CN102267984B - 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式I化合物或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及所述化合物的制备方法，包含所述化合物的组合物，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病和/或病症的药物中的用途，或者在制备作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。根据本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。

Description

4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及如通式I所示的具有免疫调节活性的新型4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物，它们的制备方法，以及它们在预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，以及器官移植和过敏性疾病中的应用，或作为工具药用于研究免疫系统功能或其功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
自身免疫性疾病是严重危害人类健康的重大疾病，是常见的多发性慢性病。慢性肾炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎及胰岛素依赖型糖尿病等均属于自身免疫性疾病，一般认为其发病机理与机体的免疫功能紊乱有关，目前临床上通常采用激素类药物(如可的松和皮质酮等)与免疫抑制药物(如环胞菌素A、环磷酰胺和FK506等)来缓解病情。为了控制病情的发展，病人往往需要长期甚至终生服用上述药物。但是激素类药物和免疫抑制药物的长期应用易导致免疫功能低下，出现诸如柯兴氏综合征，甚至发生严重的感染和肿瘤等副作用。因此，自身免疫性疾病目前尚缺乏有效的预防和/或治疗手段。
现代免疫学认为，自身免疫性疾病的发生并不是由于免疫能力过强，而是由于免疫系统功能紊乱所引起，且常伴随着免疫缺陷的产生。自身免疫性疾病可能因免疫缺陷经多种途径引发，其中因免疫缺陷不能及时有效清除抗原或病原体而引起持续感染是最主要的原因；而且多种免疫缺陷直接与自身免疫疾病相关。因此，用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病只是治标不治本，长期应用反而会出现严重副作用；只有应用免疫调节剂将失衡免疫系统功能调节至正常，才是对自身免疫性疾病标本兼治的有效方法。
目前已报道的小分子非肽类免疫调节剂包括核苷类似物(如咪喹莫特等)、沙利度胺类似物、4-羟基-2-氧代喹啉-3-酰胺(如Linomide，FR137316和ABR-215062)，及其它酰胺类化合物如来米氟特和阿克他利等[贺俊峰，恽榴红.中国新药杂志，2005，14(5)：547-50]。中国专利申请200510063145.7中首次公开了4-羟基喹啉-3-酰胺如N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-4-羟基-7-甲氧基(H-1521)具有显著的免疫调节作用[另见He J-F，Yun L-H，Yang，R-F，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(12)：2980-5]，但尚未有产品用于临床。
发明内容
本发明的目的在于寻找并开发可用于预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等中的一种或多种，和/或器官移植和过敏性疾病/或，和/或毒副作用较低的有效药物。
本发明人令人意外地发现一类4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物，在其中的酰胺氮原子上引入含氧基团时，也具有免疫调节作用，和/或具有更佳的生物活性和/或较低的毒副作用。本发明基于上述发现得以完成。
发明概述
本发明第一方面提供以下式I化合物
或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中：
L表示CH2CH2、CH2CH2CH2(R3＝H时)，或CH2CH、CHCH2、
CHCH2CH2、CH2CHCH2、CH2CH2CH；
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、或β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基；或者
R1和R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起
形成3-9元环状结构(例如高吗啉环、取代的吗啉环、
取代的高吗啉环，例如基团部分选自：
)，或
R1与R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分L
中的部分或全部碳原子一起形成3-9元环状结构(例
如四氢呋喃环、四氢吡喃环、取代的四氢呋喃环、
取代的四氢吡喃环，例如基团部分选自：
R4和R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；X为N，Y为CH；或者
X为N-Me，Y为C＝O；
其中，每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基(例如R3’)各自独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-8烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-8芳酰氧基或C1-8烃酰胺基；杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-8烃胺基、C1-8烃酰氧基、C6-8芳酰氧基或C1-8烃酰胺基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供以下式I化合物
或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中：
L表示CH2CH2、CH2CH2CH2(R3＝H时)，或CH2CH、CHCH2、CHCH2CH2、CH2CHCH2、CH2CH2CH；
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、取代C3-8环烷烃基、C4-8芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、或β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基；或者
