UA112171C2 - Інгенол-3-ацилати iii і інгенол-3-карбамати - Google Patents
Інгенол-3-ацилати iii і інгенол-3-карбамати Download PDFInfo
- Publication number
- UA112171C2 UA112171C2 UAA201309048A UAA201309048A UA112171C2 UA 112171 C2 UA112171 C2 UA 112171C2 UA A201309048 A UAA201309048 A UA A201309048A UA A201309048 A UAA201309048 A UA A201309048A UA 112171 C2 UA112171 C2 UA 112171C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ingenol
- carboxylate
- compound
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 1288
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 82
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 claims description 501
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 495
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 384
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 149
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 124
- -1 (Co-Slualkenyl Chemical group 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 52
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 41
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims description 18
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GLIUZQUNUNICGS-XUBYYPQFSA-N 3b100vj4zw Chemical compound CCC1=NOC(CC)=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)[C@H](O)C(CO)=C[C@H](C3=O)[C@H](C4(C)C)[C@H]4C[C@@H](C)[C@]23C=C1C GLIUZQUNUNICGS-XUBYYPQFSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000029966 Hutchinson Melanotic Freckle Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010051999 Anogenital dysplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018777 Vulvar intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- YIJZWIPPIODAAK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(O)=O)=C(C)C2=C1 YIJZWIPPIODAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIWNDJQQIMISPC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC=NC=1C(O)=O OIWNDJQQIMISPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims 3
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 claims 3
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- VVICVFRJARFOHY-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1C(F)(F)F VVICVFRJARFOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910008455 Si—Ca Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 285
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 261
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 169
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 33
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 33
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ONMDPPVVEFWDOD-UHFFFAOYSA-N ac1lbezd Chemical compound C1=C2COC(C)(C)OC2C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O ONMDPPVVEFWDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 17
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- BSWOMKORDXSSKG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-tert-butyl-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)N(C(C)(C)C)C(=O)C=1Br BSWOMKORDXSSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 6
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 6
- QBYJBZPUGVGKQQ-DIFDVCDBSA-N isodrin Chemical compound C1[C@@H]2C=C[C@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-DIFDVCDBSA-N 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYGKGASSKJWLTN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.CCCCCCC Chemical compound CCCCCCC.CCCCCCC XYGKGASSKJWLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 201000011138 superficial basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- GKIRPKYJQBWNGO-QPLCGJKRSA-N zuclomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N Ingenol mebutate Natural products CC1CC2C(C)(C)C2C2C=C(CO)C(O)C3(O)C(OC(=O)C(C)=CC)C(C)=CC31C2=O VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N ingenol mebutate Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C[C@]31C2=O VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N 0.000 description 4
- 229960002993 ingenol mebutate Drugs 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000000743 nodular basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFTQRHWULYJKCI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2C(C34CC5CC(C4)CC(C3)C5)=NN=C21 VFTQRHWULYJKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NBQCNZYJJMBDKY-UHFFFAOYSA-N Terbacil Chemical compound CC=1NC(=O)N(C(C)(C)C)C(=O)C=1Cl NBQCNZYJJMBDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNMGTKSNBXYSER-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 NNMGTKSNBXYSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTUNOTYSAPEDSC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C(O)=O UTUNOTYSAPEDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNJPPGUQUVZCBA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O BNJPPGUQUVZCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIVHOQIKHMTVRG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CNC=1C(O)=O YIVHOQIKHMTVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWHTKAHVSSEGC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1 BAWHTKAHVSSEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXIJCAVZGBGUKM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(Br)=C1C(O)=O YXIJCAVZGBGUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N angelic acid Chemical compound C\C=C(\C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)C=C1 NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKOZAZRIJWWRE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN(C)C(C)=C1C(O)=O MIKOZAZRIJWWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZUCWIAAOZAOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trimethylpyrrole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=C(C)N1C SRZUCWIAAOZAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYXATIIMHQAPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NOC2=C1 VPYXATIIMHQAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRXQPDMBJNYIU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=C(C(O)=O)C2=C1 XYRXQPDMBJNYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNVZQRBSDFSPY-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylpyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1C(Cl)=O UFNVZQRBSDFSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYNZCLYPLJBTG-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C)N(C)C=1C(O)=O UUYNZCLYPLJBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBYXUAYQUKEEA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroisoindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)Cl)CC2=C1 ULBYXUAYQUKEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHMGMSVRCFFEU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(Cl)=O)N(C)C2=C1 FXHMGMSVRCFFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAVXCSZSKSTBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)N(C)C2=C1 GUAVXCSZSKSTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZRIGSBZPWTOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CN(C)C=1C(O)=O SIZRIGSBZPWTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGGJXVTZCRGTE-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-3-phenylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 DYGGJXVTZCRGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJXNNQYGYBVNQ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N1C NDJXNNQYGYBVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVHPMENZYWQSFM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-2,4-dimethylpyrrole-3-carbonyl chloride Chemical compound COCCN1C=C(C)C(C(Cl)=O)=C1C XVHPMENZYWQSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQDTFDJFQLUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-2,4-dimethylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound COCCN1C=C(C)C(C(O)=O)=C1C VPQDTFDJFQLUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCCJSQYYILHNU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2,4-dimethylpyrrole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C(C)=CN1CC1CC1 CPCCJSQYYILHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWECYPGUAPISSL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2,4-dimethylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C)=CN1CC1CC1 OWECYPGUAPISSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWZUTHDJLNZLCM-DFBGVHRSSA-N 1-[2-[(1r,3s,5r)-3-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamoyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-2-oxoethyl]indazole-3-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)CN1N=C(C2=CC=CC=C21)C(=O)N)NC1=CC=CC(Br)=N1 CWZUTHDJLNZLCM-DFBGVHRSSA-N 0.000 description 1
- QBQWUFSHKRRJPB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,5-dimethylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C)=NN1CC1=CC=CC=C1 QBQWUFSHKRRJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WIVCTVOENBGLGD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,5-dimethylpyrrole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=C(C)N1C1CC1 WIVCTVOENBGLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOZJPFNBFNPEK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,5-dimethylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C)N1C1CC1 VOOZJPFNBFNPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABQPAQXUZUVIG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN1C1CC1 BABQPAQXUZUVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFAGHFIPYSSIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1C1CC1 VDFAGHFIPYSSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKSQBFUJLIWULD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,4-dimethylpyrrole-3-carbonyl chloride Chemical compound CCN1C=C(C)C(C(Cl)=O)=C1C NKSQBFUJLIWULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCPECFYUDCGAB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,4-dimethylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=C(C)C(C(O)=O)=C1C CDCPECFYUDCGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMRPWSXOZSUAM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5-dimethylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1C(C)=CC(C)=C1C(O)=O JRMRPWSXOZSUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFKMYKKYMUIRT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C(Cl)=O)=C1C1=CC=CC=C1 BHFKMYKKYMUIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPUSQIWNVXTSPW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 ZPUSQIWNVXTSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNWVMBPSINFBV-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=C(C(Cl)=O)C2=C1 NPNWVMBPSINFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYDZQJINHJNPM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=CC=C1C(Cl)=O JOYDZQJINHJNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)=O ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORJTRNJVITXTP-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3,5-dimethylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NN(C(C)(C)C)C(C)=C1C(O)=O UORJTRNJVITXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGYXPCFBMZIFH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CCOC2=C1 HKGYXPCFBMZIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVDNQHSQZMQMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CCC2=C1 BHVDNQHSQZMQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIFXZWICBFBHF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(O)=O)C=1C DYIFXZWICBFBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZBYDHOWMSZBD-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1OC(C)=C(C(O)=O)C=1C BAZBYDHOWMSZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJDUBXDBXLWLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CCC1=COC(CC)=C1C(Cl)=O HEJDUBXDBXLWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGBIHSWYHHQFNW-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=COC(CC)=C1C(O)=O CGBIHSWYHHQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGBARXPCXAFRZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 MQGBARXPCXAFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYRUYOCDTWSK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CNC(C)=C1C(Cl)=O LZZYRUYOCDTWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPJVSRTTKVMEN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CNC(C)=C1C(O)=O XBPJVSRTTKVMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEQXZGBSMGWCT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=COC(C)=C1C(Cl)=O NOEQXZGBSMGWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGRUGVXZLHYKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=C(C)O1 LHGRUGVXZLHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINAMCOZNJHNIH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCN1 VINAMCOZNJHNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVSJSEYFELKQFI-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1CCCN1C(Cl)=O YVSJSEYFELKQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JBGWUKMKNIMSOU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propan-2-yl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C=1SC(Cl)=NC=1C(O)=O JBGWUKMKNIMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- WFZUBZAEFXETBF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1F WFZUBZAEFXETBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLJHAHJVYPRAV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=C(C)C=CC=C1N FMLJHAHJVYPRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMBGZHDUHPJZIM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1CCCC2=C(C(Cl)=O)N(C)N=C21 MMBGZHDUHPJZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFHYMMFZMXFMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C(C(O)=O)N(C)N=C21 JPFHYMMFZMXFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTOFRGGWQIQBQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C(Cl)=O)N(C)N=C1 GHTOFRGGWQIQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEZJIAQSROMFY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1 GOEZJIAQSROMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJSOVYLFUTILW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C(Cl)=O UOJSOVYLFUTILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHJWMRPRXOFIX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CN1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(Cl)=O WXHJWMRPRXOFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYCYLAAGCOSRM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-piperidin-1-ylpyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CN1N=CC(N2CCCCC2)=C1C(Cl)=O BJYCYLAAGCOSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIMXNCTNZQUCY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(N2CCCCC2)=C1C(O)=O WRIMXNCTNZQUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRISPFTOZIXMP-UHFFFAOYSA-N 2-methylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)N(C)N=C21 ABRISPFTOZIXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VQDNPUUJEJRRSV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 VQDNPUUJEJRRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZPMLZWJUMATOQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C(O)=O)N(C(C)(C)C)N=1 JZPMLZWJUMATOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWJYOGVFLUNJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C)C1C(O)=O FVTWJYOGVFLUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRWWFPNZXDSG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)CCCN(C(Cl)=O)C1 JLTRWWFPNZXDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQFLYFRHDIHZFZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCNC1C(O)=O JQFLYFRHDIHZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTIPJFUWHYQON-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CNC2=C1 HYTIPJFUWHYQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGMMKVSHXVQCM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CCCC2=C1 KRGMMKVSHXVQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRHFILQUHIRCV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CCNC2=C1 CHRHFILQUHIRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJEUISLJVBUNRE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(O)=O IJEUISLJVBUNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUYZERHMQJGCA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NSC(C)=C1C(O)=O QFUYZERHMQJGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQTUXIONUGENA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NN(CC(F)(F)F)C(C)=C1C(Cl)=O ZXQTUXIONUGENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYTYYLNGJGJGW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-phenylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1 LPYTYYLNGJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVNFQGPSMQTPFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-propan-2-ylpyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C(C(Cl)=O)=C1C JVNFQGPSMQTPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPYLNUXWGDQAG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-propan-2-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C(C(O)=O)=C1C YLPYLNUXWGDQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOWDXMXZBYKLR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NNC(C)=C1C(O)=O IOOWDXMXZBYKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCUKCOLGJDGGN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl XJCUKCOLGJDGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQSJBSGCNLIJY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NOC(C)=C1C(O)=O KOQSJBSGCNLIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLGCTOEFHQBIO-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane-3-carbonyl chloride Chemical compound C1N(C(=O)Cl)CC2CCC1CC2 PGLGCTOEFHQBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMROEDIZOBMDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=NC=CC=C1Br LBMROEDIZOBMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDIRPOTVAODSA-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1Br KBDIRPOTVAODSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- RSWFHHWVFZWIMV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C(O)=O RSWFHHWVFZWIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLFQYTZFJJOGEW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(Cl)=O)C(C)COC2=C1 SLFQYTZFJJOGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSIITLIIHGESH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O OVSIITLIIHGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVKNHIDEGYGPD-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxan-4-amine Chemical compound CC1COCCC1N WFVKNHIDEGYGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGUCDCJBWWDX-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2,4-dihydroquinoxaline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CC(=O)NC2=C1 XHFGUCDCJBWWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWGBNRBZMJKPA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O KWWGBNRBZMJKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNBQRMKJSODLB-UHFFFAOYSA-N 3-phenyltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=NN1C1=CC=CC=C1 WGNBQRMKJSODLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBDFVBVJCUFQV-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C(C)(C)C)C=1C(O)=O UKBDFVBVJCUFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQCTEJBDZAYNU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC=1ON=C(C(Cl)=O)C=1C NMQCTEJBDZAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXBAMZKBJFWLY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1 DIXBAMZKBJFWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXHBQQOFKDOGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(Cl)=O)N(C)N=C1 ROXHBQQOFKDOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)oxane Chemical compound ICC1CCOCC1 MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHJWZADAWEIFE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C#N RGHJWZADAWEIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTARGXLMISJCPP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(Br)C(C(Cl)=O)=N1 LTARGXLMISJCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEEPGDCCHVRYHK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(Br)C(C(O)=O)=N1 LEEPGDCCHVRYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZXHFRMFOYDSR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=CC(Br)=C1C(O)=O QBZXHFRMFOYDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFXEYAWDBWTSY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(Cl)C(C(O)=O)=N1 BZFXEYAWDBWTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCNPVBDEITWDU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1Cl BSCNPVBDEITWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCMTMNWGCJGLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C(O)=O SOCMTMNWGCJGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Cl HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSTVMCQNLZLFBF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NON=C1C(Cl)=O CSTVMCQNLZLFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIAHHRZVGJYQW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NON=C1C(O)=O GAIAHHRZVGJYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSWWLAYQZCISL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CNC(C(Cl)=O)=C1 SFSWWLAYQZCISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCSFBMGQFDNJX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)CCC(=O)C2=C1 WBCSFBMGQFDNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMRCIUVCILYIM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=NC=NC=C1Br VTMRCIUVCILYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZBITVSVYFOND-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=NC=C1Br HZZBITVSVYFOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFFAHLKOQEHBW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-propan-2-yl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC=1ON=C(C(C)C)C=1C(O)=O DZFFAHLKOQEHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-phenyl-6h-phenanthridine-3,8-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2N(CC)C1C1=CC=CC=C1 XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTIWMXFCHBNILL-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-methyl-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NSC(I)=C1C(O)=O XTIWMXFCHBNILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUHKPNONPRIGCY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2-dimethylindole-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C)=C(C(Cl)=O)C2=C1 LUHKPNONPRIGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUBRYYKCHYVEP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2-dimethylindole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C)=C(C(O)=O)C2=C1 RJUBRYYKCHYVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRWPQZSPKRHPM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dimethylindole-2-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(Cl)=O)=C(C)C2=C1 WDRWPQZSPKRHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGXTLZIBFXYQP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-propan-2-yl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NOC(C)=C1C(O)=O TYGXTLZIBFXYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOIZJIDZZDGY-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound O1N=C(C(=O)Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 FUQOIZJIDZZDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSXXMXHJOSBAZ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1C(O)=O SFSXXMXHJOSBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000591 Acrochordon Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068388 Actinic elastosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- SVHOUHMUBXXSGP-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)N(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 Chemical compound ClC(=O)N(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SVHOUHMUBXXSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052465 Congenital poikiloderma Diseases 0.000 description 1
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019028 Epidermal thickening Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000033640 Hereditary breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- QOADIMYPCZMZSG-UHFFFAOYSA-N Isodehydracetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC(C)=C1C(O)=O QOADIMYPCZMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 101100533441 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) she-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 229910018493 Ni—K Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001666145 Noia Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010057041 Poikiloderma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 101100439727 Rattus norvegicus Cib1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000000791 Rothmund-Thomson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010040851 Skin fragility Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000012349 Uroplakins Human genes 0.000 description 1
- 108010061861 Uroplakins Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054932 Vulvar dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HTPGGCCQKGVXFE-UHFFFAOYSA-L [Sc+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound [Sc+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HTPGGCCQKGVXFE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012164 animal wax Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZFCDMBZCEPFV-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCCC1 VCZFCDMBZCEPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)bismuthanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Bi+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZKOMQFDQFTVPBZ-UHFFFAOYSA-N cinnoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CN=NC2=C1 ZKOMQFDQFTVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025581 hereditary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HYULAOVKUFWMCB-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C)=NNC=1C HYULAOVKUFWMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCC1 BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000030786 positive chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZYUGTLMFHDODF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CZYUGTLMFHDODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки загальної формули І, Iде R означає гетероарил, необов'язково заміщений R7; або R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, необов'язково заміщений R8; або R означає X, де X означає -NR11R12; і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів для застосування окремо або в комбінації з однією або більше іншими фармацевтично активними сполуками при терапії для запобігання, лікування або полегшення перебігу захворювань або станів, реагуючих на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів, реагуючих на стимуляцію вивільнення IL-8 з кератиноцитів або реагуючих на індукцію некрозу.
Description
Н
7, г 7
С і
З
(о);
У-9 но Б но к но 20 І де ВА означає гетероарил, необов'язково заміщений Н7; або АВ означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, необов'язково заміщений НВ; або КЕ означає Х, де Х означає -МА11 12; і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів для застосування окремо або в комбінації з однією або більше іншими фармацевтично активними сполуками при терапії для запобігання, лікування або полегшення перебігу захворювань або станів, реагуючих на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів, реагуючих на стимуляцію вивільнення 1-8 з кератиноцитів або реагуючих на індукцію некрозу.
ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується нових похідних 3-О-ацилінгенолу і 3-О-карбамоїлінгенолу і їх похідних і їх застосуванню як лікарських засобів і при терапії. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, і способів лікування захворювань вказаними сполуками.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інгенол-З-ангелат (РЕРОО5, інгенол мебутат) являє собою складний ефір дитерпену сімейства інгенолу, який виділяється з різних видів Еирпогбріа, зокрема, з Еирпогїбіа реріив.
Сполука в цей час піддається клінічній розробці для лікування актинового кератозу і не меланомного раку шкіри.
У Міжнародному патенті У/О99/08994 описане виділення сполук з рослини Еирпоріа і їх застосування при раку і інших неопластичних захворюваннях, таких як актино вий кератоз або сонячний кератоз.
Інгенол-З-ацилати, головним чином, довголанцюжкових насичених і ненасичених аліфатичних жирних кислот, були виділені з різних видів ЕЄирпогбіа (Н. Сойа, 7. Майшпог5сепипо, (1984), 390, 683-94; К. Або, Ріоїіегаріа, (1988), 244-46, 5. 7ауєд, У. Сапсег Вев. Сіїп. Опсої. (2001), 127, 40-47). Крім того, невелике число інгенол-3-ацилатів було отримане напівсинтезом (В. 5ого еї. аї., 7. Маїшпогї5сп., (1982), 3765, 748-56). Деякі з похідних інгенолу були описані і тестовані як сильні подразники і агенти, активно стимулюючі розвиток пухлин ІВ. Богу еї. аї., 2.
Маїшипогз5с., (1982), 370, 748-56; В. 50г9 еї. аІ., Сагсіподепезвів, (1987), 8, 1-4).
Крім аліфатичних складних ефірів інгенолу, відомі ароматичні складні ефіри інгенолу. Був описаний міламін С, похідне інгенол-З-антранілоату (Маг5юп, А. Ріапіа Меадіса, (1983), 47, 141- 47). Також був описаний інгенол-3-бензоат (5ог9, В.; 2 Макипог5спипо, (1982), 376, 748-56).
Раніше не були описані гетероароматичні або гетероциклічні похідні 3-О-ацилінгенолу.
Раніше не були описані інгенол-3-карбамати. Різним чином заміщені карбамати інгенолу були згадані в патентах США МоМо 5955501, 5891906, 5891870 і Міжнародному патенті
МО9202484.
Ангелікова кислота і складні ефіри ангелікової кислоти, присутні в інгенол-З-ангелаті, схильні до ізомеризації подвійного зв'язку для утворення складного ефіру тиглату, особливо при основному рН |ІВееБу, Р., Теїгапейдгоп І ей. (1977), 38, 3379-3382, НовКіп5, МУ.М., У. Спет. бос.
Реткіп Тгапв. 1, (1977), 538-544, ВопІтапп, РЕ. еї. аІ., Спет. Вег. (1970), 103, 561-563.
Крім того, відомо, що інгенол-З-ацилати є нестійкими, оскільки вони перегрупуються для отримання інгенол-5-ацилатів і інгенол-20-ацилатів (Зого, В. єї. аїЇ, 7. Маїшпогзвсп., (1982), 37В, 748-756.
Вважають, що інгенол-З-ангелат має подвійний тип дії: 1) Індукція загибелі клітин прямою цитотоксичністю або індукція апоптозу і 2) імуностимулюючий вплив з переважанням залучення і активації нейтрофілів (Нозеп, Н.Н., ві а!., / Ат Асай Оеєпт (2011), е-рибіїзпей Мом 2011; Егемаеє",
Е., еї аї., Тохіп5, (2010), 2, 174-194). Наномолярні концентрації агента викликають активацію і модуляцію класичної і нових ізоформ протеїнкінази С (РКС) при особливому значенні
РКСдельта. За допомогою активації РКСдельта, агент індукує апоптоз у сприйнятливих клітин (Натрзоп, Р., єї а)ї., Віоса, (2005), 106, 1362-1368;) (Сог7і, 5.9., єї аІ., Сапсег Вез, (2006), 66, 10083-10091). Швидка цитотоксична дія на ракові клітини спостерігається при високих мікромолярних концентраціях (Одроцтпе, 5.М., еї аі., Сапсег Вез (2004), 64, 2833-2839). За допомогою активації різних ізоформ РКС, агент також індукує прозапальні ефекти, включаючи вивільнення прозапальних медіаторів (СнпаПасотрье, ..М., єї аї., ) Іттипої! (2006), 177, 8123- 8132), активацію судинного ендотелію (Натрзгоп, Р., вї аі., Сапсег Іттипо! ІттипоїНег, (2008), 57, 1241-1251); хемоатракцію нейтрофілів за допомогою індукції інтерлейкіну 8 в кератиноцитах і розвиток специфічних протиракових імунних реакцій клітинами СО8- за допомогою ад'ювантних властивостей на експериментальних моделях у тварин (1 е, Т.Т., єї а)., Масссіпе, (2009), 27, 3053-3062).
Сполуки, що надають подвійний тип дії індукцією загибелі клітин прямою цитотоксичною дією або індукцією апоптозу і імуностимулюючим ефектом, що включає залучення і активацію нейтрофілів, можуть застосовуватися для лікування станів, пов'язаних з гіперплазією і неоплазією. Сполуки, що викликають загибель клітин первинним і/або вторинним некрозом, і сполуки, що виявляють проапоптозний ефект, можуть зменшувати небажане клітинне зростання і видаляти небажані клітини, і, крім того, стимуляція природженої імунної відповіді і ад'ювантних ефектів може посилити біологічну реакцію проти аберантних або трансформованих клітин.
Сполуки, що викликають загибель клітин первинним і/або вторинним некрозом, можуть бо застосовуватися для лікування косметичних станів, оскільки ці сполуки можуть викликати загибель або видалення небажаної тканини або клітин.
Існує потреба у виявленні похідних інгенолу, які викликають загибель клітин цитотоксичністю або апоптозом і/або викликають імуностимулюючий ефект.
Даний винахід стосується гетероциклічних похідних 3-О-ацилінгенолу і 3-0- карбамоїлінгенолу, які можуть застосовуватися для лікування станів, пов'язаних із застосуванням інгенол-3-ангелату, або корисних при станах, на які впливає індукція загибелі клітин цитотоксичністю або індукцією апоптозу і/або імуностимулюючим ефектом.
Сполуки за даним винаходом стимулюють окиснювальний викид нейтрофілів, який є частиною природженої імунної відповіді.
Сполуки за даним винаходом стимулюють вивільнення ІІ -8 (інтерлейкіну-8) кератиноцитів, таким чином, викликаючи імуностимулюючий ефект.
Деякі сполуки за даним винаходом викликають швидкий некроз.
Деякі сполуки за даним винаходом виявляють активність на моделі мишачої меланоми В16, вказуючи на те, що сполуки мають протипухлинну активність і здатні викликати загибель неопластичних і трансформованих клітин.
Деякі сполуки за даним винаходом виявляють сприятливі властивості стійкості.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки загальної формули І
Н,
Ви
О з ух оно е
Кк но 2 но 20
І де К означає гетероарил, який може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К7; або К означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, де вказаний гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К8; або Е означає Х;
К7 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або К7 являє собою (С1-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкілалкіл або (Сз-С7)циклоалкілалкіл, де вказані (С1-
Са)алкіл, (С2-Са)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арилакил,
Зо гетероциклоалкілалкіл або (Сз-С7)циклоалкілалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з КО; або К7 являє собою -МНасовВь, -СОМАанрь, -СООАс, -ОСОВа, -ОВа, -ОСОМРань, -
Мвасоовь, -мнасСомМАРань, -МтазО2гМРань, -МНазоОг в, -502МРанр, -:ОгВа, -530)На, -5ЩВа або -МВанб;
КУ являє собою галоген, ціано, гідроксі(Сі-С4)алкіл, галоген(Сі-С4)алкіл, -МВасовь, -
СООАс, -ОСбОВа, -«СОМРань, -оСоМВАВань, -Мвасоовь, -МмМвасСсомМВанть, -МВазО2гМРань, -
МАазОг АБ, -5Ю02МРань, -5Ор2Ва, -5(ОКа, -ОВа, -5Ка або -О;
К8 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або К8 являє собою (С1-Са)алкіл, (С1-Слалкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл, де вказані (С1-Са)алкіл, (С1-С4)алкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К10, або К8 являє собою -МНасовь, -СООВс, -ОСОВа, -«СОМВань, -оСбоМВанвь, -мнасоонь, -
МвасомМмванвь, -МВазО2гмМРань, -МВазОгАЬ, -502МВань, -5О2На, -5(0)Ка, -ОВа, -5Ка, -0, -М-ОВа, -0О-М-Скакр, Ммкакь або -С(СОМ(Ка)О-ВБ;
К10 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (С1-Са)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген(Сі-Сдалкіл, галоген(С1-Са)алкокси, гідроксі(Сі-Сдалкіл, ціано(С:і-Сал)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -МНасовь, -СООВАс, -ОСбОВа, -СОМАань, -оСбОоМАань, -МмВасоонйр, -
МвасомМмванвь, -МмВазО2МВань, -МВазоОгАЬ, -502МРанвь, -5О2Ва, -5(0)Ка, -ОВа, -ЗКа або то;
Ка і Кр являють собою водень, (С1-Сл)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, (С1-Са)залкокси(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-С4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
Кс являє собою водень, (Сі-Сдалкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, (С1-Сдалкокси(Сі-Сдалкіл, гідроксі(С1-Сх)алкіл, ціано(С1-Сх)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
Х являє собою -МА11В812 де Р11 і К12 незалежно являють собою водень, або де К11 і К12 незалежно являють собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл або (Сг2-Св)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл, де вказані (С1-Св)алкіл, (С2г-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К13;
К13 являє собою галоген, ціано або гідроксил, або К13 являє собою (С1-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані (С1-Са)алкіл, (Сг-Сл)алкеніл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К14 або К13 являє собою -МНаСО Ве, -«СООНІ, -оСОва, -соМмваке, -ОСОМВакне, -МЕасСоо Не, - мвасСсомМмванвВе, -МВазогАе, -Ммвазогмванве, -502МВанте, -502На, -(ожа, -овВа, -зкКа, -о, -м-ова, -о-м-Сванве, -чКкаке або -«С(О)М(Ка)-ОВе де Ка і Ке незалежно являють собою водень, (С1-Са)алкіл, галоген(Сі-Садалкіл, (Сч1-
Сд)алкокси(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-Сд)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
КІ являє собою водень, (Сі-Сдалкіл, галоген(Сі-Сдалкіл, (С1-Сдалкокси(Сі-Сдалкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-С4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
К14 являє собою водень, гідроксил, ціано, (С1і-Саалкіл, (Сі-Саалкокси, галоген(Сі-Сдалкіл, галоген(С1-Са)алкокси, гідроксі(Сі-Сдалкіл, ціано(С:і-Сал)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -МВЯСОВНе, -СООВІ, -ОСбОова -СОоМАантке, -оОСОМАанНе, -МНасСоОовВе, - мвасСсомМмгванвВе, -чмвазогВе, -МвазоОгмвакне, -502МРанве, -5028а, -;со3кКа, -она, -зка або то; і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, гідрати і сольвати.
В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І для застосування як лікарський засіб при лікуванні.
В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування сполуки відповідно до формули І для отримання фармацевтичної сполуки.
В одному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або її гідролізований іп мімо складний ефір разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
В одному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для топічного введення, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятний стереоіїзомер, сіль або її гідролізований іп мімо складний ефір разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І для застосування при лікуванні, запобіганні, полегшенні або профілактиці фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією.
В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування сполуки формули | для отримання лікарського засобу для лікування, запобігання, полегшення або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікування, полегшення або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією, введенням потребуючому цього індивіду описаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І для застосування при лікуванні або полегшенні косметичних розладів. 60 В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки відповідно до формули | для отримання лікарського засобу для лікування або полегшення косметичних розладів.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або полегшення косметичних розладів введенням потребуючому цього індивіду описаної вище сполуки формули
І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або її гідролізований іп мімо складний ефір в комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними засобами.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки загальної формули
Н,
Дт
Су
Х-о но 5
Кк но 20 но
І де К означає гетероарил, який може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К7; або К означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К8; або Е означає Х;
К7 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або К7 являє собою (С1-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з КО; або К7 являє собою -МНасовВь, -СОМАанрь, -СООАс, -ОСОВа, -ОВа, -ОСОМРань, -
Мвасоовь, -мнасСомМАРань, -МтазО2гМРань, -МНазоОг в, -502МРанр, -5:Ог2Ва, -5(ОКа, -5Ва або -МВанр;
КУ являє собою галоген, ціано, гідрокси, (С1-Слалкіл, галоген(С1-Са)алкіл, -ч1Басовь, -
СООАс, -ОСбОВа, -«СОМРань, -оСоМВАВань, -Мвасоовь, -МмМвасСсомМВанть, -МВазО2гМРань, -
МАазОг АБ, -5Ю02МРань, -5Ор2Ва, -5(ОКа, -ОВа, -5Ка або -О;
К8 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або К8 являє собою (С1-Са)алкіл, (С1-Слалкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К10, або К8 являє собою -МНасовь, -СООВс, -ОСОВа, -«СОМВань, -оСбоМВанвь, -мнасоонь, -
МвасомМмванвь, -МВазО2гмМРань, -МВазОгАЬ, -502МВань, -5О2На, -5(0)Ка, -ОВа, -5Ка, -0, -М-ОВа, -0О-М-Скакр, Ммкакь або -С(СОМ(Ка)О-ВБ;
К10 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (С1-Са)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген(Сі-Сдалкіл, галоген(С1-Са)алкокси, гідроксі(Сі-Сдалкіл, ціано(С:і-Сал)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -їНасовь, -СООНс, -«ОСОВа, -«СОМНань, -оСОоМАань, -мнасоонвь, -
МвасомМмванвь, -МмВазО2МВань, -МВазоОгАЬ, -502МРанвь, -5О2Ва, -5(0)Ка, -ОВа, -ЗКа або
БО;
Ка і Кр являють собою водень, (С1-Сл)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, (С1-Са)залкокси(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-С4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
Кс являє собою водень, (Сі-Сдалкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, (С1-Сдалкокси(Сі-Сдалкіл, гідроксі(С1-Сх)алкіл, ціано(Сі-Сх)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
Х являє собою -МА11В812 де Р11 і К12 незалежно являють собою водень, або де К11 ії К1І2 незалежно являють собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл або (Сг2-Св)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл, які можуть необов'язково бути заміщені одним або більше замісниками,
БО незалежно вибраними з К13;
К13 являє собою галоген, ціано або гідроксил,
або К13 являє собою (С1-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К14, або К13 являє собою -МНаСО Ве, -«СООНІ, -оСОва, -соМмваке, -ОСОМВакне, -МЕасСоо Не, - мвасСсомМмванвВе, -МВазогАе, -Ммвазогмванве, -502МВанте, -502На, -(ожа, -овВа, -зкКа, -о, -м-ова, -о-м-Сванве, -чКкаке або -С(О)М(Ка)-Оге, де Ка і Ке незалежно являють собою водень, (С1-Са)алкіл, галоген(Сі-Садалкіл, (Сч1-
Сд)алкокси(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-Сд)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
КІ являє собою водень, (Сі-Сдалкіл, галоген(Сі-Сдалкіл, (С1-Сдалкокси(Сі-Сдалкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-С4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
К14 являє собою водень, гідроксил, ціано, (С1і-Саалкіл, (Сі-Саалкокси, галоген(Сі-Сдалкіл, галоген(С1-Са)алкокси, гідроксі(Сі-Сдалкіл, ціано(С:і-Сал)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -МВЯСОВНе, -СООВІ, -ОСбОова -СОоМАантке, -оОСОМАанНе, -МНасСоОовВе, - мвасСсомМмгванвВе, -чмвазогВе, -МвазоОгмвакне, -502МРанве, -5028а, -;со3кКа, -она, -зка або
БО; і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, гідрати і сольвати.
