CN101795689B - 苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法 - Google Patents

苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法 Download PDF

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Abstract

在一方面中，本发明涉及包括苯甲酰胺衍生物和环状苯甲酰胺衍生物的化合物，所述化合物可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正性变构调节剂；用于制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的药物组合物；和使用所述化合物和组合物治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症的方法。本摘要意图作为用于在特定领域搜索的目的的扫描工具并且不意图限制本发明。

Description

苯甲酰胺mGluR5正性变构调节剂和制备与使用所述调节剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年6月3日提交的美国申请第60/941,686号和2007年11月2日提交的美国申请第60/985,041号的权益，以上申请在此以其整体通过引用并入。
致谢
本发明是在美国国立卫生研究院授予的NIH/NIMH R01 MH062646和F32 NS049865补助金下由政府支持完成的。
背景
L-谷氨酸，在中枢神经系统中最普遍存在的神经递质，在大量生理过程中起作用。依赖谷氨酸的刺激受体被分为两个主要的组。第一主要组形成配体控制的离子通道。第二主要组是代谢型谷氨酸受体(mGluR)，属于G-蛋白-偶联受体家族。包括mGluR5的代谢型谷氨酸受体已经涉及大范围的生物功能，表明mGluR5受体在哺乳动物中的多种疾病过程中的潜在作用。代谢型谷氨酸受体可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍(glutamate dysfunction)有关的急性和/或慢性的神经和/或精神病症，诸如精神病、精神分裂症、年龄相关的认知下降及类似疾病。
选择性的正性变构调节剂是不通过其自身直接活化受体的化合物，但结合这些化合物增加谷氨酸位点激动剂在其细胞外N端结合位点的亲和力。因此，正性变构调节(增强)是改善合适的生理受体活化的有吸引力的机制。
不幸地，对于mGluR5受体缺乏选择性的正性变构调节剂。此外，常规mGluR5受体调节剂通常缺乏满意的水溶性并且表现出差的口服生物利用度。因此存在对克服这些缺陷并且有效提供用于mGluR5受体的选择性正性变构调节剂的方法和组合物的需要。
概述
根据本发明的目的，如在本文中实施并广泛描述的，本发明在一方面中涉及可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正性变构调节剂(即增强剂)的化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症的方法。
公开了用于治疗哺乳动物病症的方法，该方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效治疗所述哺乳动物病症的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺(carboxamide)、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
还公开了用于增强哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的方法，该方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；并且其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
还公开了用于哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的方法，该方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效显示哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
还公开了用于改善哺乳动物中的认知的方法，该方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效改善哺乳动物中的认知的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
还公开了用于治疗哺乳动物病症的方法，该方法包括将至少一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效治疗所述哺乳动物病症的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4包括独立地以氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基存在的1个、2个或3个取代基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；并且其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；并且其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和低级烷基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
还公开了这样的化合物，所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加，所述化合物包括：具有以下结构的异吲哚啉-1-酮衍生物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基；具有以下结构的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物：
其中R1是氢或选自可选择地取代的C1-C12烷基、可选择地取代的C1-C12杂烷基、可选择地取代的C3-C12环烷基或可选择地取代的C3-C12杂环烷基，条件是R1不包含硅；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基，并且条件是如果R1是甲基，则R5是含有4至14个碳原子的有机自由基；具有以下结构的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基；具有以下结构的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是R5不包含三苯基胺残基或苯甲脒(benzimidamide)残基；或具有以下结构的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是2、3或4；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，其中Y1选自N和C-R4；其中Y2选自N和C-H；其中每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫羟、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
还公开了包含治疗有效量的至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
还公开了用于制备公开的化合物的方法。
还公开了公开的方法的产品。
还公开了用于制造用于增强哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的药物的方法，该方法包括将至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物与药学上可接受的载体结合。
还公开了公开的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物增强哺乳动物中的mGluR5响应的用途。
虽然本发明的方面可在特定的法定类别(statutory class)(例如系统法定类别)中描述和要求保护，但这仅是为了方便并且本领域技术人员将理解本发明的每个方面可在任何法定类别中描述和要求保护。除非另外说明，决不意图本文提出的任何方法或方面被解释为要求其步骤以特定顺序进行。因此，当方法权利要求在权利要求书或说明书中没有特别说明步骤应当被限制为特定的顺序时，决不意图以任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非表达的解释基础，包括关于步骤安排或操作流程的逻辑事项、源自语法组织或标点符号的普通含义、或说明书中描述的方面的数目或类型。
附图简述
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图说明了若干方面并连同说明书一起用于解释本发明的原理。
图1显示NMDA受体的示意图。
图2显示说明mGluR5的活化增强NMDA受体功能的示意图。
图3说明mGluR5的变构调节。
图4显示作为有效且选择性的mGluR5增强剂的、在抗精神病活性的啮齿动物行为模型中具有适当功效的CDPPB。
图5显示作为激动剂、增强剂和拮抗剂的化合物的类别。
图6显示说明候选物的最优化的示意图。
图7将对[3H]甲氧基PEPy的替换制成表格并显示了以不同亲和力结合至MPEP位点。
图8显示(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮(化合物VU13)的体内功效。
图9显示(4-羟基-4-丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮(化合物VU60)的体内功效。
图10显示(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮(化合物VU14/C104B2)的体内功效。
图11显示通过ADX47273在新物体识别(NOR)范例中的认知改善。
图12显示VU000067对苯异丙胺诱导的多动(雄性Sprague-Dawley大鼠-200-225克；N＝4/治疗组；VU000067预治疗30min腹膜内)的功效。
图13显示VU000098对苯异丙胺诱导的多动(雄性Sprague-Dawley大鼠-200-225克；N＝4/治疗组；VU000098预治疗30min腹膜内)的功效。
图14显示VU000069对苯异丙胺诱导的多动(雄性Sprague-Dawley大鼠-200-225克；N＝4/治疗组；VU000069预治疗30min腹膜内)的功效。
图15显示在临床前抗精神病模型中具有体内活性的mGluR5PAM的化学结构。
图16显示CDPPB和ADX47273对苯异丙胺诱导的多动的逆转。
图17显示VU00013和VU000067对苯异丙胺诱导的多动的逆转。
图18显示CDPPD对苯异丙胺诱导的前脉冲抑制(PPI)的逆转。
图19显示ADX47273对苯异丙胺诱导的前脉冲抑制(PPI)的逆转。
图20显示在不存在和存在结构上不同的两种mGluR5PAM(VU29(上图)和ADX47273(下图))的情况下对突触施加刺激后突触连接强度的增加。
本发明另外的优势将在以下详述中部分提出，并且部分将根据详述而明显或可通过本发明的实施而认识到。本发明的优势将通过所附权利要求书中特别指出的元素及结合而实现并获得。应当理解前述的一般描述和以下的详细描述仅为示例性的和说明性的并对所要求保护的本发明不是限制性的。
详述
通过参考以下本发明的详细描述和其中包含的实施例能够更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、系统、设备和/或方法之前，应当理解它们不被限制为特定的合成方法(除非另外说明)或特定的试剂(除非另外说明)，因此当然可以改变。还应当理解本文使用的术语仅是为了描述特定的方面并不意图限制。虽然与本文所描述的类似或等价的任何方法和材料可用于本发明的实施或测试，但现将描述示例性方法和材料。
本文提及的所有出版物在此通过引用并入以公开和描述这些出版物所引用的方法和/或材料。本文讨论的出版物仅对于其公开在本申请的申请日之前而提供。本文没有什么应当被解释为承认本发明没有权利由于在先发明而在这样的出版物之前。此外，本文提供的公布日期可能与实际公布日期不同，这可能需要单独确认。
A.定义
如在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括多个所指事物，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如，提及“一个官能团”、“一个烷基”或“一个残基”包括两个或更多个这样的官能团、烷基或残基及类似物的混合物。
范围在本文中可以表达为从“约”一个特定的值和/或至“约”另一特定的值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个特定的值和/或至另一特定的值。类似地，当数值以近似值表达时，通过使用先行词“约”，其将被理解为所述特定的值形成另一方面。其还将被理解为每个范围的终点与另一终点相关和独立于另一终点都是有效的。还应当理解本文公开了许多的值并且每个值在本文中除了该值自身也以“约”该特定的值公开。例如，如果公开了值“10”，则“约10”也被公开。还应当理解在两个特定的单元(unit)之间的每个单元也被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、13和14也被公开。
如在说明书和结论性权利要求书中使用的化学物质的残基是指是所述化学物质在特定反应方案或后来的制剂或化学产物中所得产物的部分，不管所述部分是否确实从所述化学物质获得。因此，在聚酯中的乙二醇残基是指在该聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，不管乙二醇是否用于制备该聚酯。类似地，在聚酯中的癸二酸残基是指在该聚酯中的-CO(CH2)8CO-部分，不管是否通过使癸二酸或其酯反应获得该聚酯而得到该残基。
如本文使用的术语“可选择的”或“可选择地”是指随后描述的事件或境况可发生或可不发生，并且该描述包括所述事件或境况发生的情况及其不发生的情况。
如本文使用的术语“mGluR5受体正性变构调节剂”是指在动物(特别是哺乳动物如人类)中的内源性配体(例如谷氨酸)的存在或不存在下直接或间接增大mGluR5受体的活性的任何外源施用的化合物或试剂。术语“mGluR5受体正性变构调节剂”包括作为“mGluR5受体变构增强剂”或“mGluR5受体变构激动剂”的化合物以及具有作为“mGluR5受体变构增强剂”和“mGluR5受体变构激动剂”的混合活性的化合物。
如本文使用的术语“mGluR5受体变构增强剂”是指直接或间接增大内源性配体(例如谷氨酸)结合至动物(特别是哺乳动物如人类)中的mGluR5受体的正位部位(orthosteric site)时产生的响应的任何外源施用的化合物或试剂。mGluR5受体变构增强剂结合至不同于正位部位的部位(变构部位)并且正性增强该受体对激动剂的响应。因为这不诱导受体的脱敏，作为mGluR5受体变构增强剂的化合物的活性提供了优于使用纯的mGluR5受体变构激动剂的优势。这样的优势可包括，例如，增强的安全边际、较高的耐受性、减少的滥用的可能和降低的毒性。
如本文使用的术语“mGluR5受体变构激动剂”是指在不存在动物(特别是哺乳动物如人类)中的内源性配体(例如谷氨酸)的情况下直接增大mGluR5受体的活性的任何外源施用的化合物或试剂。mGluR5受体变构激动剂结合至mGluR5受体的正位谷氨酸部位并直接影响mGluR5受体的正位部位。因为其不需要存在内源性配体，作为mGluR5受体变构激动剂的化合物的活性提供了优于使用纯的mGluR5受体变构增强剂的优势，例如作用的更快速发作。
“治疗”是指意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症的对患者的医务管理。该术语包括积极治疗，即，特别旨在改善疾病、病理状态或病症的治疗，并且还包括病因治疗，即，旨在去除相关疾病、病理状况或病症的起因的治疗。此外，该术语包括姑息治疗，即，设计用于症状的缓解而不是治愈疾病、病理状况或病症的治疗；预防性治疗，即，旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症的发展的治疗；和支持性治疗，即，用于补充另一旨在改善相关疾病、病理状况或病症的特定疗法的治疗。
“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指特别是通过先行作用(advance action)排除、防止、避免、阻止、停止或阻碍事物发生。应当理解，当本文使用降低、抑制或预防时，除非另外特别说明，也明确公开了使用其他两个词。
如本文使用的“诊断出需要代谢型谷氨酸受体活性的增强”是指已通过诸如医师的技术人员经过了身体检查并且被发现具有可通过代谢型谷氨酸受体活性的增强而诊断或治疗的病状。如本文使用的“诊断出需要代谢型谷氨酸受体活性的部分激动”是指已通过诸如医师的技术人员经过了身体检查并且被发现具有可通过代谢型谷氨酸受体活性的部分激动而诊断或治疗的病状。如本文使用的“诊断出需要一种或多种与谷氨酸功能障碍有关的神经和/或精神病症的治疗”是指已通过诸如医师的技术人员经过了身体检查并且被发现具有一种或多种与谷氨酸功能障碍有关的神经和/或精神病症。
如本文使用的术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指将药物制剂提供给受治疗者的任何方法。这样的方法是本领域技术人员众所周知的并且包括，但不限于，口服、经皮施用、吸入施用、经鼻施用、局部施用、阴道内施用、经眼施用、经耳施用、大脑内施用、直肠施用和肠胃外施用，包括诸如静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用和皮下施用的注射施用。施用可以是连续的或间歇的。在多个方面中，制剂可以治疗性地施用；即，施用以治疗存在的疾病或病状。在另外的多个方面中，制剂可以预防性地施用；即，施用以预防疾病或病状。
如本文使用的“治疗有效量”是指足以获得所期望的治疗结果或足以对不期望的症状具有作用但通常不足以造成不利的副作用的量。用于特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括在治疗的病症和该病症的严重性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间；施用途径；使用的特定化合物的排泄速度；治疗的持续时间；与使用的特定化合物联合使用或同时发生的药物以及在医学领域众所周知的类似因素。例如，以低于获得所期望的治疗效果所需的水平开始化合物的剂量并且逐渐增加剂量直至获得所期望的效果，这完全在本领域的技术内。如果需要，为了施用的目的，有效日剂量可分为多个剂量。因此，单剂量组合物可包含这样构成日剂量的量或其约数(submultiples)。如果发生禁忌症，个体医师可调整剂量。剂量可变化并且可以每天施用一个或多个剂量施用，持续一天或若干天。给定类别的药物产品的合适剂量可在文献中找到指南。在另外的多种方面中，制剂可以“预防有效量”施用；即，有效预防疾病或病状的量。
如本文使用的“药学上可接受的载体”是指无菌的、含水或非水的溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在正要使用前重构为无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非水的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及类似物)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如通过使用诸如卵磷脂的涂层材料、通过对于分散体的情况维持所需粒径和通过使用表面活性剂可以维持适当的流动性。这些组合物还可包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可通过包含诸如以下的多种抗菌剂和抗真菌剂来保证：尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及类似物。包含诸如糖、氯化钠及类似物的等渗剂可能也是所期望的。通过包含延迟吸收的诸如单硬脂酸铝和明胶的试剂可导致对可注射的药物形式的延长的吸收。通过在诸如聚交酯-聚乙醇酸交酯(polylactide-polyglycolide)、聚(原酸酯)和聚(酐)的可生物降解的聚合物中形成药物的微囊基质而制成可注射的长效形式。取决于药物与聚合物的比和使用的特定聚合物的特性，可控制药物释放的速率。还可通过将药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳中而制备长效可注射的制剂。例如，可通过经细菌-保留过滤器(bacterial-retaining filter)的过滤或可通过将杀菌剂以无菌固体组合物的形式并入而将可注射的制剂灭菌，所述无菌固体组合物可在正要使用之前溶解于或分散于无菌水或其他无菌可注射的介质。合适的惰性载体可包括诸如乳糖的糖。理想地，至少95％按重量的活性成分颗粒具有0.01微米至10微米范围内的有效粒径。
如本文使用的术语“取代的”预期包括所有可允许的有机化合物取代基。在宽泛的方面中，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的以及芳香族和非芳香族的取代基。示例性的取代基包括诸如以下描述的取代基。可允许的取代基可以是用于合适的有机化合物的一种或多种并且是相同或不同的。为了本公开的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的、本文描述的任何可允许的有机化合物取代基。本公开不意图被可允许的有机化合物取代基以任何方式限制。此外，术语“取代”或“用...取代”包括暗示的条件：这样的取代是按照取代的原子和取代基的允许的化合价的，并且取代导致稳定的化合物，例如，不自发进行诸如通过重排、环合、消除等的转化的化合物。
在定义多种术语中，本文使用了“A1”、“A2”、“A3”和“A4”作为表示多种特定取代基的一般符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某取代基时，它们可以在另一种情况下被定义为某些其他取代基。
如本文使用的术语“烷基”是支链或无支链的1至24个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基及类似物。烷基还可以是取代的或未取代的。烷基可以用本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代(sulfo-oxo)或硫醇。“低级烷基”基团是含有1至6个(例如，1至4个)碳原子的烷基。
贯穿本说明书，“烷基”通常用于指未取代的烷基和取代的烷基；然而，取代的烷基还通过确定烷基上的特定取代基而在本文特别提及。例如，术语“卤化烷基”特别指用一个或多个诸如氟、氯、溴或碘的卤化物取代的烷基。术语“烷氧基烷基”特别指用如以下所述的一个或多个烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨基”特别指用如下所述的一个或多个氨基及类似物取代的烷基。当“烷基”用于一种情况下并且诸如“烷基醇”的特定术语用于另一种情况时，不意味着暗示术语“烷基”不同样指诸如“烷基醇”及类似物的特定术语。
该实践也用于本文所述的其他基团。即，当诸如“环烷基”的术语指未取代的和取代的环烷基部分时，取代的部分可在本文另外特别确定；例如，特定取代的环烷基可被提及为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可被特定地提及为例如“卤化烷氧基”，特定取代的烯基可以是例如“烯基醇”及类似物。此外，使用诸如“环烷基”的一般术语和诸如“烷基环烷基”的特定术语的实践不意味着暗示一般术语不同样包括该特定术语。
如本文使用的术语“环烷基”是由至少3个碳原子组成的、非芳香族的、基于碳的环。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(norbornyl)及类似物。术语“杂环烷基”是以上定义的环烷基的一种并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被例如但不限于以下的杂原子所替代：氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以用如本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文使用的术语“聚亚烷基”是具有互相连接的两个或更多个CH2基团的基团。聚亚烷基可以表示为式-(CH2)a-，其中“a”是从2至500的整数。
如本文使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指经醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”基团可以定义为-OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如刚刚描述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是诸如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3的聚醚，其中“a”是从1至200的整数并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
如本文使用的术语“烯基”是具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的从2至24个碳原子的烃基。诸如(A1A2)C＝C(A3A4)的不对称结构意图包括E和Z异构体。这可以在本文的结构式中推定，其中存在不对称烯或可通过键符号C＝C清楚地表明。烯基可用如本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文使用的术语“环烯基”是由至少3个碳原子组成并且包含至少一个碳-碳双键(即，C＝C)的非芳香族的、基于碳的环。环烯基的实例包括，但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基及类似物。术语“杂环烯基”是如上定义的环烯基的一种，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被例如但不限于以下的杂原子所替代：氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。环烯基和杂环烯基可以用如本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文使用的术语“炔基”是具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的、2至24个碳原子的烃基。炔基可以是未取代的或用如本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧基、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文使用的术语“环炔基”是由至少7个碳原子组成并且包含至少一个碳-碳三键的非芳香族的、基于碳的环。环炔基的实例包括，但不限于，环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基及类似物。术语“杂环炔基”是以上定义的环炔基的一种，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被例如但不限于以下的杂原子所替代：氮、氧、硫或磷。环炔基和杂环炔基可以是取代的或未取代的。环炔基和杂环炔基可以用如本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文使用的术语“芳基”是包含任何基于碳的芳族基团的基团，其包括，但不限于，苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯及类似物。术语“芳基”还包括“杂芳基”，所述杂芳基定义为包含具有至少一个杂原子的芳族基团的基团，所述至少一个杂原子并入所述芳族基团的环中。杂原子的实例包括，但不限于，氮、氧、硫和磷。同样地，也包括在术语“芳基”内的术语“非杂芳基”定义了包含不含有杂原子的芳族基团的基团。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以用如本文所述的一个或多个包括但不限于以下的基团所取代：可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳”是芳族基团的一种特定类型并且包括在“芳基”的定义内。联芳是指经如萘中的稠合环结构结合在一起的或经如联苯中的一个或多个碳-碳键连接的两个芳族基团。
