CN103588771B - 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构，具有通式I所示的结构：

Description

具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
技术领域
本发明涉及本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的最主要疾病之一，全球每年恶性肿瘤新发病例约1090万，而每年因恶性肿瘤而死亡的患者约670万[1]，因此，肿瘤的防治亦是医药界的重大课题，其中抗肿瘤药物的研发经过多年的研究探索发生了巨大的变化；以前临床治疗上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗肿瘤药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点；近年来随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程的逐步被阐明，以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，选择性作用于这些特定靶点，同时具备高效、低毒性质的新型先导化合物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向；曲妥珠单抗（trastuzumab）、伊马替尼（imatinib）、吉非替尼（gefitinib）以及埃罗替尼（erlotinib）等靶向药物的成功上市就是典型的例子[2]。
转移与再生是恶性肿瘤的特点，也是治疗恶性肿瘤的难题，即使是新一代的靶向药物也对肿瘤的转移与再生疗效甚微。基于此，近年来Hedgehog(Hh)信号通路-刺猬通路的研究受到了科学界越来越多的重视，这不仅是因为Hh信号通路异常活化在许多肿瘤包括基底细胞癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌和一些消化系统恶性肿瘤的发生发展过程都起了举足轻重作用[3-11]，更重要的是Hh信号通路是胚胎发育通路，对调控肿瘤干细胞，从而控制肿瘤转移与再生有重要作用。
Hedgehog信号通路是一个高度保守的细胞间信号转导系统，1980年在果蝇中发现，由于果蝇的该通路基因突变可导致幼虫体表现出许多形似刺猬的刺突,故命名为刺猬通路Hedgehog(Hh)[12]。Hh信号通路由Hh配体、两个跨膜蛋白受体patchedmembranereceptor(PTCH)和smoothenedtransmembraneprotein(SMO)及下游转录因子Gli蛋白等组成[13]。PTCH和SMO是位于靶细胞膜上的两种跨膜蛋白，其中PTCH是由抑癌基因PTCH编码的12次跨膜蛋白，是一种细胞表面受体，具有隔离和转导Hh的双重作用；SMO是一个7次跨膜蛋白，结构上与G蛋白偶联受体家族高度相似，具有转导Hh信号的作用。PTCH和SMO在Hh信号传递过程中起到受体的作用，其中PTCH为Hh的受体，当不存在Hh时，PTCH阻止SMO转位到细胞膜，从而抑制SMO的活性，进而抑制下游基因的转录表达；当Hh信号存在，Hh与PTCH结合，诱导SMO羧基端的多个丝/苏氨酸残基发生磷酸化，导致SMO在细胞表面聚集并激活，激活的SMO与驱动蛋白样分子Costal2(Cos2)及丝/苏氨酸激酶fused(Fus)、Suppressoroffused(Sufu)形成复合物并从微管上解离出来，以全长的形式发挥转录激活作用，最终引起锌指样转录因子Gli活化，而后者进入细胞核内引起靶基因的转录。因此，在Hh信号通路中,Hh是该信号通路的起点，而Gli作为转录因子是该信号通路的终点，Hh与SMO作为激动因子，PTCH作为抑制因子，调控着信号通路的活性[12,14]。
跨膜蛋白受体SMO作为Hh信号通路的关键成员，是Hh信号通路中的信息转换器，它能够把细胞外的Hh信号转换成细胞内的Gli1信号，从而启动细胞核内基因的转录，对Hh信号通路具有激活作用[15]。绝大多数与Hh细胞通路激活相关的肿瘤细胞的发生、发展过程中均存在着SMO的功能性突变。小分子SMO蛋白拮抗剂通过对抗SMO而特异性阻断Hh信号通路,而Hh信号通路在正常成体处于失活状态,所以拮抗剂对机体的其他部位不会产生副作用,这是肿瘤的靶向性治疗可行性的理论基础。因此，SMO蛋白已经成为当前抗肿瘤药物研发中最令人关注的靶点之一，靶向SMO蛋白的小分子拮抗剂的合成也成为国际上各大制药公司的研发热点。
现今至少有5个靶向SMO蛋白的小分子拮抗剂（包括下列三个化合物）在进行临床测试，美国Genentech公司和Curis公司共同研发的小分子SMO拮抗剂GDC-0449，于2012年1月被美国食品药品监督管理局FDA批准用于晚期基底细胞癌病人的治疗[16]。这证明小分子SMO拮抗剂作为抗肿瘤新药的研发有着良好的应用价值和市场前景。因此，研发小分子SMO拮抗剂作为抗肿瘤新药也是一个重要的研究方向。
参考文献
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8.Berman,D.M.;Karhadkar,S.S.;Maitra,A.;MontesdeOca,R.;Gerstenblith,M.R.;Briggs,K.;Parker,A.R.;Shimada,Y.;Eshleman,J.R.;Watkins,D.N.;Beachy,P.A.WidespreadrequirementforHedgehogligandstimulationingrowthofdigestivetracttumors.Nature2003,425,846–851.
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11.Thayer,S.P.;PascadiMagliano,M.;Heiser,P.W.;Nielsen,C.M.;Roberts,D.J.;Lauwers,G.Y.;Qi,Y.P.;Gysin,S.;Fernandez-delCastillo,C.;Yajnik,V.;Antoniu,B.;McMahon,M.;Warshaw,A.L.;Hebrok,M.Hedgehogisanearlyandlatemediatorofpancreaticcancertumorigenesis.Nature2003,425,851–856.
12.Lum,L.;Beachy,P.A.TheHedgehogresponsenetwork:sensors,witches,androuters.Science2004,304,1755–1759.
13.Beachy,P.A.;Karhadkar,S.S.;Berman,D.M.Tissuerepairandstemcellrenewalincarcinogenesis.Nature2004,432,324–331.
14.PascadiMagliano,M.;Hebrok,M.Hedgehogsignallingincancerformationandmaintenance.Nat.Rev.Cancer2003,3,903–911.
15.Romer,J.T.;Kimura,H.;Magdaleno,S.;Sasai,K.;Fuller,C.;Baines,H.;Connelly,M.;Stewart,C.F.;Gould,S.;Rubin,L.L.;Curran,T.SuppressionoftheShhpathwayusingasmallmoleculeinhibitoreliminatesmedulloblastomainPtc1(+/-)p53(-/-)mice.CancerCell2004,6,229–240.