Інший варіант здійснення винаходу стосується описаної сполуки загальної формули І, де К означає гетероарил, який може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К7, або К означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний з яких може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К8,
К7 являє собою галоген, ціано, гідроксил; або К7 являє собою (С1-Сл)алкіл, (Со-С4)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, кожний з яких може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з КО; або К7 являє собою -МНасовВь, -СОМАанрь, -СООАс, -ОСОВа, -ОВа, -ОСОМРань, -
Мвасоовь, -МнаСомМВанвь, -МмВазО2гМВань, -МВазО2гвАЬ, -502МВанпь, -502На, -5(0)Ка, -
ЗВа;
Ко) КУ являє собою галоген, ціано, гідроксі(Сі-С4)алкіл, галоген(Сі-С4)алкіл, -МВасовь, -
СООвВАс, -ОСОВа, -«СОМРань, -оСоМВАВань, -Мвасоовь, -МмМвасСсомМВанть, -МВазО2гМРань, -
МАазОг АБ, -5О02МРань, -5Ор2Ва, -5(ОКа, -ОВа, -5Ка, -о;
К8 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або К8 являє собою (С1-Са)алкіл, (Со-Слалкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з К10, або К8 являє собою -МНасовь, -СООВс, -ОСОВа, -«СОМВань, -оСбоМВанвь, -мнасоонь, -
МвасомМмгань, -мБазО2МВань, -МВазОг Ар, -502МРанрь, -5О2Ва, -5(0)Ка, -ОВа, -5Ка, -О;
К10 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (С1-С4)алкіл, галоген(С1-Са4)алкіл, -я1Басонвь, -
СООАс, -ОСбОВа, -«СОМРань, -оСоМВАВань, -Мвасоовь, -МмМвасСсомМВанть, -МВазО2гМРань, -
МАазОг АБ, -5О02МРань, -5Ор2Ва, -5(ОКа, -ОВа, -5Ка, -о;
Ка і Кр являють собою водень, (С1-Сл)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, (С1-Са)залкокси(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-Саалкіл;
Кс являє собою (С1-С4)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, (С1-С.алкокси(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1- Сдалкіл, ціано(С1-Са)алкіл; і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, гідрати і сольвати.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де гетероарил являє собою ізоксазоліл, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тієніл, піримідиніл, 1,2,3-тіазоліл, індазоліл, циноліл або 1,2-бензоксазоліл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тієніл, піримідиніл, 1,2,3-тіазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл, імідазотіазоліл, імідазопіридиніл, піроліл, ізотіазоліл, тетрагідроіндазоліл або оксадіазоліл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл. бо Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил,
і де вказаний гетероарил являє собою фурил.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де К7 являє собою (С1-Са)алкіл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де К7 являє собою (С1-Сг)алкіл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де гетероарил являє собою ізоксазоліл або фурил, і де К7 являє собою (С1-Сг)алкіл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де К7 являє собою феніл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де К7 являє собою феніл або (С1-Са4)алкіл, і де КУ являє собою (С1-С4)алкіл, галоген або -ОРа.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою індоліл, індазоліл або тетрагідроіндазоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки загальної формули І, де К означає гетеросарил, і де вказаний гетероарил являє собою індоліл, індазоліл або тетрагідроіндазоліл, і де К7 являє собою (С1-Са)алкіл або -ОВа.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К7 незалежно вибраний один або більше разів з групи (С1-С4)алкілу, арилу або галогену.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К7 незалежно вибраний один або більше разів з групи (С1і-С4)алкілу, (С2-Сл)алкенілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, (Сз-С7)циклоалкілалкілу, (Сз-С7)циклоалкілу, -СООВНс, -ОКа або галогену.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К7 вибраний з фенілу, метилу, етилу, ізопропілу, СІ або Вг.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К7 вибраний з фенілу,
Зо метилу, етилу, ізопропілу, т-бутилу, піперидилу, трет-бутоксикарбонілу, бензилу, тетрагідропіранілметилу, -ОСН», циклопропілу, алілу, циклопропілметилу, СІ, Вг або І.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де КУ означає галоген або -ОРа.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де КУ означає галоген, -ОРа, (С1-Слу)алкіл або -502Ва.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де КУ означає СІ, Е або -
Осн».
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де КУ означає СІ, Е, -ОСН», метил або метилсульфоніл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули !/, де К означає гетероциклоалкіл.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де К означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де гетероциклоалкіл являє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 5-оксабіцикло(|2.2.2|октан.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К8 означає (С--
Сдалкіл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули !, де К означає гетероциклоалкіл або сгетероциклоалкеніл, і де вказаний гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл являє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, 5- оксабіцикло|2.2.2|октаніл, оксаспіро|4.5|дец-1-еніл, оксо-тіазоліл, дигідротіазоліл, оксо-піраніл, азепаніл, азабіцикло|3.2.2|нонаніл, бензоксазиніл, хіноксалініл, ізоіндолініл, дигідрохінолініл, індолініл або дигідрохіноксалініл.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де Кк означає гетероциклоалкіл, і де вказаний гетероциклоалкіл являє собою індолініл, бензоксазиніл або дигідрохінолініл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К8 означає метил.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К8 означає (С--
Са)алкіл, арил або 50. бо Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К означає -МА11 12.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К11 і К12 незалежно являють собою водень, (С:1-Св)алкіл, арил, циклоалкіл, арилалкіл, гетероарил або циклоалкілакил.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де КІ11 і
К12 незалежно являють собою водень, (С1-Св)алкіл, арил, циклоалкіл, арилалкіл, гетероарил, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, (С2о-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули Ії, де К11 і
К12 незалежно являють собою водень, (С1-Св)алкіл, арил або арилалкіл.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де К11 і
К12 незалежно являють собою водень, (С1-Са)алкіл, циклоалкіл, феніл або бензил.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де К11 і
К12 незалежно являють собою водень, (Сі-Са)алкіл, феніл або бензил, де вказаний (Сч1-
Са)алкіл, феніл або бензил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з К13, де К13 являє собою водень, (С1-Сдалкіл або -ОВа.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К11 і К1І2 незалежно являють собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, бензил, циклогексил, інданіл, тетралініл, фенілетил, циклопропілметил або піразоліл.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де К11 і
К12 незалежно являють собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, бензил, циклогексил, інданіл, тетралініл, фенілетил, циклопропілметил, піразоліл, ізоксазолілметил, циклопентил, циклопропіл, піридил, піперидил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл, циклобутил, аліл, пропініл або тіазоліл.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К13 являє собою (С1-
Сдалкіл, ціано або Е.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де К13 являє собою (С1-Сдалкіл, ціано, галоген, 0, -ОКа або -СООНІ.
Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули І, де К13 являє собою метил, ціано, Е, 50, -ОСНз або -СООС(СН З) з.
Зо Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, де К11 і К12 незалежно являють собою водень.
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою:
Інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)ізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(15-камфанат) або
Інгенол 3-(3-фенілтриазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-фенілпіразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-метиліндазол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3З-етил-о-метилізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(З-метил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-метиліндол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3-фенілтіофен-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-фенілізоксазол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-етилкарбамат) або
Інгенол 3-(М,М-диметилкарбамат) або
Інгенол 3-(морфолін-4-карбоксилат) або
Інгенол З3-(піролідин-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-фенілкарбамат) або
Інгенол 3-(М,М-діетилкарбамат) або
Інгенол 3-(піперидин-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-бензил-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-циклогексил-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-циклогексилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-фенілкарбамат) або
Інгенол 3-(М-(індан-1-іл)укарбамат) або
Інгенол 3-(3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-тетралін-1-ілкарбамат) або
Інгенол 3-(М-(2-ціано-1-метилетил)-М-метилкарбамат) або (510) Інгенол 3-(М-метил-М-((5)-1-фенетил)карбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(циклопропілметил)карбамат) або
Інгенол 3-(ізохінолін-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(хінолін-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(цинолін-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3-фенілімідазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-фенілоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3-ізопропіл-о-метилізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3-(2-метоксифеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-бром-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-бром-2-етилпіразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-хлор-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-бромпіримідин-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3-бромпіридин-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-метилтіазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-хлор-1-метилпіразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,4-диметилтіазол-5-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,4-диметилфуран-З3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-(3-фторфеніл)-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-(2,5-диметилпіразол-З3-іл)-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(1Н-індол-7-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпіразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпіразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(б-метилімідазо|2,1-б)гіазол-5-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(З-метилтіофен-2-карбоксилат) або
Зо Інгенол 3-(2-метил-4-(1-піперидил)піразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-хлор-5-ізопропілтіазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпіразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,2,4-триметилпірол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,3,5-триметилпірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-етил-3,5-диметилпірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-трет-бутилоксикарбоніл-3,З-диметилпіролідин-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(25)-1-фенілпіролідин-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-ізопропіл-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-етил-З3-ізопропілізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-метиліндазол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-метил-З-трет-бутилізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспіро|(4.5|дец-1-ен-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3,5-диметилізотіазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-йод-3З-метилізотіазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-(4-метоксифеніл)-2-метилпіразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-(2-метилфеніл)-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонілфеніл)піразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-метил-4-фенілпіразол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,5-диметил-3-фенілпіразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)піразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-метил-2-оксо-ЗН-тіазол-5-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідроіїіндазол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,2-диметиліндол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-метокси-1,2-диметиліндол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,3,5-триметилпіразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксилат) або 60 Інгенол 3-(2-метокси-4-метилтіазол-о-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4,5-диметилізоксазол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-бром-1-метилпіразол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(5-метокси-1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,4-диметил-6-оксопіран-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-метил-3-феніліндол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(З-метил-5-(трифторметил)ізоксазол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,3-диметилпірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-циклопропіл-2,5-диметилпірол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,2,5-триметилпірол-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,4-диметил-1 Н-пірол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-метилпірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(4-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1,5-диметилпірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(З-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-циклопропілпірол-2г-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-етил-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-аліл-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-(циклопропілметил)-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(1-(2-метоксіетил)-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-(1,5-диметилпіразол-З3-іл)-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-циклопентил-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-циклопропіл-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(2-піридил)укарбамат) або
Інгенол 3-(4-оксо-2,3-дигідрохінолін-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат) або
Зо Інгенол 3-(азепан-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-(4-хлор-феніл)-М-метил-карбамат) або
Інгенол 3-(М-(4-фторфеніл)-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(2-метоксифеніл)карбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(2-метилфеніл)карбамат) або
Інгенол 3-(3-оксо-2,4-дигідрохіноксалін-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-етил-М-фенілкарбамат) або
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(3-азабіцикло|3.2.2|нонан-З-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-(2-фторфеніл)-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(З-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) або
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ІЗОМЕР А) або
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ІЗОМЕР В) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(М-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-піперидил)карбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(З-метилфеніл)карбамат) або
Інгенол 3-(3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-карбоксилат) або
Інгенол 3-(ізоіндолін-2-карбоксилат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілметил)карбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)укарбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(З-метоксифеніл)карбамат) або
Інгенол 3-(М-циклобутил-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-аліл-М-метилкарбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-проп-2-инілкарбамат) або
Інгенол 3-(М-метил-М-(4-метилтіазол-2-іл)укарбамат) або
Інгенол 3-(М-(4-ціанофеніл)-М-метилкарбамат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(М-метил-М-фенілкарбамат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(М-(З3-фторфеніл)-М-метилкарбамат). бо Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(3-етил-5--метилізоксазол-4-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(2,4-диметилфуран-З-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-З-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(2-метил-4-фенілпіразол-З-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(3З-метилтіофен-2-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат).
Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули І, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(піролідин-1-карбоксилат).
ВИЗНАЧЕННЯ
У даному контексті, термін «(Са-Сьзалкіл", де а і 5 означають цілі числа, стосується прямо- або розгалуженоланцюжкового алкільного радикалу, що має від а до р атомів вуглецю, наприклад, 1-7 або 1-6, зокрема, 1-4 або 1-3 атоми вуглецю. Таким чином, коли, наприклад, а-1, а 0-7, то термін включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет- бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогескил і гептил.
Термін "карбоциклічний" стосується моно-, бі- або трициклічного радикалу, що має до 13 кільцевих атомів, наприклад, 3-13 або 3-10 кільцевих атома, всі з яких являють собою вуглець, і включає арил, циклоалкіл і циклоалкеніл.
Термін "циклоалкіл" стосується моно-, бі- або трициклічного насиченого циклоалканового радикалу, що містить 3-13 атомів вуглецю, зокрема, 3-10, зокрема, 3-8, зокрема, 3-5 атомів вуглецю, і включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
Зо циклогептил, циклооктил, біцикло|2.2.1|)гептаніл і адамантил.
Термін «(Са-Сь)алкеніл", де а і Б означають цілі числа, стосується моно-, ди- або три- ненасиченого прямо- або розгалуженоланцюжкового алкенілового радикалу, що має віда до р атомів вуглецю, наприклад, 2-7 або 2-6, або 2-4, або 2-3 атоми вуглецю. Так, коли, наприклад, а-1, а 0-7, то термін включає етеніл, аліл, пропеніл; 1-, 2- або З-бутеніл; 1-, 2-, 3- або 4- пентеніл; 1-, 2-, 3-, 4- або 5-гексеніл.
Термін "циклоалкеніл" стосується моно-, ди- або три-ненасичених не ароматичних циклічних вуглеводневих радикалів, що включають поліциклічних радикалів, що містять 3-13 атомів вуглецю, такі як 3-10, зокрема, 3-8, зокрема, 3-5 атомів вуглецю, і включає, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл або циклексеніл.
Термін "(Са-Сь)алкініл", де а і Б означають цілі числа, стосується прямо- або розгалуженоланцюжкового вуглеводневого радикалу, що має від а до р атомів вуглецю, наприклад, 2-7 або 2-6, або 2-4, або 2-3 атоми вуглецю, що містить 1-2 потрійних зв'язки С-0.
Так, коли, наприклад, а-1, а р-7, то термін включає етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл.
Термін "гетероциклічний" стосується карбоциклічного радикала, як визначено вище, що містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, М або 5, і включає гетероарил, гетероциклоалкіл і гетероциклоалкеніл.
Термін "гетероциклоалкіл" стосується циклоалкільного радикала, що включає поліциклічні радикали, необов'язково, конденсовані з карбоциклічними кільцями, що містять 1-4
БО гетероатоми, вибраних з 0, М або 5.
Термін "гетероциклоалкіл", крім того, стосується циклоалкільного радикала, що включає поліциклічні радикали, необов'язково, конденсовані з карбоциклічними кільцями, що включають арил, за умови, що точка приєднання представлена через не ароматичне кільце, причому циклоалкільний радикал містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, М або 5. Наприклад, піперазиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, морфолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, 5-оксабіцикло(|2.2.2|октан, дигідрохінолініл, індолініл, дигідрохіноксалініл, оксо- тіазоліл, оксо-піраніл, азепаніл, азабіцикло|3.2.2|Інонаніл, бензоксазиніл, хіноксалініл, ізоїндолініл, індолініл або тетрагідропіраніл, зокрема, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксалініл, морфолініл, імідазолідиніл, піперидиніл або 5-оксабіцикло|2.2.2|октан. бо Термін "гетероциклоалкеніл" стосується циклоалкенільного радикала, як визначено вище,
включаючи поліциклічні радикали, необов'язково конденсовані з карбоциклічними кільцями, що містять 1-4 гетероатоми, вибраних з 0, М або 5, наприклад, дигідропіраніл, дигідротіазоліл.
Термін "арил" стосується радикала ароматичних карбоциклічних кілець, що містять 6-10 атомів вуглецю, зокрема, феніл, і необов'язково конденсовані карбоциклічні кільця щонайменше з одним ароматичним кільцем, зокрема, 5- або 6-членні кільця. Так, термін включає, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, феніл, нафтил, інденіл або інданіл, зокрема, феніл, нафтил, інденіл або інданіл.
Термін "гетероарил" стосується радикалів ароматичних карбоциклічних кілець, необов'язково конденсованих з карбоциклічними кільцями або гетероциклічними кільцями, що містять 1-4 гетероатоми, вибраних з ОО, М або 5, і 1-12 атомів вуглецю, наприклад, 1-4 гетероатоми і 1-6 атомів вуглецю, зокрема, 5- або б-ч-ленними кільцями з 1-4 гетероатомами, або необов'язково конденсованим біциклічним кільцям з 1-4 гетероатомами, і де щонайменше одне кільце є ароматичним. Так, термін включає, наприклад, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, фурил, тіазоліл, имидізоліл, імідазо/1,2-а|піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, тієніл, піразиніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, ізотіазоліл, імідазо(2,1-б|гіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл, імідазотіазоліл, імідазопіридиніл, піроліл, ізотіазоліл, тетрагідроіндазоліл, оксадіазоліл, зокрема, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, імідазо(1,2-а|піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, тієніл, піразиніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, ізотіазоліл, імідазо(2,1-б|гіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, індазоліл або, зокрема, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, імідазо(1,2-а|Іпіримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, тієніл, піразиніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, ізотіазоліл, імідазо|2,1-Б|гіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл.
Термін "галоген" призначений для вказування замісника з 7-0ї основної групи періодичної таблиці, переважно, фтору, хлору і брому.
Термін "алкокси" призначений для вказування радикала формули -ОК, де К означає алкіл,
Зо як вказано вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, бутокси і т.д.
Термін "галоїдалкокси" призначений для вказування радикала формули -О-В-Хіи-з), де К означає алкіл, як вказано вище, і Х означає галоген, як вказано вище, наприклад, трифторметокси.
Термін гідроксіалкіл призначений для вказування первинного, вторинного або третинного радикала формули -В-ОН, де К означає алкіл, як вказано вище, наприклад, гідроксиметил або гідроксіетил.
Термін ціаноалкіл призначений для вказування первинного, вторинного або третинного радикала формули -В-СМ, де К означає алкіл, як вказано вище, наприклад, ціанометил або ціаноетил.
Термін галоїдалкіл призначений для вказування первинного, вторинного або третинного радикала формули -В-Х|1-3, де К означає алкіл, як вказано вище, і Х означає галоген, як вказано вище, наприклад, трифторметил, 2,2,2-трифторетил або дифторметил.
Коли два або більше з визначених вище термінів використовуються в комбінації, такі як арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл і тому подібні, то потрібно розуміти, що перший вказаний радикал являє собою замісник на останньому вказаному радикалі, де точка приєднання до іншої частини молекули знаходиться на останньому радикалі.
Термін "алкоксіалкіл" призначений для вказування алкільного радикала, як визначено вище, який заміщений алкокси радикалом, як визначено вище, тобто, -А-О-К, де кожний К означає алкіл, однакові або різні, як указано вище, наприклад, метоксиметил, етоксиметил.
Термін "циклоалкілалкіл" призначений для вказування радикала формули -В'-циклоалкіл, де
Кк означає алкіл, як визначено вище, такий як:
Термін "циклоалкенілалкіл" призначений для вказування радикала формули -В'- циклоалкеніл, де К' означає алкіл, як визначено вище, такий як:
Термін "арилалкіл" призначений для вказування радикала формули -Н'-Аг, де К' означає алкіл, як визначено вище, і Аг означає арил, як визначено вище, такий як:
Термін "гетероарилалкіл" призначений для вказування радикала формули -Н-Неї, де ЕЕ" означає алкіл, як визначено вище, і Неї означає гетероарил, як визначено вище, такий як:
ОМ ій о
Термін "гетероциклоалкілалкіл" призначений для вказування радикала формули -В'- гетероциклоалкіл, де К означає алкіл, як визначено вище, такий як:
АД
" !
Термін "гетероциклоалкенілалкіл" призначений для вказування радикала формули -В'- гетероциклоалкеніл, де К' означає алкіл, як визначено вище, такий як:
АЖХУ
Термін "алкілциклоалкіл" призначений для вказування радикала формули -циклоалкіл-К", де
Кк означає алкіл, як визначено вище, такий як:
Термін "алкілциклоалкеніл" призначений для вказування радикала формули -циклоалкеніл-
КУ, де К означає алкіл, як визначено вище, такий як:
Термін "алкіларил" призначений для вказування радикала формули -Аг/-К, де К' означає алкіл, як визначено вище, і Аг означає арил, як визначено вище, такий як:
Н " Н " ву І ' '
Термін "алкілтетероарил" призначений для вказування радикала формули -Неї-К, де К означає алкіл, як визначено вище, і Неї означає гетероарил, як визначено вище, такий як: й . -
Кя М " .
Термін "алкілтгетероциклоалкіл" призначений для вказування радикала формули гетероциклоалкіл-К", де К означає алкіл, як визначено вище, такий як:
хх н
Термін "заміщений", що застосовується до будь-якої складової в даному описі, призначений для вказування заміщення сумісними замісниками.
Термін "фФармацевтично прийнятна сіль" призначений для вказування солей, отриманих взаємодією сполуки формули І, що містить основну складову, з відповідною неорганічною або органічною кислотою, такою як хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна, мурашина, оцтова, 2,2-дихлороцтова, холінова, адипінова, аскорбінова, І - аспарагінова, І-глутамінова, галактарова, молочна, малеїнова, І-яблучна, фталева, лимонна, пропіонова, бензойна, глутарова, глюконова, Ю-глюкуронова, метансульфонова, саліцилова, янтарна, малонова, винна, бензолсульфонова, етан-1,2-дисульфонова, 2- гідроксіетансульфонова кислота, толуолсульфонова, сульфамова або фумарова кислота.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, що містять кислотну складову, можуть бути також отримані взаємодією з відповідною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, аміак, або відповідні нетоксичні аміни, такі як нижчі алкіламіни, наприклад, триетиламін, гідрокси-нижчі алкіламіни, наприклад, 2-гідроксіетиламін, біс-(2-гідроксіетил)іамін, циклоалкіламіни, наприклад, дициклогексиламіни або бензиламіни, наприклад, М,М'-дибензилетилендіамін і дибензиламін, або І -аргінін або І -лізин.
Даний винахід, крім того, включає проліки сполук загальної формули І, такі як складні ефіри, ацеталі, кеталі або інші похідні, які піддаються біотрансформації іп мімо перед виявом їх фармакологічних ефектів.
Термін "сольват" призначений для вказування виду, утвореного взаємодією між сполукою, наприклад, сполукою формули І, і розчинником, наприклад, спиртом, гліцерином або водою, де вказані види представлені в твердій формі. Коли розчинником є вода, то вказаний вид іменується гідратом.
Сполуки формули | можуть бути отримані в кристалічній формі або безпосередньо концентрацією з органічного розчинника, або кристалізацією або перекристалізацією з органічного розчинника або суміші вказаного розчинника і спільного розчинника, який може бути органічним або неорганічним, таким як вода. Кристали можуть бути виділені по суті в позбавленій розчинника формі або у вигляді сольвату, такого як гідрат. Винахід охоплює всі
Зо кристалічні модифікації і форми, а також їх суміші.
Термін "рак" в контексті даного винаходу призначений для охоплення раку шкіри, такого як рак шкіри, крім меланоми, злоякісна меланома, карцинома з клітин Меркеля, плоскоклітинна карцинома, базальноклітинна карцинома. Базальноклітинні карциноми охоплюють також поверхневі базальноклітинні карциноми, такі як вузлова базальноклітинна карцинома.
Плоскоклітинна карцинома охоплює плоскоклітинну карциному іп 5йи (хвороба Боуєна), інвазивну плоскоклітинну карциному, шкірну плоскоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному слизових оболонок, плоскоклітинну карциному голови і шиї. Інші типи раку включають гематологічні злоякісні захворювання, такі як мієлоїдні злоякісні захворювання, такі як гострий мієлоїдний лейкоз і хронічний мієлоїдний лейкоз; рак передміхурової залози і сечового міхура, включаючи доброякісну гіперплазію передміхурової залози, простатит, внутрішньогепітеліальну карциному, карциному сечового міхура, аденокарциному передміхурової залози і ниркоклітинну карциному. Інші види раку включають рак, пов'язаний з
СНІДом, неому слухового нерва, аденокистозну карциному, рак кори надниркових залоз, агногенну мієлоїдну метаплазію, облисіння, альвеолярну саркому м'яких тканин, анальний рак, ангіосаркому, апластичну анемію, астроцитому, атаксію-телеангіектазію, базальноклітинну карциному (Бсс), рак сечового міхура, злоякісні ураження кісток, рак кишечнику, гліому стовбура мозку, злоякісні ураження мозку і ЦНС, рак молочних залоз, злоякісні ураження ЦНС, карциноїдні злоякісні ураження, рак шийки матки, злоякісні ураження мозку в дитячому віці, рак у дітей, саркому м'яких тканин у дітей, хондросаркому, хоріокарциному, колоректальні злоякісні ураження, шкірну Т-клітинну лімфому, виступаючу дерматофібросаркому, десмопластичний дрібно-круглоклітинний рак, карциному протоків, ендокринні злоякісні ураження, рак ендометрію, епендимому, рак стравоходу, саркому Евінга, рак позапечінкових жовчних протоків, рак очей, очну меланому, ретинобластому, рак фалопієвих труб, анемію Фанконі, фібросаркому, рак жовчного міхура, рак шлунка, злоякісні ураження шлунково-кишкового тракту, карциноїдний рак шлунково-кишкового тракту, злоякісні ураження сечостатевих органів, зародишевоклітинні злоякісні ураження, трофобластичну хворобу вагітності, гліому, гінекологічні злоякісні захворювання, гематологічні злоякісні захворювання, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, рак голови і шиї, печінковоклітинний рак, спадковий рак молочних залоз, гістіоцитоз, хворобу
Ходжкіна, вірус папіломи людини, пухирний занос, гіперкальцемію, рак гортаноглотки, внутрішньоочну меланому, острівцевий Т-клітинний рак, саркому Капоші, рак нирок, гістіоцитоз з клітин Лангерганса, рак гортані, лейоміосаркому, синдром Фраумені, рак губи, ліпосаркому, рак печінки, рак легенів, лімфедему, лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак грудних залоз у чоловіків, злоякісний рабдоїдний рак нирок, медулобластому, мезотеліому, метастатичний рак, рак ротової порожнини, множинну ендокринну неоплазію, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлому, мієлопроліферативні розлади, рак носа, рак носоглотки, нефробластому, нейробластому, нейрофіброматоз, синдром хромосомної поломки Ніймегена, недрібноклітинний рак легенів (п5сіс), ракові захворювання очей, рак стравоходу, рак ротової порожнини, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яєчника з накладенням стоми, рак підшлункової залози, рак околоносових пазух, рак паращитовидної залози, рак околовушної залози, рак статевого члена, периферичні нейроектодермальні злоякісні ураження, рак гіпофіза, істинну поліцитемію, рак передміхурової залози, рідкі форми злоякісних захворювань і пов'язані з ними розлади, ретинобластому, рабдоміосаркому, синдром Ротмунда-Томсона, рак слинних залоз, саркому, шваному, синдром Сезарі, дрібноклітинний рак легенів (5сіс), рак тонкого кишечнику, саркому м'яких тканин, злоякісні захворювання спинного мозку, рак шлунка, синовіальну саркому, рак яєчок, рак тимуса, рак щитовидної залози, перехідноклітинний рак (сечового міхура), перехідноклітинний рак (нирок-тазових органів-/-сечоводів), трофобластичний рак, рак уретри, рак сечовивідної системи, уроплакини, рак матки, рак піхви, рак вульви, макроглобулінемію Вальденстрема і рак Вільмса. Солідний рак, який лікують з використанням способів за даним винаходом, може являти собою первинне ураження або може бути результатом метастазування первинного раку. Крім того, якщо солідний рак є метастазом первинного раку, то первинний рак може бути або первинним солідним раком, як описано вище, або може являти собою поширений первинний рак.
В одному варіанті здійснення винаходу "рак" являє собою рак шкіри.
У варіантах здійснення винаходу, рак шкіри являє собою рак шкіри, крім меланоми, злоякісну меланому, карциному з клітин Меркеля, плоскоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, таку як поверхневі базальноклітинні карциноми або вузлова базальноклітинна
Зо карцинома.
Фраза "фізіологічні розлади або захворювання, пов'язані з гіперплазією або неоплазією" в контексті даного винаходу призначена для охоплення розладів або захворювань, таких як шкірні бородавки, включаючи звичайні бородавки (Меїтиса мцідагіє), подошовні бородавки (Меїтиса ріапіагіє) і плоскі бородавки (меггиса ріапа); генітальні бородавки (сопауїюта аситіпакшт), піогенна гранулема, гемангіома, склеродермія; ракові і передракові ураження, такі як актиновий кератоз, плоскоклітинна карцинома, включаючи плоскоклітинну карциному іп 5йи (хвороба
Боуєна), інвазивну плоскоклітинну карциному, шкірну плоскоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному слизових оболонок, плоскоклітинну карциному голови і шиї; базальноклітинну карциному, включаючи поверхневу базальноклітинну карциному і вузлову базальноклітинну карциному; рак сечового міхура, злоякісне лентиго, дисплазія шийки матки, дисплазія вульви і анальна дисплазія, первинна меланома іп 5йи, рак голови і шиї, шкірні метастази будь-якої форми раку, саркома Капоші, кератоакантома, пухлина з клітин Меркеля, рак передміхурової залози, фунгоїдний мікоз, внутрішньоепітеліальні неоплазії, включаючи внутрішньоепітеліальні неоплазії анальної зони, шийки матки, протоків, ротової порожнини, періанальної зони, передміхурової залози, статевого члена, піхви і вульви.
Термін "косметичне показання" в контексті даного винаходу призначений для охоплення таких покахань як: фотоуражена шкіра, себорейний кератоз, рубці, келоїди, мелазма, пойкілодермія Кивета, видалення татуювань, невуси і шкірні мітки.
Термін "фотоуражена шкіра" в контексті даного винаходу призначений для охоплення тонких ліній, зморшок і викликаного УФ опроміненням старіння шкіри. Викликане УФ опроміненням старіння шкіри часто виявляється збільшенням товщини епидермісу або атрофією епідермісу і, найбільш істотно, сонячним еластозом, накопиченням матеріалу, що містить еластин, безпосередньо під з'єднанням дерми-епідермісу. Колаген і еластичні волокна стають фрагментованими і дезорганізованими. На косметичному рівні це може спостерігатися як почервоніння і/або потовщення шкіри, що приводить до несхожого зовнішнього вигляду, крихкості шкіри і нерівномірної пігментації, втрати тонусу і еластичності, а також зморщенню, сухості, появі ластовинок і утворенню глибоких зморшок.
Термін "вірусні інфекції" в контексті даного винаходу призначений для охоплення інфекцій
НРУ, що приводять до утворення бородавок на тілі, наприклад, на шкірі, статевих органах і в бо ротовій порожнині. НРМ стосується вірусу папіломи людини. Інші віруси вибрані з адено-,
папова-, герпес-вірусів (таких як вірус простого герпеса), вірус вітряної віспи, вірус Епштейна-
Барра СММУ (цитомегаловірус), вірус віспи (такий як натуральна віспа), вірус коров'ячої віспи, вірус гепатиту А, гепатиту В, гепатиту С, риновірус, вірус поліомієліту, вірус краснухи, арбовірус, вірус сказу, вірус грипу А і В, вірус кору, вірус епідемічного паротиту і ВІЛ, НТІМ І ії ІІ (вірус Т- клітинного лейкозу людини ! і І). В одному варіанті здійснення винаходу інфекція. НРУ стосується звичайних бородавок або генітальних бородавок.
Термін "бактерійні інфекції" в контексті даного винаходу призначений для охоплення прокаріотичних і еукаріотичних бактерійних інфекцій і грампозитивних і грамнегативних і грамваріабельних бактерій і внутрішньоклітинних бактерій. Приклади бактерій включають
Тгтеропета, Вогтеєїїа, Меівзегіа, І едіопеІа, Вогавєїейа, ЕвспПетгіспіа, ЗаІтопейПа, Зпідеїа, КіерзівІІа,
Уегвіпіа, Мібгіо, Неторнішв5, Віскейвіа, Спіатуаіа, Мусоріазта, еїарпуіососсив5, Бігеріососсив,
ВасіШив, Сіовігідічшт, Согупебасіегішт, Ргоргіопірасіегішт, Мусобасіегішт, Огеаріазта і ГГ іє(егіа.
Зокрема, види: Ттеропета рат, Воітеєїйа Вигдаопегі, Меїб5б5ейа допоптпоєа, ІедіопеїйІа рпешторпйа, Вогаєїейа репибвв5ів, ЕвсПегіспіа соїї, ЗаітопейПа їурпі, ЗаіІтопеїПа їурпітигішт,
Зпідеїа дузепієтіає, Кіерзіейа рпеитопіає, Мегвіпіа ревіїв, Мібтіо споіегає, Неторнійси5 іпПшеплга,
ВісКенНвіа гісКейвії, СпІатуадіа ШМаспотаїіх, Мусоріаєта рпештопіа, Єгарнуіососсив ашгеив, зігеріососсив рпейтопіає, бігеріососсив руодепе5, Васійи5 апійгасів, Сіовігадішт Бошійпит,
Сіовігідіит іеїапі, Сіозійдійт репгіпдепе, Согупебасієвгцт аїірніелає, Ргоргіопірасієтішт аспе,
Мусобасіетгіит шрегсио5і5, Мусобасіетит Іергає і І ібіегіаге топосуїодепе5. Нижчі еукаріотичні організми включають дріжджі і гриби, такі як Рпеитосувіїв пегіпії, Сапаїіда аірісап5, Азрегайив,
Нівіоріаєта сарзшіайит, Віазіотусев5 адептаййіаів, Стуріососсив пеоїоптап5, Тгіспорпуюп і
Містозрогит. Складні еукаріотичні організми включають черв'яків, комах, павукоподібних, нематод, амеб, Епіатоера Півіюїуїїса, Сіагаа Іатбріа, ТПіспопотопав мадіпаїї5, Турапозота ргисеї детбрієпзе, Ттурапозота сги?гі, Віапіідіит соїї, Тохоріазта допаїї, Стуріозрогідішт або
І еївптапіа.
