WO2011150682A1 - 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2011150682A1
WO2011150682A1 PCT/CN2011/000929 CN2011000929W WO2011150682A1 WO 2011150682 A1 WO2011150682 A1 WO 2011150682A1 CN 2011000929 W CN2011000929 W CN 2011000929W WO 2011150682 A1 WO2011150682 A1 WO 2011150682A1
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hydrocarbyl
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hydroxy
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张永祥
杨日芳
肖智勇
王艳芳
周文霞
恽榴红
陈少辉
贺俊峰
王好山
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel 4-hydroxyquinoline-3-amide derivative having immunomodulatory activity as shown in Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof, a process for the preparation thereof, and the like
  • immune dysfunction-related autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus, as well as organ transplantation and allergic diseases Use, or as a tool for the study of immune system function or a disorder associated with its dysfunction, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • Autoimmune diseases are major diseases that seriously endanger human health and are common multiple chronic diseases.
  • Chronic nephritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus are all autoimmune diseases. It is generally believed that the pathogenesis is related to the immune dysfunction of the body.
  • hormones are usually used clinically.
  • Drugs such as cortisone and corticosterone
  • immunosuppressive drugs such as cyclosporin A, cyclophosphamide and FK506, etc.
  • patients In order to control the development of the disease, patients often need to take the above drugs for a long time or even for life.
  • long-term use of hormonal drugs and immunosuppressive drugs may lead to low immune function, such as Cushing's syndrome, and even serious side effects such as infections and tumors. Therefore, there is currently no effective prevention and/or treatment for autoimmune diseases.
  • autoimmune diseases occur not because of excessive immunity, but because of immune system dysfunction, and often accompanied by immunodeficiency.
  • Autoimmune diseases may be caused by various ways of immunodeficiency, in which continuous infection is caused by immunodeficiency and timely elimination of antigens or pathogens is the most important cause; and various immunodeficiencies are directly related to autoimmune diseases.
  • causes Therefore, the treatment of autoimmune diseases with immunosuppressive agents is only a temporary solution, and long-term application may cause serious side effects; only the application of immunomodulators to regulate the imbalance of immune system function to normal, is an effective method for treating both autoimmune diseases and specimens. .
  • nucleoside analogs such as imiquimod, etc.
  • thalidomide analogs such as Linomide, FR137316 and ABR-215062
  • other amide compounds such as effluent and aktaly [He Junfeng, ⁇ ⁇ red.
  • the object of the present invention is to find and develop an autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus which are useful for preventing and/or treating immune dysfunction.
  • an autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus which are useful for preventing and/or treating immune dysfunction.
  • an effective drug for organ transplantation and allergic diseases/or, and/or lower toxic side effects are useful for preventing and/or treating immune dysfunction.
  • the present inventors have surprisingly discovered a class of 4-hydroxyquinoline-3-amide derivatives which, when incorporated into an amide nitrogen atom, also have immunomodulatory effects, and/or have better organisms. Active and / or lower toxic side effects.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the first aspect of the invention provides a compound of formula I below
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a saturated or unsaturated linear or branched aliphatic hydrocarbon of Cwo, a C 3 -1 () cycloalkane group, a substitution. a cycloalkane group, a c 4 _ 10 aromatic hydrocarbon group, a substitution c s . 2 .
  • R 1 and R 2 together with an oxygen atom and a nitrogen atom respectively bonded to both of them form a 3-9 membered cyclic structure (for example, a high morpholine ring, a substituted morphine ring, a substituted high morpholine ring,
  • R 1 and R 3 together with an oxygen atom respectively bonded to both of them and a part or all of the carbon atoms in the moiety L form a 3-9 membered cyclic structure (for example, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a substituted tetrahydrofuran). Ring, substituted tetrahydropyran ring, such as a moiety
  • R 4 and R 5 each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, chloro, nitro, Cwo hydrocarbyl, C 4 -6 aromatic hydrocarbon, d 6 alkoxy, d 6 alkylthio, mono-, di- or trihalogenated 6 alkyl, amino,. Hydrocarbon amino group. Hydrocarbyloxy,. Aroyloxy or C ⁇ ohydrocarbylamino;
  • X is N, Y is CH; or
  • X is N-Me and Y is C-0;
  • each of the substituent-bearing groups or the substituents in the group moiety are each independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, nitro, .
  • a heterocyclic ring means a mono- or fused heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, each having The substituent of the substituent group is selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, nitro, CL 6 hydrocarbyl, C 4 -6 aromatic hydrocarbon, -6 alkoxy, d. 6 alkylthio, one, two or three d_ 6 haloalkyl group, an amino group, an amino group d_ 8 hydrocarbons, hydrocarbons d_ 8 acyloxy, C 6 - 8 aroyloxy d_ 8 hydrocarbon or an acylamino group.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, c 2 -6 alkynyl, c 3 -8 cycloalkyl, substituted c 3 -8 cycloalkane , c 4 -8 aromatic hydrocarbon group, substituted
  • C s _ 2 () aromatic hydrocarbon group, C 3 _ 2 o heterocycloalkyl group, substituted C 3 _ 2 o heterocycloalkyl group, ⁇ -hydroxy C 2 -20 hydrocarbon group, .
  • R 1 and R 2 together with an oxygen atom and a nitrogen atom respectively bonded to both of them form a 4-8 membered cyclic structure (for example, a high morpholine ring, a substituted morpholine ring, a substituted high morpholine ring,
  • the group portion is selected from: ), or
  • R 1 and R 3 together with an oxygen atom respectively bonded to both of them and a part or all of the carbon atoms in the moiety L form a 4-8 membered cyclic structure (for example, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyridyl group, a substituted tetrahydrofuran ring, Substituted tetrahydropyran ring, such as a moiety
  • R 4 and R s each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, amino, d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 1 to 3 halogen substituted the d_ 6 alkyl
  • X is N and Y is CH, or
  • each of the substituent-bearing groups or the substituents in the group moiety are each independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, nitro, Cwo hydrocarbyl, C 4 .6 aromatic hydrocarbon group , d- 6 alkoxy, d_ 6 alkylthio, mono-, di- or tri-haloalkyl d.6 alkyl, amino, the CM hydrocarbon group, a hydrocarbon acyloxy, C 6 _ 8 acyloxy or aryloxy hydrocarbon d_ 8
  • the amide group; the heterocyclic ring refers to a mono- or fused heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, and the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, d_ 6 hydrocarbyl, C 4 _ 6 aromatic hydrocarbon group, d_ 6 alkoxy,
  • the compound provided is a compound of the formula:
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a d 6 alkyl group, a C 2 . 6 alkenyl group,
  • R 1 and R 2 together with an oxygen atom and a nitrogen atom respectively bonded to both of them form a 4-8 membered cyclic structure (for example, a high morpholine ring, a substituted morpholine ring, a substituted high morpholine ring, , or
  • R 1 and R 3 together with an oxygen atom respectively bonded to both of them and a part or all of the carbon atoms in the moiety L form a 4-8 membered cyclic structure (for example, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a substituted tetrahydrofuran). Ring, substituted tetrahydropyran ring, such as a moiety
  • R 4 and R s each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, amino, d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 1 to 3 halogen substituted D- 6 alkyl;
  • Each of the substituent-bearing groups or the substituents in the group moiety are each independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, nitro, optionally substituted by 1 to 3 halogens.
  • the compound provided is a compound of the formula: ⁇ or ⁇ :
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a d 6 alkyl group, a C 2 -6 alkenyl group, a c 2 -6 block group, a c 3 -8 cycloalkyl group, a substituted ⁇ : 3 -8 cycloalkyl group, .. c s 8 aromatic group, a substituted C S - 8 aryl, c 3 8 heterocycloalkyl or substituted heterocycloalkyl c 3 _ 8; or Form a group selected from the group consisting of:
  • the group moiety forms a group substituted by R 3 selected from the group consisting of:
  • R 3 selected from the group consisting of:
  • the substituents in the presence of RR 2 and R : and R 3 are each independently selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, and a d- 6 an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogens.
  • Base C 2 -6 alkenyl, C 2-6 block;
  • R 4 and R 5 each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, amino, d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 block, 1 to 3 halogen substituted C" alkyl.
  • the compound provided is a compound of the formula: ⁇ or ⁇ :
  • R 2 represents a hydrogen atom, d. 4 alkyl
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • L represents -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -
  • R 1 represents a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a c 2 -6 alkenyl group, a c 2 -6 block group, c 3 -8 cycloalkyl, substituted
  • R 3 includes a radical moiety of R 3 , L and R 1 which forms R selected from the group consisting of :
  • R3 each independently selected from the group consisting of: a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a d- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogens, a C 2 -6 alkenyl group, a C 2 -6 alkynyl group;
  • R 4 and R 5 each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, amino, d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, 1 to 3 halogen substituted the d_ 6 alkyl.
  • the compound provided is selected from the group consisting of
  • a second aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of the first aspect of the invention, comprising the steps of:
  • the dissolving The agent is selected from the group consisting of diphenyl ether, toluene or a mixture thereof.
  • the catalyst is 4-diaminopyridine.
  • a compound of the first aspect of the invention or a derivative, isomer, racemate, optical isomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the prevention and/or treatment and immunization Use in a drug for systemic dysfunction-related autoimmune diseases and/or disorders, or in the preparation of a medicament for use as a tool for the study of immune system function and disorders associated with immune system dysfunction.
  • the autoimmune disease and/or condition is selected from the group consisting of chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus, and organ transplantation And allergic diseases.
  • the third aspect of the present invention provides the compound of the first aspect of the present invention or a derivative, isomer, racemate, optical isomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for preparing a drug having an immune system function regulating activity Use in.
  • a fourth aspect of the invention provides a composition comprising an effective amount of at least one compound of the first aspect of the invention or a derivative, isomer, racemate, optical isomer, pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof And, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate thereof or an optical isomer thereof , a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition for the preparation of an autoimmune disease associated with prevention and/or treatment of immune system dysfunction such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatic joint Uses such as inflammation and insulin-dependent diabetes mellitus, and in organ transplantation and allergic diseases, or as a tool for the study of immune function and diseases related to immune system dysfunction.
  • an autoimmune disease associated with prevention and/or treatment of immune system dysfunction such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatic joint
  • Uses such as inflammation and insulin-dependent diabetes mellitus, and in organ transplantation and allergic diseases, or as a tool for the study of immune function and diseases related to immune system dysfunction.
  • a fifth aspect of the invention provides for the prevention and/or treatment of autoimmune diseases associated with immune system dysfunction such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, system Methods such as lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus, and methods of organ transplantation and allergic diseases, or methods for studying immune system function and diseases related to immune system dysfunction using a drug, including
  • a subject in need thereof is administered a prophylactically and/or therapeutically effective amount of a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the method comprising the use of a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, or a test thereof, for use in an assay for studying immune system function and a disorder associated with immune system dysfunction Racemic or stereoisomer,
  • a sixth aspect of the invention provides an autoimmune disease and/or condition useful for preventing and/or treating disorders associated with the immune system, or as a tool for studying immune system function and disorders associated with immune system dysfunction
  • the present inventors have extensively studied and have now discovered compounds of the formula I which are useful for the prevention and/or treatment of autoimmune associated with immune dysfunction.
  • Diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus, and organ transplantation and allergic diseases.
  • Studies have shown that the compounds of formula I have the effect of modulating the function of the immune system.
  • the derivatives of the present invention, as well as the pharmaceutically acceptable salts of suitable inorganic or organic acids or with inorganic or organic bases also have the function of modulating the function of the immune system.
  • the present invention provides a novel compound represented by the compound of the formula I of the present invention, a derivative thereof, an isomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which can be used for the prophylaxis and/or treatment of immunity.
