BR112012030820B1 - Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seu uso e composição que os compreende - Google Patents

Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seu uso e composição que os compreende Download PDF

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Abstract

derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2. a presente invenção refere-se a um compostos da fórmula i: i ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que m, n, x, r1, r2, r3, r5, r6 e r7 são como definidos aqui. são também descritos métodos para preparar os compostos e usar os compostos para o tratamento de doenças associadas com o receptor de lrrk2, tal como doença de parkinson.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[1] Esta invenção pertence aos compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para tratamento de doenças e condições mediadas por LRRK2 tal como doença de Parkinson.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[2] Doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkin son, demência do corpo de Lewy e doença de Huntington afetam milhões de indivíduos. Doença de Parkinson é um distúrbio do sistema motor progressivo, crônico que aflige aproximadamente uma a cada 1000 pessoas, com doença de Parkinson hereditária sendo responsável por 5 a 10% de todos os pacientes. Doença de Parkinson é causada por perda progressiva de neurônios de dopamina do mesencéfalo, deixando os pacientes com capacidade prejudicada de comandar e controlar seus movimentos. Os sintomas de doença de Parkinson primária são tremor, rigidez, lentidão de movimento, e equilíbrio prejudicado. Muitos pacientes com doença de Parkinson também experimentam outros sintomas tais como alterações emocionais, perda de memória, problemas de linguagem, e distúrbios do sono.
[3] O gene que codifica a proteína cinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2) foi identificado em associação com doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudos in vitro mostram que mutação associada com doença de Parkinson leva à atividade da cinase LRRK2 aumentada e taxa diminuída de hidrólise de GTP comparada ao tipo selvagem (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670. Anticorpos anti-LRRK2 foram usados para rotular os corpos de Lewy do tronco encefálico as- sociados com doença de Parkinson e anticorpos corticais associados com demência do corpo de Lewy sugerindo que LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação de corpo de Lewy e patogê- nese associada com estas doenças (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 também foi identificada como um gene potencialmente associado com suscetibilidade aumentada à doença de Crohn e suscetibilidade à hanseníase (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618.
[4] LRRK2 também foi associada com a transição de compro metimento cognitivo brando para doença de Alzheimer (WO2007/149789); discinesia induzida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177); distúrbios do CNS associados com diferenciação progenitora neuronal (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); cânceres tais como cânceres de rim, mama, próstata, sangue e pulmão e leucemia mielógena aguda (WO2011/038572); carcinomas de tireoide e renais papilares (Looyen- ga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); mieloma múltiplo (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); artrite reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); e espondilite anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).
[5] Consequentemente, compostos e composições eficazes na modulação da atividade de LRRK2 podem fornecer um tratamento para doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson e demência do corpo de Lewy, para distúrbios do CNS tais como doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa, para cânceres tais como cânceres de rim, mam, próstata, sangue, papilares e pulmão, leucemia mielógena aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como hanseníase, doença de Crohn, esclerose lateral amio- trófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante. Particularmente, existe uma necessidade de compostos com afinidade de LRRK2 que são seletivos para LRRK2 sobre outras cinases, tal como JAK2, e que podem fornecer fármacos eficazes para tratamento de distúrbios neu- rodegenerativos tal como doença de Parkinson.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[6] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0001
[7] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[8] em que:
[9] m é de 0 a 3;
[10] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Raé hidro gênio ou C1-6alquila;
[11] R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofura- nila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[12] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[13] R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; ha- lo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmen- te substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[14] R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetani- la; ou oxetan-C1-6alquila;
[15] R4é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmentesubstituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil- C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[16] R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila;
[17] n é 0 ou 1;
[18] R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi- C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1- 6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonil; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
[19] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, ni- trila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e
[20] R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo- C1-6alcóxi.
[21] Além disso, a invenção inclui todos os isômeros ópticos, isto é, diastereoisômeros, misturas diastereoméricas, misturas racêmi- cas, todos seus enantiômeros e/ou tautômeros correspondentes bem como seus solvatos dos compostos de fórmula I.
[22] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de usar os compostos, e métodos de preparar os compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[23] A menos que de outro modo relatado, os seguintes termos usados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Deve ser observado que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma," e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
[24] "Acetila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa o grupo -C=O-CH3.
[25] "Alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa a porção de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada monovalente, que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, meti- la, etila, propila, isopropila, isobutila, sec butila, terc butila, pentila, n- hexila, octila, dodecila, e similares.
[26] "Alquenila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de dois a seis átomos de carbono, isto é, C2-6alquenila contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
[27] "Alquinila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de dois a seis átomos de carbono, isto é, C2-6alquinila contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
[28] "Alquileno", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, meti- leno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
[29] "Alcóxi"e "alquilóxi", sozinhos ou em combinação com ou tros grupos, que podem ser usados alternadamente, significam uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
[30] "Alcoxialquila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui, por exemplo, C1-6alcóxi-C1-6alquila. Grupos alcoxialquila exemplares incluem, por meio de exemplo, 2- metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3- metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila.
[31] "Alcoxialcóxi", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui.
[32] "Alquilcarbonila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -C(O)-R, em que R é alquila como definido aqui, por exemplo, C1-6alquil-carbonila.
[33] "Alcoxicarbonila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é alcóxi como definido aqui, por exemplo, C1-6alcóxi-carbonila.
[34] "Alquilcarbonilalquila", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um grupo da fórmula -R-C(O)-R em que R é al- quileno e R’ é alquila como definido aqui, por exemplo, C1-6alquil- carbonil-C1-6alquila.
[35] "Alcoxicarbonilalquila", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um grupo da fórmula -R-C(O)-R em que R é al- quileno e R’ é alcóxi como definido aqui, por exemplo, C1-6alcóxi- carbonil-C1-6alquila.
[36] "Alcoxicarbonilalcóxi", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-R’ em que R é alquileno e R’ é alcóxi como definido aqui, por exemplo, C1-6alcóxi- carbonil-C1-6alcóxi.
[37] "Hidroxicarbonilalcóxi", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui, por exemplo, -C1-6alcóxi-carbonil-OH.
[38] "Alquilaminocarbonilalcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NHR’ em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[39] "Dialquilaminocarbonilalcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-NR’R" em que R é alquileno e R’ e R"são alquila como definido aqui.
[40] "Alquilaminoalcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-NHR’ em que R é alquile- no e R’ é alquila como definido aqui.
[41] "Dialquilaminoalcóxi", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-NR’R’ em que R é al- quileno e R’ e R"são alquila como definido aqui.
[42] "Alquilssulfonila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula - SO2-R, em que R é alquila como definido aqui, por exemplo, C1-6alquil-sulfonila.
[43] "Alquil-heterociclila", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa uma porção da fórmula C1-6alquil-R, em que R é heterociclila como definido aqui, por exemplo, C1-6alquil-heterociclila.
[44] "Alquilssulfonilalquila", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa uma porção da fórmula -R'-SO2-R'' onde R’ é al- quileno e R'' é alquila como definido aqui, por exemplo, C1- 6alquilssulfonil-C1-6alquila.
[45] "Alquilssulfonilalcóxi", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-SO2-R’ em que R é alquileno e R’ é alquila como definido aqui.
[46] "Amino", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -NRR' em que R e R’ cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila como definido aqui. Amino desse modo inclui "alquilamino" (onde um de R e R’ é alquila e o outro é hidrogênio) e "dialquilamino" (onde R e R’ são ambos alquila).
[47] "Aminocarbonila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -C(O)-R em que R é amino como definido aqui.
[48] "Alcoxiamino", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção da fórmula -NR-OR' em que R é hidrogênio ou alquila e R'é alquila como definido aqui.
[49] "Alquilsulfanila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -SR em que R é alquila como definido aqui.
[50] "Aminoalquila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo -R-R' em que R'é amino e R é alquileno como definido aqui, por exemplo, amino-C1-6alquila. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalquila" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer "alquilaminoalquila" e "dialquilamino- alquila" respectivamente. "Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dialqui- laminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilami- nopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
[51] "Aminoalcóxi", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo -OR-R' em que R'é amino e R é alquileno como definido aqui.
[52] "Alquilssulfonilamido", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa uma porção da fórmula -NR'SO2-R em que R é alquila e R'é hidrogênio ou alquila.
[53] "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -R- O-C(O)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" cada qual independentementeé hidrogênio ou alquila como definido aqui.
[54] "Alquinilalcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que R é alquileno e R'é alquinila como definido aqui.
[55] "Arila", sozinho ou em combinação com outros grupos, sig nifica uma porção de hidrocarboneto aromática cíclica monovalente que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções arila incluem, porém não são limitados a, fenila, naftila, fe- nantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenili- sopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopi- ranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopipe- razinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etile- nodioxifenila, e similares, as quais podem ser opcionalmente substituídas como definido aqui.
[56] "Arilalquila" e "Aralquila", sozinhos ou em combinação com outros grupos, que podem ser usados alternadamente, significam um radical -RaRb onde Raé um grupo alquileno e Rbé um grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, fenileti- la, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalqui- la.
[57] "Arilsulfonila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é arila como definido aqui.
[58] "Arilóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R em que R é arila como definido aqui.
[59] "Aralquilóxi", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R'é arila como definido aqui.
[60] "Carbóxi"ou "hidroxicarbonila", sozinho ou em combinação com outros grupos, que podem ser usados alternadamente, significa um grupo da fórmula -C(O)-OH.
[61] "Cianoalquila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção da fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
[62] "Cicloalquila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção carbocíclica saturada monovalente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos, por exemplo, C3-6cicloalquila. Ci- cloalquila particular é não substituída ou substituída com alquila. Ci- cloalquila pode opcionalmente ser substituída como definido aqui. A menos que definido de outro modo, cicloalquila pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, cicloexila, cicloeptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados (cicloalquenila) dos mesmos.
[63] "Cicloalquilalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -R’-R", onde R’ é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui, por exemplo, C3-6cicloalquil-C1- 6alquila.
[64] "Cicloalquilalcóxi" , sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-R’ em que R é alquileno e R’ é cicloalquila como definido aqui.
[65] "Cicloalquilcarbonila", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa uma porção da fórmula -C(O)-R, em que R é cicloalquila como definido aqui, por exemplo, C3-6cicloalquil-carbonila.
[66] "Heteroarila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém não são limitados a, imidazolila, oxa- zolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazini- la, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pira- zolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcionalmentesubstituídas e similares, cada das quais pode ser opcionalmentesubstituída como definido aqui.
[67] "Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R'é heteroarila como definido aqui.
[68] "Heteroarilsulfonila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[69] "Heteroarilóxi", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo da fórmula -O-R em que R é heteroarila como definido aqui.
[70] "Heteroaralquilóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R é alquileno e R'é heteroarila como definido aqui.
[71] Os termos "halo", "halogênio"e "haleto", sozinhos ou em combinação com outros grupos, que podem ser usados alternadamente, referem-se a um substituinte fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I).
[72] "Haloalquila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa alquila como definido aqui em que um ou mais hidrogê- nios foi substituído com os mesmos ou diferentes halogênios, por exemplo, halo-C1-6alquila. Particular é fluoro-C1-6alquila. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
[73] "Haloalcóxi", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definido aqui, por exemplo, halo-C1-6alcóxi. Um halo- alcóxi exemplar é difluorometóxi.
[74] "Heterocicloamino", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um anel saturado em que pelo menos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
[75] "Heterociclila", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção saturada monovalente, que consiste em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, porém não são limitados a, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepinila, pirrolidinila, azetidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, oxetanila opcionalmente substituídas e similares. Tal heterociclila pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Particulares são morfolinila, piperidinila, octaidro- pirido[1,2-a]pirazinila, azetidinila, piperazinila, pirrolidinila, piperidinila, tetraidropiranila, [1,4]oxazepanila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octila, 2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptila, (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octila, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptila, pirimidinila e oxetan-3-ila. Específicos são morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, octaidro- pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, azetidin-1-ila, piperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-4-ila, tetraidropiran-3-ila, [1,4]oxazepan-4-ila, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-ila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila, (1S,4S)-2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ila, pirimidin-5-ila e oxetan-3-ila.
[76] "Heterociclilalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -R-R' em que R é alquileno e R'é heterociclila como definido aqui, por exemplo, heterociclil-C1- 6alquila.
[77] "Heterociclilóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -OR em que R é heterociclila como definido aqui.
[78] "Heterociclilalcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -OR-R' em que R é alquileno e R'é heterociclila como definido aqui.
[79] "Hidróxi", sozinho ou em combinação com outros grupos significa um grupo -OH.
[80] "Hidroxialcóxi", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa uma porção da fórmula -OR em que R é hidroxialquila como definido aqui.
[81] "Hidroxialquilamino", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R é hidrogênio ou alquila e R'é hidroxialquila como definido aqui.
[82] "Hidroxialquilaminoalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção da fórmula -R-NR'-R" em que R é alquileno, R'é hidrogênio ou alquila, e R"é hidroxialquila como definido aqui.
[83] "Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxialquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -R- (CO)-OH onde R é alquileno como definido aqui.
[84] "Hidroxicarbonilalcóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-R-C(O)-OH em que R é alquileno como definido aqui.
[85] "Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilal- quila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno e pode ser igual ou diferente.
[86] "Hidroxialquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção alquila como definido aqui, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidróxi, contanto que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupo hidróxi, por exemplo, hidróxi-C1-6alquila. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2- hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 2- hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2- (hidroximetil)-3 hidroxipropila.
[87] "Hidroxicicloalquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma porção cicloalquila como definido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical cicloalquila foram substituídos com um substituinte hidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxicicloexila, e similares.
[88] "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, que podem ser usados alternadamente, significa uma alquila como definido aqui que é substituída pelo menos uma vez com hidróxi e pelo menos uma vez com alcóxi. "Alcóxi hidroxialquila" e "hidróxi alcoxialquila" desse modo abrangem, por exemplo, 2-hidróxi-3-metóxi-propan-1-ila e similares.
[89] "Ureia"or "ureído", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -NR'-C(O)-NR''R''' em que R', R'' e R''' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[90] "Carbamato", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR'R'' em que R' e R''cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[91] "Carbóxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
[92] "Sulfonamido", sozinho ou em combinação com outros gru pos, significa um grupo da fórmula -SO2-NR'R" em que R', R'' e R'''cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
[93] "Opcionalmente substituída"quando usado em associação com uma porção "arila", fenila", "heteroarila""cicloalquila" ou "heteroci- clila" significa que tal porção pode ser não substituída (isto é, todas as valências abertas são ocupadas por um átomo de hidrogênio) ou substituída com grupos específicos como relatado aqui.
[94] "Grupo de saída"significa o grupo com o significado con vencionalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, porém não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como metanossul- fonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tie- nilóxi, dihalofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropi- lóxi, acilóxi, e similares.
[95] "Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como definido aqui.