R1和R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成4-8元环状结构(例如高吗啉环、取代的吗啉环、取代的高吗啉环，例如基团部分选自：
)，或
R1与R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分L
中的部分或全部碳原子一起形成4-8元环状结构(例
如四氢呋喃环、四氢吡喃环、取代的四氢呋喃环、
取代的四氢吡喃环，例如基团部分选自：
R4和R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1至3个卤素取代的C1-6烷基
X为N并且Y为CH，或者
X为N-Me并且Y为C＝O；
其中，每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基(例如R3’)各自独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-8烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-8芳酰氧基或C1-8烃酰胺基；杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-8烃胺基、C1-8烃酰氧基、C6-8芳酰氧基或C1-8烃酰胺基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物为以下式
Ia或Ib化合物：
或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中：
L表示CH2CH2、CH2CH2CH2(R3＝H时)，或CH2CH、CHCH2、CHCH2CH2、CH2CHCH2、CH2CH2CH；
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C5-8芳香基、取代的C5-8芳香基、C3-8杂环烷基、取代的C3-8杂环烷基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、或β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基；或者
R1和R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成4-8元环状结构(例如高吗啉环、取代的吗啉环、
取代的高吗啉环，例如基团部分选自：
)，或
R1与R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分L中的部分或全部碳原子一起形成4-8元环状结构(例如四氢呋喃环、四氢吡喃环、取代的四氢呋喃环、
取代的四氢吡喃环，例如基团部分选自：
R4和R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1至3个卤素取代的C1-6烷基；
每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基(例如R3’)各自独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、任选被1至3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物为以下式Ia或Ib化合物：
或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中：
L表示CH2CH2、CH2CH2CH2(R3＝H时)，或CH2CH、CHCH2、CHCH2CH2、CH2CHCH2、或CH2CH2CH；
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C5-8芳香基、取代的C5-8芳香基、C3-8杂环烷基、或取代的C3-8杂环烷基；或者基团部分形成选自以下的基团：
，或
基团部分形成选自以下的被R3’取代的基团：
，其中，
R1、R2和R3中各存在时的取代基以及R3’各自独立地选自：氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、任选被1至3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
R4和R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1至3个卤素取代的C1-6烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物为以下式Ia或Ib化合物：
或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物，其中：
R2表示氢原子、C1-4烷基；
R3表示氢原子，L表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且R1表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C5-8芳香基、取代的C5-8芳香基、C3-8杂环烷基、或取代的C3-8杂环烷基；或者
包含R3、L和R1的基团部分形成选自以下的被R3’取代的基团：
，其中
R3’各自独立地选自：氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、任选被1至3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
R4和R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1至3个卤素取代的C1-6烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物选自：
4-羟基-7-甲氧基-N-(四氢呋喃-2-甲基)喹啉-3-甲酰胺；
4-羟基-7-甲氧基-N-(3-甲氧丙基)喹啉-3-甲酰胺；
4-羟基-7-甲氧基-N-(2-甲氧乙基)喹啉-3-甲酰胺；
N-(3-乙氧丙基)-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺；
6-氯-N-(3-乙氧丙基)-4-羟基-喹啉-3-甲酰胺；
4-羟基-N-(四氢呋喃-2-甲基)-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰胺；
4-羟基-N-(3-乙氧丙基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酰胺；和
4-羟基-1-甲基-2-氧-N-(四氢呋喃-2-甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺，