  • Dysfunction-related autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus, and in the use of drugs for organ transplantation and allergic diseases or as research
  • a tool for the function of the immune system or a disorder associated with immune system dysfunction
  • a novel compound of formula I, a derivative thereof, an isomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable or solvate thereof, or a compound is prepared It can be used for the prevention and/or treatment of immune dysfunction-related autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus, as well as organ transplantation and allergic diseases.
  • immune dysfunction-related autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus, as well as organ transplantation and allergic diseases.
  • immune dysfunction-related autoimmune diseases such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythemato
  • the RRR 3 represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated linear or branched aliphatic hydrocarbon of CWD, a cycloalkane group of c 3 _ 1 () , and a substitution, respectively.
  • Cycloalkane .
  • Aroma a hydrocarbyl group, a substituted C s 2 () aromatic hydrocarbon group, a C 3 _ 2 o heterocycloalkyl group, a substituted C 3 . 2 .
  • Heterocyclic hydrocarbon group P-hydroxy C 2 _ 2 .
  • R 1 and R 2 form a 3-9 membered ring structure, especially a high morpholine ring, a substituted morpholine
  • R 1 and R 3 form a 3-9 membered ring structure, especially a tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran
  • R 4 and R s are hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, CM 0 hydrocarbon,
  • C 4 - 6 aromatic hydrocarbon group d-6 alkoxy, .6 alkylthio, mono-, di- or tri-halo alkyl with d_ 6, an amino group, an amino group CWO hydrocarbons.
  • each substituent of the substituent-bearing group (e.g., R 3 ,) is selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, nitro, Cwo hydrocarbyl, C 4 -6 aromatic hydrocarbon, d 6 alkoxy, d_ 6 alkylthio, mono-, di- or trihalogenated d- 6 alkyl, amino, d- 8 hydrocarbon amino, Cwo hydrocarbon .
  • Acyloxy, C 6 8 aroyloxy acylamino group or a hydrocarbon refers to a heterocycle having 1-3 heteroatoms selected from N, O or S heteroatoms single or fused heterocyclic ring, each group having a substituent
  • the substituent of the group is selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, cyano, nitro, hydrocarbyl, ⁇ : 4 -6 aromatic hydrocarbon, d- 6 alkoxy, d- 6 alkylthio, mono-, di- or trihalogenated d- 6 alkyl , amino, ⁇ : 1_ 8 hydrocarbon group, a hydrocarbon D_ 8 acyloxy, C 6 8 8 D_ aroyloxy or amido hydrocarbon.
  • the groups R 4 and R 5 may each independently be located at the 5-, 6-, 7- or 8-position of the bicyclic ring.
  • the same explanation can be made for other cases.
  • a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein RR 2 , R 3 , R 4 And R 5 are each independently H, halogen (F, Cl, Br, 1), dC 6 alkyl, substituted dC 6 alkyl, C r C 6 alkenyl, substituted C r C 6 alkenyl, phenyl Replace Phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, (: ⁇ alkoxy, c 5 -c 1() aryloxy, substituted C 5 -C 10 aryloxy, dC 6 alkylamino, c 5 -c 10 aryl group, a substituted aryl amino, di - (d- alkyl) amino, acyloxy CWO hydrocarbons, C 6 - 10 aroyloxy, d.io amido hydrocarbon group, C 6
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R s are each independently H, halo (F, cl, Br, 1), dC 6 alkyl, substituted C r C 6 alkyl or alkoxy d-
  • the heteroaromatic ring is a monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, and the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Cyano, nitro, alkyl, C!
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are each independently H, F, Cl, Br, I, d-Ci alkyl, d-Cs alkoxy Ethyl ethyl or d-alkoxy.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 are each independently H, F,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R s are each independently H, F, Cl, methyl, ethyl, decyloxyethyl, oxime Base or ethoxy group.
  • a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is N and Y is CH. In one embodiment of the first aspect of the invention, X is N-Me and Y is C 0. In one embodiment of the first aspect of the invention X is N and Y is CH.
  • the invention provides a compound of formula I, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the prophylaxis and/or treatment of the invention.
  • Immune system dysfunction related to central nervous system diseases such as depression, mania, cognitive deficits, schizophrenia, pain, etc., or as a tool for studying immune system function and immune system dysfunction Use in drugs related to the disease.
  • the invention provides a compound of the formula I according to the invention, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the preparation of a medicament having immunomodulatory activity regulating activity Use in.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate thereof or an optical isomer thereof , a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicinal carrier or excipient.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition for the preparation of an autoimmune disease associated with prevention and/or treatment of immune system dysfunction such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatic joint Uses such as inflammation and insulin-dependent diabetes mellitus, and in organ transplantation and allergic diseases, or as a tool for the study of immune function and diseases related to immune system dysfunction.
  • an autoimmune disease associated with prevention and/or treatment of immune system dysfunction such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatic joint
  • Uses such as inflammation and insulin-dependent diabetes mellitus, and in organ transplantation and allergic diseases, or as a tool for the study of immune function and diseases related to immune system dysfunction.
  • an anti-immune disease such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and insulin-dependent diabetes mellitus, which is associated with prevention and/or treatment of immune system dysfunction, And methods of organ transplantation and allergic diseases, or methods for studying immune system function and diseases related to immune system dysfunction using a drug, the method comprising administering a prophylactically and/or therapeutically effective amount to a subject in need thereof
  • a compound of turmeric I, a tautomer thereof, a racemate or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • step b) heating the ester compound of formula Ila obtained in step a) with a hydroxy compound of the following formula III in the absence or absence of a catalyst or solvent:
  • the compound of formula I can be further represented by the formula [ b , which comprises the steps of:
  • halo means fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • alkyl alkenyl and “alkynyl” as used in the present invention have the ordinary meanings well-known in the art and are straight or branched hydrocarbyl groups such as, but not limited to, methyl, B. Base, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, propenyl, propynyl, etc., and said "alkyl”, “alkenyl” and “block”
  • the “group” may be collectively referred to as “hydrocarbyl group,” or “chain hydrocarbyl group.”
  • the "hydrocarbyl group” means that the alkyl group includes an alkyl group and a cycloalkyl group, particularly an alkyl group, for example.
  • alkyl and alkyl have the same meaning, and mean a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which also includes a subset thereof such as d- 5 alkyl. , d_ 4 alkyl, d_ 3 alkyl group, and its specific groups such as Yue, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like. Other situations can be similarly explained, for example for C 2 -6 alkenyl.
  • substituted or unsubstituted C6 alkyl refers to a substituted or unsubstituted alkyl group having the indicated number of carbon atoms, examples of which include, but are not limited to: methyl, ethyl, propyl Base, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl.
  • the compound of the formula I, R 1 R 2 , R 3 is preferably H, methyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy, ethoxy, dimethylamino, Diethylamino, aminodecanoyl, methylthio or phenoxy;
  • R 4 , R s are preferably H, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, butyl, 2- Methoxy or 2-indenylthio;
  • R 1 is preferably methyl or ethyl
  • R 2 is preferably H, methyl or ethyl
  • R 3 is preferably H, methyl
  • R 4 and R 5 are H, F, Cl, Trifluoromethyl, methoxy or methylthio;
  • a compound of formula I according to the invention which is preferably a compound of the following examples.
  • the compound is 4-hydroxy-7-methoxy (tetrahydrofuran-2-methyl)quinoline-3-carboxamide.
  • the compounds of formula I of the present invention can be synthesized according to prior art.
  • X is N
  • Y is CH
  • it may be further represented by Formula I Formula I a.
  • the target compound I a can be synthesized by the following synthetic route 1. That is, the substituted aniline and oxymethylene malonate are condensed into a substituted enamine, and then rapidly condensed into a substituted 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate II a under strong heat, and then the ester II a and corresponding The amine III is condensed by heating to obtain the target compound I a .
  • the formula I can be further represented by the formula Ib , and the target compound I b can be synthesized by the following synthetic route 2. That is, the substituted anthranilic acid is used as a raw material, and condensed with phosgene, diphosgene, triphosgene or chloroformate to form a substituted inhomoic acid anhydride, and then N-thiolated with methyl iodide in the presence of a base, and further Condensation with a malonate under a base to a substituted 4-hydroxy-1-methyl-2(7 ⁇ )-quinolinone-3-carboxylate (ie 4-hydroxy-1-methyl-2- Oxy-1,2-dihydroquinolin-3-ate) II b is then condensed with the corresponding amine III to give the target compound amide I b .
  • the substituted anthranilic acid is used as a raw material, and condensed with phosgene, diphosgene, triphosgene or chloroformate
  • central nervous system disorder associated with immune system dysfunction refers to an autoimmune disease such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic erythema which is directly or indirectly caused by dysfunction of the immune system.
  • autoimmune disease such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic erythema which is directly or indirectly caused by dysfunction of the immune system.
  • Lupus rheumatoid arthritis and insulin-dependent diabetes mellitus, and organ transplantation and allergic diseases.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I may be an acid addition salt or a salt formed with a base.
  • the acid addition salt may, for example, be a mineral acid salt such as, but not limited to, a hydrochloride salt, a sulfate salt, a phosphate salt, a hydrobromide salt; or an organic acid salt such as, but not limited to, an acetate salt, an oxalate salt, a lemon salt, or a glucose salt.
  • salts of the compounds of formula I with bases may, for example, be alkali metal salts, for example But not limited to lithium, sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as, but not limited to, calcium and magnesium salts; organic base salts such as, but not limited to, diethanolamine salts and gallic salts; or chiral base salts such as, but not limited to, alkylbenzenes Base amine salt.
  • Solvates of the compounds of the invention may be hydrates or comprise other crystalline solvents such as alcohols such as ethanol.
  • the cis/trans isomers may be present in the compounds of formula I, and the invention relates to cis and trans forms as well as mixtures of these forms. If desired, the preparation of a single stereoisomer can be carried out according to conventional methods, or by, for example, stereoselective synthesis.
  • the present invention also relates to tautomeric forms of the compounds of formula I if a mobile hydrogen atom is present.
  • the compounds of the formula I and their stereoisomers prevent and/or treat autoimmune diseases associated with disorders of the immune system such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and Use in insulin-dependent diabetes mellitus, and the like, and in drugs such as organ transplantation and allergic diseases, which are used in animals, preferably in mammals, particularly humans.
  • autoimmune diseases associated with disorders of the immune system such as chronic nephritis, multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and Use in insulin-dependent diabetes mellitus, and the like, and in drugs such as organ transplantation and allergic diseases, which are used in animals, preferably in mammals, particularly humans.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a stereoisomer thereof, and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention usually contains 0.1 to 90% by weight of the compound of the formula I and/or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. For this purpose, if desired, the compounds of the formula I and/or stereoisomers may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants to provide suitable human use. Administration form or dosage form.
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum. .
  • Formulations such as tablets, gelatine, dropping pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal agents, buccal tablets, suppositories, lyophilized powders Injection, etc. It may be a general preparation, a sustained release preparation, a controlled release preparation, and various microparticle delivery systems.
  • a carrier for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, sulfuric acid, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, aluminum silicate.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, sulfuric acid, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, aluminum silicate.
  • wetting agents and binders such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch syrup, dextrin, syrup, honey, dextrose solution, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethylcellulose, Shellac, methylcellulose, phosphoric acid clock, polyvinylpyrrolidone, etc.; disintegrating agents, such as starch, alginate, agar powder, brown algae starch, sodium bicarbonate and tannic acid, carbonic acid, polyoxyethylene sorbose Alcohol fatty acid esters, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.; disintegration inhibitors, such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.; absorption promotion Agents such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, etc.; lubricants such as talc, silica, corn starch, stearate
  • Tablets may also be further formulated into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.; binders such as acacia, tragacanth, gelatin , ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • the drug delivery unit in order to prepare the drug delivery unit as a suppository, various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
  • the active ingredient compound of the formula I or a stereoisomer thereof is mixed with the various carriers described above, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of the formula I or a stereoisomer thereof may also be formulated as a microinjector, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or may be incorporated into a hard capsule or used as an injection.