У контексті даного винаходу термін "загоєння ран" означає: зменшення або мінімізацію утворення рубцової тканини або поліпшення косметичного або функціонального виходу в зменшенні рани або рубця, де рана є шкірною, хронічною або, наприклад, пов'язаною з цукровим діабетом, і включає порізи і рвані рани, хірургічні розрізи, проколи, садно, дряпини,
Зо пролежні, екскоріації, рани внаслідок тертя, хронічні рани, виразки, рани внаслідок термічних впливів, хімічні рани, рани внаслідок патогенних інфекцій, ділянки взяття і імплантації шкірних трансплантатів донора і реципієнта, стани імунної відповіді, рани ротової порожнини, рани шлунка або кишечника, пошкоджений хрящ або кістка, сторони ампутації і роговові ураження.
Сполуки за даним винаходом передбачаються при лікуванні раку, актинового кератозу, себорейного кератозу, вірусних інфекцій, бактерійних інфекцій, при загоєнні ран і лікуванні фотоураженої шкіри.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні поверхневої базальноклітинної карциноми (ВСС), вузлової ВСС, плоскоклітинної карциноми або плоскоклітинної карциноми іп 5йи (5ССІ5).
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні актинового кератозу.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні себорейного кератозу.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні фотоураженої шкіри.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні уражень, викликаних ВІЛ інфекцією.
В одному варіанті здійснення винаходу ураження являють собою звичайні бородавки або генітальні бородавки.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні плоскоклітинної карциноми іп 5йи або інвазивної плоскоклітинної карциноми.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні шкірної плоскоклітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми слизової оболонки або плоскоклітинної карциноми голови і шиї.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні поверхневої базальноклітинної карциноми або вузлової базальноклітинної карциноми.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні шкірних бородавок або генітальних бородавок. бо В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні звичайних бородавок, підошовних бородавок і плоских бородавок.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні злоякісного лентіго.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки, анальної внутрішньоепітеліальної неоплазії або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви.
В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування раку, актинового кератозу, себорейного кератозу, вірусних інфекцій, бактерійних інфекцій, загоєння ран і лікування фотоураженої шкіри введенням потребуючому його індивіду сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування актинового кератозу введенням потребуючому його індивіду сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування себорейного кератозу введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування фотоураженої шкіри введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування уражень, викликаних ВІЛ інфекцією, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування звичайних бородавок або генітальних бородавок введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування шкірної плоскоклітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми слизових оболонок або плоскоклітинної карциноми голови і шиї введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування звичайних бородавок, підошовних бородавок і плоских бородавок введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули Ї.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування злоякісного лентіго
Зо введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування описаної вище сполуки за формулою І при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів.
В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування описаної вище сполуки за формулою І при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію вивільнення 1-8 кератиноцитів.
В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування описаної вище сполуки за формулою І при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на індукцію некрозу.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню або профілактикам розладів або захворювань, реагуючих на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню або профілактикам фізіологічних розладів або захворювань, реагуючих на стимуляцію вивільнення 1-8 кератиноцитів, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню або профілактикам фізіологічних розладів або захворювань, реагуючих на індукцію некрозу, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується вказаної вище сполуки формули | для застосування при лікуванні або полегшенні захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів.
В одному варіанті здійснення винахід стосується вказаної вище сполуки формули І! для застосування при лікуванні або полегшенні захворювання, розладу або стану, реагуючого на вивільнення ІІ -8 кератиноцитів. бо В одному варіанті здійснення винахід стосується вказаної вище сполуки формули І для застосування при лікуванні або полегшенні захворювання, розладу або стану, реагуючого на індукцію некрозу.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування гострого мієлоїдного лейкозу введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули І.
В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І для застосування при лікуванні, запобіганні, полегшенні або профілактиці фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з актиновим кератозом, себорейним кератозом, раком, фотоураженою шкірою або ураженнями, викликаними ВІЛ інфекцією.
В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування сполуки формули | для отримання лікарського препарата для лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з актиновим кератозом, себорейним кератозом, раком, фотоураженою шкірою або ураженнями, викликаними ВІЛ інфекцією.
В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню перебігу або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з актиновим кератозом, себорейним кератозом, раком, фотоураженою шкірою або ураженнями, викликаними ВІЛ інфекцією, введенням потребуючому його індивіду сполуки формули І.
Фармацевтичні композиції
Для застосування при лікуванні, сполуки за даним винаходом звичайно представлені в формі фармацевтичної композиції. Тому винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.
Ексципієнт повинен бути "прийнятним" в значенні сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливим для її реципієнта.
Фармацевтична композиція за винаходом може бути представлена в стандартній лікарській формі, такій як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, еліксири, сиропи, емульсії, ампули, супозиторії або парентеральні розчини або суспензії; для перорального, парентерального, очного, трансдермального, внутрішньосуглобного, топічного, легеневого, назального, букального або ректального введення або будь-яким іншим чином, доцільним для препаративної форми або сполук за винаходом, і відповідно до прийнятих практичних способів, таких як описані в керівництві Кетіпдіоп: Те зЗсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 2151 ей., 2000,
Зо Прріпсон МШіатв 8 УМІКіпв5.
Для перорального введення в формі таблетки або капсули, сполука формули І може для зручності комбінуватися з пероральним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода або тому подібне. Крім того, до суміші при доцільності можуть додаватися відповідні зв'язуючі агенти, змащувальні речовини, розпушувачі, ароматизуючі агенти і фарбувальні речовини. Відповідні зв'язуючі агенти включають, наприклад, лактозу, глюкозу, крохмаль, желатин, смолу акації смолу трагаканта, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, віск або тому подібні. Змащувальні речовини включають, наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію або тому подібні. Розпушувачі включають, наприклад, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу або тому подібне. Додаткові ексципієнти для капсул включають макроголі або ліпіди.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, активну сполуку формули І змішують з одним або більше ексципієнтами, такими як ексципієнти, описані вище, і іншими фармацевтичними розріджувачами, такими як вода, для отримання твердої перспективної як лікарський препарат композиції, що містить однорідну суміш сполуки формули І. Під терміном "однорідна" потрібно розуміти, що сполука формули | рівномірно диспергована по всій композиції з тим, щоб композицію можна було легко поділити на рівно ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки або капсули.
У вигляді стандартної лікарської форми, сполуку можна вводити один або більше разів на день через відповідні інтервали, однак завжди в залежності від стану пацієнта і відповідно до призначення медичного працівника. Звичайно, стандартна лікарська форма препаративної форми містить від 0,01 мг до 200 мг, переважно, від 0,01 мг до 20 мг, наприклад, 0,01-5 мг сполуки формули І.
Відповідне дозування сполуки за винаходом залежить, нарівні з іншими чинниками, від віку і стану пацієнта, тяжкості підлягаючого лікуванню захворювання і інших чинників, добре відомих практикуючому лікареві. Сполука може вводитися або перорально, парентерально або топічно відповідно до різних схем введення, наприклад, щодня або один раз на тиждень. Загалом, одна доза знаходиться в діапазоні від 0,01 до 200 мг/кг маси тіла. Сполука може вводитися у вигляді болюса (тобто, вся денна доза вводиться відразу) або дробовими дозами два або більше рази
Гс10) на день.
Якщо лікування включає введення іншої терапевтично активної сполуки, то рекомендації по дозуванні вказаних сполук, що застосовується, можна знайти в керівництві бооатап 5 сйтап'5
Тне Рпаптасоіодіса! Вавів ої Тнегареціїсв, 9Ій Еа., уУ.сх. Нагатап апа Г.Е. І ітбріга (Ед5.), Мсагам-
НІЇЇ 1995. Сполуку за даним винаходом з одним або більше іншими активнми сполуками можна вводити або одночасно, або послідовно.
Рідкі препаративні форми для або перорального, або парентерального введення сполуки за винаходом включають, наприклад, водні розчини, сиропи, водні або масляні суспензії і емульсії з харчовими маслами, такими як олія бавовняного насіння, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія. Відповідні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні або натуральні смоли, такі як трагакант, альгінат, акація, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, желатин, метилцелюлоза або полівінілпіролідон.
Для парентерального введення, наприклад, внутрішньом'язової, внутрішньоочеревинної, підшкірної або внутрішньовенної ін'єкції або інфузії, фармацевтична композиція переважно містить споулку формули І, розчинену або солюбілізовану у придатному, фармацевтично прийнятному розчиннику. Для парентерального введення сполука за винаходом може включати стерильний водний або неводний розчинник, зокрема, воду, ізотонічний сольовий розчин, ізотонічний розчин глюкози, буферний розчин або інший розчинник, що звичайно використовується для парентерального введення терапевтично активних речовин. Композиція може бути стерилізована, наприклад, фільтрацією через втримуючий бактерії фільтр, доданням стерилізуючого агента до композиції, опроміненням композиції або нагріванням композиції.
Альтернативно, сполука за винаходом може бути представлена у вигляді стерильного, твердого препарата, наприклад, ліофілізованого порошку, який розчиняють в стерильному розчиннику безпосередньо перед застосуванням. Композиція, призначена для парентерального введення, може додатково містити звичайні добавки, такі як стабілізатори, буфери або консерванти, наприклад, антиоксиданти, такі як метилгідроксибензоат або тому подібні.
Композиції для ректального введення можуть бути представлені в формі супозиторію, що включає активний інгредієнт і носій, такий як олію какао, або в формі клізми. Композиції, придатні для внутрішньосуглобного введення, можуть бути представлені в формі стерильного водного препарату активного інгредієнта, який може бути представлений в мікрокристалічній
Зо формі, наприклад, в формі водної мікрокристалічної суспензії. Ліпосомальні препаративні форми або біорозкладані полімерні системи можуть також використовуватися для надання активного інгредієнта і для внутрішньосуглобного, і очного введення.
Композиції, придатні для топічного введення, включаючи офтальмологічне лікування, включають рідкі або напіврідки препарати, такі як лініменти, лосьйони, гелі, примочки, емульсії масла у воді або води в маслі, такі як креми, мазі або пасти; або розчини або суспензії, такі як краплі. Композиції для офтальмологічного лікування можуть переважно додатково містити циклодекстрин. Композиції, придатні для введення в носову або щічну порожнину або для інгаляції, включають порошок, препаративні форми у вигляді прямоточних засобів і спрею, таких як аерозолі і розпилювачі.
Шкіра людини, зокрема, зовнішній шар, роговіючий шар, забезпечує ефективний бар'єр проти проникнення мікробних патогенів і токсичних хімічних речовин. Хоч ця властивість шкіри загалом сприятлива, вона ускладнює трансдермальне введення фармацевтичних засобів тим, що велика кількість, якщо не більша частина активного інгредієнта, нанесеного на шкіру пацієнта, страждаючого шкірним захворюванням, може не проникнути в життєздатні шари шкіри, де він надає свою дію.
Проникненню через шкіру сприяє додання підсилювачів проникнення, які включають ізопропіловий спирт, сульфоксиди, азони, піролідини і гліколі. У варіантах здійснення винаходу підсилювачі проникнення включають ОМ5О, лаурокапрам, 2-піролідон, деканол і пропіленгліколь. В одному варіанті здійснення винаходу підсилювач проникнення являє собою ізопропіловий спирт.
У варіантах здійснення винаходу терапевтично активну сполуку розчиняють у придатному розчиннику. Придатними розчинниками є гліколи, кетон, ацетати і прості ефіри. Було показано, що сполуки інгенолу мають достатню стійкість в спиртах, таких як бензиловий спирт і ізопропіловий спирт. Загалом, раніше було показано, що сполуки інгсенолу мають достатню стійкість при низькому рН. У варіантах здійснення даного винаходу рН фармацевтичної препаративної форми складає нижче 7. У варіантах здійснення даного винаходу рн фармацевтичної препаративної форми складає нижче 6. В варіантах здійснення даного винаходу рН фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,5. У варіантах здійснення даного винаходу РН фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,0. У варіантах бо здійснення даного винаходу рН фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,5 і не менш ніж 2,5. У варіантах здійснення даного винаходу рН фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,0 і не менш ніж 2,5. Переважний діапазон рН може бути отриманий включенням відповідного буфера. В одному варіанті здійснення винаходу буфер являє собою ацетатний буфер. У варіантах здійснення винаходу використовується цитратний буфер. У варіантах здійснення винаходу використовується змішаний цитратно-фосфатний буфер.
В одному варіанті здійснення композиція являє собою мазь. Відповідно до сучасної класифікації ЕРА (Адміністрації США з харчових продуктів і лікарських засобів), мазь являє собою напівтверду лікарську форму, яка може містити воду і леткі речовини, в кількості до 20 95 мас., і яка містить більш ніж 50 95 мас. вуглеводню, воску або поліолів в носії. Таким чином, відповідно до винаходу, мазь може являти собою композицію вода в маслі, і в цьому випадку до ліпофільної композиції може додаватися наносуспензія сама по собі з тим, щоб композиція містила до 10 95 мас., або переважно, до 5 95 мас. водної фази. Альтернативно, композиція може являти собою неводну мазь, яка містить вільну воду в кількості менше ніж приблизно 2 95, переважно, менше ніж 1 95 мас. композиції.
Мазевий носій може відповідним чином містити парафін, вибраний з парафінів, що складаються з вуглеводнів з довжинами ланцюгів Св-во і їх сумішей. Часто використовуваним мазевим носієм є вазелін або білий м'який парафін, який складається з вуглеводнів з різними довжинами ланцюгів з максимумом приблизно при Сао-44, або суміш вазеліну і рідкого парафіну (що складається з вуглеводнів з різними довжинами ланцюгів з максимумом при Сгв-4о). Хоча вазелін забезпечує оклюзію поверхні шкіри, що обробляється, знижуючи трансдермальну втрату води і потенціюючи лікувальний ефект активного інгредієнта в композиції, він має тенденції спричиняти відчуття маслянистості і/або клейкості, яке зберігається протягом деякого часу після нанесення, і його нелегко розмазувати. Тому може бути переважне використання парафіну, що складається з вуглеводнів з трохи меншою довжиною ланцюга, таких як парафіни, що складаються з вуглеводнів з довжинами ланцюга з максимумом при Са4-16, Ств-22, Сго-22, С20-26 або їх сумішей. Було виявлено, що такі парафіни є більш косметично прийнятними в тому, що вони є менш липкими і/або жирними при нанесенні і більш легко розмазуються. Тому чекають, що вони приведуть до поліпшеного дотримання пацієнтами призначеного лікування. Відповідні парафіни цього типу випускає компанія Зопперогп, і вони є в продажу під торговою назвою Боппесопе, наприклад, боппесопе СМ, б5оппесопе ЮОМІ, бБоппесопе ОМ2 їі бБоппесопе НУ. Ці парафіни додатково описані і охарактерізовані в заявці на Міжнародний патент М/008/141078, який включений в даний опис шляхом посилання. (Вуглеводнева композиція парафінів була визначена газовою хроматографією).
Для придання бажаної в'язкості композиції вона може відповідним чином включати ліпофільний, збільшуючий в'язкість інгредієнт, такий як віск. Віск може являти собою мінеральний віск, що складається з суміші вуглеводнів з високою молекулярною масою, наприклад, насичених Сз5-7о алканів, таких як мікрокристалічний віск. Альтернативно, віск може являти собою рослинний або тваринний віск, наприклад, складний ефір С14-з2 жирних кислот і
Сіа-з2 жирні спирти, такі як бджолиний віск. Кількість інгредієнта, що збільшує в'язкість, може варіюватися відповідно до додаючої в'язкість здатності інгредієнта, але може звичайно знаходитися в діапазоні приблизно 1-2095 мас. композиції. Коли збільшуючий в'язкість інгредієнт являє собою мікрокристалічний віск, то він звичайно присутній в кількості в діапазоні приблизно 5-15 95 мас., наприклад, приблизно 10 95 мас. композиції.
Для підтримки достатньої фізичної стійкості композиції, зокрема, щоб уникнути розділення в ній водної і ліпідної фази, може бути переважним включення емульгатора води в маслі з показником НІВ (водно-ліпідного балансу) 3-8. Прикладами таких емульгаторів є прості Св-22 алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, простий стеариловий ефір поліоксіетилену, простий цетиловий ефір поліоксіетилену, простий олеїловий ефір поліоксіетилену або простий лауриловий ефір поліоксіетилену. Кількість емульгатора звичайно знаходиться в діапазоні 2- 10 95 мас./мас. композиції.
В іншому варіанті здійснення композиція являє собою крем, який може містити компоненти, подібні мазі, але яка звичайно являє собою емульсію масло у воді, що містить істотну кількість води.
Композиція може також містити інші компоненти, що звичайно використовуються в шкірних препаративних формах, наприклад, антиоксиданти (наприклад, альфа-токоферол), консерванти, такі як бензиловий спирт, едетат натрію, пігменти, пом'якшувальні шкіру засоби, засоби для загоєння шкіри і засоби, поліпшуючі стан шкіри, такі як сечовина, алантоїн або бісаболол, див. СТЕА Созітеїіс Іпдгедіепіє Напароок, 204 Еа., 1992. В одному варіанті здійснення винаходу консервант являє собою бензиловий спирт. 60 В одному варіанті здійснення композиція являє собою гель. Відповідні желатинуючі агенти включають розчинні у воді виникаючі з целюлози полімери, такі як полімери гідроксіалкілцелюлози. У варіантах здійснення винаходу полімери являють собою гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Інші желатинуючі агенти являють собою целюлозу, таку як карбоксиметилцелюлоза, метилгідроксіетилцелюлоза і метилцелюлоза, карбомер, такий як карбопол і карагінани. У варіантах здійснення винаходу желатинуючий агент походить з целюлози. У варіантах здійснення винаходу целюлоза являє собою гідроксиалкілцелюлозу, таку як гідроксіетилцелюлоза.
В одному варіанті здійснення винаходу композиція містить активну сполуку, підсилювач проникнення, консервант, желатинуючий агент і буфер при рН нижче 4 і не менше ніж 2,5. Для топічного застосування сполука формули І може звичайно бути присутньою в кількості від 0,001 до 20 95 мас. композиції, такій як від 0,01 95 до приблизно 10 95. У варіантах здійснення даного винаходу активна сполука присутня в концентрації 0,05-1 95. В одному варіанті здійснення даного винаходу активна сполука присутня в концентрації 0,01-0,5 95. В одному варіанті здійснення даного винаходу активна сполука присутня в концентрації приблизно 0,1 95. В одному варіанті здійснення винаходу композиція містить 0,005-0,1 95 активної сполуки, 20-40 95 ізопропілового спирту, 0,5-10 95 бензилового спирту, 0,5-5595 гідроксилетилцелюлози і цитратний буфер до 100 95.
Препаративна форма похідних інгенолу в гелі для топічного введення була описана в заявці на Міжнародний патент УУОО7/068963, яка включена в даний опис шляхом посилання.
СПОСОБИ ОТРИМАННЯ
Сполуки формули І можуть, наприклад, бути отримані з використанням реакцій і технологій, описаних нижче, разом з способами синтетичної органічної хімії, відомими в даній галузі, або їх варіантами, як зрозуміло фахівцям в даній галузі. Переважні способи включають без обмеження способи, описані нижче. Реакції проводяться в розчинниках, відповідних реагентам, що використовуються і речовинам, і придатних для здійснюваних трансформацій. Також потрібно розуміти, що в описаних нижче синтетичних способах всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, атмосфера реакції, температура реакції, тривалість експерименту і процедури виділення продукту реакції вибрані так, щоб являти собою стандартні умови даної
Зо реакції, які повинні бути цілком зрозумілі фахівцеві в даній галузі. Не всі сполуки, що підпадають під даний клас, можуть бути сумісні з деякими з умов реакцій, необхідних в деяких з описаних способів. Такі обмеження по замісниках, які сумісні з умовами реакцій, цілком очевидні для фахівця в даній галузі, і можуть використовуватися альтернативні способи. Якщо потрібно, сполуки за даним винаходом або будь-яка проміжна сполука можуть бути очищені з використанням стандартних способів, добре відомих фахівцеві в галузі синтетичної органічної хімії, наприклад, способів, описаних в керівництві ММ. Агтагедо "Ригійсайоп ої Іарогайгу
Спетіса!в", Вийепгмопи-Неїпетапп, бій ей. 2009. Вихідні сполуки являють собою або відомі сполуки, що є в продажу, або вони можуть бути отримані звичайними синтетичними способами, добре відомими фахівцеві в даній галузі.
Сполуки за винаходом можуть бути, наприклад, отримані відповідно до наступних не обмежуючих загальних способів і прикладів.
Схема 1 н н н й зн. чи Ки моду На Ом веФі з. захист чу у н Б. етерифікація 7 Ф НН овець М нео ноно); ана оно но в но Ого в но ОРЗ п не он
І(нгевол а о І
Схема 2 й Я н н й В т. о їн | Й АЙ ша «Ан
НОВ н Ь. етерифікація і 2 н сзняття захисту (7) й нено / б Ка Х (а, у; но ново х-оно я оно но в о в 9 но
Інгеноп Ра" Ра-О но щі а
Схема З й ни 7 7 по уч "-4 ен вутворення "ну о рен Кл
І ї НО а, захист до Но 0 карбамату -ї Н сзняття ак н оно У-х нина у У о ну у но 2 но но на ОР в но 0 -оРе Кк но -он інгенол а геї І
Схема 4
Що в : Е пан «БК У утворення (ту с.зняття «(у н а. захист 2 но Карбамату г но захисту н р ник ог одного оо ноної- д-оно длово но о в Й Но о
Інгенол РатО Ра-о ! б Ге!
Сполуки загальної формули І можуть, наприклад, бути синтезовані згідно зі схемами 1, 2, З або 4 взаємодією інгенолу з агентом, що захищає гідроксил, або з агентом, що захищає дигідроксил, для отримання захищених похідних інгенолу а або згідно зі способами, описаними в керівництві "Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс Зупіпевів", 4 ей. Р.(3.М. М/шв; Т.М. Стеепе, доп
УМіву, 2007 або Р.). КосіепекКі, "Ргоїесіїпуд СптоиМрв", Зга єд. сх. Тпіете, 2003 ї в приведених в них посиланнях, але не обмежуючись ними.
Наприклад, сполука а, де захисна група (Ра) являє собою трифенілметил, може бути синтезована взаємодією інгенолу з трифенілметильним реагентом, таким як трифенілметилпіридиній фторборат або трифенілметил хлорид у придатному розчиннику, такому як піридин, М,М-диметилформамід або дихлорметан, в присутності або за відсутності основи (наприклад, ОргіетгкКисі еї.а!., 2. Макшгог5спипо, (1981), 368, 878). Сполука а, де захисна група (Ро) являє собою силіл, може, наприклад, бути синтезована взаємодією інгенолу з силілхлоридом, таким як трет-бутилдиметилсиліл хлорид, трет-бутилдифенілсиліл хлорид або триїзопропілсиліл хлорид у придатному розчиннику, такому як М, М-диметилформамід, піридин, дихлорметан, тетрагідрофуран або ацетонітрил в присутності придатної основи, такої як імідазол, триетиламін, М, М-діїззопропілетиламін або 4-(М, М-диметиламіно)піридин (наприклад, ого, В. еї. аїЇ, 7. Маїйшпог5сп., (1982), 37В, 1640-47), або взаємодією сполуки (І) з силілтрифлатом, таким як трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонат, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності придатної основи, такої як триетиламін.
Сполука а, де Род являє собою 2-тетрагідропіраніл, може, наприклад, бути синтезована взаємодією інгенолу з дигідропіраном у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, в присутності відповідної кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота.
Сполука с, де захисна група (Ро) являє собою ацеталь, такий як, наприклад, бензіліден- ацеталь, може бути отримана взаємодією інгенолу з бензальдегідом або диметилацеталь бензальдегідом у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або М, М-диметилформамід, в присутності відповідної кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота. Сполука с, де захисна група (Род) являє собою кеталь, такий як ізопропіліденкеталь, може, наприклад, бути синтезована взаємодією інгенолу з кетоном, таким як ацетон, або диметоксикеталем, таким як 2,2-диметоксипропан, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або М, М- диметилформамід, в присутності відповідної кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота (наприклад, В. ого, 2. Маїшигіог5сп. (1982), 376, 748-756). Ацетон і 2,2-диметоксипропан можуть також діяти як розчинники.
Як зображено на схемі 1 і 2, захищені похідні інгенолу а або с можуть бути етерифіковані для отримання сполук загальної формули Б або й згідно зі способами етерифікації гідроксильних груп, описаними в керівництві "Етерифікація" 9. Оїега, УмМієу-МСН, 2003 і приведених в йому посиланнях, але що не обмежуються ними. Сполука Б або й може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с активованим похідним кислоти, таким як галід кислоти, такий як хлорид кислоти. Етерифікація взаємодією з хлоридом кислоти може відбуватися у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або толуол, без активатора, або вона може відбуватися в присутності основи, такої як піридин, триетиламін або 4-(М, М- диметиламіно)піридин (наприклад, В. ого, 2. Майигпог5сп. (1982), 3705, 748-756). Сполука Б або й може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з активованим похідним кислоти, таким як ангідрид кислоти. Етерифікація взаємодією з ангідридом кислоти може відбуватися без каталізатора (наприклад, Оргегкисі еї.аї., 2. Мафипог5спипо, (1981), 368, 878), або в присутності кислотного каталізатора з використанням кислоти, такої як хлорна кислота, або кислоти Льюїса, такої як трифлат скандія (ІП) або трифлат вісмуту (ІП) трифлат, або в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триєтиламін.
Сполука Б або й може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з активованим похідним кислоти, таким як змішаний ангідрид кислоти, такий як трихлорбензойна кислота. Етерифікація взаємодією зі змішаним ангідридом може відбуватися у придатному розчиннику без каталізатора або в присутності кислотного каталізатора з використанням кислоти, такої як хлорна кислота, або кислота Льюїса, така як трифлат скандія(ІІ) або трифлат вісмуту(І), в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триетиламін. Сполука р або а може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з кислотою в присутності реагенту сполуки, такого як карбодіїмід, такий як дициклогексилкарбодімід або М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід, в присутності і за відсутності основи, такої як 4-(М, М- диметиламіно)піридин, і з каталізатором або без каталізатора, такого як 4-(М, М- диметиламіно)піридин, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан (наприклад, Аррепаїпо еї. аІ., Еиг. У. Огд. Спет. (1999), 3413). Реагенти сполуки на твердій підкладці також можуть використовуватися на стадії етерифікації |Мат, М.-Н., дУошигаї ої Сотрбіпайогіа! Спетівігу, (2003), 5, 479-545, або "Евіегіїісайноп" Бу у). Огега, Уміеу-УСН, 20031.
Сполуки формули Б, а або І представленої вище схеми 1 або 2, можуть, наприклад, бути синтезовані ферментативною етерифікацією взаємодією сполуки а, с або інгенолу з донором ацилу, таким як ангідрид кислоти, складний ефір, такий як складний вініловий ефір, або тіоефір, в присутності ферменту, такого як ліпаза або естераза.
Як зображено на схемі З і 4 захищені похідні інгенолу а або с можуть бути карбамоїловані для отримання сполук загальної формули Б або й згідно зі способами карбамоїлування гідроксильних груп, описаними без обмеження в публікаціях Н. ЕсКегі в розділі "Рипсіоп5
Сопіаіпіпд а Сагропу! Сгоир апа ах еабхї Опе СПпаісодеп (Ббиї пої Наіодеп)» в монографії "Сотргепепзіме Огдапіс Еипсіопа! Сгоир Тгапе5гогтаїййоп5 ІІ" Видавництва А.К., Каїгй2Ку апа
Е.9.К. Тауїог, Мої 6, р. 440-444, ЕІвемієг, 2005, і в приведених в них посиланнях. Сполуки Б або а можуть, наприклад, бути синтезовані взаємодією сполуки а або с з активованим похідним карбамінової кислоти, таким як карбамоїл галід, такий як карбамоїл хлорид. Карбамоїлування взаємодією з карбамоїл хлоридом може відбуватися у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан або толуол, без активатора, або воно може відбуватися в присутності основи, такої як піридин, триетиламін, карбонат калію або 4-(М, М- диметиламіно)піридин.
Сполука Б або й може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з ізоціанатом для отримання М-моно-заміщених карбаматів. Утворення карбамату взаємодією з ізоціанатом може відбуватися у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, без каталізатора, або воно може відбуватися в присутності основи, такої як триєтиламін.
Сполуки формули | можуть бути отримані селективним видаленням захисних груп Ра із сполук загальної структури Б або й без обмеження згідно зі способами зняття захисту гідроксильних або дигідроксильних захисних груп, описаними в публікаціях "Ргоїесіїме СсСгоишмрз іп Огдапіс бЗупіпевів", Я ей. Р.С.М. М/шв; Т.М. Стеєпе, доп У/Пеу, 2007 або в Р.). Косієпзвкі, "Ргоїесіїпд СтоиМмрв", Зга ей. Сх. Тніете, 2003, і в приведених в них посиланнях.
Сполуки загальної формули | можуть, наприклад, бути отримані із сполук загальної формули 4, де Руд являє собою ацеталь, такий як бензиліден-ацеталь, або кеталь, такий як ізопропіліден-кеталь, розщепленням захисної групи в присутності придатної кислоти, такої як водний гідрохлорид, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або п-толуолсульфонова кислота, у придатному розчиннику, такому як метанол або водний тетрагідрофуран. Сполуки загальної формули І можуть, наприклад, бути отримані із сполук загальної формули Б, де Ру являє собою алкоксіалкіл, такий як 2-тетрагідропіраніл, розщепленням ацетальної складової, наприклад, каталізованим кислотою розщепленням в присутності відповідної кислоти, такої як пара- толуолсульфонова кислота, у придатному розчиннику, такому як метанол. Сполуки загальної формули І можуть, наприклад, бути отримані із сполук загальної формули Б, де Ру являє собою силіл, такий як трет-бутилдиметилсиліл, взаємодією сполуки р з відповідною кислотою, такою як гідрохлорид, у придатному розчиннику, такому як метанол, або взаємодією з джерелом фториду, таким як тетра-н-бутиламоній фторид або тетрафторсилан, у придатному розчиннику, бо такому як тетрагідрофуран або ацетонітрил. Сполуки загальної формули | можуть, наприклад,
бути отримані із сполук загальної формули Б, де Ру являє собою трифенілметил, взаємодією сполуки Б з відповідною кислотою, такою як мурашина кислота або трифтороцтова кислота, у придатному розчиннику, такому як простий ефір, метанол або дихлорметан.
ПРИКЛАДИ
Загальна частина
Поки немає іншого опису, всі вихідні матеріали, що використовуються, є в продажу. Для спектрів 1Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР), величини хімічного зсуву (б) дані (в м.ч.); тетраметилсилан (0-0,00) використовується як стандарт. Дана величина певного синглета (5), дублету (4), триплета (Ї), квартету (д) або діапазон (т). Карбамати можуть виявляти здвоєні сигнали в зв'язку з існуванням син/анти ротамерів. Поки немає інших визначень, всі використані органічні розчинники були безводними. Флеш-хроматографію виконували на силікагелі. Поки немає інших приміток, використали відповідні суміші етилацетату і гептану. Сполуки виявляли на пластинах для ТІ С (тонкошарової хроматографії) виявом водним розчином перманганату калію.
В
"н зо,
НО но о -о
Інгенол-5,20-ацетонід
Інгенол (1,00 г, 2,30 ммоль) розчиняли в розчині моногідрату п-толуолсульфонової кислоти в ацетоні (0,47 мг/мл, 22,5 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хв.
До цього розчину додавали насичений водний розчин МаНСОз (0,2 мл). Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок збирали в розсол і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат 19:1 -» гептан/етилацетат 0:1), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (616 мг, 69 95). (Див. також: Ортекисни, Н. 4). еїа!., 7. Маїшпогзсп., (1981), 866, 878-887.)
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 5,91 (кв., 9-1,5 Гц, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 4,25 (д, 9-45 Гц, 1Н), 4,20- 4,07 (м, ЗН), 3,93 (с, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 2,57-2,А41 (м, 2Н), 2,25 (ддд, У-15,7, 8,4, 2,9 Гц, 1Н), 1,85 (д, 9-1,5 Гц, ЗН), 1,77 (дт, 9У-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00-0,87 (м, 4Н), 0,70 (тд, У-8,4, 6,4 Гц, 1Н).