16.CurisPharmaceuticalspressrelease:
http://investors.curis.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=643756
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种阻断跨膜蛋白受体SMO的嘧啶类抗肿瘤化合物，能够阻断刺猬通路Hedgehog，从而抑制细胞异常增长，阻断肿瘤细胞转移再生。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构，具有通式I所示的结构：
其中，A为氮原子或C-R9，n为0，1，2，3，4，5或6；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9分别独立选自：氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香环基、杂环基或含杂原子官能团的取代基。
优选的，上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其中：所述烷基为1-10个碳原子组成的饱和的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；
所述烯基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳双键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；
所述炔基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳三键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；
所述芳香环基为芳香性的单环、多环或杂环取代基及其取代衍生物的取代基，以及与饱和环衍生的环状取代基；
所述杂环基为非芳香性的包含氮、氧和硫中一个原子或多个原子的组合的单环、双环、三环或螺环取代基，及它们的各种氧化态的环状取代基；
所述含杂原子官能团的取代基为含F、Cl、Br或I的卤代基或包含氮、氧、硫和磷中的一个或多个原子的取代基，以及它们的各种氧化态，及氮的季铵盐。
优选的，上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其中：所述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9分别独立选自：氢原子被卤代基、氰基、氨基、羟基、巯基、烷氧基、酯基、砜基、亚砜基、磺胺基或叠氮基取代的氢原子、烷基、烯基、炔基、芳香环基或杂环基，以及环状烷基、环状烯基、3-12元杂环基或5-12元芳香杂环基。
优选的，上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其中：所述氢原子被卤代基取代的烷基为三氟甲基。
优选的，上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其包括下列化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构：
优选的，上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其中：化合物中的甲胺基、取代甲胺基、硫基分别独立替换为下列胺及其类似物中的任意一种：
一种抗肿瘤的药物组合物，包含上述的具有式（Ⅰ）结构的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构中的至少两种化合物组成的组合。
一种抗肿瘤药物的联合应用组合物，该联合应用组合物是上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物及其药物组合物分别与顺铂、紫杉醇、喜树碱、曲妥珠单抗、格列卫、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
一种上述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物、抗肿瘤的药物组合物或抗肿瘤药物的联合应用组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
优选的，上述的应用，其中：所述肿瘤包括肝癌，肺癌，直肠癌，子宫颈癌，胰脏癌，乳癌，胃癌，口腔癌，食管癌，鼻咽癌，皮肤癌，骨癌，肾癌和血癌中的一种或几种的组合。
本发明的突出效果为：本发明的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物通过阻断跨膜蛋白受体SMO，能够阻断刺猬通路Hedgehog，从而抑制细胞异常增长，阻断肿瘤细胞转移再生。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得；所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1H-NMR用Bruck-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1%NH4HCO3水溶液∶乙腈(5分钟内从5∶95到95∶5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A1，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A1-2的合成：
将4-叔丁氧羰基哌啶酮（A1-1，10g，50.2mmol）溶40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（6g，50mmol），加入完成后，80℃反应12小时。冷却至室温，加入到乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)中，有机相用饱和食盐水(50mL)洗两次，无水硫酸钠干燥过滤，旋蒸得一橙色粗产物（13g）直接投下一步反应。
2）中间体A1-3的合成：
常温下，将硫酸半甲硫脲（6.98g，25.1mmol）和乙醇钠（3.28g，40mmol）溶于40毫升乙醇中，搅拌半小时后，加入上步合成的中间体A1-2（13g，50.2mmol）的乙醇溶液10毫升，回流12h，冷却至室温，减压蒸馏，浓缩物用水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠脱水过滤后，减压蒸干，经柱层析精制（流动相为乙酸乙酯:二氯甲烷=1:25）得一橙色油状物（7.38g，52%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，4.50(s，2H)，3.69(t，J=5.9Hz，2H)，2.86(t，J=5.8Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.47(s，9H)。
3）中间体A1-4的合成：
将A1-3（7.38g，26.3mmol）溶于0℃的50毫升二氯甲烷中后，边搅拌边缓慢加入间氯过氧苯甲酸（75%，12.5g，54.5mmol），常温搅拌12小时后，加入碳酸氢钠(10mL)和硫代硫酸钠的饱和水溶液(10mL)，常温搅拌2h，有机相减压蒸馏浓缩，经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=3:1）得一白色固体（5.5g，67%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，4.70(s，2H)，3.79(t，J=5.9Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.09(t，J=5.8Hz，2H)，1.49(s，9H)。
4）中间体A1-5的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和甲胺醇溶液（21%，1mL，2.25mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体（700mg，83%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，4.41(s，2H)，3.67(t，J=5.8Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.73(t，J=5.7Hz，2H)，1.56(s，9H)。
5）中间体A1-6的合成：
将A1-5（700mg，2.65mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，溶质加入到饱和碳酸氢钠水溶液中(5毫升)和二氯甲烷中(20毫升)，有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋干得一白色固体（420mg，96%）。
6）中间体A1-9的合成：
将2,5-二氯-4-硼酸吡啶（7.56g，40mmol）和3,5-二甲基-2-溴吡啶（5.62g，30mmol）加入到60毫升二氧六环和12毫升水的混合液中，然后加入Pd（dppf）Cl2（1.35g，1.7mmol）和三水磷酸钾（16.2g，60mmol），反应体系用氮气交换三次，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入50毫升水过滤，滤液用二氯甲烷（50mL）萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液旋干过柱（石油醚:乙酸乙酯=10:1）得到产物（3.1g，41%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，7.47(s，1H)，7.33(s，1H)，2.39(s，3H)，2.16(s，3H)。
7）产物A1的合成：
A1-6（100mg，0.610mmol），氟化铯（50mg，0.329mmol）和A1-9（50mg，0.198mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（45mg，60%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43(s，1H)，6.65(s，1H)，4.54(s，2H)，3.90(s，2H)，3.00(d，J=5.0Hz，3H)，2.88(s，2H)，2.37(s，3H)，2.17(s，3H)。
得到的固体经解析为：
实施例2
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A2，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A2-1的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和乙胺水溶液（71%，1mL，15.8mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体（400mg，45%）。
2）中间体A2-2的合成：
将A2-1（400mg，1.44mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后得一白色固体（250mg，97%）。
3）产物A2的合成：
A2-2（100mg，0.562mmol），氟化铯（50mg，0.329mmol）和A1-9（50mg，0.198mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（25mg，32%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，Acetone)δ8.34(s，1H)，8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.41(s,1H),6.63(s,1H),4.52(s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),3.47-3.37(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.36(s,3H),2.16(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
所得固体经解析为
实施例3
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A3，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A3-1的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和环丙胺（300mg，5.26mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体（460mg，50%）。
2）中间体A3-2的合成：
将A3-1（460mg，1.58mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液洗（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后得一白色固体（270mg，90%）。