[96] "Nitrila" ou "ciano", sozinho ou em combinação com outros grupos significa um grupo -C^N.
[97] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ou evento subsequentemente descrito pode, porém não necessita ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre.
[98] "Doença" e "Estado de Doença" significa qualquer doença, condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
[99] "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação sendo descritas em conjunção com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetoni- trila, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de me- tileno ou diclorometano, dicloroetano, dietil éter, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc- butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
[100] "Farmaceuticamente aceitável"significa aquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica (isto é, uma composição) que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
[101] "Sais farmaceuticamente aceitáveis"de um composto signi ficam sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto origem.
[102] Deve ser entendido que todas as referências aos sais far- maceuticamente aceitáveis incluem formas de adição solventes (solva- tos) ou formas cristais (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.
[103] Exemplos de sais adequados com ácidos inorgânicos e or gânicos são, porém não são limitados a ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido hidroclórico, ácido lático, ácido maleico, ácido málico, ácido metano-sulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético e similares. Preferidos são ácido fórmico, ácido trifluoroacético e ácido hidroclórico.
[104] Os termos "veículo farmaceuticamente aceitável"e "subs tância auxiliar farmaceuticamente aceitável"referem-se a veículos e substâncias auxiliares tais como diluentes ou excipientes que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação.
[105] O termo "composição farmacêutica"ou referido como "composição"abrange um produto compreendendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções pré-determinadas, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas. Preferivelmente ele abrange um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
[106] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção"significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional de modo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com ele em química sintética. Certos processos desta invenção contam com os grupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de prote-ção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbo- benzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. O técnico na arte saberá como escolher um grupo quanto à facilidade de remoção e quanto à capaci-dade de suportar as seguintes reações.
[107] "Solvatos" significam formas de adições solventes que con têm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de moléculas solventes no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
[108] "Doença de Parkinson" significa um distúrbio degenerativo do sistema nervoso central que prejudica habilidades motoras, linguagem, e/ou função cognitiva. Os sintomas de doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, lentificação de movimentofísico (bradicinesia) e perda de movimento físico (acinesia).
[109] "Doença do corpo de Lewy"também chamada "demência do corpo de Lewy", "doença do corpo de Lewy difusa", "doença do corpo de Lewy cortical", significa um distúrbio neurodegenerativo caracterizado anatomicamente pela presença de corpos de Lewy no cérebro.
[110] "Indivíduo"significa mamíferos e não mamíferos. Mamífe ros significam qualquer membro da classe mamífera incluindo, porém não limitado a, humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outras espécies de macacos (apes) e macaco (monkey); animais de fazenda tais como gado vacum, cavalos, ovelha, cabras, e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não denota uma idade ou sexo particular.
[111] O termo "meia concentração inibitória máxima"(IC50) deno ta a concentração de um composto particular requerida para obter 50% de inibição de um processo biológico in vitro. Valores de IC50 podem ser convertidos logaritmicamente em valores pIC50 (-log IC50), em que valores maiores indicam potência exponencialmente maior. O valor de IC50 não é um valor absoluto, porém depende de condições experimentais, por exemplo, concentrações empregadas. O valor de IC50 pode ser convertido em uma constante de inibição absoluta (Ki) usan-do a equação Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). O termo "constante de inibição"(Ki) denota a afinidade de ligação absoluta de um inibidor particular a um receptor. Ela é medida usando ensaios de ligação de competição e é igual à concentração onde o inibidor particular ocuparia 50% dos receptores se nenhum ligante de competição (por exemplo, um radioligante) estivesse presente. Valores Ki podem ser convertidos logaritmicamente em valores pKi (-log Ki), em que valores maiores indicam potência exponencialmente maior.
[112] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quanti dade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para executar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz"variará dependendo do composto, estado de doença sendo tratado, a severidade ou a doença tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a rotina e forma de administração, o diagnóstico do clínico veterinário ou médico assistente, e outros fatores.
[113] O termo "como definido aqui" e "como descrito aqui"quan do referindo-se a uma variável incorpora por referência a ampla definição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e muitíssimo preferidas, se existirem.
[114] O termo "tetraidrofuranil-C1-6alquila" sozinho ou em combi nação com outros grupos, significa uma tetraidrofuranila ligada por meio de uma alquila como definido aqui.
[115] O termo "tetraidropuranil-C1-6alquila" sozinho ou em combi nação com outros grupos, significa uma tetraidropuranila ligada por meio de uma alquila como definido aqui.
[116] O termo "oxetanil-C1-6alquila" sozinho ou em combinação com outros grupos, significa uma oxetanila ligada por meio de uma alquila como definido aqui.
[117] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quanti dade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para executar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz"variará dependendo do composto, estado de doença sendo tratado, a severidade ou a doença tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a rotina e forma de administração, o diagnóstico do clínico veterinário ou médico assistente, e outros fatores.
[118] Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" quando referindo-se a uma variável incorpora por referência a ampla definição da variável bem como definições particulares, se existirem.
[119] "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, en tre outros, inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, e/ou abrandar o estado de doença, isto é, causar regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
[120] Os termos "tratar", "contactar" e "reagir" quando referindo- se a uma reação química significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adiciona- dos, isto é, podem existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
Nomenclatura e Estruturas
[121] Em geral, a nomenclatura e nomes químicos usados neste Pedido são baseados em ChembioOfficeTM por CambridgeSoftTM. Qualquer valência aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas anexas indica a presença de um átomo de hidrogênio a menos que indicado de outro modo. Onde um anel heteroarila contendo nitrogênio é mostrado com uma valênciaaberta em um átomo de nitrogênio, e variáveis tais como Ra, Rb ou Rc são mostradas no anel heteroarila, tais variáveis podem ser li-gadas ou unidas ao nitrogênio de valência aberta. Onde um centro qui- ral existe em uma estrutura, porém nenhuma estereoquímica específicaé mostrada para o centro quiral, ambos enantiômeros associados com o centro quiral são abrangidos pela estrutura. Onde uma estrutura mostrada aqui pode existir em múltiplas formas tautoméricas, todos tais tautômeros são abrangidos pela estrutura. Os átomos representados nas estruturas anexas são pretendidos abranger todos os isótopos de ocorrência natural de tais átomos. Desse modo, por exemplo, os átomos de hidrogênio representados aqui são pretendidos incluir deu- tério e trítio, e os átomos de carbono são pretendidos incluir os isótopos C13 e C14.
[122] Todas patentes e publicações identificadas aqui são incor poradas aqui por referência em sua totalidade.
Compostos da Invenção
[123] A invenção fornece compostos da fórmula I:
Figure img0002
[124] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[125] em que:
[126] m é de 0 a 3;
[127] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Raé hidro gênio ou C1-6alquila;
[128] R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofura- nila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; tetraidropuranila; tetraidropuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[129] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[130] R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; ha- lo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmentesubstituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[131] R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetani- la; ou oxetan-C1-6alquila;
[132] R4é: hidrogênio, C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmentesubstituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetrai- drofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[133] R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila;
[134] n é 0 ou 1;
[135] R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi- C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1- 6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
[136] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, ni- trila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; C1-6alquil- heterociclila, C1-6alcóxi-C1-6alquila ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e
[137] R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo- C1-6alcóxi.
[138] A invenção fornece compostos da fórmula I ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[139] m é 0 ou 1,
[140] X é: -NRa-or -O-, em que Raé hidrogênio;
[141] R1é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C1- 6alquilssulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com tetraidrofuranila; tetrai- drofuranil-C1-6alquila; tetraidropuranila; tetraidropuranil-C1-6alquila;
[142] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O e N;
[143] R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C1-6alquinila; halo-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com acetila;
[144] R3é: -OR4; halo; C1-6alquila; C3-6cicloalquila;
[145] R4 é: hidrogênio, C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C3-6cicloalquil-C1-6alquila;
[146] R5é: hidrogênio ou C1-6alquila;
[147] n é 0 ou 1;
[148] R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi- C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo e nitrila;
[149] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcio-nalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O e N, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1- 6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-carbonila; C1-6alquilheterociclila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e
[150] R7 é: halo ou C1-6alcóxi.
[151] A invenção fornece compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[152] m é 0 ou 1,
[153] X é -NH-or -O-,
[154] R1 é C1-6alquila;
[155] R2 é halo; ciano ou halo-C1-6alquila;
[156] R3 é -OR4 ou halo;
[157] R4 é C1-6alquila;
[158] R5 é: hidrogênio;
[159] n é 0;
[160] R6 é C1-6alquila;
[161] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel morfolino; e
[162] R7 é halo ou C1-6alcóxi.
[163] A invenção fornece compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[164] m é 0 ou 1,
[165] X é -NH-or -O-,
[166] R1 é metila ou etila;
[167] R2 é Cl, CN ou trifluorometila;
[168] R3 é Cl, metóxi, etóxi ou isopropóxi;
[169] R5é: hidrogênio;
[170] n é 0;
[171] R6é terc-butila;
[172] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel morfolino; e
[173] R7é F ou metóxi.
[174] A invenção fornece também compostos da fórmula I:
Figure img0003
[175] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[176] em que:
[177] m é de 0 a 3;
[178] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Raé hidro gênio ou C1-6alquila;
[179] R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofura- nila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[180] ou R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila;
[181] R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; ha- lo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmen- te substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[182] R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetani- la; ou oxetan-C1-6alquila;
[183] R4é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmentesubstituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil- C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[184] R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila;
[185] n é 0 ou 1;
[186] R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi- C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1- 6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
[187] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, ni- trila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e
[188] R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo- C1-6alcóxi.
[189] Em certas modalidades de fórmula I, n é 0.
[190] Em certas modalidades de fórmula I, n é 1.
[191] Em certas modalidades de fórmula I, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que pode ser opcionalmente substituído com oxo, halo ou C1-6alquila.
[192] Em certas modalidades de fórmula I, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[193] Em certas modalidades de fórmula I, R1 e Ra juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um grupo pirolidini- la, piperidinila ou oxazoladinonila.
[194] Em certas modalidades de fórmula I, R2é acetila.
[195] Em certas modalidades os compostos objetos são de fór mula II:
Figure img0004
[196] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[197] em que X, m, R1, R2, R3, R5 e R7são como definidos na fórmula I.
[198] Em certas modalidades os compostos objetos são de fórmula II:
Figure img0005
[199] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[200] em que:
[201] m é de 0 a 3;
[202] X é: -NRa-; -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2 e Ra é hidrogênio ou C1-6alquila;
[203] R1 é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[204] R2 é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[205] R3 é: -OR4; halo; ciano; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[206] R4 é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquilC1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituí- da com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila;
[207] R5 é: hidrogênio; ou C1-6alquila;
[208] R6 é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; aminoC1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1- 6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1- 6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1- 6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
[209] ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1- 6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e
[210] R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo- C1-6alcóxi.
[211] Em certas modalidades de fórmula I, quando R1é C3- 6cicloalquila ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila, então X é -O-.
[212] Em certas modalidades de fórmula I, quando R1é ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopropil-C1-6alquila ou ciclobutil-C1-6alquila, então X é -O-.
[213] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é de 0 a 2.
[214] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 0 ou 1.
[215] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 0.
[216] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 1.
[217] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, r é 0.
[218] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, r é 2.
[219] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NRa- ou -O-.
[220] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NRa.
[221] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -O-.
[222] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é - S(O)n-.
[223] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, X é -NH- or -O-.
[224] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Raé hi drogênio.
[225] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Raé C1- 6alquila.
[226] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1- 6alquilssulfonil-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[227] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcional-mentesubstituída com C1-6alquila.
[228] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C1- 6alquilssulfonil-C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila.
[229] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; ou C1-6alquilssulfonil-C1-6alquila.
[230] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é C1- 6alquila.
[231] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é ha- lo-C1-6alquila.
[232] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[233] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é amino-C1-6alquila.
[234] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é C1- 6alquilssulfonil-C1-6alquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[235] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila.
[236] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmen-tesubstituída com C1-6alquila.
[237] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é te- traidrofuranila.
[238] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é te- traidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila.
[239] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é oxetan-C1-6alquila.
[240] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: me- tila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ci- clopentilmetila; ciclopropiletila; metoxietila; oxetanila; ou tetraidrofura- nilmetila.
[241] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: me- tila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentilmetila; ciclopropi- letila; metoxietila; oxetanila; ou tetraidrofuranilmetila.
[242] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: me- tila; etila; n-propila; isopropila; isobutila; 3,3-dimetilpropila; ciclopentila; cicloexila; ciclopentilmetila; metoxietila; oxetanila; ou tetraidrofuranil- metila.
[243] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: me- tila; etila; n-propila; isopropila; ou isobutila.
[244] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é me- tila ou etila.
[245] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é me- tila.
[246] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é etila.
[247] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: ci- clopropila; ciclobutila; ciclopentila; cicloexila; ciclopropilmetila; ciclobu- tilmetila; ciclopentilmetila; ou ciclopropiletila.
[248] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1é: ci- clopentila; cicloexila; ou ciclopentilmetila.
[249] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é: ha lo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmen-tesubstituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila.
[250] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é: ha lo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; C3- 6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquila.
[251] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é: ha lo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ciano; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil- C1-6alquila.
[252] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é: ha lo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3-6cicloalquil-C1- 6alquila.
[253] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é: ha lo; halo-C1-6alquila; ou ciano.
[254] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é: ha lo; ou halo-C1-6alquila.
[255] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é ha lo.
[256] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é C1- 6alcóxi.
[257] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é ha- lo-C1-6alcóxi.
[258] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é ha- lo-C1-6alquila.
[259] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é C3- 6cicloalquila.
[260] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[261] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é te- traidrofuranila.
[262] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é te- traidrofuranil-C1-6alquila.
[263] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é oxetanila.
[264] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é oxetan-C1-6alquila.
[265] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é ha lo, trifluorometila ou ciano.
[266] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é clo ro, trifluorometila ou ciano.
[267] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é fluo ro, cloro ou bromo.
[268] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é clo ro.
[269] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é fluo ro.
[270] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é bromo.
[271] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é tri- fluorometila.
[272] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é me- tóxi.
[273] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é cia- no.
[274] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é C2- 6alquinila.
[275] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2é C2- 6alquenila.
[276] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é - OR4.
[277] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: C1- 6alquila; ou halo-C1-6alquila.
[278] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: ha lo; ou -OR4.
[279] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: ha lo; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquilóxi; ou C3-6cicloalquil-C1- 6alquilóxi.
[280] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: C1- 6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquilóxi; ou C3-6cicloalquil-C1-6alquilóxi.
[281] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: ha lo; C1-6alcóxi; ciano; ou halo-C1-6alcóxi.
[282] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: ha lo; C1-6alcóxi; ou halo-C1-6alcóxi.
[283] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: me- tóxi; halo; trifluorometóxi; difluorometóxi; 2-halo-etóxi ou 2,2,2- trihaloetóxi.