Загальні процедури отримання сполук загальної формули ЇЇ
Н и до но (о; -9
Процедураа
Суміш карбонової кислоти (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодіїміда (0,100 ммоль), 4-(М, М- диметиламіно)-піридину (0,0025 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували при кімнатній температурі в дихлорметані протягом 20-24 год. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан - гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Процедура Б
Суміш ацилхлориду (0,0625 ммоль), діїзопропілетиламіну (0,075 ммоль), 4-(М, М- диметиламіно)піридину (0,070 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували при 55"С в тетрагідрофурані протягом 6-20 год. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан - гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Процедура з
Суміш карбонової кислоти (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодіїміда (0,100 ммоль), 4-(М, М- диметиламіно)піридину (0,025 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували в мікрохвильовій печі при 150 "С в ацетонітрилі протягом 5 хв. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан -- гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Процедура а
Суміш ацилхлориду (0,125 ммоль), діїзопропілетиламіну (0,250 ммоль), 4-(М, М- диметиламіно)піридин (0,025 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували в мікрохвильовій печі при 150 С в ацетонітрилі протягом 10-30 хв. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан - гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Загальна процедура отримання сполук загальної формули І н еф де оно но он
Процедура е
Інгенол-5,20-ацетонід-З-ацилат або інгенол-5,20-ацетонід-З-карбамат (0,10 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (0,47 мл) в атмосфері аргону. Додавали водний розчин НС (4 М, 4,7 мкл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20-27 год. Тетрагідрофуран може бути заміщений метанолом, і час реакції при кімнатній температурі скорочений до 0,5 год.
Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат 5:11 - гептан/етилацетат 3:7), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Для більш полярних сполук використали градієнт дихлорметан/метанол 98:2 -» дихлорметан/метанол 95:5.
Зо Загальна процедура отримання карбамоїл хлоридів в)
В41- М Х сі
К2
Процедура ї
До розчину вторинного аміну (1,2 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при 0"С додавали гідрокарбонат калію (3,0 ммоль) або третинний амін, такий як триетиламін або піридин, з подальшим доданням трифосгену (1,0 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, отримуючи вказану в заголовку сполуку.
Загальні процедури отримання інгенол-5,20-ацетонід-3-карбаматних сполук загальної формули ПЇ
Н
"н еф ви бно
В (о) 12 -о
Ш
Процедура 9
Суміш карбамоїлхлориду (0,390 ммоль), карбонату калію (0,616 ммоль) і інгенол-5,20- ацетоніду (0,077 ммоль) перемішували при 80 "С в ацетонітрилі протягом 16-24 год. Суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан -» гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку.
Процедура п
Суміш карбамоїлхлориду (0,390 ммоль), карбонату калію (0,616 ммоль) і інгенол-5,20- ацетоніду (0,077 ммоль) перемішували в мікрохвильовій печі при 160 "С в ацетонітрилі протягом 10 хв. Суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан - гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку.
Процедура і
Суміш ізоціанату (0,231 ммоль), карбонату калію (0,385 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,077 ммоль) перемішували при 80 "С в ацетонітрилі протягом 16-24 год. Суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі і очищали флеш- хроматографією (гептан -» гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку.
Процедура )
До розчину інгенол-5,20-ацетоніду (0,10 ммоль) в тетрагідрофурані при 0 "С в атмосфері аргону по краплях додавали 1 М літійбіс(триметилсиліл)яуамід в ТНЕ (0,10 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв. по краплях додавали карбамоїлхлорид (0,20 ммоль), розчинений в 0,2 мл ТНЕ, і реакційну суміш повільно повертали до кімнатної температури протягом ночі. До суміші додавали 2 краплі води з подальшим доданням дихлорметану (1 мл), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (гептан -» гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку.
Загальна процедура для отримання 4-арил-заміщених 1-метилпіразол-5-карбонових кислот
Процедура к в о в рРОг(аБа)з, РСУЗ вк он КЗРоє і
Діоксан/Н?2О 2.1 он хи я питОтог Що
М уттон ЗИ но
Використали спосіб, описаний 0. С. Ри еї а! Апдем/. Спет. 2006, 118, 1304-1306.
Гетерогенну суміш 1-метил-4-бромпіразол-5-карбонової кислоти (1 ММОЛЬ),
Трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (0,1 ммоль), трициклогексилфосфіну (0,2 ммоль), фосфату калію (3 ммоль) і відповідної фенілборонової кислоти (1,5 ммоль), води (2 мл) і діоксану (4 мл) перемішували в атмосфері аргону в мікрохвильовій печі при 180 "С протягом 20 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і частково випаровували, додавали 5М водний Маон (1 мл), промивали З рази простим діетиловим ефіром. Водний розчин підкисляли
АМ НС, осад відділяли фільтрацією і сушили для отримання неочищеної 4-арил-заміщеної 1- метилпіразол-5-карбонової кислоти, яку використали без додаткового очищення.
Н
"н гу
ОО» но
Пх З
СІ Ге)
Мо Я
Отримання сполуки 601:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-ізоксазол-4-карбоксилат (Сполука 6О1)
Сполуку 601 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 5-Метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)ізоксазол-4-карбоніл хлорид. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,85-5,84 (д, 1Н), 5,76- 5,74 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,23-4,06 (м, ЗН), 3,94 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,21-2,12 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,61 (д, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 1,03 (с,
ЗН), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,73 (д, ЗН), 0,66-0,58 (м, 1Н). н
А "н 2 (о) оно о. ; (в)
М.О Як
Отримання сполуки 602:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 602)
Сполуку 602 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 5-Метил-3-фенілізоксазол-4-карбоніл хлорид.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,47-7,37 (м, ЗН), 5,95 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,23-4,04 (м, ЗН), 3,97 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,72 (д, ЗН), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,71 (д, ЗН), 0,65-0,57 (м, 1Н). н "н 520; о но о (в 9 о
Отримання сполуки 603
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(15-камфанат) (Сполука 603)
Сполуку 603 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: (15)-Камфановий хлорид. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,25-4,11 (м, ЗН), 4,02 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,65 (м, 5Н), 1,45 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99-0,86 (м, 7Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Нн
ОЗ м оно м. | о ше --9
Зо Отримання сполуки 604:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-фенілтриазол-4-карбоксилат) (Сполука 604)
Сполуку 604 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-фенілтриазол-4-карбонова кислота. н 35 чі но
М х --
Отримання сполуки 605:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-фенілпіразол-З-карбоксилат) (Сполука 605)
Сполуку 605 отримували відповідно до Процедури П, де "карбамоїл хлорид" був заміщений 2-фенілпіразол-3-карбоніл хлоридом.
І! оф
ЛІ (о) м" -- /
Отримання сполуки 606:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-метиліндазол-3-карбоксилат) (Сполука 606)
Сполуку 606 отримували відповідно до Процедури П, де "карбамоїл хлорид" був заміщений 1-метиліндазол-3-карбоніл хлоридом. щі пвеФфу оно м о (в) -
Отримання сполуки 607:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-етил-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 607)
Сполуку 607 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-Етил-5-метил-ізоксазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,12 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, ЗН), 4,05 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,89 (кв., 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,28 (т, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н еф
ОТно
М) 9 о --
Отримання сполуки 608:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 608)
Сполуку 608 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3,5- Диметил-ізоксазол-4-карбонова кислота. "НЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,12 (с, 1Н), 5,81-5,80 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,27-4,11 (м, ЗН), 4,05 (с,
1Н), 3,27 (с, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 4Н), 1,49 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н). н ве оно
І о /
Отримання сполуки 609:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-метиліндол-З-карбоксилат) (Сполука 609)
Сполуку 609 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1- метиліндол-3-карбонова кислота.
Н ве бно т ів) х.5 --
Отримання сполуки 610:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-фенілтіофен-2-карбоксилат) (Сполука 610)
Сполуку 610 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-Фенілтіофен-2-карбонова кислота. н ен вх отно /! (в) о" --
Отримання сполуки 611:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-фенілізоксазол-З-карбоксилат) (Сполука 611)
Сполуку 611 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 5-Фенілізоксазол-3-карбоніл хлорид. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, ЗН), 6,90 (с, 1Н), 6,16-6,15 (м, 1Н), 5,81 (м, 2Н), 4,28-4,08 (м, 4Н), 3,29 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,85 (д, ЗН), 1,82- 1,75 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (д, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Н
У Н
КИ оно
Ех о - у; -
Отримання сполуки 612:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(ізохінолін-1-карбоксилат) (Сполука 612)
Сполуку 612 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: ізохінолін-1-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,76-8,73 (м, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,29-4,22 (м,
ЗН), 4,10 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 1,90 (д, ЗН), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 0,98-0,88 (м, 4Н), 0,77-0,69 (м, 1Н). н ев оно 7 х о
Ма --
Отримання сполуки 613:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(хінолін-4-карбоксилат) (Сполука 613)
Сполуку 613 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: Хінолін-4-карбонова кислота. й
ЗИ оно ї х Ге)
Мем --
Отримання сполуки 614:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(цинолін-4-карбоксилат) (Сполука 614)
Сполуку 614 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: Цинолін-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 9,71 (с, 1Н), 8,94-8,91 (м, 1Н), 8,67-8,64 (м, 1Н), 7,96-7,86 (м, 2Н), 6б,21-6,20 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 4,32-4,13 (м, 4Н), 3,36 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 1,87 (д, ЗН), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,53 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,09 (3, ЗН), 1,05 (с,
ЗН), 1,04 (д, ЗН), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 1Н).
Н дек ен
Од
М оно «і К
Отримання сполуки 615:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-фенілімідазол-4-карбоксилат) (Сполука 615)
Сполуку 615 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-Фенілімідазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,89 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,48-7,45 (м, ЗН), 7,35-7,32 (м, 2Н), 6,00-5,99 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,22-4,07 (м, ЗН), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, 4Н), 1,40 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,92-0,84 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Й
Ражцесу.. У; у о) о но -Щкх в.
Ф) -й Ж
Отримання сполуки 616:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-фенілоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 616)
Сполуку 616 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 5-Фенілоксазол-4-карбонова кислота.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,95-7,91 (м, ЗН), 7,48-7,42 (м, ЗН), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2Н), 4,24-4,08 (м, ЗН), 4,03-4,02 (м, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,91-0,84 (м, 1Н) 0,84 (д, ЗН), 0,68-0,60 (м, 1Н). н ! 20, о о но о;
І х КЗ о
Отримання сполуки 617:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Сполука 617)
Сполуку 617 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1,2-Бензоксазол-3-карбонова кислота.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 6,21-6,19 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,83-5,81 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 4Н), 3,34 (с, 1Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,89 (д, ЗН), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (д, ЗН), 1,04 (с,
ЗН), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н
І о (в; во по о
Где (о)
Отримання сполуки 618:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-ізопропіл-5--метил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 618)
Сполуку 618 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-ізопропіл-5-метил-ізоксазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6 6,12-6,11 (м, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,28-4,10 (м, ЗН), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,46 (септет, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,33 (д, ЗН), 1,31 (д, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). ді о (о) йо (о) ан; о)
Отримання сполуки 619:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-(2-метоксифеніл)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 619)
Сполуку 619 отримували відповідно до Процедури с.
Зо Вихідний матеріал: 3-(2-Метоксифеніл)-5-метил-ізоксазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,96-6,92 (д, 1Н), 5,93-5,91 (м, 1Н), 5,75-5,72 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,20-413 (м, 2Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,98 (с, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,69 (д, ЗН), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,42 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,88-0,80 (м, 1Н), 0,76 (д, ЗН), 0,66-0,58 (м, 1Н).
Зо
Н а о) кч Іще шк О
М-- о з Х-
Отримання сполуки 620:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-бром-2-метил-піразол-3-карбоксилат) (Сполука 620)
Сполуку 620 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 4-Бром-2-метил-піразол-З-карбонова кислота. н у в) кч в, --т о;
Отримання сполуки 621:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-бром-2-етил-піразол-3-карбоксилат) (Сполука 621)
Сполуку 621 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 4-Бром-2-етил-піразол-3-карбонова кислота.
Н а в) сі оно шт (в) с Г-
М
Отримання сполуки 622:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-хлор-2-метил-піразол-3-карбоксилат) (Сполука 622)
Сполуку 622 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 4-Хлор-2-метил-піразол-3-карбонова кислота. н
Й ди 5 й
Ве о но
О да -/
Отримання сполуки 623:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-бромпіримідин-4-карбоксилат) (Сполука 623)
Сполуку 623 отримували відповідно до Процедури 4, але подовжуючи час реакції до 40 хв.
Вихідний матеріал: 5-Бромпіримідин-4-карбоніл хлорид, отриманий з 5-бромпіримідин-4- карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 9,20 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 6,16-6,14 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,83-5,80 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, ЗН), 4,07-4,06 (м, 1Н), 3,44 (с, 1Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,88 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (д, ЗН), 0,95-0,88
(м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
Ди (9)
Ве о но о 7 4-
Отримання сполуки 624:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-бромпіридин-2-карбоксилат) (Сполука 624)
Сполуку 624 отримували відповідно до Процедури 4, але подовжуючи час реакції до 40 хв.
Вихідний матеріал: З3-Бромпіридин-2-карбоніл хлорид, отриманий з 3-бромпіридин-2- карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентами оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,60 (дд, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 4,20-4,15 (м, ЗН), 4,05 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,89 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (д,
ЗН), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,73-0,85 (м, 1Н).
Нн - о мн н
ІФ) я й АЛ
Отримання сполуки 625:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метилтіазол-4-карбоксилат) (Сполука 625)
Сполуку 625 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 5-Метилтіазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,85 (с, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1Н), 5,79-5,77 (м, 2Н), 4,25-4,13 (м, ЗН), 4,06-4,05 (м, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,85 (д, ЗН), 1,81- 1,72 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н у в) сі то но р « о
Ф,;
Ох
Отримання сполуки 626:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-хлор-1-метил-піразол-3-карбоксилат) (Сполука 626)
Сполуку 626 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 4-Хлор-1-метилпіразол-3-карбонова кислота.
н н 20 о но -ж О ваш
Отримання сполуки 627:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2,4-диметилтіазол-5-карбоксилат) (Сполука 627)
Сполуку 627 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 2,4-Диметилтіазол-5-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,26-4,12 (м, ЗН), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,82- 1,73 (м, 4Н), 1,48 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н
Н
2 в) о но - О киш
Отримання сполуки 628:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 628)
Сполуку 628 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 2,5-Диметилоксазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,78 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,27-4,12 (м, ЗН), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н ко а Шан
С
9 о ї і (9) я о)
Отримання сполуки 629:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) (Сполука 629)
Сполуку 629 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 2,4-Диметилфуран-3-карбоніл хлорид. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,05 (кв., 1Н), 6,09-6,08 (м, 1Н), 6,80-6,78 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,26-4,12 (м, ЗН), 4,05 (с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,33-2,24 (м, 1Н), 2,13 (д, ЗН), 1,81 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д,
ЗН), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н).
Н у о о но шт о) 6) -Е МО
Отримання сполуки 630:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 630)
Сполуку 630 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 2,4-діетилфуран-З-карбоніл хлорид, отриманий з 2,4-діетилфуран-3- карбонової кислоти, взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,13-6,11 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,09 (кв., 2Н), 2,89 (кв., 2Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д,
ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,30 (т, ЗН), 1,29 (т, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н у н о (в; дя
Отримання сполуки 631:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1Н-індол-7-карбоксилат) (Сполука 631)
Сполуку 631 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1Н-Індол-7-карбонова кислота.
Е
2 о" да -е Го) 9 х й з
Отримання сполуки 632:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-трет-бутил-5--метил-піразол-З-карбоксилат) (Сполука 632)
Сполуку 632 отримували відповідно до Процедури с, але заміняючи ацетонітрил М,М- диметилформамідом.
Вихідний матеріал: 2- трет-бутил-5-метил-піразол-3-карбонова кислота. "НЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,61 (с, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,28- 4,10 (м, ЗН), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 4Н), 1,83-1,74 (м, 4Н), 1,70 (с, 9Н), 1,47 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
А о" ро ур О х --9 м
Отримання сполуки 633:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-трет-бутил-2-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 633)
Сполуку 633 отримували відповідно до Процедури с, але заміняючи ацетонітрил М, М- диметилформамідом.
Вихідний матеріал: 5-трет-бутил-2-метил-піразол-3-карбонова кислота.
Н
І о
А о но
Б о 9 т | ДЗ
Отримання сполуки 634:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(б-метилімідазої|2,1-БіІгіазол-5-карбоксилат) (Сполука 634)
Сполуку 634 отримували відповідно до Процедури с, але заміняючи ацетонітрил М, М- диметилформамідом.
Вихідний матеріал: 6-Метилімідазо|2,1-бІгіазол-5-карбонова кислота.
Н
:
СХ т-- о но
Х о 9
Отримання сполуки 635:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-карбоксилат) (Сполука 635)
Сполуку 635 отримували відповідно до Процедури с, але заміняючи ацетонітрил М, М- диметилформамідом.
Вихідний матеріал: 2-Метилімідазо(|1,2-а|Іпіридин-3-карбонова кислота.
А
З о о но о о й і А (о;
Отримання сполуки 636:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(24,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Сполука 636)
Сполуку 636 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 2,4,5-Триметилфуран-3-карбонова кислота.
ді м : ч «ен и о но
З о в) це Д-і
Отримання сполуки 637:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(З-метилтіофен-2-карбоксилат) (Сполука 637)
Сполуку 637 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-Метилтіофен-2-карбонова кислота. й
ОА о У
Су д й: о
Х ле -М ме
Отримання сполуки 638:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метил-4-(1-піперидил)піразол-3-карбоксилат (Сполука 638)
Сполуку 638 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 2-Метил-4-(1-піперидил)піразол-З-карбоніл хлорид, отриманий з 2- метил-4-(1-піперидил)піразол-З3-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,27 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 5,80-5,76 (м, 2Н), 4,26-4,4,10 (м, 6Н), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 2,99-2,83 (м, 4Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,84 (д,
ЗН), 1,76-1,51 (м, 7Н), 1,49 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н у о
З но до ОО 8. лм Ме і.
Отримання сполуки 639:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-хлор-5-ізопропілтіазол-4-карбоксилат) (Сполука 639)
Сполуку 639 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 2- хлор-5-ізопропілтіазол-4-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 2Н), 4,25-4,03 (м, 5Н), 3,46 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,32 (д, 6Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н си к. -н и
М
О
(е; пари
СІ
Отримання сполуки 640:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-хлор-2,5-диметилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 640)
Сполуку 640 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 4-Хлор-2,5-диметил-піразол-3-карбонова кислота.
Ї що па и о но
Ф) бр бА-
М
/
Отримання сполуки 641:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,2,4-триметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 641)
Сполуку 641 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1,2,4-Триметилпірол-З-карбонова кислота. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6 6,28 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2Н), 4,21-4,15 (м, ЗН), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,81 (д, ЗН), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99 (д,
ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н). н зу о о
О те 0)
М. я то х
Отримання сполуки 642:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,3,5-триметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 642)
Сполуку 642 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1,3,5-Триметилпірол-2-карбонова кислота. н : о чеН
І о но чи Я :
М
Отримання сполуки 643:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-етил-3,5-диметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 643)
Сполуку 643 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1-ЕЄтил-3,5-диметилпірол-2-карбонова кислота.
І о Н 35; о но о
К-
Отримання сполуки 644:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-трет-бутилоксикарбоніл-3,3-диметилпіролідин-2-карбоксилат) (Сполука 644)
Сполуку 644 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1-трет-бутилоксикарбоніл-3,3-диметилпіролідин-2-карбонова кислота.
І
ОО ер мо у
Ся д
КХ-
Отримання сполуки 645:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-((25)-1-фенілпіролідин-2-карбоксилат) (Сполука 645)
Сполуку 645 отримували відповідно до Процедури а, але заміняючи дихлорметан ацетонітрилом і проводячи реакцію при 90 "С протягом 18 год.
Вихідний матеріал: (25)-1-фенілпіролідин-2-карбонова кислота. й о но
З) гУ-
М й ря
Отримання сполуки 646:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-ізопропіл-3,5-диметил-піразол-4-карбоксилат) (Сполука 646)
Сполуку 646 отримували відповідно до Процедури й, але при температурі реакції 160 "С.
Вихідний матеріал: 1-ізопропіл-3,5-диметил-піразол-4-карбоніл хлорид, отриманий з 1- ізопропіл-3,5-диметил-піразол-4-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,42 (септет, 1Н), 4,25-4,12 (м, ЗН), 4,05 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,48-1,44 (м, 12Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
Н ре (0 й
З
7 о но і в о Зх лез
Отримання сполуки 647:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-етил-З-ізопропіл-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 647)
Сполуку 647 отримували відповідно до Процедури а, але заміняючи дихлорметан ацетонітрилом і проводячи реакцію при 90 "С протягом 18 год.
Вихідний матеріал: 5-Етил-З3-ізопропіл-ізоксазол-4-карбонова кислота. ' и (о)
Со, но у.
Б ле
Отримання сполуки 648:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метиліндазол-3-карбоксилат) (Сполука 648)
Сполуку 648 отримували відповідно до Процедури а, але заміняючи дихлорметан ацетонітрилом і проводячи реакцію при 90 "С протягом 18 год.
Вихідний матеріал: 2-метиліндазол-З-карбонова кислота.
Н
С ох но о
Ї х -5 -
Отримання сполуки 649:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метил-З-трет-бутилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 648)
Сполуку 649 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 5-Метил-З-трет-бутилізоксазол-4-карбонової кислоти.
Н а (о) о Но о
МА
Отримання сполуки 650:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспіро|4.5|дец-1-ен-1-карбоксилат) (Сполука 650)
Сполуку 650 отримували відповідно до Процедури с, але втримуючи температуру реакції при 140 "С протягом 1 год.
Вихідний матеріал: 2-Метил-3-оксо-4-оксаспіро|4.5|дец-1-ен-1-карбонова кислота.
Я у о) о но тт Ф р З
Отримання сполуки 651:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-трет-бутил-3,5-диметил-піразол-4-карбоксилат) (Сполука 651)
Сполуку 651 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 1-трет-бутил-3,5-диметил-піразол-4-карбонова кислота.
Н
! и (о) о Но п у
О
М. Хо
Отримання сполуки 652:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметилізотіазол-4-карбоксилат) (Сполука 652)
Сполуку 652 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3,5-Диметилізотіазол-4-карбонова кислота. н ! у
ІФ) о (9)
І до
Зв Ї
Отримання сполуки 653:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-йод-3-метил-ізотіазол-4-карбоксилат) (Сполука 653)
Сполуку 653 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 5-Йод-3-метил-ізотіазол-4-карбонова кислота. н щ с в) но т-х (о) в - --
Отримання сполуки 654:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-(4-метоксифеніл)-2-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 654)
Сполуку 654 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 4-(4-Метоксифеніл)-2-метилпіразол-3-карбонілхлорид, отриманий з 4-(4- метоксифеніл)-2-метилпіразол-З3-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. 4-(4-Метоксифеніл)-2- метилпіразол-З-карбонову кислоту отримували відповідно до Процедури К з (4- метоксифеніл)бороновою кислотою як вихідним матеріалом.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 6,88-6,82 (м, 2Н), 5,95-5,94 (м, 1Н), 5,76-5,71 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,20-4,00 (м, ЗН), 3,96 (т, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,07 (с, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 4Н), 1,52-1,45 (м, 4Н), 1,41 (с, ЗН), 1,02 (с, 6Н), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,68 (д, ЗН), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Н
: я / Шон
С
(в)
Он --х о ве - --9
Отримання сполуки 655:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-(2-метилфеніл)-2-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 655)
Сполуку 655 отримували відповідно до Процедури й, але при температурі реакції 100 "С.
Вихідний матеріал: 4-(2-Метилфеніл)-2-метилпіразол-З-карбонілхлорид, отриманий з 4-(2- метилфеніл)-2-метилпіразол-З-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. 4-(2-етилфеніл)-2- метилпіразол-З-карбонову кислоту отримували відповідно до Процедури К з (2- метилфеніл)бороновою кислотою як вихідним матеріалом.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,37 (с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 4Н), 5,83-5,82 (м, 1Н), 5,74-5,72 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 4,21-3,99 (м, ЗН), 3,91 (с, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 2,14 (с, ЗН), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,72-1,67 (м, 1Н), 1,58-1,53 (д, 4Н), 1,47 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,03 (с, 6Н), 0,84-0,77 (м, 1Н), 0,69 (д, ЗН), 0,64-0,56 (м, 1Н). г хай хо т поко о но п- о щу и К-
М
Отримання сполуки 656:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метил-4-(4-метилсульфонілфеніл)піразол-З-карбоксилат) (Сполука 656)
Сполуку 656 отримували відповідно до Процедури й, але при температурі реакції 100 "С.
Вихідний матеріал: 4-(4-метилсульфонілфеніл)-2-метилпіразол-3-карбонілхлорид, отриманий з 4-(4-метилсульфонілфеніл)-2-метилпіразол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. 4-(4- метилсульфонілфеніл)-2-метилпіразол-З-карбонову кислоту отримували відповідно до
Процедури К з (4-метилсульфонілфеніл)бороновою кислотою як вихідним матеріалом.
Зо "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,97-7,89 (м, 2Н), 7,63-7,54 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,78-5,75 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 4,20-3,98 (м, 4Н), 3,18 (с, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,92-1,87 (м, 1Н), 1,69 (д, ЗН), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,86-0,79 (м, 1Н), 0,68 (д, ЗН), 0,65-0,57 (м, 1Н). нН ї к (я
Фу (о) о" на - (о) ання л-
М
Отримання сполуки 657:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метил-4-фенілпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 657)
Сполуку 657 отримували відповідно до Процедури й, але при температурі реакції 100 "С.
Вихідний матеріал: 2-метил-4-фенілпіразол-3-карбонілхлорид, отриманий з 2-метил-4- фенілпіразол-З3-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. 2- Метил-4-фенілпіразол-З-карбонову кислоту отримували відповідно до Процедури К з фенілбороновою кислотою як вихідним матеріалом.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,46 (с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 5Н), 5,91 (м, 1Н), 5,75-5,73 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,23-3,94 (м, 7Н), 3,08 (с, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,67 (д, ЗН), 1,52-1,44 (м, 4Н), 1,41 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,84-0,78 (м, 1Н), 0,65 (д, ЗН), 0,62-0,54 (м, 1Н).
Н
: . сен
Н ва, о" Не -- О
Ср
Отримання сполуки 658:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 658)
Сполуку 658 отримували відповідно до Процедури 4, але при температурі реакції 140 "с.
Вихідний матеріал: 3,5-Диметил-1-фенілпіразол-4-карбонова кислота.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,52-7,37 (м, 5Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 5,81-5,78 (м, 2Н), 4,27-412 (м, ЗН), 4,07 (с, 1Н), 3,41 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,684 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,68 (м, 1Н). н н ен г У зо (в) ою
Ф о о
Отримання сполуки 659:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,5-диметил-3-фенілпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 659)
Сполуку 659 отримували відповідно до Процедури 4. Вихідний матеріал: 1,5-Диметил-3- фенілпіразол-4-карбонова кислота.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,38-7,31 (м, ЗН), 5,90-5,89 (м, 1Н), 5,74-5,71 (м, 2Н), 4,16-3,94 (м, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 3,12 (с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н)У, 1,71 (д, ЗН), 1,52-1,46 (м, 4Н), 1,39 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,85-0,79 (м, 1Н), 0,67 (д, ЗН), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Й
" ен "о (9) но - о у ; у-9
М Кк
Коо)
Отримання сполуки 660:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-бензил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 660)
Сполуку 660 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1-Бензил-3,5-диметилпіразол-4-карбонова кислота.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,36-7,25 (м, ЗН), 7,14-7,11 (м, 2Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,26-4,11 (м, ЗН), 4,05 (с, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н ї щ ен зи о о но й О
Х й Ж й (в)
Отримання сполуки 661:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)піразол-4-карбоксилат) (Сполука 661)
Сполуку 661 отримували нагріванням суміші інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-1 Н- піразол-4-карбоксилату) (15 мг), 4-йодметил-тетрагідро-2Н-пірану (80 мг) і карбонату калію (40 мг) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) при 120 "С в мікрохвильовій печі протягом 20 хв. Додання води і екстракція дихлорметаном з подальшим випарюванням розчинника давали неочищений продукт, який очищали хроматографією, як описано в Процедурі с, для отримання вказаної в заголовку сполуки. Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-1 Н-піразол-4-карбоксилат) отримували
Процедурою с з 3,5-диметил-1Н-піразол-4-карбоновою кислотою як вихідним матеріалом.
Н о) - но шко О о Ме
Отримання сполуки 662: 20 Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-метил-2-оксо-ЗН-тіазол-5-карбоксилат) (Сполука 662)
Сполуку 662 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 4-Метил-2-оксо-ЗН-тіазол-5-карбонілхлорид, отриманий з 4-метил-2- оксо-ЗН-тіазол-5--карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. н зх
Ге) о но - Ф) ще, - -3
М
Отримання сполуки 663:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідроіндазол-3-карбоксилат) (Сполука 663)
Сполуку 663 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 2-метил-4,5,6,7-тетрагідроіндазол-З-карбонілхлорид, отриманий з 2- метил-4,5,6,7-тетрагідроїндазол-З-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6 6,12-6,11 (м, 1Н), 5,81-5,79 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,06 (м, 7Н), 3,30 (с, 1Н), 2,72-2,61 (м, 5Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,66 (м, 8Н), 1,49 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Я
2 (о) оно
О
ЛП З
М
І
Отримання сполуки 664:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,2-диметиліндол-3-карбоксилат) (Сполука 664)
Сполуку 664 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1,2-диметиліндол-3З-карбонілхлорид, отриманий з 1,2-диметиліндол-3- карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, ЗН), 6,14 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 4,26-4,10 (м, 4Н), 3,70 (с, ЗН), 3,55 (с, 1Н), 2,84-2,77 (м, 4Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,88 (д, ЗН), 1,74-1,63 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,06-1,03 (м, 9Н), 0,93-87 (м, 1Н), 0,72- 0,64 (м, 1Н). н у шко о но
О
С в
М
Отримання сполуки 665:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метокси-1,2-диметиліндол-3-карбоксилат) (Сполука 665)
Сполуку 665 отримували відповідно до Процедури 4, але подовжуючи час реакції до 75 хв.
Вихідний матеріал: 5-Метокси-1,2-диметиліндол-З3-карбонілхлорид, отриманий з 5-метокси- 1,2-диметиліндол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,64 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 4,26-4,07 (м, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,63 (с, 1Н), 2,81-2,75 (м, 4Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,89 (д, ЗН), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,71-0,63 (м, 1Н). ді; у (в) но мо
Мати А
Зо Отримання сполуки 666:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,3,5-триметилпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 666)
Сполуку 666 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1,3,5-Триметилпіразол-4-карбонілхлорид, отриманий з 1,3,5-
триметилпіразол-4-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,09-6,08 (м, 1Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,26-4,05 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 3,39 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
2 (в) оно
М-- 0 й Же
М
Отримання сполуки 667:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-карбоксилат) (Сполука 667)
Сполуку 667 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 4-Метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбонілхлорид, отриманий з 4-метил-1,2,5- оксадіазол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
Н ви (в о но - К,
Мао хз
У
Отримання сполуки 668:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-метокси-4-метилтіазол-5-карбоксилат) (Сполука 668)
Сполуку 668 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 2-метокси-4-метилтіазол-о--карбонілхлорид, отриманий з 2-метокси-4- метилтіазол-5-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. н а (в) но
КО
ІМ о) 07 Ж
Отримання сполуки 669:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4,5-диметилізоксазол-З-карбоксилат) (Сполука 669)
Сполуку 669 отримували відповідно до Процедури 4. Вихідний матеріал: 4,5-
Диметилізоксазол-З-карбонілхлорид, отриманий 3 /2-метокси-4-метилтіазол-5-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом ооксалілхлориду в дихлорметані і краплею
Зо диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
ід) зо (о
Ве оно)
ГК
М о
М --
Отримання сполуки 670:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-бром-1-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 670)
Сполуку 670 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 4-Бром-1-метилпіразол-З3-карбонілхлорид, отриманий з 4-бром-1- метилпіразол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
Н
Куй 2 (в) но ш-т о р -
Отримання сполуки 671:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) (Сполука 671)
Сполуку 671 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1,3-Диметиліндол-2-карбонілхлорид, отриманий з 1,3-диметиліндол-2- карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. н и о о но шик Ф) хе М А о
Отримання сполуки 672:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метокси-1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) (Сполука 672)
Сполуку 672 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 5-Метокси-1,3-диметиліндол-2-карбонілхлорид, отриманий з 5-метокси- 1,3-диметиліндол-2-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
н у (Фе) о но у
О ж - (в)
Отримання сполуки 673:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2,4-диметил-6б-оксопіран-3-карбоксилат) (Сполука 673)
Сполуку 673 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 2,4-Диметил-6-оксопіран-3-карбонова кислота.
Ч у (в) о но пит О о в т- я
Отримання сполуки 674:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-метил-3-феніліндол-2-карбоксилат) (Сполука 674)
Сполуку 674 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1-метил-3-феніліндол-2-карбонілхлорид, отриманий з 1-метил-3- феніліндол-2-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом З0 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
Н
; . чан
А
Е й о но (в) 6) й ге
М
Отримання сполуки 675:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3З-метил-5-(трифторметил)ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 675)
Сполуку 675 отримували відповідно до Процедури с.
Вихідний матеріал: 3-Метил-5-(трифторметил)ізоксазол-4-карбонова кислота. н у (о) оно у ш-- (в) хуя -5
Отримання сполуки 676:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,3-диметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 676)
Сполуку 676 отримували відповідно до Процедури с, але змінюючи умови реакції на 60 хв. при 140 76.
Вихідний матеріал: 1,3-Диметилпірол-2-карбонова кислота.
Н
!