或其衍生物、异构体、消旋体、光学异构体、药用盐、或溶剂化物。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面化合物的方法，其包括以下步骤：
1a)在溶剂中，在有或无催化剂存在下，使式IIa所示的酯化合物与式III所示的化合物加热进行反应，得到以下式Ia表示的式I化合物：
；或者
1b)在溶剂中，在有或无催化剂存在下，使式IIb所示的酯化合物与式III所示的化合物加热进行反应，得到以下式Ib表示的式I化合物：
；和任选的
2)使得到的式I化合物进行衍生化、异构体拆分、形成药用盐或溶剂化物的处理，
其中各式中的符号如本发明第一方面所述。
在本发明第二方面所述方法的一个实施方案中，其中所述溶剂选自二苯醚、甲苯或其混合物。
在本发明第二方面所述方法的一个实施方案中，其中所述催化剂为4-二甲胺基吡啶。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述化合物在制备用于预防和/或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病和/或病症的药物中的用途，或者在制备作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。根据本发明第三方面的用途，其中所述自身免疫性疾病和/或病症选自慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，以及器官移植和过敏性疾病。
本发明第三方面还提供了本发明第一方面所述化合物在制备具有免疫系统功能调节活性的药物中的用途。
本发明第四方面提供一种组合物，其包含有效量的至少一种本发明第一方面所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面还提供了一种药物组合物，其中含有至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐，及药用载体或赋形剂。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物在制备可用于预防和/或治疗免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病等中的应用，或作为工具药用于研究免疫功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的用途。
本发明第五方面提供了预防和/或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病等的方法，或用工具药研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其外消旋体或立体异构体，或其药用盐，或者该方法包括在研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的试验中使用本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其外消旋体或立体异构体，或其药用盐。
本发明第六方面提供了可用于预防和/或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病和/或病症，或者可作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的本发明第一方面所述化合物。根据本发明第六方面的用途，其中所述自身免疫性疾病和/或病症选自慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，以及器官移植和过敏性疾病。
发明详述
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
具有本发明特征的通式I化合物及其衍生物尚未见公开报道，其在调节免疫系统功能、预防和/或治疗疾病等方面的用途也尚未见报道。
本发明人经广泛深入研究，现已发现式I所示的化合物，该类化合物可用于预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病。研究表明，式I所示的化合物具有调节免疫系统功能的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节免疫系统功能的作用。
本发明提供了本发明式I化合物所示的新型化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病的药物中用途或作为用于研究免疫系统功能或免疫系统功能紊乱相关的疾病的工具药的用途，
具体地，在一个实施方案中，提供了式I所示的新型化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，或者这些化合物在制备可用于预防和/或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病的药物中用途或作为用于研究免疫系统功能或免疫系统功能紊乱相关的疾病的工具药的用途，
其中：
R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基；或
R1与R2生成3-9元环状结构，特别是高吗啉环、取代的吗啉环、取代的高吗啉环，即或
R1与R3生成3-9元环状结构，特别是四氢呋喃环、四氢吡喃环、取代的四氢呋喃环、取代的四氢吡喃环，即为
R4、R5为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；
L表示CH2CH2、CH2CH2CH2(R3＝H时)，或CH2CH、CHCH2、CHCH2CH2、CH2CHCH2、CH2CH2CH；
X为N，Y为CH；或者X为N-Me，Y为C＝O；
其中，每个带有取代基的基团的取代基(如R3’)选自：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-8烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-8芳酰氧基或C1-8烃酰胺基；杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自：卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-8烃胺基，C1-8烃酰氧基，C6-8芳酰氧基或C1-8烃酰胺基。
在本发明的通式I的结构中，表示可以为单键或双键，例如当X为N并且Y为CH时，其为双键，当X为N-Me并且Y为C＝O时，其为单键。