[284] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: me- tóxi; ou halo.
[285] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: me- tóxi; cloro; ou fluoro.
[286] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é me- tóxi.
[287] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é clo ro.
[288] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é fluo ro.
[289] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: C1- 6alcóxi; ciano; ou halo-C1-6alcóxi.
[290] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é: C1- 6alcóxi; ou halo-C1-6alcóxi.
[291] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é C1- 6alcóxi.
[292] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é me- tóxi.
[293] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é cia- no.
[294] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquila.
[295] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[296] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é te- traidrofuranila.
[297] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3é te- traidrofuranil-C1-6alquila.
[298] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é oxetanila.
[299] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 é oxetan-C1-6alquila.
[300] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; ou C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[301] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é: C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; ou C3-6cicloalquila.
[302] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é C1- 6alquila.
[303] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é ha- lo-C1-6alquila.
[304] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[305] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C3- 6cicloalquila.
[306] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila.
[307] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é te- traidrofuranila.
[308] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é te- traidrofuranil-C1-6alquila.
[309] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é oxetanila.
[310] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4 é oxetan-C1-6alquila.
[311] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é: me- tila; etila; isopropila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopropilmetila; ciclobu- tilmetila; 2-haloetila; ou 2,2,2-trihaloetila.
[312] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R4é me- tila.
[313] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5é hi drogênio.
[314] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5é C1- 6alquila.
[315] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5é me- tila.
[316] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5é etila.
[317] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é hi drogênio.
[318] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é C1- 6alquila.
[319] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é C1- 6alcóxi-C1-6alquila.
[320] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é hi- dróxi-C1-6alquila.
[321] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é amino-C1-6alquila.
[322] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1- 6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[323] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila da mesma é opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independen-temente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo- C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos jun-tamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[324] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R6é he- terociclila, tal heterociclo pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; morfolinila; tiomorfolinila; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8- ila; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ila; cada opcionalmente substituída como definido aqui.
[325] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R6é he- terociclila, tal heterociclo pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; ou morfolinila; cada opcionalmente substituída como definido aqui, isto é, tal heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são li-gados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[326] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é he- terociclila opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos in-dependentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1- 6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[327] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R6é he- terociclil-C1-6alquila, a porção heterociclila da mesma pode ser: azeti- dinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; morfolinila; tiomorfolinila; 3- oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; cada opcionalmente substituída como definido aqui, isto é, tal porção heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hi- dróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros..
[328] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R6é he- terociclil-C1-6alquila, a porção heterociclila da mesma pode ser: azeti- dinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; ou morfolinila; cada opcio-nalmentesubstituída como definido aqui.
[329] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é he- terociclil-C1-6alquila em que a porção heterociclila da mesma é opcio-nalmentesubstituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1- 6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1- 6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos jun-tamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[330] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é: hi drogênio; metila; etila; isopropila; ou ciclopropila.
[331] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é: hi drogênio; metila; etila; isopropila;2-amino-propila; oxetan-3-ila; 2- metóxi-etila; 2-hidróxi-etila; ciclopropila; piperidin-4-ila; 1-metil- piperidin-4-ila; terc-butila; 2-hidróxi-2-metil-propila; ciclobutila; 1-metil- ciclobutila; 2-hidróxi-propila; 1-ciano-ciclopropila; 3,3-difluoro- ciclobutila; ciclopropilmetila; 3-fluoro-ciclobutila; ou 2,2-difluoroetila;
[332] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é hi drogênio.
[333] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é me- tila.
[334] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é etila.
[335] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é iso- propila.
[336] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 2- amino-propila.
[337] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é oxetan-3-ila.
[338] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é 2- metóxi-etila.
[339] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é 2- hidróxi-etila.
[340] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é ci- clopropila.
[341] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é pi- peridin-4-ila.
[342] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 1- metil-piperidin-4-ila.
[343] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é terc- butila.
[344] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 2- hidróxi-2-metil-propila.
[345] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é ci- clobutila.
[346] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 1- metil-ciclobutila.
[347] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 2- hidróxi-propila.
[348] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 1- ciano-ciclopropila.
[349] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 3,3- difluoro-ciclobutila.
[350] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é ci- clopropilmetila.
[351] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 3- fluoro-ciclobutila.
[352] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6é 2,2- difluoroetila.
[353] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcio-nalmentesubstituído com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1-6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil- sulfonila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil- carbonila, ou heterociclila, ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[354] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, tal anel pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; morfolinila; tiomorfolini- la; azepinila; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila; 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; cada op-cionalmentesubstituída como definido aqui.
[355] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, tal anel pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; ou morfolinila; cada opcionalmente substituída como definido aqui.
[356] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo morfolinila que é opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de C1- 6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1- 6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil-sulfonila, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou os dois grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[357] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for mam um grupo piperidinila que é opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de C1- 6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1- 6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil-sulfonila, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou os dois grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[358] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo piperazinila que é opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de C1- 6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1- 6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil-sulfonila, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou os dois grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[359] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo pirrolidinila que é opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de C1- 6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1- 6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil-sulfonila, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou os dois grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[360] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for- mam um grupo selecionado de: morfolin-4-ila; 4-hidróxi-piperidin-1-ila; octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila; 2-hidróxi-piperidin-1-ila; 4,4-dimetil- piperidin-1-ila; 3,5-dimetil-piperidin-1-ila; 1-hidróxi-1-metil-etil)- piperidin-1-ila; 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila; 4-metil-piperidin-1-ila; piperidin- 1-ila; azetidin-1-ila; 4,4-difluoro-piperidin-1-ila; 3-metil-piperidin-1-ila; 4- metóxi-piperidin-1-ila; 3,3-difluoro-piperidin-1-ila; 4-ciano-piperidin-1- ila; 4-fluoro-piperidin-1-ila; 3-metóxi-piperidin-1-ila; 4-etil-piperazin-1- ila; 4-acetil-piperazin-1-ila; 3-trifluorometil-piperidin-1-ila; 4-terc-butil- piperidin-1-ila; 2-hidróxi-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-pirrolidin-1-ila; 4- hidroximetil-piperidin-1-ila; 2-metil-piperidin-1-ila; pirrolidin-1-ila; 4- metanossulfonil-piperazin-1-ila; 3-trifluorometil-pirrolidin-1-ila; 4-(2,2,2- trifluoro-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-morfolin-4-ila; (2,6-dimetil-morfolin- 4-ila); 2,2-dietil-morfolin-4-ila; 3-hidroximetil-morfolin-4-ila; 2-isobutil- morfolin-4-ila; 2-hidroximetil-morfolin-4-ila; 3,3-dimetil-morfolin-4-ila; 4- metil-piperazin-1-ila; 4-isopropil-piperazin-1-ila; piperazin-1-ila; 3-oxa- 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila; (S)-3-metil-morfolin-4-ila; 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-ila; 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; (R)-3-metil- morfolin-4-ila; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-ila; 4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-piperidin-1-ila; 4-ciclobutil-piperazin-1-ila; (R)-3-hidróxi- pirrolidin-1-ila; 4-oxetan-3-il-piperazin-1-ila; 3-morfolin-4-il-azetidin-1- ila; 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ila; 3,3-difluoro-azetidin-1-ila; 4- dimetilamino-piperidin-1-ila; 4-piperidin-4-il-piperazin-1-ila; (4,4- difluoro-piperidin-1-ila); 3-morfolin-4-il-azetidin-1-ila; 2-oxa-6-aza- espiro[3.3]hept-6-ila; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; 4-metóxi- piperidin-1-ila; [1,4]oxazepan-4-ila; (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ila; 3- hidróxi-azetidin-1-ila; 3-ciano-pirrolidin-1-ila; 3,5-dimetil-piperazin-1-ila; (3R,5S)-dimetil-piperazin-1-ila; 3-Fluoro-pirrolidin-1-ila; (S)-3-Fluoro- pirrolidin-1-ila; piperazin-1-ila; 3,3-Difluoro-pirrolidin-1-ila; 3,3-Difluoro- azetidin-1-ila; 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ila; 2-metoximetil-pirrolidin- 1-ila; (S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ila; (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ila; (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1-ila; 3,4- difluoropirrolidin-1-ila; e 3-metoxipirrolidin-1-ila.
[361] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo selecionado de: morfolin-4-ila; 4-hidróxi-piperidin-1-ila; octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila; 2-hidróxi-piperidin-1-ila; 4,4-dimetil- piperidin-1-ila; 3,5-dimetil-piperidin-1-ila; 1-hidróxi-1-metil-etil)- piperidin-1-ila; 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila; 4-metil-piperidin-1-ila; piperidin- 1-ila; azetidin-1-ila; 4,4-difluoro-piperidin-1-ila; 3-metil-piperidin-1-ila; 4- metóxi-piperidin-1-ila; 3,3-difluoro-piperidin-1-ila; 4-ciano-piperidin-1- ila; 4-fluoro-piperidin-1-ila; 3-metóxi-piperidin-1-ila; 4-etil-piperazin-1- ila; 4-acetil-piperazin-1-ila; 3-trifluorometil-piperidin-1-ila; 4-terc-butil- piperidin-1-ila; 2-hidróxi-etil-piperazin-1-ila; 2-metil-pirrolidin-1-ila; 4- hidroximetil-piperidin-1-ila; 2-metil-piperidin-1-ila; pirrolidin-1-ila; 4- metanossulfonil-piperazin-1-ila; 3-trifluorometil-pirrolidin-1-ila; 4-(2,2,2- trifluoro-etil)-piperazin-1-ila; 2-metil-morfolin-4-ila; 2,6-dimetil-morfolin- 4-ila; 2,2-dietil-morfolin-4-ila; 3-hidroximetil-morfolin-4-ila; 2-isobutil- morfolin-4-ila; 2-hidroximetil-morfolin-4-ila; 3,3-dimetil-morfolin-4-ila; 4- metil-piperazin-1-ila; 4-isopropil-piperazin-1-ila; piperazin-1-ila; 3-oxa- 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila; (S)-3-metil-morfolin-4-ila; 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-ila; 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; (R)-3-metil- morfolin-4-ila; 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-ila; 4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-piperidin-1-ila; 4-ciclobutil-piperazin-1-ila; (R)-3-hidróxi- pirrolidin-1-ila; 4-oxetan-3-il-piperazin-1-ila; 3-morfolin-4-il-azetidin-1- ila; 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ila; 3,3-difluoro-azetidin-1-ila; 4- dimetilamino-piperidin-1-ila; e 4-piperidin-4-il-piperazin-1-ila.
[362] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolin-4-ila.
[363] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-hidróxi-piperidin-1-ila.
[364] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila.
[365] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-hidróxi-piperidin-1-ila.
[366] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4,4-dimetil-piperidin-1-ila.
[367] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3,5-dimetil-piperidin-1-ila.
[368] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 1-hidróxi-1-metil-etil-piperidin-1-ila.
[369] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila.
[370] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-metil-piperidin-1-ila.
[371] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam piperidin-1-ila.
[372] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam azetidin-1-ila.
[373] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4,4-difluoro-piperidin-1-ila.
[374] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-metil-piperidin-1-ila.
[375] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-metóxi-piperidin-1-ila.
[376] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3,3-difluoro-piperidin-1-ila.
[377] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-ciano-piperidin-1-ila.
[378] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-fluoro-piperidin-1-ila.
[379] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-metóxi-piperidin-1-ila.
[380] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-etil-piperazin-1-ila.
[381] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-acetil-piperazin-1-ila.
[382] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-trifluorometil-piperidin-1-ila.
[383] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-terc-butil-piperidin-1-ila.
[384] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam ???.
[385] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-hidróxi-etil-piperazin-1-ila.
[386] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-metil-pirrolidin-1-ila.
[387] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-hidroximetil-piperidin-1-ila.
[388] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-metil-piperidin-1-ila.
[389] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidin-1-ila.
[390] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-metanossulfonil-piperazin-1-ila.
[391] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-trifluorometil-pirrolidin-1-ila.
[392] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ila.
[393] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-metil-morfolin-4-ila.
[394] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2,6-dimetil-morfolin-4-ila.
[395] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2,2-dietil-morfolin-4-ila.
[396] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-hidroximetil-morfolin-4-ila.
[397] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-isobutil-morfolin-4-ila.
[398] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-hidroximetil-morfolin-4-ila.
[399] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3,3-dimetil-morfolin-4-ila.
[400] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-metil-piperazin-1-ila.
[401] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-isopropil-piperazin-1-ila.
[402] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam piperazin-1-ila.
[403] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila.
[404] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (S)-3-metil-morfolin-4-ila.
[405] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila.
[406] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila.
[407] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (R)-3-metil-morfolin-4-ila.
[408] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-ila.
[409] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-ila.
[410] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-ciclobutil-piperazin-1-ila.
[411] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-ila.
[412] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-oxetan-3-il-piperazin-1-ila.
[413] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-morfolin-4-il-azetidin-1-ila.
[414] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ila.
[415] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3,3-difluoro-azetidin-1-ila.
[416] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-dimetilamino-piperidin-1-ila.
[417] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-piperidin-4-il-piperazin-1-ila.
[418] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4,4-difluoro-piperidin-1-ila.
[419] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-morfolin-4-il-azetidin-1-ila.
[420] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ila.
[421] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila). Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 4-metóxi-piperidin-1-ila).
[422] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for mam [1,4]oxazepan-4-ila.
[423] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-ila.
[424] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-hidróxi-azetidin-1-ila.
[425] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-ciano-pirrolidin-1-ila.
[426] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3,5-dimetil-piperazin-1-ila.
[427] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (3R,5S)-dimetil-piperazin-1-ila.
[428] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3-Fluoro-pirrolidin-1-ila.
[429] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (S)-3-Fluoro-pirrolidin-1-ila.
[430] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam piperazin-1-ila.
[431] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 3,3-difluoro-pirrolidin-1-ila.
[432] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for mam 3,3-difluoro-azetidin-1-ila.
[433] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2,2,6,6-tetrafluoro-morfolin-4-ila.
[434] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam 2-metoximetil-pirrolidin-1-ila. Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ila.
[435] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ila.
[436] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam (3S,4S)-3,4-difluoropirrolidin-1-ila; 3,4-difluoropirrolidin-1-ila; e 3- metoxipirrolidin-1-ila.
[437] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é ha lo.
[438] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é C1- 6alquila.
[439] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é C1- 6alcóxi.
[440] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é ha- lo-C1-6alquila.
[441] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é ha- lo-C1-6alcóxi.
[442] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é halo ou metóxi.
[443] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é fluo ro, cloro ou metóxi.
[444] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é fluo ro ou cloro.
[445] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é me- tóxi.
[446] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é clo ro.
[447] Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R7é fluo ro.
