PT2576541T - Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2 - Google Patents

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Jon Burdick Daniel
Chambers Mark
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Chen Huifen
Estrada Anthony
Shore Daniel
Wang Shumei
Zhao Guiling
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE AMINOPIRIMIDINA COMO MODULADORES DE LRRK2"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a compostos que modulam a função de LRRK2 e que são úteis para o tratamento de doenças e estados mediados por LRRK2 tais como a doença de Parkinson.
ESTADO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO
As doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, a demência de corpo de Lewy e a doença de Huntington afectam milhões de indivíduos. A doença de Parkinson é uma patologia crónica, progressiva do sistema motriz de que sofre cerca de uma em cada 1.000 pessoas, correspondendo a doença de Parkinson hereditária a 5-10 % de todos os doentes. A doença de Parkinson é provocada pela perda progressiva de neurónios de dopamina no cérebro médio, deixando os doentes com uma capacidade diminuída para dirigir e controlar os seus movimentos. Os primeiros sintomas da doença de Parkinson são tremores, rigidez, movimentos vagarosos, e falta de equilíbrio. Muitos doentes com doença de Parkinson também sofrem com outros sintomas tais como alterações emocionais, perda de memória, probçemas na fala, e patologias do sono. 0 gene codificando para a proteina guinase 2 rica em leucina (LRRK2) tem sido identificado como associado à doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, págs. 595-600; Zimprich et ai., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudos in vitro mostram que uma mutação associada à doença de Parkinson leva a uma actividade maior da quinase LRRK2 e a uma menor velocidade da hidrólise de GTP quando comparada com a de tipo selvagem (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, págs. 3658-3670. Têm sido utilizados anticorpos anti-LRRK2 para marcar corpos de Lewy do tronco cerebral associados à doença de Parkinson e anticorpos corticais associados à demência de corpos de Lewy sugerindo que o LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação de corpos de Lewy e na patogénese associated a estas doenças (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). O LRRK2 foi também identificado como um gene potencialmente associado a uma maior susceptibilidade à doença de Crohn e susceptibilidade à lepra (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618. O LRRK2 tem também sido associado à transição de diminuição cognitiva moderada para a doença de Alzheimer (WO 2007/149.789); à disquinésia induzida por L-Dopa (Hurley et al. , Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, págs. 171-177; às patologias do SNC associadas à degeneração do progenitor neuronal (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, pág. 25) ; a cancros tais como os do rim, mama, prostata, angue e pulmão e a leucemia aguda mielogenosa (WO 2011/038.572); os carcinomas papilar renal e da tirdide (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); ao mieloma múltiplo (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, págs. 467-472); a esclerose amiotrófica lateral (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, págs. ΙΟ); à artrite reumatóide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, págs. 169-183); e à espondilite anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, el001195, págs. 1-5).
Deste modo, os compostos e composições eficazes na modulação da actividade de LRRK2 podem proporcionar um tratamento para doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson e a demência de corpos de Lewy, para doenças do SNC tais como a doença de Alzheimer e a disquinésia induzida por L-Dopa, para cancros tais como os do rim, da mama, da próstata, do sangue, papilares e do pulmão, leucemia mielogenosa aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como a lepra, a doença de Crohn, a esclerose amiotrófica lateral, a artrite reumatóide, e a espondilite anquilosante. Em especial, existe uma necessidade de compostos com afinidade para LRRK2 que sejam selectivos para LRRK2 em relação a outras quinases, tais como JAK2, e que possam proporcionar fármacos eficazes para o tratamento de patologias neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson. 0 WO 2009/158.348 descreve métodos de tratar ou de suprimir as doenças de tensão oxidativa incluindo doenças mitocondriais, patologias de defeitos no processamento da energia, doenlas neurodegenerativas e doenças do envelhecimento, bem como compostos úteis nos métodos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A invenção proporciona compostos com a fórmula I:
i ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; e Ra seja hidrogénio ou alquilo
Ci-6; R1 seja: alquilo Ci-ε; alcenilo C2-6; alcinilo C2-6; haloalquilo C1-6; alcoxi Ci_6_alquilo C1-6; hidroxialcenilo C2-6; aminoalquilo Ci-ε; alquilsulfonil Ci-6-alquilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-ε; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo C1-6, oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; ou R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mais um heteroátomo selecionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo C1-6; R2 seja: halo; alcoxilo C1-6; ciano; alcinilo C2-6; alcenilo C2-e; haloalquilo Ci_6; haloalcoxilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; acetilo; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R3 seja: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci-ε; haloalquilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6,· tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo
Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R4 seja: hidrogénio, alquilo C1-6; haloalquilo Ci_ 6; alcoxil Ci-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo C1-6 ou com halo; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6 ou com halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R5 seja: hidrogénio; ou alquilo C1-6; n seja 0 ou 1; R6 seja: hidrogénio; alquilo Ci_6; alcoxil Ci_6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; aminoalquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_6; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6, heterociclilo e heterociclil-alquilo C1-6 possam qualquer um deles ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; alcoxilo Ci-5; haloalcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxialquilo Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3- 6-alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam possam formar um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mars um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre : alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxilo Ci-6; haloalcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxialquilo Ci-6; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6_sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; alquil Ci_6_ heterociclilo, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6 ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; haloalquilo C1-6; ou haloalcoxilo C1-6.
Além disto, a invenção inclui todos os isómeros ópticos, isto é, os diastereoisómeros, as misturas diastereoméricas, as misturas racémicas, todos os seus correspondentes enantiómeros e/ou tautómeros bem como os solvatos dos compostos com a fórmula I. A invenção também proporciona composições farmacêuticas que incuam os compostos, métodos de utilizar os compostos, emétodos de preparar os compostos.
DESCRIÇÃO PORENORIZADA DA INVENÇÃO
Definições A não ser aonde se afirmar algo em contrário, os termos seguintes utilizados neste Pedido, incluindo a especificação eas reivindicações, têm as definições que se lhes atribuem adiante. Deve anotar-se que, tal como se utiliza na especificação e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes poluaris a não ser quando o contexto ditar claramente o contrário. "Acetilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa o grupo -0=0-(¾. "Alquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie hidrocarboneto monovalente linear ou ramificada, constituída apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, tendo entre um e doze átomos de carbono. "Alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo com seis átomos de carbono, isto é alquilo Ci-6. Incluem-se nos exemplos de grupos alquilo, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, e outros semelhantes . "Alcenilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um hidrocarboneto linear monovalente com dois a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto ramificado monovalente com dois a seis átomos de carbono, isto é alcenilo C2-6 contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo etenilo, propenilo, e outros semelhantes. "Alcinilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo hidrcarboneto linear monovalente com dois a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto ramificado monovalente com dois a seis átomos de carbono isto é, alcinilo C2-6 contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinilo, propinilo, e outros semelhantes. "Alquileno", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo hidrocarboneto linear saturado divalente com um a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto ramificado saturado divalente com três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e outros semelhantes. "Alcoxilo" e "alquiloxilo", que se odem utilizar a titulo intercambiável, por si sós, ou em combinação com outros grupos, significam uma espécie com a fórmula -OR, em que R seja uma espécie alquilo tal como definida neste documento. Exemplos de espécie alcoxilo incluem, mas não se limitam a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, e outros semelhantes. "Alcoxialquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula Ra-O-Rb-, em que Ra é alquilo e Rb é alquileno tal como definido neste documento, por exemplo alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6. Incluem-se n os exemplos dos grupos alcoxialquilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxpropilo . "Alcoxialcoxilo, por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-R' em que R seja um alquileno e R' seja alcoxilo tal como definido neste documento. "Alquilcarbonilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -C(0)-R, em que R seja alquilo tal como definido neste documento, por exemplo alquil Ci-6-carbonilo. "Alcoxiiarbonilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -C(0)-R em que R seja alcoxilo tal como definido neste documento, por exemplo alcoxi Ci-6-carbonilo. "Alquilcarbonilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -R-C(0)-R em que R seja alquileno e R' iseja alquilo tal como se definiram neste documento, por exemplo alquil Ci_6carbonil-alquilo Ci_6. "Alcoxicarbonilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -R-C(0)-R em que R seja alquileno e R' seja alcoxilo tal como se definiram neste documento, por exemplo alcoxi Ci-6-carbonil-alquilo Ci-6. "Alcoxicarbonilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R-C(0)-R' em que R seja alquileno e R' seja alcoxilo tal como se definiram neste documento por exemplo alcoxi Ci-6-carbonil-alcoxilo Ci-6. "Hidroxicarbonilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R-C (0)-OH no qual R seja alquileno tal como definido neste documento, por exemplo -alcoxi Ci-6-carbonil-OH. "Alquilaminocarbonilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-C (0)-NHR' em que R seja alquileno e R' seja alquilo tal como definido neste documento. "Dialquilaminocarbonilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-C (0)-NR' R" em que R seja alquileno e R' e R" sejam alquilo tal como definido neste documento. "Alquilaminoalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R-NHR' em que R seja alquileno e R' seja alquilo tal como definido neste documento. "Dialquilaminoalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R-NR'R' em que R seja alquuleno e R' e R" sejam alquilo tal como definido neste documento. "Alquilsulfonilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -SCg-R, em que R seja alquilo tal como definido neste documento, por exemplo alquil Ci-6_sulf onilo. "Alquil-heterociclilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula alquil Ci-6-R, em que R seja heterociclilo tal como definido neste documento, por exemplo alquil Ci-6-heterociclilo. "Alquilsulfonilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -R'-SCq-R" em que R' seja alquleno e R" seja alquilo tal como defined neste documento, por exemplo alquil Ci-6-sulfonil-alquilo Ci-6. "Alquilsulfonilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-SCg-R' em que R seja alquileno e R' seja alquilo tal como definido neste documento. "Amino", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -NRR' em que R e R' sejam cada um deles independentemente um hidrogénio ou um alquilo tal como definido neste documento. Amino inclui portanto "alquilamino" (em que um de entre R e R' seja alquilo e o outro seja hidrogénio) e "dialquilamino" (em que R e R' sejam ambos alquilo. "Aminocarbonilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -C(0)-R em que R seja amino tal como definido neste documento. "Alcoxiamino", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -NR-OR' em que R seja hidrogénio ou alquilo e R' seja alquilo como definido neste documento. "Alquilsulfanilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -SR em gue R seja alguilo tal como definido neste documento. "Aminoalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo -R-R' em que R' seja amino e R seja alquileno tal como definido neste documento, por exemplo amino-alquilo Ci_6. "Aminoalquilo" inclui aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, e outros semelhantes. A espécie amino em "aminoalquilo" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquilo, para se obterem, respectivamente, "alquilaminoalquilo" e "dialquilaminoalquilo". "Alquilaminoalquilo" inclui metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo e outros semelhantes. "Dialquilaminoalquilo" inclui dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, e outros semelhantes. "Aminoalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo -OR-R' em que R' seja amino e R seja alquileno tal como se define neste documento. "Alquilsulfonilamido", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -NR'SCq-R em que R seja alquilo e R' seja hidrogénio ou alquilo. "Aminocarboniloxialquilo" ou "carbamilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -R-O-C(0)-NR'R" em que R seja alquileno e R', R" sejam ambos independentemente hidrogénio ou alquilo tal como se define neste documento. "Alcinilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R-R' em que R seja alquileno e R' seja alcinilo tal como se define neste documento. "Aril", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie hidrocarboneto aromático monovalente ciclica aromática constituída por um anel aromático monociclico, biciclico ou triciclico. 0 grupo arilo pode ser opcionalmente substituído tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies arilo, sem que se limitem a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfinilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, e outros semelhantes, os quais podem ser opcionalmente substituídos tal como se define neste documento. "Arilalquilo" e "Aralquilo", por si sós ou em combinação com outros grupos, os quais podem ser utilizados de modo intercambiável, significam um grupo -RaRb no qual Ra seja um grupo alquileno e Rb seja um grupo ario tal como se define neste documento; por exemplo, fenilalquilos tais como benzilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, e outros semelhantes são exemplos de arilalquilo. "Arilsulf onilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -SCg-R em que R seja arilo tal como definido neste documento. "Ariloxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R no qual R seja arilo como definido neste documento. "Aralquiloxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa com a fórmula - O-R-R" em que R seja aquileno e R' seja arilo tal como se define neste documento. "Carboxilo" ou "hidroxicarbonilo", por si sós ou em combinação com outros grupos, que se podem utilizar intercambiavelmente, significam um grupo com a fórmula -C (0)-OH. "Cianoalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -R'-R", em que R' seja alquileno tal como definido neste documento e R" seja ciano ou nitrilo. "Cicloalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie monovalente saturada carbocíclica constituída por anéis monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo cicloalquilo C3-6. Cicloalquilos específicos são não substituídos ou são substituídos com alquilo. Cicloalquilo pode opcionalmente ser substituído tal como se define neste documento. A não ser quando se defina de outro modo, cicloalquilo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um dos substituintes independentemente hidroxilo, alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino ou dialquilamino. Exemplos de espécies cicloalquilo incluem, embora não se limitem a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e outros semelhantes, includngdo os seus derivados parcialmente insaturados (cicloalcenilo). "Cicloalquilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -R'-R", em que R' seja alquileno e R" seja cicloalquilo tal como se define neste documento, por exemplo cicloalquil C3-6-alquilo C1-6. "Cicloalquilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-R' em que R seja alquileno e R' seja cicloalquilo tal como se define neste documento. "Cicloalquilcarbonilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -C (0)-R, em que R seja cicloalquilo como se define neste documento, por exemplo cicloalquil C3_6-carbonilo. "Heteroarilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo monocíclico ou bicíclico com 5 a 12 átomos anelares contendo pelo menos um anel aromático que contenha um, dois ou três heteroátomos anelares seleccionados de entre N, 0, ou S, sendo os restantes átomos anelares C, entendendo-se que o ponto de ligação do grupo heteroarilo será no anel aromático. 0 anel heteroarilo pode ser opcionalmente substituído tal como definido neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies heteroarilo, mas não se limitam a, grupos opcionalmente substituídos que sejam imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-oxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo e outros semelhantes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído como se define neste documento. "Heteroarilalquilo" ou "heteroaralquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significgrupo com a fórmula -R-R' em que R seja alquileno e R' seja heteroarilo como se define neste documento. "Heteroarilsulfonilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -SCç-R em que R seja heteroarilo como se define neste documento. "Heteroariloxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-R em que R seja heteroarilo tal como se define neste documento. "Heteroaralquiloxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-R" em que R seja alquileno e R' seja heteroarilo tal como se define neste documento.
