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Abstract
본 발명은 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하거나, 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하거나, 괴사의 유도에 반응하는 질환 또는 상태를 예방, 치료 또는 경감시키기 위해, 치료법에서 단독으로 사용하거나 또는 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; R은 R8로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이거나; R은 X이고, 여기서, X는 -NR11R12이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; R은 R8로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이거나; R은 X이고, 여기서, X는 -NR11R12이다.
Description
본 발명은 3-O-아실-인게놀 및 3-O-카바모일-인게놀과 이의 유도체의 신규한 유도체 및 의약으로서 및 치료법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물로 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
인게놀-3-안젤레이트(PEP005, 인게놀 메부테이트)는 다양한 유포비아 종(Euphorbia species), 특히 유포비아 페플러스(Euphorbia peplus)로부터 분리된 인게놀 계열의 디테르펜-에스테르이다. 당해 화합물은 현재 광선 각화증 및 비-흑색종 피부암의 치료를 위한 임상 개발의 대상이 되고 있다.
국제 공개공보 제WO99/08994호는 유포비아 식물로부터의 화합물의 분리와 암 및 광선 각화증 또는 일광 각화증에 의거한 다른 신생물성 질환에서의 이들의 용도를 기재하고 있다.
주로 장쇄 포화 및 불포화 지방족 지방산으로 이루어진 인게놀-3-아실레이트가 다양한 유포비아 종으로부터 분리되었다[참조: H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. 게다가, 소수의 인게놀-3-아실레이트는 반-합성에 의해 제조되었다(참조: B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). 이러한 인게놀 유도체 중의 일부는 강력한 자극제이자 강력한 종양-촉진제라고 기재되고 시험되었다[참조: B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].
지방족 인게놀 에스테르 이외에, 인게놀의 방향족 에스테르가 공지되어 있다. 밀리아민(Milliamine) C, 인게놀-3-안트라닐로에이트 유도체가 기재된 바 있다(참조: Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). 또한 인게놀-3-벤조에이트가 기재된 바 있다(참조: Sorg, B.; Z Naturforschung, (1982), 37b, 748-56).
헤테로방향족 또는 헤테로사이클릭 3-O-아실 인게놀 유도체는 이전에 개시된 바 없다.
인게놀-3-카바메이트는 이전에 개시된 바 없다. 상이하게 치환된 인게놀 카바메이트가 제US5955501호, 제US5891906호, 제US5891870호 및 제WO9202484호에 언급되어 있다.
인게놀-3-안젤레이트에 존재하는 바와 같은 안젤산 및 안젤산 에스테르는 특히 염기성 pH에서 이중 결합을 이성질화시켜 티글레이트 에스테르를 형성하는 경항이 있다[참조: Beeby, P., Tetrahedron Lett . (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et . al., Chem . Ber . (1970), 103, 561-563].
게다가, 인게놀-3-아실레이트는 이들이 재배열하여 인게놀-5-아실레이트 및 인게놀-20-아실레이트를 제공하기 때문에 불안정한 것으로 공지되어 있다[참조: Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756].
인게놀-3-안젤레이트는 이중 작용 모드를 갖는 것으로 여겨진다: 1) 직접적인 세포독성 또는 아폽토시스의 유도에 의한 세포사의 유도 및 2) 호중구 보충 및 활성화를 특징으로 하는 면역자극 효과(참조: Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). 나노몰 농도의 제제는 단백질 키나아제 C(PKC) 전형 및 신규 동종체, 특히 중요하게는 PKC델타의 활성화 및 조절을 야기한다. PKC델타의 활성화를 통해 제제는 감수성 세포에서 아폽토시스를 유도한다(참조: Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091). 암 세포에서의 신속한 세포독성은 높은 마이크로몰 농도에서 관찰된다(참조: Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). 각종 PKC 동종체의 활성화를 통해 제제는 또한 전-염증성 매개인자의 방출을 포함한 전-염증성 효과(참조: Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132), 혈관 내피세포의 활성화(참조: Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251); 케라티노사이트에서의 인터루킨 8의 유도를 통한 호중구의 화학주성(chemoattraction) 및 동물 모델에서 애쥬번트 특성을 통한 CD8+ 세포에 의한 특정 항암 면역 반응의 발달(참조: Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062)을 유도한다.
직접적인 세포독성 또는 아폽토시스의 유도에 의한 세포사의 유도 및 호중구 보충 및 활성화를 포함한 면역자극 효과에 의한 이중 작용 모드를 발휘하는 화합물은 과다형성 또는 신생물과 관련된 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 1차 및/또는 2차 괴사에 의해 세포사를 유도하는 화합물 및 전-아폽토시스 효과를 나타내는 화합물은 원치않는 세포 성장을 감소시키고 원치않는 세포를 제거할 수 있고, 더욱이 선천적 면역 반응의 자극 및 애쥬번트 효과가 비정상적인 또는 형질전환된 세포에 대한 생물학적 반응을 증가시킬 수 있다.
1차 및/또는 2차 괴사에 의해 세포사를 유도하는 화합물은, 이들 화합물이 원치않는 조직 또는 세포를 사멸하거나 제거할 수 있기 때문에, 코스메틱 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
세포독성 또는 아폽토시스에 의해 세포사를 유도하고/하거나 면역자극 효과를 유도하는 신규한 인게놀 유도체를 찾아내는 것이 필요하다.
본 발명은 인게놀-3-안젤레이트의 사용과 관련된 상태의 치료에 유용하거나 세포독성에 의한 세포사의 유도 또는 아폽토시스의 유도에 의해 및/또는 면역자극 효과에 의해 영향을 받는 상태에 유용한 헤테로사이클릭 3-O-아실 인게놀 유도체 및 3-O-카바모일 인게놀 유도체를 제공한다.
본 발명의 화합물은 선천적 면역 반응의 일부인 호중구 산화적 폭발(neutrophil oxidative burst)을 자극한다.
본 발명의 화합물은 케라티노사이트 IL-8 방출을 자극하며, 이에 따라, 면역자극 효과를 유도한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 신속한 괴사를 유도한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 B16 마우스 흑색종 모델에서 활성을 나타내며, 이는 당해 화합물이 항종양 활성을 갖고 신생물성 및 형질전환된 세포를 사멸할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 몇몇 화합물은 유리한 안정성을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
R은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나;
R은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R은 X이고;
R7은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나;
R7은 (C1-C4)알킬,(C2-C4)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬,(C2-C4)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬알킬은 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R7은 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa 또는 -NRaRb이고;
R9는 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa 또는 =O이고;
R8은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나;
R8은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R8은 -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb 또는 -C(O)N(Ra)O-Rb이고;
R10은 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa 또는 =O이고;
Ra 및 Rb는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rc는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-Cx)알킬, 시아노(C1-Cx)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
X는 -NR11R12이고,
여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이거나,
R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬은 R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R13은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나,
R13은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R13은 -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe 또는 -C(O)N(Rd)-ORe이고,
여기서, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rf는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R14는 할로겐, 하이드록실, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd 또는 =O이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 치료법에서 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 약제학적 화합물을 제조하기 위한, 화학식 I에 따르는 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성체, 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성체, 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제와 함께 포함하는, 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환을 치료, 방지, 경감 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 치료, 경감 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 코스메틱 적응증을 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 코스메틱 적응증의 치료 또는 경감용 의약을 제조하기 위한 화학식 I에 따르는 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 코스메틱 적응증의 치료 또는 경감을 필요로 하는 대상체에게 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 코스메틱 적응증을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성체, 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나;
R은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나;
R은 X이고;
R7은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나;
R7은 (C1-C4)알킬,(C2-C4)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 이들 각각은 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R7은 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -Sra 또는 -NRaRb이고;
R9는 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa 또는 =O이고;
R8은 할로겐, 시아노, 하이드록실이거나;
R8은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R8은 -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb 또는 -C(O)N(Ra)O-Rb이고;
R10은 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa 또는 =O이고;
Ra 및 Rb는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rc는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-Cx)알킬, 시아노(C1-Cx)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
X는 -NR11R12이고,
여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이거나,
R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬이고, 이들은 R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R13은 할로겐, 시아노, 하이드록실이거나,
R13은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각은 R14로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나,
R13은 -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe 또는 -C(O)N(Rd)-ORe이고,
여기서, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rf는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R14는 할로겐, 하이드록실, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd 또는 =O이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R이 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나,
R이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
R7이 할로겐, 시아노, 하이드록실이거나;
R7이 (C1-C4)알킬,(C2-C4)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 이들 각각이 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나;
R7이 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa이고;
R9가 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O이고;
R8이 할로겐, 시아노, 하이드록실이거나;
R8이 (C1-C4)-알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R8이 -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O이고;
R10이 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O이고;
Ra 및 Rb가 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬이고;
Rc가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬인 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 인다졸릴, 신놀릴 또는 1,2-벤즈옥사졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 인다졸릴, 신놀릴, 1,2-벤즈옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴 또는 옥사디아졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 푸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐 또는 피롤릴이고, R7이 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐 또는 피롤릴이고, R7이 (C1-C2)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴이 이소옥사졸릴 또는 푸릴이고, R7이 (C1-C2)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐 또는 피롤릴이고, R7이 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐 또는 피롤릴이고, R7이 페닐 또는 (C1-C4)알킬이고, R9가 (C1-C4)알킬, 할로겐 또는 -ORa인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 인돌릴, 인다졸릴 또는 테트라하이드로인다졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴이 인돌릴, 인다졸릴 또는 테트라하이드로인다졸릴이고, R7이 (C1-C4)알킬 또는 -ORa인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R7이 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 할로겐의 그룹으로부터 1회 이상 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R7이 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, (C3-C7)-사이클로알킬알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 -COORc, -ORa 또는 할로겐의 그룹으로부터 1회 이상 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R7이 페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, Cl 또는 Br로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R7이 페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 피페리딜, 3급-부틸옥시카보닐, 벤질, 테트라하이드로피라닐메틸, -OCH3, 사이클로프로필, 알릴, 사이클로프로필메틸, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R9가 할로겐 또는 -ORa인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R9가 할로겐, -ORa, (C1-C4)알킬 또는 -SO2Ra인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R9가 Cl, F 또는 -OCH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R9가 Cl, F, -OCH3 , 메틸 또는 메틸설포닐인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 헤테로사이클로알킬이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 5-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R8이 (C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 5-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 옥사스피로[4.5]덱-1-에닐, 옥소-티아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 옥소-피라닐, 아제파닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐 또는 디하이드로퀴녹살리닐인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬이 인돌리닐, 벤즈옥사지닐 또는 디하이드로퀴놀리닐인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R8이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R8이 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 =O인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R이 -NR11R12인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질이 R13으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, R13이 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 -ORa인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 인다닐, 테트랄리닐, 페닐에틸, 사이클로프로필메틸 또는 피라졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 및 R12가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 인다닐, 테트랄리닐, 페닐에틸, 사이클로프로필메틸, 피라졸릴, 이소옥사졸릴메틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 피리딜, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 사이클로부틸, 알릴, 프로피닐 또는 티아졸릴인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R13이 (C1-C4)알킬, 시아노 또는 F인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R13이 (C1-C4)알킬, 시아노, 할로겐, =O, -ORa 또는 -COORf인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R13이 메틸, 시아노, F, =O, -OCH3 또는 -COOC(CH3)3인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 R11 또는 R12가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는
인게놀 3-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1S-캄파네이트) 또는
인게놀 3-(3-페닐트리아졸-4-카복실레이트 또는
인게놀 3-(2-페닐피라졸-3-카복실레이트 또는
인게놀 3-(1-메틸인다졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-에틸-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-메틸-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-메틸인돌-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-페닐티오펜-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-페닐이소옥사졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-에틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N,N-디메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(모르폴린-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(피롤리딘-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-페닐-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N,N-디에틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(피페리딘-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-벤질-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-사이클로헥실-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-사이클로헥실-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-페닐-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(인단-1-일)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-테트랄린-1-일-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(2-시아노-1-메틸-에틸)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-((S)-1-펜에틸)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(사이클로프로필메틸)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(이소퀴놀린-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(퀴놀린-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3- (신놀린-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-페닐이미다졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-페닐옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,2-벤즈옥사졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-이소프로필-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-브로모-2-에틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-클로로-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-브로모피리미딘-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-브로모피리딘-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-메틸티아졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-클로로-1-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,4-디메틸티아졸-5-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,5-디메틸옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,4-디메틸푸란-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3,5-디에틸이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(1H-인돌-7-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-3급-부틸-5-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-3급-부틸-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,4,5-트리메틸푸란-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-메틸티오펜-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸-4-(1-피페리딜)피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-클로로-5-이소프로필-티아졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-클로로-2,5-디메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,2,4-트리메틸피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,3,5-트리메틸피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-에틸-3,5-디메틸피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-3급-부틸옥시카보닐-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-((2S)-1-페닐피롤리딘-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-이소프로필-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-에틸-3-이소프로필-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸인다졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-메틸-3-3급-부틸-이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸-3-옥소-4-옥사스피로[4.5]덱-1-엔-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-3급-부틸-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3,5-디메틸이소티아졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-요오도-3-메틸-이소티아졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-(2-메틸페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸-4-(4-메틸설포닐페닐)피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3,5-디메틸-1-페닐-피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,5-디메틸-3-페닐-피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-벤질-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3,5-디메틸-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-메틸-2-옥소-3H-티아졸-5-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,2-디메틸인돌-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-메톡시-1,2-디메틸-인돌-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-메톡시-4-메틸-티아졸-5-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-브로모-1-메틸-피라졸-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,3-디메틸인돌-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(5-메톡시-1,3-디메틸-인돌-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,4-디메틸-6-옥소-피란-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-메틸-3-페닐-인돌-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,3-디메틸피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-사이클로프로필-2,5-디메틸-피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,2,5-트리메틸피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-메틸피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(4-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1,5-디메틸피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-사이클로프로필피롤-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-에틸-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-알릴-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(1-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-사이클로펜틸-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-사이클로프로필-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(2-피리딜)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(4-옥소-2,3-디하이드로퀴놀린-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(인돌린-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(아제판-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(2-메톡시-페닐)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(2-메틸-페닐)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(3-옥소-2,4-디하이드로퀴녹살린-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-에틸-N-페닐-카바메이트) 또는
인게놀 3-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실레이트) (이성체 A) 또는
인게놀 3-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실레이트) (이성체 B) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(N-(3급-부틸옥시카보닐)-4-피페리딜)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(3-메틸-페닐)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(이소인돌린-2-카복실레이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(3-메톡시-페닐)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-사이클로부틸-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-알릴-N-메틸-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-메틸-N-(4-메틸티아졸-2-일)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(4-시아노-페닐)-N-메틸-카바메이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(N-메틸-N-페닐-카바메이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(3-에틸-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(2,4-디메틸푸란-3-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(3,5-디에틸이소옥사졸-4-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(2,4,5-트리메틸푸란-3-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(3-메틸티오펜-2-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(인돌린-1-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 양태는 인게놀 3-(피롤리딘-1-카복실레이트)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
정의
본 명세서에서, 용어 "(Ca-Cb)알킬"(여기서, a 및 b는 정수이다)은 a 내지 b개의 탄소 원자, 예를 들면, 1-7개 또는 1-6개, 예를 들면, 1-4개 또는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, a가 1이고, b가 7인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 및 헵틸을 포함한다.
용어 "카보사이클릭"은 13개 이하의 환 원자, 예를 들면, 3-13개 또는 3-10개의 환 원자(이들 모두는 탄소이다)를 갖는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 라디칼을 나타내며, 아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3-13개의 탄소 원자, 예를 들면, 3-10개, 예를 들면, 3-8개, 예를 들면, 3-5개의 탄소 원자를 포함하는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 포화 사이클로알칸 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵타닐 및 아다만틸을 포함한다.
