TWI591047B - 巨大戟萜醇－３－醯化物iii及巨大戟萜醇－３－胺基甲酸酯化物 - Google Patents

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梁錫富
湯瑪斯 霍伯格
克理斯多夫 曼森
湯瑪斯 維富安
佩兒 韋德索
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Description

巨大戟萜醇-3-醯化物III及巨大戟萜醇-3-胺基甲酸酯化物
本發明係關於3-O-醯基-巨大戟萜醇及3-O-胺甲醯基-巨大戟萜醇之新穎衍生物及其衍生物及其作為藥劑及在療法中之用途。本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物及用該等化合物治療疾病之方法。
巨大戟萜醇-3-當歸酸酯(Ingenol-3-angelate)(PEP005，巨大戟萜醇2-甲基-2-丁烯酸酯(ingenol mebutate))為巨大戟萜醇家族中之一種二萜酯，其自多種大戟屬(Euphorbia)物種分離，尤其自孛艾大戟(Euphorbia peplus)分離。該化合物目前正被用於治療光化性角化症(actinic keratosis)及非黑素瘤(melanoma)皮膚癌之臨床開發中。
WO 99/08994描述自大戟屬植物分離化合物及其在癌症及屬於光化性角化症或日光性角化症之其他贅生性疾病中之用途。
已自多種大戟屬物種分離主要為長鏈飽和及不飽和脂族脂肪酸之巨大戟萜醇-3-醯化物[H.Gotta,Z.Naturforschung,(1984),39b,683-94；K.Abo,Fitoterapia,(1988),244-46；S.Zayed,J.Cancer Res.Clin.Oncol.(2001),127,40-47]。此外，已藉由半合成製備少數巨大戟萜醇-3-醯化物(B.Sorg等人，Z.Naturforsch.,(1982),37b,748-56)。一些此等巨大戟萜醇衍生物已經描述並測試為強刺激劑及強腫瘤促進劑。[B.Sorg等人，Z.Naturforsch.,(1982),37b,748-56；B.Sorg等人，Carcinogenesis,(1987),8,1-4]。
除脂族巨大戟萜醇酯之外，亦已知巨大戟萜醇之芳族酯。已描述鐵海堂鹼C(Milliamine C)，其為一種巨大戟萜醇-3-鄰胺基苯甲酸酯衍生物(Marston,A.Planta Medica,(1983),47,141-47)。亦已描述巨大戟萜醇-3-苯甲酸酯(Sorg,B.；Z Naturforschung,(1982),37b,748-56)。
尚未揭示雜芳族或雜環3-O-醯基巨大戟萜醇衍生物。
尚未揭示巨大戟萜醇-3-胺基甲酸酯化物。以不同方式經取代之巨大戟萜醇胺基甲酸酯化物已在US 5955501、US 5891906、US 5891870及WO 9202484中提及。
當歸酸及當歸酸酯(當以巨大戟萜醇-3-當歸酸酯形式存在時)易於進行雙鍵異構化以形成巴豆酸酯(tiglate ester)，尤其在鹼性pH值下[Beeby,P.,Tetrahedron Lett.(1977),38,3379-3382；Hoskins,W.M.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,(1977),538-544；Bohlmann,F.等人，Chem.Ber.(1970),103,561-563]。
此外，已知巨大戟萜醇-3-醯化物不穩定，這是因為其會重排以產生巨大戟萜醇-5-醯化物及巨大戟萜醇-20-醯化物[Sorg,B.等人，Z.Naturforsch.,(1982),37B,748-756]。
咸信巨大戟萜醇-3-當歸酸酯具有雙重作用模式：1)藉由直接細胞毒性或誘導細胞凋亡達成細胞死亡之誘導及2)藉由嗜中性白血球募集及活化支配免疫刺激效應(Rosen,R.H.等人，J Am Acad Derm(2011),2011年11月電子出版；Ersvaer,E.等人，Toxins,(2010),2,174-194)。奈莫耳濃度之該藥劑會引起對蛋白激酶C(PKC)經典及新穎同功異型物(其中特別重要的是PKCδ)之活化及調節。經由活化PKCδ，該藥劑誘導敏感細胞中之細胞凋亡(Hampson,P.等人，Blood,(2005),106,1362-1368；Cozzi,S.J.等人，Cancer Res,(2006),66,10083-10091)。在高微莫耳濃度下觀測到對癌細胞之快速細胞毒性(Ogbourne,S.M.等人，Cancer Res(2004),64,2833-2839)。經由活化 各種PKC同功異型物，該藥劑亦會誘導促發炎效應，包括促炎性介體之釋放(Challacombe,J.M.等人，J Immunol(2006),177,8123-8132)；血管內皮之活化(Hampson,P.等人，Cancer Immunol Immunother,(2008),57,1241-1251)；經由誘導角質細胞中之介白素8(interleukin 8)來化學引誘嗜中性白血球及經由在動物模型中之輔助性質使CD8+細胞產生特異性抗癌免疫反應(Le,T.T.等人，Vacccine,(2009),27,3053-3062)。
藉由直接細胞毒性或誘導細胞凋亡達成細胞死亡之誘導、及藉由涉及嗜中性白血球募集及活化之免疫刺激效應來施加雙重作用模式之化合物可適用於治療與增生或瘤形成相關之病狀。藉由原發性及/或繼發性壞死誘導細胞死亡之化合物及展現促細胞凋亡效應之化合物可降低非所要之細胞生長並移除非所要細胞，且此外，先天性免疫反應之刺激及輔助效應可增強針對異常或經轉型細胞之生物反應。
藉由原發性及/或繼發性壞死誘導細胞死亡之化合物可適用於治療美容病狀，這是因為此等化合物可殺死或移除非所要組織或細胞。
需要發現藉由細胞毒性或細胞凋亡來誘導細胞死亡及/或誘導免疫刺激效應之新穎巨大戟萜醇衍生物。
本發明提供雜環3-O-醯基巨大戟萜醇衍生物及3-O-胺甲醯基巨大戟萜醇衍生物，其適用於治療與巨大戟萜醇-3-當歸酸酯之使用相關之病狀，或適用於受藉由細胞毒性或誘導細胞凋亡達成之細胞死亡之誘導及/或受免疫刺激效應影響之病狀。
本發明化合物刺激嗜中性白血球氧化爆發(oxidative burst)，其為先天性免疫反應之一部分。
本發明化合物刺激角質細胞IL-8釋放，從而誘導免疫刺激效應。
一些本發明化合物誘導快速壞死。
一些本發明化合物在B16小鼠黑素瘤模型中展現活性，表明該等 化合物具有抗腫瘤活性且能夠殺死贅生性及經轉型細胞。
一些本發明化合物展現有利穩定性。
在一實施例中，本發明提供通式I化合物
其中R為可視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代之雜芳基；或R為雜環烷基或雜環烯基，其中該雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自R8之取代基取代；或R為X；R7表示鹵素、氰基或羥基；或R7表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環烷基烷基或(C3-C7)環烷基烷基，其中該(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環烷基烷基或(C3-C7)環烷基烷基視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；或R7表示-NRaCORb、-CONRaRb、-COORc、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-SRa或-NRaRb；R9表示鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、- NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O；R8表示鹵素、氰基或羥基；或R8表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7)環烷基或雜環烷基，其中該(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7)環烷基或雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自R10之取代基取代，或R8表示-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O、=N-ORa、-O-N=CRaRb、NRaRb或-C(O)N(Ra)O-Rb；R10表示鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O；Ra及Rb表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；Rc表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-Cx)烷基、氰基(C1-Cx)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；X表示-NR11R12其中R11及R12獨立地表示氫，或 其中R11及R12獨立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、雜環烯基烷基、烷基環烷基、烷基環烯基、烷基芳基、烷基雜芳基或烷基雜環烷基，其中該(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、雜環烯基烷基、烷基環烷基、烷基環烯基、烷基芳基、烷基雜芳基或烷基雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自R13之取代基取代；R13表示鹵素、氰基或羥基，或R13表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、(C3-C7)環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、(C3-C7)環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況經一或多個選自R14之取代基取代或R13表示-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd、=O、=N-ORd、-O-N=CRdRe、-NRdRe或-C(O)N(Rd)-ORe其中Rd及Re獨立地表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；Rf表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R14表示鹵素、羥基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRdCORe、-COORf、- OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd或=O；及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物及溶劑合物。
在一實施例中，本發明提供用作療法中之藥劑之式I化合物。
在一實施例中，本發明提供根據式I之化合物用於製造醫藥化合物之用途。
在一實施例中，本發明提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之立體異構體、鹽或活體內可水解酯以及醫藥學上可接受之媒劑或賦形劑的醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供適於局部投藥之醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之立體異構體、鹽或活體內可水解酯以及醫藥學上可接受之媒劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明提供用於治療、預防、改善或防治與增生或瘤形成相關之生理病症或疾病之式I化合物。
在一實施例中，本發明提供式I化合物用於製造供治療、改善或防治與增生或瘤形成相關之生理病症或疾病用之藥劑的用途。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來預防、治療、改善或防治與增生或瘤形成相關之生理病症或疾病的方法。
在一實施例中，本發明提供用於治療或改善美容適應症之式I化合物。
在一實施例中，本發明提供根據式I之化合物用於製造供治療或改善美容適應症用之藥劑的用途。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療或改善美容適應症的方法。
在一實施例中，本發明提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之立體異構體、鹽或活體內可水解酯與一或多種其他治療活性劑組合的醫藥組合物。
本發明之一實施例提供通式I化合物
其中R為可視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代之雜芳基；或R為雜環烷基或雜環烯基，其各者可視情況經一或多個獨立地選自R8之取代基取代；或R為X；R7表示鹵素、氰基或羥基；或R7表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其各者視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；或R7表示-NRaCORb、-CONRaRb、-COORc、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-SRa或-NRaRb；R9表示鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、- NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O；R8表示鹵素、氰基、羥基；或R8表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7)環烷基或雜環烷基，其各者視情況經一或多個獨立地選自R10之取代基取代，或R8表示-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O、=N-ORa、-O-N=CRaRb、NRaRb或-C(O)N(Ra)O-Rb；R10表示鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O；Ra及Rb表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；Rc表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-Cx)烷基、氰基(C1-Cx)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；X表示-NR11R12其中R11及R12獨立地表示氫，或其中R11及R12獨立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔 基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、雜環烯基烷基、烷基環烷基、烷基環烯基、烷基芳基、烷基雜芳基或烷基雜環烷基，其可視情況經一或多個獨立地選自R13之取代基取代；R13表示鹵素、氰基、羥基，或R13表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、(C3-C7)環烷基、雜芳基或雜環烷基，其各者可經一或多個選自R14之取代基取代，或R13表示-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd、=O、=N-ORd、-O-N=CRdRe、-NRdRe或-C(O)N(Rd)-ORe其中Rd及Re獨立地表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；Rf表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；R14表示鹵素、羥基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵基(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd或=O；及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物及溶劑合物。
本發明之另一實施例提供以上通式I化合物，其中R為可視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代之雜芳 基，或R為雜環烷基或雜環烯基，其各者可視情況經一或多個獨立地選自R8之取代基取代，R7表示鹵素、氰基、羥基；或R7表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其各者可視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；或R7表示-NRaCORb、-CONRaRb、-COORc、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-SRa；R9表示鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O；R8表示鹵素、氰基、羥基；或R8表示(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、雜芳基、(C3-C7)環烷基、雜環烷基，其各者視情況經一或多個獨立地選自R10之取代基取代，或R8表示-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O；R10表示鹵素、氰基、羥基、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O；Ra及Rb表示氫、(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基 (C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基；Rc表示(C1-C4)烷基、鹵基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基；及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、水合物及溶劑合物。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中雜芳基為異噁唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基、嘧啶基、1,2,3-三唑基、吲唑基、噌啉基(cinnolyl)或1,2-苯并噁唑基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基、嘧啶基、1,2,3-三唑基、吲唑基、噌啉基、1,2-苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡咯基、異噻唑基、四氫吲唑基或噁二唑基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基或吡咯基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為呋喃基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基或吡咯基，且其中R7表示(C1-C4)烷基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基或吡咯基，且其中R7表示(C1-C2)烷基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基，且其中雜芳基為異噁唑基或呋喃基且其中R7表示(C1-C2)烷基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基或吡咯基，且其中R7表示苯基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為異噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基或吡咯基，且其中R7表示苯基或(C1-C4)烷基且其中R9表示(C1-C4)烷基、鹵素或-ORa。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為吲哚基、吲唑基或四氫吲唑基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜芳基且其中該雜芳基為吲哚基、吲唑基或四氫吲唑基，且其中R7表示(C1-C4)烷基或-ORa。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R7獨立地選自(C1-C4)烷基、芳基或鹵素之群一或多次。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R7獨立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、芳基、芳基烷基、雜環烷基烷基、(C3-C7)環烷基烷基、(C3-C7)環烷基-COORc、-ORa或鹵素之群一或多次。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R7係選自苯基、甲基、乙基、異丙基、Cl或Br。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R7係選自苯基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、哌啶基、第三丁基氧基羰基、苯甲基、四氫哌喃基甲基、-OCH3、環丙基、烯丙基、環丙基甲基、Cl、Br或I。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R9為鹵素或-ORa。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R9為鹵素、-ORa、(C1-C4)烷基或-SO2Ra。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R9為Cl、F或-OCH3。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R9為Cl、F、-OCH3、甲基或甲磺醯基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為雜環烷基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R為雜環烷基或雜環烯基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中雜環烷基為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或5-氧雜雙環[2.2.2]辛烷。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R8為(C1-C4)烷基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R為雜環烷基或雜環烯基且其中該雜環烷基或雜環烯基為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、5-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、氧雜螺[4.5]癸-1-烯基、側氧基-噻唑基、二氫噻唑基、側氧基-哌喃基、氮雜環庚烷基、氮雜雙環[3.2.2]壬烷基、苯并噁嗪基、喹喏啉基、異吲哚啉基、二氫喹啉基、吲哚啉基或二氫喹喏啉基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R為雜環烷基且其中該雜環烷基為吲哚啉基、苯并噁嗪基或二氫喹啉基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R8為甲基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R8為(C1-C4)烷基、芳基或=0。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R為-NR11R12。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、芳基、環烷基、芳基烷基、雜芳基或環烷基烷基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、芳基、環烷基、芳基烷基、雜芳基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔 基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、(C1-C6)烷基、芳基或芳基烷基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、(C1-C4)烷基、環烷基、苯基或苯甲基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、(C1-C4)烷基、苯基或苯甲基，其中該(C1-C4)烷基、苯基或苯甲基視情況經一或多個選自R13之取代基取代，其中R13表示鹵素、(C1-C4)烷基或-ORa。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、苯甲基、環己基、茚滿基、萘滿基、苯乙基、環丙基甲基或吡唑基。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R11及R12獨立地表示氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、苯甲基、環己基、茚滿基、萘滿基、苯乙基、環丙基甲基、吡唑基、異噁唑基甲基、環戊基、環丙基、吡啶基、哌啶基、四氫哌喃基甲基、四氫哌喃基、環丁基、烯丙基、丙炔基或噻唑基。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R13表示(C1-C4)烷基、氰基或F。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R13表示(C1-C4)烷基、氰基、鹵素、=O、-ORa或-COORf。
本發明之一實施例提供上述式I化合物，其中R13表示甲基、氰基、F、=O、-OCH3或-COOC(CH3)3。
本發明之一實施例提供式I化合物，其中R11或R12獨立地表示氫。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為： 巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1S-莰烷酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-苯基三唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-苯基吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-甲基吲唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-甲基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-甲基吲哚-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-苯基噻吩-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-苯基異噁唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-乙基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N,N-二甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(嗎啉-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(吡咯啶-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-苯基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N,N-二乙基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(哌啶-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-苯甲基-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-環己基-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-環己基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-苯基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(茚滿-1-基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-萘滿-1-基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或 巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(環丙基甲基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(異喹啉-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(喹啉-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(啉-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-苯基咪唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-苯基噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,2-苯并噁唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-異丙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-溴嘧啶-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-溴吡啶-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-甲基噻唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基噻唑-5-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,5-二甲基噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,5-二乙基異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1H-吲哚-7-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-第三丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或 巨大戟萜醇3-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-氯-5-異丙基-噻唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-第三丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-((2S)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-乙基-3-異丙基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基吲唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-第三丁基-異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基-3-側氧基-4-氧雜螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-第三丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基異噻唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-碘-3-甲基-異噻唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-(4-甲磺醯基苯基)吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)或 巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-甲基-2-側氧基-3H-噻唑-5-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,2-二甲基吲哚-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4,5-二甲基異噁唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,3-二甲基吲哚-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基-6-側氧基-哌喃-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,3-二甲基吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-環丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-甲基吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)或 巨大戟萜醇3-(1,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-環丙基吡咯-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-(環丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-環戊基-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-環丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(4-側氧基-2,3-二氫喹啉-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(氮雜環庚烷-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-側氧基-2,4-二氫喹喏啉-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-乙基-N-苯基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)或 巨大戟萜醇3-(3-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(異構體A)或巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(異構體B)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(N-(第三丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(異吲哚啉-2-甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-環丁基-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-烯丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-苯基-胺基甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(3,5-二乙基異噁唑-4-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸酯)。
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為巨大戟萜醇3-(吡咯啶-1-甲酸酯)。
定義
在本文中，a及b為整數之術語「(Ca-Cb)烷基」係指具有a至b個碳原子，例如1-7或1-6，諸如1-4或1-3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。因此，例如當a為1且b為7時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基及庚基。
術語「碳環」係指具有多達13個皆為碳之環原子，例如3-13或3-10個環原子之單環、雙環或三環基團且包括芳基、環烷基及環烯基。
術語「環烷基」係指包含3-13個碳原子，諸如3-10，諸如3-8，諸如3-5個碳原子之單環、雙環或三環飽和環烷烴基團且包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚烷基及金剛烷基。
a及b為整數之術語「(Ca-Cb)烯基」係指具有a至b個碳原子，例如2-7或2-6或2-4或2-3個碳原子之單不飽和、雙不飽和或三不飽和直鏈 或分支鏈烯基。因此，例如當a為1且b為7時，該術語包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。
術語「環烯基」係指包含3-13個碳原子，諸如3-10，諸如3-8，諸如3-5個碳原子之單不飽和、雙不飽和或三不飽和非芳族環烴基團(包括多環基團)且包括例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基。
a及b為整數之術語「(Ca-Cb)炔基」係指具有a至b個碳原子，例如2-7或2-6或2-4或2-3個碳原子之包含1-2個C-C參鍵之直鏈或分支鏈烴基團。因此，例如當a為1且b為7時，該術語包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
術語「雜環」係指包含1-4個選自O、N或S之雜原子之如上定義之碳環基團且包括雜芳基、雜環烷基及雜環烯基。
術語「雜環烷基」係指視情況與碳環稠合之包含1-4個選自O、N或S之雜原子的環烷基，包括多環基團。
此外，術語「雜環烷基」係指一種環烷基，包括多環基團，視情況與碳環稠合，包括芳基，其限制條件為經由非芳族環達成連接點，該環烷基包含1-4個選自O、N或S之雜原子。例如哌嗪基、四氫呋喃基、吡咯啶基、二氧戊環基、嗎啉基、咪唑啶基、哌啶基、5-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、二氫喹啉基、吲哚啉基、二氫喹喏啉基、側氧基-噻唑基、側氧基-哌喃基、氮雜環庚烷基、氮雜雙環[3.2.2]壬烷基、苯并噁嗪基、喹喏啉基、異吲哚啉基、吲哚啉基或四氫哌喃基，尤其是四氫呋喃基、吡咯啶基、二氧戊環基、嗎啉基、咪唑啶基、哌啶基或5-氧雜雙環[2.2.2]辛烷。
術語「雜環烯基」係指視情況與碳環稠合之包含1-4個選自O、N 或S之雜原子的如上定義之環烯基(包括多環基團)，例如二氫哌喃基、二氫噻唑基。
術語「芳基」係指包含6-10個碳原子之芳族碳環基團，尤其是苯基，以及視情況與至少一個芳環稠合之碳環基團，尤其是5或6員環基團。因此，該術語包括例如1,2,3,4-四氫-萘基、苯基、萘基、茚基或茚滿基，尤其是苯基、萘基、茚基或茚滿基。
術語「雜芳基」係指視情況與碳環或雜環稠合之雜環芳族環基團，其包含1-4個選自O、S及N之雜原子及1-12個碳原子，諸如1-4個雜原子及1-6個碳原子，特定言之具有1-4個雜原子之5或6員環基團，或具有1-4個雜原子之視情況稠合的雙環基團，且其中至少一個環為芳族環。因此，該術語包括例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,2,4-三唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,3-三唑基、異噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、噌啉基、1,2-苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡咯基、異噻唑基、四氫吲唑基、噁二唑基，尤其是吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,2,4-三唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,3-三唑基、異噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基，或特定言之吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,2,4-三唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,3-三唑基、異噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、噌啉基、1,2-苯并噁唑基。
術語「鹵素」意欲指示來自週期表第7主族之取代基，較佳為氟、氯及溴。
術語「烷氧基」意欲指示具有式-OR(其中R為如上指示之烷基)之基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
術語「鹵烷氧基」意欲指示具有式-O-R-X(1-3)(其中R為如上指示之烷基，且X為如上指示之鹵素)之基團，例如三氟甲氧基。
術語羥基烷基意欲指示具有式-R-OH(其中R為如上指示之烷基)之第一、第二或第三基團，例如羥基甲基或羥基乙基。
術語氰基烷基意欲指示具有式-R-CN(其中R為如上指示之烷基)之第一、第二或第三基團，例如氰基甲基或氰基乙基。
術語鹵烷基意欲指示具有式-R-X(1-3)(其中R為如上指示之烷基，且X為如上指示之鹵素)之第一、第二或第三基團，例如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或二氟甲基。
當兩個或兩個以上上文定義之術語組合使用時，諸如芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及其類似基團，應瞭解，前一提及之基團為後一提及之基團上的取代基，其中與分子之另一部分之連接點在後一基團上。