Os termos "halo", "halogéneo" e "halogeneto", por si só ou em combinação com outros grupos, os quais se podem utilizar intercambiavelmente, referem um substituinte fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I). "Haloalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa alquilo tal como se define neste documento, em que um ou mais hidrogénios tenham sido substituídos por um ou mais halogéneos, por exemplo haloalquilo Ci-6· Em especial fluoro-alquilo Ci-6. Incluem-se nos exemplos de haloalquilos -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquilo (por exemplo, -CF3) , e outros semelhantes. "Haloalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -OR, em que R é uma espécie haloalquilo como definida neste documento, por exemplo halo-alcoxilo C1-6. Um exemplo de haloalcoxilo é difluorometoxilo. "Heterocicloamino", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um anel saturado no qual pelo menos um átomo anelar seja N, NH ou N-alquilo e os restantes átomos anelares formem um grupo alquileno. "Heterociclilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie monovalente saturada, constituída por um a três anéis, incorporando um, dois, três ou quatro heteroátmos (seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre) . 0 anel heterociclilo pode ser substituído opcionalmente tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies heterociclilo, mas não se limitam a, espécies opcionalmente substituídas que sejam piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo e outros semelhantes. Estes heterociclilo podem ser substituídos opcionalmente tal como se define neste documento. São especiais morfolinilo, piperidinilo, octahidro-pirido[l,2-a]pirazinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, [ 1,4]oxazepanilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (lS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo, pirimidinilo e oxetan-3-ilo. São mais específicos morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo, octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, azetidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo, pirimidin-5-ilo e oxetan-3-ilo. "Heterociclilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -R-R' em que R seja alquileno e R' seja heterocíclico tal como se define neste documento, por exemplo heterociclil-alquilo Ci_ 6 · "Heterocicliloxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -OR em que R seja heterociclilo como definido neste documento. "Heterociclilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -0R-R' na qual R seja alquileno e R' seja heterociclilo tal como definido neste documento. "Hidroxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo -OH. "Hidroxialcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -OR em que R seja hidroxialquilo tal como se define neste documento. "Hidroxialquilamino", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -NR-R' em que R seja hidrogénio ou alquilo e R' seja hidroxialquilo tal como se define neste documento. "Hidroxialquilaminoalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie com a fórmula -R-NR'-R" na qual R seja alquileno, R' se hidrogénio ou alquilo, e R" seja hidroxialquilo tal como se define neste documento. "Hidroxicarbonilalquilo" ou "carboxialquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significam um grupo com a fórmula -R-(CO)-OH em que R seja alquileno tal como se define neste documento. "Hidroxicarbonilalcoxilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -O-R-C (0)-OH no qual R seja alquileno tal como se define neste documento. "Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" ou "hidroxialcoxicarbonilalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -R-C(0)- O-R-OH em que cada R seja um alquileno podendo ser iguais ou diferentes. "Hidroxialquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie alquilo tal como se define neste documento, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidroxilo, desde que o mesmo átomo de carbono não seja portador de mais do que um grupo hidroxilo, por exemplo hidroxi-alquilo Ci-6. Incluem-se nos exemplos representativos, sem que se limitem a estes, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetilo)-2-metilopropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiloetilo, 2,3- dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3 hidroxipropilo. "Hidroxicicloalquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, significa uma espécie cicloalquilo tal como se define neste documento, na qual um, dois ou três átomos de hidrogénio no grupo cicloalquilo tenham sido substituídos por um substituinte hidroxilo. Incluem-se nos exemplos representativos, mas não se limitam a, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclohexilo, e outros semelhantes. "Alcoxihidroxialquilo" e "hidroxialcoxialquilo", por si sós ou em combinação com outros grupos, e que se podem utilizar intercambiavelmente, significam um alquilo tal como se define neste documento, que tenha pelo menos um substituinte hidroxilo e pelo menos um substituinte alcoxilo. "Alcoxihidroxialquilo" e "hidroxialcoxialquilo" incluem portanto, por exemplo, 2-hidroxi-3-metoxi-propan-l-ilo e outros semelhantes. "Ureia" ou "ureido", por si sós ou em combinação com outros grupos, significam um grupo com a fórmula -NR'-C (0) -NR"R" ' em que R', R" e R" ' sejam independentemente hidrogénio ou alquilo. "Carbamato", por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula-O-C(0)-NR'R" em que R' e R" sejam independentemente hidrogénio ou alquilo. "Carboxilo", por si sós ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -0-C(0)-0H. "Sulf onamido", por si sós ou em combinação com outros grupos, significa um grupo com a fórmula -SCb-NR'R" em que R', R" e R" ' sejam independentemente hidrogénio ou alquilo. "Substituído opcionalmente" quando utilizado em associação com uma espécie "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" ou "heterociclilo", significa que essa espécie pode ser não substituída (isto é, que todas as valências abertas estão ocupadas por átomos de hidrogénio) ou substituída com grupos específicos tal como listados neste documento. "Grupo de sarda" significa o grupo com o significado habitualmente associado a ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo que se pode substituir em condições de reacções de substituição. Incluem-se nos exemplos de grupos de saída, mas não se limitam a, halogéneo, alcanossulfoniloxilo ou arilenossulfoniloxilo, tal como metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, tiometilo, benzenossulfoniloxilo, tosiloxilo, e tieniloxilo, dihalofosfinoíloxilo, benziloxilo opcionalmente substituído, isopropiloxilo, aciloxilo, e outros semelhantes. "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interacções incluem, mas não se limitam a, agonista, antagonista, e outros semelhantes, tal como se definem neste documento. "Nitrilo" ou "ciano", por si sós ou em combinação com outros grupos, significam um grupo -C=N. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o acontecimento ou circunstância a que se refere pode mas não tem que acontecer, e que a descrição inclui casos em que o acontecimento ou a circunstância ocorre, e caos em que não ocorre. "Doença" e "estado de doença" significam qualquer doença, estado, sintoma, patologia ou indicação. "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significam que o solvente é inerte nas condições reaccionais que se estão a descrever em conjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietilico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tect-butanol, dioxano, piridina, e outros semelhantes. A não ser que se afirme algo em contrário, os solventes utilizados nas reacções da invenção presente são solventes inertes. "Aceitável do ponto de vista farmacêutico" significa tudo quanto seja útil na preparação de uma composição farmacêutica (isto é, uma composição) que seja em geral seguro, não tóxico, e nem biologicamente nem de qualquer outro modo indesejável e que inclua tudo quanto seja aceitável para utilização farmacêutica para seres humaos ou veterinára. "Sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" de um composto significa sais que são aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tal como se define neste documento, e que possuem a actividade farmacológica pretendida do composto de origem.
Deve entender-se que todas as referências a sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem formas com solvente adicionado (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos) tal como se definem neste documento, do sal de adição a ácido a que se referem.
Exemplos de ácidos inorgânicos e orgânicos com os quais se obtêm sais adequados são, embora não se limitem a estes, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fámarico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido, ácido metanossulfónico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido e outros semelhantes. São preferidos o ácido fórmico, o ácido trifluoroacético e o ácido clorídrico.
Os termos "veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico" e "substância auxiliar aceitável do ponto de vista farmacêutico" referem-se a veiculos e substâncias auxiliares tais como diluentes ou excipientes que sejam compatíveis com os outros ingredientes com a formulação. 0 termo "composição farmacêutica" ou referido como "a composição" inclui um produto contendo ingredientes especificados em quantidades previamente determinadas, ou proporções, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de se combinarem ingredientes determinados em proporções especificadas. Preferivelmente inclui um produto contendo um ou mais ingredientes activos, e um veiculo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. "Grupo protector" ou "grupo protectivo" significa o grupo que bloqueia selectivamente um local reactivo num composto multifuncional de tal modo que uma reacçao quimica possa ser levada a cabo selectivemente noutro local reactivo não protegido no sentido convencionalmente associado em química sintética. Alguns processos desta invenção baseiam-se no bloqueio por parte de grupos protectores de átomos reactivos de azoto e/ou de oxigénio presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo protector de amino" e "grupo protector de azoto" são utilizados intercambiavelmente neste documento e referem-se aos grupos orgânicos odestinados a proteger o átomo de azoto contra reacções indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Incluem-se nos exemplos de grupos protectores de azoto, mas não se limitam a, trifluoroacetilo, acetamido, benzilo (Bn) , benziloxicarbonilo (carbobenziloxilo, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), e outros semelhantes. 0 especialista da técnica saberá como scolher um grupo protector levando em conta a facilidade da sua remoção e a sua capacidade de aguentar as reacções que se vão seguir. "Solvatos" significa formas com adição de solvente que contêm quer quantidades estequiométricas, quer não estequiométricas, de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para armadilhar uma razão molar de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formndo deste modo um solvato. Se o solvente for água o solvato formado é um hidrato, quanto o solvente for um álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água mantém o seu estado molecular como H2O, uma tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos. "Doença de Parkinson" significa uma patologia degenerativa do sistema nervoso central que debilita as capacidades motrizes, de fala, e/ou função cognitiva. Os sintomas da doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, desaceleração dos movimentos físicos (bradiquinésia) e perda dos movimentos físicos (aquinésia). A "doença dos corpos de Lewy" também denominada "demência dos corpos de Lewy", "doença difusa de corpos de Lewy", "doença de corpos de Lewy cortical", significa uma doença neurogenerativa caracterizada anatomicamente pela presença de corpos de Lewy no cérebro. "Sujeito" significa mamíferos e não mamíferos. Os mamíferos significam quaisquer membros da classe dos mamíferos incluindo, mas não se limitando a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies primatas e de macacos; animais de quinta tais como bovinos, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, murganhos, e cobaias; e outros semelhantes. Incluem-se nos exemplos de não mamíferos, mas não s elimitam a, aves, e outros semelhantes. 0 termo "sujeito" não denota uma idade ou um género especificos. 0 termo "concentração para metade da actividade inibitória máxima" (IC50) denota a concentração de um composto especifico que é necessária para se obter 50 % de inibição de um processo biológico in vitro. Podem transformar-se os valores de IC50 logaritmicamente em valores de pICso (“log IC50) , nos quais valors mais elevados indicam potências exponencialmente superiores. O valor de IC50 não é um valor absoluto mas depende das condições experimentais, por exemplo das concentrações empregues. O valor de IC50 pode ser transformado numa constante de inibição absoluta (Ki) utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099) . O termo "constante de inibição" (Ki) denota a afinidade de ligação absoluta de um determinado inibidor para um receptor. Ele é medido utilizando ensaios de ligação competitiva e é igual à concentração em que o inibidor especifico ocuparia 50 % dos receptores caso nenhum ligando competidor (por exemplo um radioligando) estivesse presente. Podem transformar-se os valores de Ki logaritmicamente em valores de pKi (-log Κι) , no qual os valores mais elevados indicam potências exponencialmente maiores. "Quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito para tratar um estado de doença, é suficiente para levar a cabo esse tratamento do estado de doença. A "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" variará dependendo do composto, do estado de doença que se stiver a tratar, da severidade da doença que se trata, da idade e do estado de saúde relativo do sujeito, da via e da forma de administração, da opinião do profissional de medicina humana ou veterinária responsável, e de outros factores. 0 termo "tal como se define neste documento" e "tal como descrito neste documento", quando se refere a uma variável, incorpora por referência a definição lata da variável bem como as definições preferidas, mais preferidas e de preferência, caso existam. 0 termo "tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6" por si só ou em combinação com outros grupos, significa um tetrahidrofuranilo ligado através de um grupo alquilotal como definido neste documento. 0 termo "tetrahidropiranil-alquilo Ci_6" por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo tetrahidropiranilo ligado através de um grupo alquilo, tal como definido neste documento. 0 termo "oxetanil-alquilo Ci_6" por si só ou em combinação com outros grupos, significa um grupo oxetanilo ligado através de um grupo alquilo tal como se define neste documento. "Quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito para tratar um etado de doença, seja suficiente para levar a cabo o tratamento referido para o estado de doença. A "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" variará consoante o composto, o estado de doença que se estiver a tratar, a severidade da doença a tratar, a idade e o estado de saúde relativo do sujeito, a via e a forma de administração, a opinião do médico ou do veterinário assistente, e outros factores.
Os termos "os definidos acima" e "os definidos neste documento", quando se referirem a uma variável, incorporam por referência uma definição lata da variável bem como definições específicas, caso existam. "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, entre outros, inibir o estado de doença, isto é, parar o desenvolvimento do estado de doença ou os seus sintomas clínicos, e/ou aliviar o estado de doença, isto é, provocar uma regressão temporária ou permanente do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos.
Os termos "tratando", "levando ao contacto" e "fazendo reagir", quando se referem a meios de reacção química, significam adicionando ou misturando dois ou mais reagentes em condições apropriadas para se obter quanto se indica e/ou o produto pretendido. Deve entender-se que a reacção que produz o indicado e/ou o produto pretendido pode não resultar necessariamente e directamente da combinação dos dois reagentes que se adicionaram inicialmente, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que em último caso acabam por levar à formação do indicado e/ou do produto pretendido.
Nomenclatura e Estruturas
Em geral, a nomenclatura e os nomes químicos utilizados neste Pedido são baseados no ChembioOffice™ da CambridgeSoft™. Qualquer valência que apareça em aberto num átomo de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto nas estruturas deste documento indica a presença de um átomo de hidrogénio a não ser que se indique algo em contrário. Quando um anel heteroarilo contendo azoto for ilustrado com uma valência aberta num átomo de azoto, e se ilustrarem variáveis tais como Ra, Rb ou Rc no anel heteroarilo, essas variáveis podem estar ligadas à valência aberta no átomo de azoto. Quando existir um centro quiral numa estrutura, mas não se ilustrar nenhuma estereoquímica específica para o centro quiral, ambos os enantiómeros associados ao centro quiral estão incluídos na estrutura. Quando uma estrutura ilustrada neste documento possa existir em múltiplas formas tautoméricas, todos os tautómeros referidos estão incluídos na estrutura.
Os átomos representados nas estruturas neste documento pretendem incluir todos os isótopos dos referidos elementos que ocorram naturalmente. Deste modo, por exemplo, os átomos de hidrogénio representados neste documento pretendem incluir deutério e tritio, e os átomos de carbono pretendem Ί o i 4 rnclurr os rsotopos C e C .
Todas as patentes e publicações identificadas neste documento são integralmente incorporadas neste documento por citação.