如本文使用的术语“醛”表示为式-C(O)H。贯穿本说明书，“C(O)”是羰基(即，C＝O)的简化符号。
如本文使用的术语“胺”或“氨基”表示为式NA1A2A3，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文使用的术语“羧酸”表示为式-C(O)OH。
如本文使用的术语“酯”表示为式-OC(O)A1或-C(O)OA1，其中A1可以是如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文使用的术语“聚酯”表示为式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-，其中A1和A2可以独立地是本文描述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基并且“a”是从1至500的整数。“聚酯”是如用于描述这样的基团的术语，所述基团是通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应而产生。
如本文使用的术语“醚”表示为式A1OA2，其中A1和A2可以独立地是本文描述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文使用的术语“聚醚”表示为式-(A1O-A2O)a-，其中A1和A2可以独立地是本文描述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基并且“a”是从1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文使用的术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴和碘。
如本文使用的术语“羟基”表示为式-OH。
如本文使用的术语“酮”表示为式A1C(O)A2，其中A1和A2可以独立地是如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文使用的术语“叠氮化物”表示为式-N3。
如本文使用的术语“硝基”表示为式-NO2。
如本文使用的术语“腈”表示为式-CN。
如本文使用的术语“甲硅烷基”表示为式-SiA1A2A3，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文使用的术语“磺基-氧代”表示为式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1或-OS(O)2OA1，其中A1可以是氢或如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。贯穿本说明书，“S(O)”是S＝O的简化符号。术语“磺酰基”在本文中是指通过式-S(O)2A1表示的磺基-氧代基团，其中A1可以是氢或如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文使用的术语“砜”表示为式A1S(O)2A2，其中A1和A2可以独立地是如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文使用的术语“亚砜”表示为式A1S(O)A2，其中A1和A2可以独立地是如本文所述的可选择地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文使用的术语“硫醇”表示为式-SH。
术语“有机残基”定义了含有残基的碳，即，包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳的基团、残基或自由基。有机残基可包含多个杂原子或与另一分子经杂原子键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷或类似物。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代或二取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可优选地含有1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在进一步的方面中，有机残基可包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的一个非常接近的同义词是术语“自由基”，如用于本说明书和最后的权利要求书中的术语“自由基”是指本文所述的分子的片段、基团或子结构，不管如何制备所述分子。例如，在特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮自由基具有以下结构：
不管噻唑烷二酮是否用于制备所述化合物。在某些实施方案中，自由基(例如烷基)可通过向其键合一个或多个“取代基自由基”而被进一步修饰(即，取代的烷基)。在给定自由基中的原子数对本发明不是关键性的，除非在本文别处与此相反地说明。
如本文定义并使用的术语“有机自由基”包含一个或多个碳原子。有机自由基可具有，例如，1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方面中，有机自由基可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基通常与有机自由基的至少某些碳原子结合的氢。不包含无机原子的有机自由基的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基自由基。在某些实施方案中，有机自由基可包含结合其上或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷及类似物。有机自由基的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单-取代的氨基、二-取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰酰胺、取代的烷基羰酰胺、二烷基羰酰胺、取代的二烷基羰酰胺、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环或取代的杂环自由基，其中术语在本文别处定义。包含杂原子的有机自由基的一些非限制性实例包括烷氧基自由基、三氟甲氧基自由基、乙酸基自由基、二甲基氨基自由基及类似物。
如本文定义并使用的术语“无机自由基”不包含碳原子并因此仅包含不同于碳的原子。无机自由基包含键合的原子组合，所述原子选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和诸如氟、氯、溴和碘的卤素，这些原子可单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机自由基具有如以上列出的、键合在一起的10个或更少或优选地1至6个或1至4个无机原子。无机自由基的实例包括，但不限于，氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸根、磷酸根和类似的通常已知的无机自由基。无机自由基中未键合元素周期表中的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管这样的金属离子有时可作为用于阴离子无机自由基的药学上可接受的阳离子，所述阴离子无机自由基例如硫酸根、磷酸根或类似的无机自由基。无机自由基不包括类金属元素，例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲或惰性气体元素，除非在本文别处另外特别说明。
本文所述的化合物可包含一个或多个双键并因此潜在地产生顺/反(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非与此相反地说明，本发明包括所有这样的可能的异构体以及这样的异构体的混合物。
除非与此相反地说明，带有仅显示为实线而不是楔形线或虚线的化学键的式涵盖每个可能的异构体，例如，每个对映体和非对映体、以及异构体的混合物如外消旋的混合物或不均匀的混合物(scalemic mixture)。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心并因此潜在地产生非对映体和旋光异构体。除非与此相反地说明，本发明包括所有这样的可能的非对映体和它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这样的化合物的合成过程中、或在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化过程中，这样的过程的产物可以是立体异构体的混合物。
本文使用了以下的缩写。DMF：二甲基甲酰胺。EtOAc：乙酸乙酯。THF：四氢呋喃。DIPEA或DIEA：二异丙基乙胺。HOBt：1-羟基苯并三唑。EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。DMSO：二甲亚砜。DMAP：4-二甲基氨基吡啶。RT：室温。H：小时。Min：分钟。DCM：二氯甲烷。MeCN：乙腈。MeOH：甲醇。iPrOH：2-丙醇。n-BuOH：1-丁醇。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及用于本文公开的方法中的组合物自身。这些和其他物质在本文中公开，并且应当理解，当这些物质的组合、子集、相互作用、组等被公开时而每个不同的个体与集体组合的特别提及以及这些化合物的变化不能清楚地公开时，本文特别地涵盖和描述每一个。例如，如果公开并讨论了特定的化合物并且讨论了对包括所述化合物的许多分子可做出的许多改变，特别涵盖所述化合物的每一个及全部的组合与变化以及可能的修饰，除非与此相反地特别说明。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F并且公开了组合分子的实例，A-D，则即使每个没有单独列举，每一个也单独地和集体地被涵盖，意味着组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被视为公开。类似地，还公开了这些的任意子集或组合。因此，例如，亚组A-E、B-F和C-E将被视为公开。该概念应用于本申请的所有方面，包括，但不限于，在制备和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可进行的多种另外的步骤，应当理解这些另外的步骤的每一个均可在本发明方法的任何特定的实施方案或实施方案的组合的情况下进行。
应当理解本文公开的组合物具有某些功能。本文公开的是用于实现公开的功能的某些结构需要，并且应当理解，存在可实现与公开的结构相关的相同功能的多种结构，并且这些结构通常将获得相同的结果。
B.新颖的mGluR5变构增强剂的发展
苯环利定(PCP)和其他NMDA受体拮抗剂在人类中诱导与精神分裂症类似的精神病状态。在精神分裂症患者中，PCP和氯胺酮加剧/促成在稳定的患者中先前存在的阳性和阴性症状。用NMDA受体共同激动剂(NMDA receptor co-agonist)的治疗可改善阳性和阴性症状。在图1中显示NMDA受体的示意图。mGluR5的活化增强了NMDA受体的功能。见图2。正位配体(orthosteric ligand)缺乏亚型选择性并且可造成不期望的副作用。靶向跨膜结构域的变构调节剂(见图3)提供了选择：TMD被显著减少地保留。
4-氰基-N-(1，3-联苯-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(CDPPB)是在抗精神病活性的啮齿动物行为模型中具有适度功效的有效且选择性的mGluR5增强剂。见图4。然而，该化合物缺乏满意的水溶性并且表现出差的口服生物相容性。筛选了作为可能的mGluR5调节剂的约160,000个化合物。在证实后，化合物被分为激动剂、增强剂和拮抗剂。见图5。
如下所示，基于相同的结构，可以制备酰胺库。
通常，小的、非极性的且吗啉代侧链给出最高效价。此外，通常，增加环的大小和空间体积降低活性。极性侧链是允许的但通常活性降低。另外，可进一步修饰侧链，如下所示。
相关数据如下制表。通常，甲基取代提供较好的结果。
  化合物   R   EC50(nM)   ％Glu最大值
  9a   H   212   67.3
  9b   Me   89   82
  9c   正丙基   423   59.8
  9d   噻吩   1470   43.7
用氮杂环丁烷替换羟基哌啶是允许的，通常优选小的R-基团。
  化合物   X   EC50(nM)  ％Glu最大值
  19a   2-氟   27.3  80
  19b   3-氟   3.25  77
  19c   4-氟   14.7  63
  19d   3，4-二氟   68.7  52
  19e   3，5-二氟   593  67
  19f   4-氟-3-甲基   500  76
  19g   2，4-二氟   1970  58
  19h   4-甲基   无活性  -
  19i   3-三氟甲基   2060  68
  19j   4-吡啶基   7880  24
  19k   2-吡啶基   2210  49
  19l   咪唑   无活性  -
  19m   环己基   1790  77
通常，并入单-氟取代基增加效价和功效。
然后鉴定铅化合物；所有鉴定的化合物提供接近的最大响应，3-氟取代和吗啉代酰胺提供满意的结果。
研究了连接体(Linker)，如以下示意图所示：
然后研究[3H]甲氧基PEPy的替换。发现化合物以不同的亲和力结合至MPEP部位。见图7。还测试化合物对其他受体(例如，mGluR1、mGluR4、mGluR7、M3)的活性。最初的测试证明了对mGluR5的选择性。还测试了化合物在大鼠肝脏微粒体中的稳定性。通常，经过45min的时间，化合物保留母体的90％。
然后评价化合物对苯异丙胺-诱导的多动的活性。见图8、图9和图10。
化合物
在一方面中，本发明涉及可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正性变构调节剂(增强剂)的化合物。更特别地，本发明涉及变构调节mGluR5受体活性的化合物，其影响mGluR5受体对激动剂的敏感性而本身不作为正位激动剂。本发明的化合物可用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症以及涉及代谢型谷氨酸受体的其他疾病，如本文进一步描述。
1.苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；并且其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在进一步的方面中，R1和R2独立地是具有1至6个碳的烷基。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，Z1、Z2和Z3全部是碳。在进一步的方面中，R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。在进一步的方面中，Y1和Y2均为碳。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，R1和R2独立地是具有1至6个碳的烷基或者N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；R包括3个或4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基；并且R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
在一方面中，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在进一步的方面中，R1和R2独立地是氢或具有1至6个碳的烷基。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，Z1、Z2和Z3全部是碳。在进一步的方面中，R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。在进一步的方面中，Y1和Y2均为碳。在进一步的方面中，R7a和R7b均为氢。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，R1和R2独立地是氢或具有1至6个碳的烷基或者N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；R包括3个或4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基；并且R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
在一方面中，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；并且其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在进一步的方面中，R1和R2独立地是氢或具有1至6个碳的烷基。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，Z1、Z2和Z3全部是碳。在进一步的方面中，R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。在进一步的方面中，Y1和Y2均为碳。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，R1和R2独立地是具有1至6个碳的烷基或者N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；R包括3个或4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基；并且R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
在一方面中，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自N和C-R4，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个是氮；其中R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和低级烷基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在进一步的方面中，R1和R2独立地是氢或具有1至6个碳的烷基。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，Z1、Z2和Z3全部是碳。在进一步的方面中，R4包括最多5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。在进一步的方面中，Y1和Y2均为碳。在进一步的方面中，R8是氢。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，R1和R2独立地是氢或具有1至6个碳的烷基或者N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；R包括3个或4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基；并且R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
在进一步的方面中，本发明涉及选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：N-环戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；吗啉代(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；N-环己基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；4-(苯基乙炔基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；N-异戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(3-甲氧基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-丁基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(R)-4-(苯基乙炔基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-(戊-2-基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(环己基甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；N-(2-环己烯基乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-甲基环己基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(环己基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；N-(3-羟基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(2，6-二甲基吗啉代)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(S)-(4-(1-环己基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(2-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-吗啉代乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(4-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；N-(3-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(4-溴苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(八氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3，5-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(S)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；4-苯基-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-腈；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；(4-异丙基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(3-吗啉代丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；1-(4-苯基-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酮；1-(1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(4-羟基-4-丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-(噻吩-2-基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；4-(苯基乙炔基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环己基乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(E)-(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯乙烯基苯基)甲酮；4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-((2，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮；4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；5-氯-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；2-(4-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈；(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；和(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮。
在进一步的方面中，所述化合物选自(2，6-二甲基吗啉代)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-(噻吩-2-基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((2，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((3，5-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环己基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(戊-2-基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；(4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-异丙基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(八氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(R)-4-(苯基乙炔基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺；(S)-(4-(1-环己基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(S)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；1-(1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-(4-苯基-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酮；2-(4-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈；4-(苯基乙炔基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(苯基乙炔基)-N-丙基苯甲酰胺；4-苯基-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-腈；5-氯-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；吗啉代(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-环己烯基乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-吗啉代乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-羟基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-吗啉代丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-溴苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-甲基环己基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(环己基甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-丁基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-环己基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-环戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；和N-异戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺。