Ди (о) но я о
М й ще я
Е Е
Е
Отримання сполуки 677:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксилат) (Сполука 677)
Сполуку 677 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 3,5-Диметил-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонілхлорид, отриманий 3 2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,11-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,61 (кв., 2Н), 4,27-4,05 (м, 4Н), 3,35 (с, 1Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,35-2,24 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н у (о) о но -- О
АЖ я
Отримання сполуки 678:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-циклопропіл-2,5-диметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 678)
Сполуку 678 отримували відповідно до Процедури 4, але подовжуючи час реакції до 60 хв.
Вихідний матеріал: 1-Циклопропіл-2,5-диметилпірол-З-карбонілхлорид, отриманий з 1- циклопропіл-2,5-диметилпірол-З-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,16 (м, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,18-4,13 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,32- 2,23 (м, 4Н), 1,80-1,71 (м, 4Н), 1,46 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,13-1,07 (м, 5Н), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (д,
ЗН), 0,94-0,88 (м, ЗН), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
! а о о но дл (в) о)
Отримання сполуки 679:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,2,5-триметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 679)
Сполуку 679 отримували відповідно до Процедури 4, але подовжуючи час реакції до 100 хв.
Вихідний матеріал: 1,2,5-Триметилпірол-З-карбонілхлорид, отриманий Кк! 1,2,5-
триметилпірол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,22-6,21 (м, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,77-5,73 (м, 2Н), 4,19-4,14 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 3,38 (с, 1Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,19 (д, ЗН), 1,80 (д, ЗН), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н у и (о) шт Го)
НЯ. КЗ
Отримання сполуки 680:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2,4-диметил-1Н-пірол-З-карбоксилат) (Сполука 680)
Сполуку 680 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 2,4-Диметил-1Н-пірол-З-карбонілхлорид, отриманий з 2,4-диметил-1Н- пірол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 10,40 (ушир.с, 1Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 5,96-5,95 (м, 1Н), 5,86-5,83 (м, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4Н), 3,72 (ушир.с, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,33-2,23 (м, 4Н), 1,87-1,76 (м, 4Н), 1,47 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 0,97 (д, ЗН), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,77-0,69 (м, 1Н). ді у
ІФ) о но шт 6) фл Ж
Отримання сполуки 681:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-метилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 681)
Сполуку 681 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1-Метилпірол-2-карбонілхлорид, отриманий з 1-метилпірол-2-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. н
Сай Н о) о но шт (Ф) ху ИН Ме
Отримання сполуки 682:
Зо Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат) (Сполука 682)
Сполуку 682 отримували відповідно до Процедури 4, але подовжуючи час реакції до 75 хв.
Вихідний матеріал: 4-Метил-1Н-пірол-2-карбонілхлорид, отриманий з 4-метил-1Н-пірол-2-
карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,97 (ушир.с, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,25-4,12 (м, ЗН), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 1,82-1,73 (м, 4Н), 1,47 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,03 (д,
ЗН), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н а
Ф) оця о) - (о) фл я
Отримання сполуки 683:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1,5-диметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 683)
Сполуку 683 отримували відповідно до Процедури с, але подовжуючи час реакції до 40 хв.
Вихідний матеріал: 1,5-Диметилпірол-2-карбонова кислота. нн -- Се и (о) о но -- о фл Я
Отримання сполуки 684:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-метил-1 Н-пірол-2-карбоксилат) (Сполука 684)
Сполуку 684 отримували відповідно до Процедури с, але подовжуючи час реакції до 40 хв.
Вихідний матеріал: 3-Метил-1Н-пірол-2-карбонова кислота. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,93 (ушир.с, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 6,12-6,08 (м, 2Н), 5,80-5,77 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,26-4,13 (м, ЗН), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,38 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,35-2,23 (м, 4Н), 1,82 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). я и о о НО -ту о ин
Отримання сполуки 685:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-циклопропілпірол-2-карбоксилат) (Сполука 685)
Сполуку 685 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 1-Циклопропілпірол-2-карбонілхлорид, отриманий з 1-циклопропілпірол- 2-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
Зо І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,92 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,09-6,06 (м, 2Н), 5,79-5,75 (м, 2Н), 424-413 (м, ЗН), 4,05-4,04 (м, 1Н), 3,79-3,71 (м, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 5О0
1Н), 1,84-1,73 (м, 4Н), 1,47 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05-0,88 (м, 11Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н у о; о но (9) р я ч
Отримання сполуки 686:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-етил-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 686)
Сполуку 686 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 1-Етил-2,4-диметилпірол-З-карбонілхлорид, отриманий з 1-етил-2,4- диметилпірол-З-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,33-6,32 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,77-5,75 (м, 2Н), 4,21-4,17 (м, ЗН), 4,04 (с, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 3,54 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,82 (д, ЗН), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,33 (т, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Й и (в) м 9) ще о
І х я
М ще
Отримання сполуки 687:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-аліл-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 687)
Сполуку 687 отримували відповідно до Процедури а.
Вихідний матеріал: 1-Аліл-2,4-диметилпірол-З-карбонілхлорид, отриманий з 1-аліл-2,4- диметилпірол-З-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. п у о о но
ОО
/х те
Ї що
Отримання сполуки 688:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-(циклопропілметил)-2г4-диметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 688)
Сполуку 688 отримували відповідно до Процедури 4. Вихідний матеріал: 1- (Циклопропілметил)-2,4-диметилпірол-3-карбонілхлорид, отриманий з 1-(циклопропілметил)- 2,4-диметилпірол-З-карбонової кислоти взаємодією з 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі.
Н ди (о о но о
У ме
М
Сов
Отримання сполуки 689:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-(2-метоксіетил)-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 689)
Сполуку 689 отримували відповідно до Процедури 4.
Вихідний матеріал: 1-(2-Метоксіетил)-2,4-диметилпірол-3-карбонілхлорид, отриманий з 1-(2- метоксіетил)-2,4-диметилпірол-З-карбонової кислоти взаємодією 3 1,25 еквівалентом оксалілхлориду в дихлорметані і краплею диметилформаміду при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшим випарюванням летких речовин у вакуумі. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,36 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,77-5,75 (м, 2Н), 4,21-4,14 (м, ЗН), 4,04 (с, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,53 (с, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,33- 2,23 (м, 1Н), 2,20 (д, ЗН), 1,81 (д, ЗН), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,93-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н
Сун в)
У оно
М м Ф)
Н 9
Отримання сполуки 801:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-етил-карбамат) (Сполука 801)
Сполуку 801 отримували відповідно до Процедури і. Вихідний матеріал: Етилізоціанат. й "н зи (о)
У оно -М 9) ро
Отримання сполуки 802:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М, М-диметилкарбамат) (Сполука 802)
Сполуку 802 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: М,М-Диметилкарбамоїлхлорід. н "н
Ку (в)
У оно су (в) 5/0
Отримання сполуки 803:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(морфолін-4-карбоксилат) (Сполука 803)
Сполуку 803 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: Морфолін-4-карбонілхлорид.
"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,23-4,12 (м, ЗН), 3,97 (с, 1Н), 3,70-3,63 (м, 4Н), 3,50-3,47 (м, 5Н), 2,52-2,47 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,78 (д, ЗН), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,97 (д, ЗН), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). д 20 уУ-оно
М Ге)
ОА
Отримання сполуки 804:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(піролідин-1-карбоксилат) (Сполука 804)
Сполуку 804 отримували відповідно до Процедури 9. Вихідний матеріал: Піролідин-1- карбонілхлорид.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,01 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, ЗН), 3,96 (3, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,44-3,33 (м, 4Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 1,90-1,85 (м, 4Н), 1,79 (д, ЗН), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н
"Н 2 (о)
У оно ся тро
Отримання сполуки 805:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-фенілкарбамат) (Сполука 805)
Сполуку 805 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-феніл-карбамоїлхлорид. н ев оно я Ге)
А ле
Отримання сполуки 806:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М, М-діетилкарбамат) (Сполука 806)
Сполуку 806 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: М, М-Діетилкарбамоїлхлорід. н 20 оно м о
С ие
Отримання сполуки 807:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(піперидин-1-карбоксилат) (Сполука 807)
Сполуку 807 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: Піперидин-1-карбонілхлорид.
д пн
Сун 9;
У оно
М і); 9
Отримання сполуки 808:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-бензил-М-метилкарбамат) (Сполука 808)
Сполуку 808 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: М-Бензил-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з /М-бензил-М- метиламіну, відповідно до Процедури Її.
Н
"н 2 в)
У оно со 7-9
Отримання сполуки 809:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-циклогексил-М-метилкарбамат) (Сполука 809)
Сполуку 809 отримували відповідно до Процедури 9.
Вихідний матеріал: М-Циклогексил-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М-циклогексил-М- метиламіну, відповідно до Процедури Її. н "н 2 (в) ба
М н 7-9
Отримання сполуки 810:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-циклогексилкарбамат) (Сполука 810)
Сполуку 810 отримували відповідно до Процедури і.
Вихідний матеріал: Циклогексилізоціанат. н и ба
М н ее
Отримання сполуки 811:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-фенілкарбамат) (Сполука 811)
Сполуку 811 отримували відповідно до Процедури і.
Вихідний матеріал: Фенілізоціанат. н 2 у-оно
М о
Н тро
Отримання сполуки 812:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(індан-1-ілукарбамат) (Сполука 812)
Сполуку 812 отримували відповідно до Процедури і.
Вихідний матеріал: Ізоціанат-1-індан. н зо о но поле -р-
Отримання сполуки 813:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат) (Сполука 813)
Сполуку 813 отримували відповідно до Процедури і.
Вихідний матеріал: 3,3-Диметилпіперидин-1-карбонілхлорид, отриманий Кк! 3,3- диметилпіперидину, відповідно до Процедури Її. н до
Тл Нн ва о но ? о --о
Отримання сполуки 814:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-тетралін-1-ілкарбамат) (Сполука 814)
Сполуку 814 отримували відповідно до Процедури і.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-тетралін-1-ілкарбамоїлхлорид, отриманий з М-метил-М- (тетралін-1-іл)аміну, відповідно до Процедури ї. н и. (Ту ше в)
У оно пд ма х 9
Отримання сполуки 815:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(2-ціано-1-метилетил)-М-метилкарбамат) (Сполука 815)
Сполуку 815 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-(2-ціано-1-метилетил)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М-(2- ціано-1-метилетил)-М-метиламіну, відповідно до Процедури Її. н ци н 3 С н в) но і є) --
Отримання сполуки 816:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(5)-фенетил)карбамат) (Сполука 816)
Сполуку 816 отримували відповідно до Процедури п.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-((5)-1-фенетил)карбамоїлхлорид, отриманий з М-метил-М- ((5)-1-фенілетил)аміну, відповідно до Процедури Її.
ЩІ) еф
Г-- Хо но й о --
Отримання сполуки 817:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(циклопропілметил)карбамат) (Сполука 817)
Сполуку 817 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-(Циклопропілметил)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М- (циклопропілметил)-М-метиламіну, відповідно до Процедури Її. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,03-6,02 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, ЗН), 3,97 (с, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,30-3,13 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,56 (ушир.с, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,79- 1,70 (м, 4Н), 1,45 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,29 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,24-0,16 (м, 2Н). р . ен
ОА
Ге) но бе 6) я
Отримання сполуки 818:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(З-фторфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 818)
Сполуку 818 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(3-Фторфеніл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 3-фтор-М- метиланіліну, відповідно до Процедури ї з піридину як третинного аміну. ді у / о м-й х-а що
Хв х Дх
Отримання сполуки 819:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(2,5-диметилпіразол-3-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 819)
Сполуку 819 отримували відповідно до Процедури п.
Вихідний матеріал: М-(2,5-диметилпіразол-3-іл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М, 1,3-триметил-1 Н-піразол-5-аміну, відповідно до Процедури ї. "НЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 4,21-4,05 (м, ЗН), 3,95 (с, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,84-1,74 (м, 4Н), 1,57 (с,
ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,75 (ушир.д, ЗН), 0,68- 0,60 (м, 1Н).
Н
Фу (в) у-9 но
М (в) х реч на -0
Отримання сполуки 820:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 820)
Сполуку 820 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил|-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 1-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метилметанаміну, відповідно до Процедури Її.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05 (с, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 424-411 (м, 4Н), 3,98 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,50 (ушир.с, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,30-2,21 (м, 4Н), 1,78 (д, ЗН), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96 (д,
ЗН), 0,94-0,89 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н у о) в у- но
М вх М о ред у д-
Отримання сполуки 821:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 821)
Сполуку 821 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М, 1,5-триметилпіразол-3-аміну, відповідно до Процедури Її.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 5,96 (ушир.с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,21-4,05 (м, ЗН), 3,95 (с, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 5Н), 1,45 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,90-0,85 (м, 1Н), 0,75 (ушир.с, ЗН), 0,68-0,60 (м, 1Н).
Н о (о; у-9 но де х --
Отримання сполуки 822:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-циклопентил-М-метилкарбамат) (Сполука 822)
Сполуку 822 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-Циклопентил-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з -("М- метилциклопентанаміну, відповідно до Процедури Її.
Н у о іш
М о рт ее
Отримання сполуки 823:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-циклопропіл-М-метилкарбамат) (Сполука 823)
Сполуку 823 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-Циклопропіл-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий З М- метилциклопропанаміну, відповідно до Процедури Її. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, ЗН), 3,98 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 3,27 (ушир.с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,65-2,57 (м, 2Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,80- 1,70 (м, 4Н), 1,45 (с, ЗН), 1,39 (с, 1Н), 1,16-1,08 (м, 5Н), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 4Н). щі
КИ
(о; но ем М й б)
СО А
Отримання сполуки 824:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(2-піридил)карбамат) (Сполука 824)
Сполуку 824 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-(2-піридил)карбамоїлхлорид, отриманий з М-метилпіридин-2- аміну, відповідно до Процедури Її. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,38-8,36 (м, 1Н), 7,73-7,67 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 4,27-4,11 (м, ЗН), 3,95 (с, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 2,30-2,20 (м, 2Н), 1,81 (д, ЗН), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,79 (д, ЗН), 0,69-0,63 (м, 1Н). н . пан 2 ході мо Х - (в)
Отримання сполуки 825:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(4-оксо-2,3-дигідрохінолін-1-карбоксилат) (Сполука 825)
Сполуку 825 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: 4-Оксо-2,3-дигідрохінолін-1-карбонілхлорид, отриманий з 2,3-дигідро-1Н -хінолін-4-ону, відповідно до Процедури Її.
Н
С в)
У-9 но
М ОО
СУ А
Отримання сполуки 826:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбоксилат) (Сполука 826)
Сполуку 826 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: 3,4-Дигідро-2Н-хінолін-1-карбонілхлорид, отриманий з 1,2,3,4- тетрагідрохіноліну, відповідно до Процедури Її.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,68 (д, 1Н), 7,16-6,98 (м, ЗН), 6,03 (д, 1Н), 5,77-5,75 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,23-4,11 (м, ЗН), 4,00 (с, 1Н), 3,82-3,72 (м, 2Н), 3,39 (с, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,81 (д, ЗН), 1,71-1,63 (м, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,92-0,83 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).
В
У
(о) у-а но
М Ф)
С --
Отримання сполуки 827:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(індолін-1-карбоксилат) (Сполука 827)
Сполуку 827 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: Індолін-1-карбонілхлорид, отриманий з індоліну, відповідно до
Процедури ї.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 2Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,25-4,12 (м, ЗН), 4,08-4,02 (м, ЗН), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,84 (с, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). н
СХ
(в)
У-9 но
М о
С -
Отримання сполуки 828:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(азепан-1-карбоксилат) (Сполука 828)
Сполуку 828 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: Азепан-1-карбонілхлорид, отриманий з азепану, відповідно до
Процедури ї. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,76-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,17-4,12 (м, ЗН), 3,97 (с, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 3,49-3,27 (м, 4Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,79-1,55 (м, 12Н), 1,46 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н
(в;
У-а на
О
6-00 Ф
Отримання сполуки 829:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(4-хлорфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 829)
Сполуку 829 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(4-Хлорфеніл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 4-хлор-М- метиланіліну, відповідно до Процедури Її. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,31 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,21-4,07 (м, ЗН), 3,95 (с, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,22 (с, 1Н), 3,14 (д, 1Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 1,75 (д, ЗН), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,76 (д, ЗН), 0,69-0,61 (м, 1Н). ід) и о) у 7 х ее
Отримання сполуки 830:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(4-фторфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 830)
Сполуку 830 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(4-Фторфеніл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 4-фтор-М- метиланіліну, відповідно до Процедури Її.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,06-6,98 (м, 2Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, ЗН), 3,95 (с, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,23 (ушир.с, 1Н), 3,13 (д, 1Н), 2,12-2,08 (м, 1Н), 1,74 (д, ЗН), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,92-0,83 (м, 1Н), 0,73 (д, ЗН), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Н ди ів) 3-а на
ІМ О х ше (в) /
Отримання сполуки 831:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(2-метоксифеніл)карбамат) (Сполука 831)
Сполуку 831 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(2-Метоксифеніл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 2-метокси-М- метиланіліну, відповідно до Процедури Її. бо
Н а (о)
У-й но
М О
Фа М -
Ж
Отримання сполуки 832:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(2-метилфеніл)карбамат) (Сполука 832)
Сполуку 832 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(2-Метилфеніл)- М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 2-метил-М- метиланіліну, відповідно до Процедури Її. н . "н 20А с
А в
М" то
Ф;
Отримання сполуки 833:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-оксо-2,4-дигідрохіноксалін-1-карбоксилат) (Сполука 833)
Сполуку 833 отримували відповідно до Процедури ).
Вихідний матеріал: 3-Оксо-2,4-дигідрохіноксалін-1-карбонілхлорид, отриманий з 3,4-дигідро- 1Н-хіноксалін-2-ону, відповідно до Процедури Її. "'Н'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,82 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,15-7,01 (м, 2Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,07- 6,06 (м, 1Н), 5,80-5,78 (м, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,25-4,09 (м, ЗН), 4,00 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 2,39 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,92-0,84 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Н
СИ о х.-о НО іш
Зишни
Отримання сполуки 834:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-етил-М-фенілкарбамат) (Сполука 834)
Сполуку 834 отримували відповідно до Процедури ).
Вихідний матеріал: М-етил-М-феніл-карбамоїлхлорид, отриманий з М-етиланаліну, відповідно до Процедури Її. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,18 (м, ЗН), 5,89 (с, 1Н), 5,73-5,70 (м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 4,04 (ушир.д, 1Н), 3,94-3,93 (м, 1Н), 3,79-3,64 (м, 2Н), 3,16 (ушир.с, 1Н), 2,04-1,78 (м, 2Н), 1,75 (д, ЗН), 1,54-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,17 (т, ЗН), 1,06 (с,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,90-0,81 (м, 1Н), 0,70-0,56 (м, 4Н).
Н у у- Н
О в їв! йо, ге
Отримання сполуки 835:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2--рифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (Сполука 835)
Сполуку 835 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: 2-(«Трифторметил)піролідин-1-карбонілхлорид, отриманий з 2- (трифторметил)піролідину, відповідно до Процедури Її. й . ен 2 ре (в)
ОБ; й З
Отримання сполуки 836:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-азабіцикло/3.2.2|нонан-3-карбоксилат) (Сполука 836)
Сполуку 836 отримували відповідно до Процедури ).
Вихідний матеріал: 3-Азабіцикло|3.2.2|)нонан-З-карбонілхлорид, отриманий з 3- азабіциклоїЇ3.2.2|нонану, відповідно до Процедури ї.
Н
Ко . ен
У о но ве О 4 -З
Отримання сполуки 837:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Сполука 837)
Сполуку 837 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: 2,3-Дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбонілхлорид, отриманий з 2,3-дигідро- 1,4-бензоксазину, відповідно до Процедури Її. н
І в) 5-9 но
М О
Ор
Е
Отримання сполуки 838:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(2-фторфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 838)
Сполуку 838 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(2-фторфеніл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з 2-фтор-М- метиланіліну, відповідно до Процедури Її.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 5,87 (ушир.с, 1Н), 5,73-5,72
(м, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,16-4,14 (м, 2Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,93 (с, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 3,21 (с, 1Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,73 (ушир.с, 4Н), 1,52-1,45 (м, 4Н), 1,38 (с, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,88- 0,82 (м, 1Н), 0,65-0,55 (м, 4Н). н
С
5-9 но
Су -
Ви --Я о
Отримання сполуки 839:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Сполука 839)
Сполуку 839 (суміш діастереомерів) отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: 3-Метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбонілхлорид, отриманий з 3- метил-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазину, відповідно до Процедури Її.
Н
. ен
А КУ ві (о) О
Я ко о
І Я-
Отримання сполуки 842:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(М-(трет-бутилоксикарбоніл-4-піперидил)карбамат) (Сполука 842)
Сполуку 842 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: трет-бутил-4-(хлоркарбоніл(метил)аміно)піперидин-1-карбоксилат, отриманий з трет-бутил-4-метиламінопіперидин-1-карбоксилату, відповідно до Процедури Ї. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,27-4,10 (м, 5Н), 3,98 (с, 1Н), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,28 (ушир.с, 1Н), 2,78 (ушир.с, 4Н), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 1,79-1,55 (м, 8Н), 1,46 (с, 9Н), 1,45 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
Фу (в) но бе ; по
Отримання сполуки 843:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(З-метилфеніл)карбамат) (Сполука 843)
Сполуку 843 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-(З-метилфеніл)укарбамоїлхлорид, отриманий з М, 3- диметиланіліну, відповідно до Процедури Її.
Н дви (в) й но о 4 А
М
Н
Отримання сполуки 844:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-карбоксилат) (Сполука 844)
Сполуку 844 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: 3,4- Дигідро-2Н-хіноксалін-1-карбонілхлорид, отриманий з 1,2,3,4- тетрагідрохіноксаліну, відповідно до Процедури Її.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,86 (ушир.д, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,10 (м, 2Н), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,81-5,79 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,27-3,94 (м, 9Н), 3,34 (с, 1Н), 2,39 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,92-0,84 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н). н у (о)
У-а НО
М о щі АЖ
Отримання сполуки 845:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(ізоіндолін-2-карбоксилат) (Сполука 845)
Сполуку 845 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: ізоіндолін-2-карбонілхлорид, отриманий з ізоіндоліну, відповідно до
Процедури ї. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,32-7,25 (м, 4Н), 6,07-6,06 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,79-4,72 (м, 4Н), 4,20-4,13 (м, ЗН), 4,00 (с, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
: : тен
І о сут» (6)
І у
Отримання сполуки 846:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілметил)карбамат) (Сполука 846)
Сполуку 846 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-(тетрагідропіран-4-ілметил)карбамоїлхлорид, отриманий з М- метил-1-тетрагідропіран-4--ілметанаміну, відповідно до Процедури Її.
Н з,
А 9 м" то
Отримання сполуки 847:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілукарбамат) (Сполука 847)
Сполуку 847 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-(тетрагідропіран-4-ілукарбамоїлхлорид, отриманий з М- метилтетрагідропіран-4-аміну, відповідно до Процедури Її. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,77-5,75 (м, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,22-3,98 (м, 7Н), 3,45 (ушир.с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,85-1,58 (м, 8Н), 1,45 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
. ще зво, с мо З
З
Отримання сполуки 848:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(З-метоксифеніл)карбамат) (Сполука 848)
Сполуку 848 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-(З-метоксифеніл)укарбамоїлхлорид, отриманий з М-метил-3- метоксіаніліну, відповідно до Процедури Її. н : ., з о че о ні
А в
Мм' о
П--
Отримання сполуки 849:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-циклобутил-М-метилкарбамат) (Сполука 849)
Сполуку 849 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-Циклобутил-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий З М- метилциклобутанаміну, відповідно до Процедури Її.
Н
; . зон
ФІ
(9) но с З: у
Отримання сполуки 850:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-аліл-М-метилкарбамат) (Сполука 850)
Сполуку 850 отримували відповідно до Процедури п.
Вихідний матеріал: М-Аліл-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М-метилпроп-2-ен-1- аміну, відповідно до Процедури Її. н ко . ен
С
І
ОО
-О де
Отримання сполуки 851:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-проп-2-інілкарбамат) (Сполука 851)
Сполуку 851 отримували відповідно до Процедури й.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-проп-2-інілкарбамоїлхлорид, отриманий з М-метилпроп-2-ін- 1-аміну, відповідно до Процедури Її. н ; «з, Шов о
Уроя во а 4
Ж
Отримання сполуки 852:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-метил-М-(4-метилтіазол-2-ілукарбамат) (Сполука 852)
Сполуку 852 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-Метил-М-(4-метилтіазол-2-ілукарбамоїлхлорид, отриманий з М, 4- диметилтіазол-2-аміну, відповідно до Процедури Її.
Н й "н х ши "в о но «о 5 9
Отримання сполуки 853:
Інгенол-5,20-ацетонід-3-(М-(4-ціанофеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 853)
Сполуку 853 отримували відповідно до Процедури |.
Вихідний матеріал: М-(4-Ціанофеніл)-М-метилкарбамоїлхлорид, отриманий з М-метил-4- ціаноаніліну, відповідно до Процедури Її.
Н
"Н
У оно но он сі М Їх
Що)
Приклад 501:
Інгенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 501)
Сполуку 501 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 601. "НЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,42-7,34 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,09-7,03 (м, 1Н), 6,02 (д, 1Н),
5,85-5,84 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,46 (д, 1Н), 4,18-4,07 (м, ЗН), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,64 (д, ЗН), 1,59 (с, 1Н), 1,03 (с,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,90-0,82 (м, 1Н), 0,73 (д, ЗН), 0,67-0,59 (м, 1Н). н "н зо (о) оно
М. у (в)
Приклад 502:
Інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 502)
Сполуку 502 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 602. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,48-7,38 (м, ЗН), 6,00 (д, 1Н), 5,94-5,93 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,16-4,01 (м, ЗН), 3,98 (д, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,29-2,25 (м, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,74 (д, ЗН), 1,27 (с, 1Н), 1,03 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,90- 0,82 (м, 1Н), 0,71 (д, ЗН), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Н у ох оно о Но он (в)
Приклад 503
Інгенол 3-(15-камфанат) (Сполука 503)
Сполуку 503 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 603.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,09-6-05 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,21-4,12 (м, ЗН), 4,03 (д, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,80 (д, ЗН), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,13 (с, ЗН), 1,09 (с, 6Н), 1,05 (с, ЗН), 0,98-0,86 (м, 7Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н
Ко "«Н адвеФи
М оно м. но
М но
Приклад 504
Інгенол 3-(3-фенілтриазол-4-карбоксилат) (Сполука 504)
Сполуку 504 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 604.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,28 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 5Н), 6,05 (м, 1Н), 6,02-6,01 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,15-4,10 (м, ЗН), 4,01 (м, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,40-2,37 (м, 1Н), 2,24-2,15 (м, 2Н), 1,75 (д, ЗН), 1,74-1,64 (м, 1Н), 1,04 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,92-0,85 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Н
Ки «ен
Оз чі но
МД но у но
Приклад 505
Інгенол 3-(2-фенілпіразол-З-карбоксилат) (Сполука 505)
Сполуку 505 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 605. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 7,82 (д, 1Н), 7,49-7,45 (м, 5Н), 7,03 (д, 1Н), 5,86-5,83 (м, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 2Н), 3,58 (д, 1Н), 2,28-2,10 (м, 2Н), 1,70 (д, ЗН), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,80-0,70 (м, 4Н), 0,62-0,54 (м, 1Н).
Н
Кк "н ве
С Ще
ЛК) но м" но /
Приклад 506
Інгенол 3-(1-метиліндазол-3-карбоксилат) (Сполука 506)
Сполуку 506 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 606. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,90-5,89 (м, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,22- 4,27 (м, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 3,99-3,89 (м, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 1,79 (д, ЗН), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,04 (с, 6Н), 0,95 (д, ЗН), 0,85-0,77 (м, 1Н), 0,67-0,59 (м, 1Н). н
Кв ан ву оно
М | но
Го! но
Приклад 507
Інгенол 3-(3З-етил-о-метилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 507)
Сполуку 507 отримували відповідно до Процедури е. Сполуку 507 отримували у вигляді аморфної сполуки.
Вихідний матеріал: Сполука 607.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 424-415 (м, ЗН), 4,11 (с, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 2,88 (кв., 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,34-2,15 (м, 2Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,29 (т, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,96- 0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н еф
Оотно м но
Го) но
Приклад 508
Інгенол 3-(З-метил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 508)
Сполуку 508 отримували відповідно до Процедури е.
Зо Вихідний матеріал: Сполука 608.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, ЗН), 4,11 (с, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,36-2,26 (м, 2Н), 1,84-1,71 (м, 4Н), 1,07 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,95-0,89 м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н свй "Н ве
Об'но
Ж но
М но /
Приклад 509
Інгенол 3-(1-метиліндол-3-карбоксилат) (Сполука 509)
Сполуку 509 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 609.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,13-8,10 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,39-7,28 (м, ЗН), 6,10 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,43 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,12 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 3,69 (с, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,87 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,05-1,03 (м, 9Н), 0,99- 0,93 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н во оно т но
А но
Приклад 510
Інгенол 3-(3-фенілтіофен-2-карбоксилат) (Сполука 510)
Сполуку 510 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 610. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,57 (д, 1Н), 7,45-7,35 (м, 5Н), 7,09 (д, 1Н), 5,96-5,97 (м, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,04-3,94 (м, 4Н), 3,31 (с, 1Н), 2,59 (ушир.с, 1Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,77 (д, ЗН), 1,64-1,55 (м, 1Н), 1,01 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН), 0,90-0,82 (м, 4Н), 0,66-0,58 (м, 1Н).
Н
20, оно / М но о-" но
Приклад 511
Інгенол 3-(5-фенілізоксазол-3-карбоксилат) (Сполука 511)
Сполуку 511 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 611. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,51-7,47 (м, ЗН), 6,92 (с, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,20-4,09 (м, 4Н), 3,86 (с, 1Н), 2,68-2,60 (м, 2Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 4Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05-1,02 (м, 6Н), 1,00-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Н еф оно хх но шуй но
Приклад 512
Інгенол 3-(ізохінолін-1-карбоксилат) (Сполука 512)
Сполуку 512 отримували відповідно до Процедури е. Вказану в заголовку сполуку очищали
Зо флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол 98:2 -» дихлорметан/метанол 95:5).
Вихідний матеріал: Сполука 612. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,73 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,93-7,85 (м, 2Н), 7,81-7,71 (м, 2Н), 6,16-6,15 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, ЗН), 3,60 (д, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,45-2,36 (м, 2Н), 1,94 (д, ЗН), 1,90-1,82 (м, 1Н), 1,17 (с, ЗН), 1,09 (с,
ЗН), 1,02-0,95 (м, 4Н), 0,78-0,70 (м, 1Н).
Н ва оно жк но
Мм-- но
Приклад 513
Інгенол 3-(хінолін-4-карбоксилат) (Сполука 513)
Сполуку 513 отримували відповідно до Процедури е. Вказану в заголовку сполуку очищали флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол 98:2 -» дихлорметан/метанол 95:5).
Вихідний матеріал: Сполука 613. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 9,04 (д, 1Н), 8,84-8,80 (м, 1Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,79-7,15 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,29-4,19 (м, 4Н), 3,84 (с, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 1,88 (д, ЗН), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,08 (с,
ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,76-0,68 (м, 1Н).
Н
З а Н вну оно жк но мем но
Приклад 514
Інгенол 3-(цинолін-4-карбоксилат) (Сполука 514)
Сполуку 514 отримували відповідно до Процедури е. Вказану в заголовку сполуку очищали флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол 98:2 -» дихлорметан/метанол 95:5).
Вихідний матеріал: Сполука 614. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 9,65 (с, 1Н), 8,89-8,86 (м, 1Н), 8,65-8,61 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 5,93-5,92 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 4,04-3,92 (м, 2Н), 3,73 (д, 1Н), 2,64-2,57 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,93 (д, ЗН), 0,85-0,79 (м, 1Н), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Н дво
М о но х | но
М но
Приклад 515
Інгенол 3-(3-фенілімідазол-4-карбоксилат) (Сполука 515)
Сполуку 515 отримували відповідно до Процедури е. Вказану в заголовку сполуку очищали
Зо флеш-хроматографією (дихлорметан/метанол 98:2 -» дихлорметан/метанол 95:5).
Вихідний матеріал: Сполука 615. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,89 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,49-7,44 (м, ЗН), 7,37-7,32 (м, 2Н), 6,00-5,98 (м, 2Н), 5,61 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,53 (д, 1Н), 4,14-4,10 (м, ЗН), 3,98 (ушир.с, 1Н), 3,53 (с, 1Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,04 (с, 6Н), 0,93-0,85 (м, 4Н), 0,71- 0,63 (м, 1Н).
що у в) оно
НН но и м
Приклад 516
Інгенол 3-(5-фенілоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 516)
Сполуку 516 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 616. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,56 (с, 1Н), 7,92-7,88 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, ЗН), 5,92 (с, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 5,86-5,85 (м, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,64 (д, 1Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,75 (д, ЗН), 1,51-1,44 (м, 1Н), 1,01 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН), 0,77-0,70 (м, 4Н), 0,58-0,50 (м, 1Н).