在本发明的式I化合物中，当一个取代基通过一个键连接到一个环的内部时，其表示该取代基可以在该环的任一个可以取代的位置进行取代，例如对于基团R4和R5及其所在的环其中基团R4和R5可以各自独立地位于该双环的5-、6-、7-、或8-位。对于其它情况亦可作相同解释。当然，在任何情况下，所绘制的结构图中，可以理解为有足够的有效氢使各原子团满足价键要求。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中X为N，Y为CH，即母环为4-羟基-喹啉。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中X为N-Me，Y为C＝O即母环为4-羟基-1-甲基-2-(1H)喹啉酮(即4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉)。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为H、卤素(F、Cl、Br、I)、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、取代的C1-C6烯基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、C1-C6烷氧基、C5-C10芳氧基、取代的C5-C10芳氧基、C1-C6烷胺基、C5-C10芳胺基、取代的芳胺基、二-(C1-C6烷基)胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基、C1-10烃酰胺基、C6-10芳酰胺基、羧基、C1-10烃氧甲酰基、C6-10芳氧甲酰基、氨甲酰基、C1-10烃胺甲酰基、或C6-10芳胺甲酰基；其中所述的杂芳环为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷胺基、C1-10烃酰氧基、C1-10烃酰胺基、C6-10芳酰氧基或C6-10芳酰胺基。在本发明第一方面的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为H、卤素(F、Cl、Br、I)、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；其中所述的杂芳环为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一-、二-或三-卤代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷胺基、C1-10烃酰氧基、C1-10烃酰胺基、C6-10芳酰氧基或C6-10芳酰胺基。在本发明第一方面的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基乙基、或C1-C6烷氧基。在本发明第一方面的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基。在本发明第一方面的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基、或乙氧基。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中X为N，Y为CH。在本发明第一方面的一个实施方案中，X为N-Me，Y为C＝O。在本发明第一方面的一个实施方案中，X为N，Y为CH。
根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中R1为甲基、乙基；R2为H；R3为H、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，本发明提供本发明所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防和/或治疗免疫系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等的药物中的应用，或作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本发明所述式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备具有免疫系统功能调节活性的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其中含有至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐，及药用载体或赋形剂。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物在制备可用于预防和/或治疗免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病等中的应用，或作为工具药用于研究免疫功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的用途。
在一个实施方案中，提供了预防和/或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病等的方法，或用工具药研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其外消旋体或立体异构体，或其药用盐，或者该方法包括在研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的试验中使用本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其外消旋体或立体异构体，或其药用盐。
在一个实施方案中，提供了制备本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐的方法，当式I化合物中X为N，Y为CH时，式I化合物可进一步以式Ia表示，其包括以下步骤：
a)按照专利文献CN1847226A(中国专利申请号200510063145.7)公开的方法以取代苯胺为原料合成酯化合物IIa：
b)在无或无催化剂或溶剂存在下，使步骤a)所得的式IIa酯化合物与以下式III羟基化合物加热反应：
得到式Ia化合物：
当式I化合物中X为N，Y为CH时，式I化合物可进一步以式Ib表示，其包括以下步骤：
a)按照专利文献US4547511与US6875869公开的方法以取代苯胺为原料合成酯化合物IIb：
b)在无或无催化剂或溶剂存在下，使步骤a)所得的式IIb酯化合物与以下式III胺化合物在水存在下加热反应：
得到式Ib化合物：
其中各符号的定义如本发明第一方面式I化合物所述。
本发明中所采用的术语“卤”、“卤素”、“Hal”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。
本发明中所采用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。在本发明一个优选的实施方案中，所述的“烃基”是指烷基包括链烷基和环烷基，特别是链烷基例如C1-C6烷基。