術語「烷氧基烷基」意欲指示經如上定義之烷氧基取代之如上定義的烷基，亦即-R-O-R(其中各R為如上指示之相同或不同烷基)，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。
術語「環烷基烷基」意欲指示具有式-R'-環烷基(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
術語「環烯基烷基」意欲指示具有式-R'-環烯基(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
術語「芳基烷基」意欲指示具有式-R'-Ar(其中R'為如上定義之烷基且Ar為如上定義之芳基)之基團，諸如
術語「雜芳基烷基」意欲指示具有式-R'-Het(其中R'為如上定義之烷基且Het為如上定義之雜芳基)之基團，諸如
術語「雜環烷基烷基」意欲指示具有式-R'-雜環烷基(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
術語「雜環烯基烷基」意欲指示具有式-R'-雜環烯基(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
術語烷基環烷基意欲指示具有式-環烷基-R'(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
術語「烷基環烯基」意欲指示具有式-環烯基-R'(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
術語「烷基芳基」意欲指示具有式-Ar-R'(其中R'為如上定義之烷基且Ar為如上定義之芳基)之基團，諸如
術語「烷基雜芳基」意欲指示具有式-Het-R'(其中R'為如上定義之烷基且Het為如上定義之雜芳基)之基團，諸如
術語「烷基雜環烷基」意欲指示具有式-雜環烷基-R'(其中R'為如上定義之烷基)之基團，諸如
如用於本文中之任何部分之術語『取代』意欲指示用相容性取代基進行之取代。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲指示藉由使包含鹼性部分之式I化合物與適合的無機或有機酸反應所製備之鹽，該無機或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、膽鹼、己二酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、半乳 糖二酸、乳酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲烷磺酸、水楊酸、丁二酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、胺磺酸或反丁烯二酸。包含酸性部分之式I化合物之醫藥學上可接受之鹽亦可藉由與適合鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氨)或適合的無毒胺(諸如低碳烷基胺，例如三乙胺；羥基-低碳烷基胺，例如2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙基)-胺；環烷基胺，例如二環己胺；或苯甲胺，例如N,N'-二苯甲基乙二胺及二苯甲基胺；或L-精胺酸或L-離胺酸)反應而製備。
本發明另外包括通式I化合物之在展現其藥理學效應之前經受活體內生物轉化的前藥，諸如酯、縮醛、縮酮或其他衍生物。
術語「溶劑合物」意欲指示藉由化合物(例如式I化合物)與溶劑(例如醇、甘油或水)之間的相互作用形成之物質，其中該等物質呈固體形式。當水為溶劑時，該等物質被稱為水合物。
式I化合物可直接藉由自有機溶劑濃縮或藉由自有機溶劑或該溶劑與可為有機或無機共溶劑(諸如水)之共溶劑之混合物結晶或再結晶以結晶形式獲得。晶體可以基本上無溶劑之形式或以溶劑合物，諸如水合物形式分離。本發明涵蓋所有結晶變體及形式以及其混合物。
術語「癌症」在本發明之情形下意欲涵蓋皮膚癌，諸如非黑素瘤皮膚癌、惡性黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、基底細胞癌。基底細胞癌涵蓋結節性基底細胞癌及淺表性基底細胞癌。鱗狀細胞癌涵蓋原位鱗狀細胞癌(鮑文氏病(Bowen's disease))、侵襲性鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、黏膜鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌。其他癌症類型包括血液學癌症，諸如骨髓癌，特定言之諸如急性骨髓白血病及慢性骨髓白血病；前列腺及膀胱癌，包括良性前列腺增生、前列腺上皮內癌(prostatis intraepithelial carcinoma)、膀胱癌、前列腺腺癌及腎細胞癌。其他癌症包括AIDS相關癌症、聽神經瘤(acoustic neoma)、腺囊癌(adenocystic carcinoma)、腎上腺皮質癌(adrenocortical cancer)、原因不明性骨髓細胞化生(agnogenic myeloid metaplasia)、脫髮、泡狀軟部肉瘤(alveolar soft-part sarcoma)、肛門癌、血管肉瘤、再生不能性貧血(aplastic anaemia)、星形細胞瘤(astrocytoma)、共濟失調毛細血管擴張症(ataxia-telangiectasia)、基底細胞癌(bcc)、膀胱癌、骨癌、腸癌、腦幹神經膠質瘤、腦及CNS癌、乳癌、CNS癌、類癌(carcinoid cancers)、子宮頸癌、兒童期腦癌、兒童期癌、兒童期軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、絨膜癌(choriocarcinoma)、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤(dermatof[iota]brosarcoma-protuberans)、促結締組織增生性小圓細胞癌(desmoplastic small round cell cancer)、乳腺管癌(ductal carcinoma)、內分泌癌、子宮內膜癌、室管膜瘤(ependymoma)、食道癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、肝外膽管癌(extra hepatic bile duct cancer)、眼癌、眼黑素瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、輸卵管癌、範可尼貧血(fanconi anaemia)、纖維肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、胃腸類癌、泌尿生殖癌、生殖細胞癌、妊娠性滋養母細胞病(gestational trophoblastic disease)、神經膠質瘤、婦科學癌、血液學惡性疾病(包括急性骨髓白血病)、頭頸部癌、肝細胞癌、遺傳性乳癌、組織細胞增多症(histiocytosis)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、人類乳頭狀瘤病毒、水囊狀胎塊(hydatidiform mole)、高鈣血症(hypercalcemia)、下嚥癌(hypopharynx cancer)、眼內黑素瘤、胰島T細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎臟癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhan's cell histiocytosis)、喉癌、平滑肌肉瘤、李-法美尼症候群(li-fraumeni syndrome)、唇癌、脂肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水腫、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏 淋巴瘤、男性乳癌、惡性桿狀腎臟癌、髓母細胞瘤、間皮瘤、轉移癌、口腔癌(mouth cancer)、多發性內分泌瘤形成(multiple endocrine neoplasia)、蕈樣真菌病(mycosis fungoides)、骨髓發育不良症候群、骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻癌、鼻咽癌、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、奈梅亨破損症候群(nijmegen breakage syndrome)、非小細胞肺癌(nsclc)、眼癌、食道癌、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌(oropharynx cancer)、骨肉瘤、腸造口卵巢癌(ostomy ovarian cancer)、胰臟癌、鼻側癌(paranasal cancer)、副甲狀腺癌(parathyroid cancer)、腮腺癌(parotid gland cancer)、陰莖癌、周邊神經外胚層癌(peripheral neuroectodermal cancers)、垂體癌、真性紅血球增多症(polycythemia vera)、前列腺癌、罕見癌症及相關病症、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、羅思蒙德湯姆遜症候群(rothmund Thomson syndrome)、唾液腺癌、肉瘤、神經鞘瘤、賽紮里症候群(sezary syndrome)、小細胞肺癌(sclc)、小腸癌、軟組織肉瘤、脊髓癌、胃癌、滑膜肉瘤(synovial sarcoma)、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌(膀胱)、移行細胞癌(腎-盂-/-輸尿管)、滋養母細胞癌、尿道癌、泌尿系統癌、尿溶蛋白病(uroplakins)、子宮肉瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)及威爾姆斯癌(Wilms' Cancer)。使用本發明方法治療之實體癌可為原發性病變或可為原發性癌之轉移之結果。此外，若實體癌為原發性癌之轉移，則原發性癌可為如上所述之原發性實體癌或可為分散原發性癌。
在本發明之一實施例中，「癌症」為皮膚癌。
在本發明之實施例中，皮膚癌為非黑素瘤皮膚癌、惡性黑素瘤、梅克爾細胞癌、鱗狀細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌，諸如淺表性基底細胞癌或結節性基底細胞癌。
片語「與增生或瘤形成相關之生理病症或疾病」在本發明之情形下意欲涵蓋以下病症或疾病：諸如皮膚疣(包括常見疣(common warts)(尋常疣(Verruca vulgaris))、足底疣(plantar warts)(足底疣(Verruca plantaris))及扁平疣(flat warts)(扁平疣(verruca plana)))；生殖器疣(尖形濕疣(condyloma acuminatum))；化膿性肉芽腫(Pyogenic granuloma)；血管瘤；硬皮病；癌症及癌前病變，諸如光化性角化症、鱗狀細胞癌(包括原位鱗狀細胞癌(鮑文氏病)、侵襲性鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、黏膜鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌)、基底細胞癌(包括淺表性基底細胞癌及結節性基底細胞癌)、膀胱癌、惡性小痣(Lentigo maligna)、子宮頸發育不良(Cervical dysplasia)、外陰發育不良及肛門發育不良、原發性原位黑素瘤、頭頸部癌、任何癌症之皮膚轉移、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤(Keratoacanthoma)、梅克爾細胞瘤、前列腺癌、蕈樣真菌病、上皮內瘤形成，包括肛門、子宮頸、乳腺管、口部、肛門周圍、前列腺、陰莖、陰道及外陰上皮內瘤形成。
術語「美容適應症」在本發明之情形下意欲涵蓋以下適應症，諸如：皮膚光致損傷(Photodamaged skin)、皮脂溢性角化症(Seborrheic keratosis)、瘢痕、瘢痕瘤(Keloids)、黑斑病(Melasma)、西瓦特皮膚異色病(Poikiloderma of Civatte)、刺紋移除(Tattoo removal)、痣及皮贅(skin tags)。
術語「皮膚光致損傷」在本發明之情形下意欲涵蓋細紋、皺紋及紫外老化。紫外老化常由表皮厚度或表皮萎縮增加顯現且最顯著地由日光性彈性組織增生(即含有彈性蛋白(elastin)之物質僅在真皮-表皮接面以下累積)顯現。膠原蛋白(Collagen)及彈性纖維變成片段並瓦解。在美容層面上，此可觀測為皮膚變紅及/或變厚，導致皮革狀外貌、皮膚脆弱及不規則色素沉著、色澤及彈性喪失、以及皺紋、乾 燥、日斑及深溝形成。
術語「病毒感染」在本發明之情形下意欲涵蓋導致在身體(諸如皮膚、生殖器及口)上形成疣之HPV感染。HPV係指人類乳頭狀瘤病毒。其他病毒係選自腺病毒、乳多泡病毒、疱疹病毒(諸如單純疱疹病毒)、水痘帶狀疱疹病毒、艾普斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、CMV病毒、痘病毒(諸如小痘病毒)、牛痘病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、鼻病毒(Rhinovirus)、脊髓灰白質病毒(poliovirus)、風疹病毒(rubellavirus)、節肢足動物攜帶性病毒(arbovirus)、狂犬病病毒、A型流感病毒及B型流感病毒、麻疹病毒(measlesvirus)、腮腺炎病毒(mumpsvirus)及HIV、HTLV I及HTLV II。在本發明之一實施例中，HPV感染係指常見疣或生殖器疣。
術語「細菌感染」在本發明之情形下意欲涵蓋原核及真核細菌感染及革蘭氏陽性(Gram positive)及革蘭氏陰性(Gram negative)及革蘭氏染色不定細菌及細胞內細菌。細菌之實例包括密螺旋體屬(Treponema)、疏螺旋體屬(Borrelia)、奈瑟菌屬(Neisseria)、退伍軍人桿菌屬(Legionella)、博德氏桿菌屬(Bordetella)、艾氏菌屬(Escherichia)、沙門氏菌屬(Salmonella)、志賀桿菌屬(Shigella)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、弧菌屬(Vibrio)、嗜血桿菌屬(Hemophilus)、立克次體屬(Rickettsia)、披衣菌屬(Chlamydia)、黴漿菌屬(Mycoplasma)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、桿菌屬(Bacillus)、芽孢梭菌屬(Clostridium)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、丙酸桿菌屬(Proprionibacterium)、分枝桿菌屬(Mycobacterium)、尿漿菌屬(Ureaplasma)及李斯特菌屬(Listeria)。特定言之為以下物種：梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、伯氏疏螺旋體(Borrelia Burgdorferi)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoea)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)、大腸桿菌(Escherichia coli)、傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi)、鼠傷寒沙氏桿菌(salmonella typhimurium)、痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、耶氏桿菌(Yersinia pestis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、流行性感冒桿菌(Hemophilus influenza)、落磯山熱立克次體(Rickettsia rickettsii)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、破傷風梭菌(Clostridium tetani)、產氣莢膜梭菌(clostridium perfringens)、白喉桿菌(Corynebacterium diphteriae)、痤瘡丙酸桿菌(Proprionibacterium acne)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)及單核球增多性李氏菌(Listeriare monocytogenes)。低等真核生物體包括酵母及真菌，諸如肺炎肺囊蟲(Pneumocystis nerinii)、白色念珠菌(Candida albicans)、麴菌屬(Aspergillus)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、發癬菌屬(Trichophyton)及小芽孢癬菌屬(Microsporum)。複雜真核生物體包括蠕蟲、昆蟲、蜘蛛、線蟲、阿米巴蟲、溶組織內阿米巴蟲(Entamoeba histolytica)、梨形鞭毛蟲(Giardia lamblia)、陰道毛滴蟲(Trichonomonas vaginalis)、岡比亞布錐蟲(Trypanosoma brucei gembiense)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、大腸纖毛蟲(Blantidium coli)、弓蟲(Toxoplasma gondii)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium)或利什曼原蟲屬(Leishmania)。
在本發明之情形下，術語「創傷癒合」意謂：減小或最小化瘢痕組織或改善創傷及瘢痕減小之美容或功能結果，其中創傷為皮膚創 傷、慢性創傷或例如糖尿病相關創傷，且包括切傷及劃傷、手術切口、刺傷、graces、抓傷、壓傷、擦傷、摩擦傷、慢性創傷、潰瘍、熱效應創傷、化學創傷、由病原性感染所致之創傷、皮膚移植物(skin graft/transplant)供體及接受者部位創傷、免疫反應病狀、口部創傷、胃或腸創傷、軟骨或骨損傷、切除部位創傷及角膜病變。
本發明化合物預期用於治療癌症、光化性角化症、皮脂溢性角化症、病毒感染、細菌感染、創傷癒合及治療皮膚光致損傷。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療淺表性基底細胞癌(BCC)、結節性BCC、鱗狀細胞癌或原位鱗狀細胞癌(SCCIS)。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療光化性角化症。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療皮脂溢性角化症。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療皮膚光致損傷。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療由HPV感染引起之病變。
在本發明之一實施例中，病變為常見疣或生殖器疣。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療原位鱗狀細胞癌或侵襲性鱗狀細胞癌。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療皮膚鱗狀細胞癌、黏膜鱗狀細胞癌或頭頸部鱗狀細胞癌。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療淺表性基底細胞癌或結節性基底細胞癌。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療皮膚疣或 生殖器疣。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療常見疣、足底疣及扁平疣。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療惡性小痣。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療子宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成。
在本發明之一實施例中，本發明化合物預期用於治療急性骨髓白血病。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與式I化合物來治療癌症、光化性角化症、皮脂溢性角化症、病毒感染、細菌感染、創傷癒合及治療皮膚光致損傷之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療光化性角化症之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療皮脂溢性角化症之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療皮膚光致損傷之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療由HPV感染引起之病變之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療常見疣或生殖器疣之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療皮膚鱗狀細胞癌、黏膜鱗狀細胞癌或頭頸部鱗狀細胞癌之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述 式I化合物來治療常見疣、足底疣及扁平疣之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療惡性小痣之方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療子宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成之方法。
在一實施例中，本發明提供根據上述式I之化合物製造用於治療或改善對刺激嗜中性白血球氧化爆發起反應之疾病、病症或病狀之醫藥組合物的用途。
在一實施例中，本發明提供根據上述式I之化合物製造用於治療或改善對刺激角質細胞IL-8釋放起反應之疾病、病症或病狀之醫藥組合物的用途。
在一實施例中，本發明提供根據上述式I之化合物製造用於治療或改善對誘導壞死起反應之疾病、病症或病狀之醫藥組合物的用途。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與根據上述式I之化合物來預防、治療、改善或防治對刺激嗜中性白血球氧化爆發起反應之生理病症或疾病的方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與根據上述式I之化合物來預防、治療、改善或防治對刺激角質細胞IL-8釋放起反應之生理病症或疾病的方法。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與根據上述式I之化合物來預防、治療、改善或防治對誘導壞死起反應之生理病症或疾病的方法。
在一實施例中，本發明提供用於治療或改善對刺激嗜中性白血球氧化爆發起反應之疾病、病症或病狀的根據上述式I之化合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療或改善對刺激角質細胞IL-8 釋放起反應之疾病、病症或病狀的根據上述式I之化合物。
在一實施例中，本發明提供用於治療或改善對誘導壞死起反應之疾病、病症或病狀的根據上述式I之化合物。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與上述式I化合物來治療急性骨髓白血病的方法。
在一實施例中，本發明提供用於治療、預防、改善或防治與光化性角化症、皮脂溢性角化症、癌症、皮膚光致損傷或由HPV感染引起之病變相關之生理病症或疾病的式I化合物。
在一實施例中，本發明提供式I化合物用於製造供治療、改善或防治與光化性角化症、皮脂溢性角化症、癌症、皮膚光致損傷或由HPV感染引起之病變相關之生理病症或疾病用之藥劑的用途。
在一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與式I化合物來預防、治療、改善或防治與光化性角化症、皮脂溢性角化症、癌症、皮膚光致損傷或由HPV感染引起之病變相關之生理病症或疾病的方法。
醫藥組合物
對於在療法中之使用，本發明化合物通常呈醫藥組合物形式。因此，本發明係關於包含式I化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑或媒劑之醫藥組合物。賦形劑在可與組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須為「可接受的」。
本發明之醫藥組合物可呈用於經口、非經腸、經眼、經皮、關節內、局部、經肺、經鼻、頰內或直腸投藥之單位劑型，諸如錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑，酏劑、糖漿、乳液、安瓿、栓劑或非經腸溶液或懸浮液；或呈適於本發明化合物之調配且符合公認規範，諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2000,Lippincott Williams & Wilkins中所揭示者之任何其他樣式。
對於以錠劑或膠囊形式進行經口投藥而言，式I化合物可適合地與經口無毒的醫藥學上可接受之載劑(諸如乙醇、甘油、水或其類似物)組合。此外，適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑、調味劑及著色劑可酌情添加至混合物中。適合黏合劑包括例如乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠(acacia gum)、黃蓍膠(tragacanth gum)、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或其類似物。潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或其類似物。崩解劑包括例如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)或其類似物。用於膠囊之其他賦形劑包括聚乙二醇(macrogols)或脂質。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，式I之活性化合物與一或多種賦形劑(諸如以上所述者)及其他醫藥稀釋劑(諸如水)混合以製備含有式I化合物之均質混合物之固體預調配組合物。術語「均質」應理解為意謂式I化合物均勻分散遍及組合物以使組合物可易於再分成等效單位劑型，諸如錠劑或膠囊。
化合物可以劑量單位形式在適當間隔下一天投與一或多次，然而，始終視患者狀況而定且根據醫學從業者開具之處方。調配物之劑量單位宜含有介於0.01mg與200mg之間，較佳0.01mg與20mg之間，諸如0.01與5mg之間的式I化合物。
本發明化合物之適合劑量將尤其視患者之年齡及狀況、欲治療之疾病之嚴重性及執業醫師熟知之其他因素而定。化合物可根據不同給藥時程，例如每日或以每週間隔經口、非經腸或局部投與。一般而言，單次劑量將在每公斤體重0.01至200毫克之範圍內。化合物可以大丸劑形式投與(亦即一次性投與全部每日劑量)或以分次劑量一天投與兩次或兩次以上。
若治療涉及投與另一治療活性化合物，則推薦查閱Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman及L.E.Limbird(編)，McGraw-Hill 1995以獲得該等化合物之適用劑量。本發明化合物可與一或多種其他活性化合物相伴或依序投與。
用於本發明化合物之經口或非經腸投藥之液體調配物包括例如水性溶液、糖漿、水性或油性懸浮液及含食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之乳液。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合成或天然膠(諸如黃蓍膠)、海藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮。
對於非經腸投藥，例如肌肉內、腹膜內、皮下或靜脈內注射或輸注，醫藥組合物較佳包含式I化合物溶解(dissolved/solubilised)於適當醫藥學上可接受之溶劑中。對於非經腸投藥，本發明組合物可包括無菌水性或非水性溶劑，特定言之水、等張生理鹽水、等張葡萄糖溶液、緩衝溶液或習知用於治療活性物質之非經腸投藥之其他溶劑。組合物可藉由例如經細菌截留過濾器過濾、向組合物中添加殺菌劑、照射組合物或加熱組合物來殺菌。或者，本發明化合物可以在使用之前即刻溶解於無菌溶劑中之無菌固體製劑形式，例如冷凍乾燥散劑形式提供。意欲用於非經腸投藥之組合物可另外包含習知添加劑，諸如穩定劑、緩衝劑或防腐劑，例如抗氧化劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯或其類似物。
用於直腸投藥之組合物可呈併有活性成分及載劑(諸如可可脂)之栓劑形式或呈灌腸劑形式。適用於關節內投藥之組合物可呈活性成分之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質體調配物或生物可降解聚合物系統亦可用於提供用於關節內投藥與眼部投藥兩者之活性成分。
適用於局部投藥(包括眼科治療)之組合物包括液體或半液體製 劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠、塗劑、水包油型或油包水型乳液(諸如乳膏、軟膏或糊劑)；或溶液或懸浮液(諸如滴劑)。用於眼科治療之組合物可較佳另外含有環糊精。適用於向鼻腔或口腔投與或適用於吸入之組合物包括散劑、自推進及噴霧調配物，諸如氣溶膠及霧化劑。
人類皮膚(特定言之外層、角質層)提供有效對抗微生物病原體及有毒化學物質之滲透的障壁。儘管此皮膚性質通常有益，但其使醫藥品之真皮投藥變得複雜，因為若非大多數亦有大量用於罹患真皮疾病之患者之皮膚上的活性成分可能不滲透入其發揮其活性所處之活性皮膚層中。
皮膚之滲透係藉由添加包括異丙醇、亞碸、氮酮、吡咯啶、烷醇及二醇之滲透增強劑來促進。在本發明之實施例中，滲透增強劑包括DMSO、月桂氮酮(laurocapram)、2-吡咯啶酮、癸醇及丙二醇。在本發明之一實施例中，滲透增強劑為異丙醇。
在本發明之實施例中，將治療活性化合物溶解於適合溶劑中。適合溶劑為二醇、酮、乙酸酯及醚。巨大戟萜醇化合物已顯示在諸如苯甲醇及異丙醇之醇中具有良好穩定性。一般而言，巨大戟萜醇化合物先前已顯示在較低pH值下具有良好穩定性。在本發明之實施例中，醫藥調配物之pH值低於7。在本發明之實施例中，醫藥調配物之pH值低於6。在本發明之實施例中，醫藥調配物之pH值低於4.5。在本發明之實施例中，醫藥調配物之pH值低於4.0。在本發明之實施例中，醫藥調配物之pH值低於4.5且不小於2.5。在本發明之實施例中，醫藥調配物之pH值低於4.0且不小於2.5。較佳pH值範圍可藉由包括適當緩衝劑來獲得。在本發明之一實施例中，緩衝劑為乙酸鹽緩衝劑。在本發明之實施例中，使用檸檬酸鹽緩衝劑。在本發明之實施例中，使用混合檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑。
在一個實施例中，組合物為軟膏。根據當前FDA分類，軟膏為一 種可含有多達20重量%之水及揮發物質且在媒劑中含有50重量%以上烴、蠟或多元醇的半固體劑型。因此，根據本發明，軟膏可為油包水型組合物，在該情況下，奈米懸浮液可原樣添加至組合物之親脂性組分中，以使組合物含有多達10重量%或較佳多達5重量%之水相。或者，組合物可為含有以組合物之重量計小於約2%、較佳小於1%之游離水之非水性軟膏。
軟膏載劑可適合地含有選自由鏈長C5-60之烴及其混合物組成之石蠟的石蠟。常使用之軟膏載劑為石蠟脂、或由峰值在約C40-44下之不同鏈長之烴構成的白色軟石蠟、或石蠟脂與液體石蠟(由峰值在C28-40下之不同鏈長之烴組成)之混合物。儘管石蠟脂提供對所處理皮膚表面局部之閉塞，從而減少水之經皮損失並增強組合物中之活性成分之治療作用，但其傾向於具有在施用之後持續相當一段時間之油膩感及/或黏黏感且其不易於塗抹。因此，可能較佳的是採用由鏈長稍微降低之烴組成之石蠟，諸如由峰值在C14-16、C18-22、C20-22、C20-26下之鏈長之烴或其混合物組成之石蠟。已發現此等石蠟更具有化妝品可接受性，這是因為其在施用時之黏黏性及/或油膩性較小且更易於塗抹。因此，預期其會導致患者順應性改善。此類型之適合石蠟係由Sonneborn製造且以商標名Sonnecone銷售，例如Sonnecone CM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2及Sonnecone HV。在以引用的方式併入本文中之WO 08/141078中進一步揭示並表徵此等石蠟。(石蠟之烴組成已藉由氣相層析確定。)
為賦予組合物以所要黏度，其可適合地包括親脂性黏度增加成分，諸如蠟。蠟可為由高分子量烴(例如飽和C35-70烷烴)之混合物構成之礦蠟，諸如微晶蠟。或者，蠟可為植物蠟或動物蠟，例如C14-32脂肪酸與C14-32脂肪醇之酯，諸如蜂蠟。黏度增加成分之量可視成分之黏力而變化，但可通常在組合物之約1-20重量%之範圍內。當黏度增 加成分為微晶蠟時，其通常以在組合物之約5-15重量%之範圍內之量，例如約10重量%之量存在。
為維持組合物之良好物理穩定性，特定言之避免其中水相與脂質相分離，可能有利的是包括HLB值為3-8之油包水型乳化劑。此等乳化劑之實例為聚氧乙烯C8-22烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯油烯基醚或聚氧乙烯月桂基醚。乳化劑之量通常在組合物之2-10% w/w之範圍內。
在另一實施例中，組合物為可包含與軟膏類似之組分但通常為含有大量水之水包油型乳液的乳膏。
組合物亦可包含通常用於真皮調配物中之其他組分，例如抗氧化劑(例如α-生育酚)、防腐劑(諸如苯甲醇、乙二胺四乙酸鈉)、色素、皮膚緩解劑、皮膚修補劑及皮膚調節劑，諸如尿素、尿囊素(allantoin)或沒藥醇(bisabolol)，參見CTFA Cosmetic Ingredients Handbook，第2版，1992。在本發明之一實施例中，防腐劑為苯甲醇。
在一實施例中，組合物為凝膠。適合膠凝劑包括水溶性纖維素衍生之聚合物，諸如羥烷基纖維素聚合物。在本發明之實施例中，聚合物為羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。其他膠凝劑為纖維素，諸如羧甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素及甲基纖維素；卡波姆(carbomer)，諸如卡波莫(carbopol)及角叉菜膠(carrageenans)。在本發明之實施例中，膠凝劑為纖維素衍生之膠凝劑。在本發明之實施例中，纖維素為羥烷基纖維素，諸如羥乙基纖維素。
在本發明之一實施例中，組合物包含活性化合物、滲透增強劑、防腐劑、膠凝劑及緩衝劑，pH值低於4且不小於2.5。對於局部投藥，式I化合物可通常以組合物之0.001至20重量%，諸如0.01%至約 10%之量存在。在本發明之實施例中，活性化合物係以0.05-1%存在。在本發明之一實施例中，活性化合物係以0.01-0.5%存在。在本發明之一實施例中，活性化合物係以約0.1%之濃度存在。在本發明之一實施例中，組合物包含0.005-0.1%活性化合物、20-40%異丙醇、0.5-10%苯甲醇、0.5-5%羥乙基纖維素及補足100%之檸檬酸鹽緩衝劑。
供局部施用之呈凝膠形式之巨大戟萜醇衍生物之調配物已於WO07/068963中描述，該專利以引用的方式併入本文中。
製備方法
式I化合物可例如使用以下概述之反應及技術以及如熟習此項技術者所瞭解之合成有機化學技術中已知的方法或其變化形式製備。較佳方法包括(但不限於)以下所述者。反應係在適於所用試劑及物質且適於所實現之轉化的溶劑中進行。此外，在下述合成方法中，應瞭解，所有提出之反應條件(包括溶劑之選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)皆被選為用於彼反應之標準條件，其應易於由熟習此項技術者所認識到。並非所有屬於某一既定類別之化合物皆可與一些所述方法中所需之一些反應條件相容。對可與反應條件相容之取代基之此等限制將易於為熟習此項技術者顯而易知且可使用替代方法。必要時，本發明化合物或任何中間物可使用合成有機化學家熟知之標準方法，例如W.Armarego「Purification of Laboratory Chemicals」，Butterworth-Heinemann，第6版，2009中所述之方法純化。起始物質為市售已知化合物，或其可藉由熟習此項技術者熟知之常規合成方法製備。
本發明化合物可例如根據下列非限制性通用方法及實例製備。
流程I
通式I化合物可例如根據流程1、2、3或4，藉由根據於(但不限於)「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007或P.J.Kocienski,「Protecting Groups」，第3版G.Thieme,2003及其中引用之參考文獻中所述之方法使巨大戟萜醇與羥基保護劑或二羥基保護劑反應以產生經保護之巨大戟萜醇衍生物a或c而合成。
舉例而言，保護基(Pg)為三苯甲基之化合物a可藉由使巨大戟萜醇與三苯甲基試劑(諸如氟硼酸三苯甲基吡錠或三苯甲基氯化物)在鹼存在或不存在下在適合溶劑(諸如吡啶、N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中反應而合成(例如Opferkuch等人，Z.Naturforschung,(1981),36B,878)。
保護基(Pg)為矽烷基之化合物a可例如藉由使巨大戟萜醇與矽烷基氯化物(諸如第三丁基二甲基矽烷基氯化物、第三丁基二苯基矽烷基氯化物或三異丙基矽烷基氯化物)在適合鹼(諸如咪唑、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或4-(N,N-二甲胺基)吡啶)存在下在適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、吡啶、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中反應而合成(例如Sorg,B.等人，Z.Naturforsch.,(1982),37B,1640-47)，或藉由使化合物(II)與三氟甲磺酸矽烷酯(諸如三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯)在適合鹼(諸如三乙胺)存在下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷)中反應而合成。
Pg為2-四氫哌喃基之化合物a可例如藉由使巨大戟萜醇與二氫哌喃在適合酸(諸如對甲苯磺酸)存在下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷或乙腈)中反應而合成。
保護基(Pg)表示縮醛(諸如亞苯甲基縮醛)之化合物c可例如藉由使巨大戟萜醇與苯甲醛或苯甲醛二甲縮醛在適合酸(諸如對甲苯磺酸)存在下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中反應而製備。
保護基(Pg)表示縮酮(諸如亞異丙基縮酮)之化合物c可例如藉由使巨大戟萜醇與酮(諸如丙酮)或二甲氧基縮酮(諸如2,2-二甲氧基丙烷)，在適合酸(諸如對甲苯磺酸)存在下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中反應而合成(例如B.Sorg,Z.Naturforsch.(1982),37b,748-756)。丙酮及2,2-二甲氧基丙烷亦可充當溶劑。
如流程1及2中所描述，經保護之巨大戟萜醇衍生物a或c可根據於(但不限於)J.Otera,「Esterification」，Wiley-VCH,2003及其中引用之參考文獻中所述之用於使羥基酯化之方法酯化，以產生通式b或d之化合物。化合物b或d可例如藉由使化合物a或c與活化酸衍生物(諸如酸鹵化物，諸如酸氯化物)反應而合成。藉由與酸氯化物反應達成之酯 化可在適合溶劑(諸如二氯甲烷或甲苯)中，在無活化劑下進行，或其可在鹼(諸如吡啶、三乙胺或4-(N,N-二甲胺基)吡啶)存在下進行(例如B.Sorg,Z.Naturforsch.(1982),37b,748-756)。
化合物b或d可例如藉由使化合物a或c與活化酸衍生物(諸如酸酐)反應而合成。藉由與酸酐反應達成之酯化可在無催化劑下進行(例如Opferkuch等人，Z.Naturforschung,(1981),36B,878)，或在酸性催化劑存在下使用酸(諸如過氯酸或路易斯酸(Lewis acid)(諸如三氟甲磺酸鈧(III)或三氟甲磺酸鉍(III)))，或在鹼(諸如碳酸氫鈉或三乙胺)存在下進行。
化合物b或d可例如藉由使化合物a或c與活化酸衍生物(諸如酸(諸如三氯苯甲酸)之混合酸酐)反應而合成。藉由與混合酸酐反應達成之酯化可在適合溶劑中，在無催化劑下進行，或在酸性催化劑存在下，使用酸(諸如過氯酸或路易斯酸(諸如三氟甲磺酸鈧(III)或三氟甲磺酸鉍(III)))，或在鹼(諸如碳酸氫鈉或三乙胺)存在下進行。
化合物b或d可例如藉由使化合物a或c與酸在偶合試劑(諸如碳化二亞胺，諸如二環己基碳化二亞胺或N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺)存在下在鹼(諸如4-(N,N-二甲胺基)吡啶)存在或不存在下及在有或無催化劑(諸如4-(N,N-二甲胺基)吡啶)下在適合溶劑(諸如二氯甲烷)中反應而合成(例如Appendino等人，Eur.J.Org.Chem.(1999),3413)。固體負載型偶合試劑亦可用於酯化步驟中[Nam,N.-H.,Journal of Combinatorial Chemistry,(2003),5,479-545；或J.Otera,「Esterification」,Wiley-VCH,2003]。
以上流程1或2之式b、d或I之化合物可例如藉由使化合物a、c或巨大戟萜醇與醯基供體(諸如酸酐、酯(諸如乙烯酯或硫酯))在酶(諸如脂肪酶或酯酶)存在下反應達成酶促酯化而合成。
如流程3及4中所描述，經保護之巨大戟萜醇衍生物a或c可根據於 (但不限於)H.Eckert,「Functions Containing a Carbonyl Group and at Least One Chalcogen(but not Halogen)」,「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor編，第6卷，第440-444頁，Elsevier,2005及其中引用之參考文獻中所述之用於使羥基胺甲醯化之方法而胺甲醯化以產生通式b或d之化合物。化合物b或d可例如藉由使化合物a或c與活化胺基甲酸衍生物(諸如胺甲醯鹵化物，諸如胺甲醯氯)反應而合成。藉由與胺甲醯氯反應達成之胺甲醯化可在適合溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中在無活化劑下進行，或其可在鹼(諸如吡啶、三乙胺、碳酸鉀或4-(N,N-二甲胺基)吡啶)存在下進行。
化合物b或d可例如藉由使化合物a或c與異氰酸酯反應產生N-單取代胺基甲酸酯化物而合成。藉由與異氰酸酯反應達成之胺基甲酸酯形成可在適合溶劑(諸如二氯甲烷或乙腈)中在無催化劑下進行，或其可在鹼(諸如三乙胺)存在下進行。