Н у о оно
ОО
Що о ж о
Приклад 517
Інгенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) (Сполука 517)
Сполуку 517 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 617.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 6,19-6,18 (м, 1Н), 6,09-6,08 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 4,26-4,16 (м, ЗН), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,80 (с, 1Н), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2Н), 1,90 (д, ЗН), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,06-1,03 (м, 9Н), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н и (в) у но її х но (о)
Приклад 518
Інгенол 3-(3-ізопропіл-о-метилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 518)
Сполуку 518 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 618. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,23- 4,18 (м, ЗН), 4,11 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,44 (септет, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,35- 2,22 (м, 2Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,33 (д, ЗН), 1,32 (д, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,96-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н у о о НО но чи у но о
Приклад 519
Інгенол 3-(3-(2-метоксифеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 519)
Сполуку 519 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 619. "Н'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,46-7,36 (м, 2Н), 7,04 (дт, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 5,91-5,90 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,14-4,06 (м, 2Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,26 (с, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,26-2,21 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,72 (д, ЗН), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,04 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,74 (д, ЗН), 0,65-0,57 (м, 1Н). ід. 2 (о) то но ох що, Он шия
М
Приклад 520
Інгенол 3-(4-бром-2-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 520)
Сполуку 520 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 620.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,52 (с, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 15. 4,21-4,05 (м, 7Н), 3,85 (с, 1Н), 2,77-2,73 (м, 1Н), 2,30-2,17 (м, 2Н), 1,87 (д, ЗН), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н
2 о) о но шт о Он и -
М
Приклад 521
Інгенол 3-(4-бром-2-етилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 521)
Сполуку 521 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 621.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,54 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,86 (5 1Н), 4,68- 4,55 (м, 2Н), 4,24-413 (м, 4Н), 4,07 (д, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 1,87 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,44 (т, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н). н
Н о, сі о но ще но он щи
М
Приклад 522
Інгенол 3-(4-хлор-2-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 522)
Сполуку 522 отримували відповідно до Процедури е.
Зо Вихідний матеріал: Сполука 622. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,48 (с, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,23- 4,11 (м, 7Н), 4,07-4,05 (д, 1Н), 3,83 (с, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 1,87 (д, ЗН), 1,81- 1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,97-0,87 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н и (о)
Ве одно; но -/
Приклад 523
Інгенол 3-(5-бромпіримідин-4-карбоксилат) (Сполука 523)
Сполуку 523 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 623. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 9,21 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 4Н), 4,06-4,04 (м, 2Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 2Н), 1,90 (д, ЗН), 1,88- 1,79 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98-0,90 (м, 4Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н я и (9;
Вг о но но же но
Приклад 524
Інгенол 3-(3-бромпіридин-2-карбоксилат) (Сполука 524)
Сполуку 524 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 624.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,58 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 6,11-6,13 (м, 1Н), 6,07- 15. 6,05 (м, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,21-4,15 (м, ЗН), 4,00 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 2,56-2,48 (м, 2Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,91 (д, ЗН), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,12 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98-0,92 (м, 4Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н ад (о) о но шт но ви" й
Приклад 525
Інгенол 3-(5-метилтіазол-4-карбоксилат) (Сполука 525)
Сполуку 525 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 625.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,59 (с, 1Н), 6,10-6,05 (м, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 4,21-4,14 (м, 4Н), 4,04 (с, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,66-2,59 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,86 (д, ЗН), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,09 (с,
ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н
КИ ав (в) сі о що, . О пе но
М
Приклад 526
Інгенол 3-(4-хлор-1-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 526)
Сполуку 526 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 626.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,47 (с, 1Н), 6,10-6,05 (м, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 4,18-4,12 (м, ЗН), 4,04 (д, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,87 (с, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 2,70-2,63 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2Н), 1,87 (д, ЗН), 1,682-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н). н и о о но рн но ваш
Приклад 527
Інгенол 3-(2,4-диметилтіазол-5-карбоксилат) (Сполука 527)
Сполуку 527 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 627.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,10-6,08 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,21- 4,15 (м, ЗН), 4,08 (с, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,74- 0,66 (м, 1Н). щі и (в) о но шт но
М
Приклад 528
Інгенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 528)
Сполуку 528 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 628. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,03-6,00 (м, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 4,51-4,47 (м, 2Н), 4,25-4,10 (м, ЗН), 4,02 (ушир.с, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
. чн зи о" На на о
Приклад 529
Інгенол 3-(2,4-диметилфуран-З3-карбоксилат (Сполука 529)
Сполуку 529 отримували відповідно до Процедури е. Сполуку 529 отримували у вигляді аморфної сполуки.
Вихідний матеріал: Сполука 629.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,06 (кв., 1Н), 6,09-6,06 (м, 2Н), 5,62 (м, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,19-413 (м, ЗН), 4,12-4,09 (м, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,39 (т, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,12 (д, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
С
(о) о но шк що р но "М
Приклад 530
Інгенол 3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 530)
Сполуку 530 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 630.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,07 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 4,23- 4,18 (м, ЗН), 4,12-4,11 (м, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 3,09 (дкв., 2Н), 2,89 (дкв., 2Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,35- 2,25 (м, 2Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,31 (т, ЗН), 1,29 (т, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н); спостерігається 0,5 моль етилацетату: 4,12 (кв., 0,5х2Н), 2,04 (с, 0,5хЗН), 1,26 (т, 0,5х3Н).
Н ви
Го о нн но
Приклад 531
Інгенол 3-(1Н-індол-7-карбоксилат) (Сполука 531)
Сполуку 531 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 631. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 10,13 (ушир.с, 1Н), 7,90-7,85 (м, 2Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,62-6,60 (м, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,27-4,16 (м, 4Н), 3,85 (с, 1Н), 2,71-2,66 (м, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 1,88 (д, ЗН), 1,85-1,76 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,04 (д, ЗН), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,76-0,68 (м, 1Н)
Н ко я ен о
Он но й: (в) - но
Кк
Приклад 532
Інгенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпіразол-З-карбоксилат) (Сполука 532)
Сполуку 532 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 632.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,65 (с, 1Н), 6,09-6,06 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,20-413 (м, ЗН), 4,08 (д, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 5Н), 1,82 (д, ЗН), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,70 (с, 9Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н). н . сен 2, о ци с о НО хі що
М
Приклад 533
Інгенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпіразол-З-карбоксилат) (Сполука 533)
Сполуку 533 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 633.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,63 (с, 1Н), 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,20-4,15 (м, ЗН), 4,13 (с, ЗН), 4,10 (д, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,31 (с, 9Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (д,
ЗН), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н я «ян т о но
М о МО - І но
М
Приклад 534 20 Інгенол 3-(б-метилімідазо|2,1-5|гіазол-5-карбоксилат) (Сполука 534)
Сполуку 534 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 634.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,09 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,24-4,17 (м, 4Н), 4,14-4,13 (м, 1Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,59 (м, 5Н), 2,33-2,25 (м, 1Н), 1,66 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
А з. пн 20 - У (в) Ю
Ср но хі но
Приклад 535
Інгенол 3-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-карбоксилат) (Сполука 535)
Сполуку 535 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 635.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 9,37 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,19-6,08 (м, 2Н), 5,80 (с, 1Н), 4,33-4,17 (м, 4Н), 3,43 (ушир.с, 2Н), 2,72-2,63 (м, 4Н), 2,33- 2,24 (м, 1Н), 1,88 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (д, ЗН), 0,97-0,85 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н й ен 20 о ра но о
Приклад 536
Інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Сполука 536)
Сполуку 536 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 636. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,07-6,04 (м, 2Н), 5,63 (с, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,20-4,14 (м, ЗН), 4,09 (д, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,82 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н
; у о на хі но
Приклад 537
Інгенол 3-(З-метилтіофен-2-карбоксилат) (Сполука 537)
Сполуку 537 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 637. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,42 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,12 (м, ЗН), 4,09-4,08 (м, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,84 (д, ЗН), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Н я ен
ОА с о НО
Х -М но ч
Приклад 538
Інгенол 3-(2-метил-4-(1-піперидил)піразол-З-карбоксилат) (Сполука 538)
Сполуку 538 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 638.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,36 (с, 1Н), 6,10-6,07 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,23-4,13 (м, ЗН), 4,10 (с, ЗН), 4,01 (с, 1Н), 2,97-2,82 (м, 4Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,87 (д, ЗН), 1,84-1,59 (м, 8Н), 1,55-1,49 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,98-0,94 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н ви (в о НО рн що) о
Приклад 539
Інгенол 3-(2-хлор-5-ізопропілтіазол-4-карбоксилат) (Сполука 539)
Сполуку 539 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 639. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,09-6,05 (м, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 4,19-4,08 (м, 5Н), 4,04-3,98 (м, 2Н), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,85 (д, ЗН), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,34 (д, ЗН), 1,32 (д, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н). щд . ен зу
М я но сі
Приклад 540
Інгенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпіразол-З-карбоксилат) (Сполука 540)
Сполуку 540 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 640. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,21-4,04 (м, 8Н), 3,85 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 4Н), 1,86 (д, ЗН), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
й . ен
Фу о а но
М
/
Приклад 541
Інгенол 3-(1,2,4-триметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 541)
Сполуку 541 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 641.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,29 (м, 1Н), 6,06-6,03 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,16-4,08 (м, 4Н), 3,68 (с, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 2,63-2,52 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,18 (с, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,7 7-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н
: я ан бі о р с о Но
Мн но х
Приклад 542
Інгенол 3-(1,3,5-триметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 542)
Сполуку 542 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 642.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,06-6,05 (м, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 3,70 (с, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,29-2,24 (м, 4Н), 2,21 (с, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н). н
Я ен
Фу о" де
Ше (ФІ ще хг но и
Приклад 543
Інгенол 3-(1-етил-3,5-диметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 543)
Сполуку 543 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 643.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,07-6,05 (м, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,32-4,24 (м, 2Н), 4,17-4,09 (м, 4Н), 3,67 (с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,34 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 7Н), 1,84 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,27 (т, ЗН), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н в. Кн й й 0 на но ОН
Приклад 544
Інгенол 3-(1-трет-бутилоксикарбоніл-3,З-диметилпіролідин-2-карбоксилат) (Сполука 544)
Сполуку 544 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 644.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) показав суміш сполук.
Н
А беру в но но
Приклад 545
Інгенол 3-(25)-1- фенілпіролідин-2-карбоксилат) (Сполука 545)
Сполуку 545 отримували відповідно до Процедури е з наступними змінами: Тетрагідрофуран заміняли метанолом, і час реакції при кімнатній температурі становив 0,5 год.
Вихідний матеріал: Сполука 645.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,27-7,21 (м, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 6,54 (д, 2Н), 6,01-5,99 (м, 1Н), 5,96 (д, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 4,13-4,03 (м, 2Н), 3,88-3,83 (м, 2Н), 3,49-3,37 (м, ЗН), 2,70 (с, 1Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 2Н), 2,13-1,96 (м, ЗН), 1,75 (д, ЗН), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,49- 1,40 (м, 1Н), 1,03 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,89-0,81 (м, 4Н), 0,62-0,54 (м, 1Н). в
У
Яні но он ро
М
Приклад 546
Інгенол 3-(1-ізопропіл-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 546)
Сполуку 546 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 646.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,07-6,04 (м, 2Н), 5,61 (с, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,43 (септет, 1Н), 4,19- 4,10 (м, 4Н), 3,70 (с, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,62-2,58 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,46 (д, 6Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,97-0,90 (д, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). н
А й о но і не о НО
Приклад 547
Інгенол 3-(5-етил-З3-ізопропілізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 547)
Сполуку 547 отримували відповідно до Процедури е з наступними змінами: Тетрагідрофуран заміняли метанолом, і час реакції при кімнатній температурі становив 0,5 год.
Вихідний матеріал: Сполука 647. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,13-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,23- 4,17 (м, ЗН), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 3,45 (септет, 1Н), 3,12-3,04 (м, 2Н), 2,58-2,46 (м, 2Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,33 (д, ЗН), 1,32 (д, ЗН), 1,30 (т, ЗН), 1,07 (с,
ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н о А це о но хі но х но
Приклад 548
Інгенол 3-(2-метиліндазол-З-карбоксилат) (Сполука 548)
Сполуку 548 отримували відповідно до Процедури є з наступними змінами:
Тетрагідрофуран заміняли метанолом, і час реакції при кімнатній температурі становив 0,5 год.
Вихідний матеріал: Сполука 648.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,22-6,21 (м, 1Н), 6,10-6,08 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,54 (с, ЗН), 4,26-4,18 (м, 4Н), 3,80 (с, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 2Н), 1,91 (д, ЗН), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,07 (д, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н щи, но он
Ї З
-
Приклад 549
Інгенол 3-(5-метил-З-трет-бутил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 549)
Сполуку 549 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 649.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,13-6,11 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,15 (м, ЗН), 4,12 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 2Н), 1,83 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,07 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н и (в; о но що он х (в
Приклад 550
Зо Інгенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспіро|(4.5|дец-1-ен-1-карбоксилат) (Сполука 550)
Сполуку 550 отримували відповідно до Процедури е з наступними змінами:
Тетрагідрофуран заміняли метанолом, і час реакції при кімнатній температурі становив 0,5 год.
Вихідний матеріал: Сполука 650.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,15-6,13 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,26- 4,11 (м, 4Н), 3,72 (с, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,45-2,42 (м, 1Н), 2,31-2,13 (м, 5Н), 1,95-1,90 (м, 1Н),
1,82 (д, ЗН), 1,78-1,67 (м, 7Н), 1,58-1,50 (м, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н). н
Се (в) о но - но он ря 2
М
Приклад 551
Інгенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 551)
Сполуку 551 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 651.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,08-6,05 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,10 (м, 4Н), 3,65 (с, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,21 (м, 5Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,65 (с, 9Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,96-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). ді й. (я у в) но но
Ід й 78
Приклад 552
Інгенол 3-(3,5-диметилізотіазол-4-карбоксилат) (Сполука 552)
Сполуку 552 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 652.
Н
С
(в) ка но но ОН
М. ) І
З
Приклад 553
Інгенол 3-(5-йод-3-метил-ізотіазол-4-карбоксилат) (Сполука 553)
Сполуку 553 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 653. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,25-412 (м, 4Н), 3,75 (с, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 2Н), 1,90 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). н с) й Щі во, но пк но
М «
Приклад 554
Інгенол 3-(4-(4-метоксифеніл)-2- метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 554)
Сполуку 554 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 654. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 6,90-6,83 (м, 2Н), 6,02-6,00 (м, 1Н),
5,95-5,93 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,16-4,08 (м, 4Н), 4,02-3,95 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,23 (с, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,75 (д, ЗН), 1,58-1,55 (м, 1Н), 1,50-1,41 (м, 1Н), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с,
ЗН), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,69 (д, ЗН), 0,63-0,55 (м, 1Н). п
Ї "Н
У о" Не т но зм но
Приклад 555
Інгенол 3-(4-(2-метилфеніл-2-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 555)
Сполуку 555 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 655. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,37 (с, 1Н), 7,24-7,11 (м, 4Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,87-5,85 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 4,16-4,06 (м, 2Н), 3,97-3,88 (м, ЗН), 3,00 (с, 1Н), 2,36 (ушир.с, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,66 (д, ЗН), 1,61-1,48 (м, 2Н), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,90-0,83 (м, 1Н), 0,72 (д, ЗН), 0,65-0,57 (м, 1Н).
Н хо АК
УА о це пет но
Ху ил Но
М
Приклад 556
Інгенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонілфеніл)піразол-3-карбоксилат) (Сполука 556)
Сполуку 556 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 656. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ СОСІЗ) 7,91 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 6,02-6,01 (д, 1Н), 5,96- 5,95 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 4,16-4,03 (м, 5Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,71 (д, ЗН), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,33-1,29 (м, 1Н), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с,
ЗН), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,68 (д, ЗН), 0,65-0,57 (м, 1Н). н . ен
СИ ве на й но ху и но
М
Приклад 557
Інгенол 3-(2-метил-4-фенілпіразол-З-карбоксилат) (Сполука 557)
Сполуку 557 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 657. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,47 (с, 1Н), 7,37-7,31 (м, 5Н), 6,01 (д, 1Н), 5,92-5,91 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,24 (с, ЗН), 4,16-4,11 (м, 2Н), 4,01-3,95 (м, ЗН), 3,17 (с, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,72 (д, ЗН), 1,64-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,41 (м, 1Н), 1,03 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,88-0,81 (м,
Зо 1Н), 0,67 (д, ЗН), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Н т о о но - но шЕ но
С
Приклад 558
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 558)
Сполуку 558 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 658. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,53-7,37 (м, 5Н), 6,10-6,09 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 4,22-4,11 (м, 4Н), 3,75 (с, 1Н), 2,72-2,61 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,86 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н
: . ен ве от Не й їх но м но
Приклад 559
Інгенол 3-(1,5-диметил-3-фенілпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 559)
Сполуку 559 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 659. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,49-7,45 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, ЗН), 5,98 (д, 1Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 3,99-3,94 (м, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,21 (с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,46 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,73 (д, ЗН), 1,71-1,64 (м, 1Н), 1,50-1,42 (м, 1Н), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,90-0,84 (м, 1Н), 0,68 (д, ЗН), 0,63-0,55 (м, 1Н).
Н
Я ен зу в на - но г но
Приклад 560
Інгенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 560)
Сполуку 560 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 660. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,37-7,28 (м, ЗН), 7,16-7,13 (м, 2Н), 6,08-6,05 (м, 2Н), 5,61 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 4,18-4,10 (м, 4Н), 3,67 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,44- 2,41 (с, АН), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д,
ЗН), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
в
УА ів) є; ток но (о)
Приклад 561
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)піразол-4-карбоксилат) (Сполука 561)
Сполуку 561 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 661.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,08-6,05 (м, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 4Н), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,87 (д, 2Н), 3,67 (с, 1Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,51 (3, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,32-2,13 (м, 2Н), 1,84 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,55-1,35 (м, 5Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (з;
ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,95-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н). н 2ф (о) о но ш-о- но ко но о
Приклад 562
Інгенол 3-(4-метил-2-оксо-ЗН-тіазол-5-карбоксилат) (Сполука 562)
Сполуку 562 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 662. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 11,91 (ушир.с, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 5,88-5,86 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,41 (д, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,63-3,58 (м, 1Н), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,33-2,26 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 4Н), 1,03 (с, 6Н), 0,89 (д, ЗН), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н).
В ди (9) о НО пит но о но
З
Приклад 563
Інгенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідроіндазол-З-карбоксилат) (Сполука 563)
Сполуку 563 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 663.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,23- 4,11 (м, 7Н), 3,71 (с, 1Н), 2,71-2,57 (м, 6Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,84 (д, ЗН), 1,81-1,70 (м, 5Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н ди (о) оно но
І х но
М
Приклад 564
Інгенол 3-(1,2-диметиліндол-З-карбоксилат) (Сполука 564)
Сполуку 564 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 664.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,33-7-19 (м, ЗН), 6,13-6,11 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,19-4,13 (м, 4Н), 3,81 (с, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 2,76-2,65 (м, 5Н), 2,29- 2,20 (м, 1Н), 1,89 (д, ЗН), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,05-1,03 (м, 9Н), 0,99-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н). н й / о в) о но й но
М
І
Приклад 565
Інгенол 3-(5-метокси-1,2-диметиліндол-3-карбоксилат) (Сполука 565)
Сполуку 565 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 665. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,56 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1Н); 6,07-6,06 (м, 1ТН), 5,69 (с, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 4,18-4,13 (м, 4Н), 3,83 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,73 (с,
ЗН), 2,72-2,62 (м, 2Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,90 (д, ЗН), 1,76-1,69 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н и о о но рий но
Приклад 566
Інгенол 3-(1,3,5-триметилпіразол-4-карбоксилат) (Сполука 566)
Сполуку 566 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 630. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,08-6,05 (м, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,19-4,10 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 3,71 (с, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н й Н (о) о но
Ме о б но
М
Приклад 567
Інгенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксилат) (Сполука 567)
Сполуку 567 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 667.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,18-6,17 (м, 1Н), 6,09-6,07 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,23- 4,10 (м, 4Н), 3,71 (с, 1Н), 2,66-2,60 (м, 4Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 1,86 (д, ЗН), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Нн
Н
2. о НО "ззттьня но ваш
ШЬ-
Приклад 568
Інгенол 3-(2-метокси-4-метилтіазол-о-карбоксилат) (Сполука 568)
Сполуку 568 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 668.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,08-6,05 (м, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,13 (м, ЗН), 4,06 (с, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,41 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,78-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,96-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н).
Н ав о о но
Но / у но (о)
Приклад 569
Інгенол 3-(4,5-диметилізоксазол-3-карбоксилат) (Сполука 569)
Сполуку 569 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 669.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,11-6,10 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,23- 4,13 (м, ЗН), 4,05 (д, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2,65-2,59 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,14 (с,
ЗН), 1,85 (д, ЗН), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,74- 0,66 (м, 1Н).
Н
(9)
Їх ій оно
О що но
М
І
Приклад 570
Інгенол 3-(4-бром-1-метилпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 570)
Сполуку 570 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 670. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,50 (с, 1Н), 6,11-6,09 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,18- 4,11 (м, ЗН), 4,04 (д, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,88 (с, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 2Н), 1,88 (д, ЗН), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,06 (3, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,99-0,92 (м, 1Н), 0,75- 0,67 (м, 1Н).
Н о о НО шо но карі но
Приклад 571
Інгенол 3-(1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) (Сполука 571)
Сполуку 571 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 671.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,68-7,65 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,23-4,13 (м, 4Н), 4,01 (с, ЗН), 3,76 (с, 1Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,88 (д, ЗН), 1,78-1,67 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н и о й о но шт но що Щ-. но то
Приклад 572
Інгенол 3-(5-метокси-1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) (Сполука 572)
Сполуку 572 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 672.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,58 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,14 (м, 4Н), 3,99 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,75 (с, 1Н), 2,68- 2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,88 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 0,97-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
- о Мн н в) -а но
ГА о в)
Приклад 573
Інгенол 3-(2,4-диметил-6-оксопіран-3-карбоксилат) (Сполука 573)
Сполуку 573 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 673. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,14-6,13 (м, 1Н), 6,10-6,08 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,76 (ушир.с, 1Н), 4,22-4,18 (м, ЗН), 4,12 (с, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,33-2,26 (м, 1Н), 2,23 (д, ЗН), 2,11 (ушир.с, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н).
Н о о но я но зи но
Приклад 574
Інгенол 3-(1-метил-3-феніліндол-2-карбоксилат) (Сполука 574)
Сполуку 574 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 674.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 7,46-7,34 (м, 8Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,01-5,99 (м, 1Н), 5,89-5,87 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,12-4,11 (м, 5Н), 3,98-3,91 (м, 2Н), 3,81-3,79 (д, 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,35 (ушир.с, 1Н), 1,92-1,83 (м, 1Н), 1,70-1,66 (д, 4Н), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,03 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,89-0,82 (м, 1Н), 0,74 (д, ЗН), 0,64-0,56 (м, 1Н).
Н
: . че ве
Е
Е о но й о 2 но ее
Приклад 575
Інгенол 3-(З-метил-5-(трифторметил)ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 575)
Сполуку 575 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 675. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,16-6,14 (м, 1Н), 6,09-6,06 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,25-4,14 (м, ЗН), 4,10 (с, 1Н), 3,08 (ушир.с, ЗН), 2,57-2,48 (м, 4Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,06 (с, 6Н), 0,99 (д, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
Н у (о) о Но шт но он с Ш- Я
Приклад 576
Інгенол 3-(1,3-диметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 576)
Сполуку 576 отримували відповідно до Процедури е з наступними змінами: Тетрагідрофуран заміняли метанолом, і час реакції при кімнатній температурі становив 0,5 год.
Вихідний матеріал: Сполука 676.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,71 (д, 1Н), 6,08-6,04 (м, 2Н), 5,98 (д, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,19-4,09 (м, 4Н), 3,687 (с, ЗН), 3,72 (с, 1Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,84 (д, ЗН), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,95-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). й и о) но -от но ще но г
ЕЕ
Е
Приклад 577
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксилат) (Сполука 577)
Сполуку 577 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 677. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,09-6,08 (м, 1Н), 6,06-6,04 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 4,62 (кв., 2Н), 4,22-4,12 (м, 4Н), 3,77 (с, 1Н), 2,97 (ушир.с, 1Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,41 (с,
ЗН), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,96- 0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). ц і дви (в) о Но т о; но
Ам
Приклад 578
Інгенол 3-(1-циклопропіл-2,5-диметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 578)
Сполуку 578 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 678.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,18-6,17 (м, 1Н), 6,04-6,00 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,16- 4,05 (м, 4Н), 3,60 (с, 1Н), 2,93-2,87 (м, 1Н), 2,76 (ушир.с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 4Н), 2,28-2,19 (м, 4Н), 1,80 (д, ЗН), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,15-1,08 (м, 2Н), 1,06 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,95-0,88 (м, ЗН), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н зи о) оно пот що на яд
Приклад 579
Інгенол 3-(1,2,5-триметилпірол-З-карбоксилат) (Сполука 579)
Сполуку 579 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 679.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,23-6,22 (м, 1Н), 6,05-6,00 (м, 2Н), 5,57 (с, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,16- 4,06 (м, 4Н), 3,57 (с, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,60-2,54 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,28-2,19 (м, 4Н), 1,81 (д,
ЗН), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). н у (в) о но - о; не. но
Приклад 580
Інгенол 3-(2,4-диметил-1 Н-пірол-3-карбоксилат) (Сполука 580)
Сполуку 580 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 680. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 10,51 (ушир.с, 1Н), 6,09-6,05 (м, 2Н), 5,95 (д, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,23-4,07 (м, 4Н), 3,11 (ушир.с, 1Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,35- 2,25 (м, 4Н), 1,82 (д, ЗН), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,98-0,88 (м, 4Н), 0,75-0,67 (м, 1Н). й
Пе, (- н ди о; о но шт о щ Л-- но
Приклад 581
Інгенол 3-(1-метилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 581)
Сполуку 581 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 681. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,96 (дд, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 6,06-6,03 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4Н), 3,93 (с, ЗН), 3,64 (с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,82 (д, ЗН), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н).
у а (в) о но рин но хо. МН но
Приклад 582
Інгенол 3-(4-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат) (Сполука 582)
Сполуку 582 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 682.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 9,54 (с, 1Н), 6,77-6,72 (м, 2Н), 6,06-6,02 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,26-4,07 (м, 4Н), 3,80 (с, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,11 (с,
ЗН), 1,82-1,73 (м, 4Н), 1,05 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Н и (о) о но ст О зу но
Приклад 583
Інгенол 3-(1,5-диметилпірол-2-карбоксилат) (Сполука 583)
Сполуку 583 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 683. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,91 (д, 1Н), 6,04-6,02 (м, 2Н), 5,94 (д, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,17-4,05 (м, 4Н), 3,83 (с, ЗН), 3,64 (с, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 4Н), 1,81 (д, ЗН), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
В я ав (в) о но рання що, хо. МН но
Приклад 584
Інгенол 3-(З-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат) (Сполука 584)
Сполуку 584 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 684. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 9,33 (с, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 6,08-6,04 (м, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,23-4,10 (м, 4Н), 3,81 (с, 1Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,34-2,23 (м, 4Н), 1,81 (д, ЗН), 1,79- 1,70 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). ді и
ІФ) оно шк що ща -7 но
Приклад 585
Інгенол 3-(1-циклопропілпірол-2-карбоксилат) (Сполука 585)
Сполуку 585 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 685. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,95 (дд, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,09 (дд, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,18-4,07 (м, 4Н), 3,73 (м, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,62-2,57 (м, 1Н), 2,31- 2,21 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,03-0,91 (м, 8Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Н ав (о) о но но /х но ч
Приклад 586
Інгенол 3-(1-етил-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 586)
Сполуку 586 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 686.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,34-6,33 (м, 1Н), 6,05-6,02 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,17- 4,08 (м, 4Н), 3,81 (кв., 2Н), 3,73 (с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,19 (д, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,33 (т, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (д,
ЗН), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н ши о о но но
І х но
М що
Приклад 587
Інгенол 3-(1-аліл-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 587)
Сполуку 587 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 687.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,32 (кв., 1Н), 6,05-6,03 (м, 2Н), 5,94-5,81 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,23- 5,18 (м, 1Н), 5,03-4,96 (м, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,39-4,36 (м, 2Н), 4,17-4,08 (м, 4Н), 3,74 (с, 1Н), 2,81 (ушир.с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,19 (д, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н). н а о) оно г но но
С
Приклад 588
Інгенол 3-(1-(циклопропілметил)-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 588)
Зо Сполуку 588 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 688.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,42 (кв., 1Н), 6,05-6,03 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4Н), 3,73 (с, 1Н), 3,63 (д, 2Н), 2,74 (с, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,20 (д, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,13-1,08 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (д,
ЗН), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,72-0,59 (м, ЗН), 0,34-0,29 (м, 2Н).
Н
2оХ (о) о НО но
Лк но
М о) й Со
Приклад 589
Інгенол 3-(1-(2-метоксіетил)-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) (Сполука 589)
Сполуку 589 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 689.
І"Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6,37 (с, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2Н), 5,57 (с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,16-4,08 (м, 4Н), 3,94 (т, 2Н), 3,71 (с, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,70-2,58 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 1,83 (д, ЗН), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,97- 0,91 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н
"н ах
У о но хм но он
Приклад 701:
Інгенол 3-(М-етилкарбамат) (Сполука 701)
Сполуку 701 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 801. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 6,98 (т, 1Н), 5,86-5,83 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,95-3,84 (м, 2Н), 3,57-3,5 (м, 2Н) (співпав з водопоглинанням), 3,05-3,00 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н) (співпало з розчинником поглинання), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,71 (д, ЗН), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (т, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,67 (д, ЗН), 0,84-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н). н
Ху 2 (о)
ХУ оно що но он
Приклад 702:
Інгенол 3-(М, М-диметилкарбамат) (Сполука 702)
Сполуку 702 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 802. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 5,86-5,84 (м, 2Н), 5,45 (с, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,65 (т,
Зо 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,84 (м, 2Н), 3,57-3,55 (м, 1Н), 2,84 (с, 6Н), 2,5 (м, 1Н) (співпало з розчинником поглинання), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,70 (д, ЗН), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с,
ЗН), 0,88 (д, ЗН), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н).
Н
У оно 7 но он о-/
Приклад 703:
Інгенол 3-(морфолін-4-карбоксилат) (Сполука 703)
Сполуку 703 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 803. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 5,86-5,85 (м, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2Н), 3,60-3,53 (м, 5Н), 3,40-3,32 (м, 4Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,32- 2,23 (м, 1Н), 1,70 (д, ЗН), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (з; ЗН), 0,87 (д, ЗН), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н). в
Су а
У оно
С но он
Приклад 704:
Інгенол З3-(піролідин-1-карбоксилат) (Сполука 704)
Сполуку 704 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 804. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 5,86-5,83 (м, 2Н), 5,45 (с, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 2Н), 3,56 (д, 1Н), 3,43-3,39 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, ЗН), 2,5 (м, 1Н) (співпало з розчинником поглинання), 2,32-2,24 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 4Н), 1,72-1,65 (м, 4Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,87 (д, ЗН), 0,83-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н). н "н 2 (в)
У оно
Гута он
Приклад 705:
Інгенол 3-(М-метил-М-фенілкарбамат) (Сполука 705)
Сполуку 705 отримували відповідно до Процедури е. Сполуку 705 отримували у вигляді аморфної сполуки.
Вихідний матеріал: Сполука 805. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,37-7,30 (м, 4Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 5,85-5,84 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,97-3,82 (м, 2Н), 3,57 (д, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,24-2,16 (м, 1Н), 2,09-1,95 (м, 1Н), 1,68 (д, ЗН), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,03 (с,
ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,76-0,70 (м, 1Н), 0,65 (д, ЗН), 0,58-0,50 (м, 1Н). д 2
У оно
М м но он
Зо Приклад 706:
Інгенол 3-(М, М-діетилкарбамат) (Сполука 706)
Сполуку 706 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 806. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 5,87-5,84 (м, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2Н), 3,58 (д, 1Н), 3,38-3,10 (м, 4Н), 2,5 (м, 1Н) (співпало з розчинником поглинання), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,70 (д, ЗН), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,05 (т, 6Н), 1,05 (с,
ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,88 (д, ЗН), 0,88-0,74 (м, 1Н 0,64-0,56 (м, 1Н).) н 20
У оно
Приклад 707:
Інгенол 3-(піперидин-1-карбоксилат) (Сполука 707)
Сполуку 707 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 807. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 5,86-5,84 (м, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,96-3,83 (м, 2Н), 3,57 (д, 1Н), 3,38-3,27 (м, 4Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,33- 2,24 (м, 1Н), 1,70 (д, ЗН), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,40 (м, 6Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,88 (д,
ЗН), 0,84-0,75 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 1Н). н еф
У оно т но он
Приклад 708:
Інгенол 3-(М-бензил-М-метилкарбамат) (Сполука 708)
Сполуку 708 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 808. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,31-7,24 (м, 5Н), 5,86-5,82 (м, 2Н), 5,53 (с, 1Н), 5,34-5,28 (м, 1Н), 5,03 (с, 0,4 Н), 4,91 (с, 0,6 Н), 4,61 (т, 1Н), 4,54-4,32 (м, 2Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2Н), 3,58 (д, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,37-2,18 (м, 2Н), 1,73-1,47 (м, 4Н), 1,05 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 0,90- 0,70 (м, 4Н), 0,61-0,53 (м, 1Н).
Н
"н 2
У оно
Се
Приклад 709:
Інгенол 3-(М-циклогексил-М-метилкарбамат) (Сполука 709)
Сполуку 709 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 809.