3）产物A3合成：
A3-2（100mg，0.345mmol），氟化铯（50mg，0.329mmol）和A1-9（50mg，0.198mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（30mg，40%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.42(s,1H),6.65(s,1H),4.55(s,2H),3.90(t,J=5.6Hz,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.77(m,1H),2.42(s,3H),2.21(s,3H),1.29(s,1H),0.87-079(m,2H),0.62-0.55(m,2H).。
所得固体经解析为
实施例4
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A4，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A4-1的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和四氢吡咯（300mg，4.22mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体（600mg，62%）。
2）中间体A4-2的合成：
将A4-1（600mg，1.97mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，溶质加入到饱和碳酸氢钠水溶液洗（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得一白色固体（360mg，89%）。
3）产物A4的合成：
A4-2（100mg，0.490mmol），氟化铯（50mg，0.329mmol）和A1-9（50mg，0.198mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（37mg，47%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),4.51(s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),3.56(t,J=6.5Hz,4H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),1.97(t,J=6.6Hz,4H)。
所得的固体经解析为
实施例5
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A5，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A5-1的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和N-甲基2-氨基乙醇（480mg，6.39mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体（280mg，28%）。
2）中间体A5-2的合成：
将A5-1（280mg，0.909mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，溶质加入到饱和碳酸氢钠水溶液洗（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后得一白色固体（180mg，95%）。
3）产物A5的合成：
A5-2（80mg，0.384mmol），氟化铯（50mg，0.329mmol）和A1-9（50mg，0.198mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（20mg，24%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.41(s,1H),6.63(s,1H),4.51(s,2H),3.87(s,4H),3.74(s,2H),3.19(s,3H),2.86(s,2H),2.35(s,3H),2.15(s,3H).。
所得固体经解析为
实施例6
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A6，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A6-1的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和4-羟基哌啶（650mg，6.39mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=2:1）得一白色固体（400mg，37.5%）。
2）中间体A6-2的合成：
将A6-1（400mg，1.2mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，溶质加入到饱和碳酸氢钠水溶液洗（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得一白色固体（210mg，79%）。
3）产物A6的合成：
A6-2（200mg，0.85mmol），氟化铯（300mg，1.98mmol）和A1-9（80mg，0.31mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（30mg，21%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.47(s,1H),6.66(s,1H),4.53(s,2H),4.43(s,2H),3.40(s,3H),3.31(s,2H),2.89(s,2H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.94(s,2H),1.55(s,2H)。
所得的固体经解析为
实施例7
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A7，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A7-1的合成：
A1-4（1g，3.19mmol）和吗啉（700mg，8.0mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=2:1）得一白色固体（760mg，75%）。
2）中间体A7-2的合成：
将A7-1（700mg，2.3mmol）溶于少量二氯甲烷后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液（3mL），常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，溶质加入到饱和碳酸氢钠水溶液洗（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得一白色固体（434mg，83%）。
3）产物A7的合成：
A6-2（50mg，0.23mmol），氟化铯（300mg，1.98mmol）和A1-9（20mg，0.079mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体（10mg，29%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.52(s,1H),6.69(s,1H),4.56(s,2H),3.91(s,3H),3.78-3.78(m,8H),2.90(s,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H)。
所得的固体经解析为
实施例8
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A8，该化合物的合成方法如下：
1)中间体A8-1的合成：
A1-4（854mg,2.728mmol）和2,6-二甲基哌嗪（950mg,8.333mmol）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=5:1到二氯甲烷:甲醇=10:1）得一白色固体(245mg,26.5%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),4.54(d,J=13.2Hz,2H),4.33(s,2H),3.59(s,2H),2.67(s,2H),2.38-2.29(m,2H),1.97(s,2H),1.41(s,9H),1.06(d,J=6.0Hz,6H)。
2)中间体A8-2的合成：
将A8-1（245mg,0.706mmol）加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液（3mL）,常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一黄色固体(100mg,57.3%)。
3)产物A8的合成：
A8-2(90mg,0.364mmol)、氟化铯（43mg,0.283mmol）和A1-9（31mg,0.123mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(36mg,63.4%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.36(s,1H),6.59(s,1H),4.82-4.59(m,2H),4.48(s,2H),3.84(t,J=5.2Hz,2H),3.08(s,4H),2.82(t,J=6.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),1.50(s,6H)；ESI-MS(m/z):463.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例9
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A9，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A9-1的合成：
A1-4（1g,3.195mmol）和甲胺乙醇溶液（27%-32%,1g）在搅拌下依次溶于乙醇（10mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1到1:1）得一黄色油状物（500mg,59.3%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),4.40(s,2H),4.10(q,J=7.1Hz,1H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),2.97(d,J=5.2Hz,3H),2.73(t,J=5.6Hz,2H),1.47(s,9H)。
2）中间体A9-2的合成：
将A9-1(300mg,1.14mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，在0℃下加入三乙胺(487mg,4.82mmol)，随后逐滴加入甲磺酰氯（360mg,3.16mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液。在0℃下搅拌1小时，减压旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一无色油状物（321mg,82.7%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),4.46(s,2H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),3.43(s,3H),3.40(s,3H),2.82(t,J=5.6Hz,2H),1.41(s,9H)。
3)中间体A9-3的合成：
将A9-2（321mg,0.94mmol）加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一白色固体（76mg,33.5%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),3.99(s,2H),3.45(s,3H),3.42(s,3H),3.24(t,J=6.4Hz,2H),2.89(t,J=5.8Hz,2H)。
4)产物A9的合成：
A9-3(76mg,0.364mmol)、氟化铯（64mg,0.42mmol）和A1-9（53mg,0.21mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体(3mg,3.1%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.47(s,1H),6.66(s,1H),4.62(s,2H),3.88(t,J=5.6Hz,2H),3.47(s,3H),3.44(s,3H),2.97(t,J=5.6Hz,2H),2.35(s,3H),2.15(s,3H)；ESI-MS(m/z):458.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例10