Compostos da Invenção A invenção proporciona compostos com a fórmula I:
I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico: em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; e Ra seja hidrogénio ou alquilo Ci-6 ; R1 seja: alquilo Ci_6; alcenilo C2-6; alcinilo C2_ 6; haloalquilo C±-e; alcoxi Ci-6_alquilo Ci-e; hidroxialcenilo C2_6; aminoalquilo Ci-6; alquilsulfonil Ci_6-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com alquilo Ci_6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja substituída opcionalmente com alquilo Ci-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo Ci-6, oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-6; ou R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mars um heteroátomo selecionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Ci-e; R2 seja: halo; alcoxilo Ci-β; ciano; alcinilo C2_ 6; alcenilo C2_6; haloalquilo Ci_6; haloalcoxilo Ci-5; cicloalquilo C3_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci_6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-ε; acetilo; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-6; R3 seja: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci-ε; haloalquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R4 seja: hidrogénio, alquilo Ci_6; haloalquilo Ci_ 6,· alcoxil Ci-6-alquilo Ci-ε; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com alquilo C1-6 ou com halo; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6 ou com halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_5; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R5 seja: hidrogénio; ou alquilo Ci_6; n seja 0 ou 1; R6 seja: hidrogénio; alquilo C1-6; alcoxil C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; aminoalquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_6; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo e heterociclil-alquilo C1-6 possam qualquer urn deles ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; alcoxilo Ci-6; haloalcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxialquilo
Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulfonilo; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_ 6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos qrupos em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam possam formar um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre : alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxilo Ci-6; haloalcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxialquilo Ci_6; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci_6_sulf onilo ; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; alquil Ci-6-heterociclilo, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6 ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; haloalquilo Ci_6; ou haloalcoxilo Ci_6. A invenção proporciona compostos com a fórmula I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja 0 ou 1, X seja: -NRa-, em que Ra seja hidrogénio; R1 seja: alquilo Ci-ε; haloalquilo Ci-ε; alcoxi Ci_ 6-alquilo Ci-ε; alquilsulf onil Ci-6_alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja substituída opcionalmente com alquilo Ci-ε; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo
Ci_6; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo C1-6; ou R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mais um heteroátomo selecionado de entre 0 e N; R2 seja: halo; alcoxilo C1-6; ciano; alcinilo Ci_ 6; haloalquilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com acetilo; R3 seja: -OR4; halo; alquilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6 R4 seja: hidrogénio, alquilo C1-6; haloalquilo Ci_ 6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6 R5 seja: hidrogénio ou alquilo C1-6; n seja 0 ou 1; R6 seja: hidrogénio; alquilo Ci-ε; alcoxil Ci-6~ alquilo Ci_6; hidroxialquilo Ci_6; aminoalquilo Ci-6; icloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci-e; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterocililo e heterociclul-alquilo C1-6 possam ser substituídos opcionalmente com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci-β; halo e n i t r i 1 o ; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formem um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mars um heteroátomo seleccionado de entre 0 e N, e que seja substituído opcionalmente com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; alcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxialquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil C1-6-carbonilo; alquil Ci-6~sulfonilo; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; alquil Ci_6-heterociclilo, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que ambos se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja : halo ou alcoxilo Ci_6. A invenção proporciona compostos com a fórmula I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja 0 ou 1, X seja -NH-, R1 seja alquilo Ci_6; R2 seja halo; ciano ou haloalquilo C\-e; R3 seja -OR4 ou halo; R4 seja alquilo Ci-6; R5 seja: hidrogénio; n seja 0; R6 seja alquilo Ci-6; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam formem um grupo morfolino; e R7 seja halo ou alcoxilo Ci_6. A invenção proporciona compostos com a fórmula I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja 0 ou 1, X seja -NH-, R1 seja metilo ou etilo; R2 seja Cl, CN ou trifluorometilo; R3 seja Cl, metoxilo, etoxilo ou isopropoxilo; R5 seja: hidrogénio; n seja 0; R6 seja terc-butilo; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam formem um anel morfolino; e R7 seja F ou metoxilo. A invenção proporciona compostos adicionais com a fórmula I:
í
I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja entre 0 e 3; X seja: -NRa-; Ra seja hidrogénio ou alquilo Ci_ 6 r R1 seja: alquilo Ci-e; lcenilo C2-6; alcinilo C2-6; haloalquilo Ci_6; alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6; hidroxi-alcenilo C2-6; amino-alquilo C1-6; alquil Ci-6-sulf onil-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 sbstituído opcionalmente com alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6; tetrahydrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci_6; ou R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais eles se liqam possam formar um anel com três a seis membros que possa incluir opcionalmente mars um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Ci-a; R2 seja: halo; alcoxilo Ci-ε; ciano; alcenilo C2-6; alcinilo C2-6; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; acetilo; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R3 seja: -OR4; halo; ciano; alquilo C1-6; haloalquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R4 seja: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxi Ci-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo C1-6 ou halo; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6 ou halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-ε; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-e; R5 seja: hidrogénio; ou alquilo Ci-ε; n seja 0 ou 1; R6 seja: hidrogénio; alquilo Ci_6; alcoxi Ci_6-alquilo Ci-β; hidroxi-alquilo Ci-β; amino-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci-ε; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterocililo e heterociclil-alquilo C1-6 possam ser substituídos opcionalmente com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; halo-alcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo ; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-e; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam formem um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mars um heteroátomo selecionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja substituído opcionalmente com um, dois, três ou quatro grupos sleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; halo-alcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci-e; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6~sulf onilo ; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; halo-alquilo Ci-ε; ou halo-alcoxilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, n sej a 0 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, n sej a 1.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R1 e Ra em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mars um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S, e que possa ser substituído opcionalmente com oxo, halo ou alquilo C1-6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R1 e Ra em conjunto com os átomos a que ambos se ligam, formem um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais se ligam, formem um anel pirrolidinilo, piperidinilo ou oxazoladinonilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja acetilo.
Em determinadas concretizações, os compostos a que dizem respeito tenham a fórmula II:
II ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que X, m, R1, R2, R3, R5 e R7 sejam tal como se definiram na fórmula I.
Em determinadas concretizações, os compostos a que dizem respeito tenham a fórmula II:
η ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; Ra seja hidrogénio ou alquilo Ci- 6 r R1 seja: alquilo Ci_6; alcenilo C2-6; alcinilo C2_ 6; halo-alquilo Ci-6,* alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6,* hidroxi-alcenilo C2_g; amino-alquilo Ci-6; alquil Ci_6sulf onil-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6 em qu a porção cicloalquil C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Ci-g; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R2 seja: halo; alcoxilo C1-6; ciano; alcinilo C2_ 6; alcenilo C2_g; halo-alquilo C1-6; halo-alcoxilo Ci-g; cicloalquilo C3-6 cuja porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com a'quilo Ci-g; cicloalquil C3_g-alquilo Ci_g cuja porção cicloalquilo C3_g seja substituída opcionalmente com alquilo Ci-g; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci_6; R3 seja: -OR4; halo; ciano; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 cuja porção cicloalquilo C3_6cy seja substituída opcionalmente com alquilo Ci_6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-ε; R4 seja: alquilo Ci-ε; halo-alquilo Ci-ε; alcoxi Ci-6-alqilo Ci-ε; cicloalquilo C3-6 susbtituido opcionalmente com alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6 cuj a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Ci-ε; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-6; R5 seja: hidrogénio; ou alquilo Ci_6; R6 seja: hidrogénio; alquilo Ci-ε; alcoxi C1-6-alquilo Ci_6; amino-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6,· cicloalquil C3_6-alquilo Ci-ε; heterociclilo; ou heterocilil-alquilo Ci_6; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6, heterociclilo e heterocilil-alquilo Ci-6 possam ser substituídos opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci-6; halo-alcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci-ε; halo; nitrilo; alquil C1-6- carbonilo; alquil Ci-6~sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos qrupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam formem um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; halo-alcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci_6_sulf onilo ; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C_i a; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar m anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; halo-alquilo Ci-ε; ou halo-alcoxilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, m seja de 0 a 2.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, m seja 0 ou 1.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, m seja 0.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, m seja 1.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, X seja -NRa.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, X seja -NH-.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, Ra seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, Ra seja alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6; amino-alquilo Ci_6; alquil Ci_6a-sulfonil-alquilo Ci-β; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3-6_alquilo Ci_6alkyl.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: alquilo Ci_6alkyl; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo C1-6; ou cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxi
Ci-6-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquil Ci-6_sulf onil-alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi
Ci-6-alquilo Ci_6; amino-alquilo Ci_6; ou alquil Ci-6_sulf onil-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja alquilo Ci_6«.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja halo-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja alcoxi Ci-6_alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja amino-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja alquil Ci-6-sulf onil-alquilo Ci_6 substituído opcionalmente com alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 cuja porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja tetrahidrofuranilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja tetrahidrofuranil-alquilo C1-6,· oxetanilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja oxetan-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; ou tetrahidrofuranilmetilo.
Em determinadas concretizações da formula I ou da formula II, R1 seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; ou tetrahidrofuranilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; ou tetrahidrofuranilometilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; ou isobutilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja metilo ou etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1seja: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilometilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilometilo; ou ciclopropiloetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R1 seja: ciclopentilo; ciclohexilo; ou ciclopentilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja: halo; alcoxilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; halo-alcoxilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Ci_g; cicloalquilo C3_6-alquilo C1-6 cuja porção cicloalquil C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Ci_6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6,· oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja: halo; alcoxilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; ciano; alcinilo C2-6; alcenilo C2-6; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3_6-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja: halo; alcoxilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; ciano; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3_6-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja: halo; alcoxilo Ci_6alkoxy; halo-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3_6-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja: halo; halo-alquilo Ci_6; ou ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja: halo; ou halo-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja alcoxilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 sjea halo-alcoxilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja halo-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja cicloalquilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja tetrahidrofuranilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja tetrahidrofuranil-alquilo Ci-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja oxetanilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja oxetan-alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja halo, trifluorometilo ou ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 cloro, trifluorometilo ou ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja fluoro, cloro ou bromo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja fluoro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja bromo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja trifluorometilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja alcinilo C2-6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R2 seja alcenilo C2-6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja -OR4.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: alquilo C1-6; ou halo-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: halo; ou -OR4.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: halo; alcoxilo Ci_6; halo-alcocilo Ci_6; cicloalcoxilo C3-6; ou cicloalquil C3-6-alcoxilo Ci_6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: alcoxilo Ci_6,· halo-alcoxilo Ci-e; cicloalquiloxilo C3_6; ou cicloalquiil C3_6-alquiloxilo Ci_6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: halo; alcoxilo Ci-6; ciano; ou halo-alcoxilo Cl-6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: halo; alcoxilo Ci-6; ou halo-alcoxilo Ci_ 6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: metoxilo; halo; trifluorometoxilo; difluorometoxilo; 2-halo-etoxilo ou 2,2,2-trihaloetoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: metoxilo; ou halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: metoxilo; cloro; ou fluoro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja fluoro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: alcoxilo Ci-β; ciano; ou halo-alcoxilo Cl-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja: alcoxilo Ci-6; ou halo-alcoxilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja alcoxilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja cicloalquilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja cicloalquil C3_6-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja tetrahidrofuranilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja tetrahidrofuranil-alquilo C1-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja oxetanilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R3 seja oxetan-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxil Ci-6-alquilo Ci_6,· cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; ou cicloalquilo C3_6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja halo-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja alcoxil Ci_6_alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja cicloalquilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja tetrahidrofuranilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja tetrahidrofuranil-alquilo C1-6 ·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja oxetanilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja oxetan-alquilo C1-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja: metilo; etilo; isopropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; 2-haloetilo; ou 2,2,2-trihaloetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R4 seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 seja alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 seja etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja alcoxil Ci_6_alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja hidroxi-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja amino-alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxilo Ci-6; halo-alcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci_6; halo; nitrilo; alquil Ci_6-carbonilo; alquil Ci_6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquil C3_6 seja substituída opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; halo-alcoxilo Ci_5; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci_6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulfonilo; cicloalquilo C3_ 6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou sies membros.
Em concretizações da fórmula I ou da fórmula II em que R6 seja heterociclilo, o heterociclo referido pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cada um destes substituído opcionalmente tal como se define neste documento.
Em concretizações da fórmula I ou da fórmula II nas quais R6 seja heterociclilo, o heterociclo referido pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; todos substituídos opcionalmente tal como se define neste documento, isto é, estes heterociclos são substituídos opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxilo Ci-6; halo-alcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja heterociclilo substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; halo-alcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6_sulfonilo; cicloalquilo C3-6,· cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula I ou da formula II em que R6 seja heterociclil-alquilo Ci_6, a porção heterociclilo pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cada um destes substituído opcionalmente tal como se define neste documento, isto é, uma tal porção heterocicilo seja substituída opcionalmente com um, dois ou três grupos selecionados independentemente de entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxilo Ci-6; halo-alcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos possam formar em conjunto com os átomos aos quais se ligam um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula I ou da fórmula II em que R6 seja heterociclil-alquilo C1-6, a porção heterociclilo pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; cada um deles opcionalmente substituído tal como se define neste documento.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja heterociclil-alquilo C1-6 em que a porção heterociclilo seja opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; halo-alcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci-6,· halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-carbonilo ; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja: hidrogénio; metilo; etilo; isopropilo; ou ciclopropilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja: hidrogénio; metilo; etilo; isopropilo; 2-amino-propilo; oxetan-3-ilo; 2-metoxi-etilo; 2-hidroxi-etilo; ciclopropilo; piperidin-4-ilo; l-metil-piperidin-4-ilo; terc-butilo; 2-hidroxi-2-metil-propilo; ciclobutilo; 1-metil-ciclobutilo; 2-hidroxi-propilo; 1-ciano-ciclopropilo; 3,3-difluoro-ciclobutilo; ciclopropilmetilo; 3-fluoro- ciclobutilo; ou 2,2-difluoroetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja isopropilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 2-amino-propilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja oxetan-3-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 2-metoxi-etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 2-hidroxi-etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja ciclopropilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja piperidin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja l-metil-piperidin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja terc-butilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 2-hidroxi-2-metil-propilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja ciclobutilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 1-metil-ciclobutilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 2-hidroxi-propilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 1-ciano-ciclopropilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 3,3-difluoro-ciclobutilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja ciclopropilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 3-fluoro-ciclobutilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R6 seja 2,2-difluoroetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o azoto a que ambos se ligam formam um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0, N e S (0) n, e que seja substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, halo-alcoxilo Ci-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulf onilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilo C1-6, cicloalquil C3_6-carbonilo, ou heterociclilo, ou dois dos grupos possam formar em conjunto com os átomos aos quais se ligam um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula I ou da fórmula II em que R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0, N e S (0)n, podendo um destes anéis ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; azepinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; todos eles substituídos opcionalmente como se define neste documento.