在进一步的方面中，所述化合物选自N-环戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-环己基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；4-(苯基乙炔基)-N-丙基苯甲酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-异戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-丁基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(R)-4-(苯基乙炔基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺；N-(环己基甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-环己烯基乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-甲基环己基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-羟基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-吗啉代乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-溴苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(S)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(3-吗啉代丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；4-(苯基乙炔基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；和N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺。
在进一步的方面中，所述化合物选自(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；吗啉代(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-(戊-2-基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-(环己基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(2，6-二甲基吗啉代)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(S)-(4-(1-环己基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(八氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-((3，5-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；4-苯基-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-腈；(4-异丙基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；1-(4-苯基-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酮；1-(1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(4-羟基-4-丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-(噻吩-2-基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((2，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；5-氯-1-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮；2-(4-(4-(苯基乙炔基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苄腈；(4-(苯基乙炔基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；和(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮。
在进一步的方面中，所述化合物选自4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-丙基苯甲酰胺；4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；(E)-(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯乙烯基苯基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(环己基乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；和N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯甲酰胺。
在进一步的方面中，所述化合物选自4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-丙基苯甲酰胺；4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；和N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺。
在进一步的方面中，所述化合物是(E)-(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯乙烯基苯基)甲酮。在进一步的方面中，所述化合物是(4-羟基哌啶-1-基)(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)甲酮。在进一步的方面中，所述化合物是(4-(环己基乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。在进一步的方面中，所述化合物是N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯甲酰胺。
在进一步的方面中，所述化合物选自N-环戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；吗啉代(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；N-环己基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；4-(苯基乙炔基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；N-异戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(3-甲氧基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-丁基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(R)-4-(苯基乙炔基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-(戊-2-基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(环己基甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；N-(2-环己烯基乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-甲基环己基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(环己基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；N-(3-羟基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(2，6-二甲基吗啉代)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(苯基乙炔基)苯基)(4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(S)-(4-(1-环己基乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(2-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2-吗啉代乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(4-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；N-(3-氯苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(环丁基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(4-溴苯乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(八氢异喹啉-2(1H)-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；和(4-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮。
在进一步的方面中，所述化合物选自N-环戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；吗啉代(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；N-环己基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；4-(苯基乙炔基)-N-丙基苯甲酰胺；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；N-(3，3-二甲基丁基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；N-异戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(3-甲氧基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-丁基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(R)-4-(苯基乙炔基)-N-(2-苯基丙基)苯甲酰胺；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮；(4-((2-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((4-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲酮；(4-(戊-2-基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；N-(环己基甲基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；N-(2-环己烯基乙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-甲基环己基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-(环己基氨基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；N-(3-羟基丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；和(2，6-二甲基吗啉代)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮。
在进一步的方面中，所述化合物选自N-环戊基-4-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；吗啉代(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮；和(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮。
在进一步的方面中，所述化合物可以是苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物、环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物、苯乙烯基苯甲酰胺衍生物、4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物、4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物或N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物。
a.苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物。在一方面中，所述化合物是包含以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地选自氢、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基，或其中N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在一方面中，所述化合物显示出的增强为小于约1.0×10-6的EC50。例如，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-7的EC50。作为另外的实例，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-8的EC50。
在进一步的方面中，R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R2选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R3的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R4的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在一方面中，每个R1、R2、R3和/或R4包括可选择地取代的烷基或可选择地取代的环烷基。在一方面中，R1、R2、R3和/或R4的可选择地取代的烷基包括C1至C6取代基；即，具有1至6个碳的取代基。例如，在一方面中，所述可选择地取代的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基或己基。在进一步的方面中，所有R3是氢。
在进一步的方面中，至少一个R4是选自F和Cl的卤素。在进一步的方面中，R4包括4个氢和1个或2个选自氢、F和Cl的取代基。
在一方面中，所述化合物可具有由下式表示的结构：
在一方面中，至少一个R4是选自甲基和三氟甲基的可选择地取代的烷基。在进一步的方面中，所述化合物可具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，R4包括5个氢和一个可选择地取代的烷基。在进一步的方面中，所有R4是氢。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，R1和R2独立地选自氢、(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基；2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基；2-(二甲基氨基)乙基；2-(哌啶-1-基)乙基；2，3-二氢-1H-茚-1-基；2-氯苯乙基；2-吗啉代乙基；2-苯基丙基；3，3-二甲基丁基；3-氯苯乙基；3-羟基丙基；3-甲氧基丙基；3-吗啉代丙基；4-溴苯乙基；4-氯苯乙基；丁基；环己烯基乙基；环己基环己基甲基环戊基；异戊基；甲基环己基；和丙基。在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成环状的可选择地取代的烷基残基。在进一步的方面中，所述环状的可选择地取代的烷基残基选自(E)-4-羟基哌啶-1-基；(S)-(4-(1-环己基乙基氨基)哌啶-1-基；1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-(哌啶-4-基)乙酮；2-(哌嗪-1-基)苄腈；2，6-二甲基吗啉代；2-吗啉代乙基；3-羟基-3-(噻吩-2-基)氮杂环丁烷-1-基；3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基；3-羟基氮杂环丁烷-1-基；3-羟基哌啶-1-基；4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基；4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-基；4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基；4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基；4-(3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基；4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基；4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基；4-(环丁基氨基)哌啶-1-基；4-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基；4-(羟甲基)哌啶-1-基；4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基；4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基；4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基；4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基；4-羟基-4-甲基哌啶-1-基；4-羟基哌啶-1-基；4-异丙基哌嗪-1-基；4-甲基哌嗪-1-基；4-苯基-1-哌啶-4-腈；6-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；吗啉代；八氢异喹啉-2(1H)-基；和哌嗪-1-基。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
应当理解，所述化合物可以通过公开的制备方法提供、可用于公开的组合物并且可用于公开的使用方法。
b.环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物。在一方面中，所述化合物是包含以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地选自氢、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基，或其中N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；
其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；
其中Z包括0至2个碳；
其中R4包括9至13个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且
其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在一方面中，所述化合物显示出的增强为小于约1.0×10-6的EC50。例如，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-7的EC50。作为另外的实例，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-8的EC50。
在进一步的方面中，R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R2选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R3的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R4的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在一方面中，R1、R2、R3和/或R4的可选择地取代的烷基包括可选择地取代的烷基或可选择地取代的环烷基。在进一步的方面中，所有R3是氢。
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成4-羟基哌啶-1-基。
在进一步的方面中，Z是1并且R4包括11个取代基。
在进一步的方面中，至少一个R4是选自F和Cl的卤素。在进一步的方面中，所有R4是氢。
在一方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
应当理解，所述化合物可以通过公开的制备方法提供、可用于公开的组合物并且可用于公开的使用方法。
c.苯乙烯基苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及苯乙烯基苯甲酰胺衍生物。在一方面中，所述化合物是包含以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地选自氢、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基，或其中N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在一方面中，所述化合物显示出的增强为小于约1.0×10-6的EC50。例如，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-7的EC50。作为另外的实例，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-8的EC50。
在进一步的方面中，R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R2选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R3的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R4的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成4-羟基哌啶-1-基。
在进一步的方面中，R1、R2、R3和/或R4的可选择地取代的烷基包括可选择地取代的烷基或可选择地取代的环烷基。在进一步的方面中，所有R3是氢。
在进一步的方面中，至少一个R4是选自F和Cl的卤素。在进一步的方面中，所有R4是氢。在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
应当理解所述化合物可以通过公开的制备方法提供、可用于公开的组合物并且可用于公开的使用方法。
d.4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物。在一方面中，所述化合物是包含以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地选自氢、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基，或其中N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在一方面中，所述化合物显示出的增强为小于约1.0×10-6的EC50。例如，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-7的EC50。作为另外的实例，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-8的EC50。
在进一步的方面中，R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R2选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R3的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R4的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基。
在进一步的方面中，R1、R2、R3和/或R4的可选择地取代的烷基包括可选择地取代的烷基或可选择地取代的环烷基。在进一步的方面中，R1和R2独立地选自H；3-甲氧基丙基；3，3-二甲基丁基；和N-丙基。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所有R3是氢。在进一步的方面中，至少一个R4是选自F和Cl的卤素。在进一步的方面中，4个R4是氢且1个R4是F。
应当理解所述化合物可以通过公开的制备方法提供、可用于公开的组合物并且可用于公开的使用方法。