  • an injection preparation such as a solution, an emulsion, a lyophilized powder injection and a suspension
  • all diluents conventionally used in the art for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 may be used.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional cosolvent, a buffer, a pH adjuster or the like may be added.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the dose of a compound of the formula I according to the invention, or an isomer thereof depends on a number of factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented and/or treated, the sex, age, weight and individual response of the patient or animal, Compound, route of administration, number of administrations, and the like.
  • the above dosage may be in the form of a single dose or divided into several, for example two or three Or four doses.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified amount of each specified combination of ingredients.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the resulting amount of active compound is effective to provide the desired therapeutic response to the particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in neat form, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in In the case of these forms) application.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • prophylactically and/or therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical prophylaxis and/or treatment.
  • the total amount of bismuth in the compounds and compositions of the present invention must be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dosage of the compound of the formula I according to the invention for use in mammals, especially humans may range from 0.001 to 1000 mg/kg body weight/day, for example between 0.01 and 100 mg/k body weight/day, for example between 0.01 and 10 mg/k body weight/day.
  • the compounds according to the present invention are effective for preventing and/or treating various diseases or conditions described in the present invention. detailed description
  • Diethyl 4-chlorophenylaminomethanemalonate 7.00 g (0.055 mol) of p-chloroaniline and 12.00 g (0.056 mol) of diethyl ethoxymethylenemalonate were dissolved in 50 mL of toluene at 100 e After reacting for about 5 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure to give a white solid. C, yield 87.1%.
  • Ethyl 6-chloro-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate 14.20 g (0.048 mol) of diethyl 4-chlorophenylaminomethanemalonate was dissolved in 100 mL of diphenyl ether and reacted at around 250 °C. After 0.5 hours, it was cooled to room temperature, and the solid was filtered, washed with petroleum ether, ethyl ether and diethyl ether to afford 11.22 g of yel, mp > 300 ° C, yield 93.5%.
  • Example 6 Synthesis of 4-hydroxy-Nftetrahydrofuran-2-methyl 7-trifluoromethylquinoline-3-carboxamide Compound 6) According to the method of Example 1, ethyl 4-hydroxy-7-trifluorodecyl-quinoline-3-carboxylate was used as the starting material instead of ethyl 4-hydroxy-7-methoxy-quinoline-3-carboxylate. The same synthesis was carried out, mp 285-287 "C, yield 75.0%.
  • Example 8 Synthesis of 4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-(tetrahydrofuran-2-methyl)-1,2-dihydro-lead _3-indolamide
  • Biological effect experiment 1 Effect on proliferation of spleen cells of Balb/c mice in vitro After decapitation of female Balb/c mice, single cell suspension was prepared by aseptic spleen, red blood cells were destroyed by hypotonic treatment, and cells were confirmed by trypan blue staining. Survival rate > 95%. Adjust the cell concentration to 5x10 6 /ml, add 100pL cell suspension to the 96-well culture plate, and add 50 corresponding concentration of compound solution and 50pL Con A (final concentration lpg /mL) or LPS (final concentration 10 g / mL), Control wells were replaced with RPMI 1640 medium and placed at 37.
  • Biological effect experiment 2 Small for chronic graft-versus-host disease The effect of rat urine protein was aseptically taken from the spleen of DBA/2 mice, and the red blood cells were destroyed by hypotonic treatment to prepare a single cell suspension, and the cell concentration was adjusted to 2.0 ⁇ 10 8 /ml.
  • C57BL/6xDBA/2) Fl (BDF1) mice were injected with 0.5 ml of the above lymphocyte suspension in the tail vein for 2 days at intervals of 7 days. The mice were placed in metabolic cages, fasted, free to drink water, and collected for 24 hours of urine. The urine protein was determined by the Bradford method.
  • Enzyme-linked plates were coated with 1 pg/iiiL goat anti-mouse IgG, 4. C overnight. The plate was washed 3 times with PBS-T solution, and the 5% conjugated plate was incubated for 1 h. 100 ⁇ L of 1:10 diluted sample to be tested was added to each well, and incubated at 37 ° C for 45 min. Add ⁇ 1:1000 diluted HRP to each well Labeled goat anti-mouse IgG antibody, 37. C was incubated for 30 min. After each defrosting, the plate was washed 3 times with PBS-T solution and dried. Add ⁇ 0.1 mg/mL TMB solution to each well, 37. C color development for 10-15 min.
  • RAW264.7 cells were cultured in a cell culture incubator with 37% (:, 5 % C0 2 , saturated humidity) containing 10% FBS.
  • the logarithmic growth phase cells were digested with 0.25 % trypsin and seeded in 96-well plates ( 2xl0 4 /well), placed in 37 ° (:, 5% C0 2 incubator for 6 h.
  • After the cells are well attached add equal volume of RPMI 1640 or LPS (final concentration of 1 pg / mL) and different concentrations of drugs, Continue to culture for 24 h. Collect the supernatant, -20'C for cryopreservation, for cytokine determination.
  • TNF- ⁇ assay is commercialized.
  • ELISA kit follow the instructions.
  • Each digested supernatant was collected, passed through a 200 mesh sieve, and the digestion was terminated with a DMEM medium containing 20% FBS.
  • the cells were placed in a 37 ° C, 5% C0 2 incubator for 2 h. After 2 h, the cell suspension that had not been attached was aspirated, and the culture flask was placed at a concentration of 2 ⁇ 10 5 /ml to continue the culture. 0,01 mM BrdU was added for the first 3 days of culture to inhibit fibroblast proliferation.
  • the cells were digested with 0.25% trypsin, adjusted to a cell concentration of 2 ⁇ 10 5 /ml, and seeded in a 96-well plate (2 ⁇ 10 4 /well), and cultured in a cell culture incubator for 6 h. After the cells are well adhered, add equal volumes of different concentrations of compound, 37. C, 5% C0 2 incubator for 24 h. Add 0.25% MTT 20 ⁇ per well 4 h before the end, then add 100 ⁇ M of 10% acidified SDS and continue incubation in a cell incubator to dissolve the crystals.

Landscapes

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Description

4 -羟基喹啉 -3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及如通式 I所示的具有免疫调节活性的新型 4-羟基 喹啉 -3-酰胺衍生物、 其立体异构体、 其药用盐和其溶剂化物， 它 们的制备方法， 以及它们在预防和 /或治疗免疫功能紊乱相关的自 身免疫性疾病如慢性腎炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼 疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 以及器官移植和过 敏性疾病中的应用， 或作为工具药用于研究免疫系统功能或其功 能紊乱相关的疾病的用途， 以及含有这些化合物的药物组合物。 背景技术
自身免疫性疾病是严重危害人类健康的重大疾病， 是常见的 多发性慢性病。 慢性肾炎、 多发性硬化、 系统性红斑狼疮、 风湿 性关节炎及胰岛素依赖型糖尿病等均属于自身免疫性疾病， 一般 认为其发病机理与机体的免疫功能紊乱有关， 目前临床上通常釆 用激素类药物 (如可的松和皮质酮等)与免疫抑制药物 (如环胞菌素 A、 环磷酰胺和 FK506等)来緩解病情。 为了控制病情的发展， 病 人往往需要长期甚至终生服用上述药物。 但是激素类药物和免疫 抑制药物的长期应用易导致免疫功能低下， 出现诸如柯兴氏综合 征， 甚至发生严重的感染和肿瘤等副作用。 因此， 自身免疫性疾 病目前尚缺乏有效的预防和 /或治疗手段。
现代免疫学认为， 自身免疫性疾病的发生并不是由于免疫能 力过强， 而是由于免疫系统功能紊乱所引起， 且常伴随着免疫缺 陷的产生。 自身免疫性疾病可能因免疫缺陷经多种途径引发， 其 中因免疫缺陷不能及时有效清除抗原或病原体而引起持续感染是 最主要的原因； 而且多种免疫缺陷直接与自身免疫疾病相关。 因 此， 用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病只是治标不治本， 长期应 用反而会出现严重副作用； 只有应用免疫调节剂将失衡免疫系统 功能调节至正常， 才是对自身免疫性疾病标本兼治的有效方法。