Em concretizações da fórmula I ou da formula II em que R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formem um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de entre 0, N e S(0)n, esse anel pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; todos eles substituídos opcionalmente tal como se define neste documento.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um grupo morfolinilo que seja substituído opcionalmente uma ou duas vezes com grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci_6, alcoxilo Ci_6, halo-alcoxilo Ci_6, hidroxilo, hidroxi-alquilo Ci_6, halo, nitrilo, alquil Ci_6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6, cicloalquil C3_6-carbonilo, amino, ou heterociclilo, ou os dois grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam podem formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um grupo piperidinilo que seja substituído opcionalmente uma ou duas vezes com grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, halo-alcoxilo Ci-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6, cicloalquil C3_6-carbonilo, amino, ou heterociclilo, ou os dois qrupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam podem formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam formam um grupo piperazinilo que seja substituído opcionalmente uma ou duas vezes com grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, alcoxilo Ci-6, halo-alcoxilo Ci-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6, cicloalquil C3_6-carbonilo, amino, ou heterociclilo, ou os dois grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um grupo pirrolidinilo que seja substituído opcionalmente uma ou duas vezes com grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci_6, alcoxilo Ci_6, halo-alcoxilo Ci_6, hidroxilo, hidroxi-alquilo Ci-6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulf onilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3-6~ alquilo Ci-6, cicloalquil C3-6-carbonilo, amino, ou heterociclilo, ou os dois grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um grupo seleccionado de entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-l-ilo; octahidro-pirido [ 1,2-a]pirazin-2-ilo; 2-hidroxi-piperidin-l-ilo; 4,4-dimetil-piperidin-l-ilo; 3,5-dimetil-piperidin-l-ilo; 1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin- 1-ilo; 4-metil-piperidin-l-ilo; piperidin-l-ilo; azetidin-1-ilo; 4,4-difluoro-piperidin-l-ilo; 3-metil-piperidin-l-ilo; 4-metoxi-piperidin-l-ilo; 3,3-difluoro-piperidin-l-ilo; 4-ciano-piperidin-l-ilo; 4-fluoro-piperidin-l-ilo; 3-metoxi-piperidin-l-ilo; 4-etil-piperazin-l-ilo; 4-acetil-piperazin-1-ilo; 3-trifluorometil-piperidin-l-ilo; 4-terc-butil-piperidin-l-ilo; 2-hidroxi-etil)-piperazin-l-ilo; 2-metil-pirrolidin-l-ilo; 4-hidroximetil-piperidin-l-ilo; 2-metil-piperidin-l-ilo; pirrolidin-l-ilo; 4-metanossulfonil-piperazin-l-ilo; 3-trifluorometil-pirrolidin-l-ilo; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-ilo; 2-metil-morfolin-4-ilo; (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2,2-dietil-morfolin-4-ilo; 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-l-ilo; 4-isopropil-piperazin-l-ilo; piperazin-l-ilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; (S)-3- metil-morfolin-4-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; (R)-3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-ilo; 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-l-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; 4-oxetan-3-ilo-piperazin-l-ilo; 3-morfolin-4-ilo-azetidin-l-ilo; 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazin-l-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-l-ilo; 4-dimetilamino-piperidin-l-ilo; 4-piperidin-4-ilo-piperazin-l-ilo; (4,4-difluoro-piperidin-l-ilo; (3-morfolin-4-ilo-azetidin-l-ilo; 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il); 4-metoxi-piperidin-l-il); [ 1,4]oxazepan-4-ilo; 2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 3-hidroxi-azetidin-l-ilo; 3-ciano-pirrolidin-l-ilo; 3,5-dimetil-piperazin-l-ilo; (3R,5S)-dimetil-piperazin-l-ilo; 3-fluoro-pirrolidin-l-ilo; (S)-3-fluoro-pirrolidin-l-ilo; piperazin-l-ilo; 3,3-difluoro-pirrolidin-l-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-l-ilo; 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ilo; 2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo; (S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo; (lS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; (3S, 4S)-3,4-difluoropirrolidin-l-ilo; 3,4-difluoropirrolidin-l-ilo; e 3-metoxipirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da formula I ou da formula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um grupo seleccionado de entre: morfolin-4-ilo; 4-hidroxi-piperidin-l-ilo; octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo; 2-hidroxi-piperidin-l-ilo; 4,4-dimetil-piperidin-l-ilo; 3,5-dimetil-piperidin-l-ilo; 1- hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-ilo; 3-hidroxi-pirrolidin- 1-ilo; 4-metil-piperidin-l-ilo; piperidin-l-ilo; azetidin-1-ilo; 4,4-difluoro-piperidin-l-ilo; 3-metil-piperidin-l-ilo; 4-metoxi-piperidin-l-ilo; 3,3-difluoro-piperidin-l-ilo; 4-ciano-piperidin-l-ilo; 4-fluoro-piperidin-l-ilo; 3-metoxi-piperidin-l-ilo; 4-etil-piperazin-l-ilo; 4-acetil-piperazin- 1-ilo; 3-trifluorometil-piperidin-l-ilo; 4-terc-butil-piperidin-l-ilo; 2-hidroxi-etil)-piperazin-l-ilo; 2-metil-pirrolidin-l-ilo; 4-hidroximetil-piperidin-l-ilo; 2-metil-piperidin-l-ilo; pirrolidin-l-ilo; 4-metanossulfonil-piperazin-l-ilo; 3-trifluorometil-pirrolidin-l-ilo; 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-ilo; 2-metil-morfolin-4-ilo; (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo; 2,2-dietil-morfolin-4-ilo; 3- hidroximetil-morfolin-4-ilo; 2-isobutil-morfolin-4-ilo; 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo; 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo; 4-metil-piperazin-l-ilo; 4-isopropil-piperazin-l-ilo; piperazin-l-ilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; (S) — 3 — metil-morfolin-4-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; (R)-3-metil-morfolin-4-ilo; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-ilo; 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-ilo; 4-ciclobutil-piperazin-l-ilo; (R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo; 4-oxetan-3-ilo-piperazin-l-ilo; 3-morfolin-4-ilo-azetidin-l-ilo; 4-(1-metil-piperidin- 4- il)-piperazin-l-ilo; 3,3-difluoro-azetidin-l-ilo; 4-dimetilamino-piperidin-l-ilo; e 4-piperidin-4-ilo-piperazin-1-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-hidroxi-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-hidroxi-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4,4-dimetil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,5-dimetil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-1-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-metil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam azetidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4,4-difluoro-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-metil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-metoxi-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,3-difluoro-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-ciano-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-fluoro-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-metoxi-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-etil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-acetil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-trifluorometil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-terc-butil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam, formam.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-hidroxi-etil)-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-metil-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-hidroximetil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-metil-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-metanossulfonil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-trifluorometil-pyrrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-metil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (2,6-dimetil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2,2-dietil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-hidroximetil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-isobutil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,3-dimetil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-metil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-isopropil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo .
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (S)-3-metil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo .
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo .
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (R)-3-metil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-1-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-ciclobutil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-oxetan-3-ilo-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-morfolin-4-ilo-azetidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,3-difluoro-azetidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-dimetilamino-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-piperidin-4-ilo-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (4,4-difluoro-piperidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (3-morfolin-4-ilo-azetidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il).
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 4-metoxi-piperidin-l-il) .
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam [ 1,4]oxazepan-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-hidroxi-azetidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-ciano-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,5-dimetil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (3R,5S)-dimetil-piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 eR6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3-fluoro-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (S)-3-fluoro-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam piperazin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,3-difluoro-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 3,3-difluoro-azetidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam 2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (IS,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidin-l-ilo; 3,4-difluoropirrolidin-l-ilo; e 3-metoxipirrolidin-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é alcoxilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é halo-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é halo-alcoxilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é halo ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é fluoro, cloro ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é fluoro ou cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R é cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I ou da fórmula II, R7 é fluoro.
Em concretizações da fórmula I ou da fórmula II em que R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam formam um anel com três a seis membros, podendo os compostos referidos ser representados pela fórmula III:
ffi em que: p seja de 0 a 2; Y seja: -0-; —S (0) r—; -NR10; ou -CRnR12- quando p for 1 ou 2; e Y seja -CR11R12- quando p for 0; R8 e R9 sejam independentemente: hidrogénio; alquilo Ci-ε; halo-alquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; halo-alcoxilo Ci-6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci_6; halo; nitrilo; alquil Ci_6a-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou R8 e R9 em conjunto com os átomos aos quais se ligam formem um anel com cinco ou seis membros; R10 seja: hidrogénio; alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci-ε; hidroxi-alquilo Ci_6; alquil Ci_6-carbonilo; alquil Ci_6-sulf onilo; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci-ε; ou um de entre R8 e R9 em conjunto com R10 e os átomos aos quais eles se ligam formem um anel com cinco ou seis membros; R11 seja: hidrogénio; alquilo Ci-ε; ou halo; R12 seja: hidrogénio; alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; halo-alcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci-ε; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6_sulfonilo; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_6; ou R11 e R12 em conjunto com o átomo ao qual ambos se liqam possam formar um anel com três a seis membros que inclua opcionalmente um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S; ou um de entre R8 e R9 em conjunto com R10 e os átomos aos quais eles estejam ligados formem um anel com cinco ou seis membros; ou um de entre R8 e R9 em conjunto com R12 o os átomos aos quais eles se liguem formem um anel com cinco ou seis membros; e m, r, X, R1, R2, R3 e R7 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações da fórmula III, p seja 0 ou 1.
Em determinadas concretizações da fórmula III, p sej a 0 .
Em determinadas concretizações da fórmula III, p sej a 1.
Em determinadas concretizações da fórmula III, p sej a 2 .
Em determinadas concretizações da fórmula III, Y seja -0-; -NR10; ou -CR11R12-.
Em determinadas concretizações da fórmula III, Y seja -0-.
Em determinadas concretizações da fórmula III, Y seja -NR10-.
Em determinadas concretizações da fórmula III, Y sej a -S (0)r-.
Em determinadas concretizações da fórmula III, Y seja -CRnR12-.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R8 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R9 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R8 e R9 sejam hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R8 e R9 sejam hidrogénio, alquilo Ci_6 ou halo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R8 e R9 em conjunto com os átomos aos quais se ligam formem um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula III, um de entre R8 e R9 em conjunto com R10 e os átomos aos quais eles se liguem formem um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula III, um de entre R8 e R9 em conjunto com R12 e os átomos aos quais eles se liguem, formem um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja hidroxi-alquilo Ci-6·
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja halo-alquilo Ci-6
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja hidroxi-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja alquil Ci_6-carbonilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja alquil Ci-6-sulfonilo .
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja cicloalquilo C3_6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja cicloalquil C3-6_carbonilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja heterociclilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R10 seja heterocilil-alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R11 seja hidrogénio ou alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R11 e R12 sejam hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R11 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R11 seja alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R11 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja halo-alquilo Ci_6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja alcoxilo Ci-6·
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja halo-alcoxilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja hidroxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja hidroxi-alquilo Ci_6·
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja nitrilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja alquil Ci-6-carbonilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja alquil Ci-6-sulfonilo .
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja cicloalquilo C3_6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja cicloalquil C3_6-alquilo Ci-6.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja cicloalquil C3_6-carbonilo.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja amino.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja dimetilamino.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R12 seja heterociclilo.
Em concretizações da fórmula III em que R10 seja heterociclilo, este heterociclilo pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; qualquer um deles substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci-6,· halo-alquilo Ci-6,· alcoxilo Ci-5; halo-alcoxilo Ci_6,· hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci_6; halo; nitrilo; alquil Ci_6-carbonilo; alquil Ci_6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula III nas quais R10 seja heterocililo, este heterociclilo pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; qualquer um deles substituído opcionalmente tal como se define neste documento.
Em concretizações da fórmula III em que R10 seja heterocilil-alquilo Ci_6, a porção heterociclilo dele pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; qualquer um deles substituído opcionalmente tal como se define neste documento.
Em concretizações da fórmula III em que R10 seja heterocilil-alquilo Ci-6, a sua porção heterocililo pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; qualquer um deles substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; halo-alcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci_6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci_6_sulfonilo; cicloalquilo C3_ 6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula III em que R12 seja heterociclilo, esse heterociclilo pode ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; qualquer um deles substituído opcionalmente tal como se define neste documento.
Em concretizações da fórmula III em que R12 seja heterociclilo, esse heterociclilo possa ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; qualquer um deles substituído opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; halo-alcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxi-alquilo Ci_6; halo; nitrilo; alquilo Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula III em que R12 seja heterociclil-alquilo Ci_6, a sua porção heterociclilo possa ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; cuja porção heterociclilo seja substituída opcionalmente com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; halo-alquilo Ci-6; alcoxilo Ci-ε; halo-alcoxilo Ci-ε; hidroxilo; hidroxi-alquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo ; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros.
Em concretizações da fórmula III em que R12 seja heterociclil-alquilo Ci-6, a sua porção heterocililo possa ser: azetidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; ou morfolinilo; qualquer um deles substituído opcionalmente tal como se define neste documento.
Em determinadas concretizações da fórmula III, R11 e R12 em conjunto com o átomo ao qual ambos se ligam formem um anel com três a seis membros que inclua opcionalmente um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S.
Em determinadas concretizações, os seus compostos possam ser representados mais especificamente pela fórmula IV:
IV na qual m, X, R1, R2, R3, R7, R8 e R9 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os seus compostos possam ser representados mais especificamente pela fórmula V:
V na qual m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9 e R10 sejam tal como se definem neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos possam ser representados mais especificamente pela fórmula VI:
VI na qual m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R11 e R12 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos posam ser representados mais especificamente pela fórmula VII:
VO na qual m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R11 e R12 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos possam ser representados mais especificamente pela fórmula VIII:
vm na qual m, p, X, Y, R1, R2, R4, R7, R8 eR9 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos possam ser mais especificamente representados pela fórmula IX:
IX na qual m, X, R1, R2, R4, R7, R8 e R9 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos possam ser representados mais especificamente pela fórmula X:
X na qual m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9 e R10 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos posam ser representados mais especificamente pela fórmula XI:
Xf na qual m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11 e R12 sejam tal como definidos neste documento.
Em determinadas concretizações, os compostos referidos possam ser representados mais especificamente pela fórmula XII:
ΧΪΙ na qual m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11 e R12 sejam tal como definidos neste documento.
Em concretizações os compostos referidos possam ser representados pela fórmula XIII:
xm na qual p, X, Y, R1, R2, R3, R7, R8 e R9 sejam tal como definidos neste documento.
Em que qualquer um de entre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 e R12 seja alquilo ou contenha uma espécie alquilo, esse alquilo seja preferivelmente alquilo inferior, isto é, alquilo Ci_6, e em muitas concretizações possa ser alquilo C1-4.
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona um composto tal como descrito neste documento, seleccionado de entre o conjunto constituído por 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-2-metoxi-benzamida, 5-Cloro-N-ciclopropil-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, ((2S,6R)-2,6-dimetilmorpholino)(2-fluoro-5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (15.45) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo(2 -fluoro-3-metoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (15.45) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo(4 -(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-3-metoxifenil)metanona, (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona, (2-etoxi-5-fluoro-4-(4-(metilamino) -5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2 — fluoro-3-isopropoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-3-isopropoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoxipirrolidin-l-il)metanona, (3-metoxi-4-(5-metoxi-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo-amino)-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(morfolino)metanona, (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil) (4-hidroxipiperidin-l-il)metanona, (4-(5-ciclopropil-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-{5-Cloro-4-[ (tetrahidro-furan-2-ilometil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, (4-{5-Cloro-4-[ (tetrahidro-furan-3-ilometil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, (4-Dimetilamino-piperidin-l-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona, (4-terc-Butil-piperidin-l-il)-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil]-metanona, (5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona, (5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil) (3-me toxipirrolidin-l-il)metanona, (5-cloro-4- (5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil)(morfolino)metanona, (5 — fluoro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, [2-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Cloro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- ((S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona, [3- (2-Fluoro-etoxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Bromo-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Bromo-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclobutoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclobutilmetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclopropil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclopropilmetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Etoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Isopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-prop-l-inil-pirimidin- 2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3- il)-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-l-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-l-il]-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]- ((S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2-cloro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((S)-2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il) -metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-ilo]-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-trifluorometil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-ilo] -metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino) -3-metoxi-fenil]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-oxetan-3-il-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-cloro-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Cloro-4-ciclohexilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Cloro-4-ciclopentilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4- (5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-isobutilamino-pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(oxetan-3-ilooxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-Ιοί clobutoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopentiloxi-fenil]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopentiloxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-etoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-isopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il) -metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-ilo]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-piperidin-l-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (4 — fluoro-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-etil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-ilo]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-metil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-pirrolidin-l-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-trifluorometil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-ilo]-metanona, [4- (5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2,2-dietil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-isobutil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-piperazin-l-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((S)-3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il) -metanona, [4- (5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((R)-3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-ilo]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-piperidin-4-il-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-trifluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Ciclobutil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Iodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-etoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-l-il-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-piperazin-l-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-pirrolidin-l-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(2-hidroximetil-morfolin-4-il) -metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]- ((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]- ((3R,5S)-dimetil-piperazin-l-il)-metanona, [5-Etoxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Etoxi-4 - (4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-fluoro-5-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-etoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-isopropoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(1-metil-ciclobutilamino)-pirimidin- 2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2,2-difluoro-etilamino)-pirimidin- 2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-ciclopropil-etilamino)-pirimidin- 2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metanossulfonil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-ciclobutoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4- [5-Cloro-4- (ciclobutilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclopentilmetil-amino)-pirimidin- 2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin- 2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(tetrahidro-piran-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, 1-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, 1-[3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-me toxi-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-me toxi-benzoil]-piperidino-4-carbonitrilo, 1-[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, 1—{2 —[2-Metoxi-4-(morfoline-4-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-il}-etanona, 1— {4 —[4- (5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzoil]-piperazin-l-il}-etanona, 2- (2-metoxi-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfoline-4-carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-metoxi-4-(morfoline-4-carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(4-((3 S,4S)-3,4-difluoropirrolidine-l-carbonil)- 2-metoxifenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(4-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-2-metoxifenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[2,5-Dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[2-Metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[2-Metoxi-4-(piperidina-l-carbonil)-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[2-Metoxi-4-(pirrolidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-((R)-3-Fluoro-pirrolidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-((S)-3-Fluoro-pirrolidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-(3,3-Difluoro-pirrolidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-(3-Fluoro-azetidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)- 2.5- dimetoxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)- 2.5- dimetoxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(Azetidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[5-Fluoro-2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-Fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 2-Fluoro-5-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 2- fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metoxi-N-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 3- Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida, 3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 3-Metoxi-N-(2-metoxi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 3- Metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida, 4-(5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-N,N,3-trimetilbenzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(tetrahidro-piran-3-il)-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-oxetan-3-il-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2-difluoro-etil)-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(3,3-difluoro-ciclobutil)-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N,N-dietil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropilmetil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-N-isopropil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4- Etilamino-2-[5-fluoro-2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-pirimdina-5-carbonitrilo, 5- Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida, 5-Cloro-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(2-metoxietil)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-metil-benzamida, 5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-oxetan-3-il-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-benzamida, 5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(1-metil-ciclobutil)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-2-metoxi-N-metil-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-propil)-2-metoxi-benzamida, 5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil-2-metoxi-benzamida, 5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-ciclopropil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida,
Azetidin-l-il-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-metanona, N-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-(3-Aminopropil)-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida, N-(3-Amino-propil)-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, N-(3-Amino-propil)-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida, N-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N,N-Dietil-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-3-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-benzamida, N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, e N-terc-Butil-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona um composto tal como descrito neste documento, seleccionado de entre o conjunto constituído por [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, (5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona, (5 — fluoro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, [2-Fluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Isopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Etoxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, 2-(2-metoxi-4-(morfoline-4-carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, e N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona uma composição contendo: 1. (a) um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico; e 2. (b) um composto da reivindicação 1.