在本发明中，“C1-C6烷基”和“C1-6烷基”具有相同含义，并且是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，其还包括它的子集例如C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基，以及它的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。其它情况亦可作类似解释，例如对于C2-6烯基。
如本文使用的，短语“取代或未取代的C1-C6烷基”是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，其实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基。
对于式I化合物中的X与Y，它们分别可以是N与CH，或N-Me与C＝O。本领域技术人员理解，此处的X与Y应当满足它们所在的六元环的化合价要求。例如，当X为N，Y为CH时，则该六元环与苯环形成喹啉环；当X为N-Me，Y为C＝O时，则该六元环与苯环形成1-甲基喹啉-2(1H)-酮环(即1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉环)。
根据本发明的第一方面，通式I所示的化合物，R1、R2、R3优选为H、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基、二乙胺基、氨甲酰基、甲硫基或苯氧基；R4、R5优选为H、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲氧基或2-甲硫基；
X优选为N或N-Me；Y优选为CH或C＝O。
根据本发明的第一方面，通式I所示的化合物，R1优选为甲基或乙基；R2优选为H、甲基或乙基；R3优选为H、甲基，乙基或2-甲氧基；或者，为甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧乙基、乙氧丙基、四氢呋喃-2-甲基或四氢吡喃-2-甲基；R4、R5为H、F、Cl、三氟甲基、甲氧基或甲硫基；
X优选为N或N-Me；Y优选为CH或C＝O。
根据本发明的式I化合物，其优选下文实施例的化合物。
在本发明的优选实施方案中，所述的化合物为4-羟基-7-甲氧基-N-(四氢呋喃-2-甲基)喹啉-3-甲酰胺。
根据本发明的教导，本领域技术根据已有知识可以合成本发明式I化合物。当X为N，Y为CH时，式I可进一步以式Ia表示。可用下列合成路线1合成目标化合物Ia。即以取代的苯胺与氧甲叉丙二酸酯缩合为取代的烯胺，再强热下快速缩合为取代的4-羟基-喹啉-3-羧酸酯IIa，然后酯IIa与相应的胺III在加热缩合制得目标化合物Ia。
目标化合物合成路线1
而当X为N-Me，Y为C＝O时，式I则可进一步以式Ib表示，可用下列合成路线2合成目标化合物Ib。即以取代的邻氨基苯甲酸为原料，与光气、二光气、三光气或氯甲酸酯缩合为取代的靛红酸酐，再与碘甲烷在碱存在下N-甲基化，进而与丙二酸酯在碱作用下缩合为取代的4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮-3-羧酸酯(即4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-羧酸酯)IIb，然后与相应的胺III缩合制得目标化合物酰胺Ib。
目标化合物的合成路线2
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
根据本发明，本发明中所用术语“免疫系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病”是指因免疫系统功能紊乱直接或间接引起的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病等。
根据本发明，式I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成的盐。酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、钠和钾盐；碱土金属盐例如但不限于钙和镁盐；有机碱盐例如但不限于二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明，式I化合物可以存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
根据本发明，式I化合物及其立体异构体在预防和/或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病等的药物中的用途，所述药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I化合物，或其异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防和/或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
具体实施方式
实施例
本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的任何限制。
中间体取代的4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯的制备
通法：参照中国专利200510063145.7公开的方法合成。
1、6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
4-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯：将7.00g(0.055mol)对氯苯胺和12.00g(0.056mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯溶于50mL甲苯，于100℃左右反应5小时，减压蒸去溶剂，得白色固体，石油醚重结晶，得针状晶体14.25g，mp 56-57℃，收率87.1％。
6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯：将14.20g(0.048mol)4-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯溶于100mL二苯醚，于250℃左右反应0.5小时，冷却到室温，滤集固体，依次以石油醚、乙醇、乙醚洗涤，得灰色固体11.22g，mp＞300℃，收率93.5％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：12.481(1H，br-s)，8.586(1H，s)，8.078(1H，d，J＝2.24Hz)，7.757(1H，dd，J1＝8.86Hz，J2＝2.24Hz)，4.222(2H，q，J＝7.00Hz)，1.281(3H，t，J＝7.00Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：172.956(C＝O)，164.871(C-OMe)，162.278(C-OH)，144.906(NCH)，140.825(C＝N)，121.355(C-COH)，114.223(CH＝C)，109.723(C-CO)，100.112(C-CH＝CH)，59.533(O-CH 2 )，55.605(OCH 3 )，14.377(CH 3 -CH2)；MS(ESI，m/z)：369.9(M+Na+)，247.9(M+H+)，201.7(ArCO+，100％)。