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A10，该化合物的合成方法如下：
1)中间体A10-1的合成：
将吡唑（435mg,6.4mmol）溶于15mL的四氢呋喃中，在0℃下加入氢化钠（80%,221mg,7.36mmol），在室温下搅拌15分钟，再加入A1-4(1g,3.2mmol)，0℃下搅拌1小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭，减压旋去溶剂，加入二氯甲烷（150mL）和水(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯=1:1)得一白色固体(610mg,63.4%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),6.43(s,1H),4.57(s,2H),3.72(t,J=5.8Hz,2H),2.99(t,J=5.6Hz,2H),1.45(s,9H)。
2）中间体A10-2的合成：
将A10-1(610mg,2.03mmol)加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一白色固体(173mg,42.5%)。
3）产物A10的合成：
A10-2(140mg,0.70mmol)、氟化铯（70mg,0.46mmol）和A1-9（59mg,0.23mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水(5mL)，有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(22mg,22.6%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),6.74(s,1H),6.47(s,1H),4.76(s,2H),3.97(s,2H),3.16(s,2H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；ESI-MS(m/z):417.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例11
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A11，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A11-1的合成：
A1-4（625mg,2mmol）和异丙胺（2g,33.9mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（15mL）中，加热至回流，36小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=3:1到1:1）得一黄色固体(365mg,62.6%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),4.75(d,J=7.2Hz,1H),4.35(s,2H),4.04(m,1H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),2.66(s,2H),1.42(s,9H),1.16(d,J=6.4Hz,6H)。
2）中间体A11-2的合成：
将A11-1（365mg,1.25mmol）加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一黄色固体(157mg,65.4%)。
3）产物A11的合成：
A11-2(147mg,0.77mmol)、氟化铯（78mg,0.51mmol）和A1-9（65mg,0.255mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水(5mL)，有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(24mg,22.9%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.43(s,1H),6.64(s,1H),4.93(d,J=7.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.13(m,1H),3.90(s,2H),2.84(t,J=5.6Hz,2H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,6H)；ESI-MS(m/z):408.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例12
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A12，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A12-1的合成：
在封管中将A1-4（1g,3.2mmol）和叔丁胺（1.4g,19.2mmol）依次溶于叔丁醇（15mL）中，加热至80℃，54小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一黄色油状物(130mg,13.3%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),4.98(s,1H),4.37(s,2H),3.65(s,2H),2.68(s,2H),1.45(s,9H),1.39(s,9H)。
2）中间体A12-2的合成：
将A12-1（130mg,0.42mmol）加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一黄色油状物(43mg,52.4%)。
3）产物A12的合成：
A12-2(43mg,0.21mmol)、氟化铯（32mg,0.21mmol）和A1-9（27mg,0.105mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水(5mL)，有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体(15mg,33.3%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),5.15(s,1H),4.51(s,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),2.84(t,J=5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),1.43(s,9H)；ESI-MS(m/z):422.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例13
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A13，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A13-1的合成：
将A1-4（1g,3.2mmol）溶于10mL的苯胺中，加热至100℃，48小时后，冷却至室温，经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=8:1）得一棕色油状物(280mg,26.9%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),4.49(s,2H),3.73(t,J=5.8Hz,2H),2.84(t,J=5.8Hz,2H),1.50(s,9H)。
2）中间体A13-2的合成：
将A13-1（280mg,0.86mmol）加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一棕色固体(140mg,72.2%)。
3）产物A13的合成：
A13-2(80mg,0.35mmol)、氟化铯（81mg,0.53mmol）和A1-9（45mg,0.178mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(26mg,33.1%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.26(d,J=5.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.34(t,J=7.2Hz,2H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.73(s,1H),4.63(s,2H),3.95(s,2H),3.01(t,J=5.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H)；ESI-MS(m/z):442.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例14
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A14，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A14-1的合成：
将A1-3（1g,3.56mmol）加入到3M的氯化氢乙酸乙酯溶液乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，浓缩物加入到饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）和二氯甲烷（20mL）中，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一棕色油状物(600mg,93.2%)。
2）产物A14的合成：
A14-1(480mg,2.65mmol)、氟化铯（808mg,5.32mmol）和A1-9（335mg,1.33mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（7mL）中，加热至120℃，反应12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（100mL）和水(50mL)，有机相用饱和食盐水（50mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色油状物(270mg,50.9%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.48(s,1H),6.70(s,1H),4.67(s,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H),3.01(t,J=5.4Hz,2H),2.56(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；ESI-MS(m/z):397.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例15
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A15，该化合物的合成方法如下：
将A14（320mg,0.81mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，过氧硫酸氢钾（546mg,1.78mmol）溶于2mL的水中。将两溶液合并，在常温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯（100mL）和水(50mL)，有机相用饱和食盐水（50mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色油状物(150mg,43.2%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.44(s,1H),6.74(s,1H),4.87(s,2H),3.97(t,J=5.6Hz,2H),3.35(s,3H),3.22(t,J=5.8Hz,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H)；ESI-MS(m/z):429.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例16
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A16，该化合物的合成方法如下：