e.4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物。在一方面中，所述化合物是包含选自以下的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地选自氢、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基，或其中N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在一方面中，所述化合物显示出的增强为小于约1.0×10-6的EC50。例如，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-7的EC50。作为另外的实例，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-8的EC50。
在进一步的方面中，R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R2选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R3的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R4的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R1、R2、R3和/或R4的可选择地取代的烷基包括可选择地取代的烷基或可选择地取代的环烷基。
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成2-甲基吡啶基。
在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成环状的可选择地取代的烷基残基。在进一步的方面中，所述可选择地取代的烷基残基是2-甲基吡啶基。在进一步的方面中，所有R3是氢。在进一步的方面中，至少一个R4是选自F和Cl的卤素。在进一步的方面中，所有R4是氢。在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
应当理解所述化合物可以通过公开的制备方法提供、可用于公开的组合物并且可用于公开的使用方法。
f.N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物。在一方面中，所述化合物是包含以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2独立地选自氢、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基，或其中N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环；其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氮基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
在一方面中，所述化合物显示出的增强为小于约1.0×10-6的EC50。例如，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-7的EC50。作为另外的实例，所述化合物可显示出的增强为小于约1.0×10-8的EC50。
在进一步的方面中，R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R2选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R3的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，R4的一个或多个取代基选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基并且具有2至7个碳。
在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成具有2至7个碳的可选择地取代的杂环。在进一步的方面中，N、R1和R2共同组成2-甲基吡啶基。
在进一步的方面中，R1、R2、R3和/或R4的可选择地取代的烷基包括可选择地取代的烷基或可选择地取代的环烷基。在进一步的方面中，所有R3是氢。
在进一步的方面中，至少一个R4是选自F和Cl的卤素。在进一步的方面中，4个R4是氢且1个R4是F。在进一步的方面中，所述化合物具有由下式表示的结构：
应当理解所述化合物可以通过公开的制备方法提供、可用于公开的组合物并且可用于公开的使用方法。
2.环状苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正性变构调节剂(增强剂)的化合物。更特别地，本发明涉及变构调节mGluR5受体活性的化合物，其影响mGluR5受体对激动剂的敏感性而自身不作为正位激动剂。本发明的化合物可用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症以及涉及代谢型谷氨酸受体的其他疾病，如本文进一步描述。
通常，公开的化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在公开的化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在公开的化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。在多个方面中，所述化合物是异吲哚啉-1-酮衍生物、异吲哚啉-1，3-二酮衍生物、3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物、异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物、其他相关的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一方面中，本发明涉及具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基；其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。
例如，公开的化合物可具有
例如，公开的化合物可具有由下式表示的结构：
其中R1是氢或具有1至6个碳的烷基；其中R3a和R3b独立地是氢、卤素或低级烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
例如，公开的化合物可具有由下式表示的结构：
其中R1是氢或具有1至6个碳的烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
例如，公开的化合物可具有由下式表示的结构：
其中R1是氢或具有1至6个碳的烷基；其中R2a、R2b、R3a和R3b独立地是氢、卤素或低级烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
例如，公开的化合物可具有由下式表示的结构：
其中R1是氢或具有1至6个碳的烷基；其中R3a和R3b独立地是氢、卤素或低级烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
例如，公开的化合物可具有由下式表示的结构：
其中R1是氢或具有1至6个碳的烷基；其中R2a、R2b、R3a和R3b独立地是氢、卤素或低级烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和低级烷基。
在多个方面中，Y1可选自N和C-R4。在多个进一步的方面中，Y2可选自N和C-H。在多个进一步方面中，每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基。在多个进一步方面中，R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基。在多个进一步方面中，虽然R3a和R3b(当存在时)可共同组成具有2-12个碳原子的环烷基，但R3a和R3b不能与相邻的芳环形成桥。
在多个进一步方面中，L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
在多个进一步方面中，R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在多个进一步方面中，R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
应当理解每个衍生物可以可选择地进一步取代。还预期任意一个或多个衍生物可以可选择地从本发明中省略。还应当理解每个取代基可以可选择地进一步取代。还预期任意一个或多个取代基可以可选择地从本发明中省略。
a.异吲哚啉-1-酮衍生物
在一方面中，本发明涉及具有以下结构的异吲哚啉-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基。
b.异吲哚啉-1，3-二酮衍生物
在一方面中，本发明涉及具有以下结构的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或选自可选择地取代的C1-C12烷基、可选择地取代的C1-C12杂烷基、可选择地取代的C3-C12环烷基或可选择地取代的C3-C12杂环烷基，条件是R1不包含硅；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基，并且条件是如果R1是甲基，则R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
c.3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物
在一方面中，本发明涉及具有以下结构的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
d.异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物
在一方面中，本发明涉及具有以下结构的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是R5不包含三苯基胺残基或苯甲脒残基。
e.双环化合物
在一方面中，本发明涉及具有以下结构的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是2、3或4；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
f.结构组成
在一方面中，提供了化合物，其中R1是选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基，可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4，当存在时，是独立地选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R5是选自以下的含有4至14个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述化合物具有包含下式的结构：
在进一步的方面中，所述化合物具有包含下式的结构：
在进一步的方面中，所述化合物具有包含下式的结构：
在进一步的方面中，所述化合物具有包含下式的结构：
在进一步的方面中，所述化合物具有包含下式的结构：
在进一步的方面中，n是0或1。
在进一步的方面中，所述化合物具有下式的结构：
在一方面中，提供了这样的化合物，其中R1选自可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基；并且其中R1是用选自以下的取代基单取代或二取代的：羟基、氧代、卤代、C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-C4烷基-CF3、C1-C4烷基-CHF2、C1-C4烷基-CH2F、C1-C6烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-C4烷氧基-CF3、C1-C4烷氧基-CHF2、C1-C4烷氧基-CH2F、-羟基-C1-C4烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NR9R10、-C(O)-O-C(CH3)3、C3-C6环烷基、-NR9R10、-NH-C(O)-R9、-NH-C(O)-NR9R10和-NH-S(O)2-R9；其中R9选自氢、-CF3、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂环；并且其中R10选自氢和C1-C4烷基。
在进一步的方面中，R1是选自以下的杂环：可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R1是用选自以下的取代基单取代或二取代的：羟基、氧代、卤代、C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-C4烷基-CF3、C1-C4烷基-CHF2、C1-C4烷基-CH2F、C1-C6烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-C4烷氧基-CF3、C1-C4烷氧基-CHF2、C1-C4烷氧基-CH2F、-羟基-C1-C4烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NR9R10、-C(O)-O-C(CH3)3、C3-C6环烷基、-NR9R10、-NH-C(O)-R9、-NH-C(O)-NR9R10和-NH-S(O)2-R9；其中R9选自氢、-CF3、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂环；并且其中R10选自氢和C1-C4烷基。
在进一步的方面中，R1选自以下残基：吡啶；嘧啶；呋喃；噻吩；吡咯；异噁唑；异噻唑；吡唑；噁唑；噻唑；咪唑；噁唑；1，2，3-噁二唑；1，2，5-噁二唑；1，3，4-噁二唑；噻二唑；1，2，3-噻二唑；1，2，5-噻二唑；1，3，4-噻二唑；三唑；1，2，3-三唑；1，3，4-三唑；四唑；1，2，3，4-四唑；1，2，4，5-四唑；哒嗪；吡嗪；三嗪；1，2，4-三嗪；1，3，5-三嗪；四嗪；1，2，4，5-四嗪；吡咯烷；哌啶；哌嗪；吗啉；氮杂环丁烷；四氢吡喃；四氢呋喃；和二噁烷。
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R1是用选自以下的取代基单取代或二取代的：羟基、氧代、卤代、C1-C6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-C4烷基-CF3、C1-C4烷基-CHF2、C1-C4烷基-CH2F、C1-C6烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-C4烷氧基-CF3、C1-C4烷氧基-CHF2、C1-C4烷氧基-CH2F、-羟基-C1-C4烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NR9R10、-C(O)-O-C(CH3)3、C3-C6环烷基、-NR9R10、-NH-C(O)-R9、-NH-C(O)-NR9R10和-NH-S(O)2-R9；其中R9选自氢、-CF3、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂环；并且其中R10选自氢和C1-C4烷基。
在进一步的方面中，R1选自2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)、2-乙酰胺、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-吗啉代乙基、苄基、苄基2-乙酸酯(benzyl 2-acetate)、环丁基甲基、环丙基甲基、乙基2-丙酸酯、氢、甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基乙酰胺、N-2-甲氧基乙基乙酰胺、N-环丙基-2-乙酰胺和N-环丙基甲基乙酰胺。
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5选自：
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6独立地选自C和N；并且其中R6包括1、2、3、4、5、6或7个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，R6选自氯、二甲基氨基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至8个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，R5选自：
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5包含具有下式的结构：
其中R6包括1个或2个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至8个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在某些方面中，所述化合物可以是炔衍生物、烯衍生物、1，2，4-噁二唑衍生物或酰胺衍生物。也就是说，在某些方面中，L可以是炔残基和烯残基、1，2，4-噁二唑残基或酰胺残基。应当理解，所述的炔、烯、1，2，4-噁二唑和酰胺残基可以被进一步取代。还预期任何一个或多个炔、烯、1，2，4-噁二唑或酰胺残基可以从本发明中可选择地省略。
g.炔衍生物
在一方面中，化合物具有下式的结构：
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，化合物作为具有下式的结构而提供：
其中n是0或1；其中R1是氢或选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基、可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包含1、2或3个独立地选自以下的取代基：氢和选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中Z1、Z2和Z3独立地选自C和N；并且其中R6包括1个或2个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，化合物包含具有下式的结构：
在进一步的方面中，化合物选自：
在进一步的方面中，化合物选自：
在进一步的方面中，化合物选自：
在进一步的方面中，化合物包含具有下式的结构：
其中R1选自氢和选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4；其中n是0或1；其中如果n是0，则R3a和R3b是氢或共同组成＝O；其中如果n是1，则R2a和R2b是氢或共同组成＝O并且R3a和R3b是氢；其中Z选自C和N；并且其中R6包括1个或2个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，化合物包含具有下式的结构：
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R1选自2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)、2-乙酰胺、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-吗啉代乙基、苄基、苄基2-乙酸酯、环丁基甲基、环丙基甲基、乙基2-丙酸酯、氢、甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基乙酰胺、N-2-甲氧基乙基乙酰胺、N-环丙基-2-乙酰胺和N-环丙基甲基乙酰胺；其中R6包括1个或2个选自以下的取代基：氯、二甲基氨基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基；并且其中Z是C。
在进一步的方面中，化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
在进一步的方面中，化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-吗啉代乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(环丁基甲基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(环丙基甲基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-苄基-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-甲基-5-(苯基乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮，
2-甲基-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
5-((2，3-二氟苯基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮，
5-((3，4-二氟苯基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮，
5-(苯基乙炔基)异吲哚啉-1-酮，
5-(苯基乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮，
6-((2，4-二氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((2-氯苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((2-氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3-氯苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氯苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(间-甲苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(邻-甲苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(吡啶-4-基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
苄基2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸酯，
乙基2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸酯，
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
N-(环丙基甲基)-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺和
N-环丙基-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺。
在进一步的方面中，化合物选自：
2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(2-吗啉代乙基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(环丁基甲基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(环丙基甲基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-苄基-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-甲基-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((2，4-二氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((2-氯苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((2-氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3，5-二氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3-氯苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氯苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(间-甲苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(邻-甲苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
苄基2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸酯，
乙基2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙酸盐，
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
N-(环丙基甲基)-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，和
N-环丙基-2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺。
在进一步的方面中，化合物选自：
6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-(1-氧代-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺，
2-(环丙基甲基)-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
2-甲基-6-(苯基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，
6-((4-氟苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，和
6-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在进一步的方面中，化合物选自：
5-(苯基乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮和
2-甲基-5-(苯基乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮。
在进一步的方面中，化合物选自：
5-(苯基乙炔基)异吲哚啉-1-酮，
5-((2，3-二氟苯基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮，和
5-((3，4-二氟苯基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮。
在进一步的方面中，化合物以6-(吡啶-4-基乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮存在。
h.烯衍生物
在一方面中，化合物具有下式的结构：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，化合物是包含具有下式的结构：
其中R7a和R7b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，化合物选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
i.1，2，4-噁二唑衍生物
在一方面中，化合物具有下式的结构：
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
j.酰胺衍生物
在一方面中，化合物具有下式的结构：