2、4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羟酸乙酯的合成
按照6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法以3-甲氧基苯胺代替4-氯苯胺制备，mp 290-292℃，收率60.8％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：12.101(1H，s)，8.482(1H，d，J＝5.42Hz)，8.052(1H，d，J＝9.80Hz)，6.91-7.01(2H，m)，4.203(2H，q，J＝7.00Hz)，3.861(3H，s)，1.273(3H，t，J＝7.00Hz).
3、4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
按照6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法以3-三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺制备，mp＞300℃，收率84.4％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.698(1H，s)，8.347(1H，d，J＝7.56Hz)，7.997(1H，s)，7.825(1H，d→s)，7.711(1H，dd→d，J＝7.56Hz)，4.233(2H，q，J＝7.00Hz)，1.290(3H，t，J＝7.00Hz).
中间体4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
参照专利文献[Edgar E，et al.US4547511(1982)；Jansson K.US6875869(2005)]公开的方法，以邻氨基苯甲酸为原料合成。
目标化合物的合成
通法：参照中国专利200510063145.7公开的方法合成。
实施例1：4-羟基-7-甲氧基-N-(四氢呋喃-2-甲基)喹啉-3-甲酰胺 (化合物1)的合成
在装有温度计及氮气保护装置的三颈瓶中，加入1.26g(5.1mmol)4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯和2.06g(20.4mmol)2-四氢呋喃甲胺及20mL二苯醚，加热搅拌溶解。升高温度到220-230℃，反应0.5h，停止加热。冷却至45℃左右，加入45mL石油醚，析出固体，冷却到室温，滤集固体，依次石油醚、无水乙醇和无水乙醚洗涤，得目标化合物，需要时硅胶柱纯化得粉末状固体1.32g，mp 226-228℃，收率85.7％。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：10.459(1H，t，J＝6.72Hz)，10.085(1H，br-s )，8.436(1H，d，J＝6.72Hz)，8.312(1H，d，J＝8.96Hz)，7.014(1H，dd，J1＝8.96Hz，J2＝2.52Hz)，6.813(1H，d，J＝2.52Hz)，4.153(1H，m)，3.947(1H，m)，3.909(3H，s)，3.800(1H，m)，3.673(1H，m)，3.566(1H，m)，2.027(1H，m)，1.913(2H，m)，1.680(1H，m)；MS(ESI，m/z)：627.3(2M+Na+)，605.4(2M+H+)，325.2(M+Na+)，303.2(M+H+)，202.1(ArCO+)。
实施例2：4-羟基-7-甲氧基-N-(3-甲氧丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合 物2)的合成
按照实施例1的方法，以3-甲氧基丙胺代替2-四氢呋喃甲胺为原料进行同样合成，mp148-150℃，收率82.4％。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：10.365(1H，t→br-s)，10.161(1H，br-s)，8.746(1H，d，J＝6.72Hz)8.342(1H，d，J＝8.96Hz)，7.044(1H，dd，J1＝8.96Hz，J2＝2.24Hz)，6.854(1H，d，J＝2.24Hz)，3.917(3H，s)，3.604(2H，t，J＝5.44Hz)，3.507(2H，t，J＝6.16Hz)，3.353(3H，s)，1.927(2H，pent，J＝6.16、5.44Hz)；MS(ESI，m/z)：313.0(M+Na+)，291.0(M+H+，100％)，201.9(ArCO)+，148.9(+H+)。
实施例3：4-羟基-7-甲氧基-N-(3-甲氧乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合 物3)的合成
按照实施例1的方法，以2-甲氧基乙胺代替2-四氢呋喃甲胺为原料进行同样合成，mp198-200℃，收率73.2％。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：10.365(1H，t→br-s)，10.515(1H，br-s)，8.746(1H，d，J＝6.16Hz)，8.328(1H，d，J＝9.24Hz)，7.019(1H，dd→d，J＝8.96Hz)，6.854(1H，dd→s)，3.900(3H，s)，3.732(2H，t，J＝5.32Hz)，3.600(2H，t，J＝5.43Hz)，3.393(3H，s)；MS(ESI，m/z)：399.0(M+Na+)，277.1(M+H+)，201.9(ArCO+，100％)，148.9(+H+)。
实施例4：N-(3-乙氧丙基)-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺(化合 物4)的合成