용어 "(Ca-Cb)알케닐"(여기서, a 및 b는 정수이다)은 a 내지 b개의 탄소 원자, 예를 들면, 2-7개 또는 2-6개 또는 2-4개 또는 2-3개의 탄소 원자를 갖는 일-, 이- 또는 삼-불포화 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼을 나타낸다. 따라서, a가 1이고, b가 7인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 에테닐, 알릴, 프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐; 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 3-13개의 탄소 원자, 예를 들면, 3-10개, 예를 들면, 3-8개, 예를 들면, 3-5개의 탄소 원자를 포함하는, 폴리사이클릭 라디칼을 포함한 일-, 이- 또는 삼불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "(Ca-Cb)알키닐"(여기서, a 및 b는 정수이다)은 1-2개의 C-C 삼중결합을 포함하는 a 내지 b개의 탄소 원자, 예를 들면, 2-7개 또는 2-6개 또는 2-4개 또는 2-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 따라서, a가 1이고, b가 7인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한 상기 정의한 바와 같은 카보사이클릭 라디칼을 나타내고, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한, 카보사이클릭 환과 임의로 융합된, 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 추가로 카보사이클릭 환과 임의로 융합된, 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며, 부착점이 비-방향족 환을 통해 있는 아릴을 포함하며, 상기 사이클로알킬 라디칼은 O, N 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다. 예를 들면, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 5-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 디하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 디하이드로퀴녹살리닐, 옥소-티아졸릴, 옥소-피라닐, 아제파닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐 또는 테트라하이드로피라닐, 특히 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 또는 5-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한, 카보사이클릭 환과 임의로 융합된, 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는 위에 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 라디칼, 예를 들면, 디하이드로피라닐, 디하이드로티아졸릴을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6-10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 환, 특히 페닐, 및 적어도 하나의 방향족 환, 특히 5원 또는 6원 환을 갖는 임의로 융합된 카보사이클릭 환의 라디칼을 나타낸다. 따라서, 당해 용어는, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 인다닐, 특히 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 인다닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자와 1-12개의 탄소 원자, 예를 들면, 1-4개의 헤테로원자와 1-6개의 탄소 원자를 포함하는, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환과 임의로 융합된 헤테로사이클릭 방향족 환, 특히 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환 또는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합된 비사이클릭 환의 라디칼을 나타내고, 여기서, 적어도 하나의 환은 방향족이다. 따라서, 당해 용어는, 예를 들면, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 신놀릴, 1,2-벤즈옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 옥사디아졸릴 특히 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 또는 특히 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 신놀릴, 1,2-벤즈옥사졸릴을 포함한다.
용어 "할로겐"은 주기율표의 7족 원소로부터의 치환체, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR의 라디칼(여기서, R은 위에 나타낸 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-R-X(1-3)의 라디칼(여기서, R은 위에 나타낸 바와 같은 알킬이고, X는 위에 나타낸 바와 같은 할로겐이다), 예를 들면, 트리플루오로메톡시를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 하이드록시알킬은 화학식 -R-OH의 1급, 2급 또는 3급 라디칼(여기서, R은 위에 나타낸 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 시아노알킬은 화학식 -R-CN의 1급, 2급 또는 3급 라디칼(여기서, R은 위에 나타낸 바와 같은 알킬이다), 예를 들면, 시아노메틸 또는 시아노에틸을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 할로알킬은 화학식 -R-X(1-3)의 1급, 2급 또는 3급 라디칼(여기서, R은 위에 나타낸 바와 같은 알킬이고, X는 위에 나타낸 바와 같은 할로겐이다), 예를 들면, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 디플루오로메틸을 나타내는 것으로 의도된다.
상기 정의된 용어들 중의 둘 이상이 함께 사용되는 경우(예를 들면, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 등), 먼저 언급된 라디칼이 나중에 언급된 라디칼 상의 치환체인 것으로 이해되며, 여기서, 분자의 다른 부분에 대한 부착점은 후자의 라디칼 상에 있다.
용어 "알콕시알킬"은 위에 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼로 치환된 위에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 즉, -R-O-R(여기서, 각각의 R은 위에 나타낸 바와 같은 동일하거나 상이한 알킬이다), 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-사이클로알킬의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "사이클로알케닐알킬"은 화학식 -R'-사이클로알케닐의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "아릴알킬"은 화학식 -R'-Ar의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이고, Ar은 위에 정의된 바와 같은 아릴이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 -R'-Het의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이고, Het는 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-헤테로사이클로알킬의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로사이클로알케닐알킬"은 화학식 -R'-헤테로사이클로알케닐의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 알킬사이클로알킬은 화학식 -사이클로알킬-R'의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "알킬사이클로알케닐"은 화학식 -사이클로알케닐-R'의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "알킬아릴"은 화학식 -Ar-R'의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이고, Ar은 위에 정의된 바와 같은 아릴이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 화학식 -Het-R'의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이고, Het는 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "알킬헤테로사이클로알킬"은 화학식 -헤테로사이클로알킬-R'의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다), 예를 들면;
을 나타내는 것으로 의도된다.
본원의 임의의 잔기에 적용된 바와 같은 용어 '치환된'은 상용성인 치환체로의 치환을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염기성 잔기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 적합한 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 콜린, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시켜 제조된 염을 나타내는 것으로 의도된다. 산성 잔기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 적합한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 암모니아, 또는 적합한 무독성 아민, 예를 들면, 저급 알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들면, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 사이클로알킬아민, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, 또는 벤질아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 및 디벤질아민, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 이들의 약리학적 효과를 나타내기 전에 생체내에서 생체변환(biotransformation)을 겪는 화학식 I의 화합물의 프로드럭, 예를 들면, 에스테르, 아세탈, 케탈 또는 다른 유도체를 포함한다.
용어 "용매화물"은 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 용매, 예를 들면, 알코올, 글리세롤 또는 물과의 상호작용에 의해 형성된 화학종을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서, 상기 화학종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 화학종은 수화물이라고 한다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매로부터의 농축에 의해 또는 유기 용매 또는 상기 용매들의 혼합물 및 유기 또는 무기일 수 있는 공용매, 예를 들면, 물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 직접 결정 형태로 수득할 수 있다. 결정은 필수적으로 용매-비함유 형태로 또는 용매화물, 예를 들면, 수화물로서 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정 개질체 및 형태와 또한 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "암"은 피부암, 예를 들면, 비-흑색종 피부암, 악성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종을 포함하는 것으로 의도된다. 기저 세포 암종은 표재성 기저 세포 암종 뿐만 아니라 결절성 기저 세포 암종을 포함한다. 편평 세포 암종은 상피내 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma in situ)(보웬병), 침습 편평 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 점막 편평 세포 암종, 두경부 편평 세포 암종을 포함한다. 다른 암 유형은 혈액학적 암, 예를 들면, 골수성 암, 특히 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병; 양성 전립선 비대증, 전립선 상피내 암종, 방광의 암종, 전립선의 선암종 및 신장 세포 암종을 포함한 전립선 및 방광의 암을 포함한다. 기타의 암은 AIDS 관련 암, 청신경초종(acoustic neoma), 선낭종성암, 부신피질 암, 원일불명 골수화생증, 탈모증, 포상 연부 육종, 항문암, 혈관육종, 무형성 빈혈, 성상세포종, 모세혈관 확장성 운동실조증, 기저 세포 암종(bcc), 방광암, 골암, 장암, 뇌간교종, 뇌 및 CNS 암, 유방암, CNS 암, 카르시노이드 암(carcinoid cancer), 자궁경부암, 유년기 뇌암, 유년기 암, 유년기 연조직 육종, 연골육종, 융모막암종, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 융기성 피부 섬유 육종(dermatof[iota]brosarcoma-protuberans), 결합조직형성 작은 원형 세포 암, 유관 암종, 내분비 암, 자궁내막 암, 상의세포종, 식도 암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 눈: 흑색종, 망막아세포종, 난관암, 판코니 빈혈, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장관암, 위장관 카르시노이드 암, 비뇨생식기 암, 생식 세포 암, 임신성 융모 질환, 신경아교종, 부인과암, 급성 골수성 백혈병을 포함한 혈액학적 악성종양, 두경부암, 간세포암, 유전성 유방암, 조직구증, 호지킨병, 인유두종바이러스, 포상기태, 고칼슘혈증, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포암, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스세포 조직구증, 후두암, 평할근육종, 리-프라우메니 증후군, 구순암, 지방육종, 간암, 폐암, 림프부종, 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 남성 유방암, 신장의 악성 횡문근양 암, 수모세포종, 중피종, 전이성 암, 구강 암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수종, 골수증식성 질환, 비암(nasal cancer), 비인두암, 신아세포종, 신경아세포종, 신경섬유종증, 네이메헌 파괴 증후군(nijmegen breakage syndrome), 비-소세포 폐암(nsclc), 안구암, 식도암, 구강암(oral cavity cancer), 구인두암, 골육종, 장루술 난소암(ostomy ovarian cancer), 췌장암, 부비동암, 부갑상선암, 이하선암, 음경암, 말초 신경외배엽성 암, 뇌하수체암, 진성 다혈구증, 전립선암, 희귀암 및 관련 장애, 망막아세포종, 횡문근육종, 로스몬드-톰슨 증후군, 타액선암, 육종, 신경집종, 세자리 증후군(sezary syndrome), 소세포 폐암(sclc), 소장암, 연부 조직 육종, 척수암, 위암, 활막 육종, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 이행 세포 암종(방광), 이행 세포 암종(신우-/-요관), 영양막 암, 요도암, 비뇨계 암, 유로플라킨(uroplakins), 자궁 육종, 자궁암, 질암, 외음암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 및 윌름스 암(Wilms' Cancer)을 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료되는 고형 암은 원발소(primary lesion)일 수 있거나, 원발암의 전이의 결과일 수 있다. 또한, 고형 암이 원발암의 전이인 경우, 원발암은 상기한 바와 같은 원발성 고형 암일 수 있거나, 분산된 원발암(dispersed primary cancer)일 수 있다.
본 발명의 양태에서, "암"은 피부암이다.
본 발명의 양태에서, 피부암은 비-흑색종 피부암, 악성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 예를 들면, 표재성 기저 세포 암종 또는 결절성 기저 세포 암종이다.
본 발명의 맥락에서 어구 "과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환"은 심상성 사마귀(Verruca vulgaris), 족저 사마귀(Verruca plantaris) 및 편평 사마귀(verruca plana)를 포함한 피부 사마귀와 같은 장애 또는 질환; 생식기 사마귀(condyloma acuminatum), 화농성 육아종, 혈관종, 공피증; 광선 각화증 및 상피내 편평 세포 암종(보웬병), 침습 편평 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 점막 편평 세포 암종, 두경부 편평 세포 암종을 포함한 편평 세포 암종과 같은 암 및 전암성 병변; 표재성 기저 세포 암종 및 결절성 기저 세포 암종을 포함한 기저 세포 암종; 방광암, 악성 흑색점, 자궁경부 이형성증, 외음부 이형성증 및 항문 이형성증, 제자리 원발성 흑색종, 두경부암, 임의의 암의 피부 전이, 카포시 육종, 각질극세포종, 메르켈 세포 종양, 전립선암, 균상 식육종, 항문, 자궁경부, 유관, 구강, 항문주위, 전립선, 음경, 질 및 외음부 상피내 신생물을 포함한 상피내 신생물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "코스메틱 적응증"은 광손상된 피부, 지루 각화증, 흉터, 켈로이드, 기미, 시바트 다형피부증, 문신 제거, 모반 및 피부 택(Skin tag)과 같은 적응증을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "광손상된 피부"는 잔주름(fien line), 주름살 및 UV-노화를 포함하는 것으로 의도된다. UV 노화는 종종 표피 두께의 증가 또는 표피 위축으로 나타나며, 가장 뚜렷하게는 일광 탄력섬유증(solar elastosis), 진피-표피 경계부 바로 아래의 엘라스틴 함유 물질의 축적으로 나타난다. 콜라겐 및 탄성 섬유는 분할되어 무질서해진다. 코스메틱 수준에서, 이것은 가죽같은 외관(lethery appearance), 푸석한 피부 및 불규칙적인 착색, 피부톤과 탄력의 감소를 초래하는 피부의 적화 및/또는 비후 뿐만 아니라 주름, 건조, 주근깨 및 깊은 주름살 형성으로써 관찰될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 용어 "바이러스 감염"은 신체, 예를 들면, 피부, 생식기 및 입에서의 사마귀의 형성을 야기하는 HPV 감염을 포함하는 것으로 의도된다. HPV는 사람 유두종 바이러스를 나타낸다. 기타의 바이러스는 아데노(adeno)-, 파포바(papova)-, 헤르페스(herpes)-(예를 들면, 심플렉스) 수두 대상포진(varicella-zoster), 엡슈타인-바르(Epstein-Barr)-, CMV-, 수두(Pox)-(예를 들면, 두창-) 백시니아(vaccinia)-, A형 간염-, B형 간염-, C형 간염-, 리노(Rhino)-, 폴리오(polio)-, 풍진(rubella)-, 아르보(arbo)-, 광견병(rabies)-, 인플루엔자(influenza)-A 및 B, 홍역(measles)-, 볼거리(mumps)-바이러스, 및 HIV, HTLV I 및 II로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, HPV 감염은 심상성 사마귀 또는 생식기 사마귀를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서 용어 "박테리아 감염"은 원핵 및 진핵 박테리아 감염 및 그람 양성 및 그람 음성 및 그람 가변성 박테리아 및 세포내 박테리아를 포함하는 것으로 의도된다. 박테리아의 예는 트레포네마(Treponema), 보렐리아(Borrelia), 나이세리아(Neisseria), 레지오넬라(Legionella), 보르데텔라(Bordetella), 에세리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 쉬겔라(Shigella), 클렙시엘라(Klebsiella), 예르시니아(Yersinia), 비브리오(Vibrio), 헤모필루스(Hemophilus), 리케차(Rickettsia), 클라미디아(Chlamydia), 마이코플라스마(Mycoplasma), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 바실러스(Bacillus), 클로스트리듐(Clostridium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 프로프리오니박테리움(Proprionibacterium), 마이코박테리움(Mycobacterium), 유레아플라스마(Ureaplasma) 및 리스테리아(Listeria)를 포함한다. 특히 균주: 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia Burgdorferi), 나이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoea), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무리움(salmonella typhimurium), 쉬겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza), 리케차 리케시(Rickettsia rickettsii), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 퍼프린겐스(clostridium perfringens), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphteriae), 프로프리오니박테리움 아크네(Proprionibacterium acne), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 및 리스테리아레 모노시토게네스(Listeriare monocytogenes). 하등 진핵 생물은 효모 및 진균류, 예를 들면, 뉴모시스티스 네리니(Pneumocystis nerinii), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스퍼길러스(Aspergillus), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 트리코피톤(Trichophyton) 및 마이크로스포룸(Microsporum)을 포함한다. 복합 진핵 생물은 기생충, 곤충, 아라크니드(aracnids), 네마토데스(nematodes), 아에모브(aemobe), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 트리코노모나스 바기날리스(Trichonomonas vaginalis), 트리파노소마 브루세이 겜비엔스(Trypanosoma brucei gembiense), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 블란티디움 콜리(Blantidium coli), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 또는 리슈마니아(Leishmania)를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "상처 치유"는: 흉터 조직을 줄이거나 최소화시키거나, 상처 및 흉터 감소시 미용 또는 기능적 결과를 개선시킴을 의미하며, 여기서, 상처는 피부상의 만성 또는 예를 들면 당뇨병 관련되고, 베인 상처 및 찢어진 상처, 수술 절개 상처, 찔려서 난 상처, 그레이스(graces) 상처, 할퀸 상처, 압박 상처, 찰과상, 마찰 상처, 만성적 상처, 궤양, 열 효과 상처, 화학적 상처, 병원성 감염으로부터 야기된 상처, 피부 이식(graft)/이식(transplant) 기증자 및 수령자 부위, 면역 반응 상태, 구강 상처, 위 또는 장 상처, 손상된 연골 또는 뼈, 절단 면 및 각막 병변을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암, 광선 각화증, 지루 각화증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 상처 치유 및 광손상된 피부의 치료에서 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 표재성 기저 세포 암종(BCC), 결절성 BCC, 편평 세포 암종 또는 상피내 편평 세포 암종(SCCIS)의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 광선 각화증의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 지루 각화증의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 광손상된 피부의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 HPV 감염에 의해 야기된 병변의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 병변은 심상성 사마귀 또는 생식기 사마귀이다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 상피내 편평 세포 암종 또는 침습 편평 세포 암종의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 피부 편평 세포 암종, 점막 편평 세포 암종 또는 두경부 편평 세포 암종의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 표재성 기저 세포 암종 또는 결절성 기저 세포 암종의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 피부 사마귀 또는 생식기 사마귀의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 심상성 사마귀, 족저 사마귀 및 편평 사마귀의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 악성 흑색점의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 자궁경부 상피내 종양, 항문 상피내 종양 또는 외음부 상피내 종양의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위해 고려된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 암, 광선 각화증, 지루 각화증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 상처 치유 및 광손상된 피부의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 암, 광선 각화증, 지루 각화증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 상처 치유 및 광손상된 피부를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 광선 각화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 광선 각화증을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 지루 각화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 지루 각화증을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 광손상된 피부의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 광손상된 피부를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 HPV 감염에 의해 야기되는 병변의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 HPV 감염에 의해 야기되는 병변을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 심상성 사마귀 또는 생식기 사마귀의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 심상성 사마귀 또는 생식기 사마귀를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 피부 편평 세포 암종, 점막 편평 세포 암종 또는 두경부 편평 세포 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 피부 편평 세포 암종, 점막 편평 세포 암종 또는 두경부 편평 세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 심상성 사마귀, 족저 사마귀 및 편평 사마귀의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 심상성 사마귀, 족저 사마귀 및 편평 사마귀를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 악성 흑색점의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 악성 흑색점을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 자궁경부 상피내 종양, 항문 상피내 종양 또는 외음부 상피내 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 자궁경부 상피내 종양, 항문 상피내 종양 또는 외음부 상피내 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 상기 화학식 I에 따르는 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 상기 화학식 I에 따르는 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 괴사의 유도에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 상기 화학식 I에 따르는 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I에 따르는 화합물을 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I에 따르는 화합물을 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I에 따르는 화합물을 괴사의 유도에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 괴사의 유도에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한 상기 화학식 I에 따르는 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한 상기 화학식 I에 따르는 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 괴사의 유도에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한 상기 화학식 I에 따르는 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 급성 골수성 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 광선 각화증, 지루 각화증, 암, 광손상된 피부 또는 HPV 감염에 의해 야기된 병변과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 치료, 방지, 경감 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 광선 각화증, 지루 각화증, 암, 광손상된 피부 또는 HPV 감염에 의해 야기된 병변과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 치료, 경감 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 광선 각화증, 지루 각화증, 암, 광손상된 피부 또는 HPV 감염에 의해 야기된 병변과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 광선 각화증, 지루 각화증, 암, 광손상된 피부 또는 HPV 감염에 의해 야기된 병변과 관련된 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법을 제공한다.