目前已报道的小分子非肽类免疫调节剂包括核苷类似物 (如 咪喹莫特等）、 沙利度胺类似物、 4-羟基 -2-氧代喹啉 -3-酰胺 (如 Linomide, FR137316和 ABR-215062), 及其它酰胺类化合物如来 米氟特和阿克他利等 [贺俊峰，恽榴红. 中国新药杂志，2005， 14(5): 547-50] o中国专利申请 200510063145.7中首次公开了 4-羟基喹啉 -3-酰胺如 N-[(l-乙基 _2_吡咯烷基)曱基] _4_羟基 _7-曱氧基 (H-l52l) 具有显著的免疫调节作用 [另见 He J-F, Yun L-H, Yang, R-F, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005， 15(12): 2980-5] , 但尚未有产品用 于临床。 发明内容
本发明的目的在于寻找并开发可用于预防和 /或治疗免疫功能 紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系 统性红斑狼疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等中的一种或 多种， 和 /或器官移植和过敏性疾病 /或， 和 /或毒副作用较低的有效 药物。
本发明人令人意外地发现一类 4-羟基喹啉 -3-酰胺衍生物， 在 其中的酰胺氮原子上引入含氧基团时， 也具有免疫调节作用， 和 / 或具有更佳的生物活性和 /或较低的毒副作用。 本发明基于上述发 现得以完成。
发明概迷
本发明第一方面提供以下式 I化合物
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时），或 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2、 CH2CH2CH;
R R2和 R3各自独立地表示氢原子、 Cwo的饱和或不饱和的 直链或支链脂肪烃、 C3-1()环烷烃基、 取代 。环烷烃基、 c4_10芳 香烃基、取代 cs.2。芳香烃基、 C3_2G杂环烃基、取代 c3_2e杂环烃基、 P-羟基 C2_2。烃基、 P-Cwo烷羰氧 。烃基、 p-cs_14芳羰氧基 c2_10 烃基、 P-取代 <：5.14芳羰氧基 。烃基、 P-Cw。烷氧基 。烃基、 P-C4-io芳氧基 C2_1G烃基、 P-取代 芳氧基 C2.10烃基、 β-巯基 C2_2。烃基、 P-Cwe烷硫基 。烃基、 p-C4-i()芳硫基 。烃基或 P- 取代 Cwo芳硫基 C2-1()烃基； 或者
R1和 R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成 3-9元环状结构 (例如高吗啉环、 取代的吗淋环、 取代的高吗啉环，
例如基团部分 R2
Figure imgf000005_0002
或
R1与 R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分 L中的部 分或全部碳原子一起形成 3-9元环状结构 (例如四氢呋喃环、四氢吡 喃环、 取代的四氢呋喃环、 取代的四氢吡喃环， 例如基团部分
Figure imgf000005_0003
R4和 R5各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 琉基、 氯基、硝基， Cwo烃基、 C4_6芳烃基、 d_6烷氧基、 d_6烷硫基、 一、 二或三卤 代 6烷基、 氨基、 。烃氨基、 。烃酰氧基、 。芳酰氧基 或 C^o烃酰氨基；
X为 N， Y为 CH; 或者
X为 N-Me， Y为 C-0;
其中，每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基 (例如 R3，) 各自独立地选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 。烃基、 C4_6芳烃 基、 d-6烷氧基、 d_6烷硫基、 一、 二或三卤代 烷基、 氨基、 烃氨基、 。烃酰氧基、 C6_8芳酰氧基或 d.8烃酰氨基； 杂环 指含 1-3个选自 N、 O或 S杂原子的单或稠合杂环， 每个带有取代 基的基团的取代基选自： 鹵素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL6烃基、 C4_6 芳烃基、 _6烷氧基、 d.6烷硫基、 一、 二或三卤代 d_6烷基、 氨 基、 d_8烃氨基、 d_8烃酰氧基、 C6-8芳酰氧基或 d_8烃酰氨基。
在本发明第一 一个实施方案中， 提供以下式 I化合物
Figure imgf000006_0001
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时），或 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2、 CH2CH2CH;
R1, R2和 R3各自独立地表示氢原子、 d_6烷基、 C2_6烯基、 c2_6炔基、 c3_8环烷基、 取代 c3_8环烷烃基、 c4_8芳香烃基、 取代
Cs_2()芳香烃基、 C3_2o杂环烃基、 取代 C3_2o杂环烃基、 β-羟基 C2_20 烃基、 。烷羰氧 c2_1Q烃基、 p-cs_14芳羰氧基 。烃基、 P-取 代 C5. "芳羰氧基 C2_1()烃基、 p-Cwo烷氧基 c2_1()烃基、 p-c4.1()芳氧 基 C2_1()烃基、 β-取代 C4-io芳氧基 C2.io烃基、 P-巯基 C2-2o烃基、 P-Cwo 烷硫基 C2-io烃基、 P- O芳硫基 C2-io烃基或 P-取代 C4-io芳硫基 C2.io烃基； 或者
R1和 R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成 4-8元环状结构 (例如高吗啉环、 取代的吗啉环、 取代的高吗啉环，
例如基团部分 选自：
Figure imgf000007_0001
)， 或
R1与 R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分 L中的部 分或全部碳原子一起形成 4-8元环状结构 (例如四氢呋喃环、四氢吡 、 取代的四氢呋喃环、 取代的四氢吡喃环， 例如基团部分
Figure imgf000007_0002
R4和 Rs各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 C2-6烯基、 C2_6炔基、 1至 3个卤素取代的 d_6 烷基
X为 N并且 Y为 CH， 或者
X为 N-Me并且 Y为 C=0;
其中，每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基 (例如 R3，) 各自独立地选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 Cwo烃基、 C4.6芳烃 基、 d-6烷氧基、 d_6烷硫基、 一、 二或三卤代 d.6烷基、 氨基、 CM烃氨基、 烃酰氧基、 C6_8芳酰氧基或 d_8烃酰氨基； 杂环 指含 1-3个选自 N、 O或 S杂原子的单或稠合杂环， 每个带有取代 基的基团的取代基选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d_6烃基、 C4_6 芳烃基、 d_6烷氧基、 d_6烷硫基、 一、 二或三卤代 烷基、 氨 基、 d_8烃氨基、 d_8烃酰氧基、 C6-8芳酰氧基或 d_8烃酰氨基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物为以下式 ^或^化合物：
Figure imgf000008_0001
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时），或 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2、 CH2CH2CH;
R R2和 R3各自独立地表示氢原子、 d_6烷基、 C2.6烯基、
C2.6炔基、 c3_8环烷基、 取代的 c3_8环烷基、 c5_8芳香基、 取代的 c5_8芳香基、 C3_8杂环烷基、 取代的 C3.8杂环烷基、 P-羟基 c2_20烃 基、 p-Cwo烷羰氧 C2_1G烃基、 P-C3_14芳羰氧基 C2_1Q烃基、 P-取代 Cs-14芳羰氧基 C2_1G烃基、 P-Cwo烷氧基 C2-io烃基、 P-C4_1()芳氧基 C2-io烃基、 P-取代 C4_1()芳氧基 C2-io烃基、 P-巯基 C2.20烃基、 P-Cwo 垸硫基 C2.10烃基、 P-C4_1()芳硫基 C2-io烃基或 P-取代 C4-io芳硫基
C2-10经基 ί 或者
R1和 R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成 4-8元环状结构 (例如高吗啉环、 取代的吗啉环、 取代的高吗啉环，
Figure imgf000008_0002
， 或
R1与 R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分 L中的部 分或全部碳原子一起形成 4-8元环状结构 (例如四氢呋喃环、四氢吡 喃环、 取代的四氢呋喃环、 取代的四氢吡喃环， 例如基团部分
Figure imgf000009_0001
R4和 Rs各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 1至 3个卤素取代的 d-6 烷基；
每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基 (例如 R3，)各自 独立地选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 任选被 1至 3个卤素取代 的 <^_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物为以下式 ^或^化合物：
或
Figure imgf000009_0002
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时），或 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2或 CH2CH2CH;
R R2和 R3各自独立地表示氢原子、 d_6烷基、 C2_6烯基、 c2_6块基、 c3_8环烷基、 取代的 <:3_8环烷基、 cs.8芳香基、 取代的 CS-8芳香基、 c3.8杂环烷基或取代的 c3_8杂环烷基； 或者 形 成 选 自 以 下 的 基 团 ：
Figure imgf000010_0001
基团部分 形成选自以下的被 R3，取代的基团：
Figure imgf000010_0002
其中， R R2和 R: 中各存在时的取代基以及 R3，各自独立地选自： 氢原子、 卤素、 羟 基、氰基、硝基、任选被 1至 3个卤素取代的 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2-6块基;
R4和 R5各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 1至 3个卤素取代的 C" 烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，提供的化合物为以下式 ^或^化合物：
Figure imgf000010_0003
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
R2表示氢原子、 d.4烷基；
R3表示氢原子， L表示 -CH2CH2-或 -CH2CH2CH2-， 并且 R1 表示氢原子、 d_6烷基、 c2_6烯基、 c2_6块基、 c3_8环烷基、 取代的
C3_8环烷基、 C5_8芳香基、 取代的 < 5_8芳香基、 C3_8杂环烷基或取 代的 c3_8杂环烷基； 或者
R3 包含 R3、 L和 R1的基团部分 形成选自以下的被 R:
取代的基团：
Figure imgf000011_0001
r3， 各自独立地选自： 氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 任选被 1至 3个卤素取代的 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基；
R4和 R5各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基、 1至 3个卤素取代的 d_6 烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中， 提供的化合物选自：
4-羟基 -7-甲氧基 (四氢呋喃 -2-甲基)喹啉 -3-甲酰胺；
4-羟基 -7-甲氧基 -N-(3-曱氧丙基)喹啉 -3-甲酰胺；
4-羟基 -7-曱氧基 -N-(2-曱氧乙基)喹啉 -3-曱酰胺；
N-(3-乙氧丙基) -4-羟基 -7-甲氧基 -喹啉 -3-甲酰胺；
6-氯- N-(3-乙氧丙基) -4-羟基 -喹啉 -3-甲酰胺；
4-羟基 (四氢呋喃 -2-甲基) -7-三氟甲基喹淋 -3-甲酰胺；
4-羟基- N-(3-乙氧丙基) -7-三氟曱基 -喹啉 -3-甲酰胺； 以及
4-羟基 -1-甲基 -2-氧 (四氢呋喃 -2-曱基) -1，2-二氢喹啉 -3-曱 或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂 化物。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面化合物的方法， 其包括以下步骤：
la) 在溶剂中，在有或无催化剂存在下，使式 Ila所示的酯化
合物
Figure imgf000012_0001
加热进行 反应， 得到以下式 la表示的式 I化合物：
Figure imgf000012_0002
； 或者
lb) 在溶剂中， 在有或无催化剂存在下， 使式 lib 所示的酯
化合物
Figure imgf000012_0003
式 ΠΙ 所示的化合物
行反应， 得到以下式 lb表示的式 I化合物：
Figure imgf000012_0004
； 以及任选的
2)使得到的式 I化合物进行衍生化、 异构体拆分、 形成药用 盐或溶剂化物的处理，
其中各式中的符号如本发明第一方面所述。
在本发明第二方面所述方法的一个实施方案中， 其中所述溶 剂选自二苯醚、 曱苯或其混合物。
在本发明第二方面所述方法的一个实施方案中， 其中所述催 化剂为 4-二曱氨基吡啶。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述化合物或其衍生 物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化物在制备用 于预防和 /或治疗与免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病和 / 或病症的药物中的用途， 或者在制备作为工具药用于研究免疫系 统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。 根据 本发明第三方面的用途， 其中所述自身免疫性疾病和 /或病症选自 慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿性关节 炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 以及器官移植和过敏性疾病。
本发明第三方面还提供了本发明第一方面所述化合物或其衍 生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化物在制备 具有免疫系统功能调节活性的药物中的用途。
本发明第四方面提供一种组合物， 其包含有效量的至少一种 本发明第一方面所述化合物或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学 异构体、 药用盐或溶剂化物， 以及任选的药学上可接受的载体或 赋形剂。
本发明第四方面还提供了一种药物组合物， 其中含有至少一 种本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其 消旋体或光学异构体、 其药用盐， 及药用载体或赋形剂。 根据此 方面， 本发明还涉及所述药物组合物在制备可用于预防和 /或治疗 免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性腎炎、 多发性硬 化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖 尿病等， 及器官移植和过敏性疾病等中的应用， 或作为工具药用 于研究免疫功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的用途。