将A15（40mg,0.093mmol）和环丙基甲基胺（14mg,0.197mmol）溶于2mL的叔丁醇中，加热至80℃，反应过夜，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(15.2mg,38.9%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),6.64(s,1H),5.16(t,J=6.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.89(t,J=5.0Hz,2H),3.25(t,J=6.2Hz,2H),2.86(t,J=5.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),1.07(m,1H),0.51(d,J=7.6Hz,2H),0.24(d,J=4.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z):420.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例17
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A17，该化合物的合成方法如下：
将A15（44mg,0.103mmol）和3-吡咯烷醇（36mg,0.414mmol）溶于2mL的叔丁醇中，加热至80℃，反应过夜，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一无色油状物(7.4mg,16.5%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.42(s,1H),6.64(s,1H),4.57(s,1H),4.51(s,2H),3.89(t,J=5.2Hz,2H),3.73-3.62(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),2.13-2.01(m,2H)；ESI-MS(m/z):436.8[M+1]+。
所得的油状物经解析为
实施例18
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A18，该化合物的合成方法如下：
将A15（40mg,0.093mmol）和乙醇钠（19mg,0.279mmol）溶于2mL的乙醇中，在0℃下反应1小时，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体(20mg,54.3%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.43(s,1H),6.67(s,1H),4.64(s,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.98(t,J=5.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):395.9[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例19
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A19，该化合物的合成方法如下：
将A15(40mg,0.093mmol)，4-甲氧基哌啶盐酸盐（29mg,0.186mmol）和三乙胺（21mg,0.205mmol）溶于2mL的叔丁醇中，加热至80℃，反应过夜，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一无色油状物(7.5mg,17.4%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.44(s,1H),6.65(s,1H),4.52(s,2H),4.32(d,J=6.0Hz,2H),3.90(s,2H),3.45(m,1H),3.40(s,3H),3.38-3.34(m,2H),2.87(s,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.93-1.93(m,2H),1.61-1.54(m,2H)；ESI-MS(m/z):464.8[M+1]+。
所得的油状物图谱解析为
实施例20
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A20，该化合物的合成方法如下：
在0℃下将氢化钠（80%,9mg,0.28mmol）加入到5mL的异丙醇中，保持0℃反应15分钟，再将A15（40mg,0.093mmol）加入到反应液中，保持0℃反应2h，加饱和氯化铵溶液淬灭，减压旋去溶剂，浓缩物用乙酸乙酯稀释，家饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩，经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一无色油状物(18mg,47.4%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.43(s,1H),6.68(s,1H),5.26(m,1H),4.64(s,2H),3.91(s,2H),2.98(s,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.38(d,J=4.4Hz,6H)；ESI-MS(m/z):409.8[M+1]+。
所得的油状物图谱解析为
实施例21
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A21，该化合物的合成方法如下：
将A15（44mg,0.10mmol）和环戊胺（27mg,0.31mmol）溶于2mL的叔丁醇中，加热至80℃，反应过夜，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(4.2mg,9.4%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.40(s,1H),6.62(s,1H),5.13(d,J=8.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.23(m,1H),3.87(t,J=5.8Hz,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),2.35(s,3H),2.15(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.70-1.61(m,4H),1.48-1.41(m,2H)；ESI-MS(m/z):434.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例22
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A22，该化合物的合成方法如下：
将环戊醇（27mg,0.31mmol）加入到2mL的四氢呋喃中，在0℃下加入氢化钠（80%,10mg,0.33mmol），保持0℃反应15分钟，再将A15（43mg,0.10mmol）加入到反应液中，保持0℃反应2h，用饱和氯化铵溶液淬灭，减压旋去溶剂，加水30mL，用乙酸乙酯（30mL×3）进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一无色油状物(2.3mg,5.2%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.28(s,1H),8.25(s,1H),7.44(s,1H),6.68(s,1H),5.41(m,1H),4.65(s,2H),3.92(t,J=5.0Hz,2H),2.99(t,J=5.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.88(s,2H),1.63(s,4H)；ESI-MS(m/z):435.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例23
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A23，该化合物的合成方法如下：
将A15(42mg,0.098mmol)，3-羟基吖丁啶盐酸盐（55mg,0.5mmol）和三乙胺（60mg,0.205mmol）溶于2mL的叔丁醇中，加热至80℃，反应过夜，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一无色油状物（6.9mg,16.8%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),4.86-4.67(m,1H),4.54(s,2H),4.39(t,J=8.0Hz,2H),3.99-3.96(m,2H),3.90(t,J=5.6Hz,2H),2.90(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H)；ESI-MS(m/z):422.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例24
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A24，该化合物的合成方法如下：
将环丙基甲醇（72mg,1mmol）加入到2mL的四氢呋喃中，在0℃下加入氢化钠（80%,33mg,1.1mmol），保持0℃反应15分钟，再将A15（44mg,0.103mmol）加入到反应液中，常温反应3h，用饱和氯化铵溶液淬灭，减压旋去溶剂，加水30mL，用乙酸乙酯（30mL×3）进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一无色油状物(2.8mg,6.5%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.44(s,1H),6.68(s,1H),4.65(s,2H),4.18(d,J=7.6Hz,2H),3.92(t,J=4.6Hz,2H),2.99(t,J=5.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.32(m,1H),0.61(d,J=7.2Hz,2H),0.37(d,J=4.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z):421.9[M+1]+。
所得的油状物图谱解析为
实施例25
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A25，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A25-1的合成：
4-叔丁氧羰基哌啶酮（1g,5.0mmol）溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温到-78℃，二异丙基胺基锂（3mL,6.0mmol）在此温度下滴加到上述溶液中；30分钟后，碘甲烷（852mg,6.0mmol）在-78℃下加入，反应在室温下继续搅拌3小时。用饱和的氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯（20mL）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1）得一无色油状液体（500mg,45.5%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.11(m,1H),3.71(m,1H),3.23(m,1H),2.81(brs,1H),2.47(m,3H),1.47(s,9H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。
2）中间体A25-2的合成：
将A25-1（200mg,0.94mmol）溶2毫升N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加毕，80℃反应12小时。冷却至室温，旋蒸得一橙色粗产物直接投下一步反应。常温下，将硫酸半甲硫脲（88mg,0.47mmol）和乙醇钠（64mg,0.94mmol）溶于4毫升乙醇中，搅拌半小时后，加入上步合成的橙色粗产物的乙醇溶液1毫升，回流12h，冷却至室温，减压蒸馏，浓缩物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤后，减压蒸干，经柱层析精制（流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:5）得一橙色油状物(100mg,36%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s,1H),3.75-3.70(m,3H),3.49(m,1H),2.94(m,1H),2.56(s,3H),1.41(s,9H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
3）中间体A25-3的合成：
将A25-2（900mg，3.1mmol）溶于3M乙酸乙酯溶液（10mL），常温搅拌3小时，过滤。滤饼溶于水用饱和碳酸钠水溶液调PH=7.0，溶液用反相制备色谱纯化得到黄色固体（450mg,74%）直接用于下一步。
4）产物A25的合成：