약제학적 조성물
치료법에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 제형에 적합한 임의의 다른 방식으로 문헌[참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 기재된 바와 같은 승인된 절차에 따라 경구, 비경구, 눈, 경피, 관절내, 국소, 폐, 비강, 구강 또는 직장 투여를 위한 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 엘릭서제, 시럽제, 에멀젼, 앰풀, 좌제 또는 비경구 용액 또는 현탁액일 수 있다.
정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해, 화학식 I의 화합물을 경구 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 적절하게 배합할 수 있다. 또한, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 방향제 및 착색제를, 경우에 따라, 혼합물에 가할 수 있다. 적합한 결합제는, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는, 예를 들면, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들면, 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 캡슐제를 위한 추가의 부형제는 마크로골 및 지질을 포함한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 화학식 I의 활성 화합물을 상기한 것과 같은 하나 이상의 부형제 및, 화학식 I의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형화 조성물을 제조하기 위한 물과 같은 기타의 약제학적 희석제와 혼합한다. 용어 "균질한"은 조성물이 정제 또는 캡슐제와 같은 동일하게 유효한 단위 투여형으로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있음을 의미하는 것으로 이해된다.
투여 단위의 형태에서, 화합물은 적당한 간격으로 1일 1회 이상 투여할 수 있으나, 이는 항상 환자의 상태 및 담당의에 의해 이루어진 처방에 따라 좌우된다. 통상적으로, 제형의 투여 단위는 화학식 I의 화합물을 0.01mg 내지 200mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 20mg, 예를 들면, 0.01 내지 5mg 함유한다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료되는 질환의 중증도 및 담당의에게 널리 알려진 기타의 요인에 따라 좌우될 것이다. 화합물은 상이한 투여 스케줄에 따라, 예를 들면, 매일 또는 매주 간격으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 0.01 내지 200mg/체중 kg의 범위일 것이다. 화합물은 농축괴로서(즉, 전체 1일 용량을 한번에 투여함) 또는 1일 2회 이상 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
치료가 또 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 포함하는 경우, 상기 화합물의 유용한 투여량에 대해 문헌[참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참고하는 것이 권장된다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 화합물과의 투여는 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 제형은, 예를 들면, 수성 용액, 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 땅콩유와의 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위해 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 복강내, 피하 또는 정맥내 주사 또는 주입을 위해, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 적합한 용매에 용해되거나 가용화된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 멸균 수성 또는 비-수성 용매, 특히 물, 등장성 염수, 등장성 글루코즈 용액, 완충 용액 또는 치료학적 활성 물질의 비경구 투여에 통상적으로 사용되는 기타의 용매를 포함할 수 있다. 조성물은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 조성물에 멸균제 첨가, 조성물의 조사, 또는 조성물의 가열에 의해 멸균할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들면, 사용 직전에 멸균 용매에 용해되는 동결-건조 분말로서 제공될 수 있다. 비경구 투여용으로 의도된 조성물은 안정제, 완충제 또는 방부제, 예를 들면, 산화방지제, 예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트 등과 같은 통상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분 및 담체, 예를 들면, 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태 또는 관장제 형태일 수 있다. 관절내 투여에 적합한 조성물은 미세결정성 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액의 형태일 수 있다. 리포솜 제제 또는 생분해성 중합체 시스템이 또한 관절내 및 안구 투여 둘다를 위한 활성 성분을 나타내는데 사용될 수 있다.
안과 치료를 포함한 국소 투여에 적합한 조성물은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 도고제, 로션, 겔, 외용제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 점적제를 포함한다. 안과 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 추가로 함유할 수 있다. 비강 또는 구강 투여용 또는 흡입용으로 적합한 조성물은 분말, 자가 추진 및 스프레이 제형, 예를 들면, 에어로졸 및 아토마이저를 포함한다.
사람 피부, 특히 외층인 각질층은 병원성 미생물 및 독성 화학물질의 침투에 대해 효과적인 장벽을 제공한다. 피부의 이러한 성향이 일반적으로는 유리하지만, 피부 질환을 앓고 있는 환자의 피부 상에 도포되는 활성 성분 중의, 전부는 아니지만, 다량은 이것이 활성을 발휘하는 피부의 생육 가능한 층으로 침투할 수 없다는 점에서 의약의 피부 투여를 복잡하게 한다.
피부의 침투는 이소프로필 알코올, 설폭사이드, 아존, 피롤리딘, 알칸올 및 글리콜을 포함하는 침투 증진제의 첨가에 의해 촉진된다. 본 발명의 양태에서, 침투 증진제는 DMSO, 라우로카프람, 2-피롤리돈, 데칸올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 양태에서, 침투 증진제는 이소프로필 알코올이다.
본 발명의 양태에서, 치료학적 활성 화합물은 적합한 용매에 용해된다. 적합한 용매는 글리콜, 케톤, 아세테이트 및 에테르이다. 인게놀 화합물은 벤질 알코올 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올에서 양호한 안정성을 갖는 것으로 나타났다. 일반적으로, 인게놀 화합물은 낮은 pH에서 양호한 안정성을 갖는 것으로 이전에 나타났다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 제형의 pH는 7 미만이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 제형의 pH는 6 미만이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 제형의 pH는 4.5 미만이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 제형의 pH는 4.0 미만이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 제형의 pH는 4.5 미만 2.5 이상이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 제형의 pH는 4.0 미만 2.5 이상이다. 바람직한 pH 범위는 적합한 완충제를 포함시킴으로써 수득할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 완충제는 아세테이트 완충제이다. 본 발명의 양태에서, 시트레이트 완충제가 사용된다. 본 발명의 양태에서, 혼합된 시트레이트-포스페이트 완충제가 사용된다.
하나의 양태에서, 조성물은 연고이다. 최근의 FDA 분류에 따르면, 연고는 물 및 휘발성 물질을 20중량% 이하의 양으로 함유할 수 있고 비히클 중에서 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 50중량% 이상으로 함유하는 반고체 투여형이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 연고는 유중수 조성물일 수 있으며, 이 경우 조성물이 수성 상을 10중량% 이하 또는, 바람직하게는 5중량% 이하를 함유하도록 조성물의 친유성 성분에 나노현탁액을 그대로 가할 수 있다. 또는, 조성물은 조성물의 약 2중량% 미만, 바람직하게는 1중량% 미만의 자유수를 함유하는 비수성 연고일 수 있다.
연고용 담체는 적절하게는 C5 -60의 쇄 길이를 갖는 탄화수소로 이루어진 파라핀 및 이의 혼합물로부터 선택된 파라핀을 함유할 수 있다. 자주 사용되는 연고용 담체는 바셀린, 또는 백색 연질 파라핀(이것은 약 C40 -44에서 피크를 이루는 상이한 쇄 길이의 탄화수소로 이루어진다) 또는 바셀린과 액체 파라핀(C28 -40에서 피크를 이루는 상이한 쇄 길이의 탄화수소로 이루어짐)의 혼합물이다. 바셀린이 치료된 피부 표면의 폐색, 물의 경피 손실 감소 및 조성물 중의 활성 성분의 치료학적 효과 강화를 제공하지만, 이것은 도포후 아주 얼마간 지속되는 기름기있고/있거나 끈적거리는 느낌을 갖는 경향이 있으며, 이것은 쉽게 펴지지 않는다. 따라서, 다소 더 짧은 쇄 길이의 탄화수소로 이루어진 파라핀, 예를 들면, C14 -16, C18 -22, C20 -22, C20 -26에서 피크를 이루어진 쇄 길이를 갖는 탄화수소로 이루어진 파라핀 또는 이의 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 파라핀은 이들이 도포시 덜 끈적거리고/끈적거리거나 덜 기름기있고 더 쉽게 펴질 수 있다는 점에서 더 미용학적으로 허용 가능한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 환자의 순응도를 개선시킬 것으로 예상된다. 이러한 유형의 적합한 파라핀이 소네본(Sonneborn)에 의해 제조되어, 상품명 Sonnecone, 예를 들면, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 및 Sonnecone HV 하에서 시판되고 있다. 이러한 파라핀은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO08/141078호에 추가로 개시되고 특성화되어 있다. (파라핀의 탄화수소 조성은 가스 크로마토그래피에 의해 결정되었다.)
조성물에 목적하는 점도를 부여하기 위해, 이것은 적절하게는 친유성 점도-증가 성분, 예를 들면, 왁스를 포함할 수 있다. 왁스는 고분자량 탄화수소, 예를 들면, 포화 C35 -70 알칸, 예를 들면, 미세결정성 왁스의 혼합물로 이루어진 광랍일 수 있다. 또는, 왁스는 식물성 또는 동물성 왁스, 예를 들면, C14 -32 지방산과 C14 -32 지방 알코올의 에스테르, 예를 들면, 밀랍일 수 있다. 점도-증가 성분의 양은 성분의 점도화 힘(viscosifying power)에 따라 변할 수 있지만, 통상적으로 조성물의 약 1-20중량%의 범위일 수 있다. 점도-증가 성분이 미세결정성 왁스인 경우, 이것은 통상적으로 조성물의 약 5-15중량%, 예를 들면, 약 10중량% 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 양호한 물리적 안정성을 유지하기 위해, 특히 그 안에서 수성 상과 지질 상이 분리되는 것을 피하기 위해, HLB 값이 3-8인 유중수 유화제를 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 유화제의 예는 폴리옥시에틸렌 C8 -22 알킬 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르이다. 유화제의 양은 통상적으로 조성물의 2-10% w/w의 범위이다. 또 다른 양태에서, 조성물은 연고와 유사한 성분을 포함할 수 있지만 통상적으로는 상당량의 물을 함유하는 수중유 에멀젼인 크림이다.
조성물은 또한 경피 제형에서 통상적으로 사용되는 다른 성분들, 예를 들면, 산화방지제(예를 들면, 알파-토코페롤), 방부제, 예를 들면, 벤질 알코올, 나트륨 에데테이트, 안료, 피부 수딩제, 피부 힐링제 및 피부 컨디셔닝제, 예를 들면, 우레아, 알란토인 또는 비스아볼롤을 포함할 수 있다[참조: CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992]. 본 발명의 양태에서, 방부제는 벤질 알코올이다.
하나의 양태에서, 조성물은 겔이다. 적합한 겔화제는 수용성 셀룰로즈 유도된 중합체, 예를 들면, 하이드록시알킬 셀룰로즈 중합체를 포함한다. 본 발명의 양태에서 중합체는 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이다. 기타의 겔화제는 셀룰로즈, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸하이드록시에틸 셀룰로즈 및 메틸 셀룰로즈, 카보머, 예를 들면, 카보폴 및 카라기난이다. 본 발명의 양태에서 겔화제는 셀룰로즈 유도된다. 본 발명의 양태에서 셀룰로즈는 하이드록시알킬셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로즈이다.
본 발명의 양태에서, 조성물은 활성 화합물, 침투 증진제, 방부제, 겔화제 및 4 미만 2.5 이상의 pH의 완충제를 포함한다. 국소 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 조성물의 0.001 내지 20중량%, 예를 들면, 0.01% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 활성 화합물은 0.05-1%로 존재한다. 본 발명의 양태에서, 활성 화합물은 0.01-0.5%로 존재한다. 본 발명의 양태에서, 활성 화합물은 대략 0.1%의 농도로 존재한다. 본 발명의 양태에서, 조성물은 0,005-0,1% 활성 화합물, 20-40% 이소프로필 알코올, 0.5-10% 벤질 알코올, 0.5-5% 하이드록실 에틸 셀룰로즈 및 합해서 100%까지의 시트레이트 완충제를 포함한다.
국소 적용을 위한 겔로의 인게놀 유도체의 제형은 국제 공개공보 제WO07/068963호에 기재되어 있으며, 이는 참고로 인용되어 있다.
제조방법
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 경우에 따라 당업계의 숙련가에 의한 변형법과 함께 아래에 요약된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 전환이 수행되는데 적절한 용매 속에서 수행된다. 또한, 아래에 기재된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 과정을 포함한 제안된 모든 반응 조건은 해당 반응을 위한 표준 조건으로 선택됨을 이해해야 하며, 이는 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 인지되어야 한다. 모두는 아니지만 주어진 종류에 속하는 화합물이 기재된 방법들 중의 일부에서 요구되는 반응 조건 중의 일부와 상용성일 수 있다. 반응 조건과 상용성인 치환체에 대한 이러한 제한은 당업계의 숙련가에게 용이하게 자명할 것이며, 대안적인 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 임의의 중간체는 필요에 따라 합성 유기 화학자들에게 널리 공지된 표준 방법, 예를 들면, 문헌[참조: W. Armarego "Purification of Laboratory Chemicals", Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009]에 기재된 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 시판중이거나, 당업계의 숙련가에게 익히 공지된 통상적인 합성 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 다음의 비제한적인 일반적인 방법 및 실시예에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007] 또는 문헌[참조: P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되지만 이에 제한되지 않는 방법에 따라 인게놀을 하이드록실 보호제 또는 디하이드록실 보호제와 반응시켜 보호된 인게놀 유도체 a 또는 c를 수득함으로써 반응식 1, 2, 3 또는 4에 따라 합성할 수 있다. 예를 들면, 보호 그룹(Pg)이 트리페닐메틸인 화합물 a는 인게놀을 염기의 존재 또는 부재하에서 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 트리페닐메틸피리디늄 플루오로보레이트 또는 트리페닐메틸 클로라이드와 같은 트리페닐메틸 시약과 반응시킴으로써 합성할 수 있다(참조: Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878).