[448] Em modalidades de fórmula I ou fórmula II em que R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a seis membros, os compostos objetos podem ser representados pela fórmula III:
Figure img0006
[449] em que:
[450] p é de 0 a 2;
[451] Y é: -O-; -S(O)r-; -NR10; ou -CR11R12- quando p é 1 ou 2; e Y é -CR11R12- quando p é 0;
[452] R8 e R9 cada qual independentemente é: hidrogênio; C1- 6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1- 6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila;
[453] ou R8 e R9 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros;
[454] R10é: hidrogênio; C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; hetero- ciclila; ou heterociclil-C1-6alquila;
[455] ou um de R8 e R9 juntamente com R10 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros;
[456] R11é: hidrogênio; C1-6alquila; ou halo;
[457] R12é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil- carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila;
[458] ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual eles são liga dos podem formar um anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S;
[459] ou um de R8 e R9 juntamente com R10 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros;
[460] ou um de R8 e R9 juntamente com R12 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; e
[461] m, r, X, R1, R2, R3 e R7são como definidos aqui.
[462] Em certas modalidades de fórmula III, p é 0 ou 1.
[463] Em certas modalidades de fórmula III, p é 0.
[464] Em certas modalidades de fórmula III, p é 1.
[465] Em certas modalidades de fórmula III, p é 2.
[466] Em certas modalidades de fórmula III, Y é -O-; -NR10; ou - CR11R12-.
[467] Em certas modalidades de fórmula III, Y é -O-.
[468] Em certas modalidades de fórmula III, Y é -NR10-.
[469] Em certas modalidades de fórmula III, Y é -S(O)r-.
[470] Em certas modalidades de fórmula III, Y é -CR11R12-.
[471] Em certas modalidades de fórmula III, R8é hidrogênio.
[472] Em certas modalidades de fórmula III, R9é hidrogênio.
[473] Em certas modalidades de fórmula III, R8 e R9são hidrogê nio.
[474] Em certas modalidades de fórmula III, R8 e R9são hidrogê nio, C1-6alquila ou halo.
[475] Em certas modalidades de fórmula III, R8 e R9 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[476] Em certas modalidades de fórmula III, um de R8 e R9jun tamente com R10 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[477] Em certas modalidades de fórmula III, um de R8 e R9jun tamente com R12 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros.
[478] Em certas modalidades de fórmula III, R10 é hidrogênio.
[479] Em certas modalidades de fórmula III, R10 é C1-6alquila.
[480] Em certas modalidades de fórmula III, R10é hidróxi-C1- 6alquila.
[481] Em certas modalidades de fórmula III, R10é halo-C1- 6alquila.
[482] Em certas modalidades de fórmula III, R10é hidróxi-C1- 6alquila.
[483] Em certas modalidades de fórmula III, R10 é C1-6alquil- carbonila.
[484] Em certas modalidades de fórmula III, R10 é C1-6alquil- sulfonila.
[485] Em certas modalidades de fórmula III, R10é C3-6cicloalquila.
[486] Em certas modalidades de fórmula III, R10é C3-6cicloalquil- C1-6alquila.
[487] Em certas modalidades de fórmula III, R10é C3-6cicloalquil- carbonila.
[488] Em certas modalidades de fórmula III, R10é heterociclila.
[489] Em certas modalidades de fórmula III, R10é heterociclil-C1- 6alquila.
[490] Em certas modalidades de fórmula III, R11é hidrogênio ou C1-6alquila.
[491] Em certas modalidades de fórmula III, R11 e R12são hidro gênio.
[492] Em certas modalidades de fórmula III, R11 é hidrogênio.
[493] Em certas modalidades de fórmula III, R11 é C1-6alquila.
[494] Em certas modalidades de fórmula III, R11 é halo.
[495] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é hidrogênio.
[496] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é C1-6alquila.
[497] Em certas modalidades de fórmula III, R12é halo-C1- 6alquila.
[498] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é C1-6alcóxi.
[499] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é halo-C1-6alcóxi.
[500] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é hidróxi.
[501] Em certas modalidades de fórmula III, R12é hidróxi-C1- 6alquila.
[502] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é halo.
[503] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é nitrila.
[504] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é C1-6alquil- carbonila.
[505] Em certas modalidades de fórmula III, R12 é C1-6alquil- sulfonila.
[506] Em certas modalidades de fórmula III, R12é C3-6cicloalquila.
[507] Em certas modalidades de fórmula III, R12é C3-6cicloalquil- C1-6alquila.
[508] Em certas modalidades de fórmula III, R12é C3-6cicloalquil- carbonila.
[509] Em certas modalidades de fórmula III, R12é amino.
[510] Em certas modalidades de fórmula III, R12é dimetilamino.
[511] Em certas modalidades de fórmula III, R12é heterociclila.
[512] Em modalidades de fórmula III em que R10é heterociclila, tal heterociclila pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazi- nila; morfolinila; tiomorfolinila; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila; 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos indepen-dentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil- carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[513] Em modalidades de fórmula III em que R10é heterociclila, tal heterociclila pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazi- nila; ou morfolinila; cada opcionalmente substituída como definido aqui.
[514] Em modalidades de fórmula III em que R10é heterociclil-C1- 6alquila, a porção heterociclila da mesma pode ser: azetidinila; pirroli- dinila; piperidinila; piperazinila; morfolinila; tiomorfolinila; 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-ila; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; cada opcionalmente substituída como definido aqui.
[515] Em modalidades de fórmula III em que R10é heterociclil-C1- 6alquila, a porção heterociclila da mesma pode ser: azetidinila; pirroli- dinila; piperidinila; piperazinila; ou morfolinila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecio-nados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hi- dróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil- sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros..
[516] Em modalidades de fórmula III em que R12é heterociclila, tal heterociclila pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazi- nila; morfolinila; tiomorfolinila; 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila; 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; cada opcionalmente substituída como definido aqui.
[517] Em modalidades de fórmula III em que R12é heterociclila, tal heterociclila pode ser: azetidinila; pirrolidinila; piperidinila; piperazi- nila; ou morfolinila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1- 6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; ni- trila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[518] Em modalidades de fórmula III em que R12é heterociclil-C1- 6alquila, a porção heterociclila da mesma pode ser: azetidinila; pirroli- dinila; piperidinila; piperazinila; morfolinila; tiomorfolinila; 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-ila; 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ila; ou 8-oxa-3- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ila; em que a porção heterociclila cada é opcio-nalmentesubstituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1- 6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1- 6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos jun-tamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
[519] Em modalidades de fórmula III em que R12é heterociclil-C1- 6alquila, a porção heterociclila da mesma pode ser: azetidinila; pirroli- dinila; piperidinila; piperazinila; ou morfolinila; cada opcionalmente substituída como definido aqui.
[520] Em certas modalidades de fórmula III, R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S.
[521] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula IV:
Figure img0007
[522] em que m, X, R1, R2, R3, R7, R8 e R9são como definidos aqui.
[523] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula V:
Figure img0008
[524] em que m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9 e R10são como defini dos aqui.
[525] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula VI:
Figure img0009
[526] em que m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R11 e R12são como de finidos aqui.
[527] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula VII:
Figure img0010
[528] em que m, X, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R11 e R12são como de finidos aqui.
[529] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula VIII:
Figure img0011
[530] em que m, p, X, Y, R1, R2, R4, R7, R8 e R9são como defini dos aqui.
[531] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula IX:
Figure img0012
[532] em que m, X, R1, R2, R4, R7, R8 e R9são como definidos aqui.
[533] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula X:
Figure img0013
[534] em que m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9 e R10são como defini dos aqui.
[535] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula XI:
Figure img0014
[536] em que m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11 e R12são como de finidos aqui.
[537] Em certas modalidades, os compostos objetos podem ser representados mais particularmente pela fórmula XII:
Figure img0015
[538] em que m, X, R1, R2, R4, R7, R8, R9, R11 e R12são como de finidos aqui.
[539] Em modalidades os compostos objetos podem ser repre sentados pela fórmula XIII:
Figure img0016
[540] em que p, X, Y, R1, R2, R3, R7, R8 e R9são como definidos aqui.
[541] Onde qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 e R12é alquila ou contém uma porção alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, C1-6alquila, e em muitas modalidades po- de ser C1-4alquila.
[542] Em certas modalidades, a invenção fornece composto co mo descrito aqui, selecionado do grupo que consiste em
[543] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-benzamida,
[544] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2- hidróxi-etil)-2-metóxi-benzamida,
[545] 5-Cloro-N-ciclopropil-2-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[546] ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)(2-fluoro-5-metóxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona,
[547] (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il(2-fluoro-3- metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)metanona,
[548] (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il(4-(4- (etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3- metoxifenil)metanona,
[549] (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona,
[550] (2-etóxi-5-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona,
[551] (2-fluoro-3-isopropóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona,
[552] (2-fluoro-3-isopropóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona,
[553] (2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(2-metoxietóxi)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona,
[554] (2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona,
[555] (3-metóxi-4-(5-metóxi-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)fenil) (morfolino)metanona,
[556] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona,
[557] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-3-isopropoxifenil)(morfolino)metanona,
[558] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- (trifluorometóxi)fenil)(morfolino)metanona,
[559] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- (trifluorometóxi)fenil)(morfolino)metanona,
[560] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il-amino)-3- isopropoxifenil)(morfolino)metanona,
[561] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- isopropoxifenil)(morfolino)metanona,
[562] (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5- fluoro-2-metoxifenil)(morfolino)metanona,
[563] (4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- (trifluorometóxi)fenil)(morfolino)metanona,
[564] (4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(3- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona,
[565] (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metilfenil)(morfolino)metanona,
[566] (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(4- hidroxipiperidin-1-il)metanona,
[567] (4-(5-cloro-4-(piperidin-1-il)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona,
[568] (4-(5-cloro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona,
[569] (4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(pirrolidin-1-il)metanona,
[570] (4-(5-ciclopropil-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona,
[571] (4-{5-Cloro-4-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-2- ilamino}-3-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona,
[572] (4-{5-Cloro-4-[(tetraidro-furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2- ilamino}-3-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona,
[573] (4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-[3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona,
[574] (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin- 2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-metanona,
[575] (5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona,
[576] (5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona,
[577] (5-cloro-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2- metoxifenil)(morfolino)metanona,
[578] (5-fluoro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona,
[579] [2-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[580] [2-Cloro-5-metóxi-4-(4-metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[581] [2-Cloro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[582] [2-Fluoro-3-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[583] [2-Fluoro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[584] [2-Fluoro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[585] [3-(2-Fluoro-etóxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[586] [3-Bromo-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[587] [3-Bromo-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[588] [3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[589] [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[590] [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[591] [3-Ciclobutóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[592] [3-Ciclobutilmetóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[593] [3-Ciclopropil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[594] [3-Ciclopropilmetóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[595] [3-Etóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[596] [3-Isopropóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[597] [3-Metóxi-4-(4-metóxi-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[598] [3-Metóxi-4-(4-metóxi-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[599] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[600] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[601] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona,
[602] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona,
[603] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona,
[604] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanona,
[605] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-(4-metóxi-piperidin-1-il)-metanona,
[606] [3-Metóxi-4-(4-pirrolidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[607] [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro- 5-metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[608] [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro- 5-metóxi-fenil]-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[609] [4-(5-Bromo-4-etóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[610] [4-(5-Bromo-4-isopropóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[611] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-cloro-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[612] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[613] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclobutóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[614] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[615] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-etóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[616] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-isopropóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[617] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- ((R)-2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il)-metanona,
[618] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- ((S)-2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il)-metanona,
[619] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona,
[620] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[621] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona,
[622] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
[623] [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[624] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[625] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
[626] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[627] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona,
[628] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanona,
[629] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-(4-metóxi-piperidin-1-il)-metanona,
[630] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona,
[631] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona,
[632] [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-cloro-2- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[633] [4-(5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[634] [4-(5-Cloro-4-cicloexilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[635] [4-(5-Cloro-4-ciclopentilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[636] [4-(5-Cloro-4-etóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[637] [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[638] [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[639] [4-(5-Cloro-4-isobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[640] [4-(5-Cloro-4-isopropóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[641] [4-(5-Cloro-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[642] [4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[643] [4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[644] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[645] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[646] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(oxetan-3- ilóxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[647] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclobutóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[648] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- ciclopentilóxi-fenil]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona,
[649] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- ciclopentilóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[650] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[651] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[652] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- difluorometóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[653] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- difluorometóxi-fenil]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona,
[654] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-etóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[655] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-hidróxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[656] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-isopropóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[657] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[658] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona,
[659] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona,
[660] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona,
[661] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
[662] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
[663] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- [4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
[664] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona,
[665] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[666] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- piperidin-1-il-metanona,
[667] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[668] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[669] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-metóxi-piperidin-1-il)-metanona,
[670] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[671] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[672] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-metóxi-piperidin-1-il)-metanona,
[673] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-etil-piperazin-1-il)-metanona,
[674] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona,
[675] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona,
[676] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[677] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona,
[678] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[679] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- pirrolidin-1-il-metanona,
[680] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
[681] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[682] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- [4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanona,
[683] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-metil-morfolin-4-il)-metanona,
[684] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[685] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2,2-dietil-morfolin-4-il)-metanona,
[686] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona,
[687] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-isobutil-morfolin-4-il)-metanona,
[688] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona,
[689] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[690] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-metil-piperazin-1-il)-metanona,
[691] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[692] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- piperazin-1-il-metanona,
[693] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona,
[694] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- ((S)-3-metil-morfolin-4-il)-metanona,
[695] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona,
[696] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona,
[697] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- ((R)-3-metil-morfolin-4-il)-metanona,
[698] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona,
[699] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona,
[700] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- [4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[701] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanona,
[702] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona,
[703] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-metanona,
[704] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona,
[705] [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- trifluorometóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[706] [4-(5-Cloro-4-propóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[707] [4-(5-Cloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[708] [4-(5-Ciclobutil-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[709] [4-(5-Ciclobutil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[710] [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[711] [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[712] [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[713] [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona,
[714] [4-(5-Iodo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[715] [4-(5-Iodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[716] [4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[717] [5-Cloro-2-etóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[718] [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il-metanona,
[719] [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[720] [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[721] [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[722] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[723] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[724] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[725] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[726] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-piperazin-1-il-metanona,
[727] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona,
[728] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona,
[729] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-pirrolidin-1-il-metanona,
[730] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona,
[731] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona,
[732] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona,
[733] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[734] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-metanona,
[735] [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-((3R,5S)-dimetil-piperazin-1-il)-metanona,