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona um composto tal como descrito neste documento para utilização a titulo de uma substância activa em terapia.
Em determinadas concretizações, a invenção relaciona-se com a utilização de um composto tal como descrito neste documento para o fabrico de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da demência com corpos de Lewy, da doença de Alzheimer, da disquinésia induzida por L-Dopa, do cancro ou de uma patologia proliferativa tal como cancro renal, da mama, da próstata, do sangue, papilar ou do pulmão, da leucemia aguda mielogenosa, ou do mieloma múltiplo, ou de uma doença inflamatória como a lepra, a doença de Crohn, a esclerose lateral amiotrófica, a artrite reumatóide, e a espondilite anquilosante.
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona um composto tal como descrito neste documento para utilização como substância com actividade terapêutica para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da demência com corpos de Lewy, da doença de Alzheimer, da disquinésia induzida por L-Dopa, do cancro ou de uma patologia proliferativa tal como o cancro renal, da mama, da próstata, do sangue, papilar ou do pulmão, da leucemia aguda mielogenosa, ou do mieloma múltiplo, ou de uma doença inflamatória como a lepra, a doença de Crohn, a esclerose lateral amiotrófica, a artrite reumatóide, e a espondilite anquilosante.
Em determinadas concretizações, a invenção relaciona-se com a utilização de um composto tal como descrito neste documento para o fabrico de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da demência com corpos de Lewy, da doença de Alzheimer ou da disquinésia induzida por L-Dopa.
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona um composto tal como descrito neste documento para utilização como uma substância activa em terapêutica para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da demência com corpos de Lewy, da doença de Alzheimer ou da disquinésia induzida por L-Dopa.
Em determinadas concretizações, a invenção relaciona-se com a utilização de um composto tal como descrito neste documento para o fabrico de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
Em determinadas concretizações, a invenção proporciona um composto tal como descrito neste documento para utilização como substância activa do ponto de vista terapêutico para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
Compostos representativos consoante os métodos da invenção são ilustrados nos exemplos experimentais adiante. Síntese
Podem fabricar-se compostos da invenção presente por uma série de métodos representados nos esquemas reaccionais ilustrativos de reacções sintéticas apresentados e descritos adiante.
As matérias-primas e os reagentes utilizados na preparação destes compostos estão em geral disponíveis junto de fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos dos entendidos na técnica seguindo processos constantes de referências taos como Reagents for Organic Synthesis de Fieser e Fieser; Wiley & Sons: Nova Iorgue, 1991, Volumes 1-15; Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova iorgue, 1991, Volumes 1-40. Os esguemas sintéticos que se seguem são meramente ilustrativos dos métodos pelos quais se podem sintetizar os compostos da invenção presente, e podem fazer-se diversas modificações a estes esquemas de reacções sintéticas os quais serão sugeridos a um especialista na técnica que se tenha referido às descrições contidas neste Pedido.
As matérias-primas e os intermediários os esquemas reaccionais sintéticos podem ser isolados e purificados caso tal se pretenda, utilizando técnicas convencionais, incluindo, mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e outros semelhantes. Estes materiais podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes fisicas e dados espectrais. A não ser quando se especificar algo em contrário, as reacções descritas neste documento podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte à pressão atmosférica a uma temperatura reaccional de entre cerca de -78°C e cerca de 150°C, por exemplo, a entre cerca de 0°C e cerca de 125°C, ou convenientemente a uma temperatura próxima da ambiente, por exemplo, cerca de 20°C. 0 Esquema A adiante ilustra um processo de sintese que se pode utilizar para preparar determinados compostos com a fórmula I ou com a fórmula II, em que X, m, R1, R2, R3, R5, R6 e R7 sejam tal como definidos neste documento.
Passo 1
Passo 2
Esquema A
No passo 1 do Esquema A, faz-se reagir o composto de dicloropirimidina a com o reagente b para se obter o composto de pirimidina c. A reacção do passo 1 pode ocorrer sob condições de solvente polar.
No passo 2, o composto de pirimidina c reage com o composto de ácido aminobenzóico d para proporcionar o composto de aminopirimidina e. A reacção do passo 2 pode ocorrer num solvente polar prótico e na presença de um ácido tal como HC1. NO passo 3 leva-se a cabo uma reacção de acoplamento para formação de uma amida, em que se faz reagir o composto e com a amina f_ para se obter o composto com a fórmula I ou com a fórmula II consoante a invenção. 0 acoplamento para formação de amida do passo 3 pode recorrer a diversos reagentes para acoplamento a amida tais como as carbodi-imidas (tais como DCC, DIC, EDC e outros semelhantes), sais de aminio (tais como HATU, HBTU, TBTU e outros semelhantes), ou sais de fosfónio (tais como BOP, PyBOP e outros semelhantes), com ou sem a presença de derivados de benzotriazole tais como HOBt, HOAt, DhbtOH, e outros semelhantes. Noutras concretizações a formação pode ser conseguida utilizando um cloreto de acilo ou um anidrido como intermediário (não apresentado). São possíveis muitas variações do processo no Esquema A, as quais serão óbvias para os especialistas da técnica. Encontram-se pormenores específicos para se produzirem compostos da invenção descritos nos Exemplos adiante.
Administração e Composição Farmacêutica A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da invenção presente, ou um isómero individual, uma mistura racémica ou não racémica de isómeros ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um seu solvato, em conjunto com pelo menos um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, administrar-se-ão os compostos da invenção numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico recorrendo a qualquer um dos modos de administração aceitáveis para agentes que apresentam utilidades semelhantes. As gamas de dosagem adequadas são tipicamente de 1-500 mg ao dia, por exemplo 1-100 mg ao dia, e de preferência 1-30 mg ao dia, dependendo de numerosos factores tais como a severidade da doença a tratar, a idade e o estado de saúde relativo do sujeito, a potência do composto utilizado, a via e a forma de administração, a indicação em relação à qual a administração se dirige, e as preferências e a experiência do médico assistente envolvido. Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica de tratamento destas doenças será capaz, sem ter que recorrer a experimentação indevida, e baseado nos seus conhecimentos pessoais e no conteúdo descrito neste Pedido, de identificar uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico dos compostos da invenção presente para uma determinada doença. 0 termo "excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico" denota qualquer ingrediente não possuindo actividade terapêutica e que seja não tóxico tal como agentes desintegrantes, aglomerantes, cargas, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizadores, antioxidantes, tensioactivos ou lubrificantes utilizados na formulação de produtos farmacêuticos.
Sempre que estiver presente um carbono quiral numa estrutura quimica, pretende-se que todos os estereoisómeros associados com esse carbono quiral estejam incluídos na estrutura. A invenção também proporciona composições farmacêuticas, métodos de utilizar, e métodos de preparar os compostos mencionados acima.
Todas as concretizações apresentadas em separado podem ser combinadas.
Podem administrar-se os compostos da invenção sob a forma de formulações farmacêuticas incluindo as adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e endovenosa), ou sob uma forma adequada para a administração por inalação ou por insuflação. Uma maneira especifica de administração é em geral a um regime oral utilizando uma dosagem diária conveniente que pode ser ajustada consoante o grau da doença.
Um composto ou compostos da invenção, em conjunto com um ou mais adjuvantes, veiculos ou diluentes convencionais, pode ser colocado sob a forma de composições farmacêuticas e de unidades de dosagem. As composições farmacêuticas e as formas de unidade de dosagem podem incluir ingredientes convencionais nas proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e as formas de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo que seja comensurada com a dosagem diária pretendida. As composições farmacêuticas podem ser empregues sob a forma de sólidos, tal como em comprimidos ou cápsulas com enchimento, semissólidos, pós, formulações para libertação prolongada, ou liquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas com enchimento para utilização oral; ou sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções estéreis injectáveis para utilização parentérica. As formulações contendo cerca de (1) miligrama de ingrediente activo ou, de um modo mais lato, entre cerca de 0,01 e cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são, portanto, formas de unidade de dosagem representativas.
Podem formular-se os compostos da invenção sob uma larga variedade de formas de dosagem para administração oral. As composições farmacêuticas e a formas de dosagem podem incluir um composto ou compostos da invenção presente ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêuticos a título de componente activa. 0 veículo aceitável do ponto de vista farmacêuticos pode ser quer um sólido, quer um líquido. Incluem-se nas formas de preparação sólidas as de pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, drageias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também possam actuar como diluentes, agentes de sabir, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglomerantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou material encapsulante. Nos pós, o veículo é em geral um sólido finamente dividido que é forma uma mistura com a componente activa finamente dividida. Nos comprimidos, a componente activa é em geral misturada com o veículo que possua a capacidade de ligação adequada, em proporções adequadas, sendo em seguida submetida a uma compressão à forma e dimensão pretendidas. Os pós e os comprimidos podem conter entre cerca de um (1) e cerca de setenta (70) por cento do composto activo. Incluem-se nos veículos aceitáveis, embora não se limitem a estes, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera com ponto de fusão baixo, manteiga de cacau, e outros semelhantes. 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com material encapsulante como veículo, proporcionando uma cápsula na qual a componente activa, com ou sem veículos, esteja envolvida por um veículo, que esteja associado a ela. De forma semelhante, incluem-se as draqeias e as pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, drageias e pastilhas podem ser adequados para administração oral como formas sólidas.
Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações sob a forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações sob a forma sólida que se destinam a ser transformadas em preparações sob a forma líquida pouco antes da sua administração. Podem preparar-se as emulsões em soluções, por exemplo, em soluções em propilenoglicol aquoso, ou elas podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitan, ou goma-arábica. Podem preparar-se soluções aquosas dissolvendo a componente activa em água e adicionando corantes, sabores, agentes estabilizadores e espessantes adequados. Podem preparar-se suspensões aquosas dispersando a componente activa finamente dividida em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Incluem-se nas formas de preparação sólidas as soluções, suspensões e emulsões, e elas podem conter, para além da componente activa, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros semelhantes.
Podem formular-se os compostos da invenção para administração parenteral (por exemplo, por injecção, por exemplo injecção de um bolus ou infusão continua) e pode ser apresentado sob a forma de unidades de dose em ampolas, seringas anteriormente enchidas, infusão de pequeno volume ou em contentores de múltiplas doses com um conservante adicional. As composições podem assumir formas tais como as de suspensões, soluções, ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglicol aquoso. Incluem-se nos exemplos de veiculos, diluentes ou solventes oleosos ou não aquosos, o propilenoglicol, o polietilenoglicol, os óleos vegetais (por exemplo, azeite), e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, oleato de etilo), e eles podem conter agentes de formulação tais como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes ou de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. Em alternativa, o ingrediente activo pode assumir a forma de um pó, obtido por isolamento asséptico de um sólido estéril ou por liofilização a partir de uma solução para reconstituição antes da sua utilização com um veiculo adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogénicos.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica sobre a epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como pachos transdérmicos. Os unguentos e os cremes podem ser, por exemplo, formulados com uma base aquosa ou oleosa com adição de agentes adequados espessantes e/ou gelificantes. Podem formular-se as loções com uma base oleosa ou aquosa e conterão em geral um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes de dispersão, gentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. Incluem-se nas formulações adequadas para administração tópica na boca, pastilhas contendo agentes activos numa base saborizada, em geral de sacarose e goma-arábica ou de tragacanto; pastilhas contendo o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica; e lavagens bicais contendo o ingrediente activo num veículo líquido adequado.
Podem formular-se os compostos da invenção para administração como supositórios. Funde-se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de acilgliceróis de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e dispersa-se homogeneamente a componente activa, por exemplo, por agitação. Verte-se então a mistura homogénea fundida em moldes de dimensão conveniente, deixa-se arrefecer, e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Utilizam-se pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou aspersões contendo além do ingrediente activo veículos tais como os que são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Os compostos em apreço podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são neste caso aplicadas directamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou um aspersor. As formulações podem ser proporcionadas sob uma forma simples ou de múltiplas doses. Neste último caso de um conta-gotas ou de uma pipeta, isto pode conseguir-se administrando o doente um volume apropriado, previamente determinado, da solução ou da suspensão. No caso de uma aspersão, isto pode conseguir-se por exemplo por meio de uma bomba atomizadora aspersora de quantidades medidas.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração em aerossol, em especial ao tracto respiratório e incluindo a administração intranasal. 0 composto terá em geral uma pequena dimensão de partícula, por exemplo da ordem de cinco (5) micron ou menos. Pode obter-se este tipo de dimensão de partícula por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização. Proporciona-se o ingrediente activo numa embalagem sob pressão com um gás de arrastamento adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. 0 aerossol pode também conter convenientemente um tensioactivo tal como lecitina. Pode controlar-se a dose de fármaco com uma válvula de medição. Em alternativa podem proporcionar-se os ingredientes activos sob a forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó, do composto com uma base pulverulenta adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e com polivinilpirrolidina (PVP). 0 veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode apresentar-se sob a forma de unidade de dose, por exemplo em cápsulas ou em cartuchos com, por exemplo, gelatina ou embalagens blister das quais se pode administrar o pó através de um inalador.
Quando tal se pretenda, podem preparar-se formulações com revestimentos entéricos adaptados para uma administração prolongada ou controlada do ingrediente activo. Por exemplo, podem formular-se os compostos da invenção presente em dispositivos de administração transdérmica ou subcutânea do fármaco. Estes sistemas de veiculação são vantajosos quando for necessária a libertação prolongada do composto e quando a observância do doente de um regime de tratamento for crucial. Os compostos em sistemas de veiculação transdérmicos estão frequentemente ligados a um suporte sólido ligado à pele por um adesivo. 0 composto de interesse também pode ser combinado com um incrementador da penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Os sistemas de veiculação com libertação prolongada são inseridos por via subcutânea na camada subdérmica, por cirurgia ou injecção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto numa membrana solúvel em lipidos, por exemplo, borracha de silicone, ou num polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas podem assumir formas de unidades de dosagem. Numa tal forma, a preparação está subdividida em unidades de dose contendo quantidades apropriadas da componente activa. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação previamente embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou em ampolas. Além disto, a forma de unidade de dosagem pode ser uma cápsula, um comprimido, uma drageia, ou uma pastilha ela própria, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas, sob uma forma embalada. São descritos outros veiculos farmacêuticos apropriados bem como as suas formulações em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Descrevem-se adiante formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da invenção presente.
