一些實施例中，化合物F7與鹼之反應係在THF中在周圍溫度下進行。
在一些實施例中，化合物F7或其鹽係藉由如下方法製備，該方法包括c)使具有下式之化合物F6：
Figure 02_image009
化合物F6 或其鹽與異氰酸乙酯反應。
在一些實施例中，該方法進一步包括對化合物F7進行純化。在一些實施例中，純化包括在高溫下將化合物F7與第一有機溶劑混合以產生第一混合物；將第一混合物過濾以產生第一固體；將第一固體與水混合以產生第二混合物；將第二混合物過濾以產生第二固體；及將第二固體與第二有機溶劑混合。在某些實施例中，第一有機溶劑為乙腈且第二有機溶劑為庚烷。
在一些實施例中，步驟c)中之反應係在存在酸之情況下進行。在一些實施例中，酸為甲磺酸、甲苯磺酸或HCl。
在一些實施例中，化合物F6與異氰酸乙酯之反應係在乙腈中在周圍溫度下進行。
在一些實施例中，化合物F6或其鹽係藉由如下方法製備，該方法包括d)使具有下式之化合物F4：
Figure 02_image011
化合物F4 或其鹽與具有下式之化合物F5：
Figure 02_image013
化合物F5 或其鹽在存在路易斯酸(Lewis acid)及還原劑之情況下反應，其中P1 為胺基保護基且R1 為Cl、Br或I。
在一些實施例中，化合物F4及化合物F5較佳呈其非鹽形式。
在一些實施例中，步驟d)中之路易斯酸為氯三甲基矽烷。在一些實施例中，還原劑為硼烷-THF複合物(「BH3 -THF」)。
在一些實施例中，化合物F4與化合物F5之反應係在DMF中在室溫下進行。
在一些實施例中，化合物F4或其鹽係藉由如下方法製備，該方法包括e)使具有下式之化合物F3：
Figure 02_image015
化合物F3 或其鹽與酸反應。在一些實施例中，P1 為胺基保護基。在一些實施例中，R1 為Cl、Br或I。
在一些實施例中，化合物F3及化合物F4較佳呈其非鹽形式。
在一些實施例中，步驟e)中之酸為酸水溶液。在一些實施例中，酸為HCl或硫酸。在一些實施例中，酸為HCl水溶液或硫酸水溶液。
在一些實施例中，化合物F3之反應係在二氯甲烷中在室溫下進行。
在一些實施例中，化合物F3或其鹽係藉由如下方法製備，該方法包括f)使具有下式之化合物F2：
Figure 02_image017
化合物F2 或其鹽與N-甲醯基嗎啉在存在鹼之情況下反應以形成混合物；且使混合物與嗎啉及酸在存在還原劑之情況下接觸。
在一些實施例中，化合物F2及化合物F3呈其非鹽形式。
在一些實施例中，步驟f)中之鹼為二異丙基胺基鋰或六甲基二矽疊氮化鋰。在一些實施例中，化合物F2與鹼之反應係在THF中在低溫下進行。在某些實施例中，溫度為≤-50℃、≤-60℃或≤-70℃。
在一些實施例中，步驟f)中之還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。在一些實施例中，步驟f)中之酸為乙酸。在一些實施例中，步驟f)之中反應係在周圍溫度下進行。
本發明提供一種製備化合物1之方法，該方法包括： a) 使具有下式之化合物2：
Figure 02_image019
化合物2 在存在鹼之情況下與N-甲醯基嗎啉接觸，以形成具有下式之化合物2a：
Figure 02_image021
化合物2a； b) 使化合物2a與嗎啉在存在酸及還原劑之情況下反應，以形成具有下式之化合物3：
Figure 02_image023
化合物3； c) 將化合物3轉化為具有下式之化合物4：
Figure 02_image025
化合物4； d) 使化合物4與具有下式之化合物5：
Figure 02_image027
化合物5 在存在路易斯酸及還原劑之情況下反應，以形成具有下式之化合物6：
Figure 02_image028
化合物6； e) 使化合物6與異氰酸乙酯反應，以形成具有下式之化合物7：
Figure 02_image030
化合物7； f) 使化合物7與鹼接觸，以形成具有下式之化合物8：
Figure 02_image032
化合物8； g) 使化合物8與鹼接觸以產生化合物1之形式I。
在一些實施例中，該方法進一步包括使化合物1在溶劑中再結晶以產生化合物1之形式I。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷與甲基第三丁基醚之混合物。
在一些實施例中，步驟a)中之鹼為二異丙基胺基鋰。
在一些實施例中，步驟b)中之酸為乙酸。在一些實施例中，步驟b)中之還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。在一些實施例中，步驟b)中之酸為乙酸且步驟b)中之還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。
在一些實施例中，步驟c)中之轉化係在存在鹽酸水溶液之情況下進行。
在一些實施例中，步驟d)中之路易斯酸為氯三甲基矽烷。在一些實施例中，還原劑為BH3 -THF。在一些實施例中，步驟d)中之路易斯酸為氯三甲基矽烷且步驟d)中之還原劑為BH3 -THF。
在一些實施例中，步驟e)中之反應進一步包括將化合物7純化。
在一些實施例中，步驟f)中之鹼為六甲基二矽疊氮化鋰。
在一些實施例中，步驟g)中之鹼為NaOH。
本發明提供一種製備具有下式之化合物2之方法：
Figure 02_image019
化合物2 該方法包括： a) 使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與氧化劑接觸，以形成1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物； b) 使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物與氯化劑反應，以形成4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； c) 使4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與三異丙基矽基氯在存在鹼之情況下反應，以形成4-氯-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； d) 使4-氯-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與N,N-二甲基甲醯胺在存在鹼之情況下反應，以形成4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛； e) 使4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛與苯磺醯氯在存在鹼之情況下反應，以形成4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛；及 f) 使4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛與乙二醇在存在酸之情況下反應，以產生化合物2。
在一些實施例中，步驟a)中之氧化劑為間氯過氧苯甲酸或過氧化氫。在一些實施例中，反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，反應係在二氯甲烷中進行。在一些實施例中，反應係在低溫下進行。在一些實施例中，反應係在-5-15℃之間或0-10℃之間進行。
在一些實施例中，步驟b)中之氯化劑為甲磺醯氯、亞硫醯氯或N -氯丁二醯亞胺。在一些實施例中，反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，反應係在DMF中進行。在一些實施例中，反應係在高溫下進行。在一些實施例中，反應係在≥70℃、≥80℃或≥90℃下進行。
在一些實施例中，步驟c)中之鹼為氫化鈉。在一些實施例中，步驟c)中之反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟c)中之反應係在THF中進行。在一些實施例中，步驟c)中之反應係在周圍溫度下進行。在一些實施例中，步驟c)中之反應係在≤30℃或≤25℃下進行。
在一些實施例中，步驟d)中之鹼為正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰。在一些實施例中，步驟d)中之反應係在低溫下進行。在一些實施例中，步驟d)中之反應係在≤30℃、≤20℃、≤10℃或≤5℃下進行。
在一些實施例中，步驟e)中之鹼為碳酸銫。在某些實施例中，步驟e)中之反應係在適合之溶劑中進行。在某些實施例中，步驟e)中之反應係在二甲基甲醯胺中進行。在一些實施例中，步驟e)中之反應係在≤30℃、≤20℃、≤10℃或≤5℃之溫度下進行。在一些實施例中，步驟e)中之反應係在適合之溶劑中在0℃至周圍溫度之溫度範圍中進行。
在一些實施例中，步驟f)中之酸為對甲苯磺酸或HCl。在一些實施例中，步驟f)係在高溫下進行。在一些實施例中，步驟f)係在回流下進行。
本發明提供一種製備具有下式之化合物4之方法：
Figure 02_image034
化合物4 該方法包括： a) 使2-胺基-4-氯吡啶與溴化劑接觸，以形成5-溴-4-氯吡啶-2-胺； b) 使5-溴-4-氯吡啶-2-胺與碘化劑接觸，以形成5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺； c) 使5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺與4-(丙-2-炔基)嗎啉在存在催化劑之情況下反應，以形成具有下式之化合物9：
Figure 02_image035
化合物9； d) 使化合物9與鹼反應，以形成具有下式之化合物10：
Figure 02_image037
化合物10； e) 使化合物10與苯磺醯氯在存在鹼之情況下反應，以形成具有下式之化合物11：
Figure 02_image039
化合物11； f) 使化合物11與烷基-鹵化鎂劑接觸以形成混合物且將N,N-二甲基甲醯胺添加至混合物中，以產生化合物4。
在一些實施例中，步驟a)中之溴化劑為N -溴丁二醯亞胺。在一些實施例中，步驟a)中之接觸係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟a)中之接觸係在乙腈中進行。在一些實施例中，步驟a)中之接觸係在低溫下進行。在一些實施例中，步驟a)中之接觸係在≤20℃或≤15℃下進行。在一些實施例中，步驟a)中之接觸係在10-25℃之間或15-20℃之間進行。
在一些實施例中，步驟b)中之碘化劑為碘。在一些實施例中，步驟b)中之接觸係在存在一或多種酸之情況下進行。在一些實施例中，步驟b)中之接觸係在存在硫酸及過碘酸之情況下進行。在一些實施例中，步驟b)中之接觸係在高溫下進行。在一些實施例中，步驟b)中之接觸係在75-85℃或77-83℃之間進行。
在一些實施例中，步驟c)中之催化劑為過渡金屬催化劑。在一些實施例中，步驟c)中之催化劑包含CuI與Pd(PPh3 )4 之組合。在一些實施例中，步驟c)中之反應係在適合之溶劑中進行。在某些實施例中，步驟c)中之反應係在甲苯中進行。在某些實施例中，步驟c)中之反應係在高溫下進行。在某些實施例中，步驟c中之反應係在≥40℃、≥50℃或≥60℃下進行。
在一些實施例中，步驟d)中之鹼為KOt Bu。在一些實施例中，步驟d)中之反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟d)中之反應係在THF中進行。在某些實施例中，步驟d)中之反應係在高溫下進行。在某些實施例中，步驟d)中之反應係在25-40℃之間或30-35℃之間進行。
在一些實施例中，步驟e)中之鹼為NaH。在一些實施例中，步驟e)中之反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟e)中之反應係在THF中進行。在一些實施例中，步驟e)中之反應係在-5-10℃或0-5℃之間進行。
在一些實施例中，步驟e)中之烷基-鹵化鎂劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，步驟f)中之接觸係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟f)中之接觸係在THF中進行。在一些實施例中，步驟f)中之接觸係在-15-5℃或-10-0℃之間進行。
本發明提供一種製備具有下式之化合物5之方法：
Figure 02_image041
化合物5 該方法包括： a) 使五氟苯甲酸與烷基醇在存在亞硫醯氯之情況下接觸，以形成五氟苯甲酸甲酯； b) 使五氟苯甲酸酯與苯甲胺在存在鹼之情況下反應，以形成4-(苯甲基胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯； c) 使4-(苯甲基胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯與甲醇鈉接觸以形成混合物，且將水添加至混合物中，以產生4-(苯甲基胺基)-3,5-二氟-2,6-二甲氧基苯甲酸； d) 加熱4-(苯甲基胺基)-3,5-二氟-2,6-二甲氧基苯甲酸以產生N-苯甲基-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺；及 e) 使N-苯甲基-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺與甲酸銨在存在鈀/碳之情況下反應以形成化合物5。
在一些實施例中，步驟a)中之烷基醇為甲醇。在某些實施例中，步驟a)中之接觸係在高溫下進行。在一些實施例中，步驟a)中之接觸係在回流下進行。
在一些實施例中，步驟b)中之鹼為三級胺。在一些實施例中，步驟b)中之鹼為N,N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，步驟b)中之反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟b)中之反應係在N -甲基吡咯啶酮中進行。在一些實施例中，步驟b)中之反應係在高溫下進行。在一些實施例中，步驟b)中之反應係在≥55℃、≥60℃、≥65℃或≥70℃下進行。
在一些實施例中，步驟c)中之接觸係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟c)中之接觸係在甲醇中進行。在一些實施例中，步驟c)中之接觸係在高溫下進行。在一些實施例中，步驟c)中之接觸係在60-75℃或76-70℃之間進行。
在一些實施例中，步驟d)中之加熱係在65-95℃之間、70-90℃之間或75-85℃之間進行。在一些實施例中，步驟d)中之加熱係在純淨條件下進行。在一些實施例中，步驟d)中之加熱係在沒有溶劑之情況下進行。
在一些實施例中，步驟e)中之反應係在適合之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟e)中之反應係在乙醇與乙酸之混合物中進行。在某些實施例中，步驟e)中之反應係在乙醇與乙酸之6:1混合物中進行。在某些實施例中，步驟e)中之反應係在高溫下進行。在某些實施例中，步驟e)中之反應係在≥40℃、≥50℃或≥60℃下進行。
本文所描述之方法可根據此項技術中已知之任何適合的方法加以監測。舉例而言，可藉由光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)或質譜法；或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法來監測產物形成。藉由反應獲得之化合物可藉由此項技術中已知之任何適合的方法進行純化。舉例而言，適合之吸附劑(例如矽膠、氧化鋁及類似物)上之層析(中壓)、HPLC或製備型薄層層析；蒸餾；昇華、研磨或再結晶。一般而言，化合物之純度係藉由物理方法來測定，諸如量測熔點(在固體情況下)、獲得NMR譜或進行HPLC分離。若熔點降低，若NMR譜中不希望有之信號減少或若HPLC描記線中之無關峰被移除，則化合物可被認為已經純化。在一些實施例中，化合物為實質上純化的。
化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對保護及去保護之需要及對適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學作用可見於例如Wuts及Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, John Wiley & Sons: New York, 2006中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。如本文所用，「胺基保護基」係指用於保護胺之任何保護基。示例性胺基保護基包括但不限於苯基磺醯基、苯甲氧基羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯基磺醯基)乙氧基羰基(Tsc)、第三丁氧基羰基(BOC)、1-金剛烷氧基羰基(Adoc)、2-金剛烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、環己基氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺醯基乙基、烯丙基、苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、N',N'-二甲基肼基、甲氧基甲基、第三丁氧基甲基(Bum)、苯甲基氧基甲基(BOM)或2-四氫哌喃基(THP)、三(C1-4 烷基)矽基(例如三(異丙基)矽基)、1,1-二乙氧基甲基或N-特戊醯氧基甲基(POM)。
本文所描述之方法的反應可在適當之溫度下進行，該等適當之溫度可由熟練技工容易地確定。反應溫度將取決於例如試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(例如劇烈放熱反應可能需要在低溫下進行)；及反應之動力學(例如高活化能障壁可能需要高溫)。
在一些實施例中，將如本文所描述之溶液濃縮係指藉由使溶劑蒸發、藉由加熱溶液、藉由使溶液經受減壓或其任何組合使溶液之體積減小。
如本文所用，片語「過渡金屬催化劑」係指金屬催化劑，其中金屬為週期表中適合於催化碳-碳偶合反應之第VIII族元素(例如鈀或鎳催化劑)。示例性過渡金屬催化劑包括但不限於PdCl2 (PPh3 )2 、Pd(PPh3 )4 、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]-正膦基})鈀(Pd-132)、NiCl2 (dppf)及NiCl2 (dppp)，其中(dppf)係指1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵且(dppp)係指1,3-雙(二苯基膦基)丙烷。
示例性鈀催化劑包括但不限於PdCl2 (PPh3 )2 、Pd(PPh3 )4 、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]-正膦基})鈀(Pd-132)、鈀/碳、PdCl2 、Pd(OAc)2 、PdCl2 (MeCN)2 、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (Pd2 (dba)3 、4-(二-第三丁基膦基)-N,N -二甲苯胺-二氯鈀(2:1)、Pd(dppf)Cl2 (例如Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 )及肆(三(鄰甲苯基)膦)鈀(0)。
在一些實施例中，如本文所描述之反溶劑係指如下溶劑，在該溶劑中化合物1相對於溶液中之另一溶劑或溶劑混合物為較不可溶的。舉例而言，反溶劑可包括但不限於苯、環己烷、戊烷、己烷、庚烷(例如正庚烷)、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
本文所描述之方法的反應可在適合之溶劑中進行，該等適合之溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑在進行反應之溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內的溫度)下可實質上與起始物質(反應物)、中間物或產物不具反應性。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可選擇適合用於特定反應步驟之溶劑。在一些實施例中，諸如當試劑中之至少一者為液體或氣體時，反應可在不存在溶劑之情況下進行。
適合之溶劑可包括鹵化溶劑，諸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷(氯化甲烷)、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及類似物。
適合之醚溶劑包括：二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、四氫呋喃(THF)、二乙基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲基醚)、二乙二醇二乙基醚、三乙二醇二甲基醚、苯甲基醚、第三丁基甲基醚、其混合物及類似物。
適合之質子溶劑可包括例如但不限於水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、第三丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、第三戊醇、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。
適合之非質子溶劑可包括例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷醯胺。
適合之烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
本文所描述之方法的反應可在空氣中或在惰性氣氛下進行。典型地，含有與空氣實質上具反應性之試劑或產物的反應可使用熟練技工熟知之空氣敏感性合成技術來進行。
如本文所用之表述「周圍溫度」及「室溫」為此項技術中所理解的，且通常指大致為進行反應之房間的溫度的溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。如本文所用之術語「高溫」為此項技術中所理解的，且通常指超過室溫之溫度(例如反應溫度)，例如超過30℃。化合物
本文提供一種式F1化合物：
Figure 02_image043
F1 其中： P1 為胺基保護基； R1 為Cl、Br或I； R2 及R3 各自獨立地為C1-6 烷氧基；或 R2 及R3 與其連接之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊-2-基或1,3-二氧雜環己-2-基；或 R2 及R3 一起形成側氧基。
在一些實施例中，式F1化合物具有式F3：
Figure 02_image045
F3。
在一些實施例中，式F1化合物具有式F4：
Figure 02_image047
F4。
在一些實施例中，本文提供一種具有式F6之化合物：
Figure 02_image048
F6。 其中： P1 為胺基保護基； R1 為 Cl、Br或I。
在一些實施例中，具有式F6之化合物為化合物6：
Figure 02_image028
化合物6。
本文提供一種具有式F7之化合物：
Figure 02_image049
F7 其中： P1 為胺基保護基； R1 為Cl、Br或I。
在一些實施例中，具有F7之化合物為化合物7：
Figure 02_image030
化合物7。
在一些實施例中，本文提供一種式F8化合物：
Figure 02_image050
F8 其中P1 為胺基保護基。
在一些實施例中，式F8化合物為化合物8：
Figure 02_image032
化合物8。
在一些實施例中，本文提供一種式F9化合物：
Figure 02_image051
F9 其中R2 及R5 各自獨立地為Br、Cl或I。
在一些實施例中，式F9化合物為化合物9：
Figure 02_image035
化合物9。
在一些實施例中，本文提供一種式F10化合物：
Figure 02_image053
F10 其中R1 及R4 各自獨立地為Br、Cl或I；且 R6 為H或苯磺醯基。
在一些實施例中，具有式F10之化合物為化合物10：
Figure 02_image055
化合物10。
在一些實施例中，具有式F10之化合物為化合物11：
Figure 02_image056
化合物11。使用方法
如本文所描述之化合物1或其固體形式可抑制FGFR酶之活性。舉例而言，化合物1可用於藉由向需要抑制FGFR酶之細胞、個體或患者投與抑制量之化合物1來抑制該細胞或個體或患者中之該酶的活性。
作為FGFR抑制劑，化合物1適用於治療與FGFR酶或FGFR配位體之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制FGFR之化合物將適用於提供特定而言藉由抑制血管生成在腫瘤中阻止生長或誘導凋亡的手段。因此，預期化合物1將證實適用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。特定而言，具有受體酪胺酸激酶之活化突變體或受體酪胺酸激酶上調之腫瘤可對該等抑制劑特別敏感。
在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者的FGFR介導之病症的方法，該方法包括向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
舉例而言，化合物1或其固體形式適用於治療癌症。示例性癌症包括膀胱癌、乳癌(例如激素R陽性、三陰性)、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌(例如胃腸道間質瘤)、頭頸癌(例如喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口癌、鱗狀頭頸癌)、腎癌(例如腎細胞癌瘤、尿路上皮癌瘤、肉瘤、威爾姆氏瘤(Wilms tumor))、肝癌(例如肝細胞癌瘤、膽管細胞癌瘤、肝血管肉瘤、肝母細胞瘤)、肺癌(例如腺癌瘤、小細胞肺癌及非小細胞肺癌瘤、小細胞性及非小細胞性癌瘤、支氣管癌瘤、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、外陰癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌瘤)、胃癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經內分泌癌(例如嗜鉻細胞瘤、默克細胞癌(Merkel cell cancer)、神經內分泌癌瘤)、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、默克細胞皮膚癌)及腦癌(例如星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體腫瘤)。
其他示例性癌症包括造血系統惡性腫瘤，諸如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(例如8p11骨髓增生性症候群、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多及原發性骨髓纖維化)、脊髓發育異常症候群、慢性嗜伊紅球性白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
在某些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之脊髓/淋巴贅瘤的方法。在某些實施例中，脊髓/淋巴贅瘤為8p11骨髓增生性症候群。如本文所用，術語「8p11骨髓增生性症候群」(EMS)意指與嗜伊紅性血球增多及FGFR1異常相關之脊髓/淋巴贅瘤或具有FGFR1重排之脊髓/淋巴贅瘤(MLN)。八P十一骨髓增生性症候群綜述於Jackson, Courtney C.等人Human Pathology , 2010,41 , 461-476中。EMS之確定特徵為存在涉及定位於染色體8p11基因座之FGFR1基因的轉位，且已在EMS中鑑定出至少10處其他轉位及1處插入，每一者均破壞FGFR1且與各種配偶體形成新穎融合基因。參見Jackson, Courtney C.等人Human Pathology , 2010,41 , 461-476。
在一些實施例中，脊髓/淋巴贅瘤之特徵為FGF/FGFR基因改變。在某些實施例中，脊髓/淋巴贅瘤展現FGFR1融合。FGFR1融合可為轉位、中間缺失或染色體倒位。在一些實施例中，FGFR1融合為FGFR1轉位。在某些實施例中，脊髓/淋巴贅瘤展現8p11轉位。在某些實施例中，8p11轉位與FGFR1之活化相關。在一些實施例中，脊髓/淋巴贅瘤展現不為FGFR1轉位之FGF/FGFR改變。在某些實施例中，患者對脊髓/淋巴贅瘤(例如8p11骨髓增生性症候群)至少一次先前治療已失敗。在一些實施例中，先前治療為手術或放射療法。在一些實施例中，患者具有肝炎史。在一些實施例中，肝炎為慢性B型肝炎或C型肝炎。在一些實施例中，患者不具有肝炎史。
在某些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其固體形式。在某些實施例中，癌症係選自膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、小腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宮癌、外陰癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、腦癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、骨髓增生性贅瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T淋巴母細胞性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤。
在某些實施例中，癌症為膀胱癌(例如尿路上皮癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、腺癌瘤)。
在某些實施例中，肝癌為膽管細胞癌瘤(例如肝內、肝門部或肝門周、遠端肝外)。如本文所用，膽管細胞癌瘤與膽管癌瘤或膽管癌相同。在某些實施例中，膽管癌瘤為晚期或轉移性膽管癌瘤。在某些實施例中，膽管癌瘤為手術不可切除之膽管癌瘤。在某些實施例中，膽管癌瘤為肝內膽管癌瘤。在某些實施例中，膽管癌瘤為肝外膽管癌瘤。在某些實施例中，膽管癌瘤展現FGFR2酪胺酸激酶融合，其確定如Arai, Yasuhito等人Hepatology , 2014,59 , 1427-1434中所描述之某一分子亞型。在一些實施例中，膽管癌瘤之特徵為FGF/FGFR基因改變之腫瘤。在一些實施例中，腫瘤展現FGFR2融合。FGFR2融合可為轉位、中間缺失或染色體倒位。在一些實施例中，FGFR2融合為FGFR2轉位。FGFR2轉位可選自包括但不限於以下之群：FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1、FGFR2-MACF1、FGFR2內含子17重排。在一些實施例中，腫瘤展現不為FGFR2轉位之FGF/FGFR改變。在一些實施例中，膽管癌瘤不展現FGF/FGFR基因改變之腫瘤。
用化合物1或其固體形式可治療之其他癌症包括眼部腫瘤、膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肉瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤、尿路上皮癌瘤(例如輸尿管、尿道、膀胱、臍尿管)及骨肉瘤。
化合物1或其固體形式亦可適用於抑制腫瘤轉移。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物1或固體形式可用於治療阿茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、HIV或結核病。
除致癌贅瘤之外，本發明之化合物可適用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括但不限於軟骨發育不全、軟骨生成減退、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、亞伯氏症候群(Apert syndrome)、克魯松氏症候群(Crouzon syndrome)、傑克遜-韋斯症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-史蒂文森皮膚迴旋症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普法伊弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫早閉症候群。
本文所提供之化合物可進一步適用於治療纖維化疾病，諸如其中疾病症狀或病症之特徵為纖維化。示例性纖維化疾病包括肝硬化、腎小球性腎炎、肺纖維化、全身性纖維化、類風濕性關節炎及傷口癒合。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於治療低磷酸鹽血症病症，諸如X連鎖低磷酸鹽血性佝僂病、體染色體隱性低磷酸鹽血性佝僂病及體染色體顯性低磷酸鹽血性佝僂病或腫瘤誘導之軟骨病。