Коо) "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 5,86-5,85 (м, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 5,27-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,92 (м, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,75 (м, ЗН), 3,58 (д, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,5 (м, 1Н) (співпало з розчинником поглинання), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,78-1,09 (м, 14Н), 1,04 (с, ЗН), 1,03 (с,
ЗН), 0,88 (д, ЗН), 0,84-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н). н "н
Фу
У оно ох ве н
Приклад 710:
Інгенол 3-(М-циклогексилкарбамат) (Сполука 710)
Сполуку 710 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 810.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 6,90 (д, 1Н), 5,85-5,81 (м, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,81 (м, 2Н), 3,50 (д, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н) (співпало з розчинником поглинання), 2,32-2,23 (м, 1Н), 1,80-1,52 (м, ТОН), 1,30-1,09 (м, АН), 1,06 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,87 (д, ЗН), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,65-0,57 (м, 1Н). д "Н
Сон
Зо но
Ук но он н
Приклад 711:
Інгенол 3-(М-фенілкарбамат) (Сполука 711)
Сполуку 711 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 811. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 9,44 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 5,91-5,87 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 2Н), 3,60 (д, 1Н), 2,60-2,57 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 1,76 (д, ЗН), 1,74-1,66 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 1,04 (с,
ЗН), 0,91 (д, ЗН), 0,82-0,75 (м, 1Н), 0,67-0,59 (м, 1Н).
Н
КИ
(в) ні он н
Приклад 712:
Інгенол 3-(М-(індан-1-іл)/укарбамат) (Сполука 712)
Сполуку 712 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 812.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) б 7,43 (д, 1Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 5,86-5,84 (м, 2Н), 5,46 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,01 (кв., 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2Н), 3,54 (д, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,84-2,73 (м, 1Н), 2,47-2,35 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 1Н), 1,78-1,62 (м, 4Н), 1,05 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 0,86 (д, ЗН), 0,81-0,74 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н). н о
До «А НО пов
Приклад 713:
Інгенол 3-(3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат) (Сполука 713)
Зо Сполуку 713 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 813. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,19-5,17 (м, 1Н), 4,78-4,69 (м, 1Н), 4,16-4,07 (м, ЗН), 4,01 (ушир.с, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,49-3,05 (м, 4Н), 2,66 (ушир.с, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 1,78 (м, ЗН), 1,70-1,55 (м, ЗН), 1,42-1,31 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99-0,82 (м, 1ОН), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н ва (о) но і но но
Приклад 714:
Інгенол 3-(М-метил-М-тетралін-1-ілкарбамат) (Сполука 714)
Сполуку 714 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 814.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,19-7,10 (м, 4Н), 6,06-5,95 (м, 2Н), 5,50-5,20 (м, 2Н), 4,74-4,50 (2 ушир.с, 1Н), 4,18-3,55 (м, 5Н), 2,77-1,59 (м, 16Н), 1,16-1,05 (м, 6Н), 0,97-0,82 (м, 4Н), 0,72-0,63 (м, 1Н).
Н хе В а (в)
У-оно
М но он ща
М
Приклад 715:
Інгенол 3-(М-(2-ціано-1-метилетил)- М-метилкарбамат) (Сполука 715)
Сполуку 715 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 815. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,01 (м, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 4,84-4,38 (м, 2Н), 4,15-4,09 (м, ЗН), 4,03 (м, 1Н), 3,89-3,70 (м, 1Н), 2,91-2,83 (м, ЗН), 2,64-2,42 (м, ЗН), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,85-1,71 (м,
АН), 1,60 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 2Н), 1,11-1,10 (м, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98-0,98 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). н шх; о)
У оно й но он
Приклад 716:
Інгенол 3-(М-метил-М-((5)-1-фенетил)карбамат) (Сполука 716)
Сполуку 716 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 816.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,35-7,27 (м, 5Н), 6,05-6,04 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,57-5,40 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,73-4,45 (2 ушир.с, 1Н), 4,13-4,08 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,76-3,69 (2 ушир.с, 1Н), 2,73-2,17 (м, 6Н), 1,81 (д, ЗН), 1,80-1,54 (м, 4Н), 1,11 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,95-0,84 (м, 4Н), 0,70- 0,62 (м, 1Н). д) 53
Хо но ї но но
Приклад 717:
Інгенол 3-(М-метил-М-(циклопропілметил)карбамат) (Сполука 717)
Сполуку 717 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 817. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,03 (д, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 4,16-4,06 (м, ЗН), 4,02 (м, 1Н), 3,83-3,77 (м, 1Н), 3,29-3,10 (м, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99-0,88 (м, 5Н), 0,73-0,65 (м, 1Н), 0,56-0,50 (м, 2Н), 0,26-0,19 (м, 2Н).
НН
. чн що
Ох А но
Ї о но
Приклад 718:
Інгенол 3-(М-(3-фторфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 718)
Сполуку 718 отримували відповідно до Процедури е. Сполуку 718 отримували у вигляді аморфної сполуки.
Вихідний матеріал: Сполука 818. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 2Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,38 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,05 (м, ЗН), 3,99 (д, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 3,32 (с,
ЗН), 2,45 (т, 1Н), 2,19-2,12 (м, 2Н), 1,76 (д, ЗН), 1,70-1,62 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,94- 0,88 (м, 1Н), 0,79 (д, ЗН), 0,70-0,62 (м, 1Н). н ши / о м-ї уд ю,
ОО
5- х но
Приклад 719:
Інгенол 3-(М-(2,5-диметилпіразол-З3-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 719)
Сполуку 719 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 819. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,02 (ушир.д, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,20-4,04 (м, 4Н), 3,96 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,41 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,07 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,92-0,86 (м, 1Н), 0,77 (ушир.д, ЗН), 0,69-0,64 (м, 1Н).
Н о (в)
У-й но
М но - о о -ї
Приклад 720:
Зо Інгенол 3-(М-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 720)
Сполуку 720 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 820. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6 6,05-6,02 (м, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 4,79 (ушир.с, 1Н), 4,37-4,24 (м, 2Н), 4,14-4,10 (м, ЗН), 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,83 (ушир.с, 1Н), 2,80 (с, АН), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,38 (с, ЗН),
2,31-2,22 (м, 4Н), 1,83-1,69 (м, 4Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,97-0,90 (м, 4Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н
2 (о) х бен М о по дя лу ХМ но
Приклад 721:
Інгенол 3-(М-(1,5-диметилпіразол-З3-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 721)
Сполуку 721 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 821.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,20-5,87 (м, 4Н), 5,53 (с, 1Н), 4,17-4,11 (м, ЗН), 3,89 (д, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 2,51 (ушир.с, 1Н), 2,30-2,21 (м, 5Н), 1,85 (д, ЗН), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,13 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,00-0,93 (м, 1Н), 0,85 (д, ЗН), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н
СХ
(о) у-9 но
ІФ.
От
Приклад 722:
Інгенол 3-(М-циклопентил-М-метилкарбамат) (Сполука 722)
Сполуку 722 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 822.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,03 (м, 1Н), 5,99-5,98 (ушир.с, 1Н), 5,16 (2хс, 1Н), 4,70 (ушир.с, 1Н), 4,17-4,02 (м, 4Н), 3,77 (с, 1Н), 3,32-3,27 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,53-2,50 (м, 2Н), 2,29- 2,19 (м, 1Н), 1,85-1,70 (м, 8Н), 1,33-1,13 (м, 4Н), 1,11 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,97-0,88 (м, 4Н), 0,73- 0,65 (м, 1Н).
Н у (о) у-9 но
М но ра х но
Приклад 723:
Інгенол 3-(М-циклопропіл-М-метилкарбамат) (Сполука 723)
Сполуку 723 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 823. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,16-4,02 (м, 4Н), 3,72 (с, 1Н), 3,36-3,28 (м, ЗН), 2,92 (с, 1Н), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,11 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,97-0,90 (м, 4Н), 0,77-0,65 (м, 5Н).
Н а
Я о но
М но х і но
Приклад 724:
Інгенол 3-(М-метил-М-(2-піридил)карбамат) (Сполука 724)
Сполуку 724 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 824. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,36-8,34 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,19-4,13 (м, ЗН), 3,90 (д, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 2,49 (т, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,72-1,64 (м, 1Н), 1,18 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 0,99-0,93 (м, 1Н), 0,78 (д, ЗН), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Н
: . ен о
З
М о но ія Ф.
Ге)
Приклад 725:
Інгенол 3-(4-оксо-2,3-дигідрохінолін-1-карбоксилат) (Сполука 725)
Сполуку 725 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 825. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 4,36-4,27 (м, 1Н), 4,18-4,05 (м, 5Н), 3,83 (с, 1Н), 2,85-2,75 (м, ЗН), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 1,84 (д, ЗН), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,06 (с,
ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,93-0,86 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н). нн и (о) у-9 но
Ф М но
Ю
Приклад 726:
Інгенол 3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбоксилат) (Сполука 726)
Сполуку 726 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 826. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,68 (ушир.д, 1Н), 7,17-7,00 (м, ЗН), 6,03-6,01 (м, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,64 (ушир.с, 1Н), 4,14-4,09 (м, ЗН), 4,03 (д, 1Н), 3,84-3,72 (м, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,25-2,19 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 2Н), 1,83 (д, ЗН), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,93-0,86 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1н). и о 5-9 но
М ()
С но
Приклад 727:
Інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат) (Сполука 727)
Зо Сполуку 727 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 827. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,87 (ушир.д, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 6,06-6,05 (м, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,17-4,02 (м, 6Н), 3,80 (с, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 2,57 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,85 (с, ЗН), 1,78-1,73 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99 (д, ЗН), 0,95- 0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
д
Су (е) 3-9 но
М но
ОО
Приклад 728:
Інгенол 3-(азепан-1-карбоксилат) (Сполука 728)
Сполуку 728 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 828. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 5,20-5,19 (м, 1Н), 5,87-5,85 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, ЗН), 4,03-4,01 (м, 1Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,47-3,26 (м, 4Н), 2,80-2,76 (м, 1Н), 2,55- 2,50 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,80 (д, ЗН), 1,75-1,56 (м, 9Н), 1,11 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,94 (д,
ЗН), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н). я 2 о
У-9 но но
Приклад 729:
Інгенол 3-(М-(4-хлорфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 729)
Сполуку 729 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 829.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,35-7,30 (м, 2Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 6,00 (д, 1Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,05 (м, ЗН), 3,98 (с, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 2,62 (ушир.с, 1Н), 2,15-2,10 (м, 1Н), 1,75 (с, ЗН), 1,70-1,64 (м, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,94-0,86 (м, 4Н), 0,70-0,62 (м, 1Н).
Н ди
З о но -чщ х но
Приклад 730:
Інгенол 3-(М-(4-фторфеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 730)
Сполуку 730 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 830.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,28-7,01 (м, 4Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 4,11-4,04 (м, ЗН), 3,97 (д, 1Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 2,71 (ушир.с, 1Н), 2,12 (ушир.с, 1Н), 1,74 (с, ЗН), 1,60 (ушир.с, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73 (ушир.с, ЗН), 0,69-0,61 (м, 1Н).
Н и о б но
Ср х но (в) /
Приклад 731:
Інгенол 3-(М-метил-М-(2-метоксифеніл)карбамат) (Сполука 731)
Сполуку 731 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 831. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 5,99 (д, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 5,68 (ушир.с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,98 (д, 1Н), 3,88-3,80 (м, 4Н), 3,30-3,24 (м,
АН), 2,40 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,72 (д, ЗН), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95-0,87 (м, 1Н), 0,64-0,55 (м, 4Н). . що -о но
М ще
М но
Приклад 732:
Інгенол 3-(М-метил-М-(2-метилфеніл)карбамат) (Сполука 732)
Сполуку 732 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 832.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,23-7,16 (м, 4Н), 6,04-5,80 (м, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 4,11-3,90 (м, 4Н), 3,24-3,16 (м, 4Н), 2,29-2,19 (м, 4Н), 1,77 (с, ЗН), 1,72-1,45 (м, 4Н), 1,06-1,02 (м, 6Н), 0,92-0,83 (м, 1Н), 0,64-0,56 (м, 4Н).
Н
. чен 2 (в) но ( Ж ра
М в) но з )
Приклад 733:
Інгенол 3-(3-оксо-2,4-дигідрохіноксалін-1-карбоксилат) (Сполука 733)
Сполуку 733 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 833. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 8,72 (ушир.с, 1Н), 7,68 (ушир.д, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,04-6,02 (м, 2Н), 5,57 (с, 1Н), 4,72 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,20- 4,11 (м, ЗН), 4,02-4,00 (м, 2Н), 2,77 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,17 (м, 2Н), 1,82 (д, ЗН), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,93-0,84 (м, 4Н), 0,70-0,62 (м, 1Н).
Н
(в) --9 но но дини
Приклад 734:
Інгенол 3-(М-етил-М-фенілкарбамат) (Сполука 734)
Сполуку 734 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 834. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,40-7,20 (м, 5Н), 5,99-5,97 (д, 1Н), 5,88 (ушир.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,09-3,93 (м, 5Н), 3,76-3,66 (дкв., 2Н), 3,44 (ушир.с, 1Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,01 (ушир.с, 1Н), 1,80-1,53 (м, 5Н), 1,18 (т, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,72-0,58 (м, 4Н).
Н а
У- но
Е Ф)
Е но
Приклад 735:
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (Сполука 735)
Сполуку 735 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 835. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,00 (м, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 4,49-4,40 (ушир.д, 1Н), 4,16-4,02 (м, 4Н), 3,83-3,47 (м, ЗН), 2,90 (ушир.с, 1Н), 2,49 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,13-1,91 (м, 4Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,10-1,09 (2хс, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,97-0,89 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
. ен 205 ів) НО
Ан
М но
Приклад 736:
Інгенол 3-(3-азабіцикло|3.2.2|нонан-3З-карбоксилат) (Сполука 736)
Сполуку 736 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 836. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,77 «(ушир.с, 1Н), 4,12-4,07 (м, ЗН), 4,03 (с, 1Н), 3,84 (с, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 2,60 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,06-2,01 (ушир.д, 2Н), 1,80 (д, ЗН), 1,78-1,62 (м, 9Н), 1,11 (с,
ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99-0,90 (м, 4Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
Н ї ан 20, о" Не «То но а 0
Приклад 737:
Інгенол 3-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Сполука 737)
Сполуку 737 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 837.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,81 (ушир.с, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 6,06-6,05 (м, 1Н), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 4,17-4,11 (м, ЗН), 4,05-3,86 (м,
ЗН), 3,75 (с, 1Н), 2,71 (с, 1Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,73-1,64 (м, 1Н), 1,06 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,94-0,86 (м, 4Н), 0,71-0,63 (м, 1Н).
Нн 0 5-6 но но
Ср но
Е
Приклад 738:
Інгенол 3-(М-(2-фторфеніл)- М-метилкарбамат) (Сполука 738)
Сполуку 738 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 838. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,31-7,24 (м, 2Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,18-3,92 (м, 6Н), 3,53 (с, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 2,68 (с, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,80 (д, ЗН), 1,8-1,7 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,93-0,89 (м, 1Н), 0,68-0,60 (м, 4Н).
Н
У
(в) Яна
НО
Су (в)
Приклад 739:
Інгенол 3-(З-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) (Сполука 739)
Сполуку 739 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 839. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,98-7,95 (д, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 6,91-6,85 (м, 2Н), 6,08-5,96 (м, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,73-4,68 (м, 1Н), 4,20-4,04 (м, 6Н), 3,83 (с, 1Н), 2,75 (с, 1Н), 2,54- 2,48 (м, 1Н), 2,38-2,29 (м, 1Н), 1,81 (д, ЗН), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,25 (д, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,06 (с,
ЗН), 0,97 (д, ЗН), 0,91-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,64 (м, 1Н).
Нн у
У- н
Е о но
Й но с но
Приклад 740:
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ІЗОМЕР А) (Сполука 740)
Сполуку 740 отримували відповідно до Процедури е. Сполука 740 була першим ізомером,
Зо що підлягає збору, внаслідок хроматографічного очищення.
Вихідний матеріал: Сполука 835.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,06-6,02 (м, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,14-3,97
(м, 4Н), 3,86-3,51 (м, ЗН), 2,50-2,02 (м, 7Н), 1,81 (с, ЗН), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с,
ЗН), 0,96 (д, ЗН), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н).
Н у
У- но
О о но
Е і 6)
Приклад 741:
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ІЗОМЕР В) (Сполука 741)
Сполуку 741 отримували відповідно до Процедури е. Сполука 741 була другим ізомером, що підлягає збору, внаслідок хроматографічного очищення.
Вихідний матеріал: Сполука 835. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,06-6,00 (м, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 4,59-4,43 (м, 2Н), 4,14-4,03 (м, 4Н), 10. 3,72-3,52 (м, ЗН), 2,50-2,02 (м, 7Н), 1,81-1,72 (м, 4Н), 1,11 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99-0,93 (м, 4Н), 0,71-0,66 (м, 1Н). н . ен очи г ре но
А. я о ца
Приклад 742:
Інгенол 3-(М-метил-М-(М-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-піперидил)карбамат) (Сполука 742)
Сполуку 742 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 842.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 5,26-5,22 (м, 1Н), 4,75-4,68 (м, 1Н), 4,20-4,02 (м, 7Н), 3,74 (с, 1Н), 2,80-2,51 (м, 7Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,80 (д, ЗН), 1,78-1,62 (м, 5Н), 1,47 (с, 9Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99-0,93 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
Ко, . ен
СИ ві Де м' хо о но
Приклад 743:
Інгенол 3-(М-метил-М-(З-метилфеніл)карбамат) (Сполука 743)
Сполуку 743 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 843. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,27-7,22 (м, 1), 7,09-7,04 (м, ЗН), 5,98-5,97 (м, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,11-3,94 (м, 5Н), 3,48 (ушир.с, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 2,54 (ушир.с, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,03 (ушир.с, 1Н), 1,77 (с, ЗН), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,93-0,75 (м,
АН), 0,67-0,59 (м, 1Н).
н и о) з-ю
М но / й
Н
Приклад 744:
Інгенол 3-(3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-карбоксилат) (Сполука 744)
Сполуку 744 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 844.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,87 (ушир.д, 1Н), 7,67 (ушир.д, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2Н), 6,07-6,05 (м, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 4,64 (д, 1Н), 4,19-3,96 (м, 9Н), 3,78 (с, 1Н), 2,39-2,22 (м, ЗН), 1,84 (д, ЗН), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,96-0,85 (м, 4Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
НУ у (в о но но ще)
Приклад 745:
Інгенол 3-(ізоіндолін-2-карбоксилат) (Сполука 745)
Сполуку 745 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 845.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,31-7,25 (м, 4Н), 6,05-6,03 (м, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,75 (с, 4Н), 4,17-4,04 (м, 5Н), 3,94 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,33-2,24 (м, 1Н), 1,83 (д, ЗН), 1,81- 1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,00 (д, ЗН), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). й
КИ й "н
І до но
СИ ю (о)
Приклад 746:
Інгенол 3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілметил)карбамат) (Сполука 746)
Сполуку 746 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 846.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,01 (м, 2Н), 5,20 (д, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,11-3,95 (м, 6Н), 3,78 (д, 1Н), 3,41-3,31 (м, 2Н), 3,23-3,11 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,67 (ушир.с, 1Н), 2,53-2,51 (м, 1Н), 2,29- 2,19 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,40-1,27 (м, 2Н), 1,09 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98-0,88 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н и
Ар но
Приклад 747:
Інгенол 3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)укарбамат) (Сполука 747)
Сполуку 747 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 847. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,73 (ушир.с, 1Н), 4,25 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,01 (м, 6Н), 3,75 (с, 1Н), 3,50-3,39 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,52 (ушир.с, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 1,82-1,65 (м, 8Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99- 0,92 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). й що пед 20, (в) но бе о но
Приклад 748:
Інгенол 3-(М-метил-М-(З-метоксифеніл)карбамат) (Сполука 748)
Сполуку 748 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 848. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, ЗН), 5,98-5,96 (м, 1Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,16-3,93 (м, 5Н), 3,80 (с, ЗН), 3,52 (ушир.с, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,63 (ушир.с, 1Н), 2,05 (ушир.с, 2Н), 1,80-1,57 (м, 4Н), 1,08 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,75 (ушир.с, ЗН), 0,67-0,59 (м, 1Н). д ка . "н
У о ца кою но
Приклад 749:
Інгенол 3-(М-циклобутил-М-метилкарбамат) (Сполука 749)
Сполуку 749 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 849. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,04-6,03 (д, 1Н), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,60-4,35 (ушир.с, 1Н), 4,12-4,00 (м, 4Н), 3,79 (с, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,68 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,19-2,09 (м, 4Н), 1,79 (д, ЗН), 1,78-1,62 (м, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 0,99-0,92 (м, 4Н), 0,72-0,65 (м, 1Н).
п в) но с но но
Приклад 750:
Інгенол 3-(М-аліл-М-метилкарбамат) (Сполука 750)
Сполуку 750 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 850.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,03 (м, 1Н), 6,00-5,98 (м, 1Н), 5,83-5,73 (м, 1Н), 5,25-5,14 (м, ЗН), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,12-3,76 (м, 7Н), 2,94 (с, ЗН), 2,56-2,50 (м, 2Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 1,80 (д, ЗН), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,97-0,88 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н
20 до но ся; но
Приклад 751:
Інгенол 3-(М-метил-М-проп-2-інілкарбамат) (Сполука 751)
Сполуку 751 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 851. "ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,05-6,02 (м, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,21-4,01 (м, 7Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,51 (ушир.с, 2Н), 2,30-2,21 (м, 2Н), 1,81 (д, ЗН), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,10 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,99-0,90 (м, 4Н), 0,73-0,65 (м, 1Н).
Н зе. "НН з ве о но
І но
Приклад 752:
Інгенол 3-(М-метил-М-(4-метилтіазол-2-іл)укарбамат) (Сполука 752)
Сполуку 752 отримували відповідно до Процедури є.
Вихідний матеріал: Сполука 852. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 6,53-6,52 (м, 1Н), 6,11-6,10 (м, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,41 (ушир.с, 1Н), 4,19-4,05 (м, 5Н), 3,61 (с, ЗН), 2,56-2,51 (м, 1Н), 2,35 (д, ЗН), 2,34-2,25 (м, 2Н), 1,85 (д, ЗН), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,98 (д, ЗН), 0,96-0,90 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). й ши ах ри но
М в
Приклад 753:
Інгенол 3-(М-(4-ціанофеніл)-М-метилкарбамат) (Сполука 753)
Сполуку 753 отримували відповідно до Процедури е.
Вихідний матеріал: Сполука 853.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) б 7,66-7,62 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 2Н), 6,02-6,00 (м, 1Н), 5,99-5,97 (м, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,15-4,09 (м, ЗН), 4,03-4,01 (м, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,13 (т, 1Н), 2,28-2,19 (м, 2Н), 1,77 (д, ЗН), 1,71-1,62 (м, 1Н), 1,09 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 0,95-0,82 (м, 4Н), 0,72-0,64 (м, 1Н).
Приклад 1
Окиснювальний викид нейтрофілів:
РММ (поліморфоядерні лейкоцити) виділяли і очищали з свіжих лейкоцитарних плівок послідовним осадженням, центрифугуванням в градієнті густини і лізисом забруднюючих еритроцитів. Лейкоцитні плівки інкубували з 295 метоцелем протягом 30-45 хв. для диференціального осадження еритроцитів. Збагачений лейкоцитами супернатант переносили в центрифужні пробірки "Гутрпоргер" для видалення мононуклеарних клітин центрифугуванням в градієнті густини (400 х д, 30 хв.). Клітинний осад після центрифугування ресуспендували, і еритроцити, що залишаються, лізували, використовуючи 0,2 95 Масі, протягом 30 сек. перед відновленням ізотонічності доданням 1,2 96 масі. Цю стадію повторювали доти, поки клітинний осад після центрифугування не виявлявся відносно вільним від еритроцитів. Клітини ресуспендували в ОРВЗ (забуференому фосфатом сольовому розчині Дульбеко) (без Саг",
Модг), і концентрацію доводили до 1,4х105 клітин/"мл в НВ55 (збалансованому сольовому розчині Хенкса) (з Са?2", Мдг"), що містить 0,1 95 ВЗА (бичачий сироватковий альбумін) і 5 мМ глюкози безпосередньо перед початком аналізу. Титровані еталонні і сполуки, що тестуються, заздалегідь змішували з НЕ (гідроетидином) (кінцева аналітична концентрація 10 мкМ) перед доданням в 96-ямкові планшети, що містять 2,5х10» клітин. Після 40 хв. інкубації при кімнатній температурі, оцінювали зміни респіраторного вибуху вимірюванням флуоресценції при 579 нм (збудження: 485 нм), використовуючи планшетний рідер Епмі5іоп.
Титровочні криві сполуки, що тестується, підганяли до чотирьохпараметричної сигмоїдальної кривої після нормалізації ефекту сполуки, що тестується, до ефекту позитивного контролю (5х107 М РЕРООО5). Не! ЕСво означає концентрацію сполуки, що тестується, що
Зо продукує ефект, який знаходиться посередині між верхньою і нижньою точками підігнаної кривої. Ар5 ЕСво означає концентрацію сполуки, що тестується, яка викликає реакцію, відповідну 5095 максимального ефекту, пов'язаного з позитивним контролем (5х10-7 М
РЕРОООБ).
Приклад 2
Вивільнення цитокина з клітин НекКа (1І--8)
Первинні людські епідермальні кератиноцити, клітини НекКа, висівали (10000 клітин/ямка) в 9б-ямкових планшетах за день до аналізу. Сполуки, що тестуються, розбавляли в ЮОМ5О (диметилсульфоксиді) і додатково розбавляли в аналітичному середовищі і піпеткою переносили в ямки 96б-ямкових планшетів, що містять клітини НеКа. Планшети інкубували протягом б год. при 37"С в зволоженому повітрі з 595 СО». Планшети короткочасно центрифугували для осадження клітин при 4 "С, супернатант видаляли, і цитокіни аналізували в 4 плямах Мезхо Зсаїе Різсомегу (М50)) з використанням надчутливого набору (РгоіпПаттайцсогу ІЇ
Ойга Зепозйіме КИ, М5О, МО, О5БА). В аналізі МБО використовується формат сендвіч- імуноаналізу, де захоплюючі антитіла покриваються за зразком, що моделюється, на дно ямок планшета 4-5рої-Мийпйі-М5О. Стандартні зразки також інкубували в планшетах МИЇ ТІ-5РОТ, і цитокін (І -8) зв'язувався з плямою його відповідного захоплюючого антитіла. Рівень цитокіна кількісно визначали на візуалізуючому пристрої ЗЕСТОК'"М |Ц|тадег з використанням специфічного виявляючого антитіла до цитокіну, міченого реагентом М5О З! РО-ТАСИТтТМ.
Титровочні криві сполук, що тестуються, підганяли до чотирьохпараметричної сигмоїдальної кривої після нормалізації ефекту сполуки, що тестується, до ефекту позитивного контролю (1,5х107 М РЕРОО0ОО5). Ве! ЕСво означає концентрацію сполуки, що тестується, що продукує ефект, який знаходиться посередині між верхньою і нижньою точками підігнаної кривої. Абе
ЕСво означає концентрацію сполуки, що тестується, яка викликає реакцію, відповідну 50 95 максимального ефекту, пов'язаного з позитивним контролем (1,5х10-7 М РЕРООО5).
Приклад З
Аналіз некрозу
Клітини Неба (АТСС ССІ-002) вирощували в мінімальному есенціальному середовищі (Каталог Мо 42360 Іпмійгодеп), що містить 1095 фетальну телячу сироватку, 100 МО/мл пеніциліну і 100 пкг/мл стрептоміцину. 4000-6000 клітин висівали в 96-ямкові чорні планшети бо Міем/Ріагез з прозорим дном (РегкКіп ЕІтег) в 100 мкл середовища і інкубували протягом ночі.
Сполуки розчиняли і заздалегідь розбавляли в ОМ5О в 96б-ямкових поліпропіленових планшетах (Огеїіпег) в діапазоні концентрації від 15 мкМ до 600 мкМ. Під час експеримента клітинні планшети вміщували на нагрівальні блоки при 37 "С, середовище видаляли і додавали 40 мкл свіжого, попередньо зігрітого середовища на ямки. Клітини інкубували протягом 15 хв. перед доданням сполук. Паралельно, З мкл сполук розбавляли 197 мкл ростового середовища на установці для піпетування Тесап їеедот-ЕМО, використовуючи швидкість піпетування 250 мкл/сек., для забезпечення ефективного змішування високо концентрованих розчинів сполук з водною фазою. Ці планшети після попереднього розбавлення потім врівноважували на нагрівальних блоках при 37 "С протягом 10 хв. 80 мкл заздалегідь розбавленої сполуки вручну переносили у відповідну ямку, що містить клітини НеГа, отримуючи концентрації сполуки від 10
МКМ до 400 мкМ. Контрольні умови являли собою 195 ОМ5О в ростовому середовищі (життєздатність 100 95) ії 400 мкМ інгенолу мебутату в ростовому середовищі (життєздатність
О 95). Планшети інкубували на нагрівальних блоках при 37 "С протягом 30 хв. В кінці інкубації в кожну ямку додавали 10 мкл реагенту РгевіоВіце (Іпмйгодеп), планшети герметично укупорювали чорним герметизуючим ущільнювачем з подальшою інкубацією при 37 "С протягом 10 хв. при обережному струшуванні (150 об./хв.). Потім планшети витримували при кімнатній температурі на 20-30 хв. Планшети відразу зчитували на зчитувальному пристрої
Епмізіоп РіІпогезсепсе (РегкКкіп ЕІтег) із збудженням при 535 нм і емісії при 630 нм. Титровочні криві сполук, що тестуються, підганяли до чотирьохпараметричної сигмоїдальної кривої після нормалізації ефекту сполуки, що тестується, до ефекту позитивного контролю (4х107 М
РЕРООО5/інгенол мебутат). АбзЕСвзо означає концентрацію сполуки, що тестується, що викликає 50 95 ефект.
Сполуки за даним винаходом тестували в аналізі окиснюваного викиду нейтрофілів відповідно до опису в прикладі 1, в аналізі вивільнення цитокіну клітинами НекКа відповідно до опису в прикладі 2 і аналізі некрозу відповідно до опису в прикладі 3.
Сполуки за даним винаходом виявляють величини Кеі ЕСзо нижче 10000 нМ в аналізі окиснюваного викиду нейтрофілів і величини Ке! ЕС5о нижче 10000 нМ в аналізі вивільнення цитокіну клітинами НекКа.
Діапазони величин Ке! ЕСво окиснюваного викиду нейтрофілів х вказує, що величини Кеї ЕСво складають 2 100 нм "х вказує, що величини Кеї ЕСзо складають 2 20 НМ і «100 нм "ех вказує, що величини Кеї! ЕСво становлять «20 нММ
Діапазони величин Кеї ЕСво вивільнення цитокіну (ІІ -8) клітинами НеКа х вказує, що величини Кеї ЕСво складають 2 100 нм "х вказує, що величини Кеї ЕСзо складають 2 20 НМ і «100 нм "ех вказує, що величини Кеї! ЕСво становлять «20 нм
Діапазони величин ЕСвхо некрозу клітин НеГа х вказує, що величини ЕСзо складають 2 350 мкм "х вказує, що величини ЕСво складають 2 150 мкМ і «350 мкм "ех вказує, що величини ЕСво становлять «150 мкМ
Результати показані нижче в таблиці.
Діапазон величин .