Utilidade
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de estados ou doenças mediados por LRRK2, incluindo doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, a demência com corpos de Lewy e a doença de Huntington, e para aumentar a memória cognitiva em geral em sujeitos que deles necessitem.
Exemplos
As preparações e os exemplos que se seguem foram incluídos para permitir aos entendidos na técnica uma melhor compreensão e para practicarem a invenção presente. Eles não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção, mas apenas como ilustrativos e representativos dela.
Excepto quando se afirmar algo em contrário, todas as temperaturas incluindo os pontos de fusão (isto é, PF) são em graus Celsius (°C). Deve entender-se que a reacção de que resulta o produto indicado e/ou o produto pretendido pode não ser necessariamente consequência directa da combinação de dois reagentes que hajam sido inicialmente adicionados, isto é, poderá existir um ou mais intermediários que sejam produzidos na mistura e que em última análise levam à formação do produto indicado e/ou do produto pretendido. Podem utilizar-se as abreviaturas que se seguem nas Preparações e Exemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS
AcOH Ácido acético AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo)
Atm. Atmosfera (B0C)2 Dicarbonato de di-terc-butilo DCM Diclorometano/Cloreto de metileno DIAD Azodicarboxilato de di-isopropilo DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfdxido de dimetilo DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
Et20 Éter dietilico
EtOH Etanol/Álcool etilico
EtOAc Acetato de etilo HATU Hexafluorofosfato de 2-(lH-7- azabenzotriazol-l-il)--1,1,3,3-tetrametilurdnio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1- il-N,N,N',N'-tetrametilurdnio HOBT 1-Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia liquida a alta pressão RP HPLC Cromatografia liquida a alta pressão em fase reversa i-PrOH Isopropanol/álcool isopropilico LCMS Cromatografia liquida/Espectroscopia de massa
MeOH Metanol/Álcool metilico MW Micro-ondas NBS N-Bromossuccinimida NMP l-Metil-2-pirrolidinona PSI Libras por polegada quadrada TA Temperatura ambiente TBDMS terc-Butildimetilsililo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCF Cromatografia em camada fina
Preparação 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4- amina
MeNSA
MeOH
Adicionaram-se a um balão de fundo redondo com 250 mL de capacidade equipado com uma barra de agitação 9,0 g de 5-fluoro-2,4-dicloro-pirimidina, 40 mL de metanol e 15 mL de metilamina 8 M em etanol. A mistura reaccional aqueceu (exotermia ligeira) e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante ~30 minutos. Uma confirmação por CCF (EtOAc: heptano a 1:1) e por LCMS denotou reacção completa. Concentrou-se a mistura reaccional para se obterem 9,77 g de material em bruto que se purificou numa coluna de silica correndo um gradiente de 1 % a 10 % de MeOH em DCM ao longo de 35 minutos para se obterem 6,77 g de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina pura.
Utilizou-se o mesmo método para fabricar os compostos ilustrados na Tabela 1 adiante, partindo das 2,4-dicloro-pirimidinas substituídas comercialmente disponíveis adequadas e de aminas.
Tabela 1
Preparação 2: 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina
NaOMe
Adicionaram-se a um balão de fundo redondo com 250 mL de capacidade equipado com uma barra de agitação, 1 g de 5-cloro-2,4-dicloro-pirimidina, e 15 mL de éter dietilico. Arrefeceu-se a mistura a 0°C com um banho de gelo e depois adicionou-se-lhe lentamente 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado por reacção de 120 mg de sódio com 4 mL de metanol à temperatura ambiente). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente e monitorizou-se por LCMS. Separou-se o filtrado branco por filtração e lavou-se o sólido com metanol frio. Depois de secar, obtiveram-se 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina pura e utilizou-se este material sem nenhuma purificação adicional.
Utilizou-se o mesmo método para fabricar os compostos ilustrados na Tabela 2 adiante, utilizando os álcoois apropriados comercialmente disponíveis e as 2,4-dicloro-pirimidinas apropriadamente substituídas.
Tabela 2
Preparação 3: ácido 4-(5-fluoro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzóico
ácido 4-amino-3-metoxibenzóico n-BtiOH. MW. 1205G. 40 min
Colocou-se uma mistura de 50 mg de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina, 57 mg de ácido 4-amino-3-metoxibenzóico, 0,1 mL de HC1 4 N em 1,4-dioxano e 1 mL de N-butanol num frasco de 10 mL de fecho encaixante para micro-ondas (CEM Corp.) e aqueceu-se a 120°C com micro-ondas durante 40 minutos. Monitorizou-se por LC/MS o decurso da reacção. Separou-se o sólido precipitado para se obterem 80 mg de ácido 4-(5 — fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxibenzóico.
Utilizou-se o mesmo método para fabricar os compostos ilustrados na Tabela 3 adiante, partindo das aminas apropriadas e das 2-cloropirimidinas apropriadamente substituídas.
Tabela 3
Preparação 4: ácido 4-(5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoxi)benzóico
fCífí7;.·
DM?' Rd/C
CiíCO- Ha, EtOH
2,5-dicloro-N- metilpirimidin-4-amina ^°a thf
..................................................»T
Adicionou-se cuidadosamente a uma solução arrefecida de 1 g de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo e 3,31 g de carbonato de césio em 20 mL de DMF, uma quantidade de 1,5 equivalentes de difluoroiodometano. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e seguiu-se por CCF. Completada a reacção, concentrou-se a mistura e purificou-se por cromatografia sobre silicagel para se obterem 1,2 g de 3-(difluorometoxi)-4-nitrobenzoato de metilo.
Colocou-se 3-(difluorometoxi)-4-nitrobenzoato de metilo (0,9 g) num balão de 250 mL de fundo redondo e dissolveu-se em 30 mL de etanol. Adicionou-se cuidadosamente Pd/C (0,15 g, 10 % de Pd) e ligou-se um balão de hidrogénio ao balão. Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional de um dia para o outro. Depois de se confirmar por CCF, filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite e concentrou-se para se obterem 0,6 g de 4-amino-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo que se utilizaram sem qualquer purificação adicional.
Colocaram-se num frasco para micro-ondas 4-amino- 3-(difluorometoxi)benzoato de metilo (70 mg), 2,5-dicloro-N-metilpirimidin-4-amina, 0,1 mL de HC1 4 N em dioxano e 1 mL de n-butanol. Aqueceu-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 150°C e monitorizou-se por LCMS. Concentrou-se a mistura e purificou-se por cromatografia sobre silicagel para se obterem 100 mg de 4- (5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo puro.
Dissolveu-se 4- (5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometoxi)benzoato de metilo (500 mg) em 5 mL de THF e 5 mL de água. Depois da dissolução, adicionaram-se 234 mg de hidróxido de litio e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Controlou-se a mistura por LCMS e depois acidificou-se cuidadosamente com HC1 1 N e retomou-se em acetato de etilo. Concentrou-se a fase orgânica e purificou-se por cromatografia sobre silicagel para se obterem 250 mg de ácido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- (difluorometoxi)benzóico.
Foram fabricados de modo semelhante:
Exemplo 1 (4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona
morfolina HATU. **
DÍPEA. DMF
Uma mistura de 100 mg de ácido 4- (5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzóico, 47 yL de morfolina, 205 mg de HATU, 188 mL de di-isopropiletilamina em 1 mL de dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, monitorizou-se a mistura reaccional por LCMS verificando-se que a reacção se completara. Diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc, e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaHCCg e com salmoura. Concentrou-se a fase orgânica e purificou-se por HPLC preparativa em fase reversa para se obterem 12 mg de (4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona.
Fabricaram-se compostos utilizando o processo acima consoante se listam na Tabela 4 adiante, em conjunto com os seus dados de RMN de protão, e dados sobre Ki (micromolar) com LRRK2 para compostos selecionados, determinados pelo ensaio descrito adiante.
Tabela 1
Exemplo_2_[4- (5-Ciclopropil-4-metilamino- pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona
—BF^K
PdíOAcb 1 XPhos CsjCOí H20 PhMe 140 °C
Adicionou-se a um tubo para micro-ondas (4- (5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona (56 mg, 0,13 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (39 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol), tolueno (1,8 mL) e água (0,2 mL). Desgaseificou-se a mistura borbulhando azoto durante 15 minutos. Adicionaram-se então XPhos (6,4 mg, 0,013 mmol) e acetato de paládio (2 mg, 0,01 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional num micro-ondas Biotage a 140°C durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por RP-HPLC para se obter o produto pretendido (12,6 mg, 25 %) .
Mostram-se os compostos adicionais fabricados pelo processo acima na Tabela 4 acima.
Exemplo_3_(4- (5-ciclobutil-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona
<^>-· BFaK -I».
Pd(OAc}2 XPhos
Cs2COj H2Ò
PhMe
140 °C
Adicionaram-se a um tubo para micro-ondas (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona (100 mg, 0,24 mmol), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (177 mg, 1,1 mmol), carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol), tolueno (2,9 mL) e água (0,3 mL). Desgaseificou-se a mistura borbulhando azoto durante 15 minutos. Adicionaram-se então di-(1-admantil)-n-butilfosfina (19 mg, 0,053 mmol) e acetato de paládio (2,6 mg, 0,026 mmol). Selou-se o tubo com a mistura reaccional e aqueceu-se a 110°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por RP-HPLC para se obter o produto pretendido (8,1 mg, 8,6 %) .
Mostram-se os compostos adicionais fabricados pelo processo acima na Tabela 4 acima.
Exemplo_4j_1- {2- [2-Metoxi-4- (morfolina-4- carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-il}-etanona
SnBu>. Q£t :(PPh3}4Pd
PhMe 110 *c
Agitou-se uma mistura de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona (100 mg, 0,24 mmol), Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmol) e tributiletoxivinilestanho (0,16 mL, 0,47 mmol) em tolueno num tubo selado a 110°C durante 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma altura de silicagel (eluindo com 0-100 % de EtOAc em heptano) para se obter o produto em bruto. Conseguiu-se uma purificação do produto em bruto por HPLC em fase reversa (9 mg, 10 %) . Mostram-se os compostos adicionais fabricados pelo processo acima na Tabela 4 acima.
Exemplo 5 :_[3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-prop-l- inil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona
—===—SnBuj (PPh5)4P d PhMe 110¾
Agitou-se uma mistura de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona (140 mg, 0,233 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol) e tributil(prop-l-inil)estanano (0,20 mL, 0,66 mmol) em tolueno (5 mL) num tubo selado a 110°C durante 1 hora. Filtrou-se e concentrou-se a mistura reaccional. Conseguiu-se uma purificação do produto em bruto por HPLC em fase reversa (9 mg, 10 %). Mostram-se na Tabela 4 adiante compostos adicionais fabricados utilizando o processo acima.
Exemplo 6: [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2- ilamino)-3-ciclopropil-fenil]-morfolin-4-il-metanona
—BiOH};; -»»
Pd(dppf)Ci2 KOAc
NadXh
MeCN/HoO 140 °C
Pesou-se para dentro de um tubo de micro-ondas equipado com uma barra de agitação uma mistura de [3-bromo- 4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona (0,0500 g, 0,117 mmol), acetato de potássio (0,0172 g, 0,176 mmol), carbonato de sódio (0,0186 g, 0,176 mmol) e dicloreto de 1,1'- bis (difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) (0, 00478 g, 0,00585 mmol). Adicionaram-se então acetonitrilo (0,94 mL, 18 mmol) e água desgaseificada (0,3 mL, 20 mmol) e desgaseificou-se a mistura reaccional borbulhando azoto durante 4 minutos, e em seguida aqueceu-se a 140°C sob irradiação com micro-ondas durante 80 minutos. Filtrou-se então a mistura através de celite, eluindo com acetato de etilo e concentrou-se em vazio. Uma purificação do produto em bruto foi conseguida por HPLC em fase reversa.
Exemplo 7 :_5-Cloro-2-metoxi-4-N,N-dimetil-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida
Pdjidbah ' Xariiphos; .......................... C&amp;cCO« 1,4-Dioxano
Desgaseificou-se uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N,N-dimetilbenzamida (110 mg, 0,48 mmol), 2-cloro-4-(metilamino)-5-trifluorometilpirimidina (50 mg, 0,23 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (11 mg, 0,012 mmol), xantphos (14 mg, 0,024 mmole) e carbonato de césio (235 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano borbulhando azoto durante 5 minutos antes de se aquecer a 100°C durante 2 horas. Diluiu-se a mistura depois de arrefecer com DCM (10 mL), lavou-se com água, secou-se (MgSCg) e concentrou-se à secura em vazio. Triturou-se o resíduo em éter dietílico para se obter o composto em título sob a forma de u sólido amarelo-claro, 45 mg, 47 %.
Mostram-se na Tabela 5 adiante compostos adicionais fabricados utilizando o processo acima.
Tabela 5
Exemplo 8: 5-Cloro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida
ácido p- 4 toluenossulfónico 1,4-Dioxano
Agitou-se uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-metil-propan-2-ol)-benzamida (95 mg, 0,35 mmol), 2- cloro-4-(metilamino)-5-trifluorometilpirimidina (50 mg, 0,23 mmol) e monohidrato de ácido p-toluenossulónico (49 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) a 100°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por evaporação em vazio e retomou-se o residuo em DCM e solução aquosa de K2CO3. Separou-se a fase orgânica, concentrou-se à secura em vazio e purificou-se o material em bruto por RP-HPLC, o que proporcionou o composto em titulo sob a forma de um sólido creme, 57 mg, 55 %.
Mostram-se na Tabela 6 adiante compostos adicionais fabricados utilizando o processo acima.
Exemplo 9 (3-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
TFA
2.metoxietanol
Agitou-se uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol), (4-amino-3-(2 — fluoroetoxi)fenil) (morfolino)metanona (0,13 g, 0,47 mmol), ácido trifluoroacético (0,07 mL, 0,9 mmol) em 2-metoxietanol (2,5 mL) a 95°C durante 6 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional. Purificou-se o produto em bruto por HPLC em fase reversa para se obter o composto em titulo (61 mg, 29 %) . Mostram-se na Tabela 6 adiante compostos adicionais fabricados pelo processo acima.
Exemplo 10 (2-fluoro-3-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
1) morfolina, HBTU Dl EA ; 2) Pd/C, H2 ——— í
TFA 2.metoxietanol -
Adicionaram-se a uma suspensão de ácido 2-fluoro- 3-metoxi-4-nitrobenzóico (180 mg, 0,97 mmol) em DCM (8 mL), morfolina (0,17 mL, 1,9 mmol), DIEA (0,25 mL) e HBTU (0,4 g, 1,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com água e extraiu-se com DCM (3 x) . Lavou-se o conjunto dos extractos com água, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida para se obter (2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil) (morfolino)metanona (0,20 g, 83 %) .
Agitou-se uma suspensão de (2-fluoro-3-metoxi-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (0,20 g) com paládio sobre carbono (0,1 g, 10 %, em peso) em etanol sob hidrogénio durante 18 horas. Filtrou-se então a mistura reaccional através de celite e concentrou-se para se obter (4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil) (morfolino)metanona.
Agitou-se uma mistura de (4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (0,18 g, 0,72 mmol) com 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol) numa solução em 2-metoxietanol (2 mL) e TFA (0,055 mL) a 95°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por HPLC em fase reversa para se obter o composto em titulo. Mostram-se na Tabela 6 adiante compostos adicionais fabricados pelo processo acima.