[736] [5-Etóxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[737] [5-Etóxi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[738] {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[739] {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2- fluoro-5-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[740] {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- etóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[741] {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- isopropóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[742] {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[743] {4-[5-Cloro-4-(1-metil-ciclobutilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[744] {4-[5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]- 3-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[745] {4-[5-Cloro-4-(2,2-difluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[746] {4-[5-Cloro-4-(2-ciclopropil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[747] {4-[5-Cloro-4-(2-metanossulfonil-etilamino)-pirimidin-2- ilamino]-3-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[748] {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3- ciclobutóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[749] {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi- fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[750] {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- ciclobutóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[751] {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[752] {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[753] {4-[5-Cloro-4-(ciclobutilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[754] {4-[5-Cloro-4-(ciclopentilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[755] {4-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[756] {4-[5-Cloro-4-(tetraidro-furan-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]- 3-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[757] {4-[5-Cloro-4-(tetraidro-piran-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]- 3-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[758] {4-[5-Cloro-4-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
[759] 1-(4-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3- metoxibenzoil)piperidina-4-carbonitrila,
[760] 1-[2-Fluoro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrila,
[761] 1-[3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-benzoil]-piperidina-4-carbonitrila,
[762] 1-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzoil]-piperidina-4-carbonitrila,
[763] 1-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzoil]-piperidina-4-carbonitrila,
[764] 1-[5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrila,
[765] 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-benzoil]-piperidina-4-carbonitrila,
[766] 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrila,
[767] 1-{2-[2-Metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidin-5-il}-etanona,
[768] 1-{4-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzoil]-piperazin-1-il}-etanona,
[769] 2-(2-metóxi-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolina-4- carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[770] 2-(2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[771] 2-(4-((3S,4S)-3,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-2- metoxifenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[772] 2-(4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-2-metoxifenilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila,
[773] 2-[2,5-Dimetóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona,
[774] 2-[2-Metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[775] 2-[2-Metóxi-4-(piperidina-1-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[776] 2-[2-Metóxi-4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[777] 2-[3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona,
[778] 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2- metóxi-fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[779] 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2- metóxi-fenilamino]-4-etilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[780] 2-[4-((R)-3-Fluoro-pirrolidina-1-carbonil)-2-metóxi- fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[781] 2-[4-((S)-3-Fluoro-pirrolidina-1-carbonil)-2-metóxi- fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[782] 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]- 4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[783] 2-[4-(3,3-Difluoro-pirrolidina-1-carbonil)-2-metóxi- fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[784] 2-[4-(3-Fluoro-azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[785] 2-[4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- 1-morfolin-4-il-etanona,
[786] 2-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5- dimetóxi-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona,
[787] 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetóxi- fenil]-1-morfolin-4-il-etanona,
[788] 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-1- morfolin-4-il-etanona,
[789] 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetóxi- fenil]-1-morfolin-4-il-etanona,
[790] 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-1-morfolin-4-il-etanona,
[791] 2-[4-(Azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[792] 2-[5-Fluoro-2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila,
[793] 2-Fluoro-5-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino- 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[794] 2-Fluoro-5-metóxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[795] 2-fluoro-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metóxi-N-metil-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida,
[796] 3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida,
[797] 3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
[798] 3-Metóxi-N-(2-metóxi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[799] 3-Metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[800] 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida,
[801] 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[802] 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida,
[803] 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-N,N,3- trimetilbenzamida,
[804] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzamida,
[805] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N- (tetraidro-piran-3-il)-benzamida,
[806] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N,N- dimetil-benzamida,
[807] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N- metil-benzamida,
[808] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N- oxetan-3-il-benzamida,
[809] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil-3- metóxi-benzamida,
[810] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metóxi- benzamida,
[811] 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3- metóxi-benzamida,
[812] 4-(5-Ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-N,N-dimetil-benzamida,
[813] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-N,N-dimetil-benzamida,
[814] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N,N- dimetil-benzamida,
[815] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N- metil-benzamida,
[816] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2-difluoro- etil)-3-metóxi-benzamida,
[817] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(3,3-difluoro- ciclobutil)-3-metóxi-benzamida,
[818] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N,N-dietil-3- metóxi-benzamida,
[819] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N- ciclopropilmetil-3-metóxi-benzamida,
[820] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3- metóxi-benzamida,
[821] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3- metóxi-N-metil-benzamida,
[822] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-N- isopropil-3-metóxi-benzamida,
[823] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3- metóxi-benzamida,
[824] 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3- metóxi-N-metil-benzamida,
[825] 4-Etilamino-2-[5-fluoro-2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-pirimidina-5-carbonitrila,
[826] 4-Metóxi-2-[2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]- pirimidina-5-carbonitrila,
[827] 5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
[828] 5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida,
[829] 5-Cloro-2-metóxi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[830] 5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-(2-metóxi-etil)-benzamida,
[831] 5-cloro-4-(5-cloro-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- metilbenzamida,
[832] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N,N-dimetil-benzamida,
[833] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-(2-metóxi-etil)-benzamida,
[834] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-metil-benzamida,
[835] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-oxetan-3-il-benzamida,
[836] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida,
[837] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida,
[838] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-(1-metil-ciclobutil)-benzamida,
[839] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(1- ciano-ciclopropil)-2-metóxi-benzamida,
[840] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2- hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-benzamida,
[841] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2- hidróxi-etil)-2-metóxi-N-metil-benzamida,
[842] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2- hidróxi-propil)-2-metóxi-benzamida,
[843] 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N- ciclopropil-2-metóxi-benzamida,
[844] 5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[845] 5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[846] 5-Cloro-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[847] 5-Cloro-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-N-metil-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[848] 5-Cloro-N-ciclopropil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-2-metóxi-benzamida,
[849] Azetidin-1-il-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-fenil]-metanona,
[850] N-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[851] N-(3-aminopropil)-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metoxibenzamida,
[852] N-(3-Amino-propil)-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2- ilamino)-3-metóxi-benzamida,
[853] N-(3-Amino-propil)-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin- 2-ilamino)-2-metóxi-benzamida,
[854] N-(4,4-Difluoro-cicloexil)-3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[855] N,N-Dietil-3-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[856] N-Etil-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[857] N-Etil-3-metóxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida,
[858] N-Etil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-5-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-benzamida,
[859] N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-benzamida, e
[860] N-terc-Butil-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2- ilamino)-2-metóxi-benzamida,
[861] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[862] Em certas modalidades, a invenção fornece composto co mo descrito aqui, selecionado do grupo que consiste em
[863] [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[864] (5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona,
[865] (5-fluoro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona,
[866] [2-Fluoro-3-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[867] [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[868] [3-Isopropóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[869] [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro- 5-metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[870] [4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona,
[871] [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[872] [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[873] [5-Etóxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona,
[874] 2-(2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, e
[875] N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-benzamida,
[876] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[877] Em certas modalidades, a invenção fornece uma composi ção compreendendo: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto da reivindicação 1.
[878] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto como descrito aqui para uso como substância terapeuticamente ativa.
[879] Em certas modalidades, a invenção fornece um método pa ra tratar doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpo de Lewy, doença de Alzheimer, discinesia induzida por L-Dopa, câncer ou distúrbio proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou pulmão, leucemia mielógena aguda, ou mieloma múltiplo, ou doença inflamatória tal como hanseníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui.
[880] Em certas modalidades, a invenção refere-se ao uso de um composto como descrito aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpo de Lewy, doença de Alzheimer, discinesia induzida por L-Dopa, câncer ou distúrbio prolifera- tivo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou pulmão, leucemia mielógena aguda, ou mieloma múltiplo, ou doença inflamatóriatal como hanseníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante.
[881] Em certas modalidades, a invenção fornece o composto como descrito aqui para o uso como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpo de Lewy, doença de Alzheimer, discinesia induzida por L-Dopa, câncer ou distúrbio prolifera- tivo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou pulmão, leucemia mielógena aguda, ou mieloma múltiplo, ou doença inflamatóriatal como hanseníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, e espondilite anquilosante.
[882] Em certas modalidades, a invenção fornece um método pa ra tratar doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpo de Lewy, doença de Alzheimer ou discinesia induzida por L- Dopa, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui.
[883] Em certas modalidades, a invenção refere-se ao uso de um composto como descrito aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpo de Lewy, doença de Alzheimer ou discinesia induzida por L-Dopa.
[884] Em certas modalidades, a invenção fornece o composto como descrito aqui para o uso como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpo de Lewy, doença de Al zheimer ou discinesia induzida por L-Dopa.
[885] Em certas modalidades, a invenção fornece um método pa ra tratar doença de Parkinson, o referido método compreendendo ad-ministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui.
[886] Em certas modalidades, a invenção refere-se ao uso de um composto como descrito aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson.
[887] Em certas modalidades, a invenção fornece o composto como descrito aqui para o uso como substância terapeuticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson.
[888] A invenção também fornece um método para tratar uma doença ou condição mediada por ou de outro modo associada com o receptor de LRRK2, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[889] A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal co mo doença de Parkinson, doença de Huntington ou demência do corpo de Lewy.
[890] A doença pode ser um distúrbio do CNS tal como doença de Alzheimer e discinesia induzida por L-Dopa.
[891] A doença pode ser um câncer ou distúrbio proliferativo tal como câncer de rim, mama, próstata, sangue, papilar ou pulmão, leu-cemia mielógena aguda, ou mieloma múltiplo.
[892] A doença pode ser uma doença inflamatória tal como han- seníase, doença de Crohn, esclerose lateral amiotrófica, artrite reuma- toide, e espondilite anquilosante.
[893] A invenção também fornece um método para realçar a me mória cognitiva, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[894] Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados nos exemplos experimentais abaixo.
Síntese
[895] Compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sin-téticos ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
[896] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comer-ciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedimentos apresentados em referências tais como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementares; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo se referido à descrição contida neste Pedido.
[897] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, porém não limitada a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
[898] A menos que especificado ao contrário, as reações descri tas aqui podem ser conduzidas sob uma atmosfera inerte, em pressão atmosférica, em uma faixa de temperatura de reação de cerca de - 78°C a cerca de 150°C, por exemplo, de cerca de 0°C a cerca de 125°C, ou convenientemente em torno da temperatura da sala (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
[899] Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizá vel para preparar compostos específicos de fórmula I ou fórmula II, em que X, m, R1, R2, R3, R5, R6 e R7são como definidos aqui.
Figure img0017
[900] Na etapa 1 do esquema A, o composto a de dicloropirimidi- na é reagido com o reagente b para fornecer o composto c de pirimidi- na. A reação da etapa 1 pode ocorrer sob condições solventes polares. Em modalidades da invenção onde X é -O- (reagente b é um álcool), a reação da etapa 1 pode ser realizada na presença de base.
[901] Na etapa 2, o composto c de pirimidina passa por reação com o composto d de ácido aminobenzoico para fornecer o composto e de aminopiridina. A reação da etapa 2 pode ocorrer em solvente pró- tico polar e na presença de ácido tal como HCl.
[902] Uma reação de acoplamento de amida é realizada na etapa 3 em que o composto e é reagido com amina f para produzir um com-posto de fórmula I ou fórmula II de acordo com a invenção. A reação de acoplamento de amida da etapa 3 pode utilizar vários reagentes de acoplamento de amida bem conhecidos tais como carbodiimidas (tais como DCC, DIC, EDC e similares), sais de amínio (tais como HATU, HBTU, TBTU e similares), ou sais de fosfônio (tais como BOP, PyBOP e similares), com ou sem a presença de derivados de benzotriazol tais como HOBt, HOAt, DhbtOH, e similares. Em outras modalidades a formação de amida pode ser obtida usando um intermediário de clore-toácido ou anidrido (não mostrado).
[903] Muitas variações do procedimento do esquema A são pos síveis e serão sugeridas àqueles versados na técnica. Detalhes espe-cíficos para produzir os compostos da invenção são descritos nos exemplos abaixo.
Administração e Composição Farmacêutica
[904] A invenção inclui composições farmacêuticas compreen dendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
[905] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por quaisquer dos modos aceitos de administração para agentes que exercem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 a 500 mg ao dia, por exemplo, 1 a 100 mg ao dia, e mais preferivelmente 1 a 30 mg ao dia, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a rotina e forma de administração, a indicação para qual a administração é direcionada, e as preferências e experiência do clínico médico envolvido. Alguém versado na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal e na descrição deste Pedido, de verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
[906] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável"denota qualquer ingrediente que não tem nenhuma atividade terapêutica e não é tóxico tais como desintegrantes, aglutinantes, cargas, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizantes, antioxidantes, tensoa- tivos ou lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos.
[907] Quando um carbono quiral estiver presente em uma estru turaquímica, pretende-se que todos os estereoisômeros associados com aquele carbono quiral sejam abrangidos pela estrutura.
[908] A invenção também fornece composições farmacêuticas, métodos de usar, e métodos de preparar os compostos anteriormente mencionados.
[909] Todas as modalidades separadas podem ser combinadas.
[910] Compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para adminis-tração oral (incluindo bucal e sub-lingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intra- tecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Uma maneira particular de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
[911] Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustentada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
[912] Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cáp-sulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di- luentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes desintegradores de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo geralmente é um sólido bem dividido que é uma mistura com o com-ponente ativo bem dividido. Em comprimidos, o componente ativo ge-ralmenteé misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação ne-cessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos podem conter de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) porcento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém não são limitados a, carbonato de magnésio, es- tearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "prepa- ração"pretende incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmente, selos e lozangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e lozangos podem estar como formas sólidas adequadas para administração oral.
[913] Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que são pretendidas ser convertidas concisamente antes do uso em preparações de forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tal como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando- se o componente ativo bem dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conheci-dos.Preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.
[914] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose única em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composições podem tomar tais formas como sus- pensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem pro- pileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes preservantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dis- persantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril.
[915] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizan- tes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessan- tes, ou agentes colorantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem lozangos compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou traga- canto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[916] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
[917] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, es-pumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.
[918] Os compostos objetos podem ser formulados para adminis tração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um gote- jador, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose única ou múltiplas doses. No último caso de um goteja- dor ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume pré-determinado apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray atomizante com medidor.
[919] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por métodos co-nhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativoé fornecido em um pacote pressurizado com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodi- fluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosol pode convenientementetambém conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fár- maco pode ser controlada por uma válvula medidora. Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose única, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacotes de empola dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[920] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição de fármaco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando a liberação sustentada do composto for necessária e quando a concordância do paciente com um regime de tratamento for crucial. Os compostos em sistemas de distribuição transdérmicos são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo de pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláti- co.
[921] As preparações farmacêuticas podem estar em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades distintas de preparação, tais como com-primidos,cápsulas, e pós empacotados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou lozango por si próprio, ou ela pode ser o número apropriado de quaisquer destes em forma empacotada.
[922] Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formula ções são descritos em Remington: The Science and Practice of Phar-macy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo.
Utilidade
[923] Os compostos da invenção são úteis para tratamento de doenças ou condições mediadas por LRRK2, incluindo doenças neu- rodegenerativas tais como doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy e doença de Huntington, e para realce de memória cognitiva geralmente em indivíduos em necessidade dos mesmos.
Exemplos
[924] As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para permitir aqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitação do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos do mesmo.