보호 그룹(Pg)이 실릴인 화합물 a는, 예를 들면, 인게놀을 이미다졸, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드, 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드 또는 트리이소프로필실릴 클로라이드와 같은 실릴 클로라이드와 반응시킴으로써(참조: Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47) 또는 화합물(II)를 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 실릴 트리플레이트와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
Pg가 2-테트라하이드로피라닐인 화합물 a는, 예를 들면, 인게놀을 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에서 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 디하이드로피란과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
보호 그룹(Pg)이 벤질리덴 아세탈과 같은 아세탈인 화합물 c는, 예를 들면, 인게놀을 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에서 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 벤즈알데히드 또는 벤즈알데히드 디메틸 아세탈과 반응시켜 제조할 수 있다.
보호 그룹(Pg)이 이소프로필리덴 케탈과 같은 케탈인 화합물 c는, 예를 들면, 인게놀을 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에서 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 아세톤과 같은 케톤 또는 2,2-디메톡시 프로판과 같은 디메톡시 케탈과 반응시킴으로써 합성할 수 있다(참조: B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). 아세톤 및 2,2-디메톡시 프로판은 또한 용매로서 작용할 수 있다.
반응식 1 및 2에 도시된 바와 같이, 보호된 인게놀 유도체 a 또는 c를 문헌[참조: "Esterification" by J. Otera, Wiley-VCH, 2003] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되지만 이에 제한되지 않는 하이드록실 그룹의 에스테르화에 대한 방법에 따라 에스테르화하여 화학식 b 또는 d의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 b 또는 d는, 예를 들면, 화합물 a 또는 c를 활성화된 산 유도체, 예를 들면, 산 할라이드, 예를 들면, 산 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 산 클로라이드와의 반응에 의한 에스테르화는 활성화제 없이 디클로로메탄 또는 톨루엔와 같은 적합한 용매 중에서 일어날 수 있거나, 피리딘, 트리에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재하에서 일어날 수 있다(참조: B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756).
화합물 b 또는 d는, 예를 들면, 화합물 a 또는 c를 활성화된 산 유도체, 예를 들면, 산 무수물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 산 무수물과의 반응에 의한 에스테르화는 촉매 없이(참조: Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878) 또는 산성 촉매의 존재하에서 산, 예를 들면, 과염소산 또는 루이스산, 예를 들면, 스칸듐(III) 트리플레이트 또는 비스무트(III) 트리플레이트를 사용하여, 또는 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민와 같은 염기의 존재하에서 일어날 수 있다.
화합물 b 또는 d는, 예를 들면, 화합물 a 또는 c를 활성화된 산 유도체, 예를 들면, 트리클로로벤조산과 같은 산의 혼합된 무수물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 혼합된 무수물과의 반응에 의한 에스테르화는 촉매 없이 적합한 용매 중에서, 또는 산성 촉매의 존재하에서 산, 예를 들면, 과염소산 또는 루이스산, 예를 들면, 스칸듐(III) 트리플레이트 또는 비스무트(III) 트리플레이트를 사용하여, 또는 탄산수소나트륨 또는 트리에틸아민와 같은 염기의 존재하에서 일어날 수 있다.
화합물 b 또는 d는, 예를 들면, 화합물 a 또는 c를 커플링 시약, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재하에서 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 산과 반응시킴으로써 합성할 수 있다(참조: Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413). 고체-지지된 커플링 시약이 또한 에스테르화 단계에 사용될 수 있다[참조: Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545, 또는 "Esterification" by J. Otera, Wiley-VCH, 2003].
상기 반응식 1 또는 2의 화학식 b, d 또는 I의 화합물은, 예를 들면, 화합물 a, c 또는 인게놀을 리파제 또는 에스테라제와 같은 효소의 존재하에 아실 공여체, 예를 들면, 산 무수물, 에스테르, 예를 들면, 비닐 에스테르 또는 티오에스테르와 반응시킴으로써 효소적 에스테르화에 의해 합성할 수 있다.
반응식 3 및 4에 도시된 바와 같이, 보호된 인게놀 유도체 a 또는 c를 문헌[참조: "Functions Containing a Carbonyl Group and at Least One Chalcogen (but not Halogen)" by H. Eckert in "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II" Eds. A.R. Katritzky and R.J.K. Taylor, Vol 6, p. 440-444, Elsevier, 2005] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되지만 이에 제한되지 않는 하이드록실 그룹의 카바모일화에 대한 방법에 따라 카바모일화하여 화학식 b 또는 d의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 b 또는 d는, 예를 들면, 화합물 a 또는 c를 활성화된 카밤산 유도체, 예를 들면, 카바모일 할라이드, 예를 들면, 카바모일 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 카바모일 클로라이드와의 반응에 의한 카바모일화는 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 활성화제 없이 일어날 수 있거나, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재하에서 일어날 수 있다.
화합물 b 또는 d는, 예를 들면, 화합물 a 또는 c를 이소시아네이트와 반응시켜 N-일치환된 카바메이트를 수득함으로써 합성할 수 있다. 이소시아네이트와의 반응에 의한 카바메이트 형성은 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 촉매 없이 일어날 수 있거나, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 or in P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되지만 이에 제한되지 않는 하이드록실 또는 디하이드록실 보호 그룹의 탈보호에 대한 방법에 따라 화학식 b 또는 d의 화합물로부터 보호 그룹 Pg의 선택적 제거에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 수성 염화수소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 메탄올 또는 수성 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 보호 그룹의 분해에 의해 Pg가 벤질리덴 아세탈과 같은 아세탈 또는 이소프로필리덴 케탈과 같은 케탈인 화학식 d의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 아세탈 잔기를 분해함으로써, 예를 들면, p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재하에 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 산 촉매된 분해에 의해 Pg가 2-테트라하이드로피라닐과 같은 알콕시알킬인 화학식 b의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화합물 b를 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 염화수소와 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 또는 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라플루오로실란과 같은 플루오라이드 공급원과 반응시킴으로써 Pg가 3급-부틸디메틸실릴과 같은 실릴인 화학식 b의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화합물 b를 에테르, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 Pg가 트리페닐메틸인 화학식 b의 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예
일반
사용된 모든 출발 물질은, 달리 기재하지 않는 한, 시판품이다. 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼에 대해, 화학적 이동 값(d)(ppm)이 인용된다; 테트라메틸실란 (δ = 0.00)이 표준으로서 사용된다. 정의된 일중선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 범위(m)의 값이 제공된다. 카바메이트는 syn/anti 회전이성체의 존재로 인해 이중 시그널을 나타낼 수 있다. 사용된 모든 유기 용매는, 달리 명시하지 않는 한, 무수이었다. 섬광 크로마토그래피는 실리카겔 상에서 수행하였다. 에틸 아세테이트와 헵탄의 적합한 혼합물이, 달리 주지하지 않는 한, 용출제로서 사용되었다. 화합물들은 수성 과망간산칼륨 용액으로 현상함으로써 TLC 플레이트 상에서 검출하였다.
인게놀
-5,20-
아세토나이드
인게놀(1.00g, 2.30mmol)을 아세톤 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 용액(0.47mg/mL, 22.5mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 이 용액에 NaHCO3의 포화 수용액(0.2mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염수에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 19:1 → 헵탄/에틸 아세테이트 0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(616mg, 69%)로서 수득하였다. (참조: Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887.)
화학식
II
의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정
과정 a
카복실산(0.100mmol), 디사이클로헥실카보디이미드(0.100mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘(0.0025mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.050mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 중에서 20-24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
과정 b
아실 클로라이드(0.0625mmol), 디이소프로필에틸아민(0.075mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘(0.070mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.050mmol)의 혼합물을 55℃에서 테트라하이드로푸란 중에서 6-20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
과정 c
카복실산(0.100mmol), 디사이클로헥실카보디이미드(0.100mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘(0.025mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.050mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 150℃에서 아세토니트릴 중에서 5분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
과정 d
아실 클로라이드(0.125mmol), 디이소프로필에틸아민(0.250mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘(0.025mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.050mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 150℃에서 아세토니트릴 중에서 10-30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정
화학식 I
과정 e
인게놀-5,20-아세토나이드-3-아실레이트 또는 인게놀-5,20-아세토나이드-3-카바메이트(0.10mmol)를 아르곤 하에 테트라하이드로푸란(0.47mL)에 용해시켰다. HCl의 수용액(4M, 4.7㎕)을 가하였다. 용액을 실온에서 20-27시간 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 메탄올로 대체할 수 있으며, 반응 시간은 실온에서 0.5시간으로 단축될 수 있다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 5:1 → 헵탄/에틸 아세테이트 3:7)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 보다 극성인 화합물의 경우, 디클로로메탄/메탄올 98:2 → 디클로로메탄/메탄올 95:5 구배를 사용하였다.
카바모일
클로라이드를 제조하기 위한 일반적인 과정
과정 f
0℃에서 디클로로메탄(2mL) 중의 2급 아민(1.2mmol)의 용액에 탄산수소칼륨(3.0mmol) 또는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘을 가한 다음 트리포스겐(1.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
화학식
III
의
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-
카바메이트
화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정
화학식 III
과정 g
카바모일 클로라이드 (0.390mmol), 탄산칼륨(0.616mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.077mmol)의 혼합물을 80℃에서 아세토니트릴 중에서 16-24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
과정 h
카바모일 클로라이드(0.390mmol), 탄산칼륨(0.616mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.077mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 160℃에서 아세토니트릴 중에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
과정 i
이소시아네이트(0.231mmol), 탄산칼륨(0.385mmol) 및 인게놀-5,20-아세토나이드(0.077mmol)의 혼합물을 80℃에서 아세토니트릴 중에서 16-24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
과정 j
0℃에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란 중의 인게놀-5,20-아세토나이드(0.10mmol)의 용액에 THF(0.10mmol) 중의 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 0.2mL THF에 용해시킨 카바모일 클로라이드(0.20mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 회복시켰다. 혼합물에 물 2방울을 가한 다음 디클로로메탄(1mL)을 가하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
4-아릴 치환된 1-
메틸피라졸
-5-
카복실산을
제조하기 위한 일반적인 과정
과정 k
문헌[참조: G. C. Fu et al Angew . Chem . 2006, 118, 1304-1306]에 기재된 방법을 사용하였다.
1-메틸-4-브로모피라졸-5-카복실산(1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.1mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(0.2mmol), 인산칼륨(3mmol) 및 적합한 페닐보론산(1.5mmol), 물(2mL) 및 디옥산(4mL)의 불균질 혼합물을 아르곤 대기하에서 마이크로파 오븐 속에서 180℃에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부분 증발시키고, 5N aq NaOH(1mL)를 가하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 수용액을 4N HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 분리하고, 건조시켜 조 4-아릴 치환된 1-메틸피라졸-5-카복실산을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조 601:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
메틸
-3-(2-
클로로
-6-
플루오로
-
페닐
)-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
(화합물 601)
화합물 601은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드.
제조 602:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
메틸
-3-
페닐
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 602)
화합물 602는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카보닐 클로라이드.
제조 603
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1
S
-
캄파네이트
) (화합물 603)
화합물 603은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: (1S)-캄판산 클로라이드.
제조 604:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
페닐트리아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 604)
화합물 604는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-페닐트리아졸-4-카복실산.
제조 605:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
페닐피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 605)
화합물 605는 과정 h에 따라 제조하며, 여기서, "카바모일 클로라이드"를 2-페닐피라졸-3-카보닐 클로라이드로 대체하였다.
제조 606:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-
메틸인다졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 606)
화합물 606은 과정 h에 따라 제조하며, 여기서, "카바모일 클로라이드"를 1-메틸인다졸-3-카보닐 클로라이드로 대체하였다.
제조 607:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-에틸-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 607)
화합물 607은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-에틸-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산.
제조 608:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,5-디메틸-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 608)
화합물 608은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3,5-디메틸-이소옥사졸-4-카복실산.
제조 609:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-
메틸인돌
-3-
카복실레이트
) (화합물 609)
화합물 609는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1-메틸인돌-3-카복실산.
제조 610:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
페닐티오펜
-2-
카복실레이트
) (화합물 610)
화합물 610은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-페닐티오펜-2-카복실산.
제조 611:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
페닐이소옥사졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 611)
화합물 611은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-페닐이소옥사졸-3-카보닐 클로라이드.
제조 612:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(이소퀴놀린-1-
카복실레이트
) (화합물 612)
화합물 612는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 이소퀴놀린-1-카복실산.
제조 613:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(퀴놀린-4-
카복실레이트
) (화합물 613)
화합물 613은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 퀴놀린-4-카복실산.
제조 614:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(
신놀린
-4-
카복실레이트
) (화합물 614)
화합물 614는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 신놀린-4-카복실산.
제조 615:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
페닐이미다졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 615)
화합물 615는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-페닐이미다졸-4-카복실산.
제조 616:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
페닐옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 616)
화합물 616은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-페닐옥사졸-4-카복실산.
제조 617:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,2-
벤즈옥사졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 617)
화합물 617은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1,2-벤즈옥사졸-3-카복실산.
제조 618:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-이소프로필-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 618)
화합물 618은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-이소프로필-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산.
제조 619:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-(2-
메톡시페닐
)-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 619)
화합물 619는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산.
제조 620:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
브로모
-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 620)
화합물 620은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카복실산.
제조 621:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
브로모
-2-에틸-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 621)
화합물 621은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-브로모-2-에틸-피라졸-3-카복실산.
제조 622:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
클로로
-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 622)
화합물 622는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-클로로-2-메틸-피라졸-3-카복실산.
제조 623:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
브로모피리미딘
-4-
카복실레이트
) (화합물 623)
화합물 623은 과정 d에 따라 제조하되, 반응 시간을 40분으로 연장하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 5-브로모피리미딘-4-카복실산으로부터 제조된 5-브로모피리미딘-4-카보닐 클로라이드.
제조 624:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
브로모피리딘
-2-
카복실레이트
) (화합물 624)
화합물 624는 과정 d에 따라 제조하되, 반응 시간을 40분으로 연장하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 3-브로모피리딘-2-카복실산으로부터 제조된 3-브로모피리딘-2-카보닐 클로라이드.
제조 625:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
메틸티아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 625)
화합물 625는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-메틸티아졸-4-카복실산.
제조 626:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
클로로
-1-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 626)
화합물 626은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-클로로-1-메틸-피라졸-3-카복실산.
제조 627:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,4-디메틸티아졸-5-
카복실레이트
) (화합물 627)
화합물 627은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,4-디메틸티아졸-5-카복실산.
제조 628:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,5-
디메틸옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 628)
화합물 628은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,5-디메틸옥사졸-4-카복실산.
제조 629:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,4-
디메틸푸란
-3-
카복실레이트
) (화합물 629)
화합물 629는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,4-디메틸푸란-3-카보닐 클로라이드.
제조 630:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,5-
디에틸이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 630)
화합물 630은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2,4-디에틸푸란-3-카복실산으로부터 제조된 2,4-디에틸푸란-3-카보닐 클로라이드.
제조 631:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1H-인돌-7-
카복실레이트
) (화합물 631)
화합물 631은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1H-인돌-7-카복실산.
제조 632:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-3급-부틸-5-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 632)
화합물 632는 과정 c에 따라 제조하되, 아세토니트릴을 N,N-디메틸포름아미드로 대체하였다.
출발 물질: 2-3급-부틸-5-메틸-피라졸-3-카복실산.
제조 633:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-3급-부틸-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 633)
화합물 633은 과정 c에 따라 제조하되, 아세토니트릴을 N,N-디메틸포름아미드로 대체하였다.
출발 물질: 5-3급-부틸-2-메틸-피라졸-3-카복실산.
제조 634:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(6-
메틸이미다조[2,1-b]티아졸
-5-
카복실레이트
) (화합물 634)
화합물 634는 과정 c에 따라 제조하되, 아세토니트릴을 N,N-디메틸포름아미드로 대체하였다.
출발 물질: 6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실산.