Tabela 6
Exemplo 11: 2-[2-Metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo
Zn(CN)2
Pci:.('dba)s
DPPF DMf··
Agitou-se uma mistura de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona (80 mg, 0,19 mmol), cianeto de zinco (50 mg, 0,42 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (9 mg, 0,09 mmol), DPPF (11 mg, 0,02 mmol) em DMF (3 mL) a 105°C num tubo para pressão durante 18 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Purificou-se o produto em bruto por HPLC em fase reversa para se obter o composto em titulo (70 mg, 82 %) . Mostram-se na Tabela 7 adiante compostos adicionais fabricados pelo processo acima.
Tabela Ί
Podem obter-se os sais correspondentes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com ácidos pelos métodos habituais conhecidos dos indivíduos com conhecimentos técnicos, por exemplo dissolvendo o composto com a fórmula I num solvente adequado tal como por exemplo dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Podem em geral isolar-se os produtos por filtração ou por cromatografia. A transformação de um composto com a fórmula I num sal aceitável do ponto de vista farmacêutico com uma base pode ser levada a cabo por tratamento de um tal composto com essa base. Um método possível para se formar um sal deste tipo é por exemplo por adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como por exemplo M(OH)n, em que M = metal ou catião amónio e n = número de aniões hidroxilo, a uma solução do composto num solvente adequado (por exemplo etanol, mistura etanol-água, mistura tetrahidrofurano-água), removendo-se o solvente por evaporação ou por liofilização. São sais específicos o cloridrato, o formato e o trifluoroacetato. É específico o cloridrato.
Na medida em que a sua preparação não esteja descrita nos exemplos, os compostos com a fórmula I bem como todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou consoante os métodos incluídos neste documento. As matérias-primas estão comercialmente disponíveis, são conhecidas na técnica ou podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica ou por analogia com eles.
Entender-se-á que os compostos com a fórmula geral I nesta invenção podem ser derivatizados nos grupos funcionais para proporcionarem derivados que são capazes de ser transformados de volta no composto de que provêm in vi vo.
TESTES FARMACOLÓGICOS
Os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se que os compostos da invenção presente estão associados à modulação da actividade da LRRK2. Investigaram-se os compostos pelo teste incluido adiante neste documento.
Exemplo 12 Ensaio In Vitro com um LabChip de LRRK2
Utilizou-se este ensaio para determinar a potência de um composto para inibir a actividade de LRRK2 por determinação de Kiapp, IC50, ou valores de percentagem de inibição. Numa placa de polipropileno, LRRK2, substrato peptidico com marcador fluorescente, ATP e o composto em teste foram incubados em conjunto. Utilizando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), depois da reacção separou-se o substrato por electroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforilada. As quantidades relativas de cada uma delas foram quantificadas através da intensidade da fluorescência. Determinou-se o Ki de LRRK2 através da equação:
Y== V0*( 1 -«x+Ki»< 1 +$/Κίη)+Β)/<2*ΕίΗ((χ+Κ^ I {4*Εΐ*χ)ΥΌ.5
Os valores de Ki na Tabela 4 e noutros locais deste documento são expressos em μΜ.
As condições e materiais utilizados neste ensaio foram os seguintes:
Condições Finais do Ensaio:
Materiais:
Suporte Sólido: Placa de 384 poços Preta com volume de 50 yL em polipropileno 384 (MatriCal n° de catálogo MP101-1-PP):
Tampão Reaccional Completo: H2O/ Tris 25 mM, pH 8,0/ MgCl2 5 mM / DTT 2 mM /OmOl % de Triton X-100.
Solução de Paragem: H20/ HEPES 100 mM, pH 7,2/0,015 % de Brij-35/0,2 % de Reagente de Revestimento n° 3/ EDTA 20 mM.
Tampão de Separação: H20/ HEPES 100 mM, pH 7,2/0,015 % de Brij-35/0,1 % de Reagente de Revestimento n°3/ Reagente de Revestimento n° 8 a 1:200 / EDTA 10 mM /5 % de DMSO.
Preparação da Placa de Composto:
Para diluições em série, adicionaram-se 34,6 yL de DMSO às colunas 3-24. Para os controlos do ensaio, adicionaram-se 37,5 yL de DMSO às colunas 1 e 2 das linhas A e P. a,d e adicionaram-se 50 yL de G-028831 25 yM (Estaurosporina) às colunas 1 e 2, linha B. Para as amostras: para inicio a 100 yM, adicionaram-se 37,5 yl de DMSO às colunas 1 e 2, depois 12,5 yL de composto 10 mM; para inicio a 10 yM, adicionaram-se 78 yL de DMSO às colunas 1 &amp; 2, depois 2 yL de composto 10 mM; e para inicio a 1 yM, adicionou-se composto 25 yM (2 yL de composto 10 mM + 798 yL de DMSO) às colunas 1 e 2 vazias. Utilizou-se um instrumento Precision para levar a cabo as diluições em série a 1:3,16 ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparação de ATP:
Diluiu-se o ATP a 282,1 yM em Tampão Completo de Quinase (concentração final de 130 yM).
Preparação Total de Brancos:
Em Tampão Reaccional Completo, diluiu-se o substrato a 4 yM. Misturaram-se volumes iguais de Tampão Reaccional Completo e de substrato 4 yM para se obter o branco. Misturaram-se volumes iguais de Tampão Reaccional Completo e de substrato 4 yM e adicionou-se à mistura uma concentração 2X final de LRRK2.
Procedimento do Ensaio:
Adicionou-se a uma placa em polipropileno com poços de 50 pL, 5 pL/poço de tampão/substrato, à mão, aos poços Brancos. Utilizou-se um Biomek FX para iniciar a reacção da quinase ("PLK SAR 23 ATP"). Adicionaram-se as seguintes aos poços apropriados: 2 pL de composto + 23 pL de ATP; 5 pL/poço de composto/ATP na Placa de Ensaio; 5 pL/poço quinase/substrato na Placa de Ensaio;
Incubou-se a placa durante 2 horas às escuras. Utilizou-se Biomek FX para parar a reacção da quinase ("PLK Stop"), e adicionou-se 10 pL/poço de solução Stop à Placa de Ensaio. Leram-se os resultados na LabChip 3000.
Protocolo do Lab Chip 3000:
Utilizou-se o LabChip 3000 utilizando a tarefa "LRRK2 IC50" com os seguintes ajustamentos:
Exemplo 13 Ensaio de Ligação In Vitro de Lanthascreen a LRRK2
Utilizou-se este ensaio para se determinar a potência de um composto para inibir a actividade de LRRK2 através da determinação dos valores de Kiapp, IC50, ou da percentagem de inibição. Em proxiplacas de 384 poços F negras, com poços rasos, incubaram-se em conjunto LRRK2, anticorpo Eu-anti-GST, detector 236 de Quinase Alexa Fluor® e composto em teste.
Detectou-se a ligação do "detector" Alexa Fluor® a uma quinase por adição de um anticorpo anti-GST marcado com Eu. A ligação do detector e do anticorpo a uma quinase origina um grau elevado de FRET, enquanto a substituição do detector com um inibidor de quinase origina uma perda de FRET .
As condições do ensaio e os materiais utilizados foram como se segue:
Condições Finais do Ensaio:
Materiais :
Tampão reaccional: H20/ Tris 50 mM, pH 7,4/MgCl2 10 mM/EGTA 1 mM /0,01 % de Brij 35.
Preparação da Placa de Composto:
Diluem-se em série compostos em teste (a partir de 10 mM de reserva) 1:3,16 (20 pL + 43,2 pL) em 100 % de DMSO. Curva de 12 pontos. Dilui-se cada concentração a 1:33,3 (3 pL +97 pL) em tampão de reacção. Atribuem-se 5 pL à placa de ensaio. Concentração final do stop do teste 100 pM.
Preparação Total e de Brancos:
Em Tampão Reaccional, 5 pL de DMSO (3 %) foi adicionado ao total e aos poços brancos e 5 pL de anticorpo anti-GST marcado com Eu (6 nM) foi adicionado aos poços brancos.
Procedimento do Ensaio:
Adicionam-se 5 yL de mistura de LRRK2(30 nM) / anticorpo anti-GST marcado com Eu (6 nM) aos poços de composto e aos de total. Adicionam-se 5 Eu L de detector de quinase (25,5 nM) a todos os poços. Incubam-se as placas à temperatura ambiente durante 1 hora num agitador de placas (agitação suave). Lê-se recorrendo ao protocolo HTRF do leitor Envision da Perkin Elmer.
Tratamento dos Dados:
Calcula-se a razão: ( 6 65/620)* 10000. Substraem-se os valores médios do sinal de fundo de todos os pontos de dados. Calcula-se a % do controlo para cada valor em teste. Representa-se a % do controlo em relação à concentração do Composto. Calcula-se o valor de Kd (equação de Morrison de ajuste de curvas xlfit).
Os resultados são expressos como um K± em μΜ. A equação para Ki é a seguinte: Y=V0*(1 -((x+Ki+(1 +S/Km)+Et)(d*Et)-(((x+Ki*(1 +S/Km)+Et)2-(4*Et*x))05/(2*Et)))
em que Et = 4 nM kd (Detector) =8,5 vnM
Concentração do detector (S) = 8,5 nM.
Exemplo 14 modelo animal de doença de Parkinson
Pode replicar-se a doença de Parkinson em murganhos e em primatas por administração de l-metil-4-feniltetrahidropiridina (MPTP), uma neurotoxina selectiva nigroestriatal dopaminérgica que origina uma perda dos marcadores dos terminais nervosos com dopamina estriatal (DA). Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à sua eficácia no tratamento da doença de Parkinson utilizando uma neurodegeneração induzida por MPTP seguindo em geral o protocol descrito por Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, págs. 421-427.
Em suma, dissolve-se MPTP em PBS a concentrações de 2-4 mg/mL, e administra-se a murganhos (machos C57 pesando 20-25 g) uma injecção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Dissolvem-se os compostos da invenção com hidroxiestearato de polietilenoglicol, em PBS. Administra-se aos murganhos 10 mL/kg de solução do composto por injecção subcutânea 4 a 6 h antes da administração de MPTP, e em seguida diariamente ao longo de 7 dias. No dia da última injecção, sacrificam-se os murganhos e bloqueia-se o mesencéfalo fixando-se em seguida em paraformaldeido. Dissectam-se os corpos estriados, pesam-se, e armazenam-se a -70°C.
Os corpos estriados obtidos deste modo são avaliados quanto ao conteúdo em dopamina e nos seus metabolitos ácido dihidroxifenilacético e ácido homovanilico, por HPLC com detecção electroquimica tal como descrita por Sonsalla et al.r J. Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, págs. 850-857. Podem também avaliar-se os corpos estriados utilizando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal. Biochem. (1987) Vol. 129, págs. 405-411, por medição da libertação de 14CC>2 associada à transformação mediada por tirosina hidroxilase de tirosina marcada a L-dopa. Podem ainda avaliar-se os corpos estriados utilizando o ensaio de monoamina oxidase-B tal como descrito por White et al., Life Sei. (1984), Vol. 35, págs. 827-833, e monitorizando a absorção de dopamina tal como descrita por Saporito et al., (1992) Vol. 260, págs. 1400-1409.
Enquanto se descreveu a invenção presente com referência às suas concretizações especificas, os especialistas da técnica devem entender que diversas alterações podem ser feitas e substituições equivalentes sem que ocorra qualquer afastamento em relação ao verdadeiro espirito e âmbito da invenção. Além disto, podem fazer-se muitas modificações para a adaptar a situações especificas, de material, composição de matérias, processos, passo ou passos de processos, ao objectivo, ao espirito e ao âmbito da invenção presente. Todas estas modificações pretendem estar adentro do âmbito das reivindicações anexas.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como substâncias activas do ponto de vista terapêutico, por exemplo sob a forma se preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Podem processar-se os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com veículos inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e outros semelhantes podem ser utilizados, por exemplo, a título desses veículos para os comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e outros semelhantes. Dependendo da natureza da substância activa não são em geral necessários nenhuns veículos no caso de cápsulas em gelatina moles. São veículos adequados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e outros semelhantes. São veículos adequados para a produção de supositórios, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e outros semelhantes.
As preparações farmacêuticas podem, além disto, conter substâncias auxiliares aceitáveis do ponto de vista farmacêutico tais como conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes para mascarar sabores ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias com valor terapêutico.
Também são proporcionados pela invenção presente medicamentos contendo um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um veículo inerte do ponto de vista terapêutico, e também um processo para sua produção, que inclui levarem-se um ou mais compostos com a fórmula I e/ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, caso tal se pretenda, uma ou mais outras substâncias com valor terapêutico a uma forma de administração galénica em conjunto com um ou mais veículos inertes do ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar entre limites alargados e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais para cada caso específico. No caso da administração oral a dosagem para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1.000 mg ao dia de um composto com a fórmula geral I ou a quantidade correspondente de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A dosagem diária pode ser administrada como uma única dose ou em doses divididas e, além disto, o limite superior também pode ser excedido quando se verificar que tal é indicado.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção presente sem a limitar, mas servem meramente como seus representantes. As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cerca de 1-500 mg, preferivelmente 1-100 mg, de um composto com a fórmula I. Exemplos das composições consoante a invenção são:
Exemplo A
Os comprimidos com a composição seguinte são fabricados da maneira habitual:
Tabela 8: composição possível de comprimidos
Processo de Fabrico 1. Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granula-se com água purificada. 2. Secam-se os grânulos a 50°C. 3. Passam-se os grânulos através de um equipamento de moenda adequado. 4. Adiciona-se o ingrediente 5 e mistura-se durante três minutos; comprime-se numa prensa adequada.
Exemplo B-l
Fabricam-se cápsulas com a composição seguinte: Tabela 9: composição de ingredientes possivel para cápsulas
Processo de Fabrico 1. Misturam-se os ingredientes 1, 2 e 3 numa misturadora adequada durante 30 minutos. 2. Adicionam-se os ingredientes 4 e 5 e mistura-se durante 3 minutos. 3. Enche-se uma cápsula adequada cm a mistura.
Primeiro misturam-se o composto com a fórmula I, lactose e amido de milho numa misturadora e em seguida numa máquina de redução de dimensões. Devolve-se a mistura à misturadora; adiciona-se o talco e mistura-se bem. Enchem-se à máquina cápsulas adequadas com a mistura, por exemplo cápsulas de gelatina dura.
Exemplo B-2
Fabricam-se Cápsulas de Gelatina Moles com a composição seguinte:
Tabela 10: possivel composição em ingredientes de cápsulas moles
Tabela 11: possível composição de cápsula de gelatina mole
Processo de Fabrico
Dissolve-se o composto com a fórmula I num fundido aquecido dos outros ingredientes e utiliza-se a mistura para encher cápsulas de gelatina mole com dimensão apropriada. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias consoante os procedimentos habituais.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a composição seguinte:
Tabela 12: possível composição de supositórios
Processo de Fabrico
Funde-se a massa do supositório num recipiente em vidro ou em aço, mistura-se bem e arrefece-se a 45°C. Adiciona-se-lhe então o composto com a fórmula I finamente pulverizado e agita-se até ele se ter dispersado por completo. Verte.se a mistura em moldes para supositório com dimensão adequada, deixa-se arrefecer; removem-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel encerado ou em folha metálica.
Exemplo D
Fabricam-se soluções para injecção com a seguinte composição:
Tabela 13: possível composição de solução para injecção
Processo de Fabrico
Dissolve-se o composto com a fórmula I numa mistura de Polietilenoglicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH a 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume a 1,0 mL por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, enchem-se com ela frascos utilizando uma quantidade adicional apropriada e esteriliza-se.