A25-3(450mg,2.3mmol)，氟化铯（700mg,4.6mmol）和A1-9（580mg,2.3mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（2.5mL）中，加热至120℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（20mL）和水（10mL），有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(450mg,48%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.44(s,1H),6.67(s,1H),4.63(m,2H),3.99(m,1H),3.58(m,1H),3.12(m,1H),2.57(s,3H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.38(d,J=5.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z):411.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例26
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A26，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A26-1的合成：
将A25（50mg,0.12mmol）溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，在冰水浴中加入过硫酸氢钾（72mg,0.24mmol），反应在室温下继续搅拌16小时，过滤除去不容物，滤液浓缩过柱（二氯甲烷:甲醇=50:1）纯化得到产物（10mg,19%）。
2）化合物A26的合成：
A26-1（20mg,0.045mmol）和环丙胺（5.1mg,0.09mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（1mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为二氯甲烷:甲醇=50:1）得一黄色固体(8mg，42%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),5.21(s,1H),4.53(s,2H),3.92(m,1H),3.59(m,1H),2.95(m,1H),2.21(m,1H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),0.87-079(m,2H),0.58-0.52(m,2H)；ESI-MS(m/z):443.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例27
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A27，该化合物的合成方法如下：
A26-1（20mg,0.045mmol）和2,6-二甲基哌嗪（10.3mg,0.09mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（1mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为二氯甲烷:甲醇=50:1）得一黄色固体(7mg,32.5%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.44(s,1H),6.64(s,1H),4.73(m,2H),4.53(m,2H),4.01(m,1H),3.52(m,1H),3.01(br,3H),2.71(br,2H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.35-1.26(m,9H)；ESI-MS(m/z):477.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例28
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A28，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A28-1的合成：
将A25-2（2g,6.8mmol）溶于0℃的20毫升二氯甲烷中后，边搅拌边缓慢加入间氯过氧苯甲酸(75%,3.16g,13.6mmol)，常温搅拌12小时后，加入碳酸氢钠(5mL)和硫代硫酸钠的饱和水溶液(5mL)，常温搅拌30分钟，有机相减压蒸馏浓缩，经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=3:1）得一白色固体（1.5g,67%）。
2）中间体A28-2的合成：
A28-1（250mg,0.76mmol）和四氢吡咯（216mg,3.04mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（2mL）中，加热至回流，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体（190mg,78%）。
3）中间体A28-3的合成：
将A28-2（190mg,0.6mmol）溶于3M乙酸乙酯溶液(10mL)，常温搅拌3小时，过滤。滤饼溶于水用饱和碳酸钠水溶液调PH=7.0，溶液用反相制备色谱纯化得到黄色固体（110mg,84%）直接用于下一步。
4）产物A28的合成：
A28-3(67mg,0.31mmol)，氟化铯（96mg,0.63mmol）和A1-9（78mg,0.31mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体(50mg,37%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.46(s,1H),6.66(s,1H),4.54(s,2H),4.02(m,1H),3.61-3.58(m,5H),3.05(m,1H),2.41(s,3H),2.11(s,3H),2.01-1.99(m,4H),1.37(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z):434.9[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例29
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A30，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A30-1的合成：
4-叔丁氧羰基哌啶酮（1g,5.0mmol）溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下降温到零度，氢化钠（80%,332mg,11mmol）在此温度下滴加到上述溶液中；30分钟后，碘甲烷（1.56g,11mmol）在零度下加入，反应在室温下继续搅拌3小时。用饱和的氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯（20mL）萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1）得一无色油状液体(600mg,53%)。
2）中间体A30-2的合成：
将A30-1（7g,31mmol）溶50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.4g,62mmol)，加入完成后，80℃反应12小时。冷却至室温，旋蒸得一橙色粗产物直接投下一步反应。常温下，将硫酸半甲硫脲（4.3g,15.4mmol）和乙醇钠（2.1g,31mmol）溶于80毫升乙醇中，搅拌半小时后，加入上步合成的橙色粗产物的乙醇溶液20毫升，回流12h，冷却至室温，减压蒸馏，浓缩物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤后，减压蒸干，经柱层析精制（流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:5）得一无色油状物(6g,62%)。
3）中间体A30-3的合成：
将A30-2（200mg,0.64mmol）溶于3M乙酸乙酯溶液(5mL)，常温搅拌3小时，过滤。滤饼溶于水用饱和碳酸钠水溶液调PH=7.0，溶液用反相制备色谱纯化得到黄色固体（110mg,82.5%）直接用于下一步。
4）产物A30的合成：
A30-3(106mg,0.51mmol)，氟化铯（156mg,1.02mmol）和A1-9（129mg,0.51mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（20mL）和水（10mL），有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(62mg,29%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),7.45(s,1H),6.68(s,1H),4.62(s,2H),3.68(s,2H),2.57(s,3H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),1.34(s,6H)；ESI-MS(m/z):425.8[M+1]+。
所得固体经解析为
实施例30
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A31，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A31-1的合成：
将A30-2（5g,16mmol）溶于0℃的100毫升二氯甲烷中后，边搅拌边缓慢加入间氯过氧苯甲酸(85%,5.6g,32mmol)，常温搅拌12小时后，加入碳酸氢钠(20mL)和硫代硫酸钠的饱和水溶液(20mL)，常温搅拌30分钟，有机相减压蒸馏浓缩，经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=3:1）得一白色固体(2.5g,46%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s,1H),4.74(s,2H),3.56(s,2H),3.41(s,3H),1.50(s,9H),1.40(s,6H)。
2）中间体A31-2的合成：
A31-1（400mg,1.2mmol）和环丙胺（342mg,5mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（2mL）中，加热90℃，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体(300mg,79%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s,1H),4.47(s,2H),3.44(s,2H),2.74(m,1H),1.49(s,9H),1.25(s,6H),0.79(m,2H),0.52(m,2H)。
3）中间体A31-3的合成：
将A31-2（300mg,0.94mmol）溶于3M乙酸乙酯溶液（10mL），常温搅拌3小时，过滤。滤饼溶于水用饱和碳酸钠水溶液调PH=7.0，溶液用反相制备色谱纯化得到黄色固体（200mg,97%）直接用于下一步。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s,1H),5.17(s,1H),3.86(s,2H),2.89(s,2H),2.73(m,1H),1.25(s,6H),0.75(m,2H),0.53(m,2H)。
4）产物A31的合成：
A31-3(111mg,0.51mmol)，氟化铯（156mg,1.02mmol）和A1-9（129mg,0.51mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（20mL）和水(10mL)，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(60mg,27%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.44(s,1H),6.64(s,1H),5.38(s,1H),4.53(s，2H)，3.65(s，2H)，2.68(m,1H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.30(s,6H),0.81(m,2H),0.55(m,2H)；ESI-MS(m/z):434.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例31
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A32，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A32-1的合成：
A31-1（150mg,0.44mmol）和四氢吡咯（156mg,2.2mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（2mL）中，加热90℃，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为石油醚:乙酸乙酯=4:1）得一白色固体(110mg,75%)。