式I化合物可藉由根據於(但不限於)「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007或P.J.Kocienski,「Protecting Groups」，第3版G.Thieme,2003及其中引用之參考文獻中所述之用於脫除羥基或二羥基保護基之方法自具有通用結構b或d之化合物選擇性移除保護基Pg而製備。
通式I化合物可例如藉由在適合酸(諸如氯化氫水溶液、乙酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸)存在下在適合溶劑(諸如甲醇或四氫呋喃水溶液)中分解保護基而自Pg表示縮醛(諸如亞苯甲基縮醛)或縮酮(諸如亞異丙基縮酮)之通式d化合物製備。
通式I化合物可例如藉由分解縮醛部分，例如藉由在適合酸(諸如對甲苯磺酸)存在下在適合溶劑(諸如甲醇)中進行酸催化分解而自Pg表示烷氧基烷基(諸如2-四氫哌喃基)之通式b化合物製備。
通式I化合物可例如藉由使化合物b與適合酸(諸如氯化氫)在適合溶劑(諸如甲醇)中反應或藉由與氟化物來源(諸如氟化四正丁基銨或四氟矽烷)在適合溶劑(諸如四氫呋喃或乙腈)中反應而自Pg表示矽烷基(諸如第三丁基二甲基矽烷基)之通式b化合物製備。
通式I化合物可例如藉由使化合物b與適合酸(諸如甲酸或三氟乙酸)在適合溶劑(諸如乙醚、甲醇或二氯甲烷)中反應而自Pg表示三苯甲基之通式b化合物製備。
實例
總則
除非另外描述，否則所用之所有起始物質皆可購得。對於1H核磁共振(NMR)光譜，引用化學位移值(δ)(以ppm計)；四甲基矽烷(δ=0.00)係作為標準物。給出所確定之單峰(s)、雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)之值或範圍(m)。胺基甲酸酯化物可由於存在順/反旋轉異構體而顯示雙重信號。除非另外規定，否則所用之所有有機溶劑皆無水。在矽膠上進行急驟層析。除非另外說明，否則乙酸乙酯與庚烷之適當混合物用作溶離劑。化合物係在TLC板上藉由用高錳酸鉀水溶液顯影來偵測。
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物
將巨大戟萜醇(1.00g，2.30mmol)溶解於對甲苯磺酸單水合物於丙酮(0.47mg/mL，22.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液25分鐘。向此溶液中添加NaHCO3飽和水溶液(0.2mL)。在真空中濃縮所得混 合物。殘餘物溶解於鹽水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯19：1→庚烷/乙酸乙酯0：1)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(616mg，69%)。(亦參見：Opferkuch,H.J.等人，Z.Naturforsch.,(1981),86b,878-887。)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.91(q,J=1.5Hz,1H),5.79(m,1H),4.25(d,J=4.5Hz,1H),4.20-4.07(m,3H),3.93(s,1H),3.51(s,1H),2.57-2.41(m,2H),2.25(ddd,J=15.7,8.4,2.9Hz,1H),1.85(d,J=1.5Hz,3H),1.77(dt,J=15.8,5.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.35(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),1.00-0.87(m,4H),0.70(td,J=8.4,6.4Hz,1H)。
製備通式II化合物之通用程序
程序a
在室溫下攪拌甲酸(0.100mmol)、二環己基碳化二亞胺(0.100mmol)、4-(N,N-二甲胺基)-吡啶(0.0025mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.050mmol)於二氯甲烷中之混合物20-24小時。混合物與乙酸乙酯混合，過濾且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物。
程序b
在55℃下攪拌醯氯(0.0625mmol)、二異丙基乙胺(0.075mmol)、4-(N,N-二甲胺基)-吡啶(0.070mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物 (0.050mmol)於四氫呋喃中之混合物6-20小時。混合物與乙酸乙酯混合，過濾且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物。
程序c
在150℃下於微波爐中攪拌甲酸(0.100mmol)、二環己基碳化二亞胺(0.100mmol)、4-(N,N-二甲胺基)-吡啶(0.025mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.050mmol)於乙腈中之混合物5分鐘。混合物與乙酸乙酯混合，過濾且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物。
程序d
在150℃下於微波爐中攪拌醯氯(0.125mmol)、二異丙基乙胺(0.250mmol)、4-(N,N-二甲胺基)-吡啶(0.025mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.050mmol)於乙腈中之混合物10-30分鐘。混合物與乙酸乙酯混合，過濾且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生呈白色固體狀之標題化合物。
製備通式I化合物之通用程序
程序e
在氬氣下將巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-醯化物或巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-胺基甲酸酯(0.10mmol)溶解於四氫呋喃(0.47mL) 中。添加HCl水溶液(4M，4.7μL)。在室溫下攪拌溶液20-27小時。四氫呋喃可用甲醇替換且在室溫下之反應時間縮短至0.5小時。在真空中濃縮溶液。殘餘物藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯5：1→庚烷/乙酸乙酯3：7)純化，產生標題化合物。對於極性更大之化合物，使用二氯甲烷/甲醇98：2→二氯甲烷/甲醇95：5梯度。
製備胺甲醯氯之通用程序
程序f
在0℃下向二級胺(1.2mmol)於二氯甲烷(2ml)中之溶液中依次添加碳酸氫鉀(3.0mmol)或三級胺(諸如三乙胺或吡啶)及三光氣(1.0mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時，過濾且用二氯甲烷洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，產生標題化合物。
製備通式III之巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-胺基甲酸酯化合物之通用程序
程序g
在80℃下攪拌胺甲醯氯(0.390mmol)、碳酸鉀(0.616mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.077mmol)於乙腈中之混合物16-24小時。過濾混合物且用二氯甲烷洗滌。合併之濾液在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生標題化合物。
程序h
在160℃下於微波爐中攪拌胺甲醯氯(0.390mmol)、碳酸鉀(0.616mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.077mmol)於乙腈中之混合物10分鐘。過濾混合物且用二氯甲烷洗滌。合併之濾液在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生標題化合物。
程序i
在80℃下攪拌異氰酸酯(0.231mmol)、碳酸鉀(0.385mmol)及巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.077mmol)於乙腈中之混合物16-24小時。過濾混合物且用二氯甲烷洗滌。合併之濾液在真空中濃縮且藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生標題化合物。
程序j
在0℃下在氬氣氛圍下向巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物(0.10mmol)於四氫呋喃中之溶液中逐滴添加含1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之THF(0.10mmol)。在攪拌10分鐘之後，逐滴添加溶解於0.2ml THF中之胺甲醯氯(0.20mmol)且反應混合物緩慢返回至室溫隔夜。向混合物中依次添加2滴水及二氯甲烷(1ml)，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由急驟層析(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7：3)純化，產生標題化合物。
製備4-芳基取代之1-甲基吡唑-5-甲酸之通用程序
程序k
採用由G.C.Fu等人Angew.Chem.2006,118,1304-1306描述之方法。
在180℃下在氬氣氛圍中於微波爐中攪拌1-甲基-4-溴吡唑-5-甲酸 (1mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.1mmol)、三環己基膦(0.2mmol)、磷酸鉀(3mmol)及適當苯基酸(1.5mmol)、水(2mL)及二噁烷(4mL)之非均質混合物20分鐘。冷卻混合物至室溫且部分蒸發，添加5N NaOH水溶液(1mL)，用乙醚洗滌3次。水溶液用4N HCl酸化，沈澱藉由過濾分離且乾燥以提供粗產物4-芳基取代之1-甲基吡唑-5-甲酸，其不經進一步純化即使用。
製備601：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-異噁唑-4-甲酸酯(化合物601)
化合物601係根據程序d製備。
起始物質：5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-異噁唑-4-羰基氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.41-7.33(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.08-7.02(m,1H),5.85-5.84(d,1H),5.76-5.74(m,1H),5.57(s,1H),4.23-4.06(m,3H),3.94(s,1H),3.18(s,1H),2.82(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.61(d,3H),1.47(s,3H),1.39(s,3H),1.03(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.78(m,1H),0.73(d,3H),0.66-0.58(m,1H)。
製備602：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物602)
化合物602係根據程序d製備。
起始物質：5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.57-7.53(m,2H),7.47-7.37(m,3H),5.95(d,1H),5.76(m,1H),5.68(s,1H),4.23-4.04(m,3H),3.97(s,1H),3.12(s,1H),2.77(s,3H),2.11-2.01(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.72(d,3H),1.59-1.49(m,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.80(m,1H),0.71(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
製備603
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1S-莰烷酸酯)(化合物603)
化合物603係根據程序d製備。
起始物質：(1S)-莰烷氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.10-6.09(m,1H),5.80-5.79(m,1H),5.66(s,1H),4.25-4.11(m,3H),4.02(s,1H),3.17(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.79-1.65(m,5H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.86(m,7H),0.73-0.65(m,1H)。
製備604：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-苯基三唑-4-甲酸酯)(化合物604)
化合物604係根據程序c製備。
起始物質：3-苯基三唑-4-甲酸。
製備605：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-苯基吡唑-3-甲酸酯)(化合物605)
化合物605係根據程序h製備，其中「胺甲醯氯」用2-苯基吡唑-3-羰基氯替換。
製備606：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物 606)
化合物606係根據程序h製備，其中「胺甲醯氯」用1-甲基吲唑-3-羰基氯替換。
製備607：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物607)
化合物607係根據程序c製備。
起始物質：3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12(m,1H),5.82-5.80(m,1H),5.72(s,1H),4.28-4.11(m,3H),4.05(s,1H),3.26(s,1H),2.89(q,2H),2.65(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.28(t,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備608：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物608)
化合物608係根據程序c製備。
起始物質：3,5-二甲基-異噁唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12(s,1H),5.81-5.80(m,1H),5.70(s,1H),4.27-4.11(m,3H),4.05(s,1H),3.27(s,1H),2.65(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.43(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.82-1.70(m,4H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.65(m,1H)。
製備609：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物609)
化合物609係根據程序c製備。
起始物質：1-甲基吲哚-3-甲酸。
製備610：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-苯基噻吩-2-甲酸酯)(化合物610)
化合物610係根據程序c製備。
起始物質：3-苯基噻吩-2-甲酸。
製備611：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-苯基異噁唑-3-甲酸酯)(化合物611)
化合物611係根據程序d製備。
起始物質：5-苯基異噁唑-3-羰基氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.83-7.78(m,2H),7.52-7.47(m,3H),6.90(s,1H),6-16-6.15(m,1H),5.81(m,2H),4.28-4.08(m,4H),3.29(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.85(d,3H),1.82-1.75(m,1H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.08(s,3H),1.05(d,3H),1.04(s,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
製備612：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(異喹啉-1-甲酸酯)(化合物612)
化合物612係根據程序c製備。
起始物質：異喹啉-1-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.76-8.73(m,1H),8.58(d,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.77-7.72(m,1H),7.70-7.64(m,1H),6.15(m,1H),6.00(s,1H),5.82-5.80(m,1H),4.47(s,1H),4.29-4.22(m,3H), 4.10(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.90(d,3H),1.87-180(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),0.98-0.88(m,4H),0.77-0.69(m,1H)。
製備613：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(喹啉-4-甲酸酯)(化合物613)
化合物613係根據程序c製備。
起始物質：喹啉-4-甲酸。
製備614：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-( 啉-4-甲酸酯)(化合物614)
化合物614係根據程序c製備。
起始物質：啉-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.71(s,1H),8.94-8.91(m,1H),8.67-8.64(m,1H),7.96-7.86(m,2H),6.21-6.20(m,1H),5.93(s,1H),5.85-5.84(m,1H),4.32-4.13(m,4H),3.36(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.87(d,3H),1.86-1.79(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.04(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.77-0.69(m,1H)。
製備615：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-苯基咪唑-4-甲酸酯)(化合物615)
化合物615係根據程序c製備。
起始物質：3-苯基咪唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H),7.67(d,1H),7.48-7.45(m，3H),7.35-7.32(m,2H),6.00-5.99(m,1H),5.77-5.76(m,1H),5.62(S，1H),4.22-4.07(m,3H),3.97(bs,1H),3.17(s,1H),2.34-2.29(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.76-1.67(m,4H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.84(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
製備616：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-苯基噁唑-4-甲酸酯)(化合物616)
化合物616係根據程序c製備。
起始物質：5-苯基噁唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.95-7.91(m,3H),7.48-7.42(m,3H),6.07-6.06(m,1H),5.78-5.75(m,2H),4.24-4.08(m,3H),4.03-4.02 (m,1H),3.39(s,1H),2.37-2.29(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.83(d,3H),1.68-1.58(m,1H),147(s,3H),1.43(s,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.91-0.84(m,1H)0.84(d,3H),0.68-0.60(m,1H)。
製備617：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,2-苯并噁唑-3-甲酸酯)(化合物617)
化合物617係根據程序c製備。
起始物質：1,2-苯并噁唑-3-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.14-8.11(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.46-7.39(m,1H),6.21-6.19(m,1H),5.89(s,1H),5.83-5.81(m,1H),4.30-4.11(m,4H),3.34(s,1H),2.77-2.72(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.89(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.52(s,3H),1.49(s,3H),1.07(s,3H),1.05(d,3H),1.04(s,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備618：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-異丙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物618)
化合物618係根據程序c製備。
起始物質：3-異丙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.12-6.11(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.73(s,1H),4.28-4.10(m,3H),4.06-4.05(m,1H),3.46(七重峰，1H),3.26(s,1H),2.65(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.33(d,3H),1.31(d,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備619：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物619)
化合物619係根據程序c製備。
起始物質：3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44-7.35(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.96-6.92(d,1H),5.93-5.91(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.67(s,1H),4.20-4.13(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.92(s,1H),3.76(s,3H),2.98(s,1H),2.74(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.69(d,3H),1.58-1.50(m,1H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.88-0.80(m,1H),0.76(d,3H),0.66-0.58(m,1H)。
製備620：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物620)
化合物620係根據程序c製備。
起始物質：4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸。
製備621：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物621)
化合物621係根據程序c製備。
起始物質：4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸。
製備622：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物622)
化合物622係根據程序c製備。
起始物質：4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸。
製備623：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-溴嘧啶-4-甲酸酯)(化合物623)
化合物623係根據程序d製備，但延長反應時間至40分鐘。
起始物質：5-溴嘧啶-4-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自5-溴嘧啶-4-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),9.00(s,1H),6.16-6.14(m,1H),5.85(s,1H),5.83-5.80(m,1H),4.27-4.14(m,3H),4.07-4.06(m,1H),3.44(s,1H),2.66-2.59(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.88(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.49(s,3H),1.46(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備624：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-溴吡啶-2-甲酸酯)(化合物624)
化合物624係根據程序d製備，但延長反應時間至40分鐘。
起始物質：3-溴吡啶-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自3-溴吡啶-2-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.60(dd,1H),7.99(dd,1H),7.30(dd,1H),6.13-6.12(m,1H),5.89(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.20-4.15(,3H),4.05(s,1H),3.85(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.89(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.47(s,3H),1.44(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.73-0.85(m,1H)。
製備625：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-甲基噻唑-4-甲酸酯)(化合物625)
化合物625係根據程序c製備。
起始物質：5-甲基噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H),6.13-6.11(m,1H),5.79-5.77(m,2H),4.25-4.13(m,3H),4.06-4.05(m,1H),3.50(s,1H),2.78(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.85(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備626：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物626)
化合物626係根據程序c製備。
起始物質：4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸。
製備627：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,4-二甲基噻唑-5-甲酸酯)(化合物627)
化合物627係根據程序c製備。
起始物質：2,4-二甲基噻唑-5-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.10-6.09(m,1H),5.80-5.79(m,1H),5.68(s,1H),4.26-4.12(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.22(s,1H),2.70(s,3H),2.68(s,3H),2.68-2.63(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.82-1.73(m,4H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備628：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,5-二甲基噁唑-4-甲酸酯)(化合物628)
化合物628係根據程序c製備。
起始物質：2,5-二甲基噁唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.10-6.09(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.73(s,1H),4.27-4.12(m,3H),4.04(bs,1H),3.37(s,1H),2.67-2.62(m,1H),2.55(s,3H),2.43(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.82(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備629：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物629)
化合物629係根據程序d製備。
起始物質：2,4-二甲基呋喃-3-羰基氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.05(q,1H),6.09-6.08(m,1H),6.80-6.78(m,1H),5.73(s,1H),4.26-4.12(m,3H),4.05(s,1H),3.34(s,1H),2.69-2.62(m,1H),2.54(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.13(d,3H),1.81(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.91-0.86(m,1H),0.74-0.65(m,1H)。
製備630：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二乙基異噁唑-4-甲酸酯)(化 合物630)
化合物630係根據程序d製備。
起始物質：3,5-二乙基異噁唑-4-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自3,5-二乙基異噁唑-4-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.13-6.11(m,1H),5.82-5.80(m,1H),5.73(s,1H),4.28-4.11(m,3H),4.05(m,1H),3.26(s,1H),3.09(q,2H),2.89(q,2H),2.62-2.57(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.30(t,3H),1.29(t,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備631：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1H-吲哚-7-甲酸酯)(化合物631)
化合物631係根據程序c製備。
起始物質：1H-吲哚-7-甲酸。
製備632：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-第三丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸 酯)(化合物632)
化合物632係根據程序c製備，但用N,N-二甲基甲醯胺替換乙腈。
起始物質：2-第三丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.61(s,1H),6.08-6.06(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.70(s,1H),4.28-4.10(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.19(s,1H),2.67-2.61(m,1H),2.31-2.22(m,4H),1.83-1.74(m,4H),1.70(s,9H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
製備633：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物633)
化合物633係根據程序c製備，但用N,N-二甲基甲醯胺替換乙腈。
起始物質：5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸。
製備634：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸酯)(化合物634)
化合物634係根據程序c製備，但用N,N-二甲基甲醯胺替換乙腈。
起始物質：6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸。
製備635：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯)(化合物635)
化合物635係根據程序c製備，但用N,N-二甲基甲醯胺替換乙腈。
起始物質：2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸。
製備636：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物636)
化合物636係根據程序c製備。
起始物質：2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸。
製備637：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)(化合物 637)
化合物637係根據程序c製備。
起始物質：3-甲基噻吩-2-甲酸。
製備638：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物638)
化合物638係根據程序d製備。
起始物質：2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.27(s,1H),6.15-6.13(m,1H),5.80-5.76(m,2H),4.26-4.4.10(m,6H),4.05-4.04(m,1H),3.58(s,1H),2.99-2.83(m,4H),2.77-2.72(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.84(d,3H),1.76-1.51(m,7H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備639：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-氯-5-異丙基-噻唑-4-甲酸酯)(化合物639)
化合物639係根據程序c製備。
起始物質：2-氯-5-異丙基-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.13-6.12(m,1H),5.80-5.77(m,2H),4.25-4.03(m,5H),3.46(s,1H),2.70-2.65(m,1H),2.33-2.23(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.74(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.32(d,6H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備640：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物640)
化合物640係根據程序c製備。
起始物質：4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸。
製備641：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化 合物641)
化合物641係根據程序c製備。
起始物質：1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.28(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.78-5.75(m,2H),4.21-4.15(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.52(s,1H),3.46(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.48(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.20(s,3H),1.81(d,3H),1.78-1.68(m,1H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備642：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物642)
化合物642係根據程序c製備。
起始物質：1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸。
製備643：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物643)
化合物643係根據程序c製備。
起始物質：1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸。
製備644：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-第三丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸酯)(化合物644)
化合物644係根據程序c製備。
起始物質：1-第三丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸。
製備645：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-((2S)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸酯)(化合物645)
化合物645係根據程序a製備，但用乙腈替換二氯甲烷且在90℃下反應18小時。
起始物質：(2S)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸。
製備646：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物646)
化合物646係根據程序d製備，但反應溫度為160℃。
起始物質：1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.09-6.06(m,1H),5.80-5.77(m,1H),5.73(s,1H),4.42(七重峰，1H),4.25-4.12(m,3H),4.05(s,1H),3.39(s,1H),2.70-2.65(m,1H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.82(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.48-1.44(m,12H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備647：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-乙基-3-異丙基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物647)
化合物647係根據程序a製備，但用乙腈替換二氯甲烷且在90℃下反應18小時。
起始物質：5-乙基-3-異丙基-異噁唑-4-甲酸。
製備648：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物648)
化合物648係根據程序a製備，但用乙腈替換二氯甲烷且在90℃下反應18小時。
起始物質：2-甲基吲唑-3-甲酸。
製備649：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-甲基-3-第三丁基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物648)
化合物649係根據程序c製備。