제조 635:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메틸이미다조[1,2-a]피리딘
-3-
카복실레이
트) (화합물 635)
화합물 635는 과정 c에 따라 제조하되, 아세토니트릴을 N,N-디메틸포름아미드로 대체하였다.
출발 물질: 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산.
제조 636:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,4,5-
트리메틸푸란
-3-
카복실레이트
) (화합물 636)
화합물 636은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,4,5-트리메틸푸란-3-카복실산.
제조 637:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
메틸티오펜
-2-
카복실레이트
) (화합물 637)
화합물 637은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-메틸티오펜-2-카복실산.
제조 638:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메틸
-4-(1-
피페리딜
)
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 638)
화합물 638은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2-메틸-4-(1-피페리딜)피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 2-메틸-4-(1-피페리딜)피라졸-3-카보닐 클로라이드.
제조 639:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
클로로
-5-이소프로필-티아졸-4-
카복실레이트
) (화합물 639)
화합물 639는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-클로로-5-이소프로필-티아졸-4-카복실산.
제조 640:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
클로로
-2,5-디메틸-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 640)
화합물 640은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-클로로-2,5-디메틸-피라졸-3-카복실산.
제조 641:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,2,4-
트리메틸피롤
-3-
카복실레이트
) (화합물 641)
화합물 641은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1,2,4-트리메틸피롤-3-카복실산.
제조 642:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,3,5-
트리메틸피롤
-2-
카복실레이트
) (화합물 642)
화합물 642는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1,3,5-트리메틸피롤-2-카복실산.
제조 643:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-에틸-3,5-디메틸피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 643)
화합물 643은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1-에틸-3,5-디메틸피롤-2-카복실산.
제조 644:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-3급-
부틸옥시카보닐
-3,3-
디메틸피롤리딘
-2-카복실레이트) (화합물 644)
화합물 644는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1-3급-부틸옥시카보닐-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복실산.
제조 645:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-((
2S
)-1-
페닐피롤리딘
-2-
카복실레이트
) (화합물 645)
화합물 645는 과정 a에 따라 제조하되, 디클로로메탄을 아세토니트릴로 대체하고, 90℃에서 18시간 동안 반응시켰다.
출발 물질: (2S)-1-페닐피롤리딘-2-카복실산.
제조 646:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-이소프로필-3,5-디메틸-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 646)
화합물 646은 과정 d에 따라 제조하되, 반응 온도는 160℃이었다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-이소프로필-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실산으로부터 제조된 1-이소프로필-3,5-디메틸-피라졸-4-카보닐 클로라이드.
제조 647:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-에틸-3-이소프로필-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 647)
화합물 647은 과정 a에 따라 제조하되, 디클로로메탄을 아세토니트릴로 대체하고, 90℃에서 18시간 동안 반응시켰다.
출발 물질: 5-에틸-3-이소프로필-이소옥사졸-4-카복실산.
제조 648:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메틸인다졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 648)
화합물 648은 과정 a에 따라 제조하되, 디클로로메탄을 아세토니트릴로 대체하고, 90℃에서 18시간 동안 반응시켰다.
출발 물질: 2-메틸인다졸-3-카복실산.
제조 649:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
메틸
-3-3급-부틸-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 648)
화합물 649는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-메틸-3-3급-부틸-이소옥사졸-4-카복실산.
제조 650:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메틸
-3-옥소-4-
옥사스피로[4.5]덱
-1-엔-1-카
복실레이
트) (화합물 650)
화합물 650은 과정 c에 따라 제조하되, 반응 온도를 140℃에서 1시간 동안 유지시켰다.
출발 물질: 2-메틸-3-옥소-4-옥사스피로[4.5]덱-1-엔-1-카복실산.
제조 651:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-3급-부틸-3,5-디메틸-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 651)
화합물 651은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1-3급-부틸-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실산.
제조 652:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,5-
디메틸이소티아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 652)
화합물 652는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3,5-디메틸이소티아졸-4-카복실산.
제조 653:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
요오도
-3-
메틸
-
이소티아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 653)
화합물 653은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-요오도-3-메틸-이소티아졸-4-카복실산.
제조 654:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-(4-
메톡시페닐
)-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 654)
화합물 654는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸-3-카보닐 클로라이드. 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실산은 (4-메톡시페닐)보론산을 출발 물질로 하여 과정 k에 따라 제조하였다.
제조 655:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-(2-
메틸페닐
)-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 655)
화합물 655는 과정 d에 따라 제조하되, 반응 온도는 100℃이었다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-(2-메틸페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 4-(2-메틸페닐)-2-메틸-피라졸-3-카보닐 클로라이드. 4-(2-메틸페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실산은 (2-메틸페닐)보론산을 출발 물질로 하여 과정 k에 따라 제조하였다.
제조 656:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메틸
-4-(4-
메틸설포닐페닐
)
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 656)
화합물 656은 과정 d에 따라 제조하되, 반응 온도는 100℃이었다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸-피라졸-3-카보닐 클로라이드. 4-(4-메틸설포닐페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실산은 (4-메틸설포닐페닐)보론산을 출발 물질로 하여 과정 k에 따라 제조하였다.
제조 657:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메틸
-4-
페닐
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 657)
화합물 657은 과정 d에 따라 제조하되, 반응 온도는 100℃이었다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카보닐 클로라이드. 2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카복실산은 페닐보론산을 출발 물질로 하여 과정 k에 따라 제조하였다.
제조 658:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,5-디메틸-1-
페닐
-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 658)
화합물 658은 과정 d에 따라 제조하되, 반응 온도는 140℃이었다.
출발 물질: 3,5-디메틸-1-페닐-피라졸-4-카복실산.
제조 659:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,5-디메틸-3-
페닐
-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 659)
화합물 659는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1,5-디메틸-3-페닐-피라졸-4-카복실산.
제조 660:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-벤질-3,5-디메틸-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 660)
화합물 660은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1-벤질-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실산.
제조 661:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,5-디메틸-1-(
테트라하이드로피란
-4-
일메틸
)피라졸-4-
카복실레이트
) (화합물 661)
화합물 661은 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 중의 인게놀-5,20-아세토나이드-3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트)(15mg), 4-요오도메틸-테트라하이드로-2H-피란(80mg) 및 탄산칼륨(40mg)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 오븐 속에서 20분 동안 가열하여 제조하였다. 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 과정 c에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 인게놀-5,20-아세토나이드-3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트)는 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 출발 물질로 하여 과정 c에 의해 제조하였다.
제조 662:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
메틸
-2-옥소-3H-티아졸-5-
카복실레이트
) (화합물 662)
화합물 662는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-메틸-2-옥소-3H-티아졸-5-카복실산으로부터 제조된 4-메틸-2-옥소-3H-티아졸-5-카보닐 클로라이드.
제조 663:
인게놀 -5,20- 아세토나이드 -3-(2- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로인다졸 -3- 카복실레이트) (화합물 663)
화합물 663은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산으로부터 제조된 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카보닐 클로라이드.
제조 664:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,2-디메틸인돌-3-
카복실레이트
) (화합물 664)
화합물 664는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1,2-디메틸인돌-3-카복실산으로부터 제조된 1,2-디메틸인돌-3-카보닐 클로라이드.
제조 665:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
메톡시
-1,2-디메틸-인돌-3-
카복실레이트
) (화합물 665)
화합물 665는 과정 d에 따라 제조하되, 반응 시간을 75분으로 연장하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 5-메톡시-1,2-디메틸-인돌-3-카복실산으로부터 제조된 5-메톡시-1,2-디메틸-인돌-3-카보닐 클로라이드.
제조 666:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,3,5-
트리메틸피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 666)
화합물 666은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1,3,5-트리메틸피라졸-4-카복실산으로부터 제조된 1,3,5-트리메틸피라졸-4-카보닐 클로라이드.
제조 667:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
메틸
-1,2,5-
옥사디아졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 667)
화합물 667은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산으로부터 제조된 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드.
제조 668:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
메톡시
-4-
메틸
-티아졸-5-
카복실레이트
) (화합물 668)
화합물 668은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2-메톡시-4-메틸-티아졸-5-카복실산으로부터 제조된 2-메톡시-4-메틸-티아졸-5-카보닐 클로라이드.
제조 669:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4,5-
디메틸이소옥사졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 669)
화합물 669는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2-메톡시-4-메틸-티아졸-5-카복실산으로부터 제조된 4,5-디메틸이소옥사졸-3-카보닐 클로라이드.
제조 670:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
브로모
-1-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 670)
화합물 670은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-브로모-1-메틸-피라졸-3-카복실산으로부터 제조된 4-브로모-1-메틸-피라졸-3-카보닐 클로라이드.
제조 671:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,3-디메틸인돌-2-
카복실레이트
) (화합물 671)
화합물 671은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1,3-디메틸인돌-2-카복실산으로부터 제조된 1,3-디메틸인돌-2-카보닐 클로라이드.
제조 672:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(5-
메톡시
-1,3-디메틸-인돌-2-
카복실레이트
) (화합물 672)
화합물 672는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 5-메톡시-1,3-디메틸-인돌-2-카복실산으로부터 제조된 5-메톡시-1,3-디메틸-인돌-2-카보닐 클로라이드.
제조 673:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,4-디메틸-6-옥소-피란-3-
카복실레이트
) (화합물 673)
화합물 673은 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,4-디메틸-6-옥소-피란-3-카복실산.
제조 674:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-
메틸
-3-
페닐
-인돌-2-
카복실레이트
) (화합물 674)
화합물 674는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-메틸-3-페닐-인돌-2-카복실산으로부터 제조된 1-메틸-3-페닐-인돌-2-카보닐 클로라이드.
제조 675:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
메틸
-5-(
트리플루오로메틸
)
이소옥사졸
-4-카복실레이트) (화합물 675)
화합물 675는 과정 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-4-카복실산.
제조 676:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,3-디메틸피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 676)
화합물 676은 과정 c에 따라 제조하되, 반응 조건을 140℃에서 60분으로 변경하였다.
출발 물질: 1,3-디메틸피롤-2-카복실산.
제조 677:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,5-디메틸-1-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)
피라졸
-4-카
복실레이
트) (화합물 677)
화합물 677은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카복실산으로부터 제조된 3,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카보닐 클로라이드.
제조 678:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-
사이클로프로필
-2,5-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 678)
화합물 678은 과정 d에 따라 제조하되, 반응 시간을 60분으로 연장하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-사이클로프로필-2,5-디메틸-피롤-3-카복실산으로부터 제조된 1-사이클로프로필-2,5-디메틸-피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 679:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,2,5-
트리메틸피롤
-3-
카복실레이트
) (화합물 679)
화합물 679는 과정 d에 따라 제조하되, 반응 시간을 100분으로 연장하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1,2,5-트리메틸피롤-3-카복실산으로부터 제조된 1,2,5-트리메틸피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 680:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 680)
화합물 680은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산으로부터 제조된 2,4-디메틸-1H-피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 681:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-
메틸피롤
-2-
카복실레이트
) (화합물 681)
화합물 681은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-메틸피롤-2-카복실산으로부터 제조된 1-메틸피롤-2-카보닐 클로라이드.
제조 682:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-
메틸
-1H-피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 682)
화합물 682는 과정 d에 따라 제조하되, 반응 시간을 75분으로 연장하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 4-메틸-1H-피롤-2-카복실산으로부터 제조된 4-메틸-1H-피롤-2-카보닐 클로라이드.
제조 683:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1,5-디메틸피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 683)
화합물 683은 과정 c에 따라 제조하되, 반응 시간을 40분으로 연장하였다.
출발 물질: 1,5-디메틸피롤-2-카복실산.
제조 684:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
메틸
-1H-피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 684)
화합물 684는 과정 c에 따라 제조하되, 반응 시간을 40분으로 연장하였다.
출발 물질: 3-메틸-1H-피롤-2-카복실산.
제조 685:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-
사이클로프로필피롤
-2-
카복실레이트
) (화합물 685)
화합물 685는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-사이클로프로필피롤-2-카복실산으로부터 제조된 1-사이클로프로필피롤-2-카보닐 클로라이드.
제조 686:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-에틸-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 686)
화합물 686은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-에틸-2,4-디메틸-피롤-3-카복실산으로부터 제조된 1-에틸-2,4-디메틸-피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 687:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-알릴-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 687)
화합물 687은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-알릴-2,4-디메틸-피롤-3-카복실산으로부터 제조된 1-알릴-2,4-디메틸-피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 688:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-(
사이클로프로필메틸
)-2,4-디메틸-피롤-3-카
복실레이
트) (화합물 688)
화합물 688은 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카복실산으로부터 제조된 1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 689:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(1-(2-
메톡시에틸
)-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 689)
화합물 689는 과정 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 1 방울 중의 1.25 eq. 옥살릴 클로라이드와 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 휘발물질을 진공에서 증발시킴으로써 1-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카복실산으로부터 제조된 1-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카보닐 클로라이드.
제조 801:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-에틸-
카바메이트
) (화합물 801)
화합물 801은 과정 i에 따라 제조하였다.
출발 물질: 에틸 이소시아네이트.
제조 802:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N,N-디메틸-
카바메이트
) (화합물 802)
화합물 802는 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: N,N-디메틸카바모일 클로라이드.
제조 803:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(모르폴린-4-
카복실레이트
) (화합물 803)
화합물 803은 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: 모르폴린-4-카보닐 클로라이드.
제조 804:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(
피롤리딘
-1-
카복실레이트
) (화합물 804)
화합물 804는 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드.
제조 805:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-
페닐
-
카바메이트
) (화합물 805)
화합물 805는 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: N-메틸-N-페닐-카바모일 클로라이드.
제조 806:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N,N-
디에틸
-
카바메이트
) (화합물 806)
화합물 806은 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: N,N-디에틸-카바모일 클로라이드.
제조 807:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(피페리딘-1-
카복실레이트
) (화합물 807)
화합물 807은 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: 피페리딘-1-카보닐 클로라이드.
제조 808:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-벤질-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 808)
화합물 808은 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-벤질-N-메틸-아민으로부터 제조된 N-벤질-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 809:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
사이클로헥실
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 809)
화합물 809는 과정 g에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-사이클로헥실-N-메틸-아민으로부터 제조된 N-사이클로헥실-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 810:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
사이클로헥실
-
카바메이트
) (화합물 810)
화합물 810은 과정 i에 따라 제조하였다.
출발 물질: 사이클로헥실 이소시아네이트.
제조 811:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
페닐
-
카바메이트
) (화합물 811)
화합물 811은 과정 i에 따라 제조하였다.
출발 물질: 페닐 이소시아네이트.
제조 812:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(인단-1-일)-
카바메이트
) (화합물 812)
화합물 812는 과정 i에 따라 제조하였다.
출발 물질: 이소시아네이토-1-인단.
제조 813:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-
카복실레이트
) (화합물 813)
화합물 813은 과정 i에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 3,3-디메틸-피페리딘으로부터 제조된 3,3-디메틸-피페리딘-1-카보닐 클로라이드.
제조 814:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-
테트랄린
-1-일-
카바메이트
) (화합물 814)
화합물 814는 과정 i에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸-N-(테트랄린-1-일)-아민로부터 제조된 N-메틸-N-테트랄린-1-일-카바모일 클로라이드.
제조 815:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(2-
시아노
-1-
메틸
-에틸)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 815)
화합물 815는 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-(2-시아노-1-메틸-에틸)-N-메틸-아민으로부터 제조된 N-(2-시아노-1-메틸-에틸)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 816:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-((S)-1-
펜에틸
)-
카바메이트
) (화합물 816)
화합물 816은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-아민으로부터 제조된 N-메틸-N-((S)-1-펜에틸)-카바모일 클로라이드.