本发明第五方面提供了预防和 /或治疗与免疫系统功能紊乱 相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统 性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 及器官移 植和过敏性疾病等的方法， 或用工具药研究免疫系统功能及其免 疫系统功能紊乱相关的疾病的方法， 该方法包括向有此需要的受 试者给予预防和 /或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的 式 I化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 或其药 用盐， 或者该方法包括在研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊 乱相关的疾病的试验中使用本发明第一方面任一项所述的式 I化 合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 或其药用盐。
本发明第六方面提供了可用于预防和 /或治疗与免疫系统功 能紊乱相关的自身免疫性疾病和 /或病症， 或者可作为工具药用于 研究免疫系统功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的本发明第 一方面所述化合物或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化物。 根据本发明第六方面的用途， 其中所述自身 免疫性疾病和 /或病症选自慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统 性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 以及器官 移植和过敏性疾病。
J 明详迷
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本 文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发 明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域 技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的， 以本发明所表述的含义为准。
具有本发明特征的通式 I化合物及其衍生物尚未见公开报道， 其在调节免疫系统功能、 预防和 /或治疗疾病等方面的用途也尚未 见报道。
本发明人经广泛深入研究， 现已发现式 I所示的化合物， 该 类化合物可用于预防和 /或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性 疾病如慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿 性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 及器官移植和过敏性疾病。 研究表明， 式 I所示的化合物具有调节免疫系统功能的作用。 进 一步的合成与研究表明， 本发明所包括的衍生物与适当的无机酸 或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节免疫 系统功能的作用。
本发明提供了本发明式 I化合物所示的新型化合物、其衍生物、 其异构体、 消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物在制备可用 于预防和 /或治疗免疫功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾 炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛 素依赖型糖尿病等，及器官移植和过敏性疾病的药物中用途或作为 用于研究免疫系统功能或免疫系统功能紊乱相关的疾病的工具药 的用途，
具体地， 在一个实施方案中， 提供了式 I所示的新型化合物、 其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用益或溶剂化物， 或者这些化合物在制备可用于预防和 /或治疗免疫功能紊乱相关的 自身免疫性疾病如慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼 疮、风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 及器官移植和过敏性 疾病的药物中用途或作为用于研究免疫系统功能或免疫系统功能 紊乱相关的疾病的工具药的用途，
Figure imgf000015_0001
其中：
R R R3分别代表氢原子、 CWD的饱和或不饱和的直链或 支链脂肪烃、 c3_1()的环烷烃基、 取代 。环烷烃基、 。的芳香 烃基、 取代 Cs_2()芳香烃基、 C3_2o杂环烃基、 取代 C3.2。杂环烃基、 P-羟基 C2_2。烃基、 p-d.K)烷羰氧 C2_IE烃基、 p-cs.14芳羰氧基 C2_10 烃基、 β-取代 C5_14芳羰氧基 C2_1()烃基、 P-d 烷氧基 C2_1()烃基、 P-C4-io芳氧基 C2_10烃基、 取代 C4.io芳氧基 C2-io烃基、 P-琉基 C2-2o烃基、 。烷硫基 C2-1()烃基、 P-C 。芳硫基 C2-i。烃基、 β- 取代 c4_1()芳硫基 c2_1()烃基； 或
R1与 R2生成 3-9元环状结构， 特别是高吗啉环、 取代的吗啉
环、取代的高吗啉环，
Figure imgf000016_0001
或
R1与 R3生成 3-9元环状结构， 特别是四氢呋喃环、 四氢吡喃
取代的四氢呋喃环、 取代的四氢吡 为
Figure imgf000016_0002
,
R4、 Rs为氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 CM0烃基、
C4-6芳烃基、 d-6烷氧基、 .6烷硫基、 一、 二或三卤代 d_6垸基、 氨基、 Cwo烃氨基、 。烃酰氧基、 C6.1()芳酰氧基或 Cwo烃酰氨 基；
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时），或 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2、 CH2CH2CH;
X为 N， Y为 CH; 或者 X为 N-Me， Y为 C=0;
其中， 每个带有取代基的基团的取代基 (如 R3，)选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 Cwo烃基、 C4_6芳烃基、 d_6烷氧基、 d_6 烷硫基、 一、 二或三卤代 d_6烷基、 氨基、 d_8烃氨基、 Cwo烃 酰氧基、 C6.8芳酰氧基或 烃酰氨基； 杂环指含 1-3个选自 N、 O或 S杂原子的单或稠合杂环， 每个带有取代基的基团的取代基 选自： 卤素， 羟基， 氰基， 硝基， 烃基， <：4_6芳烃基， d_6烷 氧基， d_6烷硫基， 一、二或三卤代 d_6烷基，氨基， <：1_8烃氨基， d_8烃酰氧基， C6.8芳酰氧基或 d_8烃酰氨基。
在本发明的通式 I的结构中， 二^^表示可以为单键或双键， 例如当 X为 N并且 Y为 CH时，其为双键， 当 X为 N-Me并且 Y 为 c=o时， 其为单键。
在本发明的式 I化合物中， 当一个取代基通过一个键连接到 一个环的内部时， 其表示该取代基可以在该环的任一个可以取代 ， 例如对于基团 R4 和 R5及其所在的环
Figure imgf000017_0001
， 其中基团 R4和 R5可以各自独立地位于该双 环的 5-、 6-、 7-或 8-位。 对于其它情况亦可作相同解释。 当然， 在任何情况下， 所绘制的结构图中， 可以理解为有足够的有效氢 使各原子团满足价键要求。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物， 其中 X为 N, Y为 CH， 即母环为 4-羟基-喹啉。 根据本发明第一方面任一项所 述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药 用盐或溶剂化物，其中 X为 N-Me, Y为 C=0即母环为 4-羟基 -1- 甲基 -2-(/ 喹啉酮 (即 4-羟基 -1-曱基 _2_氧 -1，2-二氢喹啉)。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物， 其中 R R2、 R3、 R4、 R5各自独立地为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 d-C6烷基、 取代的 d-C6烷基、 CrC6烯基、 取代的 CrC6烯基、 苯基、 取代 的苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 （：^^烷氧基、 c5-c1()芳氧基、 取代的 C5-C10芳氧基、 d-C6烷氨基、 c5-c10芳氨基、 取代的芳 氨基、二 -(d- 烷基)氨基、 Cwo烃酰氧基、 C6— 10芳酰氧基、 d.io 烃酰氨基、 C6_10芳酰氨基、 羧基、 Cwo烃氧甲酰基、 C6_10芳氧曱 酰基、 氨曱酰基、 Cwo烃胺甲酰基或 C6_10芳胺甲酰基； 其中所述 的杂芳环为含有 1-3个选自 N、 O或 S的杂原子的单环或稠环芳 香烃基， 每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6烷硫基、 一-、 二-或三-卤代的 烷基、 氨基、 d_6烷氨基、 。烃酰氧基、 d. 烃酰氨基、 C6_,。芳酰氧基或 C6.1()芳酰氨基。在本发明第一方面的一个实施方 案中， R1, R2、 R3、 R4、 Rs各自独立地为 H、 卤素 (F、 Cl、 Br、 1)、 d-C6烷基、 取代的 CrC6烷基或 d- 烷氧基； 其中所述的 杂芳环为含有 1-3个选自 N、 O或 S的杂原子的单环或稠环芳香 烃基， 每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 C!_6烷氧基、 垸硫基、 一-、 二-或三-卤代的 <^_6烷基、 氨基、 d_6烷氨基、 。烃酰氧基、 Cwo烃酰氨基、
。芳酰氧基或 。芳酰氨基。在本发明第一方面的一个实施方 案中， R1 R2、 R3、 R4、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d-Ci烷基、 d-Cs烷氧基乙基或 d- 烷氧基。 在本发明第一方 面的一个实施方案中， R R2、 R3、 R4、 R5各自独立地为 H、 F、
Cl、 Br、 d-C 烷基或 d-C4烷氧基。 在本发明第一方面的一个实 施方案中， R1, R2、 R3、 R4、 Rs各自独立地为 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 曱氧基乙基、 曱氧基或乙氧基。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物， 其中 X为 N， Y为 CH。 在本发明第一方面的一个实施方案中， X为 N-Me， Y 为 C=0。 在本发明第一方面的一个实施方案中， X为 N， Y为 CH。 根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐或溶剂化物， 其中 R1为甲 基、 乙基； R2为 H; R3为 H、 甲基或曱氧基。
在一个实施方案中， 本发明提供本发明所述的式 I化合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐或溶剂化物在制 备可用于预防和 /或治疗免疫系统功能紊乱相关的中枢神经系统 疾病如抑郁症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 疼痛等的药物 中的应用， 或作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功 能紊乱相关的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中， 本发明提供本发明所述式 I化合物、 其 互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐或溶剂化物在制备 具有免疫系统功能调节活性的药物中的用途。
在一个实施方案中， 提供了一种药物组合物， 其中含有至少 一种本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐， 及药用栽体或赋形剂。 根据 此方面， 本发明还涉及所述药物组合物在制备可用于预防和 /或治 疗免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性腎炎、 多发性 硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型 糖尿病等， 及器官移植和过敏性疾病等中的应用， 或作为工具药 用于研究免疫功能及其免疫系统功能紊乱相关的疾病的用途。
在一个实施方案中， 提供了预防和 /或治疗与免疫系统功能紊 乱相关的自身免疫性疾病如慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系 统性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 及器官 移植和过敏性疾病等的方法， 或用工具药研究免疫系统功能及其 免疫系统功能紊乱相关的疾病的方法， 该方法包括向有此需要的 受试者给予预防和 /或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述 的式 I化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 或其 药用盐， 或者该方法包括在研究免疫系统功能及其免疫系统功能 紊 I 化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或立体异构体， 或其药用盐。
在一个实施方案中， 提供了制备本发明第一方面任一项所述 的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用 盐的方法， 当式 I化合物中 X为 N， Y为 CH时， 式 I化合物可 进一 以式 Ia表示， 其包括以下步骤：
Figure imgf000020_0001
a) 按照 专 利文献 CN1847226A(中 国 专 利 申 请号 200510063145.7)公开的方法以取代苯胺为原料合成酯化合物 Ila：
Figure imgf000020_0002
b)在无或无催化剂或溶剂存在下， 使步骤 a)所得的式 Ila酯 化合物与以下式 III羟基化合物加热反应：
Figure imgf000020_0003
得到式 13化合物:
Figure imgf000021_0001
当式 I化合物中 X为 N, Y为 CH时， 式 I化合物可进一步以式 【b表示， 其包括以下步骤：
Figure imgf000021_0002
a)按照专利文献 US4547511与 US6875869公开的方法以取 代苯胺为原料合成酯化合物 IIb:
Figure imgf000021_0003
b) 在无或无催化剂或溶剂存在下， 使步骤 a)所得的式 IIb酯 化合物与以下式 III胺化合物在水存在下加热反应：
Figure imgf000021_0004
. 得到式 Ib化合物:
Figure imgf000022_0001
其中各符号的定义如本发明第一方面式 I化合物所述。
本发明中所采用的术语"鹵"、 "卤素"、 "Hal"或"卤代"是指氟、 氯、 溴和碘。
本发明中所采用的术语"烷基"、 "链烯基"和"炔基"具有本领 域公知的一般含义， 它们是直链或支链的烃基基团， 例如但不限 于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 烯丙 基、 丙烯基、 丙炔基等， 并且所述的"烷基"、 "链烯基"和"块基" 可以统称为"烃基，，或"链烃基"。在本发明一个优选的实施方案中， 所述的 "烃基 "是指烷基包括链烷基和环烷基， 特别是链烷基例如 在本发明中， " 烷基" 和 烷基" 具有相同含义， 并且是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基基团， 其还包括它 的子集例如 d_5烷基、 d_4烷基、 d_3烷基， 以及它的具体基团例 如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基等。 其它情况亦可作类似解释， 例如对于 C2_6烯基。
如本文使用的， 短语"取代或未取代的 C C6烷基，，是指具有 指定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团， 其实例包括但不限 于： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 戊基、 新戊基、 己基。
对于式 I化合物中的 X与 Y， 它们分别可以是 Ν与 CH， 或 N-Me与 C=0。 本领域技术人员理解， 此处的 X与 Y应当满足它 们所在的六元环的化合价要求。 例如， 当 X为 N， Y为 CH时， 则该六元环与苯环形成喹啉环； 当 X为 N-Me， Y为 C=0时， 则该六元环与苯环形成 1-甲基喹啉 -2( ^)-酮环（即 1-甲基 -2-氧 -1,2-二氢喹啉环)。