按照实施例1的方法，以3-乙氧基丙胺代替2-四氢呋喃甲胺为原料进行同样合成，硅胶柱层析纯化，mp 190-192℃，收率64.1％。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：11.619(1H，d，J＝5.88Hz)，10.590(1H，t，J＝5.60Hz)，8.787(1H，d，J＝6.44Hz)，8.321(1H，d，J＝9.24Hz)，7.044(1H，dd，J1＝8.96Hz，J2＝1.96Hz)，6.854(1H，d，J＝1.96Hz)，3.898(3H，s)，3.643(2H，t，J＝6.44Hz)，3.507(2H，t，J＝6.16Hz)，3.478(2H，q，J＝7.00Hz)，1.934(2H，pent，J＝6.44Hz)，1.171(3H，t，J＝7.00Hz)；MS(ESI，m/z)：631.4(2M+Na+)，327.2(M+Na+)，305.2(M+H+)，201.9(ArCO)+，148.9(+H+，100％)。
实施例5：6-氯-N-(3-乙氧丙基)-4-羟基-喹啉-3-甲酰胺(化合物5) 的合成
按照实施例1的方法，以3-乙氧基丙胺代替2-四氢呋喃甲胺，并以6-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯代替4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯为原料进行同样合成，mp 292-294℃，收率72.6％。
实施例6：4-羟基-N-(四氢呋喃-2-甲基)-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰 胺(化合物6)的合成
按照实施例1的方法，以4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯代替4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯为原料进行同样合成，mp285-287℃，收率75.0％。1H-NMR(d6-DMSO，ppm)δ：9.995(1H，t，J＝6.16Hz)，8.904(1H，s)，8.455(1H，d，J＝6.72Hz)，8.084(1H，d→s)，7.784(1H，dd→d，J＝8.96Hz)，3.962(1H，m)，3.819(1H，m)，3.666(1H，m)，3.505(1H，m)，1.76-1.98(3H，m)，1.50-1.61(1H，m)。
实施例7：N-(3-乙氧丙基)-4-羟基-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰胺(化 合物7)的合成
按照实施例1的方法，以3-乙氧基丙胺代替2-四氢呋喃甲胺，并以4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯代替4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯为原料进行同样合成，mp 285-287℃，收率75.0％。
实施例8：4-羟基-1-甲基-2-氧-N-(四氢呋喃-2-甲基)-1，2-二氢喹啉 -3-甲酰胺的合成
称取1.00g(4.0mmol)4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，溶于50mL干燥甲苯，搅拌下加入1.00g(9.9mmol)2-四氢呋喃甲胺和0.10g 4-二甲胺基吡啶，加热慢慢蒸馏，同时将生成的乙醇带出，如此反应过夜到基本完成，冷却，以稀盐酸洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入石油醚，析出浅黄色固体，得1.00g，mp 112-113℃，收率82.6％。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：10.555(1H，br-s)，8.216(1H，dd，J1＝8.12Hz，J2＝1.40Hz)，7.689(1H，dtd，J＝7.84Hz，J2＝1.40Hz)，7.360(1H，dd→d，J＝8.68Hz)，7.305(1H，dsd，J1＝7.84Hz，J2＝0.84Hz)，4.124(1H，m)，3.962(1H，m)，3.698(1H+3H，m+s)，3.452(1H，m)，1.86-2.10(3H，m)，1.61-1.71(1H，m)。
下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。
生物效应实验1：对Balb/c小鼠脾细胞体外增殖的影响
雌性Balb/c小鼠断头处死后，无菌取脾制备单细胞悬液，低渗处理破坏红细胞，台盼蓝染色证明细胞存活率＞95％。调细胞浓度至5×106/ml，取100μL细胞悬液加入96孔培养板，并加入50μL相应浓度的化合物溶液及50μL Con A(终浓度1μg/mL)或LPS(终浓度10μg/mL)，对照孔以RPMI 1640培养液代替，置37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱中孵育56h，每孔加入20μL 3[H]-TdR(比活性20Ci/mmol，10μCi/mL)，继续培养至72h。以96型细胞收集仪收集细胞于玻璃纤维滤纸上，干燥后加入闪烁液，于微量液体闪烁计数仪上测cpm值，结果以抑制率表示，抑制率＝(对照孔cpm值-实验孔cpm值)/对照孔cpm值×100％。
结果表明，4-羟基喹啉-3-甲酰胺类化合物对Con A及LPS诱导的增殖反应均具有明显的抑制作用(结果见表1)。
表1 4-羟基喹啉-3-甲酰胺类化合物对脾细胞增殖反应的影响
注：n＝3，*p＜0.05，**p＜0.01.
生物效应实验2、对慢性移植物抗宿主病小鼠尿蛋白的影响
无菌取DBA/2小鼠脾脏，低渗处理破坏红细胞，制成单细胞悬液，调细胞浓度至2.0×108/ml。(C57BL/6×DBA/2)F1(BDF1)小鼠尾静脉注射上述淋巴细胞悬液0.5ml/只，共2次，间隔7d。小鼠置代谢笼中，禁食，自由饮水，收集24h尿液。尿蛋白测定采用Bradford法。
结果表明，化合物1对慢性移植物抗宿主病肾炎小鼠具有明显的治疗作用(结果见表2)。
表2  化合物1对慢性移植物抗宿主病肾炎小鼠的治疗作用
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较；#P＜0.05，###＜0.01，与模型组比较；单因素K水平方差分析，SNK检验，n＝5-7
生物效应实验3：对慢性移植物抗宿主病小鼠血清总IgG的影响
以1μg/mL羊抗小鼠IgG包被酶联板，4℃过夜。PBS-T液洗板3次，5％FCS封闭酶联板1h，每孔加入100μL 1∶10稀释的待测样品，37℃温育45min。每孔加入100μL 1∶1000稀释的HRP标记羊抗小鼠IgG抗体，37℃温育30min。以上每次孵育后，用PBS-T液洗板3次，甩干。每孔加入100μL 0.1mg/mL的TMB溶液，37℃显色10-15min，待显色满意后，每孔加入50μL H2SO4(2M)以终止显色。酶联仪(λ＝450nm)测定光密度值(用试剂空白孔调零)。结果表明，化合物1能显著降低肾炎小鼠血清IgG水平，对于抗体生成反应有明显的抑制作用(结果见表2)。
表3  化合物1对慢性移植物抗宿主病肾炎小鼠血清总IgG的影响