在一些實施例中，本文提供一種增加患者之存活時間或無進展存活時間之方法，該方法包括向患者投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，患者患有癌症。在一些實施例中，患者患有本文所描述之疾病或病症。在一些實施例中，患者患有膽管癌瘤。在一些實施例中，本文提供一種增加患有膽管癌瘤之患者的存活時間或無進展存活時間之方法，其中膽管癌瘤之特徵為FGFR2融合，該方法包括向患者投與本文所提供之化合物。如本文所用，無進展存活時間係指在治療實體腫瘤期間及之後患者在患有疾病但疾病不變得更糟之情況下生活之時間長度。無進展存活時間可指自第一次投與化合物至較早死亡或疾病進展之時間長度。疾病之進展可藉由RECIST 1.1版(實體腫瘤反應評估準則)加以確定，如由獨立中央放射審查委員會(independent centralized radiological review committee)所評價。在一些實施例中，投與化合物產生之無進展存活時間為大於約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、約12個月、約16個月或約24個月。在一些實施例中，投與化合物產生之無進展存活時間為至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月；且小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月。在一些實施例中，投與化合物使得無進展存活時間增加至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月；且小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月。
如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之有機體切除的組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為在諸如哺乳動物之有機體中活著的細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將所指示之部分彙集在一起。舉例而言，使FGFR酶與本文所描述之化合物(例如化合物1)「接觸」包括向具有FGFR之個體或患者(諸如人類)投與本文所描述之化合物，以及例如將本文所描述之化合物(例如化合物1)引入含有含FGFR酶之細胞或純化製劑的樣品中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量，諸如如本文所揭示之固體形式或其鹽中之任一者的量。任何個別情況下之適當「有效」量均可使用熟習此項技術者已知之技術來確定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內適合於與人類及動物之組織接觸而不會有過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且符合合理效益/風險比之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載體通常為安全的、無毒的且既不在生物學上不希望亦不以其他方式不希望，且包括獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑或載體。在一個實施例中，各組分如本文所規定為「醫藥學上可接受的」。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6 版; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3 版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2 版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指抑制疾病；例如抑制經歷或展現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即阻止病變及/或症狀之進一步發展)，或改善疾病；例如改善經歷或展現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變及/或症狀逆轉)，諸如降低疾病之嚴重程度。
應瞭解，本發明為清楚起見中在單獨實施例背景中所描述之某些特徵亦可以組合形式提供於單個實施例中(同時該等實施例旨在為組合的，如同以多個獨立形式撰寫一般)。反過來，本發明為簡便起見在單一實施例背景中所描述之各個特徵亦可單獨或以任何適合之子組合形式提供。組合療法
可將一或多種其他藥劑或治療方法(諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞因子療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑)與化合物1組合用於治療FGFR相關之疾病、病症或病狀，或如本文所描述之疾病或病狀。該等藥劑可與本發明化合物組合於單一劑型中，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或依序投與。
如本文所描述之化合物1或其固體形式可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多個信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，組合可包括以下激酶之一或多種抑制劑以治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所描述之FGFR抑制劑之固體形式可與同PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關的激酶(諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑組合。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物1或其固體形式可與諸如以下之酶或蛋白質受體之一或多種抑制劑組合使用以治療疾病及病症：HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1。示例性疾病及病症包括癌症、感染、炎症及神經退行性病症。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物1或其固體形式可與靶向表觀遺傳調控因子之治療劑組合使用。表觀遺傳調控因子之實例包括溴結構域抑制劑、組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯酶、組蛋白乙醯酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。
對於治療癌症及其他增生性疾病，如本文所描述之化合物1或其固體形式可與靶向型療法組合使用，該等靶標型療法包括JAK激酶抑制劑(魯索替尼(Ruxolitinib)、其他JAK1/2及JAK1選擇性抑制劑、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、Pim激酶抑制劑(例如INCB53914)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性抑制劑及廣譜PI3K抑制劑，例如INCB50465及INCB54707)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、MEK抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB81776)、血管生成抑制劑、白介素受體抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、BRAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立諾他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松(dexamethasone)、溴及額外未端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制劑(例如INCB59872或INCB60003)、精胺酸酶抑制劑(例如INCB1158)、吲哚胺2,3-二氧酶抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)及PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)或蘆卡帕尼(rucaparib))。
對於治療癌症及其他增生性疾病，如本文所描述之化合物1或其固體形式可與化學治療劑、核受體之促效劑或拮抗劑或其他抗增生劑組合使用。化合物1或其固體形式亦可與醫學療法組合使用，諸如手術或放射療法，例如γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程放射療法及全身性放射性同位素。適合之化學治療劑的實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、巴瑞替尼、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi/bortezomib)、靜脈用白消安(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、枸櫞酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸鹽(goserelin acetate)、組胺瑞林乙酸鹽(histrelin acetate)、替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、亞葉酸、亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、甲地孕酮乙酸鹽、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、尼拉帕尼(niraparib)、諾非單抗(nofetumomab)、奧拉帕尼、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕西他賽(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕比司他、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、蘆卡帕尼、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼順丁烯二酸鹽、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物1或其固體形式可與免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子的抑制劑：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如INCAGN2385)、TIM3 (例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如INCAGN1949)、GITR (例如INCAGN1876)及CD137。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，在美國專利公開案第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號及第US 20180016260號中所描述之PD-L1分析中小分子PD-L1抑制劑具有小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50，該等公開案中之每一者出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹單抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518或MK-4166。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物1之鹽可與用於治療諸如癌症之疾病的一或多種藥劑組合使用。在一些實施例中，該藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide) (POM)。
預期與化合物1組合使用之適合之抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
適合之NRTI之實例包括疊氮胸苷(zidovudine) (AZT)；地達諾新(didanosine) (ddl)；紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) [雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-雙去氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine) (FddA)。典型適合之NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；德拉維拉丁(delaviradine) (BHAP，U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐內酯(calanolide) A (NSC-675451)及B。典型適合之蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；奈非那韋(nelfnavir) (AG-1343)；安普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及伊薩姆項目號(Yissum Project No.) 11607。
適合與化合物1組合使用以治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向型癌症療法、免疫療法或放射療法。化合物1與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤可為有效的。適合之實例為抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬及托瑞米芬；芳香酶抑制劑，包括但不限於來曲唑、阿那曲唑及依西美坦；腎上腺類固醇(例如潑尼松(prednisone))、孕酮(例如甲地孕酮乙酸鹽)及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群)。適合用於治療前列腺及其他癌症之抗激素劑亦可與化合物1組合。此等抗激素劑包括抗雄激素，包括但不限於氟他米特(flutamide)、比卡米特(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide)；促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林；LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。
化合物1可與針對膜受體激酶之其他藥劑組合或與其按順序使用，尤其對於對靶向型療法已發展出原發性或獲得性抗性之患者而言。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及埃羅替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括但不限於達克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼及來那替尼(neratinib)。針對EGFR之抗體包括但不限於西妥昔單抗、帕尼單抗及耐昔妥珠單抗(necitumumab)。c-Met之抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。此等物質包括奧納珠單抗(onartumzumab)、提萬替尼(tivantnib)及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼(nilotinib)及普納替尼(ponatinib)且針對Alk (或EML4-ALK)之彼等藥劑包括克唑替尼(crizotinib)。
血管生成抑制劑在一些腫瘤中與FGFR抑制劑組合可為有效的。此等物質包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐單抗及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。
在癌症中細胞內信號傳導路徑之活化頻繁發生，且已將靶向此等路徑之組分的藥劑與受體靶向劑組合以增強功效且降低抗性。可與化合物1組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑以及蛋白質伴侶及細胞週期進展之抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括但不限於匹拉利塞(pilaralisib)、伊德利塞(idelalisib)、布帕利塞(buparlisib)。諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus)之mTOR抑制劑可與FGFR抑制劑組合。其他適合之實例包括但不限於維羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib) (Raf抑制劑)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK (例如魯索替尼、巴瑞替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90 (例如坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶(例如帕布昔利布(palbociclib))、HDAC (例如帕比司他)、PARP (例如奧拉帕尼)及蛋白酶體(例如硼替佐米、卡非佐米)之抑制劑亦可與化合物1組合。在一些實施例中，相較於JAK2及JAK3，JAK抑制劑對JAK1具選擇性。
其他適合與化合物1組合使用之藥劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤之基於鉑之雙重療法(順鉑或卡鉑加上吉西他濱；順鉑或卡鉑加上多西他賽；順鉑或卡鉑加上帕西他賽；順鉑或卡鉑加上培美曲塞)或吉西他濱加上帕西他賽結合粒子(Abraxane®)。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM )、異環磷醯胺、美法侖、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪及替莫唑胺。
其他適合與化合物1組合使用之藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況與諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑之其他化學療法藥物一起；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春花鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。化合物1亦可與免疫療法藥物組合，包括細胞因子，諸如干擾素α、白介素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱磷酸鹽、噴司他汀及吉西他濱。
適合之化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，諸如長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、更生黴素、道諾黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、ara-C、帕西他賽(TAXOLTM )、光輝黴素(mithramycin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒性劑包括納維賓(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛薩芬(reloxafine)、環磷醯胺、異環磷醯胺及著洛薩芬(droloxafine)。
亦適合的為細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節物；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟(tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、共刺激分子(諸如CTLA-4、4-1BB)之抗體、PD-1及PD-L1抗體或細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等抗癌劑，諸如包括CCR2及CCR4之趨化因子受體之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增強免疫系統之彼等抗癌劑，諸如佐劑或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
安全且有效投與大多數此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知的。此外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996年版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，該文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中，如同以全文闡述一般。醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，如本文所描述之化合物1可以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物係指如本文所描述之化合物1與至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式來製備，且可視需要局部抑或全身處理以及所要處理之區域而定藉由多種途徑來投與。投與可為經表面(包括經眼部及至黏膜，包括經鼻內、經陰道及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；經氣管內、經鼻內、經表皮及經真皮)、經眼、經口或非經腸。經眼遞送之方法可包括經表面投與(滴眼劑)、經結膜下、經眼周或經玻璃體內注射或藉由氣囊導管或手術放置於結膜囊中之眼部插入物來引入。非經腸投與包括經靜脈內、經動脈內、經皮下、經腹膜內或經肌肉內注射或輸注；或經顱內，例如經鞘內或經心室內投與。非經腸投與可呈單次團注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵進行。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括真皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習知醫藥載劑；水性、粉末或油性基質；增稠劑及類似物可為必需的或需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之化合物1與一或多種醫藥學上可接受之載劑的組合。在製備本文所描述之組合物時，活性成分典型地與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或密封於呈例如膠囊、香囊、紙或其他容器之形式的此類載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質的固體、半固體或液體材料。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、糖錠、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、含有例如多至10重量%之活性化合物的乳膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末的形式。
在製備調配物時，活性化合物可在與其他成分組合之前經研磨以提供適當之粒度。若活性化合物為實質上不溶性的，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物為實質上水溶性的，則可藉由研磨調節粒度以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
適合之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基-苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本文所描述之組合物可經調配以在藉由採用此項技術中已知之程序向患者投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組合物可經調配呈單位劑型，各劑量含有約5至約100 mg、更通常約10至約30 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理離散單位，各單位含有經計算與適合之醫藥賦形劑結合產生所需治療作用的預定量之活性材料。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且通常係以醫藥學有效量投與。然而，應瞭解，實際上投與之化合物量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括所要治療之病狀、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似情況。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有化合物1之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻的時，活性成分典型地均勻分散於組合物中，使得組合物可輕易再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著再分成上文所描述之類型的單位劑型，其含有例如0.1至約500 mg之本發明之活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供得到延長作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈於前者上之包膜的形式。兩個組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以抵抗在胃中之崩解且准許內部組分完好地傳送至十二指腸中或在釋放時有所延遲。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
如本文所描述之化合物1及組合物可併入其中以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。如上文所描述，液體或固體組合物可含有適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體將組合物霧化。經霧化之溶液可直接自霧化裝置呼吸或可將霧化裝置附接至面罩帷罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
向患者投與之化合物或組合物的量將視正在投與什麼、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及類似因素而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分抑制疾病症狀及其併發症之量向已罹患疾病之患者投與組合物。有效劑量將視正在治療之疾病病狀而定，並且由主治臨床醫師根據諸如以下之因素來判斷：疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及類似因素。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物的形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣包裝供使用，或經凍乾，凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，前述賦形劑、載劑或穩定劑中之某些的使用將引起醫藥鹽之形成。
化合物1之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中化合物1之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，化合物1可提供於含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液中用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能取決於諸如以下變量：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投藥途徑。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到之劑量反應曲線推斷而來。
化合物1亦可與一或多種其他活性成分組合調配，該一或多種其他活性成分可包括任何藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及類似物。
在一些實施例中，化合物1係經口投與。在一些實施例中，化合物1係每天一次地投與。在一些實施例中，化合物1係以約5 mg至約20 mg之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1係以約10 mg至約15 mg之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1係以約9 mg之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1係以約13.5 mg之日劑量投與。在一些實施例中，化合物1係以錠劑形式投與。在一些實施例中，錠劑包含約0.5 mg至約10 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約0.5 mg至約5 mg化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約2 mg、約4.5 mg、約9 mg、約13.5 mg或約18 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約0.5 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約2 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約4.5 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約9 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約13.5 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約18 mg之化合物1。
在一些實施例中，化合物1係以連續給藥方案每天一次地投與。在一些實施例中，化合物1係以21-天給藥方案投與，其中21-天給藥方案包括： (a) 第一時間段，其中每天一次地投與化合物1持續14天；及 (b) 第二時間段，其中不投與化合物1持續7天。
在一些實施例中，化合物1係以連續21-天給藥方案投與，其中21-天給藥方案包括： (a) 第一時間段，其中每天一次地投與化合物1持續14天；及 (b) 第二時間段，其中不投與化合物1持續7天。實例
在以下實例中，X射線粉末繞射分析係在Rigaku MiniFlex X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器上進行。XRPD之一般實驗程序為：(1)來自銅之X射線輻射，1.054056 Å，使用Kβ 濾波器；(2) X射線功率，30 KV，15 mA；及(3)將樣品粉末分散於零背景樣品固持器上。XRPD之一般量測條件為：開始角度3度；停止角度45度；採樣0.02度；及掃描速度2度/分鐘。
差示掃描量熱法(DSC)係在具有自動取樣器之TA儀器差示掃描量熱儀，型號Q200上進行。DSC儀器條件如下：30-300℃，10℃/min；T零鋁樣品盤及蓋；及氮氣流，50 mL/min。
熱重分析(TGA)係在TA儀器熱重分析儀，型號Q500上進行。TGA之一般實驗條件為：按20℃/min自20℃逐漸升溫至600℃；氮氣吹掃，40 mL/min之氣體流速，隨後其餘時間為吹掃流速；樣品吹掃流速為60 mL/min；鉑樣品盤。實例 1 3-(2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯基 )-1- 乙基 -8-( 嗎啉 -4- 基甲基 )-1,3,4,7- 四氫 -2H- 吡咯并 [3',2':5,6] 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 酮 ( 化合物 1) 之合成 流程 1.