起始物質：5-甲基-3-第三丁基-異噁唑-4-甲酸。
製備650：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基-3-側氧基-4-氧雜螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)(化合物650)
化合物650係根據程序c製備，但保持反應溫度在140℃下持續1小時。
起始物質：2-甲基-3-側氧基-4-氧雜螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸。
製備651：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-第三丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物651)
化合物651係根據程序c製備。
起始物質：1-第三丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸。
製備652：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基異噻唑-4-甲酸酯)(化合物652)
化合物652係根據程序c製備。
起始物質：3,5-二甲基異噻唑-4-甲酸。
製備653：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-碘-3-甲基-異噻唑-4-甲酸酯)(化合物653)
化合物653係根據程序c製備。
起始物質：5-碘-3-甲基-異噻唑-4-甲酸。
製備654：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物654)
化合物654係根據程序d製備。
起始物質：4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸製備。4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸係根據程序k，以 (4-甲氧基苯基)酸作為起始物質製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.88-6.82(m,2H),5.95-5.94(m,1H),5.76-5.71(m,1H),5.71(s,1H),4.22(s,3H),4.20-4.00(m,3H),3.96(t,1H),3.81(s,3H),3.07(s,1H),2.04-1.94(m,1H),1.75-1.70(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.41(s,3H),1.02(s,6H),0.90-0.78(m,1H),0.68(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
製備655：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物655)
化合物655係根據程序d製備，但反應溫度為100℃。
起始物質：4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸製備。4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸係根據程序k，以(2-甲基苯基)酸作為起始物質製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.37(s,1H),7.22-7.09(m,4H),5.83-5.82(m,1H),5.74-5.72(m,1H),5.60(s,1H),4.25(s,3H),4.21-3.99(m,3H),3.91(s,1H),2.99(s,1H),2.14(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.58-1.53(d,4H),1.47(s,3H),1.39(s,3H),1.03(s,6H),0.84-0.77(m,1H),0.69(d,3H),0.64-0.56(m,1H)。
製備656：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基-4-(4-甲磺醯基苯基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物656)
化合物656係根據程序d製備，但反應溫度為100℃。
起始物質：4-(4-甲磺醯基苯基)-2-甲基-吡唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-(4-甲磺醯基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸製備。4-(4-甲磺醯基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸係根據程序k，以(4-甲磺醯基苯基)酸作為起始物質而製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.51(s,1H),5.98-5.96(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.68(s,1H),4.25(s,3H),4.20-3.98(m,4H),3.18(s,1H),3.06(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.69(d,3H),1.59-1.50(m,1H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.86-0.79(m,1H),0.68(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
製備657：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸 酯)(化合物657)
化合物657係根據程序d製備，但反應溫度為100℃。
起始物質：2-甲基-4-苯基-吡唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸製備。2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸係根據程序k，以苯基酸作為起始物質製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.46(s,1H),7.34-7.28(m,5H),5.91(m,1H),5,75-5.73(m,1H),5.69(s,1H),4.23-3.94(m,7H),3.08(s,1H),2.03-1.93(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.67(d,3H),1.52-1.44(m,4H),1.41(s,3H),1.02(s,3H),1.02(s,3H),0.84-0.78(m,1H),0.65(d,3H),0.62-0.54(m,1H)。
製備658：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物658)
化合物658係根據程序d製備，但反應溫度為140℃。
起始物質：3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.52-7.37(m,5H),6.11-6.10(m,1H),5.81-5.78(m,2H),4.27-4.12(m,3H),4.07(s,1H),3.41(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.53(s,3H),2.50(s,3H),2.36-2.26(m,1H),1.84(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.68(m,1H)。
製備659：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物659)
化合物659係根據程序d製備。
起始物質：1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.51-7.46(m,2H),7.38-7.31(m,3H),5.90-5.89(m,1H),5.74-5.71(m,2H),4.16-3.94(m,4H),3.84(s,3H),3.12(s,1H),2.60(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.71(d,3H),1.52-1.46(m,4H),1.39(s,3H),1.02(s,3H),1.02(s,3H),0.85-0.79(m,1H),0.67(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
製備660：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物660)
化合物660係根據程序d製備。
起始物質：1-苯甲基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.25(m,3H),7.14-7.11(m, 2H),6.09-6.07(m,1H),5.80-5.77(m,1H),5.73(s,1H),5.24(s,2H),4.26-4.11(m,3H),4.05(s,1H),3.38(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.47(s,3H),2.44(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.81(d,3H),1.78-1.70(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備661：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物661)
化合物661係藉由在120℃下於微波爐中加熱巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯)(15mg)、4-碘甲基-四氫-2H-哌喃(80mg)及碳酸鉀(40mg)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)中之混合物20分鐘製備。添加水且用二氯甲烷萃取，隨後蒸發溶劑，產生粗產物，其藉由如程序c中所述之層析純化以產生標題化合物。巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯)係藉由程序c，以3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸作為起始物質製備。
製備662：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-甲基-2-側氧基-3H-噻唑-5-甲酸酯)(化合物662)
化合物662係根據程序d製備。
起始物質：4-甲基-2-側氧基-3H-噻唑-5-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-甲基-2-側氧基-3H-噻唑-5-甲酸製備。
製備663：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸酯)(化合物663)
化合物663係根據程序d製備。
起始物質：2-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自2-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.12-6.11(m,1H),5.81-5.79(m,1H),5.72(s,1H),4.28-4.06(m,7H),3.30(s,1H),2.72-2.61(m,5H),2.32-2.23(m,1H),1.82-1.66(m,8H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備664：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,2-二甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物664)
化合物664係根據程序d製備。
起始物質：1,2-二甲基吲哚-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1,2-二甲基吲哚-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.12-8.09(m,1H),7.32-7.18(m,3H),6.14(m,1H),5.84(s,1H),5.79-5.77(m,1H),4.26-4.10(m,4H),3.70(s,3H),3.55(s,1H),2.84-2.77(m,4H),2.33-2.24(m,1H),1.88(d,3H),1.74-1.63(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.06-1.03(m,9H),0.93-87(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備665：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸酯)(化合物665)
化合物665係根據程序d製備，但延長反應時間至75分鐘。
起始物質：5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-羰基氯，藉由在室溫下 與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.64(d,1H),7.18(d,1H),6.87(dd,1H),6.14-6.12(m,1H),5.84(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.26-4.07(m,4H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),3.63(s,1H),2.81-2.75(m,4H),2.32-2.22(m,1H),1.89(d,3H),1.74-1.65(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.87(m,1H),0.71-0.63(m,1H)。
製備666：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸酯)(化合物666)
化合物666係根據程序d製備。
起始物質：1,3,5-三甲基吡唑-4-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.09-6.08(m,1H),5.80-5.77(m,1H),5.73(s,1H),4.26-4.05(m,4H),3.73(s,3H),3.39(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.82(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備667：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯)(化合物667)
化合物667係根據程序d製備。
起始物質：4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸製備。
製備668：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸酯)(化合物668)
化合物668係根據程序d製備。
起始物質：2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸製備。
製備669：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4,5-二甲基異噁唑-3-甲酸酯)(化合物669)
化合物669係根據程序d製備。
起始物質：4,5-二甲基異噁唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸製備。
製備670：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物670)
化合物670係根據程序d製備。
起始物質：4-溴-1-甲基-吡唑-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸製備。
製備671：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,3-二甲基吲哚-2-甲酸酯)(化合物671)
化合物671係根據程序d製備。
起始物質：1,3-二甲基吲哚-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1,3-二甲基吲哚-2-甲酸製備。
製備672：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物672)
化合物672係根據程序d製備。
起始物質：5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸製備。
製備673：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,4-二甲基-6-側氧基-哌喃-3-甲酸酯)(化合物673)
化合物673係根據程序c製備。
起始物質：2,4-二甲基-6-側氧基-哌喃-3-甲酸。
製備674：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物674)
化合物674係根據程序d製備。
起始物質：1-甲基-3-苯基-吲哚-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸製備。
製備675：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-4-甲酸酯)(化合物675)
化合物675係根據程序c製備。
起始物質：3-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-4-甲酸。
製備676：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,3-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物676)
化合物676係根據程序c製備，但使反應條件變為在140℃下60分鐘。
起始物質：1,3-二甲基吡咯-2-甲酸。
製備677：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物677)
化合物677係根據程序d製備。
起始物質：3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應 30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.11-6.09(m,1H),5.80-5.79(m,1H),5.73(s,1H),4.61(q,2H),4.27-4.05(m,4H),3.35(s,1H),2.68-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),2.35-2.24(m,1H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備678：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-環丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物678)
化合物678係根據程序d製備，但延長反應時間至60分鐘。
起始物質：1-環丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-環丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.16(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.73(s,1H),4.18-4.13(m,3H),4.03(s,1H),3.36(s,1H),2.94-2.86(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.59(s,3H),2.32-2.23(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.13-1.07(m,5H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,3H),0.73-0.65(m,1H)。
製備679：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物679)
化合物679係根據程序d製備，但延長反應時間至100分鐘。
起始物質：1,2,5-三甲基吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.22-6.21(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.77-5.73(m,2H),4.19-4.14(m,3H),4.03(s,1H),3.40(s,3H),3.38(s,1H),2.72-2.66(m,1H),2.51(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.19(d,3H),1.80(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備680：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)(化合物680)
化合物680係根據程序d製備。
起始物質：2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.40(bs,1H),6.11-6.10(m,1H),5.96-5.95(m,1H),5.86-5.83(m,1H),5.75(s,1H),4.30-4.10(m,4H),3.72(bs,1H),2.66-2.61(m,1H),2.41(s,3H),2.33-2.23(m,4H),1.87-1.76(m,4H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.12(s,3H),1.07(s,3H),0.97(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.77-0.69(m,1H)。
製備681：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物681)
化合物681係根據程序d製備。
起始物質：1-甲基吡咯-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-甲基吡咯-2-甲酸製備。
製備682：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物682)
化合物682係根據程序d製備，但延長反應時間至75分鐘。
起始物質：4-甲基-1H-吡咯-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.97(bs,1H),6.76-6.72(m,2H),6.08-6.07(m,1H),5.79-5.76(m,1H),5.70(s,1H),4.25-4.12(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.29(s,1H),2.67-2.62(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.12(s,3H),1.82-1.73(m,4H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
製備683：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物683)
化合物683係根據程序c製備，但延長反應時間至40分鐘。
起始物質：1,5-二甲基吡咯-2-甲酸。
製備684：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物684)
化合物684係根據程序c製備，但延長反應時間至40分鐘。
起始物質：3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.93(bs,1H),6.86(t,1H),6.12-6.08(m,2H),5.80-5.77(m,1H),5.71(s,1H),4.26-4.13(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.38(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.35-2.23(m,4H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備685：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-環丙基吡咯-2-甲酸酯)(化合物685)
化合物685係根據程序d製備。
起始物質：1-環丙基吡咯-2-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-環丙基吡咯-2-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.92(dd,1H),6.88(t,1H),6.09-6.06(m,2H),5.79-5.75(m,2H),4.24-4.13(m,3H),4.05-4.04(m,1H),379-3.71(m,1H),3.32(s,1H),2.70.2.65(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.47(s,3H),1.44(s,3H),1.09(s,3H),1.05-0.88(m,11H),0.74-0.66(m,1H)。
製備686：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物686)
化合物686係根據程序d製備。
起始物質：1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.33-6.32(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.77-5.75(m,2H),4.21-4.17(m,3H),4.04(s,1H),3.81(t,2H),3.54(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.50(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.21(s,3H),1.82(d,3H),1.76-1.67(m,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.33(t,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備687：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物687)
化合物687係根據程序d製備。
起始物質：1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸製備。
製備688：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-(環丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物688)
化合物688係根據程序d製備。
起始物質：1-(環丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-(環丙基甲基)-2,4-二甲基- 吡咯-3-甲酸製備。
製備689：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物689)
化合物689係根據程序d製備。
起始物質：1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-羰基氯，藉由在室溫下與1.25當量乙二醯氯在二氯甲烷及一滴二甲基甲醯胺中反應30分鐘，隨後在真空中蒸發揮發性組分而自1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.36(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.77-5.75(m,2H),4.21-4.14(m,3H),4.04(s,1H),3.94(t,2H),3.58(t,2H),3.53(s,1H),3.33(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.51(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.20(d,3H),1.81(d,3H),1.76-1.67(m,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備801：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-乙基-胺基甲酸酯)(化合物801)
化合物801係根據程序i製備。
起始物質：異氰酸乙酯。
製備802：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N,N-二甲基-胺基甲酸酯)(化合物802)
化合物802係根據程序g製備。
起始物質：N,N-二甲基胺甲醯氯。
製備803：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(嗎啉-4-甲酸酯)(化合物803)
化合物803係根據程序g製備。
起始物質：嗎啉-4-羰基氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.03(m,1H),5.77-5.76(m,1H),5.45(s,1H),4.23-4.12(m,3H),3.97(s,1H),3.70-3.63(m,4H),3.50-3.47(m,5H),2.52-2.47(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.78(d,3H),1.77-1.70(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.97(d,3H),0.94-0.85(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備804：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(吡咯啶-1-甲酸酯)(化合物804)
化合物804係根據程序g製備。
起始物質：吡咯啶-1-羰基氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.01(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.44(s,1H),4.16-4.11(m,3H),3.96(s,1H),3.65(s,1H),3.44-3.33(m,4H),2.61-2.55(m,1H),2.33-2.44(m,1H),1.90-1.85(m,4H),1.79(d,3H),1.78-1.70(m,1H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.85(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
製備805：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-苯基-胺基甲酸酯)(化合物805)
化合物805係根據程序g製備。
起始物質：N-甲基-N-苯基-胺甲醯氯。
製備806：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N,N-二乙基-胺基甲酸酯)(化合物806)
化合物806係根據程序g製備。
起始物質：N,N-二乙基-胺甲醯氯。
製備807：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(哌啶-1-甲酸酯)(化合物807)
化合物807係根據程序g製備。
起始物質：哌啶-1-羰基氯。
製備808：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-苯甲基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物808)
化合物808係根據程序g製備。
起始物質：N-苯甲基-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-苯甲基-N-甲基-胺製備。
製備809：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-環己基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物809)
化合物809係根據程序g製備。
起始物質：N-環己基-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-環己基-N-甲基-胺製備。
製備810：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-環己基-胺基甲酸酯)(化合物810)
化合物810係根據程序i製備。
起始物質：異氰酸環己酯。
製備811：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-苯基-胺基甲酸酯)(化合物811)
化合物811係根據程序i製備。
起始物質：異氰酸苯酯。
製備812：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(茚滿-1-基)-胺基甲酸酯)(化合物812)
化合物812係根據程序i製備。
起始物質：異氰酸酯基-1-茚滿。
製備813：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)(化合物813)
化合物813係根據程序i製備。
起始物質：3,3-二甲基-哌啶-1-羰基氯，根據程序f自3,3-二甲基-哌啶製備。
製備814：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-萘滿-1-基-胺基甲酸酯)(化合物814)
化合物814係根據程序i製備。
起始物質：N-甲基-N-萘滿-1-基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基-N-(萘滿-1-基)-胺製備。
製備815：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物815)
化合物815係根據程序h製備。
起始物質：N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺製備。
製備816：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-胺基甲酸酯)(化合物816)
化合物816係根據程序h製備。
起始物質：N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-胺甲醯氯，根據程序f自N- 甲基-N-((S)-1-苯乙基)-胺製備。
製備817：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(環丙基甲基)-胺基甲酸酯)(化合物817)
化合物817係根據程序h製備。
起始物質：N-(環丙基甲基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-(環丙基甲基)-N-甲基-胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.03-6.02(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.45(s,1H),4.17-4.12(m,3H),3.97(s,1H),3.59(m,1H),3.30-3.13(m,2H),2.99(s,3H),2.56(bs,1H),2.34-2.25(m,1H),1.79-1.70(m,4H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.29(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.24-0.16(m,2H)。
製備818：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物818)
化合物818係根據程序j製備。
起始物質：N-(3-氟苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f，以吡啶作為三級胺而自3-氟-N-甲基-苯胺製備。
製備819：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物819)
化合物819係根據程序h製備。
起始物質：N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N,1,3-三甲基-1H-吡唑-5-胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.96(bs,1H),5.86(s,1H),5.76-5.74(m,1H),4.21-4.05(m,3H),3.95(s,1H),3.61(s,3H),3.20(s,3H),3.11(bs,1H),2.21(s,3H),1.84-1.74(m,4H),1.57(s,3H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.75(bd,3H),0.68-0.60(m,1H)。
製備820：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N- 甲基-胺基甲酸酯)(化合物820)
化合物820係根據程序h製備。
起始物質：N-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自1-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-甲胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05(s,1H),5.78-5.76(m,1H),5.46(s,1H),4.46(bs,1H),4.24-4.11(m,4H),3.98(s,1H),3.52(s,1H),2.78(s,3H),2.50(bs,1H),2.37(s,3H),2.30-2.21(m,4H),1.78(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.94-0.89(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備821：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物821)
化合物821係根據程序h製備。
起始物質：N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N,1,5-三甲基吡唑-3-胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.96(bs,1H),5.86(s,1H),5.76-5.74(m,1H),5.42(s,1H),4.21-4.05(m,3H),3.95(s,1H),3.61(s,3H),3.20(s,3H),3.11(bs,1H),2.21(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.82-1.64(m,5H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.85(m,1H),0.75(bs,3H),0.68-0.60(m,1H)。
製備822：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-環戊基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物822)
化合物822係根據程序h製備。
起始物質：N-環戊基-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基環戊胺製備。
製備823：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-環丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物823)
化合物823係根據程序h製備。
起始物質：N-環丙基-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基環丙胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.01(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.47(s,1H),4.17-4.12(m,3H),3.98(s,1H),3.52(s,1H),3.27(bs,1H),2.91(s,3H),2.65-2.57(m,2H),2.34-2.25(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.45(s,3H),1.39(s,1H),1.16-1.08(m,5H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.65(m,4H)。
製備824：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-胺基甲酸酯)(化合物824)
化合物824係根據程序j製備。