[925] A menos que de outro modo relatado, todas as temperatu ras incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus celsius (°C). Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva à formação do produto indicado e/ou desejado. As seguintes abreviações podem ser usadas nas Preparações e Exemplos.
LISTAGEM DE ABREVIAÇÕES
[926] AcOH Ácido acético
[927] AIBN 2,2’-Azobis(2-metilpropionitrila)
[928] Atm. Atmosfera
[929] (BOC)2O Dicarbonato de di-terc-butila
[930] DCM Diclorometano/ Cloreto de metileno
[931] DIAD Azodicarboxilato de diisopropila
[932] DIPEA Diisopropiletilamina
[933] DMAP 4-Dimetilaminopiridina
[934] DME 1,2-Dimetoxietano
[935] DMF N,N-Dimetilformamida
[936] DMSO Sulfóxido de dimetila
[937] DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
[938] Et2O Dietil éter
[939] EtOH Etanol/ Álcool etílico
[940] EtOAc Acetato de etila
[941] HATU 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil urô- nio Metanamínio de hexafluorofosfato
[942] HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrametilurônio
[943] HOBT 1-Hidroxibenzotriazol
[944] HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada
[945] RP HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada de fase reversa
[946] i-PrOH Isopropanol/ álcool isopropílico
[947] LCMS Cromatografia Líquida/ Espectroscopia de Massa
[948] MeOH Metanol/ Álcool metílico
[949] MW Micro-ondas
[950] NBS N-Bromossuccinimida
[951] NMP 1-Metil-2-pirrolidinona
[952] PSI Libra por polegada quadrada
[953] RT Temperatura ambiente
[954] TBDMS terc-Butildimetilsilila
[955] TFA Ácido trifluoroacético
[956] THF Tetraidrofurano
[957] TLC Cromatografia de camada fina Preparação 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina
Figure img0018
[958] A um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 9,0 g de 5-fluoro-2,4-dicloro- pirimidina, 40 mL de metanol e 15 mL de metilamina a 8M em etanol. A reação foi aquecida (exotermia suave) e foi deixada agitar em tem-peratura ambiente durante ~30 minutos. Uma checagem por TLC (1:1 de EtOAc: heptano) e LCMS mostrou reação completa. A reação foi concentrada para fornecer 9,77 g de material cru que foi purificado sobre uma coluna de sílica conduzindo um gradiente de 1% a 10% de MeOH em DCM durante 35 minutos para fornecer 6,77 g de 2-cloro-5- fluoro-N-metilpirimidin-4-amina puro.
[959] O mesmo método foi usado para preparar os compostos mostrados na tabela 1 abaixo, usando as aminas e 2,4-dicloro- pirimidinas substituídas comercialmente disponíveis apropriadas.
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Tabela 1 Preparação 2: 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina
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[960] A um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma barra de agitação foram adicionados 1 g de 5-cloro-2,4-dicloro- pirimidina, e 15 mL de dietil éter. A mistura foi resfriada para 0°C em um banho de gelo e então 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado a partir da reação de 120 mg de sódio com 4 mL de metanol em temperatura ambiente) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e checada por LCMS. O precipitado branco foi filtrado e o sólido lavado com metanol frio. Após secagem, 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina puro foi obtido e este material foi usado sem outra purificação.
[961] O mesmo método foi usado para preparar os compostos mostrados na tabela 2 abaixo, usando os álcoois comercialmente dis- poníveis apropriados e as 2,4-dicloro- pirimidinas apropriadamente substituídas.
Figure img0023
Tabela 2 Preparação 3: ácido 4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxibenzoico
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[962] Uma mistura de 50 mg de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin- 4-amina, 57 mg de ácido 4-Amino-3-metoxibenzoico, 0,1 mL de HCl a 4N em 1,4-dioxano e 1 mL de N-butanol foi colocada em um frascone- te de micro-ondas de snap-top de 10 mL (CEM Corp.) e aquecida para 120°C em micro-ondas durante 40 min. A reação foi monitorada por LC/MS. O sólido precipitado foi filtrado para produzir 80 mg de ácido 4- (5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico.
[963] O mesmo método foi usado para preparar os compostos mostrados na tabela 3 abaixo, usando as aminas apropriadas e as 2- cloropirimidinas apropriadamente substituídas.
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Tabela 3 Preparação 4: ácido 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- (difluorometóxi)benzoico
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[964] A uma solução resfriada de 1 g de metil-3-hidróxi-4- nitrobenzoato, 3,31 g de carbonato de césio em 20 mL de DMF, foi cuidadosamente adicionado 1,5 equivalente de difluoroiodometano. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e seguido por TLC. Na conclusão da reação, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 1,2 g de 3- (difluorometóxi)-4-nitrobenzoato de metila.
[965] 3-(Difluorometóxi)-4-nitrobenzoato de metila (0,9 g) foi colo cado em um frasco de base redonda de 250 mL e dissolvido em 30 mL de etanol. Pd/C (0,15 g, 10% de Pd) foi cuidadosamente adicionado e um balão de hidrogênio foi ligado ao frasco. A reação foi vigorosamente agitada durante a noite. Após checagem por TLC, a reação foi filtra-daatravés de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 0,6 g de 4-amino-3-(difluorometóxi)benzoato de metila que foi usado sem outra purificação.
[966] 4-Amino-3-(difluorometóxi)benzoato de metila (70 mg), 2,5- dicloro-N-metilpirimidin-4-amina, 0,1 mL de HCl a 4N/dioxano e 1 mL de n-butanol foram colocados em um frasconete de micro-ondas. A reação foi aquecida durante 30 minutos a 150°C e monitorada por LCMS. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 100 mg de 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-(difluorometóxi)benzoato de metila puro.
[967] 4-(5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- (difluorometóxi)benzoato de metila (500 mg) foi dissolvido em 5mL de THF e 5 mL de água. Após dissolução, 234 mg de hidróxido de lítio foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi checada por LCMS e então cuidadosamente acidificada com 1N de HCl e dividida com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer 250 mg de ácido 4-(5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-(difluorometóxi)benzoico.
[968] Similarmente preparados foram:
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Exemplo 1(4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil) (morfolino)metanona
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[969] Uma mistura de 100 mg de ácido 4-(5-fluoro-4- (metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico, 47 μL de morfolina, 205 mg de HATU, 188 mL de diisopropiletilamina em 1 mL de dimetil- formamida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi checada por LCMS e descoberta estar completa. A reação foi diluída com EtOAc, e a camada orgânica lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para produzir 12 mg de (4-(5-fluoro- 4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona.
[970] Compostos preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 4 abaixo, juntamente com NMR de próton, e dados de LRRK2 Ki (micromolar) para compostos selecionados determi- nados a partir do ensaio descrito abaixo.
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Tabela 4 Exemplo 2: [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona
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[971] A um tubo de micro-ondas foram adicionados (4-(5-bromo- 4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (56 mg, 0,13 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (39 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol), tolueno (1,8 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 15 minutos. XPhos (6,4 mg, 0,013 mmol) e acetato de paládio (2 mg, 0,01 mmol) foram então adicionados. A reação foi aquecida em um micro-ondas Biotage a 140°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por RP-HPLC para fornecer o produto desejado (12,6 mg, 25%).
[972] Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 4 acima. Exemplo 3: (4-(5-ciclobutil-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil) (morfolino)metanona
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[973] A um tubo de micro-ondas foram adicionados (4-(5-bromo- 4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (100 mg, 0,24 mmol), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (177 mg, 1,1 mmol), carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol), tolueno (2,9 mL) e água (0,3 mL). A mistura foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 15 minutos. Di-(1-admantil)-n-butilfosfina (19 mg, 0,053 mmol) e acetato de paládio (2,6 mg, 0,026 mmol) foram então adicionados. A reação foi selada e aquecida a 11°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por RP-HPLC para fornecer o produto desejado (8,1 mg, 8,6%).
[974] Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 4 acima. Exemplo 4: 1 -{2-[2-Metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidin-5-il}-etanona
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[975] Uma mistura de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (100 mg, 0,24 mmol), Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmol) e tributiletoxivinilestanho (0,16 mL, 0,47 mmol) em tolueno foi agitada em um tubo selado a 110°C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. A mistura reacio- nal foi filtrada através de uma almofada de sílica gel (eluída com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para fornecer o produto cru. A purificação do produto cru foi obtida por HPLC de fase reversa (9 mg, 10%). Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 4 acima.
[976] Exemplo 5: [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona
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Uma mistura de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (140 mg, 0,233 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol) e tributil(prop-1-inil)estanano (0,20 mL, 0,66 mmol) em tolueno (5 mL) foi agitada em um tubo selado a 110°C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. A purifi-cação do produto cru foi obtida por HPLC de fase reversa (9 mg, 10%). Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 4 acima. Exemplo 6: [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil- fenil]-morfolin-4-il-metanona
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[977] Uma mistura de [3-Bromo-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin- 2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona (0,0500 g, 0,117 mmol), acetato de potássio (0,0172 g, 0,176 mmol), carbonato de sódio (0,0186 g, 0,176 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) (0,00478 g, 0,00585 mmol) foi pesada em um frasconete de microondas equipado com uma barra de agitação. Acetonitrila (0,94 mL, 18 mmol) e água desgaseificada (0,3 mL, 20 mmol) foram então adicionadas e a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 4 mins e então aquecida para 140°C sob irradiação de micro-ondas durante 80 min. A mistura foi então filtrada através de celita, eluindo com acetato de etila e concentrada em vácuo. A purificação do produto cru foi obtida por HPLC de fase reversa. Exemplo 7: 5-Cloro-2-metóxi-4-N,N-dimetil-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida
Figure img0069
[978] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metóxi-N,Ndimetilbenzamida (110 mg, 0,48 mmol), 2-cloro-4-(metilamino)-5- trifluorometilpirimidina (50 mg, 0,23 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (11 mg, 0,012 mmol), xantphos (14 mg, 0,024 mmole) e carbonato de césio (235 mg, 0,72 mmol) em 1,4- dioxano foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos antes do aquecimento para 100°C durante 2 horas. A mistura resfriada foi diluí- da com DCM (10 ml), lavada com água, secada (MgSO4) e concentrada em secura em vácuo. O resíduo foi triturado em dietil éter para fornecer o composto título como um sólido amarelo pálido, 45 mg, 47%.
[979] Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 5 abaixo.
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Tabela 5 Exemplo 8: 5-Cloro-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida
Figure img0072
[980] Uma mistura de 4-amino-5-cloro-2-metóxi-N-(2-metil- propan-2-ol)-benzamida (95 mg, 0,35 mmol ), 2-cloro-4-(metilamino)-5- trifluorometilpirimidina (50 mg, 0,23mmol) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (49 mg, 0,26mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 100°C durante 18 hrs. O solvente foi removido por evaporação em vácuo e o resíduo dividido entre DCM e solução de K2CO3 aquosa. A fase orgânica foi separada, concentrada até a secura em vácuo e o material cru purificado por RP- HPLC o que forneceu o composto título como um sólido creme, 57 mg, 55%.
[981] Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 6 abaixo. Exemplo 9: (3-(2-fluoroetóxi)-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona
Figure img0073
[982] Uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol), (4-amino-3-(2-fluoroetóxi)fenil)(morfolino)metanona (0,13 g, 0,47 mmol), ácido trifluoroacético (0,07 mL, 0,9 mmol) em 2- metoxietanol (2,5 mL) foi agitada a 95°C durante 6 horas. A reação foi concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto título (61 mg, 29%). Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 6 abaixo. Exemplo 10: (2-fluoro-3-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona
Figure img0074
[983] A uma suspensão de ácido 2-fluoro-3-metóxi-4- nitrobenzoico (180 mg, 0,97 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados morfolina (0,17 mL, 1,9 mmol), DIEA (0,25 mL) e HBTU (0,4 g, 1,05 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi então diluída com água e extraída com DCM (3x). Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia flash para fornecer (2-fluoro-3-metóxi-4- nitrofenil)(morfolino)metanona (0,20 g, 83%).
[984] Uma suspensão de (2-fluoro-3-metóxi-4- nitrofenil)(morfolino)metanona (0,20 g) e paládio sobre carbono (0,1 g, 10 % em peso) em etanol foi agitada sob hidrogênio durante 18 horas. A reação foi então filtrada através de celita e concentrada para fornecer (4-amino-2-fluoro-3-metoxifenil)(morfolino)metanona.
[985] Uma mistura de (4-amino-2-fluoro-3- metoxifenil)(morfolino)metanona (0,18 g, 0,72 mmol) e 2-cloro-N-metil- 5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,10 g, 0,47 mmol) em uma solução de 2-metoxietanol (2 mL) e TFA (0,055 mL) foi agitada a 95°C durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto título. Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 6 abaixo.
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Tabela 6 Exemplo 11: 2-[2-Metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila
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[986] Uma mistura de (4-(5-bromo-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona (80 mg, 0,19 mmol), cianeto de zinco (50 mg, 0,42 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (9 mg, 0,09 mmol), DPPF (11 mg, 0,02 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 105°C em um tubo de pressão durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto título (70 mg, 82%). Compostos adicionais preparados usando o procedimento acima são mostrados na tabela 7 abaixo.
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Tabela 7
[987] Os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes com ácidos podem ser obtidos por métodos padrões conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, dissolvendo-se o composto de fórmula I em um solvente adequado tal como, por exemplo, dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem habitualmente ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável com uma base pode ser realizada por tratamento de um tal composto com uma tal base. Um método possível para formar um tal sal é, por exemplo, por adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = metal ou cátion de amônio e n = número de ânions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetraidrofurano-água) e para remo ver o solvente por evaporação ou liofilização. Sais particulares são clo- ridrato, formiato e trifluoroacetato. Específico é cloridrato.
[988] Na medida em que sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I bem como todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos apresentados aqui. Materiais de partida são comercialmente disponíveis, conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou em analogia a eles.
[989] Será apreciado que os compostos de fórmula geral I nesta invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer os derivados que são capazes de conversão no composto origem in vivo.
TESTES FARMACOLÓGICOS
[990] Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Foi desco-berto que os compostos da presente invenção são associados com a modulação da atividade de LRRK2. Os compostos foram investigados de acordo com o teste fornecido a seguir.
Exemplo 12: Ensaio LabChip de LRRK2 In Vitro
[991] Este ensaio foi usado para determinar uma potência do composto na inibição da atividade de LRRK2 por determinação de Ki- app, IC50, ou valores de inibição percentuais. Em uma placa de poli- propileno, LRRK2, substrato de peptídeo fluorescentemente rotulado, ATP e composto teste foram incubados conjuntamente. Usando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), após a reação, o substrato foi separado por eletroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforilada. As quantidades relativas de cada foram quantificadas por intensidade de fluorescência. Ki de LRRK2 foi determinado de acordo com a equação:
[992]
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Figure img0086
.