其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，提供了这样的化合物，其中R5选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
k.mGluR5响应的加强
在一方面中，所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加，所述化合物具有小于约1.0×10-6的EC50，例如小于约5.0×10-7、小于约1.0×10-7、小于约5.0×10-8或小于约1.0×10-8。
D.代谢型谷氨酸受体活性
根据本发明的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性(特别是mGluR5活性)的增强剂的用途可通过本领域公知的方法证明。将用大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾(HEK)细胞覆盖于透明底检测板中用于在功能药物筛选系统(FDSS)中的检测。该细胞用Ca2+-敏感的荧光染料(例如，Fluo-4)负载，并将所述板洗涤并置于FDSS设备中。在荧光基线建立12秒后，将本发明的化合物加入细胞中并测定细胞中的响应。5分钟后，将mGluR5激动剂(例如，谷氨酸、3，5-二羟基苯基甘氨酸或使君子氨酸)加入细胞并测定细胞的响应。观察到本发明化合物增强mGluR5的激动剂响应，相对于在所述化合物不存在的情况下对激动剂的响应，在所述化合物存在的情况下对非最大浓度的激动剂(这里是谷氨酸)的响应增加。
以两种模式操作上述检测。在第一种模式中，将一系列浓度的本发明化合物加入细胞中，然后加入单一固定浓度的激动剂。如果化合物作为增强剂，在激动剂的该浓度下通过所述化合物的增强的EC50值和最大程度的增强通过非线性曲线拟合而测定。在第二种模式中，将若干固定浓度的本发明化合物加入在板上的多个孔中，然后对于每种浓度的本发明化合物加入一系列浓度的激动剂；在化合物的每种浓度下对于所述激动剂的EC50值通过非线性曲线拟合而测定。激动剂的EC50值随本发明化合物浓度的增加而降低(激动剂浓度-响应曲线的左移)表明在给定浓度的本发明化合物下mGluR5增强的程度。激动剂的EC50值随本发明化合物浓度的增加而增加(激动剂浓度-响应曲线的右移)表明在给定浓度的本发明化合物下mGluR5拮抗作用的程度。第二种模式还表明本发明化合物是否还影响mGluR5对激动剂的最大响应。
特别地，公开的化合物在前述检测中具有增强mGluR5受体的活性，通常增强的EC50为小于约10μM。在进一步的方面中，某些化合物具有增强mGluR5受体的活性，增强的EC50为小于约500nM。优选的化合物进一步造成大于3倍的激动剂EC50左移。这些化合物在不存在激动剂的情况下不造成mGluR5的响应，并且它们不引起mGluR5对激动剂的最大响应的显著增加。相对于代谢型谷氨酸受体的其他7种亚型，这些化合物是人类和大鼠mGluR5的正性变构调节剂(增强剂)并且对mGluR5是选择性的。
在某些方面中，化合物还在多种临床前大鼠行为模型中显示出体内功效，其中已知的、临床可用的抗精神病药显示类似的正性响应(positiveresponse)。例如，本发明化合物以腹膜内1至100mg/kg的剂量在雄性Sprague-Dawley大鼠中逆转苯异丙胺诱导的多动。对于公开的化合物，增强mGluR5受体的EC50列于下表1：
表1
优选的本发明化合物还在多种临床前大鼠行为模型中显示出体内功效，其中已知的、临床可用的抗精神病药显示类似的正性响应。例如，本发明化合物以腹膜内1至100mg/kg的剂量在雄性Sprague-Dawley大鼠中逆转苯异丙胺诱导的多动。3种示例性化合物的数据如下：
图8显示(4-羟基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮(化合物VU13；体外：13.6nm；50％Glu最大值)在逆转苯异丙胺诱导的多动中的功效。
图9显示(4-羟基-4-丙基哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮(化合物VU60/C109B2；体外：1250nm；90％Glu最大值)在逆转苯异丙胺诱导的多动中的功效。
图10显示(4-(羟甲基)哌啶-1-基)(4-(苯基乙炔基)苯基)甲酮(化合物VU14/C104B2；体外：29.6nm；41％Glu最大值)在逆转苯异丙胺诱导的多动中的功效。
表2
ND＝未测定
精神分裂症患者显示降低的感觉运动门控(Sensorimotor gating)量度，例如惊跳(startle)的前脉冲抑制(PPI)，并且在大鼠中的PPI的临床前模型通常用于预测抗精神病功效。事实上，使用相同的刺激参数可测量人类和大鼠中的PPI，得到相似的响应(Braff，D.L.；Geyer，M.A.；Swerdlow，N.R.‘Human studies of prepulse inhibition of startle：normalsubjects，patient groups，and pharmacological studies(惊跳的前脉冲抑制的人类研究：正常的受治疗者、患者组和药理学研究).’Psychopharmacology 2001，156(2-3)，234-258；Braff，D.L.；Geyer，M.A.‘Sensorimotor gating and schizophrenia.Human and animal model studies(感觉运动门控和精神分裂症，人类和动物模型研究).’Archives ofgeneralpsychiatry 1990，47(2)，181-8；Brafff，D.L.；Geyer，M.A.；Swerdlow，N.R.‘Human studies of prepulse inhibition of startle：normal subjects，patient groups，and pharmacological studies(惊跳的前脉冲抑制的人类研究：正常的受治疗者、患者组和药理学研究).’Psychopharmacology 2001，156(2-3)，234-258；Weiss，I.C.；Feldon，J.‘Environmental animal modelsfor sensor motor gating deficiencies in schizophrenia：a review(用于精神分裂症中传感器电动机门控缺乏的环境动物模型：综述).’Psychopharmacology 2001，156(2-3)，305-326；Thomsen，M.；Woertwein，G.；Fink-Jensen，A.；Woldbye，D.P.D.；Wess，J.；Caine，S.B.‘Decreasedprepulse inhibition and increased sensitivity to muscarinic，but notdopaminergic drugs in M5 muscarinic acetylcholine receptor knockoutmice(在M5蕈毒碱乙酰胆碱受体剔除小鼠中降低的前脉冲抑制和对蕈毒碱增加的敏感性而不是多巴胺能药物).’Psychopharmacology 2007，192(1)，97-110.)。此外，所有临床相关的抗精神病药(典型的和非典型的)在PPI和苯异丙胺诱导的多动的临床前模型中显示功效，并且这些临床前模型被用于指导新颖的抗精神病药的开发(Geyer，M.A.‘Behavioralstudies of hallucinogenic drugs in animals：implications for schizophreniaresearch(在动物中的致幻药的行为研究：隐含精神分裂症研究).’Pharmacopsychiatry 1998，31(增刊2)，73-79；Geyer，M.A.；McIlwain，K.L.；Paylor，R.‘Mouse genetic models for prepulse inhibition：an early review(用于前脉冲抑制的小鼠遗传模型：早期综述).’Molecular Psychiatry2002，7(10)，1039-1053；Powell，S.B.；Risbrough，V.B.；Geyer，M.A.‘Potential use of animal models to examine antipsychotic prophylaxisfor schizophrenia(动物模型在检查用于精神分裂症的抗精神病预防中的潜在用途).’Clinical Neuroscience Research 2003，3(4-5)，289-296.)。
来自5种不同结构系列的mGluR5的正性变构调节剂(PAM)(图15)已在大鼠行为模型中显示出类似抗精神病的作用，预示在人类中的抗精神病功效(Lindsley，C.W.；Wisnoski，D.D.；Leister，W.H.；；O’Brien，J.A.；Lemiare，W.；Williams，Jr.，D.L.；Burno，M.；Sur，C.；Kinney，G.G.；Pettibone，D.J.；Miller，P.R.；Smith，S.；Duggan，M.E.；Hartman，G.D.；Conn，P.J.；Huff，J.R.‘Discovery of positive allosteric modulators for themetabotropic glutamate receptor subtype 5 from a series ofN-(1，3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamides that potentiate receptorfunction in vivo(来自增强体内受体功能的一系列N-(1，3-联苯-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺类化合物的代谢型谷氨酸受体亚型5的正性变构调节剂的发现)’J.Med.Chem.2004，47，5825；Kinney，G.G.；O’Brien，Lemaire，W.；Burno，M.’Bickel，D.J.；Clements，M.K.；Wisnoski，D.D.；Lindsley，C.W.；Tiller，P.R.；Smith，S.；Jacobson，M.A.；Sur，C.；Duggan，M.E.；Pettibone，D.J.；Williams，Jr.，D.W.‘A novel selective allosteric modulator ofmetabotropic glutamate receptor subtype 5(mGluR5)has an antipsychoticprofile in rat behavioral models(代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的新颖的选择性变构调节剂在大鼠行为模型中具有抗精神病特征)’J.Pharmacol.Exp.Therapeut.2005，313(1)，199；Epping-Jordan M.P.，Nayak，S.，Derouet，F.，Dominguez，H.，Bessis A.S.，Le Poul E.，Ludwig B.L.MutelV.，，Poli S.M.和Rocher J.P.In Vivo Characterization of mGluR5 PositiveAllosteric Modulators as Novel Treatments for Schizophrenia andCognitive Dysfunction(作为用于精神分裂症和认知障碍的新颖的治疗的mGluR5正性变构调节剂的体内表征)Neuropharmacology 2005，49，243)。
CDPPB(Lindsley，C.W.；Wisnoski，D.D.；Leister，W.H.；；O’Brien，J.A.；Lemiare，W.；Williams，Jr.，D.L.；Burno，M.；Sur，C.；Kinney，G.G.；Pettibone，D.J.；iller，P.R.；Smith，S.；Duggan，M.E.；Hartman，G.D.；Conn，P.J.；Huff，J.R.‘Discovery of positive allosteric modulators for themetabotropic glutamate receptor subtype 5 from a series ofN-(1，3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamides that potentiate receptorfunction in vivo(来自增强体内受体功能的一系列N-(1，3-联苯-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺类化合物的用于代谢型谷氨酸受体亚型5的正性变构调节剂的发现)’J.Med.Chem.2004，47，5825；Kinney，G.G.；O’Brien，Lemaire，W.；Burno，M.’Bickel，D.J.；Clements，M.K.；Wisnoski，D.D.；Lindsley，C.W.；Tiller，P.R.；Smith，S.；Jacobson，M.A.；Sur，C.；Duggan，M.E.；Pettibone，D.J.；Williams，Jr.，D.W.‘A novel selective allosteric modulatorof metabotropic glutamate receptor subtype 5(mGluR5)has anantipsychotic profile in rat behavioral models(代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的新颖的选择性变构调节剂在大鼠行为模型中具有抗精神病特征)’J.Pharmacol.Exp.Therapeut.2005，313(1)，199)是逆转大鼠中苯异丙胺诱导的多动的第一种中心活性的mGlur5PAM并且对于结构上不同的ADX47273的新近数据提供了类似的结果(图16)。最近，已报导了关于DFB的类似的数据。两种新的mGluR5PAM(图17；VU000013和VU000067)也提供了类似的结果，表明mGluR5的正性变构调节作用在该临床前模型中提供类似抗精神病的功效。
CDPPB和ADX47273还证明了在PPI中的功效，所述PPI是一种与临床功效具有直接关系的临床前模型，并且是一种与精神分裂症患者中相同的行为。如图18所示，CDPPB以剂量依赖的方式、在高于背景的4个不同的前脉冲强度逆转PPI。ADX47273提供类似的结果(图19)。
E.制备所述化合物的方法
在一方面中，本发明涉及制备可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正性变构调节剂(增强剂)的化合物的方法，所述化合物可用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神病症以及涉及代谢型谷氨酸受体的其他疾病。
除了文献中已知的、试验部分说明的或本领域技术人员清楚的其他标准操作，本发明化合物可通过使用如以下方案中所示的反应制备。如方案中所示的取代基编号不必与权利要求书中使用的编号相关，并且通常为了清楚，显示单取代基连接至所述化合物，其中在本文公开的定义下，多取代基是允许的。
在一方面中，本发明涉及制备以下化合物的方法：苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物、环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物、苯乙烯基苯甲酰胺衍生物、4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物、4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物和N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物。
1.苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及用于制备苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：使芳基乙炔与芳基卤化物偶联，其中所述芳基乙炔或所述芳基卤化物之一带有羧基官能度；和通过与胺的反应形成羧基官能度的酰胺衍生物。通常，方法包括偶联反应(例如，过渡金属催化的交叉偶联反应)和形成酰胺部分的反应。这样的方法可在以下示意图中表示：
在进一步的方面中，所述方法可在以下示意图中表示，所述示意图说明了可用于制备较大量公开的化合物的合成方法：
在一方面中，所述偶联步骤在所述形成步骤之前进行。在进一步的方面中，所述方法还包括将羧基官能度转化为羧酸的步骤。在一方面中，所述羧基官能度是酯部分。在一方面中，所述芳基卤化物带有羧基官能度。所述卤化物可以是Br或I。应当理解，类卤化物可以取代卤化物。
在一方面中，所述胺是可选择地取代的伯胺或可选择地取代的仲胺。在进一步的方面中，所述胺是可选择地取代的环胺。
在一方面中，所述偶联步骤是钯催化的交叉偶联。
在一方面中，所述形成步骤是用PS-碳二亚胺和1-羟基苯并三唑进行的。
在一方面中，所述芳基卤化物具有由下式表示的结构：
其中R是可选择地取代的烷基；并且其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
在进一步的方面中，所述芳基乙炔具有由下式表示的结构：
其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
应当理解所述方法可用于提供公开的化合物。
2.环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及用于制备环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：使环烷基乙炔与芳基卤化物偶联，其中所述芳基卤化物带有羧基官能度；和通过与胺的反应形成羧基官能度的酰胺衍生物。通常，方法包括偶联反应(例如，过渡金属催化的交叉偶联反应)和形成酰胺部分的反应。这样的方法可在以下示意图中表示：
在一方面中，所述偶联步骤在所述形成步骤之前进行。
在一方面中，所述方法还包括将羧基官能度转化为羧酸的步骤。在进一步的方面中，所述羧基官能度是酯部分。
在一方面中，所述卤化物是Br、I或类卤化物。
在一方面中，所述胺是可选择地取代的伯胺或可选择地取代的仲胺。在进一步的方面中，所述胺是可选择地取代的环胺。
在一方面中，所述偶联步骤是钯催化的交叉偶联。
在一方面中，所述形成步骤是用PS-碳二亚胺和1-羟基苯并三唑进行的。
在一方面中，所述芳基卤化物具有由下式表示的结构：
其中R是可选择地取代的烷基；并且其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
在一方面中，所述环烷基乙炔具有由下式表示的结构：
其中Z包括0至2个碳；并且其中R4包括9至13个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
应当理解所述方法可用于提供公开的化合物。
3.苯乙烯基苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及用于制备苯乙烯基苯甲酰胺衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：使苯乙烯基硼酸或苯乙烯基硼酸酯与芳基卤化物偶联，其中所述苯乙烯基硼酸或苯乙烯基硼酸酯或所述芳基卤化物之一带有羧基官能度；和通过与胺的反应形成羧基官能度的酰胺衍生物。通常，方法包括偶联反应(例如，过渡金属催化的交叉偶联反应)和形成酰胺部分的反应。这样的方法可在以下示意图中表示：
在进一步的方面中，所述方法可在以下示意图中表示，所述示意图说明了可用于制备较大量公开的化合物的合成方法：
在一方面中，所述偶联步骤在所述形成步骤之前进行。
在一方面中，所述方法还包括将羧基官能度转化为羧酸的步骤。在一方面中，所述羧基官能度是酯部分。在进一步的方面中，所述芳基卤化物带有羧基官能度。
在一方面中，所述卤化物是Br、I或类卤化物。
在一方面中，所述胺是可选择地取代的伯胺或可选择地取代的仲胺。在进一步的方面中，所述胺是可选择地取代的环胺。
在一方面中，所述偶联步骤是钯催化的交叉偶联。
在一方面中，所述形成步骤是用PS-碳二亚胺和1-羟基苯并三唑进行的。
在一方面中，所述芳基卤化物具有由下式表示的结构：
其中R是可选择地取代的烷基；并且其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
在一方面中，所述苯乙烯基硼酸或苯乙烯基硼酸酯具有由下式表示的结构：
其中R是H或可选择地取代的烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
应当理解所述方法可用于提供公开的化合物。
4.4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及用于制备4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：使N’-羟基苯甲脒与芳基羧酸缩合，其中所述N’-羟基苯甲脒与所述芳基羧酸之一带有酯官能度；和通过与胺的反应形成所述酯的酰胺衍生物。通常，方法包括缩合反应(例如，形成噁二唑)和形成酰胺部分的反应。这样的方法可在以下示意图中表示：
在一方面中，所述缩合步骤在所述形成步骤之前进行。
在一方面中，所述方法还包括将所述酯官能度转化为羧酸的步骤。在进一步的方面中，所述芳基羧酸带有酯官能度。
在一方面中，所述胺是可选择地取代的伯胺或可选择地取代的仲胺。在进一步的方面中，所述胺是可选择地取代的环胺。
在一方面中，所述缩合步骤和所述形成步骤之一或两者用1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑进行。
在一方面中，所述芳基羧酸具有由下式表示的结构：
其中R是可选择地取代的烷基；并且其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
在一方面中，所述N’-羟基苯甲脒具有由下式表示的结构：
其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
应当理解所述方法可用于提供公开的化合物。
5.4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及用于制备4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：使芳基乙炔与芳基卤化物偶联，其中所述芳基乙炔或所述芳基卤化物之一带有羧基官能度；和通过与胺的反应形成羧基官能度的酰胺衍生物。通常，方法包括偶联反应(例如，过渡金属催化的交叉偶联反应)和形成酰胺部分的反应。这样的方法可在以下示意图中表示：
在一方面中，所述偶联步骤在所述形成步骤之前进行。
在一方面中，所述方法还包括将羧基官能度转化为羧酸的步骤。在一方面中，所述羧基官能度是酯部分。
在进一步的方面中，所述芳基卤化物带有羧基官能度。
在一方面中，所述卤化物是Br、I或类卤化物。
在一方面中，所述胺是可选择地取代的伯胺或可选择地取代的仲胺。在进一步的方面中，所述胺是可选择地取代的环胺。
在一方面中，所述偶联步骤是钯催化的交叉偶联。
在一方面中，所述形成步骤是用PS-碳二亚胺和1-羟基苯并三唑进行的。
在一方面中，所述芳基卤化物具有由下式表示的结构：
其中R是可选择地取代的烷基；并且其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
在一方面中，所述芳基乙炔具有由下式表示的结构：
其中R4包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
应当理解所述方法可用于提供公开的化合物。
6.N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物
在一方面中，本发明涉及用于制备N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：使苯胺化合物与苯甲酸化合物反应，其中所述苯甲酸化合物带有羧酸官能度；和通过与胺的反应形成羧基官能度的酰胺衍生物。通常，方法包括形成酰胺部分的两个单独的反应。这样的方法可在以下示意图中表示：
在一方面中，所述反应步骤在所述形成步骤之前进行。
在一方面中，所述方法还包括将羧基官能度转化为羧酸的步骤。在进一步的方面中，所述羧基官能度是酯部分。
在一方面中，所述胺是可选择地取代的伯胺或可选择地取代的仲胺。在进一步的方面中，所述胺是可选择地取代的环胺。
在一方面中，所述反应步骤是用1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑进行的。
在一方面中，所述形成步骤是用1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑进行的。
在一方面中，所述苯甲酸化合物具有由下式表示的结构：：
其中R是可选择地取代的烷基；并且其中R3包括4个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
在一方面中，所述苯胺化合物具有由下式表示的结构：：
其中R是H或可选择地取代的烷基；并且其中R4包括5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素和可选择地取代的烷基。
7.环状苯甲酰胺
在进一步的方面中，公开的方法可用于提供具有双环苯甲酰胺结构的化合物，该化合物可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正性变构调节剂(增强剂)。
除了文献中已知的或本领域技术人员已知的其他标准操作，通过使用如反应方案I和II中所示的反应准备用于生成本发明化合物的反应。提供以下实施例以便本发明可被更完全地理解，以下实施例仅为示例性的并且不应当解释为限制性的。
反应方案I
如反应方案I中所说明，在微波照射下使用催化的碘化铜(I)和催化的钯(0)以及适当官能化的乙炔，适当取代的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉I-1经过Sonogashira/Castro-Stephens偶联反应以提供相应的产物I-2。在这种情况下，适当取代的6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉I-1是商业上可得的或能够按照文献方法容易地制备。提供以下实施例以便本发明可以被更完全地理解。这些实施例仅为示例性的并且不应当被解释为以任何方式限制性的。
反应方案II
如反应方案II中所说明，适当地6-取代的-3，4-二氢-2H-异喹啉II-1与适当官能化的亲电子试剂(R3-X)经过SN2反应以提供相应的产物II-2。在这种情况下，按照反应方案I制备适当取代的6-取代的-3，4-二氢-2H-异喹啉II-1并且所述亲电子试剂是商业上可得的或能够按照文献方法容易地制备。提供以下实施例以便本发明可以被更完全地理解。这些实施例仅为示例性的并且不应当被解释为以任何方式限制性的
反应方案III
如反应方案III中所说明，在甲醇中用氢氧化铵(ammoniumhydrodixed)处理适当地取代的5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮III-1以提供4-溴-2-(羟基甲基)苯甲酰胺III-2并且随后在标准条件下的Mitsunobu反应提供5-溴异吲哚啉-1-酮III-3。在微波照射下使用催化的碘化铜(I)和催化的钯(0)以及适当官能化的乙炔III-4，中间体III-3经过Sonogashira/Castro-Stephens偶联反应以提供相应的产物III-5。在这种情况下，适当取代的5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮III-1是商业上可得的或能够按照文献方法容易地制备。提供以下实施例以便本发明可以被更完全地理解。这些实施例仅为示例性的并且不应当被解释为以任何方式限制性的。
反应方案IV
如反应方案IV中所说明，在微波照射下用DMF中的尿素处理适当取代的5-(苯基乙炔基)异苯并呋喃-1，3-二酮IV-1以提供5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮IV-2。用适当官能化的烷基卤化物(Cl、Br、I)将中间体IV-2烷基化以提供2-烷基-5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮IV-3。在这种情况下，适当取代的5-(苯基乙炔基)异苯并呋喃-1，3-二酮IV-1是商业上可得的或能够按照文献方法容易地制备。