제조 817:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(
사이클로프로필메틸
)-
카바메이트
) (화합물 817)
화합물 817은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-아민으로부터 제조된 N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 818:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(3-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 818)
화합물 818은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 피리딘을 3급 아민으로 하여 과정 f에 따라 3-플루오로-N-메틸-아닐린으로부터 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 819:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(2,5-
디메틸피라졸
-3-일)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 819)
화합물 819는 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N,1,3-트리메틸-1H-피라졸-5-아민으로부터 제조된 N-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 820:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(3,5-
디메틸이소옥사졸
-4-일)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 820)
화합물 820은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-N-메틸-메탄아민으로부터 제조된 N-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메틸]-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 821:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(1,5-
디메틸피라졸
-3-일)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 821)
화합물 821은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N,1,5-트리메틸피라졸-3-아민으로부터 제조된 N-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 822:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
사이클로펜틸
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 822)
화합물 822는 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸사이클로펜탄아민으로부터 제조된 N-사이클로펜틸-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 823:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
사이클로프로필
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 823)
화합물 823은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸사이클로프로판아민으로부터 제조된 N-사이클로프로필-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 824:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(2-
피리딜
)-
카바메이트
) (화합물 824)
화합물 824는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸피리딘-2-아민으로부터 제조된 N-메틸-N-(2-피리딜)카바모일 클로라이드.
제조 825:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(4-옥소-2,3-
디하이드로퀴놀린
-1-
카복실레이트
) (화합물 825)
화합물 825는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온으로부터 제조된 4-옥소-2,3-디하이드로퀴놀린-1-카보닐 클로라이드.
제조 826:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,4-
디하이드로
-2H-퀴놀린-1-
카복실레이트
) (화합물 826)
화합물 826은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 제조된 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐 클로라이드.
제조 827:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(
인돌린
-1-
카복실레이트
) (화합물 827)
화합물 827은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 인돌린으로부터 제조된 인돌린-1-카보닐 클로라이드.
제조 828:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(
아제판
-1-
카복실레이트
) (화합물 828)
화합물 828은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 아제판으로부터 제조된 아제판-1-카보닐 클로라이드.
제조 829:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(4-
클로로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 829)
화합물 829는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 4-클로로-N-메틸-아닐린으로부터 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 830:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 830)
화합물 830은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 4-플루오로-N-메틸-아닐린으로부터 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 831:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(2-
메톡시
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 831)
화합물 831은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 2-메톡시-N-메틸-아닐린으로부터 제조된 N-(2-메톡시페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 832:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(2-
메틸
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 832)
화합물 832는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 2-메틸-N-메틸-아닐린으로부터 제조된 N-(2-메틸페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 833:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-옥소-2,4-
디하이드로퀴녹살린
-1-
카복실레이트
) (화합물 833)
화합물 833은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온으로부터 제조된 3-옥소-2,4-디하이드로퀴녹살린-1-카보닐 클로라이드.
제조 834:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-에틸-N-
페닐
-
카바메이트
) (화합물 834)
화합물 834는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-에틸-아닐린으로부터 제조된 N-에틸-N-페닐-카바모일 클로라이드.
제조 835:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2-
트리플루오로메틸
-
피롤리딘
-1-
카복실레이트
) (화합물 835)
화합물 835는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 2-(트리플루오로메틸)피롤리딘으로부터 제조된 2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐 클로라이드.
제조 836:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
아자비사이클로[3.2.2]노난
-3-
카복실레이트
) (화합물 836)
화합물 836은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 3-아자비사이클로[3.2.2]노난으로부터 제조된 3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-카보닐 클로라이드.
제조 837:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(2,3-
디하이드로
-1,4-
벤즈옥사진
-4-
카복실레이트
) (화합물 837)
화합물 837은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진으로부터 제조된 2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-카보닐 클로라이드.
제조 838:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(2-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 838)
화합물 838은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 2-플루오로-N-메틸-아닐린으로부터 N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 839:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤즈옥사진
-4-
카복실레이트
) (화합물 839)
화합물 839(부분입체이성체의 혼합물)는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진으로부터 제조된 3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-카보닐 클로라이드.
제조 842:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(N-(3급-
부틸옥시카보닐
)-4-
피페리딜
)-
카바메이트
) (화합물 842)
화합물 842는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 3급-부틸 4-메틸아미노피페리딘-1-카복실레이트로부터 제조된 3급-부틸 4-(클로로카보닐(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트.
제조 843:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(3-
메틸
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 843)
화합물 843은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N,3-디메틸아닐린으로부터 제조된 N-메틸-N-(3-메틸-페닐)-카바모일 클로라이드.
제조 844:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(3,4-
디하이드로
-2H-
퀴녹살린
-1-
카복실레이트
) (화합물 844)
화합물 844는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린으로부터 제조된 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐 클로라이드.
제조 845:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(
이소인돌린
-2-
카복실레이트
) (화합물 845)
화합물 845는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 이소인돌린으로부터 제조된 이소인돌린-2-카보닐 클로라이드.
제조 846:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(
테트라하이드로피란
-4-
일메틸
)-
카바메이트
) (화합물 846)
화합물 846은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-메탄아민으로부터 제조된 N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-카바모일 클로라이드.
제조 847:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(
테트라하이드로피란
-4-일)-
카바메이트
) (화합물 847)
화합물 847은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸테트라하이드로피란-4-아민으로부터 제조된 N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-카바모일 클로라이드.
제조 848:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(3-
메톡시
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 848)
화합물 848은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸-3-메톡시-아닐린으로부터 제조된 N-메틸-N-(3-메톡시-페닐)-카바모일 클로라이드.
제조 849:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
사이클로부틸
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 849)
화합물 849는 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸사이클로부탄아민으로부터 제조된 N-사이클로부틸-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 850:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-알릴-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 850)
화합물 850은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸프로프-2-엔-1-아민으로부터 제조된 N-알릴-N-메틸-카바모일 클로라이드.
제조 851:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-
프로프
-2-
이닐
-
카바메이트
) (화합물 851)
화합물 851은 과정 h에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸프로프-2-인-1-아민으로부터 제조된 N-메틸-N-프로프-2-이닐-카바모일 클로라이드.
제조 852:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-
메틸
-N-(4-
메틸티아졸
-2-일)-
카바메이트
) (화합물 852)
화합물 852는 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N,4-디메틸티아졸-2-아민으로부터 제조된 N-메틸-N-(4-메틸티아졸-2-일)카바모일 클로라이드.
제조 853:
인게놀
-5,20-
아세토나이드
-3-(N-(4-
시아노
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 853)
화합물 853은 과정 j에 따라 제조하였다.
출발 물질: 과정 f에 따라 N-메틸-4-시아노-아닐린으로부터 제조된 N-(4-시아노-페닐)-N-메틸-카바모일 클로라이드.
실시예
501:
인게놀
3-(5-
메틸
-3-(2-
클로로
-6-
플루오로
-
페닐
)-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 501)
화합물 501은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 601.
실시예
502:
인게놀
3-(5-
메틸
-3-
페닐
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 502)
화합물 502는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 602.
실시예
503
인게놀
3-(1
S
-
캄파네이트
) (화합물 503)
화합물 503은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 603.
실시예
504
인게놀
3-(3-
페닐트리아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 504)
화합물 504는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 604.
실시예
505
인게놀
3-(2-
페닐피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 505)
화합물 505는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 605.
실시예
506
인게놀
3-(1-
메틸인다졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 506)
화합물 506은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 606.
실시예
507
인게놀
3-(3-에틸-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 507)
화합물 507은 과정 e에 따라 제조하였다. 화합물 507은 무정형 화합물로서 수득되었다.
출발 물질: 화합물 607.
실시예
508
인게놀
3-(3-
메틸
-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 508)
화합물 508은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 608.
실시예
509
인게놀
3-(1-
메틸인돌
-3-
카복실레이트
) (화합물 509)
화합물 509는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 609.
실시예
510
인게놀
3-(3-
페닐티오펜
-2-
카복실레이트
) (화합물 510)
화합물 510은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 610.
실시예
511
인게놀
3-(5-
페닐이소옥사졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 511)
화합물 511은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 611.
실시예
512
인게놀
3-(이소퀴놀린-1-
카복실레이트
) (화합물 512)
화합물 512는 과정 e에 따라 제조하였다. 표제 화합물은 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 98:2 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하였다.
출발 물질: 화합물 612.
실시예
513
인게놀
3-(퀴놀린-4-
카복실레이트
) (화합물 513)
화합물 513은 과정 e에 따라 제조하였다. 표제 화합물은 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 98:2 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하였다.
출발 물질: 화합물 613.
실시예
514
인게놀
3-(
신놀린
-4-
카복실레이트
) (화합물 514)
화합물 514는 과정 e에 따라 제조하였다. 표제 화합물은 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 98:2 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하였다.
출발 물질: 화합물 614.
실시예
515
인게놀
3-(3-
페닐이미다졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 515)
화합물 515는 과정 e에 따라 제조하였다. 표제 화합물은 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 98:2 → 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하였다.
출발 물질: 화합물 615.
실시예
516
인게놀
3-(5-
페닐옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 516)
화합물 516은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 616.
실시예
517
인게놀
3-(1,2-
벤즈옥사졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 517)
화합물 517은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 617.
실시예
518
인게놀
3-(3-이소프로필-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 518)
화합물 518은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 618.
실시예
519
인게놀
3-(3-(2-
메톡시페닐
)-5-
메틸
-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 519)
화합물 519는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 619.
실시예
520
인게놀
3-(4-
브로모
-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 520)
화합물 520은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 620.
실시예
521
인게놀
3-(4-
브로모
-2-에틸-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 521)
화합물 521은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 621.
실시예
522
인게놀
3-(4-
클로로
-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 522)
화합물 522는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 622.
실시예
523
인게놀
3-(5-
브로모피리미딘
-4-
카복실레이트
) (화합물 523)
화합물 523은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 623.
실시예
524
인게놀
3-(3-
브로모피리딘
-2-
카복실레이트
) (화합물 524)
화합물 524는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 624.
실시예
525
인게놀
3-(5-
메틸티아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 525)
화합물 525는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 625.
실시예
526
인게놀
3-(4-
클로로
-1-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 526)
화합물 526은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 626.
실시예
527
인게놀
3-(2,4-디메틸티아졸-5-
카복실레이트
) (화합물 527)
화합물 527은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 627.
실시예
528
인게놀
3-(2,5-
디메틸옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 528)
화합물 528은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 628.
실시예
529
인게놀
3-(2,4-
디메틸푸란
-3-
카복실레이트
) (화합물 529)
화합물 529는 과정 e에 따라 제조하였다. 화합물 529는 무정형 화합물로서 수득되었다.
출발 물질: 화합물 629.
실시예
530
인게놀
3-(3,5-
디에틸이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 530)
화합물 530은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 630.
실시예
531
인게놀
3-(1H-인돌-7-
카복실레이트
) (화합물 531)
화합물 531은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 631.
실시예
532
인게놀
3-(2-3급-부틸-5-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 532)
화합물 532는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 632.
실시예
533
인게놀
3-(5-3급-부틸-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 533)
화합물 533은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 633.
실시예
534
인게놀
3-(6-
메틸이미다조[2,1-b]티아졸
-5-
카복실레이트
) (화합물 534)
화합물 534는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 634.
실시예
535
인게놀
3-(2-
메틸이미다조[1,2-a]피리딘
-3-
카복실레이트
) (화합물 535)
화합물 535는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 635.
실시예
536
인게놀
3-(2,4,5-
트리메틸푸란
-3-
카복실레이트
) (화합물 536)
화합물 536은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 636.
실시예
537
인게놀
3-(3-
메틸티오펜
-2-
카복실레이트
) (화합물 537)
화합물 537은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 637.
실시예
538
인게놀
3-(2-
메틸
-4-(1-
피페리딜
)
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 538)
화합물 538은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 638.
실시예
539
인게놀
3-(2-
클로로
-5-이소프로필-티아졸-4-
카복실레이트
) (화합물 539)
화합물 539는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 639.
실시예
540
인게놀
3-(4-
클로로
-2,5-디메틸-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 540)
화합물 540은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 640.
실시예
541
인게놀
3-(1,2,4-
트리메틸피롤
-3-
카복실레이트
) (화합물 541)
화합물 541은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 641.
실시예
542
인게놀
3-(1,3,5-
트리메틸피롤
-2-
카복실레이트
) (화합물 542)
화합물 542는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 642.
실시예
543
인게놀
3-(1-에틸-3,5-디메틸피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 543)
화합물 543은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 643.
실시예
544
인게놀
3-(1-3급-
부틸옥시카보닐
-3,3-
디메틸피롤리딘
-2-
카복실레이트
) (화합물 544)
화합물 544는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 644.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)은 화합물들의 혼합물을 나타내었다.
실시예
545
인게놀
3-((
2S
)-1-
페닐피롤리딘
-2-
카복실레이트
) (화합물 545)
화합물 545는 다음과 같이 변화시켜 과정 e에 따라 제조하였다: 테트라하이드로푸란을 메탄올로 대체하고, 반응 시간은 실온에서 0.5시간이었다.
출발 물질: 화합물 645.
실시예
546
인게놀
3-(1-이소프로필-3,5-디메틸-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 546)
화합물 546은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 646.
실시예
547
인게놀
3-(5-에틸-3-이소프로필-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 547)
화합물 547은 다음과 같이 변화시켜 과정 e에 따라 제조하였다: 테트라하이드로푸란을 메탄올로 대체하고, 반응 시간은 실온에서 0.5시간이었다.
출발 물질: 화합물 647.
실시예
548
인게놀
3-(2-
메틸인다졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 548)
화합물 548은 다음과 같이 변화시켜 과정 e에 따라 제조하였다: 테트라하이드로푸란을 메탄올로 대체하고, 반응 시간은 실온에서 0.5시간이었다.
출발 물질: 화합물 648.
실시예
549
인게놀
3-(5-
메틸
-3-3급-부틸-
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 549)
화합물 549는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 649.
실시예
550
인게놀
3-(2-
메틸
-3-옥소-4-
옥사스피로[4.5]덱
-1-엔-1-
카복실레이트
) (화합물 550)
화합물 550은 다음과 같이 변화시켜 과정 e에 따라 제조하였다: 테트라하이드로푸란을 메탄올로 대체하고, 반응 시간은 실온에서 0.5시간이었다.
출발 물질: 화합물 650.
실시예
551
인게놀
3-(1-3급-부틸-3,5-디메틸-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 551)
화합물 551은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 651.
실시예
552
인게놀
3-(3,5-
디메틸이소티아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 552)
화합물 552는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 652.
실시예
553
인게놀
3-(5-
요오도
-3-
메틸
-
이소티아졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 553)
화합물 553은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 653.
실시예
554
인게놀
3-(4-(4-
메톡시페닐
)-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 554)
화합물 554는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 654.
실시예
555
인게놀
3-(4-(2-
메틸페닐
)-2-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 555)
화합물 555는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 655.
실시예
556
인게놀
3-(2-
메틸
-4-(4-
메틸설포닐페닐
)
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 556)
화합물 556은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 656.
실시예
557
인게놀
3-(2-
메틸
-4-
페닐
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 557)
화합물 557은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 657.
실시예
558
인게놀
3-(3,5-디메틸-1-
페닐
-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 558)
화합물 558은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 658.
실시예
559
인게놀
3-(1,5-디메틸-3-
페닐
-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 559)
화합물 559는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 659.
실시예
560
인게놀
3-(1-벤질-3,5-디메틸-
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 560)
화합물 560은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 660.
실시예
561
인게놀
3-(3,5-디메틸-1-(
테트라하이드로피란
-4-
일메틸
)
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 561)
화합물 561은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 661.
실시예
562
인게놀
3-(4-
메틸
-2-옥소-3H-티아졸-5-
카복실레이트
) (화합물 562)
화합물 562는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 662.
실시예
563
인게놀
3-(2-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로인다졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 563)
화합물 563은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 663.
실시예
564
인게놀
3-(1,2-디메틸인돌-3-
카복실레이트
) (화합물 564)
화합물 564는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 664.
실시예
565
인게놀
3-(5-
메톡시
-1,2-디메틸-인돌-3-
카복실레이트
) (화합물 565)
화합물 565는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 665.
실시예
566
인게놀
3-(1,3,5-
트리메틸피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 566)
화합물 566은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 630.
실시예
567
인게놀
3-(4-
메틸
-1,2,5-
옥사디아졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 567)
화합물 567은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 667.