根据本发明的第一方面， 通式 I 所示的化合物， R1 R2、 R3优选为 H、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 二甲氨 基、 二乙氨基、 氨曱酰基、 甲硫基或苯氧基； R4、 Rs优选为 H、 氟、 氯、 溴、 甲基、 三氟甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 2-甲氧基或 2-曱硫基；
X优选为 N或 N-Me; Y优选为 CH或 C=0。
根据本发明的第一方面， 通式 I所示的化合物， R1优选为甲 基或乙基； R2优选为 H、 甲基或乙基； R3优选为 H、 甲基， 乙
基或 2-甲氧基； 或者，
Figure imgf000023_0001
为曱氧乙基、 曱氧丙基、 乙氧 乙基、 乙氧丙基、 四氢呋喃 -2-甲基或四氢吡喃 -2-曱基； R4、 R5 为 H、 F、 Cl、 三氟甲基、 甲氧基或甲硫基；
X优选为 N或 N-Me; Y优选为 CH或 C=0。
根据本发明的式 I化合物， 其优选下文实施例的化合物。
在本发明的优选实施方案中， 所述的化合物为 4-羟基 -7-甲氧 基 (四氢呋喃 -2-甲基)喹啉 -3-甲酰胺。
根据本发明的教导， 本领域技术根据已有知识可以合成本发 明式 I化合物。 当 X为 N， Y为 CH时， 式 I可进一步以式 Ia表 示。 可用下列合成路线 1合成目标化合物 Ia。 即以取代的苯胺与 氧甲叉丙二酸酯缩合为取代的烯胺， 再强热下快速缩合为取代的 4-羟基 -喹啉 -3-羧酸酯 IIa， 然后酯 IIa与相应的胺 III在加热缩合 制得目标化合物 Ia。
物的合成路线 1 而当 X为 N-Me， Y为 C=0时，式 I则可进一步以式 Ib表示， 可用下列合成路线 2合成目标化合物 Ib。 即以取代的邻氨基苯曱 酸为原料， 与光气、 二光气、 三光气或氯甲酸酯缩合为取代的錠 红酸酐， 再与碘甲烷在碱存在下 N-曱基化， 进而与丙二酸酯在碱 作用下缩合为取代的 4-羟基 -1-甲基 -2(7^)-喹啉酮 -3-羧酸酯 (即 4- 羟基 -1-甲基 -2-氧 -1，2-二氢喹啉 -3 酸酯) IIb， 然后与相应的胺 III 缩合制得目标化合物酰胺 Ib。
Figure imgf000024_0002
目标化合物的合成路线 2 在本发明合成式 I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是 本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文 献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反应方案 中所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以根据本领域技 术人员已有知识可以作适当改变的。 或者， 本领域技术人员也可以 根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式 I化合 物。
根据本发明，本发明中所用术语"免疫系统功能紊乱相关的中 枢神经系统疾病 "是指因免疫系统功能紊乱直接或间接引起的自 身免疫性疾病如慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼 疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病等， 及器官移植和过敏 性疾病等。
根据本发明， 式 I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形 成的盐。 酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 氢溴酸盐； 或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、 草酸盐、 柠檬盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯蹟 酸盐、 曱磺酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐和马来酸盐； 式 I化合物与 碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、 钠和钾盐； 碱 土金属盐例如但不限于钙和镁盐； 有机碱盐例如但不限于二乙醇 胺盐和胆誠盐等； 或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶 溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明， 式 I化合物可以存在顺 /反异构体， 本发明涉及 顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。 如果需要， 单一立 体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物， 或通过例如立体选 择合成制备。 如果存在机动的氢原子， 本发明也涉及式 I化合物 的互变异构形式。 根据本发明， 式 I化合物及其立体异构体在预防和 /或治疗与 免疫系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病如慢性腎炎、 多发性硬 化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖 尿病等， 及器官移植和过敏性疾病等的药物中的用途， 所述药物 用于动物， 优选用于哺乳动物， 特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种 式 I化合物， 或其药用盐和 /或其立体异构体以及常规药物赋形剂 或辅剂的药物组合物。 通常本发明药物组合物含有 0.1-90重量％ 的式 I化合物和 /或其生理上可接受的盐。 药物组合物可根据本领 域已知的方法制备。 用于此目的时， 如果需要， 可将式 I化合物 和 /或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂 结合， 制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式 I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形 式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻 腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶袭、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂质体、 透皮剂、 口含片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制 剂、 緩释制剂、 控释制剂及各种微粒给药系统。 为了将单位给药 剂型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体 的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸 、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶 纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯 胶浆、 明胶浆、 羧甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钟、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如千燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸 、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪 酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制 剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进 剂， 例如季铵盐、 十二烷基硫酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二 氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。 为了将给药单元制成丸剂， 可 以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀 释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高岭土、 滑石粉等； 粘合剂如阿拉伯 胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓剂， 可以广泛使用本领域 公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如聚乙二醇、 卵磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘油酯等。 为了将 给药单元制成胶嚢， 将有效成分式 I化合物或其立体异构体与上 述的各种载体混合， 并将由此得到的混合物置于硬的明明胶嚢或 软胶嚢中。 也可将有效成分式 I化合物或其立体异构体制成微嚢 剂， 混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶嚢中或制成注 射剂应用。 为了将给药单元制成注射用制剂， 如溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂， 可以使用本领域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1,3-丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化 的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 另外， 为了制备等渗 注射液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、 緩冲剂、 pH调节剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味剂或其它材料。
本发明式 I化合物， 或其异构体的给药剂量取决于许多因素， 例如所要预防和 /或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物的性 别、 年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给 药次数等。 上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三 或四个剂量形式给药。
本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分 的产品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任 何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以 便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式 得到所需的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药 途径、 所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史 来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所 需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的 效果。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时， 治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药 学上可接受的酯或前药形式 (在存在这些形式的情况下)应用。 或 者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接 受赋形剂的药物组合物给药。 词语 "预防和 /或治疗有效量"的本发 明化合物指以适用于任何医学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比 治疗障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合 物的总曰用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任何具体的患者， 具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素 而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用 的具体化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合 使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求 的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发明式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0.001 ~ 1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0.01 ~ 100 mg/k 体重 /天， 例如介 于 0.01 ~ 10 mg/k 体重 /天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和 /或治疗本发明所述 的各种疾病或病症。 具体实施方式
实施例
本发明可通过下列实施例得到进一步说明， 但这些实施例子 不意味着对本发明的任何限制。 中间体取代的 4-羟基-喹 ~3~^酸乙酯的制备
通法： 参照中国专利 200510063145.7公开的方法合成。
1、 6-氯 -4-羟基喹啉 -3-羧酸乙酯的合成
4-氯苯氨基甲叉丙二酸二乙酯： 将 7.00g(0.055mol)对氯苯胺 和 12.00g(0.056mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯溶于 50mL甲苯，于 100eC左右反应 5小时， 减压蒸去溶剂， 得白色固体， 石油醚重结 晶， 得针状晶体 14.25g， mp 56-57。C，收率 87.1%。
6-氯 -4-羟基喹啉 -3-羧酸乙酯:将 14.20g(0.048mol) 4-氯苯氨基 甲叉丙二酸二乙酯溶于 lOOmL二苯醚， 于 250'C左右反应 0.5小 时，冷却到室温， 滤集固体， 依次以石油醚、 乙醇、 乙醚洗涤， 得 灰色固体 11.22g， mp >300°C , 收率 93.5%。
Figure imgf000029_0001
ppm) δ: 12.481(1H， br-s), 8.586(1H, s)， 8.078(1H， d， J=2.24Hz), 7.757(1H, dd，
Figure imgf000029_0002
J2=2.24Hz)， 4.222(2H, q, J=7.00Hz)， 1.281(3H, t， J=7.00Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, ppm) 6:172.956(C=0), 164.871 (C-OMe), 162.278(C-OH), 144.906(NCH)» 140.825(C=N), 121.355 (C-COH), 114.223(CH=C), 109.723(C-CO), 100.112(C-CH=CH), 59.533(0-CH2)»
55.605(OCH )» 14.377(CH3-CH2); MS(ESI, m/z): 369.^+^0 ^, 247·9(Μ+Η+)， 201.7(ArCO十， 100%)„
2、 4-羟基 -7-甲氧基 -喹啉 -3 酸乙酯的合成
按照 6-氯 -4-羟基喹啉 -3-羧酸乙酯的合成方法以 3-甲氧基苯 胺代替 4-氯苯胺制备， mp 290-292 °C , 收率 60.8% 。 ^-NMRCDMSO-de, ppm) δ: 12·101(1Η， s)， 8.482(1Η, d, J=5.42Hz)， 8.052(1H, d， J=9.80Hz), 6.91-7.01(2H, m)， 4.203(2H, q， J=7.00Hz), 3.861(3H, s), 1.273(3H, t， J=7.00Hz).
3、 4-羟基 -7-三氟甲基 -喹啉 -3-羧酸乙酯的合成