2）中间体A32-2的合成：
将A32-1（110mg,0.33mmol）溶于3M乙酸乙酯溶液（5mL），常温搅拌3小时，过滤。滤饼溶于水用饱和碳酸钠水溶液调PH=7.0，溶液用反相制备色谱纯化得到白色固体（60mg,78%）直接用于下一步。
3）产物A32的合成：
A32-2(47.6mg,0.21mmol)，氟化铯（64mg,0.42mmol）和A1-9（54mg,0.21mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（10mL）和水（5mL），有机相用饱和食盐水（5mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一黄色固体(30mg,32%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.43(s,1H),6.63(s,1H),4.50(s,2H),3.66(brs，2H),3.58(br,4H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.98(m,4H),1.31(s,6H)；ESI-MS(m/z):448.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例32
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A33，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A33-1的合成：
A31-1（400mg,1.2mmol）和2,6-二甲基哌嗪（399mg,3.6mmol）在搅拌下依次溶于叔丁醇（2mL）中，加热90℃，12小时后，冷却至室温，减压旋去溶剂，浓缩物经柱层析精制（流动相为二氯甲烷:甲醇=25:1）得一白色固体(240mg,53%)。
2）中间体A33-2的合成：
将A33-1（240mg,0.64mmol）溶于3M乙酸乙酯溶液(10mL)，常温搅拌3小时，过滤。滤饼溶于水用饱和碳酸钠水溶液调PH=7.0，溶液用反相制备色谱纯化得到黄色固体（130mg,74%）直接用于下一步。
3）产物A33的合成：
A33-2(130mg,0.47mmol)，氟化铯（156mg,1.02mmol）和A1-9（129mg,0.51mmol）分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜（1mL）中，加热至120℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（20mL）和水(10mL)，有机相用饱和食盐水（10mL）洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:25）得一黄色固体(65mg,28%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.44(s,1H),6.64(s,1H),4.80-4.77(m,2H),4.53(br,2H),3.66(s,2H),3.14(br,2H),2.89(m,2H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.47(d,J=5.2Hz,6H),1.31(s,6H)；ESI-MS(m/z):491.8[M+1]+。
所得的固体图谱解析为
实施例33
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A35，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A1-2的合成：
将4-叔丁氧羰基哌啶酮(2g,10.1mmol)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(18g,151.5mmol)搅拌，90℃反应12小时。冷却至室温，加入到乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)中，有机相用饱和食盐水(50mL)洗两次，无水硫酸钠干燥过滤，旋蒸得一橙色粗产物(3.10g)直接投下一步反应。
2）中间体A35-1的合成：
常温下，将盐酸胍(1.92g,20.1mmol)和乙醇钠(1.37g,20.1mmol)溶于乙醇(20mL)中，搅拌半小时后，加入上步合成的中间体A1-2(3.10g,12.2mmol)，回流过夜反应。冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤后，减压蒸干，经柱层析精制(流动相为乙酸乙酯:石油醚=2:1)得一橙色油状物(750mg,25%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),4.95(s,2H),4.44(s,2H),3.69(t,J=5.8Hz,2H),2.75(t,J=5.4Hz,2H),1.49(s,9H)。
3）中间体A35-2的合成：
将A35-1(750mg,3.0mmol)溶于3M的乙酸乙酯后，加入氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液(5mL),常温搅拌3小时，减压旋去溶剂，溶质加入到饱和碳酸氢钠水溶液中(5mL)和二氯甲烷中(20mL)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋干得一白色固体(350mg,78%)。
4）产物A35的合成：
A35-2(50mg,0.3mmol)，氟化铯(125mg,0.8mmol)和A1-9(127mg,0.5mmol)分别在搅拌条件下溶于二甲亚砜(1mL)中，加热至120℃，反应36小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制(流动相为二氯甲烷:甲醇=50:1)得一黄色固体(80mg,66%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.23(s,2H),8.10(s,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),4.94(s,2H),4.56(s,2H),3.90(t,J=5.8Hz,2H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,3H)；ESI-MS(m/z):366.8[M+1]+。
所得的固体经解析为
实施例34
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A37，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A37-1的合成：
将2,5-二氯-4-硼酸吡啶（671mg,3.5mmol）和5-甲基-2-溴吡啶（500mg,2.9mmol）加入到5毫升二氧六环和2毫升水的混合液中，然后加入Pd(dppf)Cl2（212mg,0.29mmol）和三水磷酸钾(1.16g,4.35mmol)，反应体系用氮气交换三次，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入10毫升水过滤，滤液用二氯甲烷（10mL）萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液旋干过柱（石油醚:乙酸乙酯=50:1）得到白色固体(100mg,15%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.47(s,1H),7.69-7.63(m,3H),2.44(s,3H)。
2）产物A37的合成：
分别将A37-1(30mg,0.13mmol)，A3-2（24mg,0.13mmol）和CSF（38mg,0.25mmol）溶于1mL二甲亚砜中，加热至120℃，反应24h，冷至室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为二氯甲烷:甲醇=50:1)，得一黄色固体(20mg,39%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),7.64-7.59(m,2H),6.96(s,1H),5.82(brs,1H),4.58(s,2H),3.92(t,J=5.6Hz,2H),2.88(t,J=5.6Hz,2H),2.77(brs,1H),2.42(s,3H),0.81(s,2H),0.54(s,2H)；ESI-MS(m/z):392.8[M+1]+。
所得固体经解析为
实施例35
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A38，该化合物的合成方法如下：
1)中间体A38-1的合成
在一25mL的三颈瓶中，分别加入2-溴-3-甲基吡啶(500mg,2.82mmol)，A1-8(700mg,3.64mmol)，K3PO4·3H2O(1.50g,5.64mmol)，Pd(dppf)Cl2(103mg,0.140mmol)和1,4-二氧六环/水(7:1,10mL)，用氮气置换三次后，加热至100℃，反应16h，冷至室温，过滤，滤液旋干，用柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯=20:1)，得一白色固体(40mg,6%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=4.4Hz,1H),8.48(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.33-7.31(m,1H),2.20(s,3H)。
2)产物A38的合成
分别将A38-1(40mg,0.17mmol)，A3-2（50mg,0.26mmol）和CSF（64mg,0.43mmol）溶于1mL二甲亚砜中，加热至120℃，反应12h，冷至室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得一黄色固体(2mg,3%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=4.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),5.28(s,1H),4.56(s,2H),3.99-3.83(m,2H),2.89(t,J=11.2Hz,2H),2.83-2.73(m,1H),2.21(s,3H),0.85-0.78(m,2H),0.59-0.48(m,2H)；ESI-MS(m/z):392.8[M+1]+。
所得的固体经解析为
实施例36
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A39，该化合物的合成方法如下：
1）中间体A39-1的合成：
将2,5-二氯-4-硼酸吡啶（550mg,2.9mmol）和2-溴喹啉（500mg,2.3mmol）加入到2.4毫升2N碳酸钾溶液、5毫升乙醇和5毫升甲苯的混合液中，然后加入四三苯基膦钯(275mg,0.24mmol)，反应体系用氮气交换三次，封管加热至105℃。反应液冷却到室温，加入10毫升水过滤，滤液用二氯甲烷（10mL）萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液旋干过柱（石油醚:乙酸乙酯=25:1）得到白色固体(210mg,32%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,H),7.81-7.79(m,2H),7.76(s,1H),7.66(t,J=7.2Hz,1H)。
2）产物A39的合成：
分别将A39-1(40mg,0.15mmol)，A3-2（37mg,0.15mmol）和CSF（44mg,0.29mmol）溶于1mL二甲亚砜中，加热至120℃，反应24h，冷至室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制（流动相为二氯甲烷:甲醇=50:1），得一浅黄色固体（20mg,32%）。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.14-8.12(m,2H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),6.97(s,1H),5.39(brs,1H),4.54(s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.69(brs,1H),0.76-0.74(m,2H),0.46(s,2H)；ESI-MS(m/z):428.8[M+1]+。
所得固体经解析为
实施例37
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A40，该化合物的合成方法如下：
1)中间体A40-1的合成