Figure 02_image057
步驟 1 ： 4-((4- 氯 -5-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 嗎啉之合成
在N2 下向1-L燒瓶中添加4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0 g，137 mmol) (參見例如實例2)及四氫呋喃(THF，266 g，300 mL)。在-70℃下向此混合物中添加2.0 M二異丙基胺基鋰之THF/庚烷/苯乙烷溶液(77.4 g，95 mL，190 mmol，1.4當量)。將混合物在-70℃下攪拌1 h。向混合物中逐滴添加N -甲醯基嗎啉(29.7 g，258 mmol，1.9當量)之THF溶液(22. 2 g，25 mL)。在添加之後在30 min內進行反應。LC/MS表明乾淨地形成所需產物4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-甲醛。用乙酸(16.4 g，15.6 mL，274 mmol，2.0當量)中止反應且移除乾冰冷卻。在0℃下(內部溫度自0℃升至18℃)依次向混合物中添加嗎啉(33.7 g，33.5 mL，387 mmol，2.83當量)及乙酸(74.0 g，70 mL，1231 mmol及9.0當量)且攪拌隔夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(52.50 g，247.7 mmol，1.8當量)且將反應混合物溫度自20℃升至32℃。將混合物在室溫下攪拌30 min。HPLC及LC/MS指示反應完成。依次緩慢地添加水(100 g，100 mL)及2.0 M碳酸鈉(Na2 CO3 )之水溶液(236 g，200 mL，400 mmol，2.9當量) (排出氣體!)。將混合物攪拌約30 min。分離有機層且添加水(250 g，250 mL)及庚烷(308 g，450 mL)。將所得漿料攪拌1 h且藉由過濾收集固體。將濕濾餅用庚烷洗滌兩次(75.00 mL x 2，51.3 g x 2)，然後在烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到呈淺棕色固體狀之所需產物4-((4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(52.00 g，81.8%產率)：C21 H23 ClN2 O5 S之LCMS計算值[M+H]+ ：464.00；實驗值：464.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.38 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.47 (m, 4H)。步驟 2 ： 4- 氯 -2-( 嗎啉基甲基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醛之合成
在室溫下向具有熱電偶、加料漏斗及機械攪拌器之2 L反應器中裝入4-((4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(20.00 g，43.1 mmol)及二氯甲烷(265 g，200 mL)。將所得混合物在室溫(內部溫度為19.5℃)下攪拌以獲得溶液。在室溫下在7 min內向所得溶液中添加鹽酸水溶液(0.5 M，240 g，200.0 ml，100 mmol，2.32當量)。在室溫下攪拌超過23 h之後，雙層反應混合物轉變為濃無色懸浮液。當HPLC顯示反應完成時，將漿料冷卻至0-5℃且在約10 min內添加氫氧化鈉水溶液(1 N，104 g，100 mL，100 mmol及2.32當量)以將反應混合物之pH值調節至10-11。添加正庚烷(164 g，240 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集固體且將濕濾餅用水(2 x 40 mL)、庚烷(2 x 40 ml)洗滌，然後在烘箱中在50℃下在真空下乾燥，提供呈淺棕色固體狀之所需產物4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-甲醛(16.9 g，93%產率)：C19 H19 ClN3 O4 S之LCMS計算值[M+H]+ ：420.00；實驗值：420.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1 H), 8.42 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.564 (m, 4H), 2.51 (m, 4H)。步驟 3 ： N-((4- 氯 -2-( 嗎啉基甲基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯胺之合成
向配備有熱電偶、氮氣入口及機械攪拌器之2-L反應器中裝入N,N -二甲基甲醯胺(450 mL，425 g)、4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-甲醛(30.0 g，71.45 mmol)及2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(14.2 g，75.0 mmol)。在10 min內在室溫(內部溫度20-23℃)下向此懸浮液(內部溫度20℃)中逐滴添加氯三甲基矽烷(19.4 g，22. 7 mL，179 mmol)。在添加氯三甲基矽烷之後懸浮液在5 min內變成溶液。將溶液在室溫下攪拌1.5 h，然後用冰浴冷卻至0-5℃。經由另一漏斗歷時30 min逐滴添加硼烷-THF複合物之THF溶液(1.0 M，71.4 mL，71.4 mmol，64.2 g，1.0當量)，同時將溫度維持在0-5℃下。在添加之後，將混合物攪拌4 h。在20 min內在冰浴冷卻下添加水(150 g，150 mL)，隨後緩慢添加氫氧化銨溶液(28% NH3 ，15.3 g，17 ml，252 mmol，3.53當量)至pH 9-10，同時將溫度維持在10℃以下。通過另一漏斗再添加水(250 mL，250 g)。將漿料攪拌30 min且藉由過濾收集固體。將濕濾餅用水(90 g x 2，90 ml x 2)及庚烷(61.6 g x2，90 ml x 2)洗滌。將產物抽吸乾燥隔夜，得到所需產物N -((4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(41.6 g，96%產率)：C27 H28 ClF2 N4O5 S之LCMS計算值[M+H]+ ：593.10；實驗值：593.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.36 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (m, 4H), 2.47 (m, 4H)。步驟 4 ： 1-((4- 氯 -2-( 嗎啉基甲基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 )-1-(2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯基 )-3- 乙基脲之合成
向裝配有熱電偶、氮氣鼓泡器入口及磁性攪拌器之2-L 3-頸圓底燒瓶中裝入N -((4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(67.0 g，113 mmol)及乙腈(670 ml，527 g)。將懸浮液冷卻至0-5℃。歷時30秒向混合物中裝入異氰酸乙酯(17.7 mL，15.9 g，224 mmol，1.98當量)。在裝料之後將溫度在0.7℃下保持不變。歷時35 min逐滴裝入甲磺酸(16.1 mL，23.9 g，248 mmol，2.2當量)，同時將溫度維持在2℃以下。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在添加之後24 h時，顯示產物為93.7%，未反應之SM為0.73%且主要雜質(雙異氰酸酯加合物)為1.3%。將混合物用冰浴冷卻且依次用氫氧化鈉(NaOH)溶液(1.0M，235 mL，244 g，235 mmol，2.08當量)歷時20 min以及用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液(1.07 M，85 mL，91 g，0.091 mol，0.80當量)歷時10 min驟冷。添加水(550 mL，550 g)且液體變為一個相。將混合物攪拌2 h且藉由過濾收集固體，用水(165 mL，165 g)洗滌，得到1-((4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)甲基)-1-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(70.3 g，93.7%產率)。
將粗1-((4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)甲基)-1-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(68.5 g，103 mmol)添加至乙腈(616 mL，485 g)中。將混合物加熱至60-65℃且獲得琥珀色稀懸浮液。用矽藻土過濾出固體且將矽藻土用乙腈(68.5 mL，53.8 g)洗滌。向淡黃色濾液中添加水(685 g，685 ml)以形成漿料。將漿料在室溫下攪拌隔夜且過濾。將固體添加至水(685 mL，685 g)中且在60℃下攪拌2 h。過濾固體且在庚烷(685 mL，469 g)中再形成漿料隔夜。將產物在烘箱中在50℃下在真空下乾燥48 h，提供呈無色固體狀之1-((4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)甲基)-1-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(62.2 g，90.8%產率，根據HPLC面積%為99.9%純度)。KF為0.028%。乙腈(根據1 H NMR)為約1.56%，DCM (根據1 H NMR) 2.0%：C30 H33 ClF2 N5 O6 S之LCMS計算值[M+H]+ ：EM：664.17；實驗值：664.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 0.95 (m, 3H)。步驟 5 ： 3-(2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯基 )-1- 乙基 -8-( 嗎啉 -4- 基甲基 )-7-( 苯基磺醯基 )-1,3,4,7- 四氫 -2H- 吡咯并 [3',2':5,6] 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 酮之合成
向配備有熱電偶、氮氣入口及機械攪拌器之2000 mL燒瓶中裝入乾燥1-((4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)甲基)-1-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-乙基脲(30.0 g，45.2 mmol，KF = 0.11%)及四氫呋喃(1200 mL，1063 g)。在室溫下向此懸浮液中裝入1.0 M六甲基二矽疊氮化鋰之THF溶液(62.3 mL，55.5 g，62.3 mmol，1.38當量)。在添加鹼之後混合物轉變為溶液。將反應混合物攪拌2 h且HPLC顯示起始物質為不可偵測的。向此混合物中添加1.0 M鹽酸(18.1 mL，約18.1 g，18.1 mmol，0.4當量)。將溶液濃縮至600 mL且添加水(1200 mL，1200 g)。在添加水之後形成漿料。將漿料在室溫下攪拌30 min且藉由過濾收集固體。將濕濾餅用水(60 mLx2，60 gx2)洗滌兩次且在50℃下乾燥隔夜，得到呈淺棕色固體狀之3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-7-(苯基磺醯基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(26.58 g，按原樣產率93.7%)：THF根據1 H NMR為0.32%，KF 5.26%，經調整之產率為88.5%：C30 H32 F2 N5 O6 S之LCMS計算值[M+H]+ ：EM：628.20；實驗值：628.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.60 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 1.28 (m, 3H)。步驟 6 ： 3-(2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯基 )-1- 乙基 -8-( 嗎啉 -4- 基甲基 )-1,3,4,7- 四氫 -2H- 吡咯并 [3',2':5,6] 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 酮之合成
向配備有氮氣入口、冷凝器、熱電偶及加熱套之500 mL燒瓶中之3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉基甲基)-7-(苯基磺醯基)-1,3,4,7-四氫-2H -吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(10.0 g，15.93 mmol)於1,4-二噁烷(100 ml，103 g)中之經攪拌懸浮液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(63.7 ml，66.3 g，63.7 mmol)。將反應混合物在75℃下加熱18 h。LCMS顯示反應完成。添加水(100 mL，100 g)以得到濃懸浮液。將此漿料在室溫下攪拌1 h且過濾。將濾餅用水(3 x 10 mL，3 x 10 g)及庚烷(2 x 10 mL，2 x 6.84 g)洗滌。藉由通過濾餅抽真空將濾餅乾燥隔夜且接著在烘箱中在50℃下在真空下乾燥隔夜，得到3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(6.8 g，87.6%產率)：C24 H28 F2 N5 O4 之LCMS計算值[M+H]+ ：488.20；實驗值：488.2。實例 2. 4- 氯 -5-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成 流程 2.
Figure 02_image059
步驟 1 ： 1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -7- 氧化物之合成
在0-10℃下在攪拌下歷時5 h將間氯過氧苯甲酸(105.5 Kg，612 mol，1.2當量)添加至1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60 Kg，507.6 mol)於二氯甲烷(600 L)中之溶液中。在添加完成之後，將混合物在0-10℃下攪拌3 h。藉由過濾收集所得固體，用庚烷洗滌，且乾燥，得到1H -吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物。將母液濃縮且將殘餘物用二氯甲烷:庚烷(2:3)處理，且過濾以回收額外的物質。獲得粗1H -吡咯并2,3-b]吡啶-7-氧化物(72 Kg，96%純度)，其未純化即用於下一步驟。步驟 2 ： 4- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成
將粗1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(72 Kg，253 mol)溶解於DMF (360 L)中且在50℃下加熱。將甲磺醯氯(85.2 Kg，746 mol，3.0當量)之溶液逐滴添加至溶液中，同時將溫度維持在70℃以下。在90℃下攪拌2 h之後，將反應溶液冷卻至室溫，且添加至720 Kg之冰/水中。在0℃下將混合物用6.0 M NaOH中和。藉由過濾收集所得沈澱，且用水洗滌。將固體與72 L水、48 L乙醇及29 L 30% NaOH混合，且在室溫下攪拌1-2 h。添加水(144 L)，且將混合物用37% HCl處理以將pH值調節至約1。藉由過濾收集產物且乾燥，得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(粗26 kg，97%純度，其未純化即使用)：1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.30 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.65 (m, 1H)。步驟 3 ： 4- 氯 -1-( 三異丙基矽基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶之合成
在0℃下攪拌粗4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(24 Kg，155.2 mol)於THF (216 L)中之溶液，同時在N2 下逐份添加NaH (60%，7.56 Kg，188.6 mol，1.3當量)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌1 h。逐滴添加三異丙基矽基氯(39.6 Kg，188.6 mol，1.3當量)，同時將溫度維持在25℃以下。在攪拌20 h之後，將混合物用144 L水驟冷且用144 L庚烷萃取。將水層用72 L甲基第三丁基醚反萃取。將經合併之有機層經無水MgSO4 乾燥且在真空下濃縮，得到呈液體狀之粗4-氯-1-(三異丙基矽基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶。該物質未純化即使用，但將其水含量控制在0.1%以下。步驟 4 ： 4- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醛之合成
向1000 L低溫反應器中裝入粗4-氯-1-(三異丙基矽基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(50 Kg，約138 mol)及無水THF (150 Kg)。將混合物冷卻至-75℃且在N2 下攪拌，同時歷時約6.0 h逐滴添加S -BuLi (1.3 M環己烷溶液，230 L，300 mol，2.2當量)，同時將內部溫度維持在-60℃以下。將混合物在-75℃下再攪拌2 h。歷經約3.0 h之時間逐滴添加N,N -二甲基甲醯胺(30.4 Kg，416.1 mol，3.0當量)以將內部溫度控制在-65℃以下。在-65至-75℃下攪拌2 h之後，藉由逐滴添加20% HCl於異丙醇(115 Kg，635 mol，4.5當量)中之溶液將混合物驟冷。接著將混合物在室溫(20-25℃)下攪拌隔夜。藉由裝入飽和NaHCO3 將pH值調節至7-8。藉由過濾收集所形成之沈澱。將濾餅用76 L水洗滌，得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(14 Kg，58%產率)：1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.54 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.72 (m, 1H)。步驟 5 ： 4- 氯 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醛之合成
向500 L反應器中裝入N,N -二甲基甲醯胺(108 L)及4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(10.8 Kg，59.8 mol)且冷卻至0-5℃。在0-5℃下向所得濃漿料中裝入碳酸銫(39 Kg，120 mol)。將漿料在0℃下攪拌約20 min且混合物變成琥珀色稀漿料。在10℃以下通過加料漏斗向稀漿料中逐滴添加苯磺醯氯(11.6 Kg，65.8mol，1.1當量)。將所得漿料在10℃以下攪拌1 h且HPLC指示反應完成。在室溫下隔夜之延長攪拌對反應混合物型態幾乎沒有影響。向此混合物中添加水(160 L)且將漿料攪拌1 h。藉由過濾(緩慢)收集固體。將濾餅用水洗滌且在烘箱中在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-甲醛(17.8 Kg，93%產率)：C14 H10 ClN2 O3 S之LCMS計算值[M+H]+ ：321.00；實驗值：320.9；1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.05 (m, 1H)。步驟 6 ： 4- 氯 -5-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 ) 之合成
向1000 L反應器中裝入甲苯(270 L)、4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(27 Kg，84.2 mmol)、單水合對甲苯磺酸(217 g，1.26 mol，0.015當量)及1,2-乙二醇(73.7 Kg，1187 mol，14.1當量)。攪拌混合物且加熱至回流以移除水(一些乙二醇亦隨反應進展而移除)，持續9 h (LCMS顯示反應完成)。在室溫下攪拌隔夜之後，將混合物用乙酸乙酯(135 L)稀釋且用飽和NaHCO3 溶液洗滌。分離各層且將有機層用10% NaCl水溶液洗滌且濃縮。添加庚烷(108 L)且形成漿料。藉由過濾收集固體。將固體溶解於二氯甲烷(108 L)中且過濾以移除機械雜質。將濾液濃縮，接著溶解於67.5 L (2.5V)之熱乙酸乙酯中且攪拌2 h。在固體形成時使混合物冷卻。藉由過濾收集固體，得到呈灰白色固體狀之4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(22 Kg，70%產率)：C16 H14 ClN2 O4 S之LCMS計算值[M+H]+ ：365.03；實驗值：365.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H)。實例 3. 4- 氯 -2-( 嗎啉 -4- 基甲基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醛之替代合成 流程 3.