起始物質：N-甲基-N-(2-吡啶基)胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基吡啶-2-胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.38-8.36(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.43(d,1H),7.09-7.05(m,1H),6.00-5.98(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.71(s,1H),5.04(bs,1H),4.27-4.11(m,3H),3.95(s,1H),3.44(s,3H),2.30-2.20(m,2H),1.81(d,3H),1.70-1.60(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.15(s,3H),1.06(s,3H),0.96-0.88(m,1H),0.79(d,3H),0.69-0.63(m,1H)。
製備825：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(4-側氧基-2,3-二氫喹啉-1-甲酸酯)(化合物825)
化合物825係根據程序j製備。
起始物質：4-側氧基-2,3-二氫喹啉-1-羰基氯，根據程序f自2,3- 二氫-1H-喹啉-4-酮製備。
製備826：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸酯)(化合物826)
化合物826係根據程序j製備。
起始物質：3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基氯，根據程序f自1,2,3,4-四氫喹啉製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.68(d,1H),7.16-6.98(m,3H),6.03(d,1H),5.77-5.75(m,1H),5.58(s,1H),4.23-4.11(m,3H),4.00(s,1H),3.82-3.72(m,2H),3.39(s,1H),2.79(t,2H),2.46-2.41(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.81(d,3H),1.71-1.63(m,1H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.83(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
製備827：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(吲哚啉-1-甲酸酯)(化合物827)
化合物827係根據程序j製備。
起始物質：吲哚啉-1-羰基氯，根據程序f自吲哚啉製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87(bs,1H),7.22-7.09(m,2H),6.99-6.92(m,1H),6.09(bs,1H),5.79-5.77(m,1H),5.57(s,1H),4.25-4.12(m,3H),4.08-4.02(m,3H),3.50(bs,1H),3.18-3.10(m,2H),2.64bs,1H),2.34-2.24(m,1H),1.84(s,3H),1.79-1.70(m,1H),1.49(s,3H),1.43(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備828：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(氮雜環庚烷-1-甲酸酯)(化合物828)
化合物828係根據程序j製備。
起始物質：氮雜環庚烷-1-羰基氯，根據程序f自氮雜環庚烷製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.03-6.01(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.47(s,1H),4.17-4.12(m,3H),3.97(s,1H),3.62(s,1H),3.49-3.27(m,4H),2.60-2.55(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.79-1.55(m,12H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
製備829：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物829)
化合物829係根據程序j製備。
起始物質：N-(4-氯苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自4-氯-N-甲基-苯胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31(d,2H),7.20(d,2H),5.94(s,1H),5.76-5.73(m,1H),5.45(s,1H),4.21-4.07(m,3H),3.95(s,1H),3.29(s,3H),3.22(s,1H),3.14(d,1H),2.17-2.07(m,1H),1.75(d,3H),1.63-1.57(m,1H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.76(d,3H),0.69-0.61(m,1H)。
製備830：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物830)
化合物830係根據程序j製備。
起始物質：N-(4-氟苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自4-氟-N-甲基-苯胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.24-7.19(m,2H),7.06-6.98(m,2H),5.92(bs,1H),5.76-5.73(m,1H),5.45(s,1H),4.17-4.06(m,3H),3.95(s,1H),3.28(s,3H),3.23(bs,1H),3.13(d,1H),2.12-2.08(m,1H),1.74(d,3H),1.63-1.57(m,1H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.08(s, 3H),1.04(s,3H),0.92-0.83(m,1H),0.73(d,3H),0.69-0.61(m,1H)。
製備831：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物831)
化合物831係根據程序j製備。
起始物質：N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自2-甲氧基-N-甲基-苯胺製備。
製備832：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物832)
化合物832係根據程序j製備。
起始物質：N-(2-甲基苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自2-甲基-N-甲基-苯胺製備。
製備833：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-側氧基-2,4-二氫喹喏啉-1-甲酸酯)(化合物833)
化合物833係根據程序j製備。
起始物質：3-側氧基-2,4-二氫喹喏啉-1-羰基氯，根據程序f自3,4-二氫-1H-喹喏啉-2-酮製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1H),7.72(d,1H),7.15-7.01(m,2H),6.90(dd,1H),6.07-6.06(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.58(s,1H),4.47(d,1H),4.44(d,1H),4.25-4.09(m,3H),4.00(s,1H),3.39(s,1H),2.39(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.81(d,3H),1.72-1.63(m,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.84(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
製備834：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-乙基-N-苯基-胺基甲酸酯)(化合物834)
化合物834係根據程序j製備。
起始物質：N-乙基-N-苯基-胺甲醯氯，根據程序f自N-乙基-苯胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38-7.32(m,2H),7.28-7.18(m,3H),5.89(s,1H),5.73-5.70(m,1H),5.46(s,1H),4.17-4.14(m,2H),4.04(bd,1H),3.94-3.93(m,1H),3.79-3.64(m,2H),3.16(bs,1H),2.04-1.78(m,2H),1.75(d,3H),1.54-1.49(m,1H),1.45(s,3H),1.37(s,3H),1.17(t,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.81(m,1H),0.70-0.56(m,4H)。
製備835：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(化合物835)
化合物835係根據程序j製備。
起始物質：2-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基氯，根據程序f自2-(三氟甲基)吡咯啶製備。
製備836：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)(化合物836)
化合物836係根據程序j製備。
起始物質：3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-羰基氯，根據程序f自3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷製備。
製備837：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)(化合物837)
化合物837係根據程序j製備。
起始物質：2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-羰基氯，根據程序f自2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪製備。
製備838：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物838)
化合物838係根據程序j製備。
起始物質：N-(2-氟-苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自2-氟-N-甲基-苯胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29-7.21(m,2H),7.14-7.06(m,2H),5.87(bs,1H),5.73-5.72(m,1H),5.46(s,1H),4.16-4.14(m,2H), 4.09-4.02(m,1H),3.93(s,1H),3.27(s,3H),3.21(s,1H),2.09-2.00(m,1H),1.73(bs,4H),1.52-1.45(m,4H),1.38(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.88-0.82(m,1H),0.65-0.55(m,4H)。
製備839：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)(化合物839)
化合物839(非對映異構體之混合物)係根據程序j製備。
起始物質：3-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-羰基氯，根據程序f自3-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪製備。
製備842：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(N-(第三丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-胺基甲酸酯)(化合物842)
化合物842係根據程序j製備。
起始物質：4-(氯羰基(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，根據程序f自4-甲胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.03-6.01(m,1H),5.77-5.74(m, 1H),5.47(s,1H),4.27-4.10(m,5H),3.98(s,1H),3.49-3.38(m,2H),3.28(bs,1H),2.78(bs,4H),2.58-2.52(m,1H),2.32-224(m,1H),1.79-1.55(m,8H),1.46(s,9H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備843：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物843)
化合物843係根據程序j製備。
起始物質：N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-胺甲醯氯，根據程序f自N,3-二甲基苯胺製備。
製備844：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-甲酸酯)(化合物844)
化合物844係根據程序j製備。
起始物質：3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-羰基氯，根據程序f自1,2,3,4-四氫喹喏啉製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86(bd,1H),7.67(bs,1H),7.22- 7.10(m,2H),6.07-6.06(m,1H),5.81-5.79(m,1H),5.57(s,1H),4.27-3.94(m,9H),3.34(s,1H),2.39(bs,1H),2.30-2.21(m,1H),1.82(d,3H),1.73-1.64(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.84(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
製備845：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(異吲哚啉-2-甲酸酯)(化合物845)
化合物845係根據程序j製備。
起始物質：異吲哚啉-2-羰基氯，根據程序f自異吲哚啉製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32-7.25(m,4H),6.07-6.06(m,1H),5.78-5.76(m,1H),5.51(s,1H),4.79-4.72(m,4H),4.20-4.13(m,3H),4.00(s,1H),3.59(s,1H),2.66-2.61(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.82(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d.3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備846：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-胺基甲酸酯)(化合物846)
化合物846係根據程序j製備。
起始物質：N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基-1-四氫哌喃-4-基-甲胺製備。
製備847：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基)-胺基甲酸酯)(化合物847)
化合物847係根據程序j製備。
起始物質：N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基)-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基四氫哌喃-4-胺製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.03(m,1H),5.77-5.75(m,1H),5.48(s,1H),4.22-3.98(m,7H),3.45(bs,3H),2.82(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.85-1.58(m,8H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
製備848：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物848)
化合物848係根據程序j製備。
起始物質：N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基-3-甲氧基-苯胺製備。
製備849：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-環丁基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物849)
化合物849係根據程序h製備。
起始物質：N-環丁基-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基環丁胺製備。
製備850：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-烯丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物850)
化合物850係根據程序h製備。
起始物質：N-烯丙基-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基丙-2-烯-1-胺製備。
製備851：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸酯)(化合物851)
化合物851係根據程序h製備。
起始物質：N-甲基-N-丙-2-炔基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基丙-2-炔-1-胺製備。
製備852：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-胺基甲酸酯)(化合物852)
化合物852係根據程序j製備。
起始物質：N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)胺甲醯氯，根據程序f自N,4-二甲基噻唑-2-胺製備。
製備853：
巨大戟萜醇-5,20-縮丙酮化物-3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物853)
化合物853係根據程序j製備。
起始物質：N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-胺甲醯氯，根據程序f自N-甲基-4-氰基-苯胺製備。
實例501：
巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物501)
化合物501係根據程序e製備。
起始物質：化合物601。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.02(d,1H),5.85-5.84(m,1H),5.56(s,1H),4.46(d,1H),4.18-4.07(m,3H),3.99-3.97(m,1H),3.51(s,1H),2.83(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.64(d,3H),1.59(s,1H),1.03(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.82(m,1H),0.73(d,3H),0.67-0.59(m,1H)。
實例502：
巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物502)
化合物502係根據程序e製備。
起始物質：化合物602。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.56-7.53(m,2H),7.48-7.38(m,3H),6.00(d,1H),5.94-5.93(m,1H),5.66(s,1H),4.31(d,1H),4.16-4.01(m,3H),3.98(d,1H),3.36(s,1H),2.77(s,3H),2.29-2.25(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.74(d,3H),1.27(s,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.90-0.82(m,1H),0.71(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
實例503
巨大戟萜醇3-(1S-莰烷酸酯)(化合物503)
化合物503係根據程序e製備。
起始物質：化合物603。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.09-6-05(m,2H),5.69(s,1H),4.28(d,1H),4.21-4.12(m,3H),4.03(d,1H),3.62(s,1H),2.55-2.42(m,2H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.80(d,3H),1.77-1.65(m,2H),1.13(s,3H),1.09(s,6H),1.05(s,3H),0.98-0.86(m,7H),0.74-0.66(m,1H)。
實例504
巨大戟萜醇3-(3-苯基三唑-4-甲酸酯)(化合物504)
化合物504係根據程序e製備。
起始物質：化合物604。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.28(s,1H),7.55-7.49(m,5H),6.05(m,1H),6.02-6.01(m,1H),5.70(s,1H),4.69(d,1H),4.15-4.10(m,3H),4.01(m,1H),3.55(s,1H),2.40-2.37(m,1H),2.24-2.15(m,2H),1.75(d,3H),1.74-1.64(m,1H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.85(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
實例505
巨大戟萜醇3-(2-苯基吡唑-3-甲酸酯)(化合物505)
化合物505係根據程序e製備。
起始物質：化合物605。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)7.82(d,1H),7.49-7.45(m,5H),7.03(d,1H),5.86-5.83(m,2H),5.81(s,1H),5.35(d,1H),5.14(s,1H),4.62(t,1H),4.14-4.10(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.58(d,1H),2.28-2.10(m,2H),1.70(d,3H),1.69-1.58(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.80-0.70(m,4H),0.62-0.54(m,1H)。
實例506
巨大戟萜醇3-(1-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物506)
化合物506係根據程序e製備。
起始物質：化合物606。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)8.15-8.12(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6,00(m,1H),5.99(s,1H),5.90-5.89(m,1H),5.51(d,1H),5.26(s,1H),4.68(t,1H),4.22-4.27(m,1H),4.17(s,3H),3.99-3.89(m,2H),3.72(d,1H),2.77-2.70(m,1H),2.39-2.30(m,1H),1.79(d,3H),1.72-1.64(m,1H),1.04(s,6H),0.95(d,3H),0.85-0.77(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。
實例507
巨大戟萜醇3-(3-乙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物507)
化合物507係根據程序e製備。化合物507係以非晶化合物形式獲得。
起始物質：化合物607。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.12(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.69(s,1H),4.65(bs,1H),4.24-4.15(m,3H),4.11(s,1H),3.68(s,1H),2.88(q,2H),2.66(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.34-2.15(m,2H),1.83(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.29(t,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例508
巨大戟萜醇3-(3-甲基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物508)
化合物508係根據程序e製備。
起始物質：化合物608。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12(m,1H),6.08-6.07(m,1H),5.69(s,1H),4.74(m,1H),4.23-4.16(m,3H),4.11(s,1H),3.71(s,1H),2.66(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.43(s,3H),2.36-2.26(m,2H),1.84-1.71(m,4H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例509
巨大戟萜醇3-(1-甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物509)
化合物509係根據程序e製備。
起始物質：化合物609。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.13-8.10(m,1H),7.81(s,1H),7.39-7.28(m,3H),6.10(m,1H),6.06(d,1H),5.69(s,1H),4.43(bs,1H),4.17-4.12(m,4H),3.86(s,3H),3.69(s,1H),2.68-2.63(m,1H),2.41(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.87(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.05-1.03 (m,9H),0.99-0.93(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例510
巨大戟萜醇3-(3-苯基噻吩-2-甲酸酯)(化合物510)
化合物510係根據程序e製備。
起始物質：化合物610。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.57(d,1H),7.45-7.35(m,5H),7.09(d,1H),5.96-5.97(m,1H),5.91(d,1H),5.64(s,1H),4.30(d,1H),4.04-3.94(m,4H),3.31(s,1H),2.59(bs,1H),2.10-2.04(m,2H),1.77(d,3H),1.64-1.55(m,1H),1.01(s,3H),0.97(s,3H),0.90-0.82(m,4H),0.66-0.58(m,1H)。
實例511
巨大戟萜醇3-(5-苯基異噁唑-3-甲酸酯)(化合物511)
化合物511係根據程序e製備。
起始物質：化合物611。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.82-7.77(m,2H),7.51-7.47(m,3H),6.92(s,1H),6.15-6.14(m,1H),6.07(d,1H),5.89(s,1H),4.47(d,1H),4.20-4.09(m,4H),3.86(s,1H),2.68-2.60(m,2H),2.29-2.23(m,1H),187-1.76(m,4H),1.06(s,3H),1.05-1.02(m,6H),1.00-0.89(m,1H), 0.74-0.67(m,1H)。
實例512
巨大戟萜醇3-(異喹啉-1-甲酸酯)(化合物512)
化合物512係根據程序e製備。標題化合物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇98：2→二氯甲烷/甲醇95：5)純化。
起始物質：化合物612。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.73(d,1H),8.55(d,1H),7.93-7.85(m,2H),7.81-7.71(m,2H),6.16-6.15(m,1H),6.09-6.07(m,1H),6.04(s,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),4.29-4.18(m,3H),3.60(d,1H),2.68-2.63(m,1H),2.45-2.36(m,2H),1.94(d,3H),1.90-1.82(m,1H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),1.02-0.95(m,4H),0.78-0.70(m,1H)。
實例513
巨大戟萜醇3-(喹啉-4-甲酸酯)(化合物513)
化合物513係根據程序e製備。標題化合物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇98：2→二氯甲烷/甲醇95：5)純化。
起始物質：化合物613。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.04(d,1H),8.84-8.80(m,1H), 8.20-8.17(m,1H),7.88(d,1H),7.79-7.75(m,1H),7.68-7.62(m,1H),6.17(m,1H),6.10(d,1H),5.94(s,1H),4.76(d,1H),4.29-4.19(m,4H),3.84(s,1H),2.67-2.61(m,1H),2.40-2.31(m,2H),1.88(d,3H),1.85-1.76(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.76-0.68(m,1H)。
實例514
巨大戟萜醇3-( 啉-4-甲酸酯)(化合物514)
化合物514係根據程序e製備。標題化合物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇98：2→二氯甲烷/甲醇95：5)純化。
起始物質：化合物614。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.65(s,1H),8.89-8.86(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.10-8.00(m,2H),6.14(s,1H),6.04(d,1H),5.93-5.92(m,1H),5.78(s,1H),5.59(d,1H),4.69(t,1H),4.28-4.23(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.73(d,1H),2.64-2.57(m,1H),2.45-2.37(m,1H),1.83(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.93(d,3H),0.85-0.79(m,1H),0.69-0.61(m,1H)。
實例515
巨大戟萜醇3-(3-苯基咪唑-4-甲酸酯)(化合物515)
化合物515係根據程序e製備。標題化合物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇98：2→二氯甲烷/甲醇95：5)純化。
起始物質：化合物615。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H),7.68(d,1H),7.49-7.44(m,3H),7.37-7.32(m,2H),6.00-5.98(m,2H),5.61(s,1H),5.30(s,1H),4.53(d,1H),4.14-4.10(m,3H),3.98(bs,1H),3.53(s,1H),2.65(bs,1H),2.30-2.15(m,2H),1.73-1.65(m,4H),1.04(s,6H),0.93-0.85(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
實例516
巨大戟萜醇3-(5-苯基噁唑-4-甲酸酯)(化合物516)
化合物516係根據程序e製備。
起始物質：化合物616。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.56(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.53-7.48(m,3H),5.92(s,1H),5.90(d,1H),5.86-5.85(m,1H),5.42(d,1H),5.00(s,1H),4.63(t,1H),4.14-4.08(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.64(d,1H),2.25-2.10(m,2H),1.75(d,3H),1.51-1.44(m,1H),1.01(s,3H),0.09(s,3H),0.77-0.70(m,4H),0.58-0.50(m,1H)。
實例517
巨大戟萜醇3-(1,2-苯并噁唑-3-甲酸酯)(化合物517)
化合物517係根據程序e製備。
起始物質：化合物617。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.17-8.14(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.47-7.42(m,1H),6.19-6.18(m,1H),6.09-6.08(m,1H),5.97(s,1H),4.47(d,1H),4.26-4.16(m,3H),4.12(bs,1H),3.80(s,1H),2.73-2.65(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.90(d,3H),1.86-1.74(m,1H),1.06-1.03(m,9H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例518
巨大戟萜醇3-(3-異丙基-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物518)
化合物518係根據程序e製備。
起始物質：化合物618。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.12(m,1H),6.08-6.07(d,1H),5.69(s,1H),4.67(d,1H),4.23-4.18(m,3H),4.11(bs,1H),3.69(s,1H),3.44(七重峰，1H),2.65(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.35-2.22(m,2H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.33(d,3H),1.32(d,3H),1.07(s, 3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.86(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例519
巨大戟萜醇3-(3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物519)
化合物519係根據程序e製備。
起始物質：化合物619。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.46-7.36(m,2H),7.04(dt,1H),6.95(d,1H),6.01(d,1H),5.91-5.90(m,1H),5.69(s,1H),4.14-4.06(m,2H),3.98(dd,1H),3.91(d,1H),3.82(d,1H),3.77(s,3H),3.26(s,1H),2.75(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.72(d,3H),1.65-1.61(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.74(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
實例520
巨大戟萜醇3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物520)
化合物520係根據程序e製備。
起始物質：化合物620。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.52(s,1H),6.15-6.14(m,1H),6.08 (d,1H),5.84(s,1H),5.30(s,1H),4.21-4.05(m,7H),3.85(s,1H),2.77-2.73(m,1H),2.30-2.17(m,2H),1.87(d,3H),1.80-1.72(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例521
巨大戟萜醇3-(4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物521)
化合物521係根據程序e製備。
起始物質：化合物621。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.54(s,1H),6.15-6.13(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.86(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.24-4.13(m,4H),4.07(d,1H),3.87(s,1H),2.77-2.70(m,1H),2.32-2.20(m,2H),1.87(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.44(t,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例522
巨大戟萜醇3-(4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物522)
化合物522係根據程序e製備。
起始物質：化合物622。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.48(s,1H),6.14-6.13(m,1H),6.09-6.06(m,1H),5.84(s,1H),4.23-4.11(m,7H),4.07-4.05(d,1H),3.83(s,1H),2.73-2.64(m,1H),2.31-2.20(m,2H),1.87(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.97-0.87(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例523
巨大戟萜醇3-(5-溴嘧啶-4-甲酸酯)(化合物523)
化合物523係根據程序e製備。
起始物質：化合物623。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.21(s,1H),9.02(s,1H),6.16-6.14(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.96(s,1H),4.22-4.12(m,4H),4.06-4.04(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.33-2.24(m,2H),1.90(d,3H),1.88-1.79(m,1H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),0.98-0.90(m,4H),0.75-0.67(m,1H)。
實例524
巨大戟萜醇3-(3-溴吡啶-2-甲酸酯)(化合物524)
化合物524係根據程序e製備。
起始物質：化合物624。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.58(dd,1H),8.03(dd,1H),7.34(dd,1H),6.11-6.13(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.98(s,1H),4.74(d,1H),4.21-4.15(m,3H),4.00(d,1H),3.69(d,1H),2.56-2.48(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.91(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.98-0.92(m,4H),0.75-0.67(m,1H)。
實例525