실시예
568
인게놀
3-(2-
메톡시
-4-
메틸
-티아졸-5-
카복실레이트
) (화합물 568)
화합물 568은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 668.
실시예
569
인게놀
3-(4,5-
디메틸이소옥사졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 569)
화합물 569는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 669.
실시예
570
인게놀
3-(4-
브로모
-1-
메틸
-
피라졸
-3-
카복실레이트
) (화합물 570)
화합물 570은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 670.
실시예
571
인게놀
3-(1,3-디메틸인돌-2-
카복실레이트
) (화합물 571)
화합물 571은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 671.
실시예
572
인게놀
3-(5-
메톡시
-1,3-디메틸-인돌-2-
카복실레이트
) (화합물 572)
화합물 572는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 672.
실시예
573
인게놀
3-(2,4-디메틸-6-옥소-피란-3-
카복실레이트
) (화합물 573)
화합물 573는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 673.
실시예
574
인게놀
3-(1-
메틸
-3-
페닐
-인돌-2-
카복실레이트
) (화합물 574)
화합물 574는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 674.
실시예
575
인게놀
3-(3-
메틸
-5-(
트리플루오로메틸
)
이소옥사졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 575)
화합물 575는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 675.
실시예
576
인게놀
3-(1,3-디메틸피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 576)
화합물 576은 다음과 같이 변화시켜 과정 e에 따라 제조하였다: 테트라하이드로푸란을 메탄올로 대체하고, 반응 시간은 실온에서 0.5시간이었다.
출발 물질: 화합물 676.
실시예
577
인게놀
3-(3,5-디메틸-1-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)
피라졸
-4-
카복실레이트
) (화합물 577)
화합물 577은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 677.
실시예
578
인게놀
3-(1-
사이클로프로필
-2,5-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 578)
화합물 578은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 678.
실시예
579
인게놀
3-(1,2,5-
트리메틸피롤
-3-
카복실레이트
) (화합물 579)
화합물 579는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 679.
실시예
580
인게놀
3-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 580)
화합물 580은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 680.
실시예
581
인게놀
3-(1-
메틸피롤
-2-
카복실레이트
) (화합물 581)
화합물 581은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 681.
실시예
582
인게놀
3-(4-
메틸
-1H-피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 582)
화합물 582는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 682.
실시예
583
인게놀
3-(1,5-디메틸피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 583)
화합물 583은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 683.
실시예
584
인게놀
3-(3-
메틸
-1H-피롤-2-
카복실레이트
) (화합물 584)
화합물 584는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 684.
실시예
585
인게놀
3-(1-
사이클로프로필피롤
-2-
카복실레이트
) (화합물 585)
화합물 585는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 685.
실시예
586
인게놀
3-(1-에틸-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 586)
화합물 586은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 686.
실시예
587
인게놀
3-(1-알릴-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 587)
화합물 587은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 687.
실시예
588
인게놀
3-(1-(
사이클로프로필메틸
)-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 588)
화합물 588은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 688.
실시예
589
인게놀
3-(1-(2-
메톡시에틸
)-2,4-디메틸-피롤-3-
카복실레이트
) (화합물 589)
화합물 589는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 689.
실시예
701:
인게놀
3-(N-에틸-
카바메이트
) (화합물 701)
화합물 701은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 801.
실시예
702:
인게놀
3-(N,N-디메틸-
카바메이트
) (화합물 702)
화합물 702는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 802.
실시예
703:
인게놀
3-(모르폴린-4-
카복실레이트
) (화합물 703)
화합물 703은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 803.
실시예
704:
인게놀
3-(
피롤리딘
-1-
카복실레이트
) (화합물 704)
화합물 704는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 804.
실시예
705:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-
페닐
-
카바메이트
) (화합물 705)
화합물 705는 과정 e에 따라 제조하였다. 화합물 705는 무정형 화합물로서 수득되었다.
출발 물질: 화합물 805.
실시예
706:
인게놀
3-(N,N-
디에틸
-
카바메이트
) (화합물 706)
화합물 706은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 806.
실시예
707:
인게놀
3-(피페리딘-1-
카복실레이트
) (화합물 707)
화합물 707은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 807.
실시예
708:
인게놀
3-(N-벤질-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 708)
화합물 708은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 808.
실시예
709:
인게놀
3-(N-
사이클로헥실
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 709)
화합물 709는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 809.
실시예
710:
인게놀
3-(N-
사이클로헥실
-
카바메이트
) (화합물 710)
화합물 710은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 810.
실시예
711:
인게놀
3-(N-
페닐
-
카바메이트
) (화합물 711)
화합물 711은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 811.
실시예
712:
인게놀
3-(N-(인단-1-일)-
카바메이트
) (화합물 712)
화합물 712는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 812.
실시예
713:
인게놀
3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-
카복실레이트
) (화합물 713)
화합물 713은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 813.
실시예
714:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-
테트랄린
-1-일-
카바메이트
) (화합물 714)
화합물 714는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 814.
실시예
715:
인게놀
3-(N-(2-
시아노
-1-
메틸
-에틸)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 715)
화합물 715는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 815.
실시예
716:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-((S)-1-
펜에틸
)-
카바메이트
) (화합물 716)
화합물 716은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 816.
실시예
717:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(
사이클로프로필메틸
)-
카바메이트
) (화합물 717)
화합물 717은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 817.
실시예
718:
인게놀
3-(N-(3-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 718)
화합물 718은 과정 e에 따라 제조하였다. 화합물 718은 무정형 화합물로서 수득되었다.
출발 물질: 화합물 818.
실시예
719:
인게놀
3-(N-(2,5-
디메틸피라졸
-3-일)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 719)
화합물 719는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 819.
실시예
720:
인게놀
3-(N-(3,5-
디메틸이소옥사졸
-4-일)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 720)
화합물 720은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 820.
실시예
721:
인게놀
3-(N-(1,5-
디메틸피라졸
-3-일)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 721)
화합물 721은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 821.
실시예
722:
인게놀
3-(N-
사이클로펜틸
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 722)
화합물 722는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 822.
실시예
723:
인게놀
3-(N-
사이클로프로필
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 723)
화합물 723은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 823.
실시예
724:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(2-
피리딜
)-
카바메이트
) (화합물 724)
화합물 724는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 824.
실시예
725:
인게놀
3-(4-옥소-2,3-
디하이드로퀴놀린
-1-
카복실레이트
) (화합물 725)
화합물 725는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 825.
실시예
726:
인게놀
3-(3,4-
디하이드로
-2H-퀴놀린-1-
카복실레이트
) (화합물 726)
화합물 726은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 826.
실시예
727:
인게놀
3-(
인돌린
-1-
카복실레이트
) (화합물 727)
화합물 727은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 827.
실시예
728:
인게놀
3-(
아제판
-1-
카복실레이트
) (화합물 728)
화합물 728은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 828.
실시예
729:
인게놀
3-(N-(4-
클로로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 729)
화합물 729는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 829.
실시예
730:
인게놀
3-(N-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 730)
화합물 730은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 830.
실시예
731:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(2-
메톡시
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 731)
화합물 731은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 831.
실시예
732:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(2-
메틸
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 732)
화합물 732는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 832.
실시예
733:
인게놀
3-(3-옥소-2,4-
디하이드로퀴녹살린
-1-
카복실레이트
) (화합물 733)
화합물 733은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 833.
실시예
734:
인게놀
3-(N-에틸-N-
페닐
-
카바메이트
) (화합물 734)
화합물 734는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 834.
실시예
735:
인게놀
3-(2-
트리플루오로메틸
-
피롤리딘
-1-
카복실레이트
) (화합물 735)
화합물 735는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 835.
실시예
736:
인게놀
3-(3-
아자비사이클로[3.2.2]노난
-3-
카복실레이트
) (화합물 736)
화합물 736은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 836.
실시예
737:
인게놀
3-(2,3-
디하이드로
-1,4-
벤즈옥사진
-4-
카복실레이트
) (화합물 737)
화합물 737은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 837.
실시예
738:
인게놀
3-(N-(2-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 738)
화합물 738은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 838.
실시예
739:
인게놀
3-(3-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤즈옥사진
-4-
카복실레이트
) (화합물 739)
화합물 739는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 839.
실시예
740:
인게놀
3-(2-
트리플루오로메틸
-
피롤리딘
-1-
카복실레이트
) (이성체 A) (화합물 740)
화합물 740은 과정 e에 따라 제조하였다. 화합물 740은 크로마토그래피 정제로부터 수집되는 제1 이성체이었다.
출발 물질: 화합물 835.
실시예
741:
인게놀
3-(2-
트리플루오로메틸
-
피롤리딘
-1-
카복실레이트
) (이성체 B) (화합물 741)
화합물 741은 과정 e에 따라 제조하였다. 화합물 741은 크로마토그래피 정제로부터 수집되는 제2 이성체이었다.
출발 물질: 화합물 835.
실시예
742:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(N-(3급-
부틸옥시카보닐
)-4-
피페리딜
)-
카바메이트
) (화합물 742)
화합물 742는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 842.
실시예
743:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(3-
메틸
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 743)
화합물 743은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 843.
실시예
744:
인게놀
3-(3,4-
디하이드로
-2H-
퀴녹살린
-1-
카복실레이트
) (화합물 744)
화합물 744는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 844.
실시예
745:
인게놀
3-(
이소인돌린
-2-
카복실레이트
) (화합물 745)
화합물 745는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 845.
실시예
746:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(
테트라하이드로피란
-4-
일메틸
)-
카바메이트
) (화합물 746)
화합물 746은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 846.
실시예
747:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(
테트라하이드로피란
-4-일)-
카바메이트
) (화합물 747)
화합물 747은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 847.
실시예
748:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(3-
메톡시
-
페닐
)-
카바메이트
) (화합물 748)
화합물 748은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 848.
실시예
749:
인게놀
3-(N-
사이클로부틸
-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 749)
화합물 749는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 849.
실시예
750:
인게놀
3-(N-알릴-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 750)
화합물 750은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 850.
실시예
751:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-
프로프
-2-
이닐
-
카바메이트
) (화합물 751)
화합물 751은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 851.
실시예
752:
인게놀
3-(N-
메틸
-N-(4-
메틸티아졸
-2-일)-
카바메이트
) (화합물 752)
화합물 752는 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 852.
실시예
753:
인게놀
3-(N-(4-
시아노
-
페닐
)-N-
메틸
-
카바메이트
) (화합물 753)
화합물 753은 과정 e에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 853.
실시예
1
호중구
산화적
폭발:
PMN(다형핵 백혈구)을 연속 침강, 밀도 원심분리 및 오염 적혈구의 용해에 의해 신선한 백혈구 연층으로부터 분리하고 정제하였다. 백혈구 연층을 2% 메토셀과 30-45분 동안 항온처리하여 적혈구를 차동적으로 침강시켰다. 백혈구-풍부 상청액을 lymphoprep 튜브로 옮겨 밀도 원심분리(400xg, 30분)에 의해 단핵 세포를 제거하였다. 펠렛을 재현탁시키고, 1.2% NaCl을 첨가하여 등장성을 회복하기 전에 30초 동안 0.2% NaCl을 사용하여 남은 적혈구를 용해시켰다. 이 단계를 세포 펠렛이 적혈구를 비교적 함유하지 않는 것같이 보일 때까지 반복하였다. 세포를 DPBS(둘베코 인산염 완충 염수)(w.o. Ca2 +, Mg2 +)에 재현탁시키고, 검정을 개시하기 직전에 0.1% BSA(소 혈청 알부민) 및 5mM 글루코즈를 함유하는 HBSS(행크스 평형 염 용액)(w Ca2+, Mg2 +) 중에서 1.4x106 세포/ml로 되도록 농도를 조절하였다. 적정된 참조 및 시험 화합물을 2.5x105 세포를 함유하는 96-웰 플레이트에 가하기 전에 HE(하이드로에티딘)(10μM 최종 검정 농도)와 예비-혼합하였다. 실온에서 40분간 항온처리한 후, 호흡 폭발의 변화를 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기를 사용하여 579nm(여기: 485nm)에서 형광도를 측정함으로써 추정하였다.
시험 화합물 적정 곡선을 양성 대조군(5x10-7M PEP0005)의 효과에 대해 시험 화합물의 효과를 정규화한 후 4-파라미터 S자 곡선(four-parameter sigmoidal curve)에 피팅시켰다. Rel EC50은 피팅된 상부와 하부 사이의 중간인 효과를 야기하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. Abs EC50은 양성 대조군(5x10-7M PEP0005)과 관련된 최대 효과의 50%에 상응하는 반응을 야기하는 시험 화합물의 농도이다.
실시예
2
HeKa
사이토킨
방출(
IL
-8):
1차 사람 상피 케라티노사이트, HeKa를 검정 전날 96-웰 플레이트에 접종하였다(10.000개 세포/웰). 시험 화합물을 DMSO(디메틸 설폭사이드)에 희석시키고, 검정 배지에 추가로 희석시키고, HeKa 세포를 함유하는 96웰-플레이트의 웰 내에서 피펫팅하였다. 플레이트를 5% CO2를 갖는 가습된 공기 중에서 37℃에서 6시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 간단히 원심분리하여 4℃에서 세포를 스핀 다운시키고, 상청액을 제거하고, MSD(Meso Scale Discovery) 4-스팟 사이토킨 검정(전염증성 II 초감도 키트, MSD, MD, USA)으로 분석하였다. MSD 검정은, 포획 항체를 4-스팟-멀티-MSD 플레이트의 벽의 바닥에 패턴화된 배열로 피복시키는 샌드위치 면역검정 포맷을 사용한다. 표준 샘플을 또한 MULTI-SPOT 플레이트에서 항온처리하고, 사이토킨(IL-8)을 이의 상응하는 포획 항체 스팟에 결합시킨다. 사이토킨 수준을 MSD SULFO-TAGTM 시약으로 표지된 사이토킨-특이 검출 항체를 사용하여 SECTORTM 이미저 상에서 정량하였다.
시험 화합물 적정 곡선을 양성 대조군(1.5x10-7M PEP0005)의 효과에 대해 시험 화합물의 효과를 정규화한 후 4-파라미터 S자 곡선에 피팅시켰다. Rel EC50은 피팅된 상부와 하부 사이의 중간인 효과를 야기하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. Abs EC50은 양성 대조군(1.5x10-7M PEP0005)과 관련된 최대 효과의 50%에 상응하는 반응을 야기하는 시험 화합물의 농도이다.
실시예
3
괴사 검정
HeLa 세포(ATCC CCL-002)를 10% 태아 소 혈청, 100IU/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하는 최소 필수 배지(인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 42360)에서 성장시켰다. 4,000-6,000개 세포를 100㎕ 배지에서 96-웰 흑색 ViewPlates-플레이트, 투명 바닥, (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 접종하고, 밤새 항온처리하였다. 화합물을 용해시키고, 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(그라이너(Greiner))에서 15μM 내지 600μM의 농도 범위로 DMSO에서 예비-희석시켰다. 실험 시간에, 세포 플레이트를 37℃에서 가열 블럭에 배치하고, 배지를 제거하고, 웰당 40㎕의 예비-가온된 신선한 배지를 가하였다. 화합물을 가하기전 15분 동안 세포를 항온처리하였다. 병행하여, 매우 농축된 화합물 용액과 수성 상과의 효과적인 혼합을 보장하기 위해 3㎕의 화합물을 250㎕/s 피펫팅 속도를 사용하여 Tecan freedom-EVO 피펫팅 스테이션 상에서 성장 배지 197㎕로 희석시켰다. 이어서, 이러한 예비-희석 플레이트를 가열 블럭 상에서 37℃에서 10분 동안 평형화시켰다. 80㎕의 예비-희석된 화합물을 HeLa 세포를 함유하는 상응하는 웰로 수동으로 옮겨 10μM 내지 400μM의 화합물 농도를 수득하였다. 대조군 상태는 성장 배지 중의 1% DMSO(100% 생존력) 및 성장 배지 중의 400μM 인게놀 메부테이트(0% 생존력)이었다. 플레이트를 가열 블럭 상에서 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, 10㎕의 PrestoBlue 시약(인비트로겐)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 블랙 씰(black seal)로 밀봉한 다음 부드럽게 진탕(150rpm)시키면서 37℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 20-30분 동안 배치하였다. 플레이트를 535nm에서 여기, 630nm에서 방출하는 엔비젼 형광 판독기(퍼킨 엘머)에서 직후 판독하였다. 시험 화합물 적정 곡선을 양성 대조군(4x10-4M PEP0005/인게놀 메부테이트)의 효과에 대해 시험 화합물의 효과를 정규화한 후 4-파라미터 S자 곡선에 피팅시켰다. Abs EC50은 50% 효과를 야기하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 실시예 1의 기재내용에 따라 호중구 산화적 폭발 검정으로 시험하고, 실시예 2의 기재내용에 따라 HeKa 사이토킨 방출 검정으로 시험하며, 실시예 3의 기재내용에 따라 괴사 검정으로 시험하였다.