Figure 02_image061
步驟 1 ： 5- 溴 -4- 氯吡啶 -2- 胺之合成
在15-20℃下歷時2 h向2-胺基-4-氯吡啶(100 g，777.8 mmol，1.0當量)於乙腈(500 mL，5相對體積)中之漿料中按份添加N -溴丁二醯亞胺(131.5 g，738.9 mmol，0.95當量)，將溫度保持在15-20℃下。將反應物攪拌30 min且藉由HPLC檢驗轉化率。視轉化率而定，再添加0-5 mol%之N -溴丁二醯亞胺且將混合物再攪拌15 min。在HPLC指示轉化完成之後，將反應混合物加熱且在常壓下蒸餾出乙腈(300 mL)。添加水(250 mL)且將溫度調節至50-55℃且形成漿料。將所得漿料攪拌30 min且歷時1 h添加水(350 mL)。將漿料冷卻至20-25℃，攪拌1 h且藉由過濾收集固體。將濕濾餅用水(75 mL)與乙腈(25 mL)之混合物洗滌，得到濕產物5-溴-4-氯吡啶-2-胺(191 g，根據HPLC面積%純度為92.1%)。將濕產物溶解於乙酸(500 mL，基於2-胺基-4-氯吡啶為5相對體積，55-70℃)中且將溶液直接用於下一步驟。步驟 2 ： 5- 溴 -4- 氯 -3- 碘吡啶 -2- 胺之合成
將5-溴-4-氯吡啶-2-胺於乙酸中之溶液(含191 g，5-溴-4-氯吡啶-2-胺之500 mL乙酸)在減壓下在40-60℃下蒸餾以移除溶劑。接著，添加硫酸(39.7 g，96%-w/w，388.9 mmol，0.5當量)及碘(76.2 g，300.3 mmol，0.386當量)且將溫度調節至77-83℃。在此溫度下，歷時2-3 h添加過碘酸之溶液(50%-w/w，54.89 g，120.4 mmol，0.155當量)。將反應物在77-83℃下攪拌2-3 h且藉由HPLC檢驗轉化率(SM＜1.0%-a/a)。在75-85℃下，藉由每份4.53 g (0.05當量)按份添加固體亞硫酸銨直至KI/澱粉測試為陰性來使反應混合物驟冷。典型地需要兩份(0.1當量)亞硫酸銨。亦可藉由不存在碘之紫色觀察到驟冷結束。接著，將反應混合物用水(200 mL，2.0相對體積，在室溫下)稀釋，且將溫度降至約50℃。使產物沈澱析出。在45-60℃下，用氨水(需要於水中25%-w/w，約63.6 g，0.93 mol，1.2當量)將pH值調節至3.0-3.5。中和為強烈放熱的。將漿料在45-50℃下攪拌30 min且接著藉由過濾收集固體。將濾餅用典型地約600 mL水洗滌且接著用2-丙醇(200 mL)洗滌。將濕產物在真空室中在60℃下乾燥，得到呈黃色至米色固體狀之5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺(213.5 g，82.3%產率)：C5 H4 BrClIN2 之LCMS計算值[M+H]+ ：332.82；實驗值：332.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (s, 1H), 6.60 (s, 2H)。步驟 3 ： 5- 溴 -4- 氯 -3-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺之合成
將5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺(50 g，150 mmol，1.0當量)、4-(丙-2-炔基)嗎啉(22.5 g，180 mmol，1.20當量)、二異丙胺(18.2 g，180 mmol，1.2當量)及150 mL之甲苯裝入反應器。將溶液小心地脫氣，應用3個真空氬氣循環。接著，添加CuI (0.29 g，1.5 mmol，1 mol%)及Pd(PPh3 )4 且再次用氬氣吹掃燒瓶。將混合物在50℃下攪拌隔夜(17 h)。整份添加水(50 mL，1體積)且將混合物冷卻至20-25℃。過濾出粗產物且用10%氨水(50 ml，1.0體積)、水(50 ml，1體積)、甲苯(25 ml，0.5體積)且用2-異丙醇(50 ml，1.0體積)連續洗滌。在真空下在50℃下乾燥之後，獲得呈淺棕色固體狀之5-溴-4-氯-3-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(41.6 g，87%產率)：C12 H14 BrClIN5 O之LCMS計算值[M+H]+ ：329.99；實驗值：330.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.54 (m, 4H)。步驟 4 ： 4-((5- 溴 -4- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 嗎啉之合成
將KOt Bu (18.1 g，1.4當量，112.21 mmol)於四氫呋喃(114 ml，3體積)於中之溶液加熱至30-35℃，同時在30-35℃下歷時1.0 h按份添加5-溴-4-氯-3-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-胺(38 g，114.9 mmol，1.0當量)。在攪拌2 h之後，用乙酸(10.4 g，172.4 mmol，1.5當量)於水(76 mL，2體積)中之溶液中止反應且藉由蒸餾移除76 mL之THF (76 mL)。接著將溶液加熱至回流且添加MeOH (38 mL，1體積)，且歷時1 h將所得懸浮液冷卻至23℃。在23℃下攪拌0.5 h之後，過濾出固體且用水(38 ml，1體積)及MeOH (38 mL，1體積)洗滌。在真空下在50℃下乾燥之後獲得呈淺棕色粉末狀之4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(32.8 g，86%產率)：C12 H14 BrClIN5 O之LCMS計算值[M+H]+ ：329.99；實驗值：329.8；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.42 (m, 4H)。步驟 5 ： 4-((5- 溴 -4- 氯 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 嗎啉之合成
將4-((5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(10 g，30.25 mmol，1.0當量，分析94%-w/w)及NaH (1.69 g，60%，42.35 mmol，1.4當量)於38 mL之四氫呋喃中之漿料冷卻至0-5℃，同時歷時1 h添加PhSO2 Cl (7.48 g，42.35 mmol，1.4當量)。在1.5 h之後，HPLC指示反應不完全。再添加NaH (0.34 g，0.3當量)，此時觀測到氣體逸出。當HPLC顯示反應完成時，將反應混合物用乙酸(0.5 g)及水(15 mL)與甲醇(15 mL)之混合物驟冷。用苛性鈉將pH值調節至6.5且藉由過濾分離產物。將濕濾餅用2-異丙醇(20 mL)及水(20 mL)洗滌且將濕產物(14.8 g)在真空室中乾燥，得到呈棕色固體之4-((5-溴-4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(12.57 g，86%產率)：C18 H18 BrClIN3 O3 S之LCMS計算值[M+H]+ ：469.99；實驗值：470.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.46 (m, 4H)。步驟 6 ： 4- 氯 -2-( 嗎啉基甲基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醛之合成
在-10℃至0℃下向4-((5-溴-4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(5.0 g，10.6 mmol，1.0當量)於50 mL四氫呋喃中之懸浮液中添加iPrMgCl (6.9 mL，2M四氫呋喃溶液，13.80 mmol，1.3當量)。在攪拌2 h之後在-5℃至0℃下歷時0.5 h將N,N -二甲基甲醯胺(1.55 g，21.2 mmol，2.0當量)添加至反應溶液中。將混合物在-5℃至0℃下攪拌0.5 h，接著歷時0.5 h升溫至23℃且在23℃下攪拌1 h。藉由添加1.5 mL乙酸及10 mL水將pH值調節至6-7。向雙相混合物中添加25 mL MeOH及15 mL水。在攪拌1 h之後，過濾出產物且用20 mL MeOH/水(1/1)及30 mL水洗滌。在真空下在50℃下乾燥之後，獲得呈灰白色粉末狀之4-氯-2-(嗎啉基甲基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(3.39 g，76%產率)：C19 H19 ClN3 O4 S之LCMS計算值[M+H]+ ：420.07；實驗值：420.0；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.76 (s, 1 H), 8.42 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.564 (m, 4H), 2.51 (m, 4H)。實例 4. 2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯胺之合成 流程 4.
Figure 02_image063
步驟 1 ：五氟苯甲酸甲酯之合成
在20-50℃下歷時4.0 h向五氟苯甲酸(40 Kg，188.6 mol)於68 L之甲醇中之溶液中逐滴添加SOCl2 (29.2 Kg，245.2 mol，1.3當量)。接著將混合物加熱至回流持續17 h。藉由真空蒸餾移除甲醇，且將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(77 L)中。將溶液用飽和NaHCO3 (37 L)洗滌，經MgSO4 乾燥，且蒸發，得到呈無色油狀之五氟苯甲酸甲酯(39 kg，91%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.90 (s, 3H)。步驟 2 ： 4-( 苯甲基胺基 )-2,3,5,6- 四氟苯甲酸甲酯之合成
將五氟苯甲酸甲酯(39 Kg，172.5 mol)及N,N -二異丙基乙胺(26.8 Kg，207 mol，1.2當量)溶解於N -甲基吡咯啶酮(39 L)中。歷時3.5 h逐滴添加苯甲胺(18.5 Kg，172.5 mol，1.0當量)於19.5 L之N -甲基吡咯啶酮中之溶液，同時將內部溫度維持在50℃以下。將所得濃黃色漿料加熱至65℃且再攪拌1 h。將混合物傾入195 L乙酸水溶液(10%乙酸及90% H2 O)中，且將漿料攪拌1 h且過濾。將濾餅用水及庚烷洗滌，且在35℃下在真空下乾燥，得到4-(苯甲基胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯(38 Kg，70%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (m, 5H), 4.67 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。步驟 3 ： 4-( 苯甲基胺基 )-3,5- 二氟 -2,6- 二甲氧基苯甲酸之合成
在室溫下在N2 下攪拌含4-(苯甲基胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯(38 Kg，121.3 mol)之甲醇(72 L)，同時歷時3.0 h逐滴添加NaOMe於甲醇中之溶液(25 wt%，110.8Kg，545.85 mol，4.5當量)，同時將溫度維持在50℃以下。在加熱至65-70℃持續18 h之後，將18 L之水添加至反應混合物中且將所得溶液攪拌1 h。藉由真空蒸餾移除溶劑。添加水(54 L)且用37% HCl將所得溶液酸化至pH 2。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(各54 Kg)。將經合併之有機萃取物用水(43 L)洗滌且濃縮至乾燥以形成固體。將固體用庚烷(43 L)濕磨以移除雜質。收集固體且在40℃下在真空下乾燥，得到4-(苯甲基胺基)-3,5-二氟-2,6-二甲氧基苯甲酸(35 Kg，86%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.74 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.96 (s, 6H)。步驟 4 ： n- 苯甲基 -2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯胺之合成
在氮氣氣氛下將4-(苯甲基胺基)-3,5-二氟-2,6-二甲氧基苯甲酸(17 Kg)在純淨條件下加熱至75-85℃持續3-4 h。在反應完成之後，添加40 L之甲基第三丁基醚及20 L之1M NaOH。將混合物在室溫下攪拌30 min。分離有機層，且用水(20 L)及鹽水(20 L)洗滌。將有機相在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗物質用庚烷濕磨且在35℃下在真空下乾燥，得到N -苯甲基-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(12 Kg，82%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (m, 5H), 6.09 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.85 (s, 6H)。步驟 5 ： 2,6- 二氟 -3,5- 二甲氧基苯胺之合成
將N -苯甲基-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(24 Kg，85.9 mol)溶解於乙醇(120 L)與乙酸(20 L)之混合溶劑中，同時添加甲酸銨(13.2 Kg)及1.68 Kg之Pd/C。將混合物在50℃下加熱2-3 h。接著將反應混合物經Celite®墊過濾，且用乙醇(1.2 L X2)洗滌且濃縮。將粗物質添加至80 L之水中，且過濾所得漿料。將粗物質添加至60 L甲基第三丁基醚及2.5 Kg活性炭中，且將混合物加熱至回流持續3 h。在過濾及濃縮之後，將所得固體添加至36 L庚烷中且在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾且在35℃下在真空下乾燥，得到呈淺棕色固體狀之2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(15.2 Kg，93%產率)：C8 H10 F2 NO2 之LCMS計算值[M+H]+ ：190.16；實驗值：190.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.16 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.78 (s, 6H)。實例 5 形式 I 之製備及表徵
將100 L玻璃反應器及200 L玻璃反應器與懸臂式攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口一起組裝且將各設備用氮氣吹掃。將甲醇(1.39 L)、氯化甲烷(21.7 L)及粗3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(3330 g)依序裝入100 L反應器中，且將反應混合物加熱至約33℃且在約33℃下攪拌約43分鐘直至獲得透明溶液。將反應混合物經在線過濾器過濾，使用氯化甲烷(2.1 L)穿過過濾器沖洗反應器。在真空下在約30℃下將濾液部分濃縮(為方便使用2個旋轉蒸發儀)至剩餘15.5 L之目標總體積(每公斤所裝產物約4.6 L)。將蒸餾殘餘物(15.5 L)裝入200 L反應器，使用經過濾之氯化甲烷(1.3 L)來幫助轉移。將反應混合物加熱至約39℃且攪拌約3分鐘直至獲得透明溶液。裝入精細過濾之甲基第三丁基醚(23.1 L)，同時將反應溫度維持在約39℃。將反應混合物在約36℃下攪拌約5.25 h，冷卻至約30℃，且在約23℃下攪拌約10.5小時。將反應混合物過濾，且將濾餅用精細過濾之甲基第三丁基醚(3.3 L)洗滌。將產物在過濾器上空氣乾燥約3.25 h且接著在真空下在25-50℃下乾燥，提供呈白色至灰白色固體狀之3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(3002 g，91.0%產率)：C24 H28 F2 N5 O4 之LCMS計算值[M+H]+ ：488.20；實驗值：488.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.74 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.60 (m, 6H), 2.44 (m, 4H), 1.33 (m, 3H)。
根據XRPD分析，確認固體產物為具有形式I之結晶固體。形式I之XRPD圖案顯示於圖1中且峰資料在下表1中給出。表 1. 形式 I 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0001
形式I展現在約201℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖2顯示形式I之DSC熱譜圖。圖3顯示形式I之TGA熱譜圖。實例 6 結晶形式篩選方法及結果
式I化合物之新結晶形式係獲自下文所描述之各種篩選方法。除非另外指出，否則在該等篩選中使用如上文在實例5中所描述之形式I作為起始物質。溶解度量測
在25℃及50℃下使形式I在不同溶劑系統(表 2 )中飽和，將其攪拌24 h且藉由HPLC量測其溶解度。發現形式I在25℃及50℃下在包括DMF (50℃)、DCM、氯仿、DMSO及DCM/MeOH (9/1)之許多溶劑中為完全可溶的(＞50 mg/mL)。亦發現在25℃下其可溶於大多數其他溶劑，但幾乎不溶於水、庚烷及己烷，微溶於MTBE、甲苯、IPAc、甲醇及IPA。在50℃下在所有溶劑中其溶解度總體上得以增加。表 2 ：溶解度篩選
Figure 108115462-A0304-0002
 注：1. 形式II在DCM中之溶解度；2. 形式III在1,4-二噁烷中之溶解度；3. 形式VI在甲醇中之溶解度；4. 形式VII在MIBK中之溶解度；5. 形式XIII在THF中之溶解度；6. 形式VIII在丙酮中之溶解度；7. 形式IX在MTBE中之溶解度；8. 在攪拌60 mg形式I於1 mL DMSO中之透明溶液之後獲得漿料且飽和溶液之溶解度為6.13 mg/mL。9. 形式X在乙酸乙酯中之溶解度；10. 形式XI在甲酸乙酯中之溶解度在 25 、 40 及 50℃ 下之相平衡篩選
設計相平衡研究以提供用於相鑑定之主導晶體形式的資訊。基於形式I在各種溶劑系統中之溶解度(表2)，使其在25±1℃ (表3)、40℃ (表4a)及50±1℃ (表4)下在代表性溶劑組中達至平衡。在平衡之後，藉由離心移除上清液或過濾固體。使用XRPD來研究結晶形式之固態形態。
25℃下之相平衡產生若干多晶型形式，包括形式II (DCM、9:1 DCM-MeOH)、形式III (1,4-二噁烷，離心)、形式IV ((1,4-二噁烷，過濾)、形式V (1,4-二噁烷，來自飽和溶液之結晶固體)、形式VI (MeOH)、形式VII (MIBK)、形式VIII (丙酮及MEK)、形式IX (MTBE)、形式X (乙酸乙酯)、形式XI (甲酸乙酯)及部分非晶形或非晶形式(DMF、DMSO及水)。
40℃下之相平衡產生形式II (DCM、DCM/MeOH)。
50℃下之相平衡產生兩種新多晶型形式，包括形式XII (1,4-二噁烷)及形式XIII (THF)。形式VII產生自MIBK。表 3 ： 25℃ 下之相平衡的晶體形式
Figure 108115462-A0304-0003
 表 4 ： 50℃ 下之相平衡的晶體形式
Figure 108115462-A0304-0004
 表 4a ： 40℃ 下之相平衡的晶體形式
Figure 108115462-A0304-0005
 在 25 及 50℃ 下之蒸發篩選
進行蒸發研究以鑑定在未控制之沈澱期間的主導晶體形式。不產生任何微粒固體(亦即透明薄膜及油狀物)之實驗不進一步研究。在25℃及50℃下使用XRPD來研究蒸發樣品之結晶形式之固態形態。結果呈現於表5 (25℃)及表6 (50℃)中。表 5 ：由在 25℃ 下蒸發進行之晶體形式鑑定
Figure 108115462-A0304-0006
 N/A：不可獲得。醚透明溶液或沈澱量太小而不能藉由XRPD分析。表 6 ：由在 50℃ 下蒸發進行之晶體形式鑑定
Figure 108115462-A0304-0007
 N/A：不可獲得。醚透明溶液或沈澱量太小而不能藉由XRPD分析。反溶劑添加篩選
藉由將形式I添加至溶劑中來製備化合物1之飽和或近飽和溶液。添加反溶劑以誘導沈澱。選擇庚烷、己烷、MTBE、水、MeOH、IPA、IPAc、乙酸乙酯及甲苯作為反溶劑。在反溶劑添加後不產生任何微粒固體之實驗不進一步研究。