巨大戟萜醇3-(5-甲基噻唑-4-甲酸酯)(化合物525)
化合物525係根據程序e製備。
起始物質：化合物625。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.59(s,1H),6.10-6.05(m,2H),5.70(s,1H),4.21-4.14(m,4H),4.04(s,2H),2.81(s,3H),2.66-2.59(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.86(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例526
巨大戟萜醇3-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物526)
化合物526係根據程序e製備。
起始物質：化合物626。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.47(s,1H),6.10-6.05(m,2H),5.82(s,1H),4.18-4.12(m,3H),4.04(d,1H),3.96(s,3H),3.87(s,1H),3.79(d,1H),2.70-2.63(m,1H),2.34-2.21(m,2H),1.87(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
實例527
巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基噻唑-5-甲酸酯)(化合物527)
化合物527係根據程序e製備。
起始物質：化合物627。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.10-6-08(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.69(s,1H),4.61(d,1H),4.21-4.15(m,3H),4.08(s,1H),3.62(d,1H),2.70(s,3H),2.69(s,3H),2.62-2.54(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.82(d,3H),1.80-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例528
巨大戟萜醇3-(2,5-二甲基噁唑-4-甲酸酯)(化合物528)
化合物528係根據程序e製備。
起始物質：化合物628。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.03-6.00(m,2H),5.74(s,1H),4.51-4.47(m,2H),4.25-4.10(m,3H),4.02(bs,1H),3.55(s,1H),2.59(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.44(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0,95-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例529
巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物529)
化合物529係根據程序e製備。化合物529係以非晶化合物形式獲得。
起始物質：化合物629。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.06(q,1H),6.09-6.06(m,2H),5.62(m,1H),4.50(d,1H),4.19-4.13(m,3H),4.12-4.09(m,1H),3.66(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.54(s,3H),2.39(t,1H),2.32-2.23(m,1H),2.12(d,3H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例530
巨大戟萜醇3-(3,5-二乙基異噁唑-4-甲酸酯)(化合物530)
化合物530係根據程序e製備。
起始物質：化合物630。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.14-6.12(m,1H),6.08-6.07(m,1H),5.70(s,1H),4.68(d,1H),4.23-4.18(m,3H),4.12-4.11(m,1H),3.69(s,1H),3.09(dq,2H),2.89(dq,2H),2.59-2.52(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.31(t,3H),1.29(t,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.65(m,1H)；觀測到0.5mol乙酸乙酯：4.12(q,0.5×2H),2.04(s,0.5×3H),1.26(t,0.5×3H)。
實例531
巨大戟萜醇3-(1H-吲哚-7-甲酸酯)(化合物531)
化合物531係根據程序e製備。
起始物質：化合物631。
1H NMR(300MHz,CDCl3)10.13(bs,1H),7.90-7.85(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.18(t,1H),6.62-6.60(m,1H),6.13-6.12(m,1H), 6.08(d,1H),5.84(s,1H),4.69(d,1H),4.27-4.16(m,4H),3.85(s,1H),2.71-2.66(m,1H),2.43(bs,1H),2.37-2.28(m,1H),1.88(d,3H),1.85-1.76(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.04(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.76-0.68(m,1H)。
實例532
巨大戟萜醇3-(2-第三丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物532)
化合物532係根據程序e製備。
起始物質：化合物632。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.65(s,1H),6.09-6.06(m,2H),5.69(s,1H),4.40(d,1H),4.20-4.13(m,3H),4.08(d,1H),3.54(s,1H),2.60-2.55(m,1H),2.33-2.24(m,5H),1.82(d,3H),1.80-1.75(m,1H),1.70(s,9H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.98-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例533
巨大戟萜醇3-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物533)
化合物533係根據程序e製備。
起始物質：化合物633。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.63(s,1H),6.12-6.10(m,1H),6.08-6.06(d,1H),5.71(s,1H),4.57(d,1H),4.20-4.15(m,3H),4.13(s,3H),4.10(d,1H),3.62(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.40(t,1H),2.32-2.23(m,1H),1.83(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.31(s,9H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.03(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例534
巨大戟萜醇3-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸酯)(化合物534)
化合物534係根據程序e製備。
起始物質：化合物634。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.09(d,1H),6.93(d,1H),6.15-6.13(m,1H),6.08(d,1H),5.73(s,1H),4.24-4.17(m,4H),4.14-4.13(m,1H),3.80(bs,1H),2.63-2.59(m,5H),2.33-2.25(m,1H),1.86(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例535
巨大戟萜醇3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯)(化合物535)
化合物535係根據程序e製備。
起始物質：化合物635。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.37(d,1H),8.09(s,1H),7.74(d,1H),7.49-7.43(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.19-6.08(m,2H),5.80(s,1H),4.33-4.17(m,4H),3.43(bs,2H),2.72-2.63(m,4H),2.33-2.24(m,1H),1.88(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.03(d,3H),0.97-0.85(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例536
巨大戟萜醇3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物536)
化合物536係根據程序e製備。
起始物質：化合物636。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.07-6.04(m,2H),5.63(s,1H),4.65(d,1H),4.20-4.14(m,3H),4.09(d,1H),3.71(s,1H),2.80(t,1H),2.62-2.56(m,1H),2.50(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.82(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
實例537
巨大戟萜醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)(化合物537)
化合物537係根據程序e製備。
起始物質：化合物637。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.42(d,1H),6.94(d,1H),6.09-6.07(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.71(s,1H),4.49(bs,1H),4.22-4.12(m,3H),4.09-4.08(m,1H),3.63(s,1H),2.70-2.60(m,2H),2.57(s,3H),2.32-2.22(m,1H),1.84(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
實例538
巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物538)
化合物538係根據程序e製備。
起始物質：化合物638。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.36(s,1H),6.10-6.07(m,2H),5.69(s,1H),4.23-4.13(m,3H),4.10(s,3H),4.01(s,1H),2.97-2.82(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.87(d,3H),1.84-1.59(m,8H),1.55-1.49(m,2H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.98-0.94(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例539
巨大戟萜醇3-(2-氯-5-異丙基-噻唑-4-甲酸酯)(化合物539)
化合物539係根據程序e製備。
起始物質：化合物639。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.09-6.05(m,2H),5.77(s,1H),4.19-4.08(m,5H),4.04-3.98(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.33-2.24(m,1H),1.85(d,3H),1.83-1.71(m,1H),1.34(d,3H),1.32(d,3H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例540
巨大戟萜醇3-(4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物540)
化合物540係根據程序e製備。
起始物質：化合物640。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.14-6.12(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.83(s,1H),4.21-4.04(m,8H),3.85(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.42(bs,1H),2.30-2.21(m,4H),1.86(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例541
巨大戟萜醇3-(1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物541)
化合物541係根據程序e製備。
起始物質：化合物641。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.29(m,1H),6.06-6.03(m,2H),5.55(s,1H),4.51(d,1H),4.16-4.08(m,4H),3.68(s,1H),3.47(s,3H),2.63-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.18(s,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.99-0.93(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例542
巨大戟萜醇3-(1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物542)
化合物542係根據程序e製備。
起始物質：化合物642。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.06-6.05(m,2H),5.81(s,1H),5.59(s,1H),4.44(d,1H),4.17-4.08(m,4H),3.77(s,3H),3.70(s,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44(t,1H),2.29-2.24(m,4H),2.21(s,3H),1.83(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
實例543
巨大戟萜醇3-(1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物543)
化合物543係根據程序e製備。
起始物質：化合物643。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.07-6.05(m,2H),5.81(s,1H),5.58(s,1H),4.43(d,1H),4.32-4.24(m,2H),4.17-4.09(m,4H),3.67(s,1H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.30-2.20(m,7H),1.84(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.27(t,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
實例544
巨大戟萜醇3-(1-第三丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸酯)(化合物544)
化合物544係根據程序e製備。
起始物質：化合物644。
1H NMR(300MHz,CDCl3)顯示化合物之混合物。
實例545
巨大戟萜醇3-((2S)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸酯)(化合物545)
化合物545係根據程序e在下列變化下製備：四氫呋喃用甲醇替換 且在室溫下之反應時間為0.5小時。
起始物質：化合物645。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.27-7.21(m,2H),6.72(t,1H),6.54(d,2H),6.01-5.99(m,1H),5.96(d,1H),5.68(s,1H),4.43(dd,1H),4.13-4.03(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.49-3.37(m,3H),2.70(s,1H),2.46-2.39(m,1H),2.28-2.20(m,2H),2.13-1.96(m,3H),1.75(d,3H),1.68-1.57(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.89-0.81(m,4H),0.62-0.54(m,1H)。
實例546
巨大戟萜醇3-(1-異丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物546)
化合物546係根據程序e製備。
起始物質：化合物646。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.07-6.04(m,2H),5.61(s,1H),4.63(d,1H),4.43(七重峰，1H),4.19-4.10(m,4H),3.70(s,1H),2.70(t,1H),2.62-2.58(m,1H),2.52(s,3H),2.40(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.46(d,6H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.97-0.90(d,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例547
巨大戟萜醇3-(5-乙基-3-異丙基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物547)
化合物547係根據程序e在下列變化下製備：四氫呋喃用甲醇替換且在室溫下之反應時間為0.5小時。
起始物質：化合物647。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.12(m,1H),6.08-6.06(d,1H),5.71(s,1H),4.75(d,1H),4.23-4.17(m,3H),4.13-4.10(m,1H),3.70(s,1H),3.45(七重峰，1H),3.12-3.04(m,2H),2.58-2.46(m,2H),2.35-2.26(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.33(d,3H),1.32(d,3H),1.30(t,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例548
巨大戟萜醇3-(2-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物548)
化合物548係根據程序e在下列變化下製備：四氫呋喃用甲醇替換且在室溫下之反應時間為0.5小時。
起始物質：化合物648。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.97-7.94(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.22-6.21(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.86(s,1H),4.75(d,1H),4.54(s,3H),4.26-4.18(m,4H),3.80(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.32-2.22(m,2H),1.91(d,3H),1.75-1.67(m,1H),1.07(d,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.97-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例549
巨大戟萜醇3-(5-甲基-3-第三丁基-異噁唑-4-甲酸酯)(化合物549)
化合物549係根據程序e製備。
起始物質：化合物649。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.11(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.68(s,1H),4.66(bs,1H),4.22-4.15(m,3H),4.12(s,1H),3.67(s,1H),2.62(s,3H),2.60-2.53(m,1H),2.33-2.23(m,2H),1.83(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.98(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例550
巨大戟萜醇3-(2-甲基-3-側氧基-4-氧雜螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)(化合物550)
化合物550係根據程序e在下列變化下製備：四氫呋喃用甲醇替換且在室溫下之反應時間為0.5小時。
起始物質：化合物650。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.15-6.13(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.76(s,1H),5.00(d,1H),4.26-4.11(m,4H),3.72(s,1H),2.60-2.55(m, 1H),2.45-2.42(m,1H),2.31-2.13(m,5H),1.95-1.90(m,1H),1.82(d,3H),1.78-1.67(m,7H),1.58-1.50(m,2H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),101(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例551
巨大戟萜醇3-(1-第三丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物551)
化合物551係根據程序e製備。
起始物質：化合物651。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.58(s,1H),4.47(bs,1H),4.17-4.10(m,4H),3.65(s,1H),2.71(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.21(m,5H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.65(s,9H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.96-0.91(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例552
巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基異噻唑-4-甲酸酯)(化合物552)
化合物552係根據程序e製備。
起始物質：化合物652。
實例553
巨大戟萜醇3-(5-碘-3-甲基-異噻唑-4-甲酸酯)(化合物553)
化合物553係根據程序e製備。
起始物質：化合物653。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.16-6.14(m,1H),6.08(d,1H),5.81(s,1H),4.57(d,1H),4.25-4.12(m,4H),3.75(s,1H),2.74(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.90(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例554
巨大戟萜醇3-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物554)
化合物554係根據程序e製備。
起始物質：化合物654。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.43(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.90-6.83(m,2H),6.02-6.00(m,1H),5.95-5.93(m,1H),5.73(s,1H),4.22(s,3H),4.16-4.08(m,4H),4.02-3.95(m,2H),3.81(s,3H),3.23(s,1H), 196-1.87(m,1H),1.75(d,3H),158-1.55(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.69(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
實例555
巨大戟萜醇3-(4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物555)
化合物555係根據程序e製備。
起始物質：化合物655。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.37(s,1H),7.24-7.11(m,4H),6.00-5.98(m,1H),5.87-5.85(m,1H),5.62(s,1H),4.25(s,3H),4.16-4.06(m,2H),3.97-3.88(m,3H),3.00(s,1H),2.36(bs,1H),2.15(s,3H),1.94-1.84(m,1H),1.66(d,3H),1.61-1.48(m,2H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.72(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
實例556
巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-(4-甲磺醯基苯基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物556)
化合物556係根據程序e製備。
起始物質：化合物656。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.91(d,2H),7.58(d,2H),7.51(s, 1H),6.02-6.01(d,1H),5.96-5.95(m,1H),5.72(s,1H),4.25(s,3H),4.16-4.03(m,5H),3.62(bs,1H),3.07(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.71(d,3H),1.58-1.49(m,1H),1.33-1.29(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90-0.80(m,1H),0.68(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
實例557
巨大戟萜醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物557)
化合物557係根據程序e製備。
起始物質：化合物657。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.47(s,1H),7.37-7.31(m,5H),6.01(d,1H),5.92-5.91(m,1H),5.71(s,1H),4.24(s,3H),4.16-4.11(m,2H),4.01-3.95(m,3H),3.17(s,1H),2.09-2.03(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.72(d,3H),1.64-1.59(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.88-0.81(m,1H),0.67(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
實例558
巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物558)
化合物558係根據程序e製備。
起始物質：化合物658。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.53-7.37(m,5H),6.10-6.09(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.67(s,1H),4.70(d,1H),4.22-4.11(m,4H),3.75(s,1H),2.72-2.61(m,2H),2.52(s,3H),2.49(s,3H),2.35-2.25(m,1H),1.86(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例559
巨大戟萜醇3-(1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物559)
化合物559係根據程序e製備。
起始物質：化合物659。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.49-7.45(m,2H),7.38-7.33(m,3H),5.98(d,1H),5.89-5.87(m,1H),5.64(s,1H),4.11-4.08(m,2H),3.99-3.94(m,3H),3.85(s,3H),3.21(s,1H),2.60(s,3H),2.46(bs,1H),1.95-1.85(m,1H),1.73(d,3H),1.71-1.64(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90-0.84(m,1H),0.68(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
實例560
巨大戟萜醇3-(1-苯甲基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物560)
化合物560係根據程序e製備。
起始物質：化合物660。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.37-7.28(m,3H),7.16-7.13(m,2H),6.08-6.05(m,2H),5.61(s,1H),5.25(s,2H),4.52(bs,1H),4.18-4.10(m,4H),3.67(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.45(s,3H),2.44-2.41(s,4H),2.31-2.22(m,1H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例561
巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基-1-(四氫哌喃-4-基甲基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物561)
化合物561係根據程序e製備。
起始物質：化合物661。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.60(s,1H),4.53(bs,1H),4.17-4-11(m,4H),4.00-3.95(m,2H),3.87(d,2H),3.67(s,1H),3.40-3.32(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.32-2.13(m,2H),1.84(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.55-1.35(m,5H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.85(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
實例562
巨大戟萜醇3-(4-甲基-2-側氧基-3H-噻唑-5-甲酸酯)(化合物562)
化合物562係根據程序e製備。
起始物質：化合物662。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.91(bs,1H),5.93(m,1H),5.88-5.86(m,1H),5.73(s,1H),5.41(d,1H),5.12(s,1H),4.64(t,1H),4.18(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.63-3.58(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.38(s,3H),2.33-2.26(m,1H),1.78-1.64(m,4H),1.03(s,6H),0.89(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
實例563
巨大戟萜醇3-(2-甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸酯)(化合物563)
化合物563係根據程序e製備。
起始物質：化合物663。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12-6.10(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.72(s,1H),4.71(s,1H),4.23-4.11(m,7H),3.71(s,1H),2.71-2.57(m,6H),2.34-2.24(m,1H),1.84(d,3H),1.81-1.70(m,5H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例564
巨大戟萜醇3-(1,2-二甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物564)
化合物564係根據程序e製備。
起始物質：化合物664。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.04-8.01(m,1H),7.33-7.19(m,3H),6.13-6.11(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.72(s,1H),4.62(d,1H),4.19-4.13(m,4H),3.81(s,1H),3.68(s,3H),2.76-2.65(m,5H),2.29-2.20(m,1H),1.89(d,3H),1.76-1.67(m,1H),1.05-1.03(m,9H),0.99-0.91(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例565
巨大戟萜醇3-(5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸酯)(化合物565)
化合物565係根據程序e製備。
起始物質：化合物665。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.56(d,1H),7.19(d,1H),6.88(dd,1H),6.13-6.11(m,1H),6.07-6.06(m,1H),5.69(s,1H),4.66(d,1H),4.18-4.13(m,4H),3.83(s,1H),3.82(s,3H),3.65(s,3H),2.73(s,3H),2.72-2.62(m,2H),2.29-2.20(m,1H),1.90(d,3H),1.76-1.69(m,1H), 1.05(s,3H),1.03(s,3H),1.02(d,3H),0.99-0.92(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例566
巨大戟萜醇3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸酯)(化合物566)
化合物566係根據程序e製備。
起始物質：化合物630。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.62(s,1H),6.07(d,1H),4.19-4.10(m,4H),3.73(s,3H),3.71(s,1H),3.73(t,1H),2.62-2.57(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),2.32-2.22(m,1H),1.83(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例567
巨大戟萜醇3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯)(化合物567)
化合物567係根據程序e製備。
起始物質：化合物667。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.18-6.17(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.88(s,1H),4.67(d,1H),4.23-4.10(m,4H),3.71(s,1H),2.66-2.60 (m,4H),2.31-2.21(m,2H),1.86(d,3H),1.84-1.74(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例568
巨大戟萜醇3-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸酯)(化合物568)
化合物568係根據程序e製備。
起始物質：化合物668。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.65(s,1H),4.53(bs,1H),4.22-4.13(m,3H),4.06(s,1H),3.58(s,1H),3.33(s,3H),2.60(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2.41(bs,1H),2.31-2.22(m,1H),1.81(d,3H),1.78-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
實例569
巨大戟萜醇3-(4,5-二甲基異噁唑-3-甲酸酯)(化合物569)
化合物569係根據程序e製備。
起始物質：化合物669。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.11-6.10(m,1H),6.06-6.04(m,1H), 5.84(s,1H),4.34(d,1H),4.23-4.13(m,3H),4.05(d,1H),3.89(s,1H),2.65-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.14(s,3H),1.85(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例570
巨大戟萜醇3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物570)
化合物570係根據程序e製備。
起始物質：化合物670。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.50(s,1H),6.11-6.09(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.81(s,1H),4.18-4.11(m,3H),4.04(d,1H),3.98(s,3H),3.88(s,1H),3.75(d,1H),2.73-2.68(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.88(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.99-0.92(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例571
巨大戟萜醇3-(1,3-二甲基吲哚-2-甲酸酯)(化合物571)
化合物571係根據程序e製備。
起始物質：化合物671。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.68-7.65(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.14-6.13(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.79(s,1H),4.60(bs,1H),4.23-4.13(m,4H),4.01(s,3H),3.76(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.59(s,3H),2.54-2.49(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.88(d,3H),1.78-1.67(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例572