在一方面中，本发明涉及用于制备化合物的方法，所述方法包括以下步骤：提供具有由下式表示的结构的第一反应物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1选自氢和选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包含1、2或3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中X1包含卤化物、类卤化物、羧酸、羧酸衍生物、末端乙炔部分、活化的乙烯基部分、N’-羟基苯甲脒或伯胺或仲胺；
提供具有由下式表示的结构的第二反应物：
其中R5是选自以下的含有4至14个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基；并且其中X2包含卤化物、类卤化物、羧酸、羧酸衍生物、末端乙炔部分、活化的乙烯基部分、N’-羟基苯甲脒或伯胺或仲胺；
使第一反应物与第二反应物偶联，从而形成连接部分L，以提供具有由下式表示的结构的化合物：
其中L是选自以下的含有1至7个碳原子的有机二价自由基：可选择地取代的C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和可选择地取代的酰氨基；其中，当X1是卤化物或类卤化物时，X2是末端乙炔部分或活化的乙烯基部分；其中，当X1是羧酸或羧酸衍生物，X2是N’-羟基苯甲脒或伯胺或仲胺；其中，当X2是卤化物或类卤化物时，X1是末端乙炔部分或活化的乙烯基部分；其中，当X2是羧酸或羧酸衍生物，X1是N’-羟基苯甲脒或伯胺或仲胺；并且可选择地，如果R1是氢，则使内酰胺或酰亚胺部分烷基化。
在进一步的方面中，L选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，当R1是H时，化合物可以用诸如烷基卤化物或类卤化物的亲电子的烷基官能度烷基化。
在进一步的方面中，反应性的乙烯基部分包括单取代的乙烯基部分、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯或乙烯基三烷基锡烷(vinyltrialkylstannane)。
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Sonogashira/Castro-Stephens偶联反应；其中X1包括卤化物或类卤化物；其中X2包含末端乙炔部分；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Sonogashira/Castro-Stephens偶联反应；其中X1包括末端乙炔部分；其中X2包括卤化物或类卤化物；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Suzuki偶联反应，其中X1包括乙烯基硼酸或乙烯基硼酸酯；其中X2包括卤化物或类卤化物；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Suzuki偶联反应，其中X1包括卤化物或类卤化物；其中X2包括乙烯基硼酸或乙烯基硼酸酯；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Stille偶联反应；其中X1包括乙烯基三烷基锡烷；其中X2包括卤化物或类卤化物；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Stille偶联反应；其中X1包括卤化物或类卤化物；其中X2包括乙烯基三烷基锡烷；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Heck反应，其中X1包括单取代的乙烯基部分；其中X2包括卤化物或类卤化物；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括Heck反应，其中X1包括卤化物或类卤化物；其中X2包括单取代的乙烯基部分；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括缩合反应；其中X1包括羧酸或羧酸衍生物；其中X2包括N’-羟基苯甲脒；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括缩合反应；其中X1包括N’羟基苯甲脒；其中X2包括羧酸或羧酸衍生物；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括酰胺形成反应；其中X1包括羧酸或羧酸衍生物；其中X2包括伯胺或仲胺；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述偶联步骤包括酰胺形成反应；其中X1包括伯胺或仲胺；其中X2包括羧酸或羧酸衍生物；并且其中所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述提供第一反应物的步骤包括以下步骤：
用氨水或伯胺处理具有由下式表示的结构的酐：
其中n是0或1，以提供具有由下式表示的结构的化合物：
并且
可选择地，如果R1是氢，则使酰亚胺部分烷基化。
在进一步的方面中，所述提供第一反应物的步骤包括以下步骤：
用氨水或伯胺处理具有由下式表示的结构的内酯：
其中n是0、1、2、3或4，以提供具有由下式表示的结构的中间体：
使中间体环化以提供具有由下式表示的结构的化合物：
并且
可选择地，如果R1是氢，则使内酰胺部分烷基化。
在进一步的方面中，所述环化步骤包括使所述中间体经过Mitsunobu反应条件；或将所述羟基官能度转化为类卤化物。
在进一步的方面中，所述第一反应物具有包括下式的结构：
在进一步的方面中，所述第一反应物具有包括下式的结构：
在进一步的方面中，所述第一反应物具有包括下式的结构：
在进一步的方面中，所述第一反应物具有包括下式的结构：
在进一步的方面中，所述第一反应物具有包括下式的结构：
在进一步的方面中，所述第二反应物具有由下式表示的结构：
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6独立地选自C和N；并且其中R6包括1、2、3、4、5、6或7个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。在进一步的方面中，R6选自氯、二甲基氨基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在进一步的方面中，所述第二反应物具有由下式表示的结构：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，所述第二反应物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，所述第二反应物具有由下式表示的结构：
其中R6包括1个或2个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，所述烷基化步骤通过与碱和烷基卤化物或烷基类卤化物的反应而进行。在进一步的方面中，所述碱是氢化钠。
在进一步的方面中，所述烷基卤化物或烷基类卤化物的烷基部分包括选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基或-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4。
在进一步的方面中，所述烷基化步骤在所述偶联步骤之前进行。
在一方面中，本发明涉及用于制备化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
提供包括具有由下式表示的结构的酐的反应物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是0或1；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包含1、2或3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R5是选自以下的含有4至14个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基；并且其中X1包括卤化物或类卤化物或-L-R5，其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且R5是含有4至14个碳原子的有机自由基；
用氨水或伯胺处理所述反应物以提供具有由下式表示的结构的化合物：
可选择地，如果R1是氢，则使酰亚胺部分烷基化。
在进一步的方面中，R1选自2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-1-基)、2-乙酰胺、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-吗啉代乙基、苄基、苄基2-乙酸酯、环丁基甲基、环丙基甲基、乙基2-丙酸酯、氢、甲基、N-(2-(二甲基氨基)乙基乙酰胺、N-2-甲氧基乙基乙酰胺、N-环丙基-2-乙酰胺、和N-环丙基甲基乙酰胺。
在进一步的方面中，R5选自：
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6独立地选自C和N；并且其中R6包括1、2、3、4、5、6或7个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。在进一步的方面中，R6选自氯、二甲基氨基、氟、甲氧基、甲基和三氟甲基。
在进一步的方面中，R5选自：
其中R6包括1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，R5选自：
在进一步的方面中，R5包括具有下式的结构：
其中R6包括1个或2个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至10个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，L选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述烷基化步骤通过与碱和烷基卤化物或烷基类卤化物的反应而进行。在进一步的方面中，所述碱是氢化钠。
在进一步的方面中，所述烷基卤化物或烷基类卤化物的烷基部分包括选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4。
在进一步的方面中，所述烷基化步骤在所述偶联步骤之前进行。
在一方面中，本发明涉及用于制备化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
提供包括具有由下式表示的结构的内酯的反应物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R4包含1、2或3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；其中R5是选自以下的含有4至14个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基；并且其中X1包括卤化物或类卤化物或-L-R5，其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且R5是含有4至14个碳原子的有机自由基；
用氨水或伯胺处理所述反应物以提供具有由下式表示的结构的中间体：
使中间体环化以提供具有由下式表示的结构的化合物：
可选择地，如果R1是氢，则使内酰胺部分烷基化。
在进一步的方面中，所述环化步骤包括使所述中间体经过Mitsunobu反应条件；或将所述羟基官能度转化为类卤化物。
在进一步的方面中，L选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述烷基化步骤通过与碱和烷基卤化物或烷基类卤化物的反应而进行。在进一步的方面中，所述碱是氢化钠。
在进一步的方面中，所述烷基卤化物或烷基类卤化物的烷基部分包括选自以下的含有1至12个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烯基或C6-C8环炔基、可选择地取代的C3-C8杂环烷基或C3-C8杂环烯基或C6-C8杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基和-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂环，其中m是1、2、3或4。在进一步的方面中，所述烷基化步骤在所述偶联步骤之前进行。
在进一步的方面中，所述方法提供公开的化合物，例如，列于表3中的化合物。如反应方案I和II中所示合成表3中的化合物，但替换如方案1和2中所述的适当地取代的乙炔和亲电子试剂。必需的起始物质是商业上可得的、文献中描述的或通过有机合成领域的技术人员容易地合成。
表3
因此，应当理解公开的方法可用于提供公开的化合物。
F.药物组合物
在一方面中，本发明涉及包括公开的化合物的药物组合物。例如，所述组合物可包括一种或多种苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物、环烷基乙炔基苯甲酰胺衍生物、苯乙烯基苯甲酰胺衍生物、4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物、4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物和/或N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物。在进一步的方面中，所述组合物可包括一种或多种异吲哚啉-1-酮衍生物、异吲哚啉-1，3-二酮衍生物、3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物、异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物和/或双环化合物。
在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的、公开的方法的至少一种产物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种苯基乙炔基苯甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种环烷基乙炔基苯甲酰胺和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种苯乙烯基苯甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种4-(吡啶基乙炔基)苯甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种N1-苯基对苯二甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体。
在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种异吲哚啉-1-酮衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种异吲哚啉-1，3-二酮衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物和药学上可接受的载体。在进一步的方面中，药物组合物包括治疗有效量的至少一种双环化合物和药学上可接受的载体。
在某些方面中，公开的药物组合物包括作为活性成分的公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和，可选择地，其他治疗成分或佐剂。本组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何给定的情况下的最合适的途径取决于特定的宿主和施用活性成分所用于的病状的特性和严重程度。药物组合物可以单位剂量形式方便地呈现并可通过药学领域众所周知的任何方法制备。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的非毒性的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以从药学上可接受的非毒性的碱(包括无机碱和有机碱)方便地制备。源自这样的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(铜的和亚铜的)、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(锰的和亚锰的)、钾盐、钠盐、锌盐及类似的盐。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒的碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐以及环胺和取代的胺如天然存在的和合成的取代的胺。可形成盐的其他药学上可接受的有机无毒的碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇及类似物。
如本文使用的术语“药学上可接受的非毒性的酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸及类似的酸。优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在实施中，本发明的化合物或本发明的其药学上可接受的盐可以作为活性成分按照常规药物组合技术与药物载体组合为紧密混合物。所述载体可采取多种形式，取决于施用所需的制剂形式，所述施用例如口服和肠胃外施用(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可呈现为适于口服施用的分离的单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每一种均包括预定量的活性成分。此外，所述组合物可呈现为粉末、颗粒、溶液、在含水液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳状液或油包水液体乳状液。除了以上提出的常见剂量形式，本发明化合物和/或其药学上可接受的盐还可通过控制释放手段和/或递送设备来施用。所述组合物可通过任何药学方法制备。通常，这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常所述组合物通过将所述活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均一地且紧密地掺混而制备。然后将产物常规地形成所期望的外观。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种其他治疗活性的化合物组合包含在药物组合物中。
施用的药物载体可以是，例如，固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮。
在制备用于口服剂量形式的组合物中可使用任何常规的药物介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂及类似物可用于形成口服液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而诸如以下的载体可用于形成诸如粉末剂、胶囊剂和片剂的口服固体制剂：淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂及类似物。当使用固体药物载体时，由于其施用容易，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量形式。可选择地，可通过标准的含水技术或非水技术包覆片剂。
含有本发明的组合物的片剂可通过压制或模制、可选择地与一种或多种助剂或佐剂而制备。压制片可通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分而制备，所述活性成分可选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化的化合物的混合物模制而制成。
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物可制成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可在油中的甘油、液体聚乙二醇及其混合物中制备分散体。此外，可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射用途的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，所述组合物可以无菌粉末的形式用于这样的无菌可注射的溶液或分散体的临时制备。在所有情况下，最终的可注射的形式必须是无菌的并且必须是有效地流动的而易于可注射性。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选地，应当防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，其包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如，气溶胶、乳膏、软膏剂、洗剂、撒粉、漱口水、漱口剂及类似物。此外，所述组合物可以是适用于经皮设备的形式。这些制剂可利用本发明化合物或其药学上可接受的盐经常规处理方法制备。作为实例，乳膏或软膏剂的制备是通过将亲水物质与水连同约5wt％至约10wt％的所述化合物混合以产生具有所期望的稠度的乳膏或软膏剂。
本发明的药物组合物可以是适于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选地，所述混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可油和本领域中通常使用的其他物质。可通过首先将所述组合物与软化的或熔化的载体掺混随后冷却并在模具中成形而常规地形成栓剂。
除了前述的载体成分，上述药物制剂可包括，视情况而定，一种或多种另外的载体成分如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)及类似物。此外，可包含其他佐剂以使制剂与意图的受试者的血液等渗。包含本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物还可制备为粉末或液体浓缩物的形式。
与有效量的式I化合物组合施用的mGluR激动剂的加强的量预期从约0.1毫克每公斤体重每天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天变化并且预期小于在不施用有效量的公开的化合物时提供相同作用所需的量。本领域技术人员能够确定共同施用的mGluR激动剂的优选的量。
本发明还涉及用于制备用于增强哺乳动物(例如，人类)中谷氨酸受体活性(例如，治疗与谷氨酸功能障碍有关的一种或多种神经和/或精神病症)的药物的方法，所述方法包括将本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
因此，在一方面中，本发明涉及包括公开的化合物的药物组合物。换句话说，可提供包含治疗有效量的至少一种公开的化合物或公开的方法的至少一种产物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
公开的药物组合物还可包括其他治疗活性的化合物，该化合物通常用于治疗上述病理状态。例如，可共同施用公开的化合物和组合物与一种或多种抗精神病药。在一方面中，抗精神病药可以是已显示可用于或被相信可用于治疗精神分裂症的至少一种阳性症状的任何化合物。
可用于治疗精神分裂症的至少一种阳性症状的抗精神病药包括典型的抗精神病药、非典型的抗精神病药以及可以或可以不归类为典型的或非典型的抗精神病药的其他抗精神病药。在某些实施方案中，抗精神病药是典型的抗精神病药。在某些实施方案中，抗精神病药是多巴胺D2受体拮抗剂，其可以是选择性多巴胺D2受体拮抗剂或部分多巴胺D2受体拮抗剂。典型的抗精神病药通常认为是选择性多巴胺D2受体拮抗剂。
可用于治疗精神分裂症的阳性症状的抗精神病药包括，但不限于，醋奋乃静、阿舍西隆、阿米替林、阿立哌唑、阿司咪唑、苯喹酰胺、丙酰奋乃静、氯美扎酮、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地昔帕明、氟哌利多、氟哌啶醇(aloperidol)、氟奋乃静、三氟噻醇、甘氨酸、洛沙平(oxapine)、美索达嗪、吗茚酮、奥氮平、昂丹司琼、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙环定、丙嗪、丙酰马嗪、喹硫平、瑞莫必利、利舍平、利培酮、舍吲哚、舒必利、特非那定、硫乙拉嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、三氟丙嗪、三甲泼拉嗪和齐拉西酮。可用于治疗精神分裂症的阳性症状的典型的抗精神病药的实例包括醋奋乃静、氯丙嗪、氯普噻吨、氟哌利多、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、甲氧异丁嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、雷氯必利、瑞莫必利、硫利达嗪、替沃噻吨和三氟拉嗪。可用于治疗精神分裂症的阳性症状的非典型的抗精神病药的实例包括阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚和齐拉西酮。
可用于治疗精神分裂症的阳性症状的其他抗精神病药包括氨磺必利、贝拉哌酮、布南色林、布他哌嗪、丙酰奋乃静、依利色林、伊潘立酮、拉莫三嗪、奥沙奈坦(onsanetant)、帕潘立酮、哌罗匹隆、哌西他嗪、雷氯必利、瑞莫必利、沙立佐坦、索奈哌唑、舒必利、齐拉西酮和佐替平；5-羟色胺和多巴胺(5HT/D2)激动剂如阿塞那平(asenapine)和bifeprunox；神经激肽3拮抗剂如他奈坦和奥沙奈坦(osanetant)；安帕金如CX-516、加兰他敏、美金刚、莫达非尼、奥卡哌酮和托卡朋；和α-氨基酸如D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-环丝氨酸和N-甲基甘氨酸。因此，抗精神病药包括典型的抗精神病药、非典型的抗精神病药和可用于治疗患者中精神分裂症并且特别是可用于治疗精神分裂症的阳性症状的其他化合物。
因此，在一方面中，本发明还涉及将至少一种公开的化合物和一种或多种其他治疗活性的化合物共同施用于哺乳动物的方法，所述其他治疗活性的化合物通常应用于治疗上述病理状况。例如，公开的方法可涉及治疗有效量的一种或多种公开的化合物与一种或多种抗精神病药的共同施用。
在进一步的方面中，本发明还涉及包括至少一种公开的化合物和一种或多种其他治疗活性的化合物的试剂盒，所述其他治疗活性的化合物通常应用于治疗上述病理状况。例如，公开的试剂盒可包括治疗有效量的一种或多种公开的化合物和一种或多种抗精神病药。所述试剂盒可与抗精神病药共同包装、共同配制和/或共同递送。例如，药物制造商、药物经销商、医师或药师可提供公开的试剂盒用于递送至患者。
在需要增强代谢型谷氨酸受体活性的治疗病症中，合适的剂量水平通常为约0.01至500mg每kg患者体重每天，并且可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为约0.1至约240mg/kg每天；更优选地0.5至100mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg每天、约0.05至100mg/kg每天或约0.1至50mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg每天。对于口服施用，优选地以片剂形式提供所述组合物以用于待治疗患者的剂量的症状调节，所述片剂包含1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。所述化合物可以每天1至4次的方案施用，优选地每天一次或两次。该剂量方案可以调整以提供最佳的治疗反应。