按照 6-氯 -4-羟基喹啉 -3-羧酸乙酯的合成方法以 3-三氟甲基 苯胺代替 4-氯苯胺制备， mp >300"C , 收率 84.4% 。 ^-NMRiDMSO-de, ppm) δ: 8.698(1H, s)， 8.347(1H, d， J=7.56Hz), 7.997(1H， s)， 7.825(1H, d→s)， 7.711(1H， dd→d， J=7.56Hz), 4.233(2H, q， J=7.00Hz)， 1.290(3H, t, J=7.00Hz). 中间体 4-羟基 -1-甲基 -2-氧 -1,2-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯的合成 参照专利文献 [Edgar E, et al US4547511(1982); Jansson K. US6875869 (2005)】公开的方法， 以邻氨基苯曱酸为原料合成。 目标化合物的合成
通法： 参照中国专利 200510063145.7公开的方法合成。 实施例 1: 4-羟基 -7-甲氧基 -N- (四氢呋喃 -2-甲基)喹啉 -3-曱酰 胺"匕合物 1)的合成
在装有温度计及氮气保护装置的三颈瓶中， 加入 1.26g (5.1mmol) 4-羟基 -7-甲氧基 -喹淋 -3-羧酸乙酯和 2.06g(20.4mmol) 2-四氢呋喃甲胺及 20mL 二苯醚， 加热搅拌溶解。 升高温度到 220-230 "C , 反应 0.5h， 停止加热。 冷却至 45。C左右， 加入 45mL 石油醚， 析出固体， 冷却到室温， 滤集固体， 依次石油醚、 无水 乙醇和无水乙醚洗涤， 得目标化合物， 需要时硅胶柱纯化得粉末 状固体 1.32g， mp 226-228 °C, 收率 85.7%。 1H-NMR(CDC13， ppm) δ: 10.459(1H , t， J=6.72Hz) , 10.085(1H, br-s), 8.436(1H, d, J=6.72Hz), 8.312(1H, d， J=8.96Hz), 7.014(1H , dd, Α=8.96Ηζ， J2=2.52Hz), 6.813(1H, d, J=2.52Hz), 4.153(1H， m)， 3,947 (1H， m), 3.909 (3H, s)， 3.800(1H, m)， 3.673(1H, m), 3.566(1H, m)， 2.027(1H， m)， 1.913(2H, m)， 1.680(1H, m); MS(ESI, m/z): 627.3 (2M+Na+), 605.4(2M+H+)， 325.2(M+Na+), 303.2(M+H+), 202.1 (ArCO+)e 实施例 2: 4-羟基 -7-甲氧基 -N-f 3-甲氧丙基)喹啉 -3-甲酰胺 (化 合物 2)的合成
按照实施例 1的方法， 以 3-曱氧基丙胺代替 2-四氢呋喃曱胺 为原料进行同样合成， mp 148-150 收率 82.4% 。 ^-NMRCCDCla, ppm) δ: 10.365(1H, t→br-s), 10.161(1Η, br-s), 8·746(1Η， d, J=6.72Hz), 8.342(1H, d， J=8.96Hz), 7.044(1H, dd, J!=8.96Hz, J2=2.24Hz) , 6.854(1H, d， J=2.24Hz) , 3.917(3H, s)， 3.604(2H, t， J=5.44Hz), 3.507(2H, t, J=6.16Hz), 3.353(3H, s)， 1.927(2H， pent, J=6.16、 5.44Hz); (M+Na+),
291.0(M+H+, 100%), 201.9 (ArCO)+，
Figure imgf000031_0001
+H+)„ 实施例 3: 4-羟基 -7-甲氧基 -N-(3-曱氧乙基)喹啉 -3-甲酰胺 匕 合物 3)的合成
按照实施例 1的方法， 以 2-曱氧基乙胺代替 2-四氢呋喃曱胺 为原料进行同样合成， mp 198-200 "C, 收率 73.2% 。 1H-NMR(CDC13， ppm) δ: 10.365(1H, t→br-s), 10.515(1Η, br-s), 8.746(1Η, d， J=6.16Hz), 8.328(1H, d， J=9.24Hz)， 7.019(1H, dd→d, J=8.96Hz)， 6.854(1H， dd→s)， 3.900(3H, s)， 3.732(2H, t， J=5.32Hz), 3.600 (2H, t, J=5.43Hz), 3.393(3H, s); MS(ESI, m/z):
+), 277.1(M+H+), 201.9 (ArCO+， 100%),
Figure imgf000032_0001
实施例 4: Ν-ί3-乙氧丙基) -4-羟基 -7-甲氧基 -喹啉 -3-甲酰胺 ί化 合物 4)的合成
按照实施例 1的方法， 以 3-乙氧基丙胺代替 2-四氢呋喃甲胺 为原料进行同样合成， 硅胶柱层析纯化， mp 190-192 °C, 收率 64.1%。 ^-NMRiCDCls， ppm) δ: 11.619(1H, d, J=5.88Hz), 10·590(1Η， t, J=5.60Hz), 8.787(1H, d, J=6.44Hz)， 8.321(1H, d, J=9.24Hz), 7.044(1H, dd, =8·96Ηζ， J2=1.96Hz), 6.854(1H, d， J=1.96Hz) , 3.898(3H, s)， 3.643(2H, t, J=6.44Hz), 3.507(2H, t, J=6.16Hz), 3.478(2H， q, J=7.00Hz), 1.934(2H, pent, J=6.44Hz), 1.171(3H, t, J=7.00Hz) ； MS(ESI, m/z): 631.4(2M+Na+),
+), 305.2(M+H+), 201.9 (ArCO)+，
Figure imgf000032_0002
实施例 5: 6-氯 乙氧丙基) -4-羟基 -喹啉 -3-甲酰胺 (化合物 5)的合成
按照实施例 1的方法，以 3-乙氧基丙胺代替 2-四氢呋喃甲胺， 并以 6-氯 -4-羟基喹啉 -3-羧酸乙酯代替 4-羟基 -7-曱氧基 -喹啉 -3-羧 酸乙酯为原料进行同样合成， mp 292-294 °C, 收率 72.6%。 实施例 6: 4-羟基 -N-f四氢呋喃 -2-甲基 7-三氟甲基喹啉 -3-甲 酰胺 ί化合物 6)的合成 按照实施例 1 的方法， 以 4-羟基 -7-三氟曱基 -喹啉 -3-羧酸乙 酯代替 4-羟基 -7-甲氧基 -喹啉 -3-羧酸乙酯为原料进行同样合成， mp 285-287 "C, 收率 75.0%。 iH-NMRide-DMSO， ppm) δ: 9.995(1H, t， J=6.16Hz) , 8.904(1H, s)， 8.455(1H, d， J=6.72Hz), 8.084(1H， d→s)， 7.784(1H， dd→d, J=8.96Hz), 3.962 (1H, m)， 3.819(1H, m)， 3.666(1H, m)， 3.505(1H, m)， 1.76-1.98(3H, m)， 1.50-1.61(1H, m)。 实施例 7: N-( 3-乙氧丙基) -4-羟基 -7-三氟甲基喹啉 -3-甲酰胺 ί化合物 7)的合成
按照实施例 1的方法，以 3-乙氧基丙胺代替 2-四氢呋喃曱胺， 并以 4-羟基 -7-三氟甲基 -喹啉 酸乙酯代替 4-羟基 -7-甲氧基-喹 啉 -3-羧酸乙酯为原料进行同样合成， mp 285-287'C， 收率 75.0%。 实施例 8: 4-羟基 -1-甲基 -2-氧 -N- (四氢呋喃 -2-甲基) -1,2-二氢 淋 _3-曱酰胺的合成
称取 l.OOg (4.0mmol) 4-羟基 -1-曱基 -2-氧 -1，2-二氢喹啉 酸乙酯， 溶于 50mL干燥甲苯， 搅拌下加入 1.00g(9.9mmol) 2-四 氢呋喃甲胺和 0.10g 4-二曱氨基吡啶，加热慢慢蒸馏， 同时将生成 的乙醇带出， 如此反应过夜到基本完成， 冷却， 以稀盐酸洗涤 1 次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 加入石油醚， 析出浅黄色固体， 得 l.OOg, mp 112-113 °C , 收率 82.6%。 1H-NMR(CDC13， ppm) δ: 10.555(1H, br-s), 8.216(1H, dd, J!=8.12Hz, J2=1.40Hz), 7.689(1H, dtd, J=7.84Hz, J2=1.40Hz), 7.360(1H, dd→d, J=8.68Hz), 7.305(1H, dsd， Ji=7.84Hz, J2=0.84Hz), 4.124 (1H, m)， 3.962(1H, m)， 3.698(1H+3H, m+s), 3.452(1H, m)， 1.86-2.10(3H, m), 1. 61-1.71(1H, m)。 下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。 生物效应实验 1: 对 Balb/c小鼠脾细胞体外增殖的影响 雌性 Balb/c小鼠断头处死后， 无菌取脾制备单细胞悬液， 低 渗处理破坏红细胞， 台盼蓝染色证明细胞存活率 > 95 %。 调细胞 浓度至 5xl06/ml， 取 100pL细胞悬液加入 96孔培养板， 并加入 50 相应浓度的化合物溶液及 50pL Con A (终浓度 lpg /mL)或 LPS (终浓度 10 g/mL), 对照孔以 RPMI 1640培养液代替， 置 37。C、5 % C02、饱和湿度的细胞培养箱中孵育 56 h，每孔加入 20pL 3[H】-TdR (比活性 20 Ci/mmol, 10 μ Ci/mL), 继续培养至 72 h。 以 96型细胞收集仪收集细胞于玻璃纤维滤纸上，干燥后加入闪烁 液， 于微量液体闪烁计数仪上测 cpm值， 结果以抑制率表示， 抑 制率 =(对照孔 cpm值-实验孔 cpm值) /对照孔 cpm值 χ100%。
结果表明， 4-羟基喹啉 -3-甲酰胺类化合物对 Con A及 LPS诱 导的增殖反应均具有明显的抑制作用（结果见表 1)。 表 1: 4-羟基喹啉 -3-甲酰胺类化合物对脾细胞增殖反应的影 响
抑制率(％)
化合物 1 μΜ 10 ιιΜ 100 μΜ
Con A LPS Con A LPS Con A LPS
H1521 12.1** 10.5 17.3** 16.7** 55.6** 48.5** 化合物 1 32.0** 37.3** 28.8** 43.9** 70.3** 62.9** 化合物 2 17.3** 50.4** 31.1** 61.4** 66.6** 68.2** 化合物 3 38.2** 50.7** 47.4** 62.4** 58.3** 69.4** 化合物 4 34.6** 63.5** 43.8** 69.6** 81.0** 76.9** 化合物 5 63.1** 55.0** 50.2** 43.7** 75.6** 60.8** 化合物 6 23.0** 17.9** 29.9** 51.9 71.5** 65.4** 化合物 7 40.3** 52.3** 50.8** 47.4** 49.0** 42.9** 化合物 8 38.1** 41.6** 46.6** 58.8** 89.6** 74.1** 注： n=3, *p<0.05, **p<0.01. 生物效应实验 2: 对慢性移植物抗宿主病小鼠尿蛋白的影响 无菌取 DBA/2 小鼠脾脏，低渗处理破坏红细胞，制成单细胞 悬液， 调细胞浓度至 2.0xl08/ml。 （C57BL/6xDBA/2)Fl (BDF1)小 鼠尾静脉注射上述淋巴细胞悬液 0.5 ml/只， 共 2 次， 间隔 7 d。 小鼠置代谢笼中， 禁食， 自由饮水， 收集 24 h 尿液。 尿蛋白测定 采用 Bradford 法。
结果表明， 化合物 1对慢性移植物抗宿主病肾炎小鼠具有明 显的治疗作用（结果见表 2)。 表 2: 化合物 1对慢性移植物抗宿主病肾炎小鼠的治疗作用
Figure imgf000035_0001
注： *Ρ<0·05， **Ρ<0.01 , 与正常组比较； #Ρ<0·05， ##Ρ<0.01 , 与模型组比较； 单因素 Κ水平方差分析， SNK检验， η=5-7 生物效应实验 3: 对慢性移植物抗宿主病小鼠血清总 IgG的 影响
以 1 pg/iiiL羊抗小鼠 IgG包被酶联板， 4。C过夜。 PBS-T液 洗板 3次， 5 %FCS封闭酶联板 1 h,每孔加入 100μL 1:10稀释的 待测样品， 37°C温育 45 min。每孔加入 ΙΟΟμ 1:1000稀释的 HRP 标记羊抗小鼠 IgG抗体， 37。C温育 30 min。 以上每次解育后， 用 PBS-T液洗板 3次， 甩干。 每孔加入 ΙΟΟμ 0.1 mg/mL的 TMB 溶液， 37。C显色 10-15 min , 待显色满意后， 每孔加入 50pL H2S04(2M)以终止显色。 酶联仪 (λ = 450nm)测定光密度值 (用试剂 空白孔调零)。 结果表明， 化合物 1能显著降低肾炎小鼠血清 IgG 水平， 对于抗体生成反应有明显的抑制作用（结果见表 2)。 表 3: 化合物 1对慢性移植物抗宿主病肾炎小鼠血清总 IgG的影 响
Figure imgf000036_0001
注： *P<0.05， **P<0.01, 与正常组比较； #P<0.05， ##P<0.01, 与模型组比较； 单因素 K水平方差分析， SNK检验， n=5-7 生物效应实验 4: 化合物 1对小鼠巨噬细胞系 RAW264.7细 胞炎性细胞因子分泌的影响
RAW264.7细胞以含 10 % FBS的 RPMI 1640于 37' (：、 5 % C02、 饱和湿度的细胞培养箱培养。 取对数生长期细胞， 0.25 % 胰蛋白酶消化， 接种于 96孔板 (2xl04/孔)， 置 37° (：、 5% C02培 养箱培养 6 h。 待细胞贴壁良好后， 加入等体积 RPMI 1640 或 LPS (终浓度为 1 pg/mL)及不同浓度药物， 继续培养 24 h。 收集上 清， -20'C冷冻保存， 用于细胞因子测定。 TNF-α测定采用商品化 ELISA试剂盒， 按说明书进行操作。 结果表明， 化合物 1能显著 抑制 LPS诱导的 RAW264.7细胞 TNF-α分泌， 对巨噬细胞功能 具有显著的抑制作用 (结果见表 4)。 表 4: 化合物 1对 RAW264.7细胞 TNF-a分泌的影响
Figure imgf000037_0002
注： **Ρ<0.01， 与对照组比较； #Ρ<0.05， ## Ρ<0.01, 与 LPS 组比较；
Figure imgf000037_0001
生物效应实验 5: 化合物 2对小鼠迟发性超敏反应的影响 雄性 Balb/c小鼠， 实验 dl按体重随机分组， 并用褪毛器祛 除腹部毛发， 用浓度为 5%的 DNCB丙酮 -花生油溶液 20μ 涂小 鼠腹部皮肤以诱导 DTH反应； 实猃 d8， 用浓度为 2.5%的 DNCB 丙酮 -花生油溶液 10pL涂抹小鼠右侧双面耳部， 对侧涂相同体积 丙酮-花生油溶液。 各组小鼠致敏后立即给药， 1次 /日， 连续给药 至实验 dlO处死小鼠。 小鼠脱臼处死后剪下双侧耳片， 用直径为 7mm的打孔器于固体石蜡板上取耳片称重。 实验结果以耳肿胀度 表示， 耳肿胀度=攻击侧耳片重量 -对照侧耳片重量。 结果表明， 化合物 1能显著减轻小鼠耳肿胀， 对迟发性超敏反应有明显的抑 制作用（结果见表 5)。 表 5 化合物 1 对迟发性超敏反应小鼠耳肿胀度的影响
Figure imgf000037_0003
单攻击组 6.5±2.3**
模型组 —— 14.5±1.9**
环孢素 A 10 9.8±1.5##
10 11.5±1.1
化合物 1 20 10.2±1.6#
40 9·7±1·8##
注： **ρ<ο.01， 与对照组比较； #Ρ<0.05, ## Ρ<0.01, 与模型 组比较； n=10。 生物效应实验 6: 4-羟基喹啉 -3-甲酰胺类化合物对原代培养 心肌细胞存活的影响
取出生 ld Wistar乳鼠 6-8只， 断头处死。 无菌取出心脏， 剪 取心尖部， PBS漂洗 3次。 用眼科剪将心尖部心肌在冰浴中剪成 糊状 (约 l〜3mm3)， 加入 10倍体积 0.08%胰酶吹打均匀后， 37。C 水浴消化 10 min， 弃上清。 加入 10 ml 0.08%胰酶继续消化 3~4 次， 每次 15 min， 间隔 5 min振荡混匀一次。 收集每次消化上清， 过 200目筛， 用含 20%FBS的 DMEM培养液终止消化。 细胞置 37 °C、 5% C02培养箱贴壁 2 h， 2 h后吸出尚未贴壁的细胞悬液， 以 2xl05/ml浓度置培养瓶继续培养。在培养的前 3 d加入 0,01 mM BrdU以抑制成纤维细胞的增殖。 3 d后以 0.25%胰酶消化细胞， 调细胞浓度至 2xl05/ml接种于 96孔板 (2xl04/孔）， 于细胞培养箱 中培养 6 h。 待细胞贴壁良好后， 加入等体积不同浓度化合物， 37。C、 5% C02培养箱孵育 24 h。结束前 4 h每孔加入 0.25% MTT 20 μΐ, 然后加入 100 μΐ的 10% 酸化 SDS, 于细胞培养箱中继续 孵育以溶解结晶。 16小时后取出细胞培养板， 用酶标仪测定 OD 值， 以 570 nm做检测波长， 630 nm为参比波长。 结果以抑制率 表示，抑制率= (对照孔 OD值-实验孔 OD值) /对照孔 OD值 xl00%。
结果表明， 4-羟基喹啉 -3-甲酰胺类化合物对原代培养心肌细 胞存活率的影响低于 H1521(结果见表 6)。 表 6: 4-羟基喹啉 -3-甲酰胺类化合物对原代培养 心肌细胞抑制率的影响
Figure imgf000039_0001
注： 11=3， *ρ<0.05, **ρ<0.01.