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与模型组比较；单因素K水平方差分析，SNK检验，n＝5-7
生物效应实验4：化合物1对小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞炎 性细胞因子分泌的影响
RAW264.7细胞以含10％FBS的RPMI 1640于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱培养。取对数生长期细胞，0.25％胰蛋白酶消化，接种于96孔板(2×104/孔)，置37℃、5％CO2培养箱培养6h。待细胞贴壁良好后，加入等体积RPMI 1640或LPS(终浓度为1μg/mL)及不同浓度药物，继续培养24h。收集上清，-20℃冷冻保存，用于细胞因子测定。TNF-α测定采用商品化ELISA试剂盒，按说明书进行操作。结果表明，化合物1能显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞TNF-α分泌，对巨噬细胞功能具有显著的抑制作用(结果见表4)。
表4  化合物1对RAW264.7细胞TNF-α分泌的影响
注：**P＜0.01，与对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与LPS组比较；n＝3。
生物效应实验5：化合物2对小鼠迟发性超敏反应的影响
雄性Balb/c小鼠，实验d1按体重随机分组，并用褪毛器祛除腹部毛发，用浓度为5％的DNCB丙酮-花生油溶液20μL涂小鼠腹部皮肤以诱导DTH反应；实验d8，用浓度为2.5％的DNCB丙酮-花生油溶液10μL涂抹小鼠右侧双面耳部，对侧涂相同体积丙酮-花生油溶液。各组小鼠致敏后立即给药，1次/日，连续给药至实验d10处死小鼠。小鼠脱臼处死后剪下双侧耳片，用直径为7mm的打孔器于固体石蜡板上取耳片称重。实验结果以耳肿胀度表示，耳肿胀度＝攻击侧耳片重量-对照侧耳片重量。结果表明，化合物1能显著减轻小鼠耳肿胀，对迟发性超敏反应有明显的抑制作用(结果见表5)。
表5化合物1对迟发性超敏反应小鼠耳肿胀度的影响
注：**P＜0.01，与对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01，与模型组比较；n＝10。
生物效应实验6：4-羟基喹啉-3-甲酰胺类化合物对原代培养心肌 细胞存活的影响
取出生1d Wistar乳鼠6-8只，断头处死。无菌取出心脏，剪取心尖部，PBS漂洗3次。用眼科剪将心尖部心肌在冰浴中剪成糊状(约1～3mm3)，加入10倍体积0.08％胰酶吹打均匀后，37℃水浴消化10min，弃上清。加入10ml 0.08％胰酶继续消化3～4次，每次15min，间隔5min振荡混匀一次。收集每次消化上清，过200目筛，用含20％FBS的DMEM培养液终止消化。细胞置37℃、5％CO2培养箱贴壁2h，2h后吸出尚未贴壁的细胞悬液，以2×105/ml浓度置培养瓶继续培养。在培养的前3d加入0.01mM BrdU以抑制成纤维细胞的增殖。3d后以0.25％胰酶消化细胞，调细胞浓度至2×105/ml接种于96孔板(2×104/孔)，于细胞培养箱中培养6h。待细胞贴壁良好后，加入等体积不同浓度化合物，37℃、5％CO2培养箱孵育24h。结束前4h每孔加入0.25％MTT 20μl，然后加入100μl的10％酸化SDS，于细胞培养箱中继续孵育以溶解结晶。16小时后取出细胞培养板，用酶标仪测定OD值，以570nm做检测波长，630nm为参比波长。结果以抑制率表示，抑制率＝(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100％。
结果表明，4-羟基喹啉-3-甲酰胺类化合物对原代培养心肌细胞存活率的影响低于H1521(结果见表6)。
表6  4-羟基喹啉-3-甲酰胺类化合物对原代培养心肌细胞抑制率的影响
注：n＝3，*p＜0.05，**p＜0.01.

Claims (8)

1.以下式Ia或Ib化合物：
或其药用盐，其中：
R2表示氢原子、C1-6烷基；
基团部分形成选自以下的被R3’取代的基团：
其中，R3’为氢原子；
R4和R5各自独立地表示氢、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷基，其中所述取代基为卤素。
2.权利要求1的化合物，其为以下式Ia或Ib化合物：
或其药用盐，其中：
R2表示氢原子、C1-4烷基；
包含R3、L和R1的基团部分形成选自以下的被
R3’取代的基团：其中R3’为氢原子；
R4和R5各自独立地表示氢、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷基，其中所述取代基为卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其选自：
4-羟基-7-甲氧基-N-(四氢呋喃-2-甲基)喹啉-3-甲酰胺；
4-羟基-N-(四氢呋喃-2-甲基)-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰胺；
和
4-羟基-1-甲基-2-氧-N-(四氢呋喃-2-甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺，
或其药用盐。
4.制备权利要求1-3任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：
1a)在溶剂中，在有或无催化剂存在下，使式IIa所示的酯化合物
与式III所示的化合物加热进行反应，得到以下式Ia表示的式I化合物：
或者
1b)在溶剂中，在有或无催化剂存在下，使式IIb所示的酯化合物
与式III所示的化合物加热进行反应，得到以下式Ib表示的式I化合物：
和任选的
2)使得到的式I化合物进行形成药用盐的处理，
其中各式中的符号如权利要求1-3任一项所述。
5.根据权利要求4的方法，其中所述溶剂选自二苯醚、甲苯或其混合物。
6.权利要求1-3任一项的化合物在制备用于预防和／或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病和／或病症的药物中的用途，或者在制备作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述自身免疫性疾病和／或病症选自慢性肾炎、多发性硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病，以及器官移植和过敏性疾病。
8.一种组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1-3任一项的化合物，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
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