본 발명의 화합물은 호중구 산화적 폭발 검정에서 10000nM 미만의 Rel EC50 값을 나타내고, HeKa 사이토킨 방출 검정에서 10000nM 미만의 Rel EC50 값을 나타낸다.
호중구 산화적 폭발 Rel EC50 범위
*는 Rel EC50 값이 ≥ 100nM임을 나타낸다.
**는 Rel EC50 값이 ≥ 20nM 및 < 100nM임을 나타낸다.
***는 Rel EC50 값이 < 20nM임을 나타낸다.
HeKa 사이토킨 방출 (IL-8) Rel EC50 범위
*는 Rel EC50 값이 ≥ 100nM임을 나타낸다.
**는 Rel EC50 값이 ≥ 20nM 및 < 100nM임을 나타낸다.
***는 Rel EC50 값이 < 20nM임을 나타낸다.
HeLa 괴사 EC50 범위
*는 EC50 값이 ≥ 350μM임을 나타낸다.
**는 EC50 값이 ≥ 150μM 및 < 350μM임을 나타낸다.
***는 EC50 값이 < 150μM임을 나타낸다.
결과가 아래 표에 나타내어져 있다.
실시예
4
항-종양 효능을 평가하기 위한 B16-F0 마우스 흑색종 모델
B16-F0 마우스 흑색종 세포(ATCC® 번호 CRL-6322TM)를 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(인비트로겐, 카탈로그 번호 15140-122)으로 보충된 RPMI-1640 glutaMAX(인비트로겐, 카탈로그 번호 61870-010)에서 5% CO2를 갖는 가습된 공기 속에서 37℃에서 배양하였다. 실험 0일째에, B16-F0 세포(70-90% 융합도)를 TrypLE(인비트로겐, 카탈로그 번호 12605-010)로 트립신화하여 수거하고, 세척하고, RPMI-1640 glutaMAX에 재현탁시키고, 빙상에 두었다. 30분내에, 0.5 x 106 생존 가능한 B16-F0 세포를 함유하는 50㎕의 용적을 10주령 암컷 C57BL/6JBomTac 마우스의 면도된 옆구리에 마우스당 1회 피부내 주사하였다. 실험 4일째에, 종양을 디지털 캘리퍼(Mahr 16 Ex H100207)로 측정하고, 종양 용적을 다음 수학식을 사용하여 추정하였다: 종양 용적 = ½*(가장 긴 직경) * (수직 직경)^2. 9 내지 60 mm3 범위의 종양을 갖는 마우스를 연구에 포함시켰으며, 종양 크기에 따라 처리군으로 계층화하였다. 종양을 연속 2일 동안 0.1% 시험 화합물을 함유하는 용액 20㎕로 1일 1회 국소 치료하였다. 비히클을 음성 대조군으로서 각각의 실험에 포함시켰다. 종양을 매일 측정하고, 종양이 250mm3의 추정 용적을 초과하는 경우에 마우스를 안락사시켰다. 궤양성 종양을 갖거나 저항력 저하 웰빙(compromised well-being)을 갖는 마우스는 종양 크기에 상관없이 안락사시켰으며, 검열 대상(censored object)으로서 데이터 분석에 포함시켰다. 실험은 실험 90일째에 종료하였으며, 이 일자에 250mm3 미만의 종양을 갖는 마우스를 또한 검열 대상으로서 데이터 분석에 포함시켰다. 대리 사망 사례(surrogate death event)로서 종양 > 250mm3을 갖는 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 곡선을 생성하였으며, 생존 곡선의 비교는 로그-랭크(Log-rank) 시험으로 수행하였다. 구체적으로, 각각의 처리군에서의 종양 성장을 비히클 그룹에서의 종양 성장과 비교하여, 종양을 치료하거나 종양 성장을 지연시키기 위한 각각의 화합물의 효능을 평가하였다. 0.05 미만의 P-값을 유의적인 것으로 간주하였다.
본 발명의 몇몇 화합물을 B16-F0 마우스 흑색종 모델에서 시험하였다. 비히클보다 상당히 양호한 효과를 갖는 화합물이 아래 표에 열거되어 있다.
Claims (46)
- 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 수화물 및 용매화물.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나;
R은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R은 X이고;
R7은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나;
R7은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 (C3-C7)-사이클로알킬알킬은 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R7은 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa 또는 -NRaRb이고;
R9는 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa 또는 =O이고;
R8은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나;
R8은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R8은 -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb 또는 -C(O)N(Ra)O-Rb이고;
R10은 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa 또는 =O이고;
Ra 및 Rb는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rc는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-Cx)알킬, 시아노(C1-Cx)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
X는 -NR11R12이고,
여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이거나,
R11 및 R12는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬은 R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R13은 할로겐, 시아노 또는 하이드록실이거나,
R13은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R13은 -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd, =O, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe 또는 -C(O)N(Rd)-ORe이고,
여기서, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
Rf는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R14는 할로겐, 하이드록실, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, -NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(O)Rd, -ORd, -SRd 또는 =O이다. - 제1항에 있어서,
R이 R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나,
R이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각이 R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
R7이 할로겐, 시아노, 하이드록실이거나;
R7이 (C1-C4)알킬, (C2-C4)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 이들 각각이 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R7이 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa이고;
R9가 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O이고;
R8이 할로겐, 시아노, 하이드록실이거나;
R8이 (C1-C4)-알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이고, 이들 각각이 R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
R8이 -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O이고;
R10이 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)-알킬, 할로(C1-C4)알킬, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -ORa, -SRa, =O이고;
Ra 및 Rb가 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬이고;
Rc가 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬인, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴이 이소옥사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 푸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 인다졸릴, 신놀릴, 1,2-벤즈옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴 또는 옥사디아졸릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, (C3-C7)-사이클로알킬알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 -COORc, -ORa 또는 할로겐의 그룹으로부터 1회 이상 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, R7이 페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 피페리딜, 3급-부틸옥시카보닐, 벤질, 테트라하이드로피라닐메틸, -OCH3, 사이클로프로필, 알릴, 사이클로프로필메틸, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 할로겐, -ORa, (C1-C4)알킬 또는 -SO2Ra인, 화합물.
- 제7항에 있어서, R9가 Cl, F, -OCH3 , 메틸 또는 메틸설포닐인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐인, 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 5-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 옥사스피로[4.5]덱-1-에닐, 옥소-티아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 옥소-피라닐, 아제파닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 인돌리닐 또는 디하이드로퀴녹살리닐인, 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 =O인, 화합물.
- 제11항에 있어서, R8이 메틸, 페닐 또는 =O인, 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 할로겐인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 -NR11R12인, 화합물.
- 제1항 또는 제14항에 있어서, R11 및 R12가 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인, 화합물.
- 제1항, 제14항 및 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 사이클로헥실, 인다닐, 테트랄리닐, 페닐에틸, 사이클로프로필메틸, 피라졸릴, 이소옥사졸릴메틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필, 피리딜, 피페리딜, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 사이클로부틸, 알릴, 프로피닐 또는 티아졸릴인, 화합물.
- 제1항, 제14항 및 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R13이 (C1-C4)알킬, 시아노, 할로겐, =O, -ORa 또는 -COORf인, 화합물.
- 제17항에 있어서, R13이 메틸, 시아노, F, =O, -OCH3 또는 -COOC(CH3)3인, 화합물.
- 제1항, 제14항, 제15항 및 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R11 또는 R12가 독립적으로 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,
인게놀 3-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(5-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1S-캄파네이트),
인게놀 3-(3-페닐트리아졸-4-카복실레이트,
인게놀 3-(2-페닐피라졸-3-카복실레이트,
인게놀 3-(1-메틸인다졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(3-에틸-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(3-메틸-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1-메틸인돌-3-카복실레이트),
인게놀 3-(3-페닐티오펜-2-카복실레이트),
인게놀 3-(5-페닐이소옥사졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(N-에틸-카바메이트),
인게놀 3-(N,N-디메틸-카바메이트),
인게놀 3-(모르폴린-4-카복실레이트),
인게놀 3-(피롤리딘-1-카복실레이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-페닐-카바메이트),
인게놀 3-(N,N-디에틸-카바메이트),
인게놀 3-(피페리딘-1-카복실레이트),
인게놀 3-(N-벤질-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-사이클로헥실-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-사이클로헥실-카바메이트),
인게놀 3-(N-페닐-카바메이트),
인게놀 3-(N-(인단-1-일)-카바메이트),
인게놀 3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-카복실레이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-테트랄린-1-일-카바메이트),
인게놀 3-(N-(2-시아노-1-메틸-에틸)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-((S)-1-펜에틸)-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(사이클로프로필메틸)-카바메이트,
인게놀 3-(이소퀴놀린-1-카복실레이트),
인게놀 3-(퀴놀린-4-카복실레이트),
인게놀 3-(신놀린-4-카복실레이트),
인게놀 3-(3-페닐이미다졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(5-페닐옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1,2-벤즈옥사졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(3-이소프로필-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(3-(2-메톡시페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(4-브로모-2-에틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(4-클로로-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(5-브로모피리미딘-4-카복실레이트),
인게놀 3-(3-브로모피리딘-2-카복실레이트),
인게놀 3-(5-메틸티아졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(4-클로로-1-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2,4-디메틸티아졸-5-카복실레이트),
인게놀 3-(2,5-디메틸옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(2,4-디메틸푸란-3-카복실레이트),
인게놀 3-(3,5-디에틸이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(N-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-(2,5-디메틸피라졸-3-일)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(1H-인돌-7-카복실레이트),
인게놀 3-(2-3급-부틸-5-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(5-3급-부틸-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2,4,5-트리메틸푸란-3-카복실레이트),
인게놀 3-(3-메틸티오펜-2-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸-4-(1-피페리딜)피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2-클로로-5-이소프로필-티아졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(4-클로로-2,5-디메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1,2,4-트리메틸피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1,3,5-트리메틸피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(1-에틸-3,5-디메틸피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(1-3급-부틸옥시카보닐-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복실레이트),
인게놀 3-((2S)-1-페닐피롤리딘-2-카복실레이트),
인게놀 3-(1-이소프로필-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(5-에틸-3-이소프로필-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸인다졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(5-메틸-3-3급-부틸-이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸-3-옥소-4-옥사스피로[4.5]덱-1-엔-1-카복실레이트),
인게놀 3-(1-3급-부틸-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(3,5-디메틸이소티아졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(5-요오도-3-메틸-이소티아졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(4-(2-메틸페닐)-2-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸-4-(4-메틸설포닐페닐)피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸-4-페닐-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(3,5-디메틸-1-페닐-피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1,5-디메틸-3-페닐-피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1-벤질-3,5-디메틸-피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(3,5-디메틸-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(4-메틸-2-옥소-3H-티아졸-5-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1,2-디메틸인돌-3-카복실레이트),
인게놀 3-(5-메톡시-1,2-디메틸-인돌-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2-메톡시-4-메틸-티아졸-5-카복실레이트),
인게놀 3-(4,5-디메틸이소옥사졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(4-브로모-1-메틸-피라졸-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1,3-디메틸인돌-2-카복실레이트),
인게놀 3-(5-메톡시-1,3-디메틸-인돌-2-카복실레이트),
인게놀 3-(2,4-디메틸-6-옥소-피란-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1-메틸-3-페닐-인돌-2-카복실레이트),
인게놀 3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이소옥사졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1,3-디메틸피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(3,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카복실레이트),
인게놀 3-(1-사이클로프로필-2,5-디메틸-피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1,2,5-트리메틸피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1-메틸피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(4-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(1,5-디메틸피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(3-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(1-사이클로프로필피롤-2-카복실레이트),
인게놀 3-(1-에틸-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1-알릴-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1-(사이클로프로필메틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(1-(2-메톡시에틸)-2,4-디메틸-피롤-3-카복실레이트),
인게놀 3-(N-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-사이클로펜틸-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-사이클로프로필-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(2-피리딜)-카바메이트),
인게놀 3-(4-옥소-2,3-디하이드로퀴놀린-1-카복실레이트),
인게놀 3-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실레이트),
인게놀 3-(인돌린-1-카복실레이트),
인게놀 3-(아제판-1-카복실레이트),
인게놀 3-(N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(2-메톡시-페닐)-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(2-메틸-페닐)-카바메이트),
인게놀 3-(3-옥소-2,4-디하이드로퀴녹살린-1-카복실레이트),
인게놀 3-(N-에틸-N-페닐-카바메이트),
인게놀 3-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실레이트),
인게놀 3-(3-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-카복실레이트),
인게놀 3-(2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-카복실레이트),
인게놀 3-(N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-카복실레이트),
인게놀 3-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실레이트) (이성체 A),
인게놀 3-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카복실레이트) (이성체 B),
인게놀 3-(N-메틸-N-(N-(3급-부틸옥시카보닐)-4-피페리딜)-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(3-메틸-페닐)-카바메이트),
인게놀 3-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실레이트),
인게놀 3-(이소인돌린-2-카복실레이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(3-메톡시-페닐)-카바메이트),
인게놀 3-(N-사이클로부틸-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-알릴-N-메틸-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카바메이트),
인게놀 3-(N-메틸-N-(4-메틸티아졸-2-일)-카바메이트) 또는
인게놀 3-(N-(4-시아노-페닐)-N-메틸-카바메이트)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료법에서 의약으로서 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 치료, 방지, 경감 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
- 제22항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 피부 사마귀, 생식기 사마귀, 광선 각화증, 편평 세포 암종(SCC), 기저 세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 종양, 항문 상피내 종양 또는 외음부 상피내 종양으로부터 선택되는, 화합물.
- 약제학적 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제24항에 있어서, 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 치료, 경감 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 화합물의 용도.
- 제25항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 피부 사마귀, 생식기 사마귀, 편평 세포 암종(SCC), 기저 세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 종양, 항문 상피내 종양 또는 외음부 상피내 종양으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 과다형성 또는 신생물과 관련된 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 피부 사마귀, 생식기 사마귀, 편평 세포 암종(SCC), 기저 세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 종양, 항문 상피내 종양 또는 외음부 상피내 종양으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 코스메틱 적응증을 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한, 화합물.
- 제29항에 있어서, 상기 코스메틱 적응증이 광손상된 피부 또는 지루 각화증으로부터 선택되는, 화합물.
- 제24항에 있어서, 코스메틱 적응증의 치료 또는 경감용 의약을 제조하기 위한, 화합물의 용도.
- 제31항에 있어서, 상기 코스메틱 적응증이 광손상된 피부 또는 지루 각화증으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 코스메틱 적응증의 치료 또는 경감을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 코스메틱 적응증을 치료 또는 경감시키는 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 코스메틱 적응증이 광손상된 피부 또는 지루 각화증으로부터 선택되는, 방법.
- 제24항에 있어서, 호중구 산화적 폭발(neutrophil oxidative burst)의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 용도.
- 제24항에 있어서, 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 용도.
- 제24항에 있어서, 괴사의 유도에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 용도.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 괴사의 유도에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환의 방지, 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 괴사의 유도에 반응하는 생리학적 장애 또는 질환을 방지, 치료, 경감 또는 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 호중구 산화적 폭발의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 케라티노사이트 IL-8 방출의 자극에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 괴사의 유도에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 경감시키는데 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성체, 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성체, 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물.
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