然而，应当理解，用于特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素。这样的因素包括患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。其他因素包括施用的时间和途径、排泄速度、药物组合和经治疗的特定疾病的类型和严重性。
应当理解，公开的组合物可用于公开的使用方法。
G.化合物和组合物的使用方法
氨基酸L-谷氨酸(本文中简单称为谷氨酸)是在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。在CNS内，谷氨酸在突触可塑性(例如，长期增强(学习和记忆的基础))、运动控制和感知觉中起关键作用。现在已充分理解，包括但不限于精神分裂症一般精神病和认知缺陷的多种神经和精神病症与谷氨酸能系统中的功能障碍有关。因此，调节谷氨酸能系统是重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体起作用：促离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。第一种的促离子型谷氨酸受体是调节兴奋性突触后电流的多亚基的配体门控的离子通道。已识别了促离子型谷氨酸受体的三种亚型，并且尽管谷氨酸作为用于所有三种受体亚型的激动剂，已发现选择性配体活化每种亚型。促离子型谷氨酸受体按照其各自的选择性配体命名：钾盐镁矾受体、AMPA受体和NMDA受体。
被称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的第二种谷氨酸受体是G-蛋白偶联的受体(GPCR)，基于它们的位置(突触前或突触后)，它们调节神经递质释放或突触传递的强度。mGluR是C GPCR家族，特征为在受体的氨基末端域中的大的(～560氨基酸)“捕蝇草(venus fly trap)”激动剂结合域。该独特的激动剂结合域区别C GPCR家族与A GPCR和B GPCR家族，其中所述激动剂结合域位于7链的跨膜跨越(7TM)区内或位于将该链连接至该区的细胞外环内。目前为止，8个不同的mGluR已被识别、克隆和测序。基于结构相似性、至细胞内信号通路的主要偶联和药理学，mGluR已被分为3个组：组I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。组I mGluR经Gαq/11偶联以增加磷酸肌醇和代谢，导致细胞内的钙的增加。组I的mGluR主要位于突触后并且对离子通道的活性和神经元兴奋性具有调节作用。组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)的mGluR主要位于突触前，其中它们调节诸如谷氨酸的神经递质的释放。组II和组III的mGluR偶联至G□i及其相关的效应子如腺苷酸环化酶。
已知突触后mGluR与诸如NMDA受体的突触后促离子型谷氨酸受体在机能上相互作用。例如，已知由选择性激动剂对mGluR5的活化增加突触后NMDA电流(Mannaioni等人J.Neurosci.21：5925-5934(2001))。因此，对mGluR的调节是调节谷氨酸能传递的方法。许多报导表明mGluR5在包括焦虑(Spooren等人J.Pharmacol.Exp.Therapeut.295：1267-1275(2000)，Tatarczynska等人Br.J.Pharmaol.132：1423-1430(2001))、精神分裂症(综述于Chavez-Noriega等人Curr.Drug Targets：CNS &Neurological Disorders 1：261-281(2002)，Kinney，G.G.等人J.Pharmacol.Exp.Therapeut.313：199-206(2005))、可卡因成瘾(Chiamulera等人Nature Neurosci.4：873-874(2001))、帕金森病(Awad等人J.Neurosci.20：7871-7879(2000)，Ossowska等人Neuropharmacol.41：413-420(2001))和疼痛(Salt和Binns Neurosci.100：375-380(2001))的多种疾病状态中起作用。
公开的化合物可以在式I化合物或其他药物对其有效的前述疾病、病症和病状的治疗、预防、控制、改善或其危险的降低中作为单一药剂使用或者与一种或多种其他药物组合使用，其中药物组合在一起比任一单独的药物更安全或更有效。可通过通常使用的途径和量与公开的化合物同时或相继施用其他药物。当公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选包含这样的药物和公开的化合物以单位剂量形式的药物组合物。然而，该组合治疗还可以重叠的时间表施用。还预期一种或多种有效成分与公开的化合物的组合将比作为单一药剂的任一种更有效。
在一方面中，所述化合物可与以下药剂共同施用：抗阿尔茨海默病药剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、蕈毒碱激动剂、蕈毒碱增强剂HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID和抗淀粉状抗体(anti-amyloidantibody)。
在另一方面中，所述化合物可与以下组合施用：镇静剂、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、一元胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂以及例如但不限于以下的类似物：利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、氟西汀、普拉西泮、呫诺美林、锂、苯巴比妥及其盐和其组合。
在另一方面中，所述化合物可与以下组合使用：左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能药如比哌立登、COMT抑制剂如恩他卡朋、A2a腺苷拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂和多巴胺激动剂。
本发明的药物组合物和方法还可包括如本文所说明的、通常用于治疗上述病理状况的其他治疗活性的化合物。
在某些方面中，公开的方法的mGluR是I型mGluR。在某些方面中，公开的方法的mGluR是mGluR5。
1.治疗方法
本文公开的化合物可用于与谷氨酸功能障碍有关的多种神经和精神病症的治疗、预防、改善、控制或其危险的降低。因此，提供的是治疗或预防受治疗者中的病症的方法，所述方法包括以下步骤：将至少一种公开的化合物、至少一种公开的药物组合物和/或至少一种公开的产物以有效治疗所述受治疗者中的所述病症的剂量和量施用于所述受治疗者。
还提供的是用于治疗与受治疗者中的谷氨酸功能障碍有关的一种或多种神经和/或精神病症方法，所述方法包括以下步骤：将至少一种公开的化合物、至少一种公开的药物组合物和/或至少一种公开的产物以有效治疗所述受治疗者中的病症的剂量和量施用于所述受治疗者。
与谷氨酸功能障碍有关的病症的实例包括：急性和慢性神经和精神病症如与心脏搭桥手术和移植并发的脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围生期缺氧、心脏停搏、低血糖性神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱导的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍、原发性的和药物诱导的帕金森病、包括震颤的肌痉挛及与肌痉挛状态有关的病症、癫痫、抽搐、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐受性(substance tolerance)、成瘾行为，包括对物质(包括阿片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、催眠药等)成瘾、从这样的成瘾性物质(包括诸如阿片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、催眠药等的物质)中退出、肥胖症、精神病、精神分裂症、焦虑(包括泛化性焦虑症、惊恐性病症和强制性病症)、心境障碍(包括抑郁、躁狂症、双相性精神障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛的黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性的疼痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括昏睡病)、注意力缺陷/多动症和行为障碍。
可由本文公开的组合物治疗或预防的焦虑病症包括泛化性焦虑症、惊恐性障碍和强制性障碍。成瘾行为包括对物质(包括阿片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、催眠药等)成瘾、从这样的成瘾性物质(包括诸如阿片剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、催眠药等的物质)中退出和物质耐受性。
因此，公开的方法的某些方面中，所述病症是痴呆、谵妄、健忘症、与年龄相关的认知衰退、精神分裂症、包括精神分裂症的精神病、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、物质相关的病症(substance-related disorder)、运动失调、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相性精神障碍、精神病性抑郁。
因此，提供的是用于治疗或预防精神分裂症的方法，所述方法包括：将至少一种公开的化合物、至少一种公开的药物组合物和/或至少一种公开的产物以有效治疗受治疗者中的所述病症的剂量和量施用于所述受治疗者。目前，精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)(1994，美国精神病学协会，Washington，D.C.)提供了包括精神分裂症和相关病症的诊断工具。
还提供的是用于治疗或预防焦虑的方法，所述方法包括：将至少一种公开的化合物、至少一种公开的药物组合物和/或至少一种公开的产物以有效治疗受治疗者中的所述病症的剂量和量施用于所述受治疗者。目前，精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)(1994，美国精神病学协会，Washington，D.C.)提供了包括焦虑和相关病症的诊断工具。这些包括：有或没有广场恐怖症的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖症、特异恐怖、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后精神紧张性障碍、急性应激障碍、泛化性焦虑症、由于一般医学状态的焦虑症、物质诱导的焦虑症和未特别指明的焦虑症。
a.代谢型谷氨酸受体活性的增强
在一方面中，本发明涉及用于增强哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的方法，所述方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；并且其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
还提供的是用于增强哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括将至少一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效增强哺乳动物中代谢型谷氨酸受体活性的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4包括独立地以氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基存在的1个、2个或3个取代基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在一方面中，所述哺乳动物是人类。在进一步的方面中，所述哺乳动物在所述施用步骤之前已被诊断出需要代谢型谷氨酸受体活性的增强。
b.代谢型谷氨酸受体活性的部分激动
在一方面中，本发明涉及用于哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的方法，所述方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物和或其药学上可接受的盐或N-氧化物以在所述哺乳动物中有效显示代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
还提供的是用于哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的方法，所述方法包括将至少一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以在所述哺乳动物中有效显示代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4包括1个、2个或3个独立地以氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基存在的取代基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在一方面中，Y1选自N和C-R4。在进一步的方面中，Y2选自N和C-H。
在进一步的方面中，每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或选自可选择地取代的C1-C12烷基、可选择地取代的C1-C12杂烷基、可选择地取代的C3-C12环烷基或可选择地取代的C3-C12杂环烷基，条件是R1不包含硅；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基，并且条件是如果R1是甲基，则R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是R5不包含三苯基胺残基或苯甲脒残基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是2、3或4；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，
在一方面中，所述哺乳动物是人类。在进一步的方面中，所述哺乳动物在所述施用步骤之前已被诊断出需要代谢型谷氨酸受体活性的部分激动。
c.哺乳动物中的病症的治疗
在一方面中，本发明涉及用于治疗哺乳动物中的病症的方法，所述方法包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效治疗所述哺乳动物中的所述病症的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述方法还包括识别需要治疗所述病症的哺乳动物。在进一步的方面中，所述哺乳动物在施用前具有治疗所述病症的需要。在进一步的方面中，所述哺乳动物在施用前被诊断出具有治疗所述病症的需要。
在一方面中，所述病症是在所述哺乳动物中的一种或多种与谷氨酸功能障碍有关的神经和/或精神病症。例如，所述病症可以是以下病症的一种或多种：痴呆、谵妄、健忘症、与年龄相关的认知衰退、精神分裂症、包括精神分裂症的精神病、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、物质相关的病症、运动失调、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相性精神障碍和精神病性抑郁症。
还提供的是用于治疗哺乳动物中的病症的方法，所述方法包括将至少一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效治疗所述哺乳动物中的所述病症的剂量和量施用于所述哺乳动物的步骤：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4包括1个、2个或3个独立地以氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基存在的取代基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，Y1选自N和C-R4。
在进一步的方面中，Y2选自N和C-H。
在进一步的方面中，每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
在进一步的方面中，R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或选自可选择地取代的C1-C12烷基、可选择地取代的C1-C12杂烷基、可选择地取代的C3-C12环烷基或可选择地取代的C3-C12杂环烷基，条件是R1不包含硅；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基，并且条件是如果R1是甲基，则R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是R5不包含三苯基胺残基或苯甲脒残基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是2、3或4；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述病症是与谷氨酸功能障碍有关的神经和/或精神病症。在进一步的方面中，所述病症选自痴呆、谵妄、健忘症、与年龄相关的认知衰退、精神分裂症、包括精神分裂症的精神病、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、物质相关的病症、运动失调、癫痫、舞蹈症、疼痛、偏头痛、糖尿病、张力障碍、肥胖症、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、昏睡病、焦虑、情感障碍、恐慌发作、单相抑郁、双相性精神障碍和精神病性抑郁症。
在一方面中，所述哺乳动物是人类。在进一步的方面中，所述哺乳动物在所述施用步骤之前已被诊断出具有治疗所述病症的需要。
d.改善认知
精神分裂症的症状可归类为阳性的、阴性的或认知的。精神分裂症的阳性症状包括妄想和幻觉，其可使用，例如，阳性和阴性症状量表(PANSS)测量(见Kay等人，1987，Schizophrenia Bulletin 13，261-276)。精神分裂症的阴性症状包括感觉迟钝(affect blunting)、无变应性、失语症和社会退缩，其可使用，例如，阴性症状评定量表(SANS)测量(见Andreasen，1983，Scales for the Assessment of Negative Symptoms(评价阴性症状的量表)，Iowa City，Iowa)。精神分裂症的认知症状包括在获得、组织和使用知识(intellectual knowledge)中的缺陷，其可使用阳性和阴性症状量表-认知子量表(PANSS-认知子量表)测量(Lindenmayer等人，J Nerv MentDis 1994，182，631-638)或通过评价进行认知任务的能力而测量，例如使用威斯康辛卡片分类试验(见，例如，Green等人，Am J Psychiatry 1992，149，162-67；和Koren等人，Schizophr Bull 2006，32(2)，310-26)。
在一方面中，本发明涉及一种用于改善哺乳动物中的认知的方法，其包括将至少一种具有由下式表示的结构的化合物和或其药学上可接受的盐或N-氧化物以有效改善所述哺乳动物的认知的剂量和量施用于所述哺
乳动物的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。在进一步的方面中，所述认知改善是新物体识别的统计学上显著的增加。在进一步的方面中，所述认知改善是突触可塑性的统计学上显著的增加。在进一步的方面中，所述认知改善是在威斯康辛卡片分类试验中的行为的统计学上显著的增加。
mGluR5增强还与认知改善相关联(Kinney，G.G.；O’Brien，Lemaire，W.；Burno，M.’Bickel，D.J.；Clements，M.K.；Wisnoski，D.D.；Lindsley，C.W.；Tiller，P.R.；Smith，S.；Jacobson，M.A.；Sur，C.；Duggan，M.E.；Pettibone，D.J.；Williams，Jr.，D.W.A novel selective allosteric modulatorof metabotropic glutamate receptor subtype 5(mGluR5)has anantipsychotic profile in rat behavioral models(代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的新颖的选择性变构调节剂在大鼠行为模型中具有抗精神病特征)’J.Pharmacol.Exp.Therapeut.2005，313(1)，199；Lindsley，C.W.；Wisnoski，D.D.；Leister，W.H.；；O’Brien，J.A.；Lemiare，W.；Williams，Jr.，D.L.；Burno，M.；Sur，C.；Kinney，G.G.；Pettibone，D.J.；iller，P.R.；Smith，S.；Duggan，M.E.；Hartman，G.D.；Conn，P.J.；Huff，J.R.‘Discovery ofpositive allosteric modulators for the metabotropic glutamate receptorsubtype 5 from a series of N-(1，3-Diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamidesthat potentiate receptor function in vivo(从增强受体体内功能的一系列N-(1，3-联苯-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺中发现代谢型谷氨酸受体亚型5的阳性变构调节剂)’J.Med.Chem.2004，47，5825；Epping-Jordan M.P.，Nayak，S.，Derouet，F.，Dominguez，H.，Bessis A.S.，Le Poul E.，Ludwig B.L.MutelV.，，Poli S.M.和Rocher J.P.In Vivo Characterization of mGluR5 PositiveAllosteric Modulators as Novel Treatments for Schizophrenia andCognitive Dysfunction(作为精神分裂症和认知障碍的新颖的治疗方法的mGluR5正性变构调节剂的体内表征)Neuropharmacology 2005，40，243)。该理论在突触传递的传递的长期变化的细胞模型中被验证，所述变化被认为是多种形式的学习和记忆的基础。该模型被称为海马的长时程增强(LTP)并且涉及脑中神经元之间的突触连接的强度的测量，所述神经元之间的突触连接对于学习的出现是关键的。图20显示在不存在和存在两种结构上不同的mGluR5PAM、VU29(上图)和ADX47273(下图)的情况下对突触施加刺激后的突触连接的强度的增加。两种PAM均以被预期改善学习和记忆的方式诱导突触连接的加强的增加。这可提供改善在涉及受损的认知功能的病症中的认知的方法，所述涉及受损的认知功能的病症包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病和多种其他人类脑病症。改善海马的LTP的代表性的mGluR5PAM在新物体识别(NOR)的临床前认知模型中也是活性的，其中在NOR中显示加强的且显著的改善的mGluR5PAM、ADX47273，等价于已知的认知改善H3拮抗剂噻普酰胺(Thioperide)(图11)。
2.药物的制备
还提供的是用于制造用于哺乳动物中的病症的治疗、用于哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的部分激动、用于增强哺乳动物的认知和/或用于哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的增强的药物的方法，所述方法包括将至少一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物与药学上可接受的载体合并的步骤：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
还提供的是用于制造用于哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的增强的药物的方法，所述方法包括将至少一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物与药学上可接受的载体合并的步骤：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4包括1个、2个或3个独立地以氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基存在的取代基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。在进一步的方面中，Y1选自N和C-R4。在进一步的方面中，Y2选自N和C-H。在进一步的方面中，每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基。在一方面中，R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
在进一步的方面中，R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或选自可选择地取代的C1-C12烷基、可选择地取代的C1-C12杂烷基、可选择地取代的C3-C12环烷基或可选择地取代的C3-C12杂环烷基，条件是R1不包含硅；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基，并且条件是如果R1是甲基，则R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是R5不包含三苯基胺残基或苯甲脒残基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是2、3或4；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
3.化合物的用途
还提供的是公开的化合物的用途。例如，提供的是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的用途：
其中每个-----是可选择的共价键；其中Y1和Y2独立地选自N和C-R；其中每个R独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R1和R2独立地是氢或含有1至12个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中R0是含有4至14个碳原子的可选择地取代的有机自由基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
其中R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基；并且其中R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
作为进一步的实例，提供的是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物增强哺乳动物中的mGluR5响应的用途：