Claims

权利要求
式 I的化
Figure imgf000040_0001
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2 (R3=H时）、 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2或 CH2CH2CH;
RK R2和 R3各自独立地表示氢原子、 Cwo的饱和或不饱和的 直链或支链脂肪烃、 。环烷烃基、 取代 c3_1()环烷烃基、 c4_10芳 香烃基、取代 cs_2。芳香烃基、 c3_2。杂环烃基、取代 C3_2G杂环烃基、
P-羟基 C2.2。烃基、 烷羰氧 C2.1()烃基、 P-C5_14芳羰氧基 C2_10 烃基、 P-取代 C5-i4芳羰氧基 C2.1()烃基、 P-Cwo烷氧基 C2.,o烃基、 P-C4.10芳氧基 C2.10烃基、 P-取代 C4_1C芳氧基 C2_1()烃基、 P-巯基 C2-2o烃基、 P-d.io烷硫基 。烃基、 P-C 。芳硫基 C2_1()烃基或 β- 取代 C4_1()芳硫基 。烃基； 或者
R1和 R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成 3-9元环状结构 (例如高吗啉环、 取代的吗啉环、 取代的高吗啉环，
、Z
例如基团部分
Figure imgf000040_0002
或
R1与 R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分 L中的部 分或全部碳原子一起形成 3-9元环状结构 (例如四氢呋喃环、四氢吡 喃环、 取代的四氢呋喃环、 取代的四氢吡喃环， 例如基团部分
Figure imgf000041_0001
R4和 R5各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 Cwo烃基、 C4.6芳烃基、 d_6烷氧基、 烷硫基、 一、 二或三卤 代 ^烷基、 氨基、 CWQ烃氨基、 Cw。烃酰氧基、 。芳酰氧基 或 Cwo烃酰氨基；
X为 N， Y为 CH; 或者
X为 N-Me， Y为 C=0;
其中，每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基 (例如 R3，) 各自独立地选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 Cwo烃基、 C4_6芳烃 基、 烷氧基、 d_6烷硫基、 一、 二或三卤代 d_6垸基、 氨基、 d.8烃氨基、 。烃酰氧基、 C6_8芳酰氧基或 d_8烃酰氨基； 杂环 指含 1-3个选自 N、 O或 S杂原子的单或稠合杂环， 每个带有取代 基的基团的取代基选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烃基、 C4_6 芳烃基、 d_6烷氧基、 d-6烷硫基、 一、 二或三卤代 d_6烷基、 氨 基、 d_8烃氨基、 .8烃酰氧基、 C6_8芳酰氧基或 d_8烃酰氨基。
2.
Figure imgf000041_0002
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时）、 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2或 CH2CH2CH;
R R2和 R3各自独立地表示氢原子、 d_6烷基、 C2-6烯基、 C2-6 炔基、 c3.8环烷基、 取代的 c3_8环烷基、 c5_8芳香基、 取代的 cs_8 芳香基、 C3_8杂环烷基、 取代的 C3_8杂环烷基、 P-羟基 C2_2o烃基、
P-Cw。烷羰氧 c2.1()烃基、 p-c5_14芳羰氧基 。烃基、 P-取代 c5_14 芳羰氧基 C2-1((烃基、 P-Cwo烷氧基 C2-1()烃基、 p-c4_1G芳氧基 C2-10 烃基、 β-取代 C4_i。芳氧基 。烃基、 P-巯基 c2_2。烃基、 p-d_10烷 硫基 C2.io烃基、 P-C4.1G芳硫基 C2.io烃基或 P-取代 C4-io芳硫基 C2-io 烃基； 或者
R1和 R2与分别与它们二者连接的氧原子和氮原子一起形成 4-8
(例如高吗啉环、 取代的吗啉环、 取代的高吗啉环， 例如
Figure imgf000042_0001
R1与 R3与分别与它们二者连接的氧原子和基团部分 L中的部 分或全部碳原子一起形成 4-8元环状结构 (例如四氢呋喃环、 四氢吡 、 取代的四氢呋喃环、 取代的四氢吡喃环， 例如基团部分
Figure imgf000042_0002
R4和 Rs各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 、 硝基、 氨基、 d.6烷基、 C2_6烯基、 C2_6炔基或 1至 3个卤素取代的 d_6 烷基；
每个带有取代基的基团或基团部分中的取代基 (例如 R3，)各自 独立地选自： 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 任选被 1至 3个卤素取代 的 烷基、 C2_6烯基或 C2_6块基。
3. 权利要求 1的化合物， 其为以下式 13或 Ib的化合物:
Figure imgf000043_0001
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
L表示 CH2CH2、 CH2CH2CH2(R3=H时）、 CH2CH、 CHCH2、 CHCH2CH2、 CH2CHCH2或 CH2CH2CH;
R\ R2和 R3各自独立地表示氢原子、 d_6烷基、 C2_6烯基、
C2_6炔基、 <：3_8环烷基、 取代的 C3_8环烷基、 CS-8芳香基、 取代的 <：5_8芳香基、 C3_8杂环烷基或取代的 C3.8杂环烷基； 或者
形 成 选 自 以 下 的 基 团 ：
Figure imgf000043_0002
基团部分 形成选自以下的被 R3，取代的基团
Figure imgf000043_0003
其中， R1, R2和 R3 中各存在时的取代基以及 R3，各自独立地选自： 氢原子、 卤素、 羟 基、 、 硝基、 任选被 1至 3个卤素取代的 d_6烷基、 C2_6烯基 或 C2-6炔基；
R4和 R5各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 氨基、 烷基、 C2.6烯基、 C2_6炔基或 1至 3个卤素取代的 d_6 烷基。 Ib的化合物：
或
Figure imgf000044_0001
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化 物， 其中：
R2表示氢原子或 d_4烷基；
R3表示氢原子；
L表示 -CH2CH2-或 -CH2CH2CH2-;
R1表示氢原子、 烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 0：3_8环烷基、 取代的 C3_8环烷基、 0：5_8芳香基、 取代的 C5_8芳香基、 C3_8杂环烷 基或取代的 C3.8杂环烷基； 或者
R3 包含 R3、 L和 R1的基团部分 z 形成选自以下的被 R3，
Figure imgf000045_0001
各自独立地选自： 氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 任选被 1至 3个卤素取代的 d_6烷基、 C2_6烯基或 C2-6炔基；
R4和 Rs各自独立地表示氢、 卤素、 羟基、 琉基、 氰基、 硝基、 氨基、 C 6烷基、 C2.6烯基、 C2_6炔基或 1至 3个卤素取代的 d_6 烷基。
5. 权利要求 1至 4任一项的化合物， 其选自：
4-羟基 -7-甲氧基 (四氢呋喃 -2-甲基)喹啉 -3-曱酰胺；
4-羟基 -7-甲氧基 -N-(3-曱氧丙基)喹啉 -3-甲酰胺；
4-羟基 -7-曱氧基 -N-(2-甲氧乙基)喹啉 -3-甲酰胺；
N-(3-乙氧丙基) -4-羟基 -7-甲氧基 -喹啉 -3-甲酰胺；
6-氯- N-(3-乙氧丙基) -4-羟基 -喹啉 -3-甲酰胺；
4-羟基 (四氢呋喃 -2-甲基) -7-三氟甲基喹啉 -3-甲酰胺；
4-羟基- N-(3-乙氧丙基) -7-三氟甲基 -喹啉 -3-甲酰胺； 以及
4-羟基 -1-甲基 -2-氧 -N- (四氢呋喃 -2-甲基) -1,2-二氢喹啉 -3-曱 酰胺，
或其衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂 化物。
6. 制备权利要求 1-5 任一项的化合物的方法， 其包括以下步 la)在溶剂中，在有或无催化剂存在下，使式 Ila所示的酯化 合物
Figure imgf000046_0001
与式 III所示的化合物
反应， 得到以下式 la表示的式 I化合物：
Figure imgf000046_0002
； 或者
lb) 在溶剂中， 在有或无催化剂存在下， 使式 lib 所示的酯
化合物
Figure imgf000046_0003
式 in 所示的化合物 加热 进行反应， 得到以下式 lb表示的式 I化合物：
Figure imgf000046_0004
； 以及任选的
2)使得到的式 I化合物进行衍生化、 异构体拆分、 形成药用 盐或溶剂化物的处理，
其中各式中的符号如权利要求 1所述。
7. 根据权利要求 6的方法， 其中所述溶剂选自二苯醚、 曱苯 或其混合物。
8. 权利要求 1-5任一项的化合物或其衍生物、异构体、消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化物在制备用于预防和 /或治疗与免疫 系统功能紊乱相关的自身免疫性疾病和 /或病症的药物中的用途， 或者在制备作为工具药用于研究免疫系统功能及其免疫系统功能 紊乱相关的疾病的药物中的用途。
9. 根据权利要求 8的用途， 其中所述自身免疫性疾病和 /或病 症选自慢性肾炎、 多发性硬化、 牛皮癣、 系统性红斑狼疮、 风湿 性关节炎、 胰岛素依赖型糖尿病、 器官移植和过敏性疾病。
10. 一种组合物，其包含权利要求 1-5任一项所述的化合物或其 衍生物、 异构体、 消旋体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化物， 以 及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
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