反溶劑添加產生若干多晶型形式，包括形式XVIII (氯仿/己烷、DCM/甲苯及DCM-MeOH/甲苯)及形式XIX (DCM/MeOH)。表 7. 反溶劑添加
Figure 108115462-A0304-0008
 注：N/A：不可獲得，樣品太小而不能藉由XRPD分析 1. 化合物1在氯仿中之濃度為83.7 mg/mL 2. 化合物1在DCM中之濃度為92 mg/mL 3. 化合物1在DCM/MeOH (9:1)中之濃度為80 mg/mL反向添加篩選
在表8中所列之溶劑中製備化合物1之飽和或近飽和溶液，且添加至更大體積之可混溶反溶劑(亦即庚烷、己烷、MTBE、水、甲苯、MeOH、IPA及乙酸乙酯)中。在添加至反溶劑中後不產生任何微粒固體之實驗不進一步研究。
反向添加產生若干多晶型形式，包括形式XX (DCM/MTBE)、形式XXI (DCM/甲苯)及形式XXII (DCM-MeOH/MeOH)及形式IX (THF/MTBE)。表 8. 反向添加
Figure 108115462-A0304-0009
 注：N/A：不可獲得，樣品太小而不能藉由XRPD分析 1. 化合物1在氯仿中之濃度為83.7 mg/mL 2. 化合物1在DCM中之濃度為55 mg/mL 3. 化合物1在DCM/MeOH (9:1)中之濃度為80 mg/mL飽和溶液之驟冷
將飽和溶液驟冷至約-20℃以誘導較高能量形式之沈澱。基於在25℃及50℃下量測之溶解度資料選擇代表性溶劑。所研究之溶劑及樣品在各個溶劑中之晶體形式顯示於表4中。
飽和溶液之驟冷產生形式XXIII (二氯甲烷)。表 9. 由驟冷進行之晶體形式鑑定
Figure 108115462-A0304-0010
 N/A：醚透明溶液或沈澱量太小而不能藉由XRPD分析。實例 7 結晶形式之穩定性 飽和溶液在加熱及冷卻循環情況下之結晶
在30℃或50℃下製備飽和溶液，且藉由使用程式化循環浴在浴槽中緩慢冷卻。接著歷時2小時將形成之漿料加熱至50℃且接著歷時2小時冷卻至5℃。將此製程重複3天且過濾固體用於進一步分析。結果呈現於表10中。
在加熱及冷卻循環(表10)中，鑑定出兩種新形式，包括形式XXIV (DMF)及形式XXV (DMSO)。表 10 ：飽和溶液在加熱及循環冷卻情況下之結晶
Figure 108115462-A0304-0011
 在 IPA 、 EtOH 及乙腈中之化合物 1 多晶型物混合樣品
為評估化合物1之固體形式的轉化，如下進行競爭性漿料實驗。向形式I於如表11中所列之溶劑中之飽和溶液中添加形式I (5 mg)，接著添加5 mg形式II至形式XXVI中之每一者。
將漿料攪拌隔夜，過濾且藉由XRPD分析。表11中之結果表明形式I在IPA、乙醇及乙腈中似乎最穩定。表 11. 不同溶劑中之混合樣品 ( 競爭性漿料 )
Figure 108115462-A0304-0012
 在二氯甲烷 / 甲醇 (9/1) 中之化合物 1 多晶型物混合樣品
根據表12中之程序在二氯甲烷/甲醇(9/1)中進行競爭性漿料實驗。如由包括15 min、1 h、18 h及3天之各個時間點之XRPD所示，形式(形式I至形式XXVI)之混合物在15 min之後轉化為形式II，此指示一致地獲得形式II。在該溶劑系統中形式II為穩定多晶型形式。表 12. 競爭性漿料實驗
Figure 108115462-A0304-0013
 形式 II 在不同溶劑中轉化為形式 I
如表13中所描述，形式II分別在乙腈、乙醇及IPA中轉化為形式I。表 13. 形式 II 在不同溶劑中轉化為形式 I
Figure 108115462-A0304-0014
 實例 8 形式 II 之製備及表徵
在50±1℃下在不攪拌之情況下將約3 mL的形式I於DCM中之飽和溶液在空氣中蒸發，得到固體，其經XRPD、DSC及TGA表徵為形式II。表 14. 形式 II 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0015
形式II展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖5顯示形式II之DSC熱譜圖。圖6顯示形式II之TGA熱譜圖。實例 9 形式 II-a 之製備及表徵
在25±1℃下在不攪拌之情況下將約3 mL的化合物1，形式I於DCM中之飽和溶液在空氣中蒸發，得到固體，其經XRPD、DSC及TGA表徵為形式II-a。表 15. 形式 II-a 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0016
形式II-a展現在約275℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖8顯示形式IIa之DSC熱譜圖。圖9顯示形式IIa之TGA熱譜圖。實例 10 形式 III 之製備及表徵
向於1,4-二噁烷中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌2天，藉由離心移除其上清液。該固體經XRPD分析為形式III。表 16. 形式 III 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0017
形式III展現在約101℃、約204℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖11顯示形式III之DSC熱譜圖。圖12顯示形式III之TGA熱譜圖。實例 11 形式 IV 之製備及表徵
向於1,4-二噁烷中製備之化合物1，形式I之約5 mL飽和或渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌6天，將其過濾且經XRPD分析為形式IV。表 17. 形式 IV 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0018
形式IV展現在約109℃、約203℃及約278℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖14顯示形式IV之DSC熱譜圖。圖15顯示形式IV之TGA熱譜圖。實例 12 形式 V 之製備及表徵
將化合物1，形式I之飽和溶液在通風櫥中放置超過30天，得到結晶固體，將其過濾且經XRPD分析為形式V。表 18. 形式 V 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0019
形式V展現在約91℃、約203℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖17顯示形式V之DSC熱譜圖。實例 13 形式 VI 之製備及表徵
向於甲醇中製備之化合物1，形式I之約5 mL飽和或渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾且經XRPD分析為形式VI。表 19. 形式 VI 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0020
形式VI展現在約275℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖19顯示化合物1，形式VI之DSC熱譜圖。圖20顯示化合物1，形式VI之TGA熱譜圖。實例 14 形式 VII 之製備及表徵
向於甲基異丁基酮中製備之化合物1，形式I之約5 mL飽和或渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾且經XRPD分析為形式VII。表 20. 形式 VII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0021
形式VII展現在約88℃、約201℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖22顯示形式VII之DSC熱譜圖。圖23顯示形式VII之TGA熱譜圖。實例 15 形式 VIII 之製備及表徵
向於丙酮中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾且經XRPD分析為形式VIII。表 21. 形式 VIII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0022
形式VIII展現在約201℃及約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖25顯示化合物1，形式VIII之DSC熱譜圖。圖26顯示化合物1，形式VIII之TGA熱譜圖。實例 16 形式 VIII-a 之製備及表徵
向於甲基乙基酮中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約30 mg之化合物1，形式I，隨後在50±1℃下攪拌2天，將其過濾且經XRPD分析為形式VIII-a。表 22. 形式 VIII-a 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0023
 實例 17 形式 IX 之製備及表徵
向於MTBE中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾且經XRPD分析為形式IX。表 23. 形式 IX 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0024
形式IX展現在約201℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖29顯示形式IX之DSC熱譜圖。圖30顯示形式IX之TGA熱譜圖。實例 18 形式 X 之製備及表徵
向於乙酸乙酯中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾且經XRPD分析為形式X。表 24. 形式 X 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0025
形式X展現在約202℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖32顯示形式X之DSC熱譜圖。圖33顯示形式X之TGA熱譜圖。實例 19 形式 XI 之製備及表徵
向於甲酸乙酯中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約20 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌3天，將其過濾且經XRPD分析為形式XI。表 25. 形式 XI 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0026
形式XI展現在約141℃及約279℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖35顯示形式XI之DSC熱譜圖。圖36顯示形式XI之TGA熱譜圖。實例 20 形式 XII 之製備及表徵
向於1,4-二噁烷中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約30 mg之化合物1，形式I，隨後在50±1℃下攪拌2天，將其過濾且經XRPD分析為形式XII。表 26. 形式 XII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0027
形式XII展現在約105℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖38顯示形式XII之DSC熱譜圖。圖39顯示形式XII之TGA熱譜圖。實例 21 形式 XIII 之製備及表徵
向於THF中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約30 mg之化合物1，形式I，隨後在50±1℃下攪拌2天，將其過濾且經XRPD分析為形式XIII。表 27. 形式 XIII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0028
形式XIII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖41顯示形式XIII之DSC熱譜圖。圖42顯示形式XIII之TGA熱譜圖。實例 22 形式 XIII-a 之製備及表徵
將在35℃下於THF中製備之化合物1，形式I之約10 mL飽和溶液驟冷至約-20℃，且在該溫度下保持3 h，得到稀漿料，將其過濾且經XRPD分析為形式XIII-a。表 28. 形式 XIII-a 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0029
形式XIII-a展現在約75℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖44顯示形式XIIIa之DSC熱譜圖。實例 23 形式 XIV 之製備及表徵
在25±1℃下在未攪拌之情況下將化合物1，形式I於DMF中之約2.0 mL飽和溶液在空氣中蒸發且所得固體經XRPD分析為形式XV。表 29. 形式 XIV 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0030
形式XIV展現在約78℃、約118℃及約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖46顯示形式XIV之DSC熱譜圖。圖47顯示形式XIV之TGA熱譜圖。實例 24 形式 XV 之製備及表徵
在25±1℃下在未攪拌之情況下將化合物1，形式I於DMSO中之約2.0 mL飽和溶液在空氣中蒸發且所得固體經XRPD分析為形式XV。表 30. 形式 XV 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0031
形式XV展現在約119℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖49顯示形式XV之DSC熱譜圖。圖50顯示形式XV之TGA熱譜圖。實例 25 形式 XVI 之製備及表徵
在50±1℃下在未攪拌之情況下將化合物1，形式I於THF中之約4.0 mL飽和溶液在空氣中蒸發且所得固體經XRPD分析為形式XVI。表 31. 形式 XVI 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0032
形式XVI展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖52顯示形式XVI之DSC熱譜圖。圖53顯示形式XVI之TGA熱譜圖。實例 26 形式 XVII 之製備及表徵
在50±1℃下在未攪拌之情況下將化合物1，形式I於DMSO中之約2.0 mL飽和溶液在空氣中蒸發且所得固體經XRPD分析為形式XVII。表 32. 形式 XVII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0033
形式XVII展現在約119℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖55顯示形式XVII之DSC熱譜圖。圖56顯示形式XVII之TGA熱譜圖。實例 27 形式 XVIII 之製備及表徵
向於氯仿中製備之化合物1，形式I之約1 mL飽和溶液中添加3.0 mL己烷，得到漿料，將其過濾且經XRPD分析為形式XVIII。表 33. 形式 XVIII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0034
形式XVIII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖58顯示形式XVIII之DSC熱譜圖。圖59顯示形式XVIII之TGA熱譜圖。實例 28 形式 XIX 之製備及表徵
向於DCM中製備之化合物1，形式I之約0.5 mL飽和溶液中添加5.0 mL甲醇，得到漿料，將其過濾且經XRPD分析為形式XIX。表 34. 形式 XIX 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0035
形式XIX展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖61顯示形式XIX之DSC熱譜圖。圖62顯示形式XIX之TGA熱譜圖。實例 29 形式 XX 之製備及表徵
向4.0 mL之MTBE中添加於二氯甲烷中製備之化合物1，形式I之0.8 mL飽和溶液，得到漿料，將其過濾且經XRPD分析為XX。表 35. 形式 XX 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0036
形式XX展現在約108℃、約202℃及約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖64顯示形式XX之DSC熱譜圖。圖65顯示形式XX之TGA熱譜圖。實例 30 形式 XXI 之製備及表徵
向4.0 mL之甲苯中添加於二氯甲烷中製備之化合物1，形式I之0.8 mL飽和溶液，得到漿料，將其過濾且經XRPD分析為XXI。表 36. 形式 XXI 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0037
形式XXI展現在約201℃及約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖67顯示化合物1，形式XXI之DSC熱譜圖。實例 31 形式 XXII 之製備及表徵
向4.0 mL之甲醇中添加於二氯甲烷與甲醇(9:1)之混合物中製備的化合物1，形式I之0.8 mL飽和溶液，得到漿料，將其過濾且經XRPD分析為XXII。表 37. 形式 XXII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0038
形式XXII展現在約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖69顯示化合物1，形式XXII之DSC熱譜圖。實例 32 形式 XXIII 之製備及表徵
將化合物1，形式I於DCM中之約2 mL飽和溶液驟冷至約-20℃，且在該溫度下保持3 h，得到漿料，將其過濾且經XRPD分析為形式XXIII。表 38. 形式 XXIII 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0039
形式XXIII展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖71顯示形式XXIII之DSC熱譜圖。圖72顯示形式XXIII之TGA熱譜圖。實例 33 形式 XXIV 之製備及表徵
在30℃至50℃下製備化合物1，形式I於DMF中之約3 mL飽和溶液且藉由使用程式化循環浴在浴槽中緩慢冷卻至25℃。歷時2小時將所形成之溶液加熱至50℃且接著歷時2小時冷卻至5℃。將此製程重複76 h且藉由過濾分離固體且經XRPD分析為形式XXIV。表 39. 形式 XXIV 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0040
形式XXIV展現在約277℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖74顯示形式XXIV之DSC熱譜圖。圖75顯示形式XXIV之TGA熱譜圖。實例 34 形式 XXV 之製備及表徵
在30℃至50℃下製備化合物1，形式I於DMSO中之約2 mL飽和溶液且藉由使用程式化循環浴在浴槽中緩慢冷卻至25℃。歷時2小時將所形成之溶液加熱至50℃且接著歷時2小時冷卻至5℃。將此製程重複76 h且藉由過濾分離固體且經XRPD分析為形式XXV。表 40. 形式 XXV 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0041
形式XXV展現在約113℃及約276℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。圖77顯示形式XXV之DSC熱譜圖。實例 35 形式 XXVI 之製備及表徵
將形式V在真空下在50℃下乾燥3天，得到形式XXVI。表 41. 形式 XXVI 之 XRPD 峰資料
Figure 108115462-A0304-0042
 實例 36 非晶形化合物 1 之製備及表徵
向於水中製備之化合物1，形式I之約5 mL渾濁溶液中添加約30 mg之化合物1，形式I，隨後在25±1℃下攪拌2天，將其過濾且藉由XRPD確定為非晶形。實例 A FGFR 酶分析