[993] Os valores Ki na tabela 4 e em outro lugar aqui são mostra dos em μM.
[994] As condições do ensaio e os materiais usados foram como segue: Condições do Ensaio Finais: LRRK2 G2019S em 5 mM de MgCl2: 5,2 nM (Invitrogen lote # 567054A) LRRK2 G2019S em 1 mM de MnCl2: 11 nM (Invitrogen lote # 567054A) LRRK2 tipo selvagem em 5 mM de MgCl2: 15 nM (Invitrogen lote # 500607F) LRRK2 I2020T em 5 mM de MgCl2: 25 nM (Invitrogen lote # 43594) Substrato: 1 μM ATP: 130 μM Tempo de reação de cinase: 2 horas Temperatura: ambiente Volume total: 20 μl ATPapp Kms: G2019S em 5 mM de MgCl2: 130 μM G2019S em 1 mM de MnCl2: 1 μM Tipo selvagem em 5 mM de MgCl2: 80 μM I2020T em 5 mM de MgCl2: 14 μM Materiais: Suporte Sólido: placa de 384 cavidades de polipropileno de volume de 50 μL preta (MatriCal cat # MP101-1-PP) Cinase: LRRK2 G2019S (Invitrogen cat # PV4882). LRRK2 tipo selvagem (Invitrogen cat # PV4874). Substrato: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2 Placa não ligante: placas de polipropileno de base em V claras de 384 cavidades (Greiner cat # 781280). ATP: 10 mM de ATP (Cell Signaling cat # 9804). Triton X-100: Triton X-100. Brij-35: Brij-35 (Pierce cat # 20150). Reagente de Revestimento #3: Reagente de Revestimento #3 (Caliper). DMSO: DMSO (Sigma cat # 34869-100ML). Tampão de Reação Completo: H2O/25 mM de Tris, pH 8,0/5 mM de MgCl2/2 mM de DTT/0,01% de Triton X-100. Solução de Interrupção: H2O/100 mM de HEPES, pH 7,2/0,015% de Brij-35/0,2% de Reagente de Revestimento #3/20 mM EDTA. Tampão de Separação: H2O/100 mM de HEPES, pH 7,2/0,015% de Brij-35/0,1% de Reagente de Revestimento #3/1:200 Reagente de Re-vestimento #8/10 mM de EDTA/5% de DMSO.
Preparação de Placa de Composto:
[995] Para diluições seriais, 34,6 μl de DMSO foram adicionados às colunas 3 a 24. Para os controles de ensaio, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2 das fileiras A e P. a,d e 50 μl de G- 028831 a 25 μM (Estaurosporina) foram adicionados às colunas 1 e 2, fileira B. Para as amostras: para iniciar a 100 μM, 37,5 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 e 2, em seguida 12,5 μl de composto a 10 mM; para iniciar a 10 μM, 78 μl de DMSO foram adicionados às colunas 1 & 2, em seguida 2 μl de composto a 10 mM; e para iniciar a 1 μM, composto a 25 μM (2 μl de composto a 10 mM + 798 μl de DMSO) foi adicionado para esvaziar as colunas 1 e 2. Um instrumento de precisão foi usado para realizar diluições seriais de 1:3,16 ("PLK_BM_serial_halflog").
Preparação de ATP:
[996] ATP foi diluído para 282,1 μM em Tampão de Cinase Com- pleto (a concentração final foi 130 μM).
Preparação Total e Absoluta:
[997] Em Tampão de Reação Completo, o substrato foi diluído para 4 μM. Volumes iguais de Tampão de Reação Completo e 4 μM de substrato foram combinados para obter o absoluto. Volumes iguais de Tampão de Reação Completo e 4 μM de substrato foram combinados e à solução combinada foi adicionada a concentração de LRRK2 final de 2X.
Procedimento do Ensaio:
[998] A uma placa de polipropileno de 50 μl, 5 μl/cavidade de tampão/substrato foram adicionados manualmente às cavidades abso-lutas. Um Biomek FX foi usado para iniciar a reação de cinase ("PLK SAR 23 ATP"). Os seguintes foram adicionados às cavidades apropriadas:
[999] 2 μl de composto + 23 μl de ATP;
[1000] 5 μl/cavidade de composto/ATP em placa de ensaio;
[1001] 5 μl/cavidade de cinase/substrato em placa de ensaio;
[1002] A placa foi incubada durante 2 horas no escuro. Biomek FX foi usado para interromper a reação de cinase ("PLK Stop"), e 10 μl/cavidade de solução de interrupção foram adicionados à placa de ensaio. Os resultados foram lidos no LabChip 3000.
Protocolo de Lab Chip 3000:
[1003] O LabChip 3000 foi conduzido usando o trabalho "LRRK2 IC50" com os seguintes parâmetros de trabalho: Pressão: -0,098 kg/cm2 (-1,4 psi) Voltagem a jusante: -500 V Voltagem a montante: -2350 V Tempo de prova de tampão pós-amostra: 75 segundos Tempo de prova de tampão pós-tintura: 75 segundos Tempo de atraso final: 200 segundos
Exemplo 13: Ensaio de Ligação Lanthascreen de LRRK2 In Vitro
[1004] Este ensaio foi usado para determinar uma potência do composto na inibição da atividade de LRRK2 por determinação de Ki- app, IC50, ou valores de inibição percentuais. Em placas de cavidade rasa, pretas de 384 cavidades Proxiplates F, LRRK2, anticorpo Eu- anti-GST, traçador de cinase Alexa Fluor® 236 e o composto teste foram incubados conjuntamente.
[1005] A ligação do "traçador"Alexa Fluor® a uma cinase foi de tectada por adição de um anticorpo anti-GST rotulado com Eu. A liga-çãodo traçador e anticorpo a uma cinase resulta em um alto grau de FRET, enquanto o deslocamento do traçador com um inibidor de ci- nase resulta em uma perda de FRET.
[1006] As condições do ensaio e os materiais usados foram como segue:
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Preparação da Placa de Composto:
[1007] Serialmente diluir os compostos testes (10 mM de matéria- prima) 1:3,16 (20 ul + 43,2 ul ) em 100% de DMSO. Curva de 12pt. Diluir cada concentração 1:33,3 (3 ul + 97 ul) em tampão de reação. Estampar 5 ul à placa de ensaio. Concentração de teste de topo final de 100 uM.
Preparação Total e Absoluta:
[1008] Em tampão de reação, 5 ul de DMSO (3%) foram adiciona dos às cavidades totais e absolutas e 5 ul de anticorpo anti-GST rotulado com Eu (6 nM) foram adicionados às cavidades absolutas.
Procedimento do Ensaio:
[1009] Adicionar 5 ul da mistura de LRRK2 (30 nM)/ anticorpo anti GST rotulado com Eu (6 nM) ao composto e cavidades totais. Adicionar 5 ul de traçador de cinase (25,5 nM) a todas as cavidades. Incubar as placas em temperatura ambiente durante 1 hora em uma agitadora de placa (agitação suave). Ler na leitora Perkin Elmer EnVision o protocolo de HTRF.
[1010] Manuseio dos Dados:
[1011] Calcular a relação: (665/620)*10000. Subtrair os valores de referência médios de todos os pontos de dados. Calcular % de controle para cada valor teste. Plotar % de controle vs concentração do composto. Calcular o valor Ki (equação Morrison de ajuste de curva xlfit).
[1012] Resultados expressos como um Ki em μM. A equação para
Figure img0090
[1013] Onde Et = 4nM
[1014] kd (Traçador) = 8,5nM
[1015] Concentração do traçador (S) = 8,5nM.
Exemplo 14: Modelo Animal de Doença de Parkinson
[1016] Doença de Parkinson pode ser replicada em camundongos e em primatas por administração de 1-metil-4-feniltetraidropiridina (MPTP), uma neurotoxina dopaminérgica nigroestriatal seletiva que produz uma perda de marcadores terminais de nervo de dopamina (DA) estriatais. Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto à eficácia no tratamento de doença de Parkinson usando neurode- generação induzida por MPTP seguindo geralmente o protocolo descrito por Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427.
[1017] Resumidamente, MPTP é dissolvido em PBS em concen traçõesde 2 a 4 mg/ml, e os camundongos (machos C57 pesando 20 a 25 g) receberam uma injeção subcutânea de 20 a 40 mg/kg. Os compostos da invenção são solubilizados com hidroxiestearato de po- lietileno glicol e dissolvidos em PBS. Os camundongos são administrados com 10 ml/kg de solução de composto por injeção subcutânea 4 a 6 h antes da administração de MPTP, e em seguida diariamente durante 7 dias. No dia da última injeção, os camundongos são sacrificados e o mesencéfalo bloqueado e pós-fixado em paraformaldeído. Os estriados são dissecados livres, pesados, e armazenados a -70°C.
[1018] Os estriados desse modo coletados são avaliados quanto ao conteúdo de dopamina e seus metabólitos ácido di- hidroxifenilacético e ácido homovanílico, por HPLC com detecção ele- troquímica como descrito por Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857. Os estriados podem também ser avaliados usando o ensaio de tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal Bio- chem (1987) Vol. 129, pp. 405-411 medindo-se a evolução de 14CO2 associada com a conversão mediada por tirosina hidroxilase de tirosi- na rotulada para L-dopa. Os estriados podem também ser avaliados usando o ensaio de Monoamina oxidase-B como descrito por White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, e por monitoração de captação de dopamina como descrito por Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409.
[1019] Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com referência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem afastar-se do verdadeiro espíri-to e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de ma-téria, processo, etapa ou etapas do processo, ao objetivo espírito e esco-po da presente invenção. Todas tais modificações são pretendidas inclu-ir-se no escopo das reivindicações anexas sobre este assunto.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[1020] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como substâncias terapeuticamente ativas, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser executada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
[1021] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com veículos inorgâ-nicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos ve- getais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares. De-pendendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é entretanto habitualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos ade-quados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endure-cidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[1022] As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis tais como preser-vativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifi- cantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidan- tes. Elas podem também conter ainda outras substâncias terapeutica- mente valiosas.
[1023] Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeutica- mente inerte são também fornecidos pela presente invenção, assim como é um processo para sua produção, que compreende apresentar um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
[1024] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, de fato, terá de ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando isto for descoberto ser indicado.
[1025] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá-la, porém servem meramente como representativos da mesma. As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cerca de 1 a 500 mg, preferivelmente 1 a 100 mg, de um composto de fórmula I. Exemplos de composições de acordo com a invenção são:
Exemplo A
[1026] Comprimidos da seguinte composição são fabricados da maneira habitual:
Figure img0091
Tabela 8: Composição de comprimido possível Procedimento de Fabricação 1. Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagem ade-quado. 4. Adicionar o ingrediente 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Exemplo B-1
[1027] Cápsulas da seguinte composição são fabricadas:
Figure img0092
Tabela 9: Composição de ingrediente de cápsula possível Procedimento de Fabricação 1. Misturar os ingredientes 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos. 2. Adicionar os ingredientes 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Inserir em uma cápsula adequada.
[1028] O composto de fórmula I, lactose e amido de milho são pri meiramente misturados em um misturador e em seguida em uma má-quina de fragmentação. A mistura é retornada para o misturador; o talco é adicionado a ela e misturado cuidadosamente. A mistura é inserida por máquina em cápsulas adequadas, por exemplo, cápsulas de gelatina duras.
Exemplo B-2
[1029] Cápsulas de gelatina macias da seguinte composição são fabricadas:
Figure img0093
[1030] Tabela 10: Composição de ingrediente de cápsula de gelatina macia possível
Figure img0094
Tabela 11: Composição de cápsula de gelatina macia possível
Procedimento de Fabricação
[1031] O composto de fórmula I é dissolvido em uma fusão quente dos outros ingredientes e a mistura é inserida em cápsulas de gelatina macias de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macias carre- gadas são tratadas de acordo com os procedimentos habituais.
Exemplo C
[1032] Supositórios da seguinte composição são fabricados:
Figure img0095
Tabela 12: Composição de supositório possível Procedimento de Fabricação
[1033] A massa do supositório é fundida em um vaso de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. Logo a seguir, o composto de fórmula I finamente em pó é adicionado a ela e agitado até ele ser disperso completamente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequado, deixada resfriar; os supositórios são em seguida removidos dos moldes e empacotados individualmente em papel encerado ou folha de metal.
Exemplo D
[1034] Soluções de injeção da seguinte composição são fabrica das:
Figure img0096
Tabela 13: Composição de solução de injeção possível
Procedimento de Fabricação
[1035] O composto de fórmula I é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, inserida em fras- conetes usando um excesso apropriado e esterilizada.
Exemplo E
[1036] Sachês da seguinte composição são fabricados:
Figure img0097
Tabela 14: composição de sachê possível Procedimento de Fabricação
[1037] O composto de fórmula I é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e inseridos em sachês.

Claims (41)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0098
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de 0 a 3; X é: -NRa-; Raé hidrogênio ou C1-6alquila; R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; tetraidropiranila; tetraidropiranil-C1-6alquila, oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; ou R1e Rajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila; R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1- 6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1- 6alquila; R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan- C1-6alquila; R4é: hidrogênio, C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1- 6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; ou R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; C1-6alquil-heterociclila, C1-6alcóxi-C1-6alquila ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1- 6alcóxi.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0099
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de 0 a 3; X é: -NRa-; Raé hidrogênio ou C1-6alquila; R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; ou R1e Rajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila; R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1- 6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1- 6alquila; R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan- C1-6alquila; R4é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; ou R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1- 6alcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto é de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Figure img0100
m é de 0 a 3; X é: -NRa-; Raé hidrogênio ou C1-6alquila; R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1- 6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R3é: -OR4; halo; ciano; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R4é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan- C1-6alquila; R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila; R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1- 6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; ou R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil- sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1- 6alcóxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1é C1-6alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2é: halo; halo-C1-6alquila; ou ciano.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2é: cloro, trifluorometila ou ciano.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3é: halo; ou -OR4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3é: halo; C1-6alcóxi; ou halo-C1-6alcóxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3é: metóxi; cloro; ou fluoro.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R7é halo ou metóxi.
12. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi- C1-6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil- sulfonila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
13. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo morfolinila que é opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de C1- 6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1- 6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil-sulfonila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou os dois grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
14. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido composto é de fórmula III
Figure img0101
em que: p é de 0 a 2; Y é: -O-; -S(O)n-; -NR10; ou -CR11R12- quando p é 1 ou 2; e Y é - CR11R12- quando p é 0; R8e R9cada qual independentemente é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou R8e R9juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; R10é: hidrogênio; C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; ou um de R8e R9juntamente com R10e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; R11é: hidrogênio; C1-6alquila; ou halo; R12é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1- 6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil- sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; ou R11e R12juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S; ou um de R8e R9juntamente com R10e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; ou um de R8e R9juntamente com R12e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; e m, n, X, R1, R2, R3e R7são como definidos aqui.
15. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que p é 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Y é -O-; -NR10; ou -CR11R12-.
17. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Y é -O-.
18. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidróxi- etil)-2-metóxi-benzamida, 5-Cloro-N-ciclopropil-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida, ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)(2-fluoro-5-metóxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il(2-fluoro-3-metóxi-4- (4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il(4-(4-(etilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3-metoxifenil)metanona, (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona, (2-etóxi-5-fluoro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-3-isopropóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-3-isopropóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-ilamino)fenil)(morfolino)metanona, (2-fluoro-5-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona, (3-metóxi-4-(5-metóxi-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)fenil) (morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3- metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-3- isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- (trifluorometóxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- (trifluorometóxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il-amino)-3- isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- isopropoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-fluoro-2- metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3- (trifluorometóxi)fenil)(morfolino)metanona, (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metilfenil)(morfolino)metanona, (4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metilfenil)(4- hidroxipiperidin-1-il)metanona, (4-(5-ciclopropil-4-metoxipirimidin-2-ilamino)-3- metoxifenil)(morfolino)metanona, (4-{5-Cloro-4-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-2- ilamino}-3-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, (4-{5-Cloro-4-[(tetraidro-furan-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2- ilamino}-3-metóxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, (4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-[3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanona, (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2- ilamino)-3-metóxi-fenil]-metanona, (5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona, (5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona, (5-cloro-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-2- metoxifenil)(morfolino)metanona, (5-fluoro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona, [2-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Cloro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-3-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [2-Fluoro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona, [3-(2-Fluoro-etóxi)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Bromo-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Bromo-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclobutóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclobutilmetóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclopropil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Ciclopropilmetóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Etóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [3-Isopropóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-pirrolidin-1-il-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanona, [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-(4-metóxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-fenil]-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-cloro-5-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-((S)- 2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- trifluorometil-pirrolidin-1-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- ciclobutil-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- metóxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- ((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-5-cloro-2-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-ciclobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-cicloexilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-ciclopentilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-isobutilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-isopropilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-(oxetan-3-ilóxi)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclobutóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopentilóxi- fenil]-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopentilóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-difluorometóxi- fenil]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-etóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-hidróxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-isopropóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- hidróxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- (octaidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- hidróxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4,4- dimetil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3,5- dimetil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (1-hidróxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- metil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- piperidin-1-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4,4- difluoro-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- metil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- metóxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3,3- difluoro-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- fluoro-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- metóxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- metil-pirrolidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- metil-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- pirrolidin-1-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- trifluorometil-pirrolidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2,6- dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2,2- dietil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- isobutil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3,3- dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- isopropil-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- piperazin-1-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-((S)- 3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(8- oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-((R)- 3-metil-morfolin-4-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4- (1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- piperidin-4-il-piperazin-1-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(2- oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-il)-metanona, [4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-trifluorometóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Cloro-4-propilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclobutil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Ciclopropil-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-(5-Fluoro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4- hidróxi-piperidin-1-il)-metanona, [4-(5-Iodo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-etóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-piperazin-1-il-metanona, [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-piperazin-1-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-pirrolidin-1-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-metanona, [5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- fenil]-((3R,5S)-dimetil-piperazin-1-il)-metanona, [5-Etóxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Etóxi-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-2-fluoro- 5-metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-etóxi- fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- isopropóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi- fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(1-metil-ciclobutilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2,2-difluoro-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-ciclopropil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metanossulfonil-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- ciclobutóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi- fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclobutilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi- fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclopentilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(tetraidro-furan-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, {4-[5-Cloro-4-(tetraidro-piran-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona, 1-[2-Fluoro-5-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrila, 1-[3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- benzoil]-piperidina-4-carbonitrila, 1-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzoil]-piperidina-4-carbonitrila, 1-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoil]- piperidina-4-carbonitrila, 1-[5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrila, 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- benzoil]-piperidina-4-carbonitrila, 1-[5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- benzoil]-pirrolidina-3-carbonitrila, 1-{2-[2-Metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino- pirimidin-5-il}-etanona, 1-{4-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzoil]-piperazin-1-il}-etanona, 2-(2-metóxi-4-(2,2,6,6-tetrafluoromorfolina-4-carbonil)fenilamino)- 4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(4-((3S,4S)-3,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-2- metoxifenilamino)-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-(4-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-2-metoxifenilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, 2-[2,5-Dimetóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[2-Metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino- pirimidina-5-carbonitrila, 2-[2-Metóxi-4-(piperidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino- pirimidina-5-carbonitrila, 2-[2-Metóxi-4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-metilamino- pirimidina-5-carbonitrila, 2-[3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2-metóxi- fenilamino]-4-metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolina-4-carbonil)-5-fluoro-2-metóxi- fenilamino]-4-etilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-((R)-3-Fluoro-pirrolidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-((S)-3-Fluoro-pirrolidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-(3,3-Difluoro-pirrolidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-(3-Fluoro-azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-[4-(5-Bromo-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetóxi- fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetóxi- fenil]-1-morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-1- morfolin-4-il-etanona, 2-[4-(Azetidina-1-carbonil)-2-metóxi-fenilamino]-4-metilamino- pirimidina-5-carbonitrila, 2-[5-Fluoro-2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4- metilamino-pirimidina-5-carbonitrila, 2-Fluoro-5-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 2-Fluoro-5-metóxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 2-fluoro-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metóxi-N-metil-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N- oxetan-3-il-benzamida, 3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N- (1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 3-Metóxi-N-(2-metóxi-etil)-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 3-Metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona, 4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N-(2- metóxi-etil)-N-metil-benzamida, 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-N,N,3- trimetilbenzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi- benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N- (tetraidro-piran-3-il)-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N,N- dimetil-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N-metil- benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N-oxetan- 3-il-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil-3- metóxi-benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metóxi- benzamida, 4-(5-Cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3- metóxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-etilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- N,N-dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N,N- dimetil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-N-metil- benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2,2-difluoro-etil)- 3-metóxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(3,3-difluoro- ciclobutil)-3-metóxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N,N-dietil-3-metóxi- benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropilmetil-3- metóxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metóxi- benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-3-metóxi-N- metil-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-etil-N-isopropil-3- metóxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3- metóxi-benzamida, 4-(5-Ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-isopropil-3- metóxi-N-metil-benzamida, 4-Etilamino-2-[5-fluoro-2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-pirimidina-5-carbonitrila, 5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-N-oxetan-3-il-benzamida, 5-Cloro-2-metóxi-N,N-dimetil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-N-(2-metóxi-etil)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi- N,N-dimetil-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- (2-metóxi-etil)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- metil-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- oxetan-3-il-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- (1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- (2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- (1-metil-ciclobutil)-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(1-ciano- ciclopropil)-2-metóxi-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-2-metóxi-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidróxi- etil)-2-metóxi-N-metil-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-(2-hidróxi- propil)-2-metóxi-benzamida, 5-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopropil- 2-metóxi-benzamida, 5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(1-ciano-ciclopropil)-2-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-metóxi-N-metil-4-(4- metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, 5-Cloro-N-ciclopropil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-2-metóxi-benzamida, Azetidin-1-il-[4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-fenil]-metanona, N-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-(3-aminopropil)-4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3- metoxibenzamida, N-(3-Amino-propil)-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-benzamida, N-(3-Amino-propil)-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2- ilamino)-2-metóxi-benzamida, N-(4,4-Difluoro-cicloexil)-3-metóxi-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N,N-Dietil-3-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-benzamida, N-Etil-2-fluoro-5-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-4-(4-metilamino-5- trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, N-Etil-3-metóxi-N-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida, N-Etil-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro- 5-metóxi-N-(2-metóxi-etil)-benzamida, N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-benzamida, e N-terc-Butil-5-cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)- 2-metóxi-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em [3-Metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, (5-cloro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(perdeuteromorfolino)metanona, (5-fluoro-2-metóxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino)fenil)(morfolino)metanona, [2-Fluoro-3-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [3-Cloro-4-(5-cloro-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona, [3-Isopropóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-morfolin-4-il-metanona, [4-(4-Etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-2-metóxi-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Cloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-2- metóxi-fenil]-morfolin-4-il-metanona, [5-Etóxi-2-fluoro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona, 2-(2-metóxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-4- (metilamino)pirimidina-5-carbonitrila, e N-terc-Butil-4-(5-ciano-4-metilamino-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0102
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de 0 a 3; X é: -O-; ou -S(O)r- em que r é de 0 a 2; R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; tetraidropiranila; tetraidropiranil-C1-6alquila, oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; ou R1e Rajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila; R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1- 6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan- C1-6alquila; R4é: hidrogênio, C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1- 6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; ou R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; C1-6alquil-heterociclila, C1-6alcóxi-C1-6alquila ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1- 6alcóxi.
21. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0103
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de 0 a 3; X é: -O-; ou -S(O)n- em que n é de 0 a 2; R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; ou R1e Rajuntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que pode opcionalmente incluir um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é substituído com oxo, halo ou C1-6alquila; R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1- 6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; acetila; oxetanila; ou oxetan-C1- 6alquila; R3é: -OR4; halo; ciano; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan- C1-6alquila; R4é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila ou halo; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1- 6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila; n é 0 ou 1; R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C1- 6alquila; amino-C1-6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; ou R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil- carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1- 6alcóxi.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o referido composto é de fórmula II:
Figure img0104
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de 0 a 3; X é: -O-; ou -S(O)n- em que n é de 0 a 2; R1é: C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-6alquinila; halo-C1-6alquila; C1- 6alcóxi-C1-6alquila; hidróxi-C2-6alquenila; amino-C1-6alquila; C1-6alquilssulfonil- C1-6alquila; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3- 6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R2é: halo; C1-6alcóxi; ciano; C2-6alquinila; C2-6alquenila; halo-C1- 6alquila; halo-C1-6alcóxi; C3-6cicloalquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R3é: -OR4; halo; ciano; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila em que a porção C3- 6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan-C1-6alquila; R4é: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com C1-6alquila; C3-6cicloalquil-C1- 6alquila em que a porção C3-6cicloalquila é opcionalmente substituída com C1-6alquila; tetraidrofuranila; tetraidrofuranil-C1-6alquila; oxetanila; ou oxetan- C1-6alquila; R5é: hidrogênio; ou C1-6alquila; R6é: hidrogênio; C1-6alquila; C1-6alcóxi-C1-6alquila; amino-C1- 6alquila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; em que as C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, heterociclila e heterociclil-C1-6alquila cada qual pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1- 6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; ou R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a sete membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S(O)n, e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de: C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo, nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil- sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros; e R7é: halo; C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alquila; ou halo-C1- 6alcóxi.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que X é -O-.
25. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1é C1-6alquila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2é: halo; ou ciano.
27. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2é: cloro ou ciano.
28. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R3é: halo; ou -OR4.
29. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R3é: halo; C1-6alcóxi; ou halo-C1-6alcóxi.
30. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R3é: metóxi; cloro; ou fluoro.
31. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que m é 1 e R7é halo ou metóxi.
32. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S, e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente selecionados de C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1-6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil- sulfonila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou dois dos grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
33. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R5e R6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo morfolinila que é opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com grupos independentemente selecionados de C1- 6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, hidróxi, hidróxi-C1- 6alquila, halo, nitrila, C1-6alquil-carbonila, C1-6alquil-sulfonila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-6alquila, C3-6cicloalquil-carbonila, amino, ou heterociclila, ou os dois grupos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros.
34. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o referido composto é de fórmula III
Figure img0105
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é -O-; ou -S(O)n- em que n é de 0 a 2; p é de 0 a 2; Y é: -O-; -S(O)n-; -NR10; ou -CR11R12- quando p é 1 ou 2; e Y é - CR11R12- quando p é 0; R8e R9cada qual independentemente é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1-6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil- C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; ou heterociclila; ou R8e R9juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; R10é: hidrogênio; C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; halo-C1-6alquila; hidróxi-C1-6alquila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil-sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; ou um de R8e R9juntamente com R10e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; R11é: hidrogênio; C1-6alquila; ou halo; R12é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; C1-6alcóxi; halo-C1- 6alcóxi; hidróxi; hidróxi-C1-6alquila; halo; nitrila; C1-6alquil-carbonila; C1-6alquil- sulfonila; C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquil-C1-6alquila; C3-6cicloalquil-carbonila; amino; heterociclila; ou heterociclil-C1-6alquila; ou R11e R12juntamente com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel de três a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo selecionado de O, N e S; ou um de R8e R9juntamente com R10e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; ou um de R8e R9juntamente com R12e os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cinco ou seis membros; e m, n, X, R1, R2, R3e R7são como definidos aqui.
35. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que p é 1.
36. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y é -O-; -NR10; ou -CR11R12-.
37. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y é -O-.
38. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Cloro-4-etóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-morfolin-4- il-metanona; [4-(5-Cloro-4-isopropóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-morfolin- 4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4-etil- piperazin-1-il)-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclobutoxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona; [4-(5-Bromo-4-etóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-morfolin- 4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-etóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-morfolin- 4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4,4- difluoro-piperidin-1-il)-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-(4,4- difluoro-piperidin-1-il)-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-((R)- 2,2-di-deutero-3-metil-morfolin-4-il)-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-fluoro-5-metóxi- fenil]-morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Ciclobutil-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-etóxi-fenil]-morfolin- 4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-isopropóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-[4-(1- hidroxi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-metanona; (4-(5-bromo-4-metóxipirimidin-2-ilamino)-3-metóxifenil)(3- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanona; 1-(4-(5-bromo-4-metóxipirimidin-2-ilamino)-3- metóxibenzoíl)piperidin-4-carbonitrila; [3-Metóxi-4-(4-metóxi-5-prop-1-inil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- morfolin-4-il-metanona; {4-[5-Bromo-4-(2-metóxi-etóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi- fenil}-morfolin-4-il-metanona; {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi-fenil}- morfolin-4-il-metanona; {4-[5-Cloro-4-(2-metóxi-etóxi)-pirimidin-2-ilamino]-3-metóxi-fenil}- morfolin-4-il-metanona; 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetóxi-fenil]-1- morfolin-4-il-etanona; 2-[4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-1- morfolin-4-il-etanona; 2-[4-(5-Bromo-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-fenil]-1- morfolin-4-il-etanona; 5-Cloro-4-(5-Cloro-4-metóxipirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-N- metilbenzamida; [5-Cloro-4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-2-metóxi-fenil]- morfolin-4-il-metanona; [3-Cloro-4-(5-Cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4- il-metanona; {4-[5-Cloro-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-2-ilamino]-3- metóxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona; (4-(5-Cloro-4-metóxipirimidin-2-ilamino)-3-metóxifenil)(pirrolidin- 1-il)metanona; e 4-Metóxi-2-[2-metóxi-4-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-pirimidin- 5-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como substância terapeuticamente ativa.
41. Uso de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doença de Parkinson.
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