Exemplo E
Fabricam-se saquetas com a composição seguinte: Tabela 14: possivel composição para saquetas
Processo de Fabrico
Mistura-se o composto com a fórmula I com a lactose, a celulose microcristalina e a carboximetilcelulose sódica e granula-se com uma mistura da polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos de sabor e utiliza-se a mistura para encher saquetas.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto com a fórmula I:
    ) I ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; e Ra seja hidrogénio ou alquilo Ci-6 ; R1 seja: alquilo Ci_6; alcenilo C2_6; alcinilo C2_ 6; haloalquilo Ci-6; alcoxil Ci-6-alquilo Ci-6; hidroxialcenilo C2_6; aminoalquilo Ci_6; alquilsulf onil Ci_6_alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo Ci-6, oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-6; ou R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais eles se liqam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mais um heteroátomo selecionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Ci-6; R2 seja: halo; alcoxilo Ci_g; ciano; alcinilo C2-6; alcenilo C2-6; haloalquilo Ci_6; haloalcoxilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; acetilo; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R3 seja: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci_6; haloalquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 substituído opcionalmente com alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R4 seja: hidrogénio, alquilo C1-6; haloalquilo Ci_6; alcoxil Ci-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo C1-6 ou com halo; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci-6 ou com halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci_6; R5 seja: hidroqénio; ou alquilo Ci_6; n seja 0 ou 1; R6 seja: hidrogénio; alquilo Ci-6; alcoxil Ci-6~ alquilo Ci-6; hidroxi-alquilo Ci-6; aminoalquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_ 6; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo e heterociclil-alquilo C1-6 possam qualquer um deles ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; haloalquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; haloalcoxilo Ci_ 6,· hidroxilo; hidroxialquilo C1-6; halo; nitrilo; alquil Ci_6-carbonilo; alquil Ci_6_ sulfonilo; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam possam formar um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mars um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre : alquilo Ci-6; halo-alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; haloalcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxialquilo Ci-ε; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci_6_sulf onilo ; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; alquil Ci-6-heterociclilo, alcoxil Ci-6-alquilo C1-6 ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; haloalquilo Ci_6; ou haloalcoxilo Ci_6.
  2. 2. Um composto com a fórmula I consoante a reivindicação 1:
    í ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; e Ra seja hidrogénio ou alquilo C1 - 6 r R1 seja: alquilo Ci_6; alcenilo C2-6; alcinilo C2_ 6; haloalquilo Ci-ε; alcoxil Ci-6_alquilo Ci-ε; hidroxialcenilo C2_6; aminoalquilo Ci_6; alquilsulf onil Ci-6-alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3_g seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo C1-6, oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; ou R1 e Ra em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mars um heteroátomo selecionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Ci_6; R2 seja: halo; alcoxilo C1-6; ciano; alcinilo C2_ 6; alcenilo C2_6; haloalquilo Ci_6; haloalcoxilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; acetilo; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R3 seja: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci-g; haloalquilo Ci-g; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Ci_6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci_6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R4 seja: hidrogénio, alquilo C1-6; haloalquilo Ci-g; alcoxil Ci_g-alquilo Ci_g; cicloalquilo C3_g opcionalmente substituído com alquilo Ci_g ou com halo; cicloalquil C3_g-alquilo Ci-g em que a porção cicloalquilo C3_6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci_g ou com halo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci-g; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-g; R5 seja: hidrogénio ou alquilo Ci-g; n seja 0 ou 1; R6 seja: hidrogénio; alquilo Ci_6; alcoxil Ci_6-alquilo Ci_6; hidroxi-alquilo Ci_6; aminoalquilo Ci-g; cicloalquilo C3_g; cicloalquil C3_g-alquilo Ci_6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_ g; em que os cicloalquilo C3_g, cicloalquil C3_g-alquilo Ci_g, heterociclilo e heterociclil-alquilo Ci-g possam qualquer urn deles ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_g; haloalquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; haloalcoxilo Ci_ 6; hidroxilo; hidroxialquilo Ci_g; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos qrupos em conjunto com os átomos aos quais eles se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam possam formar um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mars um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos seleccionados independentemente de entre : alquilo Ci-ε; halo-alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; haloalcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxialquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6~sulf onilo ; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-carbonilo; amino; alquil Ci_6-heterociclilo, alcoxil Ci-6-alquilo C1-6 ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci-e; alcoxilo Ci-e; haloalquilo C1-6; ou haloalcoxilo C1-6. 3. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-2, em que o composto referido tenha a fórmula II:
    Π ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; e Ra seja hidrogénio ou alquilo C1 - 6 r R1 seja: alquilo Ci_6; alcenilo C2-6; alcinilo C2_ 6; haloalquilo Ci-ε; alcoxil Ci_6_alquilo Ci_6; hidroxialcenilo C2_6; aminoalquilo Ci_6; alquilsulf onil Ci_6_alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranil-alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranil-alquilo C1-6, oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R2 seja: halo; alcoxilo Ci-ε; ciano; alcinilo C2_ 6; alcenilo C2_6; haloalquilo Ci_6; haloalcoxilo Ci-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Ci-ε; R3 seja: -OR4; halo; ciano; alquilo Ci_6; haloalquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Ci_g; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R4 seja: alquilo Ci_6; haloalquilo Ci_6; alcoxil Ci-6-alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6- alquilo C1-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Ci_6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo C1-6; R5 seja: hidrogénio; ou alquilo Ci_6; R6 seja: hidrogénio; alquilo C1-6; alcoxil C1-6-alquilo C1-6; hidroxi-alquilo C1-6; aminoalquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_ 6; em que os cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclilo e heterociclil-alquilo C1-6 possam qualquer um deles ser opcionalmente substituídos com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo Ci_6; haloalquilo Ci_6; alcoxilo Ci-6; haloalcoxilo Ci-ε; hidroxilo; hidroxialquilo Ci-6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci_6_sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6_alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos aos quais se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam possam formar um anel com três a sete membros que inclua opcionalmente mars um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S(0)n, e que seja opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre: alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; haloalcoxilo C1-6; hidroxilo; hidroxialquilo C1-6; halo, nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci_6_sulf onilo ; cicloalquilo C3_6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci_6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; ou heterociclilo; ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que eles se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros; e R7 seja: halo; alquilo Ci-ε; alcoxilo Ci-ε; haloalquilo C1-6; ou haloalcoxilo C1-6. 4. 0 composto da reivindicação 3 em que m seja 0 ou 1. 5. 0 composto da reivindicação 3 em que R1 seja alquilo Ci-6. 6. 0 composto da reivindicação 3 em que R2 seja: halo; haloalquilo Ci_6; ou ciano. 7. 0 composto da reivindicação 3 em que R2 seja: cloro, trifluorometilo ou ciano. 8. 0 composto da reivindicação 3 em que R3 seja: halo; ou -0R4. 9. 0 composto da reivindicação 3 em que R3 seja: halo; alcoxilo Ci_6; ou haloalcoxilo Ci_6.
  3. 10. O composto da reivindicação 3 em que R3 seja: metoxilo; cloro; ou fluoro.
  4. 11. O composto da reivindicação 3 em que m seja 1 e R7 seja halo ou metoxilo.
  5. 12. O composto da reivindicação 3 no qual R5 e R6 formem em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam um anel com três a seis membros que opcionalmente inclua um heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N e S, e que seja opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alcoxilo Ci_6, haloalcoxilo Ci-6, hidroxilo, hidroxialquilo Ci_6, halo, nitrilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilo C1-6, cicloalquil C3_6-carbonilo, amino, ou heterociclilo, ou dois dos grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros. 13. 0 composto da reivindicação 3 em que R5 e R6 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um grupo morfolinilo que seja opcionalmente substituído uma ou duas vezes com grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo Ci_6, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, halo, nitrilo, alquil Ci_6-carbonilo, alquil Ci_6-sulfonilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci_6, cicloalquil C3_6-carbonilo, amino, ou heterociclilo, ou os dois grupos em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com cinco ou seis membros. 14. 0 composto da reivindicação 3 em que o composto referido tenha a fórmula III
    III na qual: p seja de 0 a 2; I seja: -0-; -S(0)n-; -NR10; ou -CRnR12- quando p for 1 ou 2; el seja -CR11R12- quando p for 0; R8 e R9 sejam independentemente: hidrogénio; alquilo Ci_6; haloalquilo Ci_6; alcoxilo Ci_6; haloalcoxilo Ci_6; hidroxilo; hidroxialquilo Ci_ 6; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-ε; cicloalquil C3_6-carbonilo ; amino; ou heterociclilo; ou R8 e R9 em conjunto com os átomos a que se ligam formem um anel com cinco ou seis membros; R10 seja: hidrogénio; alquilo Ci_6; hidroxialquilo C1-6; haloalquilo C1-6; hidroxialquilo Ci-ε; alquil Ci_6-carbonilo; alquil Ci-6-sulf onilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo Ci-ε; cicloalquil C3-6-carbonilo; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo C1-6; ou um de entre R8 e R9 em conjunto com R10 e os átomos aos quais eles se ligam formem um anel com cinco ou seis membros; R11 seja: hidrogénio; alquilo Ci_6; ou halo; R12 seja: hidrogénio; alquilo C1-6; haloalquilo Ci-6; alcoxilo Ci-ε; haloalcoxilo Ci-ε; hidroxilo; hidroxialquilo Ci_6a; halo; nitrilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquil Ci-6~sulfonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3_6-alquilo C1-6; cicloalquil C3_6-carbonilo; amino; heterociclilo; ou heterociclil-alquilo Ci_6; ou R11 e R12 em conjunto com o átomo ao qual ambos se ligam possam formar um anel com 3 a seis membros que inclua opcionalmente um heteroátomo seleccionado de entre 0, N e S; ou um de entre R8 e R9, em conjunto com R10 e os átomos a que ambos se liguem formem um anel com cinco ou seis membros; ou um de entre R8 e R9 em conjunto com R12 e os átomos a que ambos se ligam formem um anel com cinco ou seis membros; e m, η, X, R1, R2, R3 e R7 sejam tal como se definem neste documento. 15. 0 composto da reivindicação 3 em que p seja 1. 16. 0 composto da reivindicação 3 em que Y seja -0 -; -NR10; ou -CRnR12-. 17. 0 composto da reivindicação 3 em que Y seja -0- .
  6. 18. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 17, seleccionado de entre o conjunto constituído por
    5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida,
    5-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-2-metoxi-benzamida,
    5-Cloro-N-ciclopropil-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino) (2 — fluoro-5-metoxi- 4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (15.45) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il(2-fluoro-3-metoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (15.45) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoxifenil)metanona, (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona, (2-etoxi-5-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-3-isopropoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-3-isopropoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil) (3-me toxipirrolidin-l-il)metanona, (3-metoxi-4-(5-metoxi-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il-amino)-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2-metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometoxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(morfolino)metanona, (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(4-hidroxipiperidin-l-il)metanona, (4-(5-ciclopropil-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-{5-cloro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, (4-{5-Cloro-4-[(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilamino}-3-metoxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, (4-Dimetilamino-piperidin-l-il)-[3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona, (4-terc-Butil-piperidin-l-il)-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil]-metanona, (5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona, (5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-me toxipirrolidin-l-il)metanona, (5-cloro-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metoxifenil)(morfolino)metanona, (5 — fluoro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, [2-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Cloro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- ((S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona, [3-(2-Fluoro-etoxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Bromo-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Bromo-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclobutoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclobutilmetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclopropil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclopropilmetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Etoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Isopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-prop-1-ini1-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3-il)-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-l-il-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-il]-metanona, [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]- ((S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-2-cloro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((S)-2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-il]-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-trifluorometil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-ciclobutil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4 - (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (4-oxetan-3-il-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-cloro-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4 - (5-Cloro-4-ciclohexilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-ciclopentilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-isobutilamino-pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclobutoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopentiloxi-fenil]-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopentiloxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-etoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-hidroxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-isopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il) -metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-l-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-piperidin-l-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,3-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (4 — fluoro-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (4-etil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-trifluorometil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-metil-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-pirrolidin-l-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-trifluorometil-pirrolidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- [4 - (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-l-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2,2-dietil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-isobutil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-piperazin-l-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il) -metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((S)-3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il) -metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- ((R)-3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3-morfolin-4-il-azetidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-piperidin-4-il-piperazin-l-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-trifluorometoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclobutil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [4-(5-Iodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-etoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-l-il-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4 - (5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-piperazin-l-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-pirrolidin-l-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]- ((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]- ((3R,5S)-dimetil-piperazin-l-il)-metanona, [5-Etoxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Etoxi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-fluoro-5-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, 4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-etoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-isopropoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(1-metil-ciclobutilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2,2-difluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-ciclopropil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metanossulfonil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-ciclobutoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metoxi-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclobutilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclopentilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(tetrahidro-piran-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, 1-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, 1-[3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxi-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)- 3- metoxi-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo, 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrilo, 1—{2 —[2-Metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-il}-etanona, 1— {4 —[4- (5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzoil]-piperazin-l-il}-etanona, 2- (2-metoxi-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolina-4-carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2 - (4 - ( (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidina-l-carbonil)-2-metoxifenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-(4-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-2-metoxifenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[2,5-Dimetoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[2-Metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[2-Metoxi-4-(piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[2-Metoxi-4-(pirrolidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2-metoxi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-((R)-3-Fluoro-pirrolidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4- ( (S)-3-Fluoro-pirrolidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4- (3,3-Difluoro-pirrolidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4- (3-Fluoro-azetidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(Azetidina-l-carbonil)-2-metoxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo, 2-[5-Fluoro-2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrilo,
    2-Fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 2-Fluoro-5-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 2- fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metoxi-N-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)benzamida,
    3- Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida,
    3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
    3-Metoxi-N-(2-metoxi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
    3- Metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 4- (4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida, 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-N,N,3-trimetilbenzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(tetrahidro-piran-3-il)-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-oxetan-3-il-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil- 3- metoxi-benzamida, 4- (5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-me toxi-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3-me toxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2-difluoro-etil)-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(3,3-difluoro-ciclobutil) -3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N,N-dietil-3-me toxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropilmetil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metoxi-N-metil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-N-isopropil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3-metoxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3-metoxi-N-metil-benzamida,
    4- Etilamino-2-[5-fluoro-2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-pirimdina-5-carbonitrilo,
    5- Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
    5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida,
    5-Cloro-2-metoxi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
    5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(2-metoxietil)-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N,N-dimetil-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-metil-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-oxetan-3-il-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(l-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-N-(1-metilciclobutil)-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(Ιοί ano-ciclopropil)-2-metoxi-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil) -2-metoxi-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-2-metoxi-N-metil-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-propil) -2-metoxi-benzamida,
    5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil-2-metoxi-benzamida,
    5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
    5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
    5-Cloro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-ciclopropil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida, Azetidin-l-il-[4- (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-fenil]-metanona, N-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-(3-aminopropil)-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzamida, N-(3-Amino-propil)-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, N-(3-Amino-propil)-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida, N-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N,N-Dietil-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-3-metoxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-benzamida, N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)- 3-metoxi-benzamida, e N-terc-Butil-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-benzamida, ou ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
  7. 19. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 18, seleccionado de entre o conjunto constituído por [3-Metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, (5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona, (5 — fluoro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, [2-Fluoro-3-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4 - (5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Isopropoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-metoxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Etoxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, 2-(2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, e N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-benzamida, ou um seu sal aceitável do ponto ce vista farmacêutico .
  8. 20. Uma composição compreendendo: (a) um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico; e (b) um composto da reivindicação 1.
  9. 21. Um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-19, par utilização a titulo de substância com actividade terapêutica.
  10. 22. A utilização de um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1-19, para o fabrico de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
  11. 23. Um composto com a fórmula I consoante as reivindicações 1-19 para utilização a titulo de substância com actividade terapêutica para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Parkinson.
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