在一25mL的三颈瓶中，分别加入2-溴吡啶(100mg,0.63mmol)，A1-8(240mg,1.25mmol)，K2CO3(175mg,1.27mmol)，Pd(dppf)Cl2（50mg,0.068mmol）和乙二醇二甲醚/水(7:1，5mL)，用氮气置换三次后，加热至90℃，反应4h，冷至室温，过滤，滤液旋干，用柱层析精制(流动相为石油醚:二氯甲烷=2:1)，得一白色固体(45mg,32%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=4.4Hz,1H),8.48(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.42-7.39(m,1H)。
2)产物A40的合成
分别将A40-1(45mg,0.20mmol)，A3-2(60mg,0.32mmol)和CSF（100mg,0.67mmol）溶于1mL二甲亚砜中，加热至120℃，反应12h，冷至室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得一黄色固体(8mg,14%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J=4.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),6.97(s,1H),5.24(s,1H),4.59(s,2H),3.94(t,J=11.6Hz,2H),2.89(t,J=11.6Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),0.85-0.80(m,2H),0.55-0.52(m,2H)；ESI-MS(m/z):378.8[M+1]+。
所得固体经解析为
实施例38
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A41，该化合物的合成方法如下：
1)中间体A41-1的合成
在一25mL的三颈瓶中，分别加入2-溴-5-三氟甲基吡啶(100mg,0.44mmol)，A1-8(150mg,0.78mmol)，K3PO4·3H2O(230mg,0.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(32mg,0.044mmol)和四氢呋喃/水(7:1,5mL)，用氮气置换三次后，加热至60℃，反应16h，冷至室温，过滤，滤液旋干，用柱层析精制（流动相为石油醚:二氯甲烷=3:2），得一白色固体(43mg,33%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H)。
2)产物A41的的合成
分别将A41-1(43mg,0.15mmol)，A3-2（40mg,0.21mmol）和CSF（70mg,0.47mmol）溶于1mL二甲亚砜中，加热至120℃，反应12h，冷至室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥旋干，溶质用柱层析精制(流动相为石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得一黄色固体(11mg,17%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.75-8.71(m,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),6.96(s,1H),5.48(brs,1H),4.60(s,2H),3.95(t,J=12.0Hz,2H),2.92(t,J=12.0Hz,2H),2.78-2.77(m,1H),0.85-0.81(m,2H),0.56-0.53(m,2H)；ESI-MS(m/z):446.8[M+1]+。
所得固体经图谱解析为
实施例39
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A45，该化合物的合成方法如下：
将A35(50mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)后加入N,N-二异丙基乙胺(53mg,0.4mmol)，在搅拌条件下加入氯甲酸乙酯(18mg,0.2mmol)，加热至100℃，过夜反应。冷却至室温，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL),有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制(流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:1到3:1)，得一黄色固体(20mg,33%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),6.68(s,1H),4.66(s,2H),4.28(m,2H),3.93(s,2H),3.02(s,2H),2.38(s,3H),2.17(s,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。
所得的固体图谱解析为
实施例40
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A46，该化合物的合成方法如下：
将A35(50mg,0.1mmol)与氢化钠(33mg,1.4mmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)后搅拌30分钟，在搅拌条件下加入异氰酸乙酯(48.5mg,0.7mmol)。在常温下过夜反应后，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制(流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:1到3:1)得一黄色固体(15mg,25%)。其化学位移如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),8.25(s,1H),7.45(s,1H),7.30(s,1H),6.69(s,1H),4.65(s,2H),3.93(s,2H),3.41(t,J=6.4Hz,2H),2.98(d,J=2.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.18(s,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。
所得的固体图谱解析为
实施例41
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A47，该化合物的合成方法如下：
将A35(50mg,0.1mmol)与氢化钠(8mg,0.7mmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)后搅拌30分钟，在搅拌条件下加入异氰酸异丙酯(58.10mg,0.3mmol)。在常温下过夜反应后，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL),有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制(流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:1到3:1)得一黄色固体(11mg,17%)。其化学位移如下：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),6.68(s,1H),4.64(s,2H),4.08(m,1H),3.93(t,J=5.7Hz,2H),2.96(t,J=5.4Hz,2H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.26(d,J=3Hz,6H)。
所得的固体图谱解析为
实施例42
本实施例提供一种抗肿瘤化合物A49，该化合物的合成方法如下：
将A35(50mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)后加入N,N-二异丙基乙胺(88.11mg,0.7mmol)，在搅拌条件下加入三甲基乙酰氯(49.43mg,0.4mmol)，加热至100℃，过夜反应。冷却至室温，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL),有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋去溶剂，溶质经柱层析精制(流动相为乙酸乙酯:石油醚=1:1到3:1)得一黄色固体(20mg,32%)。其化学位移如下：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.43(s,1H),6.68(s,1H),4.67(s,2H),3.93(t,J=5.7Hz,2H),3.04(t,J=5.8Hz,2H),2.38(s,3H),2.17(s,3H),1.33(s,9H)。
所得的固体图谱解析为
实施例43
本实施例对实施例1-42所得的化合物进行生物测试，验证所得化合物对刺猬通路Hedgehog(Hh)的阻断效果。
NIH3T3细胞是在含有10%FBS(Hyclone)的DMEM(11965,Gibico)中培养的。GRE-萤火虫荧光素质粒是经由放大八倍的细胞转录因子GLI-1响应元素植入MCS中获得。单克隆是经过重组苏尼克刺猬通路蛋白和小分子激动剂SAG验证的。被验证的精选克隆用于检测刺猬通路信号。
表达GRE-萤火虫素的NIH3T3细胞是在完整的培养液中维持的。当需要做分析检测时，细胞被加到96孔板中，最终每孔含细胞约一万五千。96孔板在被培养48小时。被检测化合物由DMSO和检测缓冲液被序列稀释。10nMSAG作为刺猬通路激动剂。随后100微升包含有被测化合物和激动剂的分析缓冲液小心加入到含有细胞中96孔板中，并在37摄氏度培养48小时。
在培养48小时后，40微升萤火虫荧光素酶被加入到每一个孔中。96孔板在室温下轻摇5分钟。发光信号由读板器记录。化合物的活性通过其对发光信号的阻断计算而出。
本实施例的依照上述的NIH3T3-GRE-Luc荧光素酶报告基因检测实验，选取小分子SMO拮抗剂GDC-0449为对照药物，对实施例1～42中所得的化合物的生物活性进行测定，实验结果如下表所示，实验结果表明，其中一些化合物的IC50优于对照药物。
由上述实施例可见，本发明实施例的抗肿瘤化合物通过阻断跨膜蛋白受体SMO，能够阻断刺猬通路Hedgehog，从而抑制细胞异常增长，阻断肿瘤细胞转移再生。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体结构，具有通式I所示的结构：
其中，R1，R2，分别独立选自：氢原子、C1-3烷基，或连接关环成苯环；R3，R4，分别独立选自：氢原子、C1-3烷基；所述烷基上的氢可被1-3个卤素取代；
R5，R6，分别独立选自：氢原子、C1-3烷基；
R7为OR8、SR8、SO2R8、NR9R10、含有1-2个选自N、O的杂原子的C3-5杂环、含有1-2个选自N、O的杂原子的五元杂芳环；其中，R8为C1-5烷基、C3-6环烷基，R9，R10分别独立选自氢原子、C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基、含有1-2个选自N、O、S的杂原子的杂芳基、C1-6酰基、C1-6脲基、C1-6氧代脲基、C1-6磺酰基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳环、杂环都可以任选地被1-3个选自羟基、C1-5烷氧基、C1-5烷基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其包括下列化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体：
3.根据权利要求1所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于：所述R7为下列取代基的任意一种：
4.一种抗肿瘤的药物组合物，包含权利要求1所述的具有式（Ⅰ）结构的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体结构中的至少两种化合物组成的组合。
5.一种抗肿瘤药物的联合应用组合物，该联合应用组合物是权利要求1-4所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物及其药物组合物分别与顺铂、紫杉醇、喜树碱、曲妥珠单抗、格列卫、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
6.一种权利要求1-5所述的具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物、抗肿瘤的药物组合物或抗肿瘤药物的联合应用组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括肝癌，肺癌，直肠癌，子宫颈癌，胰脏癌，乳癌，胃癌，口腔癌，食管癌，鼻咽癌，皮肤癌，骨癌，肾癌和血癌中的一种或几种的组合。
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