巨大戟萜醇3-(5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物572)
化合物572係根據程序e製備。
起始物質：化合物672。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.26-7.23(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.14-6.12(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.78(s,1H),4.58(bs,1H),4.22-4.14(m,4H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.75(s,1H),2.68-2.62(m,1H),2.55(s,3H),2.49(bs,1H),2.33-2.23(m,1H),1.88(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例573
巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基-6-側氧基-哌喃-3-甲酸酯)(化合物573)
化合物573係根據程序e製備。
起始物質：化合物673。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.14-6.13(m,1H),6.10-6.08(m,1H),6.04(s,1H),5.75(s,1H),4.76(bs,1H),4.22-4.18(m,3H),4.12(s,1H),3.76(s,1H),2.51-2.46(m,1H),2.44(s,3H),2.33-2.26(m,1H),2.23(d,3H),2.11(bs,1H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),0.98(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
實例574
巨大戟萜醇3-(1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物574)
化合物574係根據程序e製備。
起始物質：化合物674。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.46-7.34(m,8H),7.15-7.10(m,1H),6.01-5.99(m,1H),5.89-5.87(m,1H),5.73(s,1H),4.12-4.11(m,5H),3.98-3.91(m,2H),3.81-3.79(d,1H),3.02(s,1H),2.35(bs,1H),1.92-1.83(m,1H),1.70-1.66(d,4H),1.54-1.45(m,1H),1.03(s,3H),1.03(s,3H),0.89-0.82(m,1H),0.74(d,3H),0.64-0.56(m,1H)。
實例575
巨大戟萜醇3-(3-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-4-甲酸酯)(化合物575)
化合物575係根據程序e製備。
起始物質：化合物675。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.16-6.14(m,1H),6.09-6.06(m,1H),5.77(s,1H),4.25-4.14(m,3H),4.10(s,1H),3.08(bs,3H),2.57-2.48(m,4H),2.31-2.22(m,1H),1.81(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,6H),0.99(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例576
巨大戟萜醇3-(1,3-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物576)
化合物576係根據程序e在下列變化下製備：四氫呋喃用甲醇替換且在室溫下之反應時間為0.5小時。
起始物質：化合物676。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.71(d,1H),6.08-6.04(m,2H),5.98(d,1H),5.63(s,1H),4.50(d,1H),4.19-4.09(m,4H),3.87(s,3H),3.72(s,1H),2.64-2.53(m,2H),2.31(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.84(d, 3H),1.78-1.71(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例577
巨大戟萜醇3-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物577)
化合物577係根據程序e製備。
起始物質：化合物677。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.09-6.08(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.68(s,1H),4.82(d,1H),4.62(q,2H),4.22-4.12(m,4H),3.77(s,1H),2.97(bs,1H),2.63-2.58(m,1H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.34-2.24(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例578
巨大戟萜醇3-(1-環丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物578)
化合物578係根據程序e製備。
起始物質：化合物678。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.18-6.17(m,1H),6.04-6.00(m,2H),5.58(s,1H),4.42(d,1H),4.16-4.05(m,4H),3.60(s,1H),2.93-2.87(m,1H),2.76(bs,1H),2.61-2.56(m,4H),2.28-2.19(m,4H),1.80(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.88(m,3H),0.72-0.65(m,1H)。
實例579
巨大戟萜醇3-(1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物579)
化合物579係根據程序e製備。
起始物質：化合物679。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.23-6.22(m,1H),6.05-6.00(m,2H),5.57(s,1H),4.31(d,1H),4.16-4.06(m,4H),3.57(s,1H),3.41(s,3H),2.60-2.54(m,2H),2.51(s,3H),2.28-2.19(m,4H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例580
巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)(化合物580)
化合物580係根據程序e製備。
起始物質：化合物680。
1H NMR(300MHz,CDCl3)10.51(bs,1H),6.09-6.05(m,2H),5.95(d,1H),5.83(s,1H),4.89(bs,1H),4.54(s,1H),4.23-4.07(m,4H),3.11(bs,1H),2.59-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.25(m,4H),1.82(d,3H),1.79-1.74(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.98-0.88(m,4H),0.75-0.67(m,1H)。
實例581
巨大戟萜醇3-(1-甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物581)
化合物581係根據程序e製備。
起始物質：化合物681。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.96(dd,1H),6.84(t,1H),6.14(dd,1H),6.06-6.03(m,2H),5.69(s,1H),4.43(d,1H),4.18-4.06(m,4H),3.93(s,3H),3.64(s,1H),2.77(bs,1H),2.62-2.57(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.82(d,3H),1.80-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例582
巨大戟萜醇3-(4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物582)
化合物582係根據程序e製備。
起始物質：化合物682。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.54(s,1H),6.77-6.72(m,2H),6.06-6.02(m,2H),5.69(s,1H),4.80(d,1H),4.26-4.07(m,4H),3.80(s,1H),2.79(t,1H),2.62-2.56(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.11(s,3H),1.82-1.73(m,4H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
實例583
巨大戟萜醇3-(1,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物583)
化合物583係根據程序e製備。
起始物質：化合物683。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.91(d,1H),6.04-6.02(m,2H),5.94(d,1H),5.67(s,1H),4.39(d,1H),4.17-4.05(m,4H),3.83(s,3H),3.64(s,1H),2.80(t,1H),2.61-2.56(m,1H),2.30-2.21(m,4H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例584
巨大戟萜醇3-(3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物584)
化合物584係根據程序e製備。
起始物質：化合物684。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.33(s,1H),6.87(t,1H),6.11(t,1H),6.08-6.04(m,2H),5.66(s,1H),4.76(d,1H),4.23-4.10(m,4H),3.81(s,1H),2.62-2.57(m,2H),2.34-2.23(m,4H),1.81(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例585
巨大戟萜醇3-(1-環丙基吡咯-2-甲酸酯)(化合物585)
化合物585係根據程序e製備。
起始物質：化合物685。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.95(dd,1H),6.91(t,1H),6.09(dd,1H),6.05-6.03(m,2H),5.70(s,1H),4.40(d,1H),4.18-4.07(m,4H),3.73(m,1H),3.64(s,1H),2.74(t,1H),2.62-2.57(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H), 1.03-0.91(m,8H),0.73-0.66(m,1H)。
實例586
巨大戟萜醇3-(1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物586)
化合物586係根據程序e製備。
起始物質：化合物686。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.34-6.33(m,1H),6.05-6.02(m,2H),5.58(s,1H),4.60(d,1H),4.17-4.08(m,4H),3.81(q,2H),3.73(s,1H),2.77(bs,1H),2.64-2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.19(d,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.33(t,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例587
巨大戟萜醇3-(1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物587)
化合物587係根據程序e製備。
起始物質：化合物687。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.32(q,1H),6.05-6.03(m,2H),5.94-5.81(m,1H),5.60(s,1H),5.23-5.18(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.62 (d,1H),4.39-4.36(m,2H),4.17-4.08(m,4H),3.74(s,1H),2.81(bs,1H),2.64-2.59(m,1H),2.45(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.19(d,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例588
巨大戟萜醇3-(1-(環丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物588)
化合物588係根據程序e製備。
起始物質：化合物688。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.42(q,1H),6.05-6.03(m,2H),5.58(s,1H),4.58(d,1H),4.17-4.08(m,4H),3.73(s,1H),3.63(d,2H),2.74(s,1H),2.64-2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.20(d,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.13-1.08(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.72-0.59(m,3H),0.34-0.29(m,2H)。
實例589
巨大戟萜醇3-(1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物589)
化合物589係根據程序e製備。
起始物質：化合物689。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.37(s,1H),6.05-6.03(m,2H),5.57(s,1H),4.54(d,1H),4.16-4.08(m,4H),3.94(t,2H),3.71(s,1H),3.58(t,2H),3.33(s,3H),2.70-2.58(m,2H),2.49(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.19(s,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
實例701：
巨大戟萜醇3-(N-乙基-胺基甲酸酯)(化合物701)
化合物701係根據程序e製備。
起始物質：化合物801。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 6.98(t,1H),5.86-5.83(m,2H),5.37(s,1H),5.20(bs,1H),4.85(s,1H),4.19-4.15(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.57-3.5(m,2H)(與水吸收重合)，3.05-3.00(m,2H),2.5(m,1H)(與溶劑吸收重合)，2.31-2.23(m,1H),1.71(d,3H),1.68-1.63(m,1H),1.05(s,3H),1.03(t,3H),1.03(s,3H),0.87(d,3H),0.84-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
實例702：
巨大戟萜醇3-(N,N-二甲基-胺基甲酸酯)(化合物702)
化合物702係根據程序e製備。
起始物質：化合物802。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.86-5.84(m,2H),5.45(s,1H),5.28(d,1H),4.94(s,1H),4.65(t,1H),4.20-4.15(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.57-3.55(m,1H),2.84(s,6H),2.5(m,1H)(與溶劑吸收重合)，2.33-2.24(m,1H),1.70(d,3H),1.68-1.63(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.64-0.57(m,1H)。
實例703：
巨大戟萜醇3-(嗎啉-4-甲酸酯)(化合物703)
化合物703係根據程序e製備。
起始物質：化合物803。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.86-5.85(m,2H),5.51(s,1H),5.29(d,1H),5.05(s,1H),4.62(t,1H),4.17(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.60-3.53(m,5H),3.40-3.32(m,4H),2.45-2.40(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.70(d,3H),1.68-1.63(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.87(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
實例704：
巨大戟萜醇3-(吡咯啶-1-甲酸酯)(化合物704)
化合物704係根據程序e製備。
起始物質：化合物804。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.86-5.83(m,2H),5.45(s,1H),5.24(d,1H),4.95(s,1H),4.60(t,1H),4.19-4.15(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.56(d,1H),3.43-3.39(m,1H),3.30-3.18(m,3H),2.5(m,1H)(與溶劑吸收重合)，2.32-2.24(m,1H),1.84-1.76(m,4H),1.72-1.65(m,4H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.87(d,3H),0.83-0.74(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
實例705：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-苯基-胺基甲酸酯)(化合物705)
化合物705係根據程序e製備。化合物705係以非晶化合物形式獲得。
起始物質：化合物805。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.37-7.30(m,4H),7.22-7.16(m,1H),5.85-5.84(m,1H),5.77(s,1H),5.54(s,1H),5.34(d,1H),4.97(s,1H),4.61(t,1H),4.16-4.11(m,1H),3.97-3.82(m,2H),3.57(d,1H), 3.24(s,3H),2.24-2.16(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.68(d,3H),1.53-1.45(m,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.76-0.70(m,1H),0.65(d,3H),0.58-0.50(m,1H)。
實例706：
巨大戟萜醇3-(N,N-二乙基-胺基甲酸酯)(化合物706)
化合物706係根據程序e製備。
起始物質：化合物806。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.87-5.84(m,2H),5.49(s,1H),5.27(d,1H),4.94(s,1H),4.60(t,1H),4.21-4.16(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.58(d,1H),3.38-3.10(m,4H),2.5(m,1H)(與溶劑吸收重合)，2.34-2.25(m,1H),1.70(d,3H),1.69-1.62(m,1H),1.05(t,6H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.88-0.74(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
實例707：
巨大戟萜醇3-(哌啶-1-甲酸酯)(化合物707)
化合物707係根據程序e製備。
起始物質：化合物807。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.86-5.84(m,2H),5.47(s,1H),5.29(d,1H),4.90(s,1H),4.61(t,1H),4.20-4.15(m,1H),3.96-3.83(m, 2H),3.57(d,1H),3.38-3.27(m,4H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.70(d,3H),1.68-1.62(m,1H),1.58-1.40(m,6H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.84-0.75(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
實例708：
巨大戟萜醇3-(N-苯甲基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物708)
化合物708係根據程序e製備。
起始物質：化合物808。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.31-7.24(m,5H),5.86-5.82(m,2H),5.53(s,1H),5.34-5.28(m,1H),5.03(s,0.4H),4.91(s,0.6H),4.61(t,1H),4.54-4.32(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.58(d,1H),2.84(s,3H),2.37-2.18(m,2H),1.73-1.47(m,4H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.90-0.70(m,4H),0.61-0.53(m,1H)。
實例709：
巨大戟萜醇3-(N-環己基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物709)
化合物709係根據程序e製備。
起始物質：化合物809。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 5.86-5.85(m,2H),5.50(s,1H),5.27-5.25(m,1H),4.96-4.92(m,1H),4.61(t,1H),4.21-4.16(m,1H),3.97-3.75(m,3H),3.58(d,1H),2.72(s,3H),2.5(m,1H)(與溶劑吸收 重合)，2.36-2.26(m,1H),1.78-1.09(m,14H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.84-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
實例710：
巨大戟萜醇3-(N-環己基-胺基甲酸酯)(化合物710)
化合物710係根據程序e製備。
起始物質：化合物810。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 6.90(d,1H),5.85-5.81(m,2H),5.35(s,1H),5.16(d,1H),4.84(m,1H),4.58(t,1H),4.20-4.15(m,1H),3.97-3.81(m,2H),3.50(d,1H),3.25-3.20(m,1H),2.5(m,1H)(與溶劑吸收重合)，2.32-2.23(m,1H),1.80-1.52(m,10H),1.30-1.09(m,4H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.87(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
實例711：
巨大戟萜醇3-(N-苯基-胺基甲酸酯)(化合物711)
化合物711係根據程序e製備。
起始物質：化合物811。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.44(s,1H),7.50(d,2H),7.29(t,2H),6.99(t,1H),5.91-5.87(m,2H),5.55(s,1H),5.31(d,1H),4.99(s,1H),4.62(t,1H),4.23-4.18(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.60(d,1H), 2.60-2.57(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.76(d,3H),1.74-1.66(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.91(d,3H),0.82-0.75(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。
實例712：
巨大戟萜醇3-(N-(茚滿-1-基)-胺基甲酸酯)(化合物712)
化合物712係根據程序e製備。
起始物質：化合物812。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.43(d,1H),7.26-7.18(m,4H),5.86-5.84(m,2H),5.46(s,1H),5.20(d,1H),5.01(q,1H),4.87(s,1H),4.59(t,1H),4.21-4.15(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.54(d,1H),2.98-2.89(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.31-2.22(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.78-1.62(m,4H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.86(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.64-0.57(m,1H)。
實例713：
巨大戟萜醇3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)(化合物713)
化合物713係根據程序e製備。
起始物質：化合物813。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.02(m,1H),5.99(s,1H), 5.19-5.17(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.16-4.07(m,3H),4.01(bs,1H),3.85-3.77(m,1H),3.49-3.05(m,4H),2.66(bs,1H),2.51(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.78(m,3H),1.70-1.55(m,3H),1.42-1.31(m,2H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.82(m,10H),0.72-0.65(m,1H)。
實例714：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-萘滿-1-基-胺基甲酸酯)(化合物714)
化合物714係根據程序e製備。
起始物質：化合物814。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.19-7.10(m,4H),6.06-5.95(m,2H),5.50-5.20(m,2H),4.74-4.50(2 bs,1H),4.18-3.55(m,5H),2.77-1.59(m,16H),1.16-1.05(m,6H),0.97-0.82(m,4H),0.72-0.63(m,1H)。
實例715：
巨大戟萜醇3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物715)
化合物715係根據程序e製備。
起始物質：化合物815。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.01(m,2H),5.26(s,1H),4.84-4.38(m,2H),4.15-4.09(m,3H),4.03(m,1H),3.89-3.70(m,1H),2.91-2.83(m,3H),2.64-2.42(m,3H),2.31-2.23(m,1H),1.85-1.71(m,4H),1.60(m,2H),1.40-1.35(m,2H),1.11-1.10(m,3H),1.05(s,3H),0.98-0.98(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例716：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-胺基甲酸酯)(化合物716)
化合物716係根據程序e製備。
起始物質：化合物816。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35-7.27(m,5H),6.05-6.04(m,1H),6.00(s,1H),5.57-5.40(m,1H),5.29(s,1H),4.73-4.45(2 bs,1H),4.13-4.08(m,3H),4.03(s,1H),3.76-3.69(2 bs,1H),2.73-2.17(m,6H),1.81(d,3H),1.80-1.54(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.95-0.84(m,4H),0.70-0.62(m,1H)。
實例717：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(環丙基甲基)-胺基甲酸酯)(化合物717)
化合物717係根據程序e製備。
起始物質：化合物817。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.03(d,1H),5.99(s,1H),5.20-5.17(m,1H),4.73(bs,1H),4.16-4.06(m,3H),4.02(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.29-3.10(m,2H),3.00(s,3H),2.63(bs,1H),2.54-2.50(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.88(m,5H),0.73-0.65(m,1H),0.56-0.50(m,2H),0.26-0.19(m,2H)。
實例718：
巨大戟萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物718)
化合物718係根據程序e製備。化合物718係以非晶化合物形式獲得。
起始物質：化合物818。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.28(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.99-6.93(m,1H),6.00(d,1H),5.94(s,1H),5.35(s,1H),4.38(bs,1H),4.13-4.05(m,3H),3.99(d,1H),3.59(s,1H),3.32(s,3H),2.45(t,1H),2.19-2.12(m,2H),1.76(d,3H),1.70-1.62(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.88(m,1H),0.79(d,3H),0.70-0.62(m,1H)。
實例719：
巨大戟萜醇3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物719)
化合物719係根據程序e製備。
起始物質：化合物819。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.02(bd,1H),5.95(bs,1H),5.88(s,1H),5.40(s,1H),4.20-4.04(m,4H),3.96(m,1H),3.62(s,3H),3.41(bs,1H),3.21(s,3H),2.51(bs,1H),2.22(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,5H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.86(m,1H),0.77(bd,3H),0.69-0.64(m,1H)。
實例720：
巨大戟萜醇3-(N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物720)
化合物720係根據程序e製備。
起始物質：化合物820。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.02(m,2H),5.28(s,1H),4.79 (bs,1H),4.37-4.24(m,2H),4.14-4.10(m,3H),4.04(bs,1H),3.83(bs,1H),2.80(s,4H),2.49(bs,1H),2.38(s,3H),2.31-2.22(m,4H),1.83-1.69(m,4H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.90(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
實例721：
巨大戟萜醇3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物721)
化合物721係根據程序e製備。
起始物質：化合物821。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.20-5.87(m,4H),5.53(s,1H),4.17-4.11(m,3H),3.89(d,1H),3.69(s,3H),3.50(bs,1H),3.28(s,3H),2.51(bs,1H),2.30-2.21(m,5H),1.85(d,3H),1.72-1.63(m,1H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.00-0.93(m,1H),0.85(d,3H),0.72-0.65(m,1H)。
實例722：
巨大戟萜醇3-(N-環戊基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物722)
化合物722係根據程序e製備。
起始物質：化合物822。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.03(m,1H),5.99-5.98(bs,1H),5.16(2xs,1H),4.70(bs,1H),4.17-4.02(m,4H),3.77(s,1H),3.32-3.27(m,1H),2.81(s,3H),2.53-2.50(m,2H),2.29-2.19(m,1H),1.85-1.70(m,8H),1.33-1.13(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.88(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例723：
巨大戟萜醇3-(N-環丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物723)
化合物723係根據程序e製備。
起始物質：化合物823。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.03(m,1H),6.00-5.98(m,1H),5.15(s,1H),4.46(bs,1H),4.16-4.02(m,4H),3.72(s,1H),3.36-3.28(m,3H),2.92(s,1H),2.60-2.50(m,2H),2.29-2.20(m,1H),1.81(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.90(m,4H),0.77-0.65(m,5H)。
實例724：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-胺基甲酸酯)(化合物724)
化合物724係根據程序e製備。
起始物質：化合物824。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.36-8.34(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.29(d,1H),7.15-7.11(m,1H),6.34(bs,1H),6.04-6.02(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.77(s,1H),4.19-4.13(m,3H),3.90(d,1H),3.61(d,1H),3.44(s,3H),2.49(t,1H),2.34-2.25(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.81(d,3H),1.72-1.64(m,1H),1.18(s,3H),1.08(s,3H),0.99-0.93(m,1H),0.78(d,3H),0.72-0.64(m,1H)。
實例725：
巨大戟萜醇3-(4-側氧基-2,3-二氫喹啉-1-甲酸酯)(化合物725)
化合物725係根據程序e製備。
起始物質：化合物825。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02-7.99(m,1H),7.81(d,1H),7.53-7.48(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.06(d,1H),6.00(d,1H),5.53(s,1H),4.89(d,1H),4.36-4.27(m,1H),4.18-4.05(m,5H),3.83(s,1H),2.85-2.75(m,3H),2.40-2.35(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.84(d,3H),1.72-1.63(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
實例726：
巨大戟萜醇3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸酯)(化合物726)
化合物726係根據程序e製備。
起始物質：化合物826。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.68(bd,1H),7.17-7.00(m,3H),6.03-6.01(m,1H),5.98(d,1H),5.43(s,1H),4.64(bs,1H),4.14-4.09(m,3H),4.03(d,1H),3.84-3.72(m,3H),2.80(t,2H),2.67(bs,1H),2.43(bs,1H),2.25-2.19(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.83(d,3H),1.74-1.65(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
實例727：
巨大戟萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)(化合物727)
化合物727係根據程序e製備。
起始物質：化合物827。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87(bd,1H),7.18(d,2H),6.99(t,1H),6.06-6-05(m,2H),5.41(s,1H),4.62(s,1H),4.17-4.02(m,6H),3.80(s,1H),3.17(t,2H),2.57(bs,1H),2.43(bs,1H),2.31-2.23(m, 1H),1.85(s,3H),1.78-1.73(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
實例728：
巨大戟萜醇3-(氮雜環庚烷-1-甲酸酯)(化合物728)
化合物728係根據程序e製備。