在酶分析中量測化合物1之抑制劑效能，酶分析使用FRET量測來量測肽磷酸化從而偵測產物形成。將化合物1在DMSO中連續稀釋且將0.5 μL之體積轉移至384孔板之孔中。對於FGFR3，將在分析緩衝液(50 mM HEPES，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA，0.01% 吐溫-20 (Tween-20)，5 mM DTT，pH 7.5)中稀釋之10 μL體積之FGFR3酶(Millipore)添加至板中且預孵育5-10分鐘。板上包括適當之對照(酶空白及無抑制劑之酶)。藉由將於分析緩衝液中之含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽受質(SEQ ID NO: 1)及ATP (最終濃度分別為500 nM及140 μM)之10 μL溶液添加至孔中來起始分析。將板在25℃下孵育1 h。以添加每孔10 μL之驟冷溶液(50 mM Tris，150 mM NaCl，0.5 mg/mL BSA，pH 7.8；30 mM EDTA與3.75 nM Eu-抗體PY20及180 nM APC-鏈黴親和素之Perkin Elmer Lance試劑)結束反應。使板平衡約1 h，然後在PheraStar讀板儀(BMG Labtech)上對孔進行掃描。
在同等條件下量測FGFR1及FGFR2，酶及ATP濃度有以下變化：FGFR1分別為0.02 nM及210 μM，且FGFR2分別為0.01 nM及100 μM。酶係購自Millipore或Invitrogen。
使用GraphPad prism3分析資料。藉由將資料對具有可變斜率之S形劑量-反應方程進行擬合來得到IC50 值。Y =最低值+ (最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50 -X)*希爾斜率(HillSlope)))，其中X為濃度之對數且Y為反應。IC50 為1 μM或更小之化合物被視為活性的。
根據上文所描述之分析，發現本發明之化合物1為FGFR1、FGFR2及FGFR3中之一或多者的抑制劑。IC50 資料提供於下表1中。符號「+」指示IC50 小於100 nM且符號「++」指示IC50 為100至500 nM。 表 42
Figure 108115462-A0304-0043
 實例 B FGFR 細胞增殖 / 存活分析
使用活力分析量測示例性化合物抑制依賴於FGFR信號傳導而存活之細胞的生長之能力。藉由用編碼全長人類FGFR3之質粒穩定轉染小鼠pro-B Ba/F3細胞(獲自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)來產生過表現人類FGFR3之重組細胞株。針對在存在肝素及FGF1之情況下嘌呤黴素抗性及增殖依序對細胞進行選擇。分離單一細胞純系且針對FGFR3之功能表現進行表徵。將此Ba/F3-FGFR3純系用於細胞增殖分析，且針對化合物抑制細胞增殖/存活之能力對化合物進行篩選。將Ba/F3-FGFR3細胞於含有2% FBS、20 μg/mL肝素及5 ng/mL FGF1之RPMI1640培養基中以3500個細胞/孔接種至96孔黑色細胞培養板中。將細胞用10 μL之10倍濃度之連續稀釋化合物(自5 mM DSMO點用缺乏血清之培養基稀釋)處理至每孔100 μL之最終體積。在72小時孵育之後，將100 μL之量測細胞ATP含量之Cell Titer Glo®試劑(Promega Corporation)添加至各孔中。在振盪下進行20分鐘孵育之後，在讀板儀上讀取發光。將發光讀數轉化為相對於DMSO處理之對照孔的抑制百分比，且使用GraphPad Prism軟體藉由將資料對具有可變斜率之S形劑量-反應方程進行擬合來計算IC50 值。IC50 為10 μM或更小之化合物被視為活性的。將包括以下之代表多種腫瘤類型之細胞株用於類似增殖分析：KMS-11 (多發性骨髓瘤，FGFR3轉位)、RT112 (膀胱癌，FGFR3過表現)、KatoIII (胃癌，FGFR2基因擴增)及H-1581 (肺癌，FGFR1基因擴增)。在一些實驗中，添加MTS試劑Cell Titer 96® AQueous單溶液試劑(Promega Corporation)達至333 μg/mL之最終濃度替代Cell Titer Glo且在讀板儀上在490/650 nm下讀取。IC50 為5 μM或更小之化合物被視為活性的。實例 C 基於細胞之 FGFR 磷酸化分析
化合物在相關細胞株(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌細胞株及HUVEC細胞株)中對FGFR磷酸化之抑制作用可使用對FGFR磷酸化具特異性之免疫分析進行評價。視細胞株而定，使細胞在含減少之血清(0.5%)且不含FGF1之培養基中饑餓4至18 h，接著用各種濃度之個別抑制劑處理1-4小時。對於一些細胞株，諸如Ba/F3-FGFR3及KMS-11，用肝素(20 μg/mL)及FGF1 (10 ng/mL)刺激細胞10 min。藉由在4℃下在含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液[50 mM HEPES (pH 7.5)、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2 、10%甘油、1% Triton X-100、1 mM原釩酸鈉、1 mM氟化鈉、抑肽酶(2 μg/mL)、亮肽素(2 μg/mL)、胃酶抑素A (2 μg/mL)及苯基甲基磺醯氟(1 mM)]中孵育來製備全細胞蛋白質萃取物。藉由在14,000 x g下離心10分鐘清塗蛋白質萃取物中之細胞碎屑且使用BCA (二喹啉甲酸)微板分析試劑(Thermo Scientific)定量。
蛋白質萃取物中之FGFR受體之磷酸化係使用免疫分析測定，包括西方墨點法、酶聯免疫分析(ELISA)或基於珠粒之免疫分析(Luminex)。對於磷酸化FGFR2之偵測，可使用商業ELISA套組DuoSet IC人類磷酸-FGF R2α ELISA分析(R&D Systems, Minneapolis, MN)。對於該分析，將KatoIII細胞在96孔平底組織培養物處理之板(Corning, Corning, NY)中在存在或不存在一濃度範圍之測試化合物的情況下塗鋪於0.2% FBS補充之伊斯科夫氏培養基(Iscove's medium)中(每孔每100 μL 50,000個細胞)，且在37℃，5% CO2 下孵育4小時。以添加200 μL之冷PBS及離心停止分析。於濕冰上將經洗滌之細胞溶解於含蛋白酶抑制劑(Calbiochem，#535140)及PMSF (Sigma，#P7626)之細胞溶解緩衝液(Cell Signaling，#9803)中持續30 min。將細胞溶解產物在-80℃下冷凍，然後用DuoSet IC人類磷酸-FGF R2α ELISA分析套組測試等分試樣。使用GraphPad prism3分析資料。藉由將資料對具有可變斜率之S形劑量-反應方程進行擬合來得到IC50 值。
對於磷酸化FGFR3之偵測，開展基於珠粒之免疫分析。使抗人類FGFR3小鼠mAb (R&D Systems，目錄號MAB7661)結合至Luminex MAGplex微球，珠粒區域20且用作捕獲抗體。將RT-112細胞接種至多孔組織培養板中且進行培養直至70%匯合。將細胞用PBS洗滌且使其在RPMI + 0.5% FBS中饑餓18 h。在37℃，5% CO2 下將細胞用10 μL之10倍濃度之連續稀釋化合物處理1 h，然後用10 ng/mL人類FGF1及20 μg/mL肝素刺激10 min。將細胞用冷PBS洗滌且用細胞萃取緩衝液(Invitrogen)溶解且離心。將澄清上清液在-80℃下冷凍直至進行分析。
對於該分析，將細胞溶解產物在分析稀釋劑中1:10稀釋且在室溫下在板振盪器上與捕獲抗體結合之珠粒一起在96孔濾板中孵育2小時。使用真空歧管將板洗滌三次且在室溫下在振盪下與抗磷酸-FGF R1-4 (Y653/Y654)兔多株抗體(R&D Systems目錄號AF3285)一起孵育1小時。將板洗滌三次。添加經稀釋之報告抗體山羊抗兔-RPE結合抗體(Invitrogen目錄號LHB0002)且在振盪下孵育30分鐘。將板洗滌三次。將珠粒在振盪下在室溫下懸浮於洗滌緩衝液中持續5分鐘且接著在設定為每一樣品計數50個事件，門控設定為7500-13500之Luminex 200儀器上讀取。資料以平均螢光強度(MFI)表示。用化合物處理之樣品的MFI除以DMSO對照之MFI值以確定抑制百分比，且使用GraphPad Prism軟體計算IC50 值。IC50 為1 μM或更小之化合物被視為活性的。實例 D 基於 FGFR 細胞之信號傳導分析
FGFR之活化導致Erk蛋白之磷酸化。pErk之偵測係使用Cellu’Erk HTRF (均相時間解析螢光)分析(CisBio)根據製造商之方案進行監測。將KMS-11細胞於含0.25% FBS之RPMI培養基中以40,000個細胞/孔接種至96孔板中且饑餓2天。將培養基吸出且將細胞用30 μL之1倍濃度之連續稀釋化合物(自5 mM DSMO點用缺乏血清之培養基稀釋)處理至每孔30 μL之最終體積且在室溫下孵育45 min。藉由向各孔中添加10 μL之肝素(100 μg/mL)及FGF1 (50 ng/mL)來刺激細胞且在室溫下孵育10 min。在溶解之後，將細胞萃取物之等分試樣轉移至384孔低容量板中，且添加4 μL之偵測試劑，隨後在室溫下孵育3 h。將板在具有針對HTRF之設定的PheraStar儀器上讀取。將經校正之螢光讀數轉化為相對於DMSO處理之對照孔的抑制百分比，且使用GraphPad Prism軟體計算IC50 值。IC50 為1 μM或更小之化合物被視為活性的。實例 E VEGFR2 激酶分析
在25℃下在黑色384孔聚苯乙烯板中進行40 μL酶反應持續1小時。用0.8 μL之含測試化合物之DMSO點漬各孔。分析緩衝液含有50 mM Tris，pH 7.5、0.01% 吐溫-20、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、5 mM DTT、0.5 μM生物素標記之EQEDEPEGDYFEWLE肽受質(SEQ ID NO: 1)、1 mM ATP及0.1 nM酶(Millipore目錄號14-630)。藉由添加20 μL含225 nM LANCE鏈黴親和素Surelight® APC (PerkinElmer目錄號CR130-100)及4.5 nM LANCE Eu-W1024抗磷酸酪胺酸(PY20)抗體(PerkinElmer目錄號AD0067)之停止緩衝液(50 mM Tris，pH= 7.8、150 mM NaCl、0.5 mg/mL BSA、45 mM EDTA)來停止反應。在室溫下孵育20分鐘之後，將板在PheraStar FS讀板儀(BMG Labtech)上讀取。可使用GraphPad Prism藉由將資料對具有可變斜率之S形劑量-反應方程進行擬合來計算IC50 值。IC50 為1 μM或更小之化合物被視為活性的。實例 F. 在患有晚期 / 轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤的患者之治療中評估化合物 1 的臨床研究
此實例描述進行中之階段2臨床研究，以評估化合物1在具有FGFR 2轉位之患有晚期/轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤且至少一次先前治療已失敗之個體中的功效。該研究進一步評估化合物1在具有不同分子亞組之患有晚期/轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤之個體中的功效。該研究亦評估化合物1在患有晚期/轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤的個體中之安全性。另一目標為通過群體藥物動力學分析鑑定及評估可影響化合物1在此個體群體中之藥物動力學的共變量。該研究亦考慮針對主要功效及安全參數之暴露-反應分析。此研究進一步探索化合物1在患有晚期/轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤的個體中之藥效動力學及潛在生物標記物，並且評估化合物1對此等所述個體之生活品質的影響。
該研究為化合物1在具有FGFR2轉位、具有其他FGF/FGFR改變之患有晚期/轉移性或手術不可切除的膽管癌瘤或關於FGF/FGFR改變為陰性之個體中之開放標記、單療法研究。該研究招募約100個個體至隊列A (FGFR2轉位)中、20個個體至隊列B (其他FGF/FGFR改變)中及20個個體至隊列C (僅美國，關於FGF/FGFR改變為陰性的)中。個體按2-週使用療法且1-週停止療法之時間表接收每天一次(QD)劑量之13.5 mg化合物1。治療將在第1天開始。個體在治療期間經歷定期安全評價以及定期功效評價。允許個體以21-天循環持續投與直至報告所記錄之疾病進展或不可接受之毒性。
按2-週使用療法且1-週停止療法之時間表以QD經口治療之形式自己投與化合物1。在起床時或在2-小時空腹之後即刻攝入各劑量之化合物1；在攝入化合物1之後個體再空腹1小時。在2 mg及4.5 mg之強度下錠劑為可用的。起始劑量為13.5 mg。一個循環定義為21天。除化合物1之外，各錠劑含有微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂。
研究個體為具有FGFR2轉位、具有其他FGF/FGFR改變之患有晚期/轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤或關於任何FGF/FGFR改變為陰性且至少1次先前治療失敗的彼等個體。
主要納入準則包括年齡為18歲或18歲以上之男性及女性。個體具有組織學或細胞學確認之晚期/轉移性或手術不可切除之膽管癌瘤。隊列A中之個體具有FGFR2轉位，在中心實驗室報告中記錄有融合配偶體。隊列B中之個體具有其他FGF/FGFR改變。隊列C (僅美國)中之個體關於FGF/FGFR改變為陰性的。其他主要納入準則包括根據RECIST 1.1版放射照相可量測之疾病；FGF/FGFR基因改變狀態之記錄；在至少1線先前全身治療之後所記錄之疾病進展；0至2之ECOG效能狀態；預期壽命大於或等於12週；適當之肝功能；適當之腎功能；血清磷酸鹽≤機構ULN；及血清鈣在機構正常範圍內。
主要排除準則包括先前接受了選擇性FGFR抑制劑；異位礦化/鈣化史及/或當前證據，包括但不限於軟組織、腎臟、腸道、心肌或肺臟，除了鈣化淋巴結及無症狀之動脈或軟骨/肌腱鈣化；由眼科檢查確認之臨床顯著角膜或視網膜病症之當前證據；及在第一劑量之研究藥物之前14天或5個半衰期(無論哪個較短)內使用任何有效CYP3A4抑制劑或誘導劑(表面酮康唑為允許的)。
研究時間表及程序包括在臨床地點定期安排之研究訪視作為21-天循環之一部分。研究訪視以進行預篩選以獲得FGF/FGFR狀態(若未知)開始(篩選約2年內之結果為有效的)。在第-28天至第-1天進行篩選。循環1在第1天、第8天及第15天進行。循環2+在第1天開始。自最後劑量之日期起進行30天(+5天)安全性跟蹤。每9週對因除疾病進展外之原因停止之個體進行疾病狀態跟蹤。停止之後每12週進行存活時間跟蹤。允許篩選進行長至28天，隨後以連續21-天循環進行連續治療，只要個體受益且不滿足退出研究之任何準則即可，且在最後劑量之研究藥物之後進行30天(+5天)之安全性跟蹤。研究訪視包括收集樣品用於血液學、化學、凝結、內分泌監測、脂質及尿分析測試。另外，在篩選時進行HIV篩選(在美國以外之個體所需的)及肝炎篩選(血清學)。亦在篩選時、在每個循環之第1天在劑量投與之前及在治療結束時進行妊娠測試。可局部測定FGF/FGFR狀態。
通過中心實驗室評估腫瘤組織以證實FGF/FGFR改變狀態。用於群體藥物動力學分析及全血藥效動力學及相關研究之血液樣品係在研究中之各個時間點收集且在中心實驗室或指定機構進行分析。
由研究地點進行有害事件評價、生命特徵、心電圖、身體檢查、ECOG效能狀態綜合眼睛檢查以及腫瘤及疾病反應評價。在篩選時對疾病狀態進行客觀評價。隨後，對於頭4個循環之每2個循環及此後每3個循環對疾病狀態進行評價，包括RECIST放射反應評價。中心放射小組提供基於所有評價之集中讀數。
研究之主要終點為基於中心基因組實驗室結果確定具有FGFR2轉位之個體中的客觀反應率(ORR)。客觀反應率定義為根據RECIST 1.1版達成完全反應(CR；所有目標病變消失)或部分反應(PR；病變之最長直徑總和減小大於或等於30%)之個體的比例。臨床反應由獨立放射審查委員會確定。
次要終點包括具有不為FGFR2轉位之FGF/FGFR改變之個體(隊列B)中的ORR；具有FGF/FGFR改變之所有個體(隊列A及B)中之ORR；關於FGF/FGFR改變為陰性之個體(隊列C [僅美國])中之ORR；無進展存活時間(第一劑量至進展性疾病或死亡；所有隊列)；反應持續時間(自CR或PR日期直至進展性疾病之時間；所有隊列)；疾病控制率(CR + PR +穩定疾病；所有隊列)；總存活時間(第一劑量至任何原因之死亡；所有隊列)；及群體藥物動力學(所有隊列)。另外，藉由評估有害事件之頻率、持續時間及嚴重程度；通過審查身體檢查之結果、生命特徵之變化及心電圖；及通過臨床實驗室血液及尿液樣品評估來評價安全性及耐受性(所有隊列)。
探索性終點包括剖析腫瘤及血液樣品之與反應、抗性及安全性相關之基線及治療後特徵，包括檢驗血漿標記物以及腫瘤及血細胞特徵。其他探索性終點包括局部基因組測試結果與中心基因組測試結果之比較。最後，探索性終點包括生活品質評估(歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire) [EORTC QLQ]-C30及EORTC QLQ-BIL21)。
主要分析係對FGFR2轉位之個體進行。計劃對具有來自中心基因組實驗室之FGFR2轉位記錄的約100個個體進行ORR之主要終點的最終分析。在假設33%之比率進行干預之情況下，假設10%跟蹤丟失，約100個個體之樣品大小將提供＞95%的具有下限為＞15%之95%置信區間的可能性。在隊列B及C (僅美國)中將分別招募多至20個個體，若潛在ORR為30%，則此將提供＞80%的在各隊列中觀測到至少4個反應者之幾率。
對研究中被招募且接收至少1個劑量之研究藥物之所有患者進行安全分析；對研究中被招募且接收至少1個劑量之研究藥物且由中心基因組實驗室看來具有已知FGF/FGFR改變或具有陰性FGF/FGFR改變的所有患者進行功效分析。
將在95% CI情況下對具有ORR及DCR之個體的比例進行估計。PFS、DOR及OS將藉由卡普蘭-梅爾法進行分析。
對於隊列A (FGFR2轉位)，當約25個個體被招募至該隊列中且具有至少1項腫瘤評價或永久停止研究治療時將進行無效分析。若觀測到2個或更少之反應者，則隊列A可因無效而停止，為此基於60個體隊列存在不到10%之可能性聲稱ORR＞15%。
若在具有至少2個循環之資料的頭10個體內觀測到1個或更少反應者，則隊列B (其他FGF/FGFR改變)及C (僅美國；關於FGF/FGFR改變為陰性的)可停止。初始資料
以下初始資料係自隊列A中之總共91個患者、隊列B中之22個患者及隊列C中之18個患者得到。隊列A資料之分析集中於隊列A中所招募之頭47個患者，其被跟蹤大於或等於8個月。
隊列A中之中值治療循環數目為11 (範圍：1-23)；中值治療持續時間為217天(範圍：14-489天)。隊列B中之中值循環數目為2.5 (1-14)；且中值治療持續時間為47.5天(範圍：7-287天)。隊列C中之中值循環數目為2.0 (1-7)；且中值治療持續時間為39天(範圍：7-142天)。
按隊列之患者設置概括於下表43中。表 43.
Figure 108115462-A0304-0044
針對所有隊列呈現之基線及疾病特徵顯示於表44中。在隊列A中，患者之中值年齡為55歲(範圍：26-76)，53.2%為女性，且98%具有iCCA。此外： ● 98%之患者具有≤1之ECOG PS ● 49%之患者接收≥2次先前治療 ● 94%之患者來自亞洲以外之區域 ● 66%之患者在招募時患有第4階段疾病 ● 1個患者具有慢性B型肝炎史或C型肝炎史。表 44. 基線及疾病特徵
Figure 108115462-A0304-0045
患者之FGFR轉位顯示於表45中。最常見之FGFR2轉位為FGFR2-BICC1 (29.8%)，隨後為FGFR2-AHCYL1 (4.3%)、FGFR2-MACF1 (4.3%)及FGFR2內含子17重排(4.3%)。表 45. 隊列 A 中之 FGFR2 轉位 .
Figure 108115462-A0304-0046
初步功效資料顯示於下表46中。表 46. 按患者隊列之主要及次要終點 ( 由獨立觀察者評價 ).
Figure 108115462-A0304-0047
表46顯示主要終點之初步結果。隊列A中之ORR為40.4%。19個患者(40.4%)具有經確認之PR。21個患者(44.7%)具有穩定疾病之最佳反應。
對於次要終點，隊列A中之中值反應持續時間(DOR)尚未達到；維持反應大於或等於六個月之可能性為86.2%。在隊列A中疾病控制率(DCR)為85.1%。隊列B及C中之DCR分別為45.5%及22.2%。
圖79顯示根據獨立觀察者在具有CCA及FGFR2轉位之患者(隊列A)中目標病變尺寸相較於基線之最佳變化百分比。圖80顯示治療持續時間及根據獨立觀察者在具有CCA及FGFR2轉位之患者(隊列A)中確認之反應。
圖81顯示在隊列A、B及C中之無進展存活時間(PFS；由獨立觀察者估計)的卡普蘭-梅爾估計值。PFS定義為如由獨立中央放射審查委員會所評價自開始使用研究藥物(第1天)直至根據RECIST較早之死亡或疾病進展之時間長度。在例如以下情況下隨後進行PFS之檢查：沒有基線腫瘤評價、沒有充足基線後反應評價、沒有進展、研究因未記錄之進展而停止、開始新的抗癌治療及在超過一次丟失之評價之後死亡或進展。如下表47中所示，在隊列A中，中值PFS為9.2個月。在隊列B及C中，中值PFS分別為2.1及1.7個月。在隊列A中，中值OS為15.8個月。在隊列B及C中，中值OS分別為6.8及4.0個月。表 47.