Діапазон величин Неї Веї ЕСво Діапазон
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення величин ЕСво
В щи . некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Н - ега клітинами НеКа
Інгенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6- фторфеніл)ізоксазол-4-карбоксилат) |" й й (Сполука 501) 4-карбоксилат) (Сполука 502) 503
ЕссНУ хх сіна СН СЛИНИ ПИШЕ карбоксилат) (Сполука 504) карбоксилат) (Сполука 505) карбоксилат) (Сполука 506)
Діапазон величин Діапазон
Діапазон величин Неї Веї ЕСво величин ЕС
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення 275о й щи - некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Нег а клітинами НеКа 4-карбоксилат) (Сполука 507) 4-карбоксилат) (Сполука 508)
Екс і ННЯ СПИ НЕННЯ карбоксилат) (Сполука 509) карбоксилат) (Сполука 510
ЕН танні СИНЯ ННЯ СИНЯ карбоксилат) (Сполука 511)
ЕЕ піна ННЯ ННЯ СЯ (Сполука 512)
Ес крій ННЯ ННЯ СЯ (Сполука 513) (Сполука 514) ооо 01010 карбоксилат) (Сполука 515) карбоксилат) (Сполука 516) карбоксилат) (Сполука 517)
Інгенол 3-(3-ізопропіл-5- метилізоксазол-4-карбоксилат) ях ях ях (Сполука 518)
Інгенол 3-(3-(2-метоксифеніл)-5- метилізоксазол-4-карбоксилат) ях ях ях
Сполука 519 шо 0110 карбоксилат) (Сполука 520) карбоксилат) (Сполука 521) карбоксилат) (Сполука 522) карбоксилат) (Сполука 523)
ЕН ііі СИН ЗННННННЯ ЗИМИ карбоксилат) (Сполука 524) карбоксилат) (Сполука 525) карбоксилат) (Сполука 526) карбоксилат) (Сполука 527) карбоксилат) (Сполука 528) карбоксилат) (Сполука 529) карбоксилат) (Сполука 530 (Сполука 531)
Діапазон величин Діапазон
Діапазон величин Неї Веї ЕСво величин ЕС
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення 275о
В щи - некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Нег а клітинами НеКа
Інгенол 3-(2-трет-бутил-5- метилпіразол-З-карбоксилат) що ях ях (Сполука 532)
Інгенол 3-(5-трет-бутил-2- метилпіразол-З-карбоксилат) п ях ях
Сполука 533
Інгенол 3-(6-метилімідазої|2,1-
Бігіазол-5-карбоксилат) (Сполука| 77 ях їх 534
Інгенол 3-(2-метилімідазо|1,2- а|піридин-З-карбоксилат) /(Сполука| 7" їх 535 карбоксилат) (Сполука 536) карбоксилат) (Сполука 537)
Інгенол 3-(2-метил-4-(1- піперидил)піразол-З-карбоксилат) п що що (Сполука 538) карбоксилат) (Сполука 539)
Інгенол 3-(4-хлор-2,5- диметилпіразол-З-карбоксилат) п п п
Сполука 540 карбоксилат) (Сполука 541) карбоксилат) (Сполука 542
Бест ей ННЯ УНН СИНЯ 2-карбоксилат) (Сполука 543)
Інгенол 3-(1-трет-бутилоксикарбоніл-
З,З-диметилпіролідин-2-карбоксилат)|" х їх (Сполука 544) карбоксилат) (Сполука 545)
Інгенол 3-(1-ізопропіл-3,5- диметилпіразол-4-карбоксилат) й й їх (Сполука 546)
Інгенол 3-(5-етил-3- ізопропілізоксазол-4-карбоксилат) їх й й (Сполука 547) карбоксилат) (Сполука 548
Інгенол 3-(5-метил-З-трет-бутил- ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука| й 549
Інгенол 3-(2-метил-3-оксо-4- оксаспіро|4.5|дец-1-ен-1- й й й карбоксилат) (Сполука 550)
Інгенол 3-(1-трет-бутил-3,5- диметилпіразол-4-карбоксилат) й й (Сполука 551) карбоксилат) (Сполука 552)
Діапазон величин Діапазон
Діапазон величин Неї Веї ЕСво величин ЕС
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення 275о
В щи - некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Нег а клітинами НеКа карбоксилат) (Сполука 553)
Інгенол 3-(4-(4-метоксифеніл)-2- метилпіразол-З-карбоксилат) п п п (Сполука 554)
Інгенол 3-(4-(2-метилфеніл-2- метилпіразол-З-карбоксилат) п п п (Сполука 555)
Інгенол 3-(2-метил-4-(4- метилсульфонілфенілпіразол-3- що що що карбоксилат) (Сполука 556) карбоксилат) (Сполука 557)
Інгенол 3-(3,5-диметил-1- фенілпіразол-4-карбоксилат) й й й (Сполука 558)
Інгенол 3-(1,5-диметил-3- фенілпіразол-4-карбоксилат) й й їх (Сполука 559)
Інгенол 3-(1-бензил-3,5- диметилпіразол-4-карбоксилат) й й й (Сполука 560)
Інгенол 3-(3,5-диметил-1- (тетрагідропіран-4-ілметил)піразол-4-| "7" їх карбоксилат) (Сполука 561)
Бен ніч інн СОНЯ УНН СИНЯ
Б-карбоксилат) (Сполука 562)
Інгенол 3-(2-метил-4,5,6,7- тетрагідроіндазол-З-карбоксилат) п п п (Сполука 563) карбоксилат) (Сполука 564)
Інгенол 3-(5-метокси-1,2- диметиліндол-З-карбоксилат) ях ях ях (Сполука 565) карбоксилат) (Сполука 566)
З-карбоксилат) (Сполука 567)
Б-карбоксилат) (Сполука 568)
Бест стен нні ННЯ ЗИ СЯ карбоксилат) (Сполука 569 карбоксилат) (Сполука 570) карбоксилат) (Сполука 571)
Інгенол 3-(5-метокси-1,3- диметиліндол-2-карбоксилат) ші ші ші (Сполука 572)
Бест сі й ІНН СИНЯ ЕНН
З-карбоксилат) (Сполука 573) карбоксилат (Сполука 574)
Діапазон величин Діапазон
Діапазон величин Неї Веї ЕСво ЕС
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення величин Бо й щи - некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Н - ега клітинами НеКа
Інгенол 3-(3-метил-5- (трифторметил)ізоксазол-4- й й й карбоксилат) (Сполука 575) карбоксилат) (Сполука 576)
Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2- трифторетил)піразол-4-карбоксилат) |" й їх (Сполука 577)
Інгенол 3-(1-циклопропіл-2,5- диметилпірол-З-карбоксилат) п п п (Сполука 578) карбоксилат) (Сполука 579) карбоксилат) (Сполука 580) карбоксилат) (Сполука 581) карбоксилат) (Сполука 582) карбоксилат) (Сполука 583) карбоксилат) (Сполука 584) карбоксилат) (Сполука 585)
З-карбоксилат) (Сполука 586 карбоксилат) (Сполука 587)
Інгенол 3-(1-(циклопропілметил)-2,4- диметилпірол-З-карбоксилат) п п п (Сполука 588)
Інгенол 3-(1-(2-метоксіетил)-2,4- диметилпірол-З-карбоксилат) що п п (Сполука 589)
Ева СПИНИ УНН ЕНН 701
ЕЕ т сік СИН СНИ ЕНН (Сполука 702)
Ен вініл СН СНИ ЕНН (Сполука 703)
Ес СПИНИ СНИ ВИН (Сполука 704) фенілкарбамат) (Сполука 705)
Сполука 706
КЕН сін СНИ СИНЯ ННЯ (Сполука 707)
Бен ді СОНЯ СИНЯ ЕНН метилкарбамат) (Сполука 708) метилкарбамат) (Сполука 709)
Діапазон величин Діапазон
Діапазон величин Неї Веї ЕСво ЕС
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення величин Бо й щи - некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Н - ега клітинами НеКа
ЕНН ванн ННЯ НН УНН (Сполука 710)
Бдетлу няи (Сполука 711) (Сполука 712) карбоксилат) (Сполука 713 ілкарбамат) (Сполука 714)
Етнічні нка ПНЯ ЗИ СП метилкарбамат) (Сполука 715) фенетил)карбамат) (Сполука 716)
Інгенол 3-(М-метил-М- (циклопропілметил)карбамат) й й х (Сполука 717) метилкарбамат) (Сполука 718)
Есенння сн но ВІН ЗИНННННЯ СП іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 719)
Інгенол 3-(М-(3,5-диметилізоксазол- 4-іл)-М-метилкарбамат) (Сполука| "7 х 720 іл)-М-метилкарбамат) (Сполука 721) метилкарбамат) (Сполука 722 метилкарбамат) (Сполука 723)
Гени тні НН СН СЯ піридил)карбамат) (Сполука 724)
Бен еузе о сінна ІННИ ННЯ СИНЯ 1-карбоксилат) (Сполука 725) карбоксилат) (Сполука 726) (Сполука 727)
Ес кайіансьй НННННННЯ СИНЯ ЗИ (Сполука 728) метилкарбамат) (Сполука 729) метилкарбамат) (Сполука 730
Інгенол 3-(М-метил-М-(2- метоксифеніл)карбамат) (Сполука| 7" їх 731 метилфеніл)карбамат) (Сполука 732
Інгенол 3-(3-оксо-2,4- дигідрохіноксалін-1-карбоксилат) х їх (Сполука 733) (Сполука 734)
Діапазон величин Діапазон
Діапазон величин Неї Веї ЕСво ЕС
Назва і номер сполуки ЕСво окиснювального| вивільнення величин Бо
В щи . некрозу клітин викиду нейтрофілів цитокіну (ІІ -8) Н - ега клітинами НеКа
Б стій СНИ ННЯ СИНЯ 1-карбоксилат) (Сполука 735)
З-карбоксилат) (Сполука 736)
Інгенол 3-(2,3-дигідро-1,4- бензоксазин-4-карбоксилат) ях ях ях
Сполука 737 метилкарбамат) (Сполука 738)
Інгенол и 3-(З-метил-2,3-дигідро-1,4- бензоксазин-4-карбоксилат) ях ях ях (Сполука 739)
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин- 1-карбоксилат) (ІЗОМЕР А) (Сполука 7" їх 740
Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин- 1-карбоксилат) (ІЗОМЕР В) (Сполука їх х тА
Інгенол 3-(М-метил-М-(М-(трет- бутилоксикарбоніл)-4- ях ях піперидил)карбамат) (Сполука 742) метилфеніл)карбамат) (Сполука 743) 1-карбоксилат) (Сполука 744 (Сполука 745)
Інгенол 3-(М-метил-М- (тетрагідропіран-4-ілметил)карбамат)| х х
Сполука 746)
Інгенол 3-(М-метил-М- (тетрагідропіран-4-іл) карбамат) х х (Сполука 747)
Інгенол 3-(М-метил-М-(3- метоксифеніл)карбамат) (Сполука| 77 їх їх 748
Белз дій СИНЯ ЗОНИ СОНЯ метилкарбамат) (Сполука 749)
ЕН кн СН ЗОНИ СОНЯ (Сполука 750) еп ст вай СИНЯ УНН ПНЯ інілкарбамат) (Сполука 751) 2-ілукарбамат) (Сполука 752 метилкарбамат) (Сполука 753)
Приклад 4
Модель мишачої меланоми В16-ЕО для оцінки протипухлинної ефективності
Клітини мишачої меланоми В16-ЕО (номер АТССФ СВІ -6322ТМ) культивували в середовищі
АРМІ-1640 дішамАХ (Іпийгодеп, каталожний номер 61870-010) з додаванням 10 95 фетальної телячої сироватки і 1 95 пеніциліном-стрептоміцином (Іпийгодеп, каталожний номер 15140-122) при 37 "Сб в зволоженому повітрі з 595 СО». У 0-о0й день експеримента клітини В16-ЕО (що злилися на 70-90 95) збирали трипсинізацією Тгурі Е (Іпийгодеп, каталожний номер 12605-010),
промивали, ресупендували в середовищі КРМІ-1640 дішамАХ і тримали на льоду в межах 30 хвилин, об'єм 50 мкл, що містить 0,5х105 життєздатних клітин В16-Е0О, ін'єктували інтрадермально в поголені боки 10-тижневих самиць мишей лінії С57ВІ /бУВоттТас, по одній ін'єкції на мишу. На 4-ий день експеримента пухлини вимірювали цифровим штангенциркулем (Майг 16 Ех НІ100207), і об'єми пухлин оцінювали, використовуючи формулу: Об'єм пухлини - 1/2(найбільший діаметр)" (ортогональний діаметр)"2. Миші з пухлинами в діапазоні від 9 до 60 мм були включені в дослідження і стратифіковані в групи лікування відповідно до розміру пухлини. Пухлини топічно обробляли 20 мкл розчину, що містить 0,1 95 сполуки, що тестується, один раз на день протягом 2 послідовних днів. Носій включали в кожний експеримент як негативний контроль. Пухлини вимірювали щодня, і мишей піддавали евтаназії, коли перевищували оцінений об'єм 250 мм3. Мишей з пухлинами, що покриваються виразками або погіршеним станом піддавали евтаназії, незалежно від розміру пухлини, і включали в аналіз даних як об'єкти перегляду. Експеримент закінчували на 90-день ходу експеримента, і мишей з пухлинами менше 250 мм3 в цей день також включали в аналіз даних як об'єкти перегляду.
Будували криві виживання Каплана-Мелера при пухлинах »250 мм3 у вигляді замінника події смерті і виконували порівняння кривих виживання логарифмічним ранговим критерієм. Зокрема, зростання пухлини в кожній групі лікування порівнювали із зростанням пухлини в групі носія, щоб оцінити ефективність кожної сполуки для лікування пухлин або затримки зростання пухлини. Представлені нижче величини Р менше 0,05 вважали статистично значущими.
Деякі сполуки за даним винаходом тестували на моделі мишачої меланоми В16-РО. Нижче в таблиці перераховані сполуки, що надають ефект, який значно краще, ніж ефект носія. ніж ефект носія, на моделі мишачої меланоми В16-ЕО
Інгенол 3-(2,4-диметилфуран-З-карбоксилат) (Сполука 529)
Інгенол 3-(М-метил-М-фенілкарбамат) (Сполука 705)
Інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат) (Сполука 727)
Інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) (Сполука 536)
Інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 502)
Інгенол 3-(піролідин-1-карбоксилат) (Сполука 704)
Інгенол 3-(М-(3-фторфеніл)- М-метилкарбамат) (Сполука 718)
Claims (46)
1. Сполука загальної формули І Н, а ІН р ї/ Яви о З У-о но Б в но но 20 и де В означає гетероарил, який може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н7, або А означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, де вказаний гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з НВ; або В означає Х; В7 являє собою галоген, ціано або гідроксил,
або В7 являє собою (С1-Са)алкіл, (Со-Слуалкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероциклоалкілалкіл або (Сз-С7)циклоалкілалкіл, де вказані (Сі- Сд)алкіл, (С2-Са)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероциклоалкілалкіл або (Сз-С7)циклоалкілалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з НО, або 87 являє собою -МВНасовтр, -СОМАань, -СООАс, -ОбОНа, -ОВа, -ОСОМНРанр, - Мвасоовь, -мвасСсомМвань, -МтазОгМРань, -МмАазогвЬ, -502МРанр, -5О2На, -550)Ва, -5ЩВа або -МВанр; ВУ являє собою галоген, ціано, гідрокси, (Сі-Саалкіл, галоген(Сі-Сдалкіл, -янасовь, -СООвВс, -оОСОВа, -СОМВАВань, -оСоМРань, -мвтасоовь, -МвасСсомМНРанвь, -МАазО2гМРань, -МВазогНь, - зО2МАань, -5О»2На, -550)Ра, -ОРа, -5Ва або 50; В8 являє собою галоген, ціано або гідроксил, або ВВ являє собою (Сі-Са)алкіл, (Сі-Слалкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл, де вказані (С1-Сд)алкіл, (Со-Сл)алкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з В10, або 88 являє собою -«Мнасовь, -СООАВс, -ОСОВРа, -«СОМРань, -оСоМВАань, -мнасоонвр, - МАасСомВань, -МАазО2МНань, -МНАНазогвЬь, -502МВань, -5О2На, -5(0)На, -ОВа, -5На, -0, -М- ОВа, -0-мМ-СВань, МВанр або -С(О)М(На)О-НБ; ВТО являє собою галоген, ціано, гідрокси, (Сі-Са)алкіл, (С1-Са)алкокси, галоген(С1і-Сд)алкіл, галоген(С:-Са)алкокси, гідроксі(Сі-Сд)алкіл, ціано(С:і-Сд)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -МНасовь, -СООВАс, -ОСбОВа, -СОМАань, -оСбОоМАань, -МмВасоонйр, - МмеасСсомНань, -МАтазО2гМРань, -МНазоО»ВЬ, -502МНань, -5О»На, -5(0)На, -ОВа, -5На або 50; Ва і ВЬ являють собою водень, (С1-С4)алкіл, галоген(С1-Сд)алкіл, (С1-Са)алкоксі(С1-Садалкіл, гідроксі(С1-Са)алкіл, ціано(С1-Са)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Ас являє собою водень, (С1-С4)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, (С1-Сл4)алкоксі(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1- Сх)алкіл, ціано(С:-Сх)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Х являє собою -МА11А12, де В11 і В12 незалежно являють собою водень, Коо) або де ВІї1 і В12 незалежно являють собою (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (Сг2-Св)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл, де вказані (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл або (Сг2-Св)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з В13; ВІ1З являє собою галоген, ціано або гідроксил, або В13 являє собою (Сі-Са4)алкіл, (С2-Са4)алкеніл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані (С1-Са4)алкіл, (Со-Сл)алкеніл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з В14, або В13 являє собою -МНаСОВе, -СООВІ, -ОСОва, -сомМВантке, -ОоСОМВакне, -МНасооне, - мвасомване, -МВазо»гВе, -«МмназогмМАане, -502МВане, -50»2На, -(0)На, -овна, -5нНа, -о, -М- Ова, -о-м-Свакне, -яване або -«С(О)М(Ва)-ОВе, де На і Ве незалежно являють собою водень, (Сі-Са)алкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, (Сі- С4)алкоксі(С1-Са)алкіл, гідроксі(Сі-Са)алкіл, ціано(С1-Са)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Аг являє собою водень, (С1-Са)алкіл, галоген(С1-Са)алкіл, (С1-Сл)алкоксі(С1-Са)алкіл, гідроксі(С1- Са)алкіл, ціано(С1-Са)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; В14 являє собою водень, гідроксил, ціано, (Сі-Са)алкіл, (Сі-Сдалкокси, галоген(С1-Са)алкіл, галоген(С:-Са)алкокси, гідроксі(Сі-Сд)алкіл, ціано(С:і-Сд)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -МВЯСОВНе, -СООВІ, -ОСбОова -СОоМАантке, -оОСОМАанНе, -МНасСоОовВе, - мвасомнване, -чназо»Ре, -«мназо2мнане, -502МВане, -502На, -5(0)На, -Она, -5Ва або 50; і її фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати.
2. Сполука зап. 1,
де В означає гетероарил, який може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н7, або В означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний з яких може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з НВ, ІЗ7 являє собою галоген, ціано, гідроксил, або В7 являє собою (С1-Са)алкіл, (Со-Слуалкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з НО, або В7 являє собою -МНасонЬ, -СОМНань, -СООАс, -ОСОНа, -ОВа, -ОСОМВань, - Мвасоовь, -мнтасСсомМвАань, -МВазОгМРань, -МАабзОо»гвЬ, -502МРань, -5О2Ва, -5(0)На, -5Ва; ВУ являє собою галоген, ціано, гідроксі(С1-Са)алкіл, галоген(С:і-Са)алкіл, -явасонь, -СОоОвВс, - ОоСовВа, -СОМВань, -оСоМАРанвь, -Мвнасоонмь, -мМтасСомМРань, -МмКазОМНань, -МВабо»НЬ, - зО2МРань, -5О»2На, -550)Ра, -ОРа, -5Ва, -0; В8 являє собою галоген, ціано, гідроксил, або ВВ являє собою (Сі-Са)алкіл, (Сі-Са)алкеніл, арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н10, або 88 являє собою -МНасонь, -СООНс, -ОСОВа, -«СОМВань, -оСОомМНань, -мнасоорнвь, - МвасомМмгань, -мАа5ОМРань, -МВазогвВЬ, -502МРань, -5О2Ва, -550)Ва, -ОРа, -5Ва, -0; ВІО являє собою галоген, ціано, гідрокси, (Сі-Сдалкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, -МВасонй, - СООВс, -ОСОВа, -«СОМВань, -оСоМАань, -Мвасоовь, -МваСомМВань, -МмАазОгМНань, - МАазогпЬ, -502МНВанр, -5О2На, -5(0)На, -ОВа, -5На, -0; Ва і ВЬ являють собою водень, (С1-С4)алкіл, галоген(С1-Сд)алкіл, (С1-Са)алкоксі(С1-Садалкіл, гідроксі(С1-Саалкіл, ціано(С1-Са)алкіл; Ас являє собою (Сі1-Са)алкіл, галоген(Сі-Са)алкіл, (С1-Са)алкоксі(С1-Сал)алкіл, гідроксі(С1- Сд)алкіл, ціано(С:1-Сл)алкіл.
3. Сполука за пп. 1-2, де А означає гетероарил.
4. Сполука за пп. 1-3, де гетероарил являє собою ізоксазоліл, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тієніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл, імідазотіазоліл, імідазопіридиніл, піроліл, ізотіазоліл, тетрагідроіндазоліл або оксадіазоліл.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В7 незалежно вибраний один або більше разів з групи (С:і-Са)алкілу, (Сге-Слалкенілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, (Сз-С7)- циклоалкілалкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, -СООВс, -ОВа або галогену.
6. Сполука за п. 5, де В7 вибраний з фенілу, метилу, етилу, ізопропілу, т-бутилу, піперидилу, трет-бутилоксикарбонілу, бензилу, тетрагідропіранілметилу, -ОСНз, циклопропілу, алілу, циклопропілметилу, СІ, Вг або І.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ВО означає галоген, -ОВа, (Сі-Са)алкіл або - 5О2Ва.
8. Сполука за п. 7, де ВУ означає СІ, ЕР, -ОСН», метил або метилсульфоніл.
9. Сполука за пп. 1-2, де АР означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл.
10. Сполука за пп. 1, 2 або 9, де гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл являє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, 5-оксабіцикло(2.2.2|октаніл, оксаспіро|4.5|дец-1-еніл, оксотіазоліл, дигідротіазоліл, оксопіраніл, азепаніл, азабіциклоїЇ3.2.2|Інонаніл, бензоксазиніл, хіноксалініл, ізоіндолініл, дигідрохінолініл, індолініл або дигідрохіноксалініл.
11. Сполука за пп. 1, 2 або 9, де НВ означає (С:1-Сдалкіл, арил або 0.
12. Сполука за п. 11, де 88 означає метил, феніл або 50.
13. Сполука за пп. 1, 2 або 9, де Н10 являє собою галоген.
14. Сполука за п. 1, де А являє собою -МА11 812. БО
15. Сполука за п. 1 або 14, де В11 їі В12 незалежно являють собою водень, (С.1-Св)алкіл, арил, циклоалкіл, арилалкіл, гетероарил, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2-Св)алкініл.
16. Сполука за пп. 1, 14 або 15, де В11 і В12 незалежно являють собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, бензил, циклогексил, інданіл, тетралініл, фенілетил, циклопропілметил, піразоліл, ізоксазолілметил, циклопентил, циклопропіл, піридил, піперидил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл, циклобутил, аліл, пропініл або тіазоліл.
17. Сполука за пп. 1, 14 або 15, де В1З3 являє собою (С:1-Сд)алкіл, ціано, галоген, 0, -ОВа або - СООНВІ.
18. Сполука за п. 17, де В1З3 являє собою метил, ціано, Е, -О, -ОСНз або -СООС(СН5З)з. 60
19. Сполука за пп. 1, 14, 15 або 16, де В11 або В12 незалежно являє собою водень.
20. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, причому вказана сполука вибрана з групи, що складається з: інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат) або інгенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-ізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(15-камфанат), інгенол 3-(3-фенілтриазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(2-фенілпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1-метиліндазол-З-карбоксилат), інгенол 3-(З-етил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(З-метил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(1-метиліндол-З-карбоксилат), інгенол 3-(3-фенілтіофен-2-карбоксилат), інгенол 3-(5-фенілізоксазол-З-карбоксилат), інгенол 3-(М-етилкарбамат), інгенол 3-(Н,Н-диметилкарбамат), інгенол 3-(морфолін-4-карбоксилат), інгенол 3-(піролідин-1-карбоксилат), інгенол 3-(М-метил-М-фенілкарбамат), інгенол 3-(Н,Н-діетилкарбамат), інгенол 3-(піперидин-1-карбоксилат), інгенол 3-(М-бензил-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-циклогексил-М-метилкарбаматі), інгенол 3-(М-циклогексилкарбамат), інгенол 3-(М-фенілкарбамат), інгенол 3-(М-(індан-1-іл)укарбамат), інгенол 3-(3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат), інгенол 3-(М-метил-М-тетралін-1-ілкарбаматі), інгенол 3-(М-(2-ціано-1-метилетил)-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-метил-М-((5)-1-фенетил)карбамат), Зо інгенол 3-(М-метил-М-(циклопропілметил)карбамат), інгенол 3-(ізохінолін-1-карбоксилат), інгенол 3-(хінолін-4-карбоксилат), інгенол 3-(цинолін-4-карбоксилат), інгенол 3-(3-фенілімідазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(5-фенілоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(1,2-бензоксазол-З-карбоксилат), інгенол 3-(3-ізопропіл-5-метилізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(3-(2-метоксифеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(4-бром-2-метилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(4-бром-2-етилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(4-хлор-2-метилпіразол-3-карбоксилат), інгенол 3-(5-бромпіримідин-4-карбоксилат), інгенол 3-(З-бромпіридин-2-карбоксилат), інгенол 3-(5-метилтіазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(4-хлор-1-метилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(2,4-диметилтіазол-5-карбоксилат), інгенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат), інгенол 3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(М-(3-фторфеніл)-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-(2,5-диметилпіразол-З3-іл)-М-метилкарбаматі), інгенол 3-(1Н-індол-7-карбоксилат), інгенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(б-метилімідазої(2,1-5|гіазол-5-карбоксилат), інгенол 3-(2-метилімідазо(|1,2-а|Іпіридин-З-карбоксилат), інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-З-карбоксилат), інгенол 3-(З-метилтіофен-2-карбоксилат), інгенол 3-(2-метил-4-(1-піперидил)піразол-З-карбоксилат), бо інгенол 3-(2-хлор-5-ізопропілтіазол-4-карбоксилат),
інгенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1,2,4-триметилпірол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1,3,5-триметилпірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(1-етил-3,5-диметилпірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(1-трет-бутилоксикарбоніл-3,3-диметилпіролідин-2-карбоксилат), інгенол 3-((25)-1-фенілпіролідин-2-карбоксилат), інгенол 3-(1-ізопропіл-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(5-етил-З-ізопропілізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(2-метиліндазол-З-карбоксилат),
інгенол 3-(5-метил-З-трет-бутилізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспіро|4.5|дец-1-ен-1-карбоксилат), інгенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(3,5-диметилізотіазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(5-йод-З-метилізотіазол-4-карбоксилат),
інгенол 3-(4-(4-метоксифеніл)-2-метилпіразол-3-карбоксилат), інгенол 3-(4-(2-метилфеніл)-2-метилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонілфеніл)піразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(2-метил-4-фенілпіразол-З-карбоксилаті), інгенол 3-(3,5-диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксилат),
інгенол 3-(1,5-диметил-3З-фенілпіразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)піразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(4-метил-2-оксо-ЗН-тіазол-5-карбоксилат), інгенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідроіндазол-З-карбоксилат),
інгенол 3-(1,2-диметиліндол-З-карбоксилат), інгенол 3-(5-метокси-1,2-диметиліндол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1,3,5-триметилпіразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-карбоксилат), інгенол 3-(2-метокси-4-метилтіазол-5-карбоксилат),
інгенол 3-(4,5-диметилізоксазол-З-карбоксилат), інгенол 3-(4-бром-1-метилпіразол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1,3-диметиліндол-2-карбоксилат), інгенол 3-(5-метокси-1,3-диметиліндол-2-карбоксилат), інгенол 3-(2,4-диметил-6б-оксопіран-З-карбоксилат),
інгенол 3-(1-метил-3-феніліндол-2-карбоксилат), інгенол 3-(З-метил-5-(трифторметил)ізоксазол-4-карбоксилат), інгенол 3-(1,3-диметилпірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксилат), інгенол 3-(1-циклопропіл-2,5-диметилпірол-З3-карбоксилат),
інгенол 3-(1,2,5-триметилпірол-З-карбоксилат), інгенол 3-(2,4-диметил-1Н-пірол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1-метилпірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(4-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(1,5-диметилпірол-2-карбоксилат),
інгенол 3-(З-метил-1Н-пірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(1-циклопропілпірол-2-карбоксилат), інгенол 3-(1-етил-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1-аліл-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат), інгенол 3-(1-(циклопропілметил)-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат),
інгенол 3-(1-(2-метоксіетил)-2,4-диметилпірол-З-карбоксилат), інгенол 3-(М-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-(1,5-диметилпіразол-З3-іл)-М-метилкарбаматі), інгенол 3-(М-циклопентил-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-циклопропіл-М-метилкарбаматі),
інгенол 3-(М-метил-М-(2-піридил)карбамат), інгенол 3-(4-оксо-2,3-дигідрохінолін-1-карбоксилат), інгенол 3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбоксилат), інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат), інгенол 3-(азепан-1-карбоксилат),
бо інгенол 3-(М-(4-хлорфеніл)-М-метилкарбамат),
інгенол 3-(М-(4-фторфеніл)-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-метил-М-(2-метоксифеніл)карбамат), інгенол 3-(М-метил-М-(2-метилфеніл)карбамат), інгенол 3-(3-оксо-2,4-дигідрохіноксалін-1-карбоксилат), інгенол 3-(М-етил-М-фенілкарбамат), інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат), інгенол 3-(3-азабіцикло/3.2.2|нонан-3-карбоксилат), інгенол 3-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат), інгенол 3-(М-(2-фторфеніл)-М-метилкарбамат), інгенол 3-(3З-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат), інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ізомер А), інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ізомер В), інгенол 3-(М-метил-М-(М-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-піперидил)карбамат), інгенол 3-(М-метил-М-(З-метилфеніл)карбамат), інгенол 3-(3,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-карбоксилат), інгенол 3-(ізоіндолін-2-карбоксилат), інгенол 3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4--ілметил)карбамат), інгенол 3-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілукарбамат), інгенол 3-(М-метил-М-(З-метоксифеніл)карбамат), інгенол 3-(М-циклобутил-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-аліл-М-метилкарбамат), інгенол 3-(М-метил-М-проп-2-інілкарбамат), інгенол 3-(М-метил-М-(4-метилтіазол-2-ілукарбамат) або інгенол 3-(М-(4-ціанофеніл)-М-метилкарбамат).
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування як лікарського препарату при лікуванні.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування при лікуванні, запобіганні, полегшенні перебігу або профілактиці фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією.
23. Сполука за п. 22, де розлад або захворювання вибрано з шкірних бородавок, генітальних Зо бородавок, актинового кератозу, плоскоклітинної карциноми (500), базальноклітинної карциноми (ВСС), злоякісного лентиго, внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки, анальної внутрішньоепітеліальної неоплазії або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви.
24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для отримання фармацевтичного лікарського препарату.
25. Застосування сполуки за п. 24 для отримання лікарського препарату для лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією.
26. Застосування за п. 25, де розлад або захворювання вибрано зі шкірних бородавок, генітальних бородавок, плоскоклітинної карциноми (5СС), базальноклітинної карциноми (ВСС), злоякісного лентиго, внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки, анальної внутрішньоепітеліальної неоплазії або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви.
27. Спосіб запобігання, лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією, який включає введення потребуючому цього індивіду сполуки за будь-яким з пп. 1-20.
28. Спосіб за п. 27, де розлад або захворювання вибрано зі шкірних бородавок, генітальних бородавок, плоскоклітинної карциноми (500), базальноклітинної карциноми (ВСС), злоякісного лентиго, внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки, анальної внутрішньоепітеліальної неоплазії або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування при лікуванні або полегшенні перебігу захворювань або розладів по косметичних показаннях.
30. Сполука за п. 29, де косметичне показання вибране з фотоураження шкіри або себорейного кератозу.
31. Застосування сполуки за п. 24 для отримання лікарського препарату для лікування або полегшення перебігу захворювань або розладів по косметичних показаннях.
32. Застосування за п. 31, де косметичне показання вибране з фотоураження шкіри або себорейного кератозу.
33. Спосіб лікування або полегшення перебігу захворювань або розладів по косметичних показаннях, який включає введення потребуючому цього індивіду сполуки за будь-яким з пп. 1-
20.
34. Спосіб за п. 33, де косметичне показання вибране з фотоураження шкіри або себорейного кератозу.
35. Застосування сполуки за п. 24 при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів.
36. Застосування сполуки за п. 24 при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію вивільнення І/-8 з кератиноцитів.
37. Застосування сполуки за п. 24 при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на індукцію некрозу.
38. Спосіб запобігання, лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічного захворювання або розладу, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів, який включає введення потребуючому цього індивіду сполуки за будь-яким з пп. 1-20.
39. Спосіб запобігання, лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічного захворювання або розладу, реагуючого на стимуляцію вивільнення ІІ-8 з кератиноцитів, який включає введення потребуючому цього індивіду сполуки за будь-яким з пп. 1-20.
40. Спосіб запобігання, лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічного захворювання або розладу, реагуючого на індукцію некрозу, який включає введення потребуючому цього індивіду сполуки за будь-яким з пп. 1-20.
41. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування при лікуванні або полегшенні перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів.
42. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування при лікуванні або полегшенні перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію вивільнення ІЇ -8 з кератиноцитів.
43. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування при лікуванні або полегшенні перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на індукцію некрозу.
44. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятний стереоізомер або сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
45. Фармацевтична композиція за п. 44, де композиція придатна для топічного введення. Зо
46. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятний стереоізомер або сіль в комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними засобами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201061426378P | 2010-12-22 | 2010-12-22 | |
| PCT/DK2011/000154 WO2012083953A1 (en) | 2010-12-22 | 2011-12-22 | Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112171C2 true UA112171C2 (uk) | 2016-08-10 |
Family
ID=56707090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201309048A UA112171C2 (uk) | 2010-12-22 | 2011-12-22 | Інгенол-3-ацилати iii і інгенол-3-карбамати |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA112171C2 (uk) |
-
2011
- 2011-12-22 UA UAA201309048A patent/UA112171C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2572549C2 (ru) | Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы | |
| AU2022209266A1 (en) | Methods of treating schizophrenia | |
| CN104136442A (zh) | 作为离子通道调节剂的吡喃-螺环哌啶酰胺类 | |
| EP2864290B1 (en) | 3-o-heteroaryl-ingenol | |
| UA112171C2 (uk) | Інгенол-3-ацилати iii і інгенол-3-карбамати | |
| CN116096361A (zh) | 新型环烯酮化合物或其盐 | |
| CA3142963A1 (en) | Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent | |
| CN102267984B (zh) | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| RU2803499C1 (ru) | Регуляторы производных стероидов, способ их получения и их применение | |
| JP2002275057A (ja) | 発癌プロモーション抑制組成物 |