起始物質：化合物828。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.02(m,1H),5.98(m,1H),5.20-5.19(m,1H),5.87-5.85(m,1H),4.13-4.08(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.47-3.26(m,4H),2.80-2.76(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.80(d,3H),1.75-1.56(m,9H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.94(d,3H),0.91-0.86(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
實例729：
巨大戟萜醇3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物729)
化合物729係根據程序e製備。
起始物質：化合物829。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35-7.30(m,2H),7.23-7.20(m,2H),6.00(d,1H),5.93(bs,1H),5.34(s,1H),4.48(bs,1H),4.13-4.05 (m,3H),3.98(s,1H),3.60(s,1H),3.30(s,3H),2.62(bs,1H),2.15-2.10(m,1H),1.75(s,3H),1.70-1.64(m,2H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.86(m,4H),0.70-0.62(m,1H)。
實例730：
巨大戟萜醇3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物730)
化合物730係根據程序e製備。
起始物質：化合物830。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.28-7.01(m,4H),6.00-5.98(m,1H),5.91(bs,1H),5.34(s,1H),4.48(bs,1H),4.11-4.04(m,3H),3.97(d,1H),3.59(bs,1H),3.29(s,3H),2.71(bs,1H),2.12(bs,1H),1.74(s,3H),1.60(bs,2H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73(bs,3H),0.69-0.61(m,1H)。
實例731：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物731)
化合物731係根據程序e製備。
起始物質：化合物831。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32-7.28(m,1H),7.19(d,1H),7.02-6.98(m,2H),5.99(d,1H),5.82(d,1H),5.68(bs,1H),4.24(s,1H),4.12(s,2H),3.98(d,1H),3.88-3.80(m,4H),3.30-3.24(m,4H),2.40(bs,1H),1.95-1.91(m,1H),1.72(d,3H),1.55-1.48(m,2H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.95-0.87(m,1H),0.64-0.55(m,4H)。
實例732：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物732)
化合物732係根據程序e製備。
起始物質：化合物832。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.23-7.16(m,4H),6.04-5.80(m,2H),5.41(s,1H),4.11-3.90(m,4H),3.24-3.16(m,4H),2.29-2.19(m,4H),1.77(s,3H),1.72-1.45(m,4H),1.06-1.02(m,6H),0.92-0.83(m,1H),0.64-0.56(m,4H)。
實例733：
巨大戟萜醇3-(3-側氧基-2,4-二氫喹喏啉-1-甲酸酯)(化合物733)
化合物733係根據程序e製備。
起始物質：化合物833。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.72(bs,1H),7.68(bd,1H),7.16-7.10(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.90(dd,1H),6.04-6.02(m,2H),5.57(s,1H),4.72(d,1H),4.49(d,1H),4.39(d,1H),4.20-4.11(m,3H),4.02-4.00(m,2H),2.77(bs,1H),2.31-2.17(m,2H),1.82(d,3H),1.68-1.60(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.84(m,4H),0.70-0.62(m,1H)。
實例734：
巨大戟萜醇3-(N-乙基-N-苯基-胺基甲酸酯)(化合物734)
化合物734係根據程序e製備。
起始物質：化合物834。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40-7.20(m,5H),5.99-5.97(d,1H),5.88(bs,1H),5.34(s,1H),4.09-3.93(m,5H),3.76-3.66(dq,2H),3.44(bs,1H),2.64(bs,1H),2.01(bs,1H),1.80-1.53(m,5H),1.18(t,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.95-0.89(m,1H),0.72-0.58(m,4H)。
實例735：
巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(化合物735)
化合物735係根據程序e製備。
起始物質：化合物835。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.00(m,2H),5.31(s,1H),4.84(bs,1H),4.49-4.40(bd,1H),4.16-4.02(m,4H),3.83-3.47(m,3H),2.90(bs,1H),2.49(bs,1H),2.31-2.22(m,1H),2.13-1.91(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.10-1.09(2xs,3H),1.05(s,3H),0.97-0.89(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例736：
巨大戟萜醇3-(3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)(化合物736)
化合物736係根據程序e製備。
起始物質：化合物836。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.03(m,1H),5.99-5.98(m,1H),5.18(s,1H),4.77(bs,1H),4.12-4.07(m,3H),4.03(s,1H),3.84(s,1H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.60(bs,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.06-2.01(bd,2H),1.80(d,3H),1.78-1.62(m,9H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.90(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
實例737：
巨大戟萜醇3-(2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)(化合物737)
化合物737係根據程序e製備。
起始物質：化合物837。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.81(bs,1H),7.05-6.99(m,1H),6.91-6.84(m,2H),6.06-6.05(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.49(s,1H),4.77(s,1H),4.29(t,2H),4.17-4.11(m,3H),4.05-3.86(m,3H),3.75(s,1H),2.71(s,1H),2.45-2.40(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.83(d,3H),1.73-1.64(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
實例738：
巨大戟萜醇3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物738)
化合物738係根據程序e製備。
起始物質：化合物838。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31-7.24(m,2H),7.17-7.08(m,2H),6.00-5.98(m,1H),5.85(s,1H),5.44(s,1H),4.18-3.92(m,6H),3.53(s,1H),3.28(s,3H),2.68(s,1H),2.08-2.00(m,1H),1.80(d,3H), 1.8-1.7(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.89(m,1H),0.68-0.60(m,4H)。
實例739：
巨大戟萜醇3-(3-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)(化合物739)
化合物739係根據程序e製備。
起始物質：化合物839。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98-7.95(d,1H),7.05-6.98(m,1H),6.91-6.85(m,2H),6.08-5.96(m,2H),5.48(s,1H),4.88(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.20-4.04(m,6H),3.83(s,1H),2.75(s,1H),2.54-2.48(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.25(d,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.97(d,3H),0.91-0.86(m,1H),0.74-0.64(m,1H)。
實例740：
巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(異構體A)(化合物740)
化合物740係根據程序e製備。化合物740為欲自層析純化收集之第一異構體。
起始物質：化合物835。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.06-6.02(m,2H),5.26(s,1H),4.51(s,1H),4.39(s,1H),4.14-3.97(m,4H),3.86-3.51(m,3H),2.50-2.02(m,7H),1.81(s,3H),1.80-1.71(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
實例741：
巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(異構體B)(化合物741)
化合物741係根據程序e製備。化合物741為欲自層析純化收集之第二異構體。
起始物質：化合物835。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.06-6.00(m,2H),5.25(s,1H),4.59-4.43(m,2H),4.14-4.03(m,4H),3.72-3.52(m,3H),2.50-2.02(m,7H),1.81-1.72(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.93(m,4H),0.71-0.66(m,1H)。
實例742：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(N-(第三丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-胺基甲酸酯)(化合物742)
化合物742係根據程序e製備。
起始物質：化合物842。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.03(m,1H),6.00(bs,1H),5.26-5.22(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.20-4.02(m,7H),3.74(s,1H),2.80-2.51(m,7H),2.29-2.20(m,1H),1.80(d,3H),1.78-1.62(m,5H),1.47(s,9H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.93(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例743：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物743)
化合物743係根據程序e製備。
起始物質：化合物843。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.27-7.22(m,1H),7.09-7.04(m,3H),5.98-5.97(m,1H),5.91(bs,1H),5.33(s,1H),4.11-3.94(m,5H),3.48(bs,1H),3.30(s,3H),2.54(bs,1H),2.35(s,3H),2.03(bs,1H),1.77(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.75(m,4H),0.67-0.59(m,1H)。
實例744：
巨大戟萜醇3-(3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-甲酸酯)(化合物744)
化合物744係根據程序e製備。
起始物質：化合物844。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87(bd,1H),7.67(bd,1H),7.23-7.11(m,2H),6.07-6.05(m,2H),5.50(s,1H),4.64(d,1H),4.19-3.96(m,9H),3.78(s,1H),2.39-2.22(m,3H),1.84(d,3H),1.75-1.67(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96-0.85(m,4H),0.72-0.64(m,1H)。
實例745：
巨大戟萜醇3-(異吲哚啉-2-甲酸酯)(化合物745)
化合物745係根據程序e製備。
起始物質：化合物845。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31-7.25(m,4H),6.05-6.03(m,2H),5.36(s,1H),4.89(bs,1H),4.75(s,4H),4.17-4.04(m,5H),3.94(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.02(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.90(m,1H), 0.73-0.65(m,1H)。
實例746：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-胺基甲酸酯)(化合物746)
化合物746係根據程序e製備。
起始物質：化合物846。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.01(m,2H),5.20(d,1H),4.74(s,1H),4.11-3.95(m,6H),3.78(d,1H),3.41-3.31(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.96(s,3H),2.67(bs,1H),2.53-2.51(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.59-1.54(m,2H),1.40-1.27(m,2H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.98-0.88(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例747：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基)-胺基甲酸酯)(化合物747)
化合物747係根據程序e製備。
起始物質：化合物847。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.03(m,1H),6.00(bs,1H),5.23(bs,1H),4.73(bs,1H),4.25(bs,1H),4.13-4.01(m,6H),3.75(s,1H),3.50-3.39(m,2H),2.83(s,3H),2.68(bs,1H),2.52(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.82-1.65(m,8H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.92(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例748：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)(化合物748)
化合物748係根據程序e製備。
起始物質：化合物848。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29-7.24(m,1H),6.86-6.80(m,3H),5.98-5.96(m,1H),5.92(bs,1H),5.36(s,1H),4.16-3.93(m,5H),3.80(s,3H),3.52(bs,1H),3.31(s,3H),2.63(bs,1H),2.05(bs,2H),1.80-1.57(m,4H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.95-0.89(m,1H),0.75(bs,3H),0.67-0.59(m,1H)。
實例749：
巨大戟萜醇3-(N-環丁基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物749)
化合物749係根據程序e製備。
起始物質：化合物849。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.04-6.03(d,1H),5.99-5.98(m,1H),5.18(s,1H),4.81-4.73(m,1H),4.60-4.35(bs,1H),4.12-4.00(m,4H),3.79(s,1H),2.89(s,3H),2.68(bs,1H),2.55-2.50(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.19-2.09(m,4H),1.79(d,3H),1.78-1.62(m,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.92(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
實例750：
巨大戟萜醇3-(N-烯丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物750)
化合物750係根據程序e製備。
起始物質：化合物850。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.03(m,1H),6.00-5.98(m,1H),5.83-5.73(m,1H),5.25-5.14(m,3H),4.46(bs,1H),4.12-3.76(m,7H),2.94(s,3H),2.56-2.50(m,2H),2.28-2.21(m,1H),1.80(d,3H),1.78-1.70(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.88(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例751：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸酯)(化合物751)
化合物751係根據程序e製備。
起始物質：化合物851。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05-6.02(m,2H),5.38(bs,1H),4.21-4.01(m,7H),3.80(bs,1H),3.02(s,3H),2.51(bs,2H),2.30-2.21(m,2H),1.81(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.90(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
實例752：
巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-胺基甲酸酯)(化合物752)
化合物752係根據程序e製備。
起始物質：化合物852。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.53-6.52(m,1H),6.11-6.10(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.52(s,1H),4.41(bs,1H),4.19-4.05(m,5H),3.61(s,3H),2.56-2.51(m,1H),2.35(d,3H),2.34-2.25(m,2H),1.85(d,3H),1.83-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
實例753：
巨大戟萜醇3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)(化合物753)
化合物753係根據程序e製備。
起始物質：化合物853。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.66-7.62(m,2H),7.49-7.44(m,2H),6.02-6.00(m,1H),5.99-5.97(m,1H),5.41(s,1H),4.76(d,1H),4.15-4.09(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.75(s,1H),3.37(s,3H),2.73(t,1H),2.28-2.19(m,2H),1.77(d,3H),1.71-1.62(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.95-0.82(m,4H),0.72-0.64(m,1H)。
實例1
嗜中性白血球氧化爆發：
藉由對污染紅血球依序進行沈降、密度離心及溶解來自新鮮白血球層分離並純化PMN(多形核白血球)。白血球層與2%甲基纖維素(methocel)一起培育30-45分鐘以差異性沈降紅血球。富含白血球之上清液轉移至淋巴細胞製備管(lymphoprep tubes)中以藉由密度離心(400×g，30分鐘)移除單核細胞。再懸浮離心塊且使用0.2% NaCl溶解任何剩餘紅血球30秒，隨後藉由添加1.2% NaCl恢復等張性。重複此步驟直至細胞小球似乎相對不含紅血球。細胞再懸浮於DPBS(達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline))(不含Ca2+、Mg2+)中且在起始分析之前於含有0.1% BSA(牛血清白蛋白)及5mM葡萄糖之HBSS(亨克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt solution))(含Ca2+、Mg2+)中調整濃度至1.4×106個細胞/毫升。經滴定之參照及測試化合物與HE(氫乙啶(Hydroethidine))(10μM最終分析濃度)預先混合，隨後添加至含有2.5×105個細胞之96孔盤中。在室溫下培育40分鐘之後，藉由使用Envision盤讀取器在579nm(激發：485nm)下量測螢光來估計呼吸爆發(respiratory burst)之變化。
在相對於陽性對照(5×10-7M PEP0005)之效應校正測試化合物之效應之後，相對於四參數S形曲線擬合測試化合物滴定曲線。相對EC50表示產生位於擬合最大值與最小值中間之效應的測試化合物之濃度。絕對EC50為引起對應於與陽性對照(5×10-7M PEP0005)相關之最大效應之50%之反應的測試化合物之濃度。
實例2
HeKa細胞激素釋放(IL-8)：
在分析前一天將原生人類表皮角質細胞HeKa接種(10.000個細胞/孔)於96孔盤中。測試化合物於DMSO(二甲亞碸)中稀釋且進一步於分析介質中稀釋，且吸移入96孔盤之含有HeKa細胞之各孔中。在37℃下在含5% CO2之濕潤空氣中培育各盤6小時。在4℃下短暫離心各盤以離心細胞，移除上清液且藉由(Meso Scale Discovery(MSD)4點式細胞激素分析法(促炎性II超靈敏度套組，MSD,MD,USA)分析。MSD分析法採用夾心式(sandwich)免疫分析形式，其中捕捉抗體塗佈在4點式多重MSD盤之各孔之底部上的圖案化陣列中。標準樣品亦在多點式(MULTI-SPOT)盤中培育，且細胞激素(IL-8)結合其相應捕捉抗體斑點。使用經MSD SULFO-TAGTM試劑標記之細胞激素特異性偵測抗體，在SECTORTM影像儀上定量細胞激素含量。
在相對於陽性對照(1.5×10-7M PEP0005)之效應下校正測試化合物之效應之後，將測試化合物滴定曲線擬合至四參數S形曲線。相對EC50表示達到所擬合最大值與最小值之間之中間效應時的測試化合物濃度。絕對EC50為引起對應於與陽性對照組(1.5×10-7M PEP0005)相關之最大效應之50%之反應時的測試化合物濃度。
實例3
壞死分析
海拉細胞(HeLa cells)(ATCC CCL-002)在含有10%胎牛血清、100 IU/ml青黴素(penicillin)及100μg/ml鏈黴素(streptomycin)之最低必需培養基(Invitrogen目錄號42360)中生長。將4,000-6,000個細胞於100μl培養基中接種入96孔黑色透明底ViewPlates盤(Perkin Elmer)中且培育隔夜。將化合物溶解於DMSO中且於96孔聚丙烯盤(Greiner)中之DMSO中預稀釋至15μM至600μM之濃度範圍。在實驗時，細胞盤置放在於37℃下之加熱板上，移除培養基且每孔添加40μl新鮮預加溫之培養基。培育細胞15分鐘，隨後添加化合物。同時，使用250μl/s之吸移速度在Tecan freedom-EVO吸移工作台上，取3μl化合物使用197μl生長培養基稀釋，以確保高濃度化合物溶液與水相有效混合。此等預稀釋盤接著在於37℃下之加熱板上平衡10分鐘。將80μl預稀釋化合物手動轉移至含有海拉細胞之相應孔中，得到10μM至400μM之化合物濃度。對照條件為含1% DMSO之生長培養基(100%活力)及含400μM巨大戟萜醇2-甲基-2-丁烯酸酯之生長培養基(0%活力)。在於37℃下之加熱板上培育各盤30分鐘。在培育結束時，添加10μl PrestoBlue試劑(Invitrogen)至各孔中，各盤用黑色封條密封，隨後在37℃下在溫和振盪(150rpm)下培育10分鐘。隨後，各盤在室溫下置放20-30分鐘。在置放於在535nm下激發且在630nm下發射之Envision螢光讀取器(Perkin Elmer)上之後即刻讀取各盤。在相對於陽性對照(4×10-4M PEP0005/巨大戟萜醇2-甲基-2-丁烯酸酯)之效應校正測試化合物之效應之後，相對於四參數S形曲線擬合測試化合物滴定曲線。絕對EC50表示產生50%效應之測試化合物之濃度。
在根據實例1中之描述之嗜中性白血球氧化爆發分析、根據實例2中之描述之HeKa細胞激素釋放分析及根據實例3中之描述之壞死分析中測試本發明化合物。
本發明化合物在嗜中性白血球氧化爆發分析中顯示相對EC50值低於10000nM且在HeKa細胞激素釋放分析中顯示相對EC50值低於10000 nM。
嗜中性白血球氧化爆發相對EC50範圍
* 指示相對EC50值100nM
** 指示相對EC50值20nM且<100nM
*** 指示相對EC50值<20nM
HeKa細胞激素釋放(IL-8)相對EC50範圍
* 指示相對EC50值100nM
** 指示相對EC50值20nM且<100nM
*** 指示相對EC50值<20nM
海拉壞死EC50範圍
* 指示EC50值350μM
** 指示EC50值150μM且<350μM
*** 指示EC50值<150μM
結果展示於下表中。
實例4
評估抗腫瘤功效之B16-F0小鼠黑素瘤模型
在37℃下在含5% CO2之濕潤空氣中於補充有10%胎牛血清及1%青黴素-鏈黴素(Invitrogen，目錄號15140-122)之RPMI-1640 glutaMAX(Invitrogen，目錄號61870-010)中培養B16-F0小鼠黑素瘤細胞(ATCC®編號CRL-6322TM)。在實驗第0天時，藉由用TrypLE(Invitrogen，目錄號12605-010)進行胰蛋白酶處理來收集B16-F0細胞(70-90%匯合)，洗滌，再懸浮於RPMI-1640 glutaMAX中且保持在冰上。在30分鐘內，將含有0.5×106個B16-F0活細胞之50μl體積皮內注射入10週大之雌性C57BL/6JBomTac小鼠之經剃毛之側腹中，每個小鼠注射1次。在實驗第4天時，用數位測徑規(Mahr 16 Ex H100207)量測腫瘤，且使用下式估計腫瘤體積：腫瘤體積=½×(最長直徑)×(正交直徑)2。腫瘤在9至60mm3之範圍內之小鼠納入研究中且根據腫瘤尺寸分入治療組中。用20μl含有0.1%測試化合物之溶液每 日一次連續2天對腫瘤進行局部處理。媒劑作為陰性對照納入各實驗中。每日量測腫瘤，且當腫瘤超過250mm3之估計體積時對小鼠施行安樂死。腫瘤潰爛或健康受損害之小鼠無論腫瘤尺寸如何皆施行安樂死且作為設限對象納入資料分析中。實驗在實驗第90天時終止，且在此天腫瘤小於250mm3之小鼠亦作為設限對象納入資料分析中。產生以腫瘤>250mm3作為代用死亡事件之卡普蘭梅爾存活曲線(Kaplan Meier survival curves)，且藉由對數等級檢定(Log-rank test)進行存活曲線之比較。詳言之，各治療組中之腫瘤生長與媒劑組中之腫瘤生長進行比較以評估各化合物治癒腫瘤或延緩腫瘤生長之功效。P值低於0.05被視為顯著的。
在B16-F0小鼠黑素瘤模型中測試一些本發明化合物。具有顯著優於媒劑之效應之化合物列於下表中。

Claims (24)

  1. 一種通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R為雜環烷基或雜環烯基，其中該雜環烷基或雜環烯基為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、5-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、氧雜螺[4.5]癸-1-烯基、側氧基-噻唑基、二氫噻唑基、側氧基-哌喃基、氮雜環庚烷基、氮雜雙環[3.2.2]壬烷基、苯并噁嗪基、喹喏啉基、異吲哚啉基、二氫喹啉基、吲哚啉基或二氫喹喏啉基；且其中該雜環烷基或雜環烯基係經一或多個獨立地選自R8之取代基取代或未經取代；或R為X；R8表示(C1-C4)烷基、苯基或=O，其中該(C1-C4)烷基或苯基係經一或多個獨立地選自R10之取代基取代或未經取代；R10表示鹵素；X表示-NR11R12；其中R11及R12獨立地表示氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、苯甲基、環己基、茚滿基、萘滿基、苯乙基、環丙基甲基、吡唑基、異噁唑基甲基、環戊基、環丙基、吡啶基、哌啶基、四氫哌喃基甲基、四氫哌喃基、環丁基、烯丙基、丙炔基或噻唑基，其中該甲基、乙基、異丙基、苯基、苯甲基、環己基、茚 滿基、萘滿基、苯乙基、環丙基甲基、吡唑基、異噁唑基甲基、環戊基、環丙基、吡啶基、哌啶基、四氫哌喃基甲基、四氫哌喃基、環丁基、烯丙基、丙炔基或噻唑基係經一或多個獨立地選自R13之取代基取代或未經取代；R13表示(C1-C4)烷基、氰基、鹵素、=O、-ORa或-COORf；Ra表示(C1-C4)烷基；Rf表示(C1-C4)烷基。
  2. 如請求項1之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為雜環烷基或雜環烯基。
  3. 如請求項1或2之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為甲基、苯基或=O。
  4. 如請求項1之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為-NR11R12。
  5. 如請求項1或4之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13表示甲基、氰基、F、=O、-OCH3或-COOC(CH3)3。
  6. 如請求項1或4之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11或R12獨立地表示氫。
  7. 如請求項1之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自由以下組成之群：巨大戟萜醇3-(1S-莰烷酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-乙基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N,N-二甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(嗎啉-4-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(吡咯啶-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-苯基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N,N-二乙基-胺基甲酸酯)， 巨大戟萜醇3-(哌啶-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-苯甲基-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-環己基-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-環己基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-苯基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(茚滿-1-基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-萘滿-1-基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(環丙基甲基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-((2S)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(2-甲基-3-側氧基-4-氧雜螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(4-甲基-2-側氧基-3H-噻唑-5-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(2,4-二甲基-6-側氧基-哌喃-3-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-環戊基-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-環丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(4-側氧基-2,3-二氫喹啉-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸酯)， 巨大戟萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(氮雜環庚烷-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(3-側氧基-2,4-二氫喹喏啉-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-乙基-N-苯基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(3-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(異構體A)，巨大戟萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯啶-1-甲酸酯)(異構體B)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(N-(第三丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(3,4-二氫-2H-喹喏啉-1-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(異吲哚啉-2-甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(四氫哌喃-4-基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-環丁基-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-烯丙基-N-甲基-胺基甲酸酯)，巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸酯)， 巨大戟萜醇3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-胺基甲酸酯)或巨大戟萜醇3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-胺基甲酸酯)。
  8. 如請求項1、2及4中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作療法中之藥劑。
  9. 如請求項1、2及4中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或改善與增生或瘤形成相關之生理病症或疾病。
  10. 如請求項9之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病症或疾病係選自皮膚疣、生殖器疣、光化性角化症、鱗狀細胞癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、惡性小痣(lentigo maligna)、子宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成。
  11. 如請求項1、2及4中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或改善美容適應症。
  12. 如請求項11之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該美容適應症係選自皮膚光致損傷(photodamaged skin)或皮脂溢性角化症(seborrheic keratosis)。
  13. 如請求項1、2及4中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或改善對刺激嗜中性白血球氧化爆發起反應之疾病、病症或病狀。
  14. 如請求項1、2及4中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或改善對刺激角質細胞IL-8釋放起反應之疾病、病症或病狀。
  15. 如請求項1、2及4中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或改善對誘導壞死起反應之疾病、病症或病狀。
  16. 一種如請求項1至7中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受 之鹽之用途，其係用於製造醫藥藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其係用於製造供治療、改善與增生或瘤形成相關之生理病症或疾病用的藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該病症或疾病係選自皮膚疣、生殖器疣、鱗狀細胞癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、惡性小痣、子宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成。
  19. 如請求項16之用途，其係用於製造供治療或改善對刺激嗜中性白血球氧化爆發起反應之疾病、病症或病狀用之醫藥組合物。
  20. 如請求項16之用途，其係用於製造供治療或改善對刺激角質細胞IL-8釋放起反應之疾病、病症或病狀用之醫藥組合物。
  21. 如請求項16之用途，其係用於製造供治療或改善對誘導壞死起反應之疾病、病症或病狀用之醫藥組合物。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之媒劑或賦形劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該組合物適於局部投藥。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之通式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療活性劑組合。
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