Figure 108115462-A0304-0048
 表 48. 處於危險中之患者的數目
Figure 108115462-A0304-0049
 安全性及耐受性
所有患者中最常見之治療緊急有害事件(TEAE)為高磷酸鹽血症(60.7%)、脫髮(41.6%)、腹瀉(39.3%)、食慾降低(37.1%)、疲勞(36.0%)及味覺障礙(36.0%)。高磷酸鹽血症以膳食、磷酸鹽結合劑或劑量修改加以管理。所有患者中大於5%中之等級3或更高等級之TEAE包括低磷酸鹽血症(13.5%)、低鈉血症(7.9%)、腹痛(6.7%)及關節痛(6.7%)。五個患者具有有致命結果之TEAE，該等TEAE均與研究治療無關：在隊列A中，1個患者因發育停滯而死亡；在隊列B中，3個患者因腹脹、敗血病、惡性贅瘤進展、呼吸困難及胸膜滲出液而死亡；在隊列C中，1個患者因膽管炎而死亡。最常見之TEAE及TRAE顯示於下表49中。
Figure 108115462-A0304-0050
 結論
在來自具有至少8個月跟蹤之隊列之患者的此期中分析中，化合物1總體上為良好耐受的且在具有FGFR2轉位之先前經治療之具有CCA的患者中展現初步功效。ORR為40.4%。最常見之TEAE包括高磷酸鹽血症、脫髮及腹瀉。此等結果支持繼續開發化合物1作為對具有FGFR2轉位之具有CCA之患者的治療。實例 G. 在具有 FGFR1 重排之患有脊髓 / 淋巴贅瘤之患者的治療中評估化合物 1 之臨床研究
此實例描述持續進行之階段2臨床研究，以評估化合物1在具有FGFR1重排之患有脊髓/淋巴贅瘤之個體中的功效。該研究進一步評估化合物1在具有FGFR1重排之患有脊髓/淋巴贅瘤之個體中的安全性。其他探索性目標為評估用化合物1處理之具有FGFR1重排之患有脊髓/淋巴贅瘤的個體之藥物動力學、生物標記物及生活品質。
此研究為化合物1在具有FGFR1重排之患有脊髓/淋巴贅瘤之個體中的開放標記、單一療法研究。個體按2-週使用療法且1-週停止療法之時間表接收每天一次(QD)劑量之13.5 mg化合物1。此外，調節投與以使得新招募之個體接受13.5 mg化合物1之連續投與 (未保持所計劃之劑量)。若不存在持續之等級2或更高等級之相關TEAE，則按照先前型式接收治療之個體可在完成至少3個循環之後換成連續投與。
所有潛在個體必須通過研究地點自己之細胞遺傳學實驗室具有已知活化FGFR1之8p11轉位的記錄。在已提供記錄之後，個體經歷篩選以滿足其餘部分之納入/排除準則。在個體已完成篩選且已招募至研究中之後，在循環1第1天開始治療。個體在治療期間經歷定期安全評價以及定期功效評價。
允許個體以21-天循環持續投與，直至不再受益於療法或報告不可接受之毒性。
按2-週使用療法且1-週停止療法之時間表或連續投與(未保持所計劃之劑量)以QD經口治療之形式自我投與化合物1。在起床時或在2-小時空腹之後即刻攝入各劑量之化合物1；在攝入研究藥物之後個體再空腹1小時。在2 mg及4.5 mg之強度下錠劑為可用的。起始劑量為13.5 mg。一個循環定義為21天之治療。除化合物1之外，各錠劑含有微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂。
研究群體為具有FGFR1重排之患有脊髓/淋巴贅瘤的個體。主要納入準則包括：年齡為18歲或18歲以上之男性及女性；在簽署此研究之知情同意書之前基於局部進行之標準診斷細胞遺傳學評估記錄具有已知導致FGFR1活化之8p11重排之淋巴或脊髓贅瘤；預期壽命為至少12週；ECOG效能狀態為0至2。此外，僅不為幹細胞移植候選者或在幹細胞移植之後已復發且延遲淋巴細胞輸注及已進展且不為其他疾病調節療法候選者之個體適合於該研究。所有復發/難治之個體必須具有細胞遺傳學或血液學疾病之證據且沒有殘留毒性(例如需要治療之移植物抗宿主疾病)之證據。
主要排除準則包括先前接收了選擇性FGFR抑制劑；鈣及磷酸鹽止血病症史或具有軟組織異位性鈣化之全身性礦物質不平衡(例外：在不存在全身性礦物質不平衡之情況下歸因於損傷、疾病及衰老在諸如皮膚、腎臟、肌腱或血管之軟組織中通常觀測到的鈣化)；活性CNS疾病；及在第一劑量之研究藥物之前14天或5個半衰期(無論哪個較短)內使用任何有效細胞色素P450 3A4抑制劑或誘導劑。其他主要排除準則包括如經眼科檢查確認之臨床顯著角膜病症/角膜病(包括但不限於水皰性/帶狀角膜病、角膜擦傷、炎症/潰瘍及角膜結膜炎等)或視網膜病症(包括但不限於黃斑/視網膜變性、糖尿病性視網膜病變、視網膜脫落等)之當前證據。
研究時間表及程序包括在臨床地點定期安排之研究訪視作為21-天循環之一部分。研究訪視包括篩選(第-28天至第-1天)；循環1 (第1天、第8天及第15天[±3天])；循環2+ (第1天[±3天])；治療結束(在永久停止研究藥物後)；安全性跟蹤(自最後劑量之日期起30天[+5天])；疾病狀態(根據護理標準跟蹤個體直至記錄進展)；及存活時間跟蹤(每12週)。研究訪視可包括收集樣品用於化學、血液學、凝結、脂質分析(lipid panel)、內分泌監測及尿分析測試。另外，在篩選時進行肝炎篩選(血清學)，且在篩選時、在每個循環之第1天在劑量投與之前及在治療結束時進行妊娠測試。將骨髓吸出物或外周血之樣品送至中心實驗室用於確認FGFR1重排，並且送至中心病變實驗室用於分析。此外，各地點提供骨髓吸出物在基線處及在達成反應時之載玻片及/或數字化圖像且將其送至中心病變小組進行審查。由研究地點進行有害事件評價、身體檢查、生命特徵、ECG、綜合眼睛檢查、ECOG效能狀態及疾病反應評價。
在通過研究地點實驗室確認個體合格後，可開始篩選。允許篩選進行長至28天，隨後以連續21-天循環進行連續治療，只要個體受益(如由治療醫師所判斷)且尚未滿足退出研究之任何準則即可。安全性跟蹤為在最後劑量之研究藥物之後30天(+5天)。此外，在停止用研究藥物治療之後跟蹤個體之總存活時間。研究參與預期為每個個別個體平均約6個月。
研究之主要終點為藉由達成以下中之一者來確定總臨床受益率：完全反應(CR；BM (骨髓)及外周血之正常化及EMD (髓外疾病)之完全消退)、部分反應(PR；外周血之正常化、EMD之完全消退及BM母細胞減少50%)、完全血液學反應(CHR；外周血之正常化)、細胞遺傳學反應、髓反應或臨床益處(紅血球性反應、血小板反應、嗜中性粒細胞反應、嗜伊紅白血球反應及/或EMD反應)。完全髓反應如外周血未正常化情況下之完全反應所必需的髓準則所定義。部分髓反應定義為BM母細胞減少50%，但仍然＞5%，或基於相隔≥2個月之≥2次BM評估網硬蛋白纖維化相較於基線之分級降低(若在基線處不存在過量之母細胞)。完全細胞遺傳學反應(CCyR)定義為8p11轉位之中期相或FISH為0%。部分細胞遺傳學反應(PCyR)定義為8p11轉位之中期相或FISH相較於基線減少≥50%。
次要終點包括反應/益處之持續時間；無進展存活時間；總存活時間；及如藉由評估有害事件之頻率、持續時間及嚴重程度(通過審查身體檢查結果、生命特徵變化及心電圖以及通過臨床實驗室血液及尿液樣品評估)所評價的安全性及耐受性。探索性終點包括群體PK參數、腫瘤分子及基因表現型態；外周血分子及基因表現分析、在基線處之細胞因子及血漿生物標記物含量以及其隨治療之變化；及生活品質評估(歐洲癌症研究及治療組織生活品質核心問卷30及骨髓增生性贅瘤症狀評估表)。
計劃約46個個體進行總臨床受益率之主要終點之最終分析。在假設35%之比率進行干預之情況下，假設10%跟蹤丟失，46個個體之樣品大小將提供＞80%的具有下限為＞15%之95%置信區間的可能性。
總臨床受益率定義為達成CR、PR、細胞遺傳學反應、CHR、髓反應或臨床益處之個體的比例，其將在95% CI之情況下估計。無進展存活時間、反應/益處之持續時間及總存活時間將藉由卡普蘭-梅爾法進行分析。初始資料
以下初始資料係自總共14個患者得到的。一個患者不具有已知導致FGFR1活化之FGFR 8p11重排且被排除在功效分析之外。患者接收中值為6個循環之化合物1 (範圍：2-25個循環)。
按隊列之患者設置概括於下表50中。 表50. 患者設置
Figure 108115462-A0304-0051
所處理患者人口分佈及疾病特徵之概述顯示於下表51中。表 51. 基線人口分佈及疾病特徵 (N = 14)
Figure 108115462-A0304-0052
 a MLN組中一個患者不具有已知導致FGFR1 活性之FGFR1 8p11重排且被排除在功效分析外，但包括在安全分析中b 一個患者被鑑定為未接受先前治療
所處理之患者的臨床及細胞遺傳學反應顯示於下表52中。表 52. 臨床及細胞遺傳學反應
Figure 108115462-A0304-0053
 CBC =全血球計數；NGS =下一代測序；PD =進展性疾病；SD =穩定疾病a 列舉之融合配偶體係藉由NGS回顧性地確定且不用於評價患者合格性b CR：具有＜5%母細胞之骨髓(BM)及正常細胞性、正常CBC、EMD之完全消退； PR，與CR相同，除了BM母細胞(及母細胞等效物)減少50%，但＜5%仍然纖維化及發育不良。c CCyR：異常中期相為0%； PCyR：異常中期相減少≥50%d 在基線處不存在。
臨床及細胞遺傳學反應之概述亦顯示於圖82中。如下表53中所示，13個可評估患者中有11個(85%)達成臨床反應，包括臨床及細胞遺傳學反應。表 53. 最佳反應
Figure 108115462-A0304-0054
 a CR：具有＜5%母細胞之骨髓及正常細胞性、正常CBC、EMD之完全消退； PR與CR相同，除了骨髓母細胞(及母細胞等效物)減少50%，但＜5%仍然纖維化及發育不良。b CCyR，異常中期相為0%； PCyR，異常中期相減少≥50%。
圖83及84顯示患有骨髓增生及T-淋巴母細胞性淋巴瘤(TLL)之患者在用化合物1治療之前(圖83)及之後(圖84)的基線PET掃描。患者為呈現具有骨髓增生及TLL之50歲男性，其已接受CHOEP化學療法(使用環磷醯胺、多柔比星、依託泊苷、長春新鹼及潑尼松之化學療法)，且沒有反應。患者展現主動脈旁淋巴腺病變及大脾臟。其細胞遺傳學顯示ZMYM2-FGFR1融合。在13.5 mg每天給予化合物1 (2週使用，1週停止)之後，在4個月時(循環6開始時)根據PET掃描，患者達成完全細胞遺傳學緩和及完全淋巴結緩和。此外，脾腫大消退。患者在超過1.5年之後仍然進行治療，且副作用極小。安全性及耐受性
化合物1總體上為良好耐受的。最常見之治療相關有害事件(TRAE)為高磷酸鹽血症(n = 9；64%；以膳食及磷酸鹽結合劑加以管理)、腹瀉(n = 5；36%)、脫髮(n = 4；29%)、血液鹼性磷酸酶增加(n = 3，21%)、消化不良及疲勞以及口腔炎(各自n = 2；14%)。三個患者具有等級3 TRAE：腹瀉(n = 1；導致劑量減少)；白細胞減少(n = 1 )；及鹼性磷酸酶增加(n = 1；導致停止化合物1)。兩個患者具有與治療無關之致命TEAE。一個患者因多個器官衰竭及疾病進展而死亡。一個患者因綠色瘤、脊髓性肉瘤及敗血性休克而死亡。結論
化合物1顯示臨床及細胞遺傳學活性。臨床反應率為65% (7個患者中為CR且4個患者中為PR)。主要細胞遺傳學反應率為77% (6個患者中為CCyR，且4個患者中為PCyR)。在研究中化合物1總體上為患者良好耐受的。
由前述描述，除本文所描述之彼等外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦旨在屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所列舉之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，以全文引用之方式併入本文中。
圖1顯示化合物1，形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2顯示化合物1，形式I之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。
圖3顯示化合物1，形式I之熱重分析(TGA)熱譜圖。
圖4顯示化合物1，形式II之XRPD圖案。
圖5顯示化合物1，形式II之DSC熱譜圖。
圖6顯示化合物1，形式II之TGA熱譜圖。
圖7顯示化合物1，形式IIa之XRPD圖案。
圖8顯示化合物1，形式IIa之DSC熱譜圖。
圖9顯示化合物1，形式IIa之TGA熱譜圖。
圖10顯示化合物1，形式III之XRPD圖案。
圖11顯示化合物1，形式III之DSC熱譜圖。
圖12顯示化合物1，形式III之TGA熱譜圖。
圖13顯示化合物1，形式IV之XRPD圖案。
圖14顯示化合物1，形式IV之DSC熱譜圖。
圖15顯示化合物1，形式IV之TGA熱譜圖。
圖16顯示化合物1，形式V之XRPD圖案。
圖17顯示化合物1，形式V之DSC熱譜圖。
圖18顯示化合物1，形式VI之XRPD圖案。
圖19顯示化合物1，形式VI之DSC熱譜圖。
圖20顯示化合物1，形式VI之TGA熱譜圖。
圖21顯示化合物1，形式VII之XRPD圖案。
圖22顯示化合物1，形式VII之DSC熱譜圖。
圖23顯示化合物1，形式VII之TGA熱譜圖。
圖24顯示化合物1，形式VIII之XRPD圖案。
圖25顯示化合物1，形式VIII之DSC熱譜圖。
圖26顯示化合物1，形式VIII之TGA熱譜圖。
圖27顯示化合物1，形式VIIIa之XRPD圖案。
圖28顯示化合物1，形式IX之XRPD圖案。
圖29顯示化合物1，形式IX之DSC熱譜圖。
圖30顯示化合物1，形式IX之TGA熱譜圖。
圖31顯示化合物1，形式X之XRPD圖案。
圖32顯示化合物1，形式X之DSC熱譜圖。
圖33顯示化合物1，形式X之TGA熱譜圖。
圖34顯示化合物1，形式XI之XRPD圖案。
圖35顯示化合物1，形式XI之DSC熱譜圖。
圖36顯示化合物1，形式XI之TGA熱譜圖。
圖37顯示化合物1，形式XII之XRPD圖案。
圖38顯示化合物1，形式XII之DSC熱譜圖。
圖39顯示化合物1，形式XII之TGA熱譜圖。
圖40顯示化合物1，形式XIII之XRPD圖案。
圖41顯示化合物1，形式XIII之DSC熱譜圖。
圖42顯示化合物1，形式XIII之TGA熱譜圖。
圖43顯示化合物1，形式XIIIa之XRPD圖案。
圖44顯示化合物1，形式XIIIa之DSC熱譜圖。
圖45顯示化合物1，形式XIV之XRPD圖案。
圖46顯示化合物1，形式XIV之DSC熱譜圖。
圖47顯示化合物1，形式XIV之TGA熱譜圖。
圖48顯示化合物1，形式XV之XRPD圖案。
圖49顯示化合物1，形式XV之DSC熱譜圖。
圖50顯示化合物1，形式XV之TGA熱譜圖。
圖51顯示化合物1，形式XVI之XRPD圖案。
圖52顯示化合物1，形式XVI之DSC熱譜圖。
圖53顯示化合物1，形式XVI之TGA熱譜圖。
圖54顯示化合物1，形式XVII之XRPD圖案。
圖55顯示化合物1，形式XVII之DSC熱譜圖。
圖56顯示化合物1，形式XVII之TGA熱譜圖。
圖57顯示化合物1，形式XVIII之XRPD圖案。
圖58顯示化合物1，形式XVIII之DSC熱譜圖。
圖59顯示化合物1，形式XVIII之TGA熱譜圖。
圖60顯示化合物1，形式XIX之XRPD圖案。
圖61顯示化合物1，形式XIX之DSC熱譜圖。
圖62顯示化合物1，形式XIX之TGA熱譜圖。
圖63顯示化合物1，形式XX之XRPD圖案。
圖64顯示化合物1，形式XX之DSC熱譜圖。
圖65顯示化合物1，形式XX之TGA熱譜圖。
圖66顯示化合物1，形式XXI之XRPD圖案。
圖67顯示化合物1，形式XXI之DSC熱譜圖。
圖68顯示化合物1，形式XXII之XRPD圖案。
圖69顯示化合物1，形式XXII之DSC熱譜圖。
圖70顯示化合物1，形式XXIII之XRPD圖案。
圖71顯示化合物1，形式XXIII之DSC熱譜圖。
圖72顯示化合物1，形式XXIII之TGA熱譜圖。
圖73顯示化合物1，形式XXIV之XRPD圖案。
圖74顯示化合物1，形式XXIV之DSC熱譜圖。
圖75顯示化合物1，形式XXIV之TGA熱譜圖。
圖76顯示化合物1，形式XXV之XRPD圖案。
圖77顯示化合物1，形式XXV之DSC熱譜圖。
圖78顯示化合物1，形式XXVI之XRPD圖案。
圖79顯示根據獨立觀察者在具有CCA及FGFR2轉位之患者(隊列A)中目標病變尺寸相較於基線之最佳變化百分比。
圖80顯示治療持續時間及根據獨立觀察者在具有CCA及FGFR2轉位之患者(隊列A)中確認之反應。
圖81顯示在隊列A、B及C中之無進展存活時間(PFS；由獨立觀察者估計)的卡普蘭-梅爾估計值(Kaplan-Meier estimate)。
圖82顯示患有具有FGFR1重排之脊髓/淋巴贅瘤的患者中之臨床及細胞遺傳學反應的概述。
圖83顯示患有骨髓增生及T淋巴母細胞性淋巴瘤(TLL)之患者在用化合物1治療之前的基線PET掃描。
圖84顯示患有骨髓增生及T淋巴母細胞性淋巴瘤(TLL)之患者在用化合物1治療之後的基線PET掃描。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 108115462-A0101-11-0001-1

Claims (119)

  1. 一種具有下式之化合物1之固體形式：
    Figure 03_image001
    化合物1 其中該固體形式具有結晶形式I。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體形式，其具有選自約6.8、約12.9、約25.4、約25.8、約26.2及約27.5度2-θ之一或多個特徵X射線粉末繞射(「XRPD」)峰。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之固體形式，其具有特徵峰實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之固體形式，其在差示掃描量熱法(「DSC」)熱譜圖中具有至少一個在約276℃之溫度處的吸熱峰。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之固體形式，其具有實質上如圖2中所描繪之DSC熱譜圖。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之固體形式，其具有實質上如圖3中所描繪之熱重分析(「TGA」)熱譜圖。
  7. 一種具有下式之化合物1之固體形式：
    Figure 03_image001
    化合物1 其中該固體形式具有結晶形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII、形式XIX、形式XX、形式XXI、形式XXII、形式XXIII、形式XXIV、形式XXV或形式XXVI。
  8. 一種具有下式之化合物1之固體形式：
    Figure 03_image001
    化合物1 其中該固體形式為非晶形。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之固體形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  10. 一種抑制FGFR酶之方法，該方法包括使該酶與如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之固體形式或如申請專利範圍第9項之組合物接觸。
  11. 一種治療患者之癌症之方法，該方法包括向有需要之該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之固體形式或如申請專利範圍第9項之組合物。
  12. 一種製備具有下式之化合物1之形式I的方法，
    Figure 03_image001
    化合物1 該方法包括使化合物1自溶劑中結晶。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該溶劑為二氯甲烷與甲基第三丁基醚之混合物。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該結晶包括a)將化合物1於該溶劑中之溶液加熱至高溫後持續第一時間段及b)冷卻至低溫後持續第二時間段。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該高溫為≥35℃。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該第一時間段為大於5 h。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該低溫為約23℃。
  18. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該第二時間段為大於10 h。
  19. 一種製備具有下式之化合物1之方法，
    Figure 03_image001
    化合物1 該方法包括：a)將具有下式之化合物F8：
    Figure 03_image065
    化合物F8 用鹼進行去保護以提供化合物1，其中P1 為胺基保護基。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中化合物F8之P1 為苯基磺醯基。
  21. 如申請專利範圍第19項或第20項之方法，其中步驟a)中之該鹼為NaOH水溶液。
  22. 如申請專利範圍第19項至第21項中任一項之方法，其中步驟a)中之該去保護係在包含1,4-二噁烷之溶劑中進行。
  23. 如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之方法，其中化合物F8係藉由如下方法製備，該方法包括b)使具有下式之化合物F7：
    Figure 03_image067
    化合物F7 與鹼反應，其中P1 為胺基保護基且R1 為Cl、Br或I。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中步驟b)中之該鹼為六甲基二矽疊氮化鋰。
  25. 如申請專利範圍第23項或第24項之方法，其中化合物F7係藉由如下方法製備，該方法包括c)使具有下式之化合物F6：
    Figure 03_image069
    化合物F6 其中P1 為胺基保護基且R1 為Cl、Br或I； 與異氰酸乙酯反應。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中步驟c)中之該反應係在存在酸之情況下進行。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中步驟c)中之該酸為甲磺酸。
  28. 如申請專利範圍第25項至第27項中任一項之方法，其進一步包括對化合物F7進行純化。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該純化包括在高溫下將化合物F7與第一有機溶劑混合以產生第一混合物；將該第一混合物過濾以產生第一固體；將該第一固體與水混合以產生第二混合物；將該第二混合物過濾以產生第二固體；及將該第二固體與第二有機溶劑混合。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該第一有機溶劑包含乙腈且該第二有機溶劑包含庚烷。
  31. 如申請專利範圍第25項至第30項中任一項之方法，其中化合物F6係藉由如下方法製備，該方法包括d)使具有下式之化合物F4：
    Figure 03_image071
    化合物F4 與具有下式之化合物F5：
    Figure 03_image013
    化合物F5 在存在路易斯酸及還原劑之情況下反應，其中P1 為胺基保護基且R2 為Cl、Br或I。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中步驟d)中之該路易斯酸為氯三甲基矽烷。
  33. 如申請專利範圍第31項之方法，其中步驟d)中之該還原劑為BH3 -THF。
  34. 如申請專利範圍第31項至第33項中任一項之方法，其中化合物F4係藉由如下方法製備，該方法包括e)使具有下式之化合物F3：
    Figure 03_image074
    化合物F3 與酸反應，其中P1 為胺基保護基。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中步驟e)中之該酸為HCl。
  36. 如申請專利範圍第34項或第35項之方法，其中化合物F3係藉由如下方法製備，該方法包括f)使具有下式之化合物F2：
    Figure 03_image076
    化合物F2， 與N-甲醯基嗎啉在存在鹼之情況下反應以形成混合物；及 使該混合物與嗎啉及酸在存在還原劑之情況下接觸。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中步驟f)中之該鹼為二異丙基胺基鋰。
  38. 如申請專利範圍第36項或第37項之方法，其中步驟f)中之該酸為乙酸。
  39. 如申請專利範圍第36項至第38項中任一項之方法，其中步驟f)中之該還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。
  40. 如申請專利範圍第19項至第39項中任一項之方法，其中化合物F2之P1 為苯磺醯基。
  41. 如申請專利範圍第19項至第40項中任一項之方法，其中R1 為Cl。
  42. 一種製備化合物1之方法，該方法包括： a) 使具有下式之化合物2：
    Figure 03_image019
    化合物2 與N-甲醯基嗎啉在存在鹼之情況下接觸，以形成具有下式之化合物2a：
    Figure 03_image021
    化合物2a； b) 使化合物2a與嗎啉在存在酸及還原劑之情況下反應，以形成具有下式之化合物3：
    Figure 03_image023
    化合物3； c) 將化合物3轉化為具有下式之化合物4：
    Figure 03_image025
    化合物4； d) 使化合物4與具有下式之化合物5：
    Figure 03_image027
    化合物5 在存在路易斯酸及還原劑之情況下反應，以形成具有下式之化合物6：
    Figure 03_image028
    化合物6； e) 使化合物6與異氰酸乙酯反應，以形成具有下式之化合物7：
    Figure 03_image030
    化合物7； f) 使化合物7與鹼接觸，以形成具有下式之化合物8：
    Figure 03_image032
    化合物8； 及 g) 使化合物8與鹼接觸。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其進一步包括使化合物1在溶劑中再結晶以產生化合物1之形式I。
  44. 如申請專利範圍第42項或第43項之方法，其中步驟a)中之該鹼為二異丙基胺基鋰。
  45. 如申請專利範圍第42項至第44項中任一項之方法，其中步驟b)中之該酸為乙酸且該還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。
  46. 如申請專利範圍第42項至第45項中任一項之方法，其中步驟c)中之該轉化係在存在鹽酸水溶液之情況下進行。
  47. 如申請專利範圍第42項至第46項中任一項之方法，其中在步驟d)中，該路易斯酸為氯三甲基矽烷且該還原劑為BH3 -THF。
  48. 如申請專利範圍第42項至第47項中任一項之方法，其中步驟e)中之該反應進一步包括對化合物7進行純化。
  49. 如申請專利範圍第42項至第48項中任一項之方法，其中步驟f)中之該鹼為六甲基二矽疊氮化鋰。
  50. 如申請專利範圍第42項至第49項中任一項之方法，其中步驟g)中之該鹼為NaOH。
  51. 一種製備具有下式之化合物2之方法：
    Figure 03_image019
    化合物2 該方法包括： a) 使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與氧化劑接觸，以形成1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物； b) 使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物與氯化劑反應，以形成4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； c) 使4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與三異丙基矽基氯反應，以形成4-氯-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； d) 使4-氯-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶與N,N-二甲基甲醯胺在存在鹼之情況下反應，以形成4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛； e) 使4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛與苯磺醯氯在存在鹼之情況下反應，以形成4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛；及 f) 使4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛與乙二醇在存在酸之情況下反應，以產生化合物2。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中步驟a)中之該氧化劑為間氯過氧苯甲酸。
  53. 如申請專利範圍第51項或第52項之方法，其中步驟b)中之該氯化劑為甲磺醯氯。
  54. 如申請專利範圍第51項至第53項中任一項之方法，其中步驟d)中之該鹼為s-BuLi。
  55. 如申請專利範圍第51項至第54項中任一項之方法，其中步驟e)中之該鹼為碳酸銫。
  56. 如申請專利範圍第51項至第55項中任一項之方法，其中步驟f)中之該酸為對甲苯磺酸。
  57. 一種製備具有下式之化合物4之方法：
    Figure 03_image034
    化合物4 該方法包括： a) 使2-胺基-4-氯吡啶與溴化劑接觸，以形成5-溴-4-氯吡啶-2-胺； b) 使5-溴-4-氯吡啶-2-胺與碘化劑接觸，以形成5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺； c) 使5-溴-4-氯-3-碘吡啶-2-胺與4-(丙-2-炔基)嗎啉在存在催化劑之情況下反應，以形成具有下式之化合物9：
    Figure 03_image035
    化合物9； d) 使化合物9與鹼反應，以形成具有下式之化合物10：
    Figure 03_image037
    化合物10； e) 使化合物10與苯磺醯氯在存在鹼之情況下反應，以形成具有下式之化合物11：
    Figure 03_image039
    化合物11； f) 使化合物11與烷基鹵化鎂劑接觸以形成混合物且將N,N-二甲基甲醯胺添加至該混合物中，以產生化合物4。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中步驟a)中之該溴化劑為N-溴丁二醯亞胺。
  59. 如申請專利範圍第57項或第58項之方法，其中步驟b)中之該碘化劑為碘。
  60. 如申請專利範圍第57項至第59項中任一項之方法，其中步驟b)係在存在硫酸及過碘酸之情況下進行。
  61. 如申請專利範圍第57項至第60項中任一項之方法，其中步驟c)中之該催化劑為CuI與Pd(PPh3 )4 之組合。
  62. 如申請專利範圍第57項至第61項中任一項之方法，其中步驟d)中之該鹼為KOt Bu。
  63. 如申請專利範圍第57項至第62項中任一項之方法，其中步驟e)中之該鹼為NaH。
  64. 如申請專利範圍第57項至第63項中任一項之方法，其中步驟f)中之該烷基鹵化鎂劑為異丙基氯化鎂。
  65. 一種製備具有下式之化合物5之方法：
    Figure 03_image041
    化合物5 該方法包括： a) 使五氟苯甲酸與烷基醇在存在酸之情況下接觸，以形成五氟苯甲酸甲酯； b) 使五氟苯甲酸酯與苯甲胺在存在鹼之情況下反應，以形成4-(苯甲基胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯； c) 使4-(苯甲基胺基)-2,3,5,6-四氟苯甲酸甲酯與甲醇鈉接觸，以形成混合物；將水添加至該混合物中，以產生4-(苯甲基胺基)-3,5-二氟-2,6-二甲氧基苯甲酸； d) 加熱4-(苯甲基胺基)-3,5-二氟-2,6-二甲氧基苯甲酸，以產生N-苯甲基-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺；及 e) 使N-苯甲基-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺與甲酸銨在存在鈀/碳之情況下反應，以形成化合物5。
  66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中步驟a)中之該烷基醇為甲醇，且步驟b)中之該鹼為N,N-二異丙胺。
  67. 一種式F1化合物：
    Figure 03_image043
    F1 或其鹽，其中： P1 為胺基保護基； R1 為Cl、Br或I； R2 及R3 各自獨立地為C1-6 烷氧基；或 R2 及R3 與其連接之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊-2-基或1,3-二氧雜環己-2-基；或 R2 及R3 一起形成側氧基。
  68. 如申請專利範圍第67項之化合物，其具有式F3：
    Figure 03_image045
    F3 或其鹽。
  69. 如申請專利範圍第67項之化合物，具有式F4：
    Figure 03_image047
    F4 或其鹽。
  70. 一種具有式F6之化合物：
    Figure 03_image048
    F6 或其鹽，其中： P1 為胺基保護基； R1 為Cl、Br或I。
  71. 如申請專利範圍第70項之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image028
    化合物6 或其鹽。
  72. 一種具有式F7之化合物：
    Figure 03_image049
    F7 或其鹽，其中： P1 為胺基保護基； R1 為Cl、Br或I。
  73. 如申請專利範圍第72項之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image030
    化合物7 或其鹽。
  74. 如申請專利範圍第67項至第70項及第72項中任一項之化合物或其鹽，其中R1 為Cl。
  75. 一種式F9之化合物：
    Figure 03_image051
    F9 或其鹽，其中R2 及R5 各自獨立地為Br、Cl或I。
  76. 如申請專利範圍第75項之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image035
    化合物9 或其鹽。
  77. 一種式F10之化合物：
    Figure 03_image053
    F10 或其鹽，其中R1 及R4 各自獨立地為Br、Cl或I；且 R6 為H或苯磺醯基。
  78. 如申請專利範圍第77項之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image055
    化合物10 或其鹽。
  79. 如申請專利範圍第77項之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image056
    化合物11 或其鹽。
  80. 一種治療有需要之患者之膽管癌瘤的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之具有下式之化合物1：
    Figure 03_image001
    化合物1。
  81. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該膽管癌瘤為晚期或轉移性膽管癌瘤。
  82. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該膽管癌瘤為手術不可切除之膽管癌瘤。
  83. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該膽管癌瘤為肝內膽管癌瘤。
  84. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該膽管癌瘤為肝外膽管癌瘤。
  85. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該膽管癌瘤為肝門部膽管癌或肝門周膽管癌瘤。
  86. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該膽管癌瘤為遠端肝外膽管癌瘤。
  87. 如申請專利範圍第80項至第86項中任一項之方法，其中該膽管癌瘤之特徵為FGF/FGFR基因改變之腫瘤。
  88. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該腫瘤展現FGFR2轉位。
  89. 如申請專利範圍第88項之方法，其中該FGFR2轉位係選自由以下組成之群：FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1、FGFR2-MACF1、FGFR2內含子17重排。
  90. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該腫瘤展現不為FGFR2轉位之FGF/FGFR改變。
  91. 如申請專利範圍第80項至第86項中任一項之方法，其中該膽管癌瘤不展現FGF/FGFR基因改變之腫瘤。
  92. 如申請專利範圍第80項至第91項中任一項之方法，其中該患者至少一次先前治療已失敗。
  93. 如申請專利範圍第92項之方法，其中該先前治療為手術或放射療法。
  94. 如申請專利範圍第80項至第93項中任一項之方法，其中該患者具有肝炎史。
  95. 如申請專利範圍第94項之方法，其中該肝炎為慢性B型肝炎或C型肝炎。
  96. 如申請專利範圍第80項至第95項中任一項之方法，其中化合物1係經口投與。
  97. 如申請專利範圍第80項至第96項中任一項之方法，其中化合物1係每天一次地投與。
  98. 如申請專利範圍第80項至第96項中任一項之方法，其中化合物1係以約5 mg至約20 mg之日劑量投與。
  99. 如申請專利範圍第80項至第96項中任一項之方法，其中化合物1係以約10 mg至約15 mg之日劑量投與。
  100. 如申請專利範圍第80項至第96項中任一項之方法，其中化合物1係以約13.5 mg之日劑量投與。
  101. 如申請專利範圍第80項至第100項中任一項之方法，其中化合物1係以錠劑形式投與。
  102. 如申請專利範圍第101項之方法，其中該錠劑包含約1 mg至約10 mg之化合物1。
  103. 如申請專利範圍第101項之方法，其中該錠劑包含約1 mg至約5 mg之化合物1。
  104. 如申請專利範圍第101項之方法，其中該錠劑包含約2 mg或約4.5 mg之化合物1。
  105. 一種治療有需要之患者之脊髓/淋巴贅瘤的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之具有下式之化合物1：
    Figure 03_image001
    化合物1。
  106. 如申請專利範圍第105項之方法，其中該等脊髓-淋巴贅瘤為8p11骨髓增生性症候群。
  107. 如申請專利範圍第105項之方法，其中該脊髓/淋巴贅瘤與嗜伊紅性血球增多相關。
  108. 如申請專利範圍第105項之方法，其中該脊髓/淋巴贅瘤展現8p11轉位。
  109. 如申請專利範圍第108項之方法，其中該8p11轉位與FGFR1之活化相關。
  110. 如申請專利範圍第105項至第109項中任一項之方法，其中化合物1係經口投與。
  111. 如申請專利範圍第105項至第110項中任一項之方法，其中化合物1係每天一次地投與。
  112. 如申請專利範圍第105項至第111項中任一項之方法，其中化合物1係以約5 mg至約20 mg之日劑量投與。
  113. 如申請專利範圍第105項至第111項中任一項之方法，其中化合物1係以約10 mg至約15 mg之日劑量投與。
  114. 如申請專利範圍第105項至第111項中任一項之方法，其中化合物1係以約13.5 mg之日劑量投與。
  115. 如申請專利範圍第105項至第114項中任一項之方法，其中化合物1係以錠劑形式投與。
  116. 如申請專利範圍第115項之方法，其中該錠劑包含約1 mg至約10 mg之化合物1。
  117. 如申請專利範圍第115項之方法，其中該錠劑包含約1 mg至約5 mg之化合物1。
  118. 如申請專利範圍第115項之方法，其中該錠劑包含約2 mg或約4.5 mg之化合物1。
  119. 一種增加患有膽管癌瘤之患者的存活時間或無進展存活時間的方法，其中該膽管癌瘤之特徵為FGFR2融合，該方法包括向該患者投與化合物1。
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