其中n是0、1、2、3或4；其中Y1和Y2独立地选自C和N；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b，当存在时，共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R3a和R3b共同组成＝O或＝S或每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；其中R4包括1个、2个或3个独立地以氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基存在的取代基；其中L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。在进一步的方面中，Y1选自N和C-R4。在进一步的方面中，Y2选自N和C-H。在进一步的方面中，每个R3a和R3b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基。在进一步的方面中，R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇或含有1至12个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，L是含有1至7个碳原子的有机二价自由基并且选自：
在进一步的方面中，R7a和R7b共同形成具有2至5个碳的、可选择地取代的碳环或杂环或者独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基和选自以下的含有1至5个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C5烷基或C2-C5烯基或C2-C5炔基、可选择地取代的C1-C5杂烷基或C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基、可选择地取代的C3-C5环烷基或C3-C5环烯基、可选择地取代的C3-C5杂环烷基或C3-C5杂环烯基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基。
在进一步的方面中，R8选自氢和选自以下的含有1至6个碳原子的有机自由基：可选择地取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或C2-C6炔基、可选择地取代的C1-C6杂烷基或C2-C6杂烯基或C2-C6杂炔基、可选择地取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烯基或C6环炔基、可选择地取代的C3-C6杂环烷基或C3-C6杂环烯基或C6杂环炔基、可选择地取代的芳基和可选择地取代的杂芳基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异吲哚啉-1，3-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或选自可选择地取代的C1-C12烷基、可选择地取代的C1-C12杂烷基、可选择地取代的C3-C12环烷基或可选择地取代的C3-C12杂环烷基，条件是R1不包含硅；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是如果R1是氢，则R5是可选择地取代的苯基或可选择地取代的吡啶基，并且条件是如果R1是甲基，则R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮衍生物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基，条件是R5不包含三苯基胺残基或苯甲脒残基。
在进一步的方面中，所述化合物包括具有以下结构的双环化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中n是2、3或4；其中R1是氢或含有1至12个碳原子的有机自由基；其中R2a和R2b共同组成＝O或＝S或每个R2a和R2b独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、氨基或含有1至6个碳原子的有机自由基；并且其中R5是含有4至14个碳原子的有机自由基。
在一方面中，所述用途的特征在于所述哺乳动物是人类。
在一方面中，所述用途涉及哺乳动物中的病症的治疗。
在一方面中，所述用途的特征在于所述病症是与谷氨酸功能障碍有关的神经和/或精神病症。
在一方面中，所述用途涉及哺乳动物中的代谢型谷氨酸受体活性的部分激动的增强。
4.受治疗者
本文公开的方法中的受治疗者可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受治疗者可以是人类、非人类的灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，意图涵盖成年的和新生的受治疗者以及胎儿，不管是雄性的或雌性的。患者是指患有疾病或病症的受治疗者。术语“患者”包括人类和脊椎动物受治疗者。
在公开的方法的某些方面中，所述受治疗者在所述施用步骤之前已被诊断出需要一种或多种与谷氨酸功能障碍有关的神经和/或精神病症的治疗。在公开的方法的某些方面中，所述受治疗者在所述施用步骤之前已被诊断出需要代谢型谷氨酸受体活性的增强。在公开的方法的某些方面中，所述受治疗者在所述施用步骤之前已被诊断出需要代谢型谷氨酸受体活性的部分激动。
H.试验
提出以下实施例以便为本领域技术人员提供关于如何制成并评价本文要求保护的化合物、组合物、制品、设备和/或方法的完全公开与描述，并且意图对于本发明完全是示例性的且不意图限制本发明人所认为的他们的发明的范围。已经努力保证关于数(例如，量、温度等)的准确性，但某些误差和偏差应当被考虑。除非另外说明，份是按照重量计的份，温度是以℃的或是在环境温度下，并且压力是大气压或接近大气压。
在以下实施例中说明了用于制备本发明化合物的若干方法。起始物质和所需的中间体在某些情况下是商业上可得的，或者可以按照文献方法或如本文所述而制备。所有1H NMR谱均在场强度为300MHz至500MHz的仪器中获得。
1.乙基4-(苯基乙炔基)苯甲酸酯
向乙基4-碘代苯甲酸酯(5.0g，18.2mmol)在DMF(8mL)的溶液中加入苯基乙炔(2.25g，22.1mmol)、Pd(Ph3P)4(502mg，0.45mmol)、CuI(172mg，0.91mmol)和二乙胺(2mL)。将反应容器密封并在微波反应器中以60℃加热1h。将反应冷至室温、用EtOAc∶己烷(2∶1，150mL)稀释并用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物通过使用0至10％EtOAc/己烷的柱色谱(硅胶)纯化得到淡黄色固体的乙基4-(苯基乙炔基)苯甲酸酯(7.89g，86％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.41-7.37(m，3H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；LC(275nM)5.79min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝250.9。
2.4-(苯基乙炔基)苯甲酸
向乙基4-(苯基乙炔基)苯甲酸酯(7.81g，31.2mmol)在THF(80mL)的溶液中加入MeOH(15mL)和LiOH(5.24g，124mmol)在水(15mL)中的溶液。反应在室温下搅拌4h。用1N NCl(50mL)将反应酸化，然后分离出白色固体的4-(苯基乙炔基)苯甲酸(5.78g，83％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75-7.68(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)；LC(275nM)5.12min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝222.9。
3.(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯基乙炔基)苯基)甲酮
向4-(苯基乙炔基)苯甲酸(1.40g，6.30mmol)和DIPEA(2.70g，20.8mmol)在DMF(25mL)的溶液中加入EDC(1.41g，7.56mmol)、HOBt(850mg，6.30mmol)和4-羟基哌啶盐酸盐(1.29g，9.46mmol)。反应在室温下搅拌18h。反应用水(100mL)稀释然后通过真空过滤分离出白色固体的(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯基乙炔基)苯基)甲酮(1.84g，98％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.44-7.34(m，5H)，4.21-4.08(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.81-3.48(m，1H)，3.47-3.16(m，2H)，2.08-1.79(m，2H)，1.71-1.42(m，2H)；LC(275nM)5.01min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝305.9。
4.4-((3-氟苯基)乙炔基)苯甲酸
向乙基4-碘代苯甲酸酯(10.0g，36.2mmol)在DMF(30mL)的溶液中加入3-氟苯基乙炔(5.22g，43.4mmol)、Pd(Ph3P)4(1.04g，0.91mmol)、CuI(346mg，1.82mmol)和二乙胺(6mL)。将反应容器密封并在微波反应器中以60℃加热1h。将反应冷至室温、用EtOAc∶己烷(2∶1，250mL)稀释并用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗产物溶解于THF(130mL)，加入MeOH(28mL)和LiOH(3.04g，72.4mmol)在水(28mL)中的溶液。反应在室温下搅拌4h。用1N HCl(100mL)将反应酸化，然后分离出浅棕色固体的4-((3-氟苯基)乙炔基)苯甲酸(6.89g，79％)；1H-nmr(400MHz，d6-DMSO)δ7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.21(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)；LC(290nM)5.27min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝240.7
5.(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮
向4-((3-氟苯基)乙炔基)苯甲酸(2.0g，8.33mmol)和DIPEA(2.38g，18.3mmol)在DMF(35mL)的溶液中加入EDC(1.86g，10.0mmol)、HOBt(1.35g，10.0mmol)和吗啉(1.07g，12.5mmol)。反应在室温下搅拌18h。将反应用水(200mL)稀释并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机萃取物用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。通过使用0至90％EtOAc/己烷的柱色谱(硅胶)纯化残余物得到浅棕色固体的(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.35g，89％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，4.00-3.31(bd s，8H)；LC(290nM)5.08min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝310。
6.(4((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基-甲酮
按照与(4((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基-甲酮相同的方式制备轻的乳状固体(light cream solid)的(4((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基-甲酮(2.61g，97％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，4.21-4.08(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.81-3.48(m，1H)，3.47-3.15(m，2H)，2.05-1.78(m，2H)，1.71-1.42(m，2H)；LC(290nM)4.86min(＞98％)；LC(290nM)4.93min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝324。
7.(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟甲基)哌啶-1-基)甲酮
按照与(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮相同的方式制备轻的乳状固体的酰胺(4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)(4-羟甲基)哌啶-1-基)甲酮(2.32g，78％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，3.89-3.71(m，1H)，3.61-3.52(m，2H)，3.12-2.71(m，2H)，1.96-1.69(m，3H)，1.41-1.12(m，3H)；LC(290nM)4.98min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝338。
8.4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯甲酸
向乙基4-碘代苯甲酸酯(5.0g，18.1mmol)在DMF(15mL)的溶液中加入3，4-二氟苯基乙炔(2.99g，21.7mmol)、Pd(Ph3P)4(520mg，0.45mmol)、CuI(173mg，0.90mmol)和二乙胺(3mL)。将反应容器密封并在微波反应器中以60℃加热1h。将反应冷至室温、用EtOAc∶己烷(2∶1，150mL)稀释并用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗产物溶解于THF(60mL)，加入MeOH(14mL)和LiOH(1.52g，36.2mmol)在水(14mL)中的溶液。反应在室温下搅拌4h。用1N HCl(60mL)将反应酸化，然后分离出白色固体的4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯甲酸(2.45g，57％)；1H-nmr(400MHz，d6-DMSO)δ7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55-7.43(m，2H)；LC(290nM)5.08min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝258.7。
9.(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮
向酸7(2.40g，9.30mmol)和DIPEA(3.34g，18.6mmol)在DMF(35mL)的溶液中加入EDC(2.07g，11.2mmol)、HOBt(1.25g，9.3mmol)和吗啉(1.04g，12.1mmol)。反应在室温下搅拌18h。将反应用水(100mL)稀释，然后通过真空过滤分离出白色固体的(4-((3，4-二氟苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮(2.91g，96％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.15(dd，J＝18.0，8.0Hz，1H)，4.00-3.31(bd s，8H)；LC(290nM)5.10min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝327.9。
10.甲基4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸酯
向单-甲基对苯二酸酯(1.50g，8.33mmol)在乙腈(16mL)中的悬浮液中加入EDC(4.65g，25.0mmol)、HOBt(1.12g，8.33mmol)、DIPEA(3.24g，25.0mmol)和N-羟基苯甲脒(1.36g，10.0mmol)。将反应在微波下以100℃加热30min。然后将反应冷至rt、用水(60mL)稀释并通过真空过滤分离粗的白色沉淀。溶解于CH2Cl2并通过二氧化硅塞得到近白色固体的甲基4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸酯(640mg，23％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝8Hz，2H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，8.21-8.11(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，4.00(s，3H)；MS(ESI)m/z 280.9。
11.4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸
向甲基4-(3-(4-氟苯基)1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸酯(600mg，2.14mmol)在THF(12mL)的溶液中加入MeOH(3mL)和LiOH(351mg，8.57mmol)在H2O(3mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌2h。反应在加入1N HCl(30mL)时猝灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并在真空下浓缩得到白色固体的4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸(550mg，87％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8Hz，2H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.26-8.19(m，2H)，7.62-7.52(m，3H)；MS(ESI)m/z 266.8。
12.N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基-苯甲酰胺
向4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯甲酸(200mg，0.75mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入EDC(167mg，0.90mmol)、HOBt(122mg，0.90mmol)、DIPEA(200mg，1.50mmol)和3，3-二甲基丁胺(113mg，1.12mmol)。反应在室温下搅拌18h。反应用水(10mL)稀释并通过真空过滤分离白色沉淀得到N-(3，3-二甲基丁基)-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基-苯甲酰胺(248mg，95％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝8Hz，2H)，8.23-8.17(m，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.59-7.52(m，3H)，6.12(s，1H)，3.57-3.51(m，2H)1.62-1.58(m，2H)，1.02(s，9H)；MS(ESI)m/z 349.9。
13.(E)-乙基4-苯乙烯基苯甲酸酯
向乙基4-碘代苯甲酸酯(1.0g，3.6mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入商业上的(E)-苯乙烯基硼酸(538mg，3.6mmol)和催化的Pd(tBuP)2。将反应容器密封并在微波反应器中以160℃加热10分钟。将反应冷至rt、用EtOAc∶己烷(2∶1，20mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物通过使用0至10％EtOAc/己烷的柱色谱(硅胶)纯化得到淡黄色固体的(E)-乙基4-苯乙烯基苯甲酸酯(771mg，85％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.41-7.37(m，3H)，6.95(d，1H)，6.89(d，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(214nM)3.58min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝253.1。
14.(E)-乙基4-苯乙烯基苯甲酸
向(E)-乙基4-苯乙烯基苯甲酸酯(600mg，2.3mmol)在THF(5mL)的溶液中加入MeOH(2mL)和LiOH(360mg，10mmol)在水(25mL)的溶液中。将反应在室温下搅拌4h。用1N HCl(10mL)将反应酸化并分离白色固体的(E)-乙基4-苯乙烯基苯甲酸(440mg，83％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75-7.68(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，6.97(d，1H)，6.88(d，1H)，；LCMS(214nM)3.22min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝225.1。
15.(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯乙烯基苯基)甲酮
向(E)-乙基4-苯乙烯基苯甲酸(300mg，1.3mmol)和DIPEA(270uL，2.1mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入EDC(280mg，1.5mmol)、HOBt(270mg，2.0mmol)和4-羟基哌啶盐酸盐(258mg，1.8mmol)。反应在室温下搅拌18h。将反应用水(10mL)稀释，然后通过真空过滤分离出白色固体的(4-羟基哌啶-1-基)(4-苯乙烯基苯基)甲酮(390mg，98％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.44-7.34(m，5H)，6.95(d，1H)，6.89(d，1H)，4.21-4.08(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.81-3.48(m，1H)，3.47-3.16(m，2H)，2.08-1.79(m，2H)，1.71-1.42(m，2H)；LCMS(214nM)3.32min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝308.1。
16.甲基4-(4-氟苯氨甲酰)苯甲酸酯
向单-甲基对苯二酸酯(2.0g，11.1mmol)在DMF(10mL)的悬浮液中加入EDC(2.48g，13.3mmol)、HOBt(1.80g，13.3mmol)和4-氟苯胺(1.48g，13.3mmol)。反应在室温下搅拌72h。将反应用水(80mL)稀释并通过真空过滤分离出白色沉淀的甲基4-(4-氟苯氨甲酰)苯甲酸酯(3.00g，98％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.82(br s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI)m/z 273.9。
17.4-(4-氟苯氨甲酰)苯甲酸
向甲基4-(4-氟苯氨甲酰)苯甲酸酯(2.98g，10.9mmol)在THF(35mL)的溶液中加入MeOH(8mL)和LiOH(1.79g，43.6mmol)在H2O(8mL)中的溶液。反应在室温下搅拌2h。反应在加入1N HCl(50mL)时猝灭并用EtOAc(2×60mL)萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并在真空下浓缩得到白色固体的4-(4-氟苯氨甲酰)苯甲酸(2.43g，86％)。1H-nmr(400MHz，d6-DMSO)δ10.49(s，1H)，8.11-8.02(m，4H)，7.87-7.77(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)；MS(ESI)m/z 259.9。
18.N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯甲酰胺
向4-(4-氟苯氨甲酰)苯甲酸(50mg，0.19mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入PS-碳二亚胺(125mg，0.25mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)、DIPEA(52mg，0.40mmol)和2-甲基哌啶(25mg，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌18h。向反应中加入MP-碳酸盐(MP-carbonate)并进一步搅拌8h。将反应过滤并在真空下浓缩、用水(10mL)稀释，然后通过真空过滤分离白色固体得到N-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯甲酰胺(248mg，95％)。1H-nmr(400MHz，d6-DMSO)δ10.37(br s，1H)，8.00(d，J＝7Hz，2H)，7.83-7.72(m，2H)，7.49(d，J＝7Hz，2H)，7.21(t，J＝8Hz，2H)，3.52-3.01(m，3H)，1.75-1.29(m，6H)，1.21(m，3H)；MS(ESI)m/z 341.4。
19.6-(苯乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(I-2)
向6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉，I-1(600mg，2.65mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入苯基乙炔(266mg，2.61mmol)、Pd(PPh3)4(127mg，0.11mmol)、Cu(I)I(42mg，0.22mmol)和二乙胺(2.02g，27.7mmol)。将反应容器密封并使用微波反应器以60℃加热1h。将反应用EtOAc/己烷(1∶1，40mL)稀释并用水(×2，30mL)和盐水(30mL)洗涤、经MgSO4干燥然后在真空下浓缩。残余物用CH2Cl2/己烷(1∶3，50mL)研磨得到褐色固体的6-(苯乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮，I-2(309mg.47％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ8.02(bd s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.47-7.43(m，3H)，3.42(t，J＝6.5Hz，2H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)；MS(ESI)m/z 248.0。
20.6-(苯基乙炔基)-2-丙基-3，4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(II-2)
向6-(苯乙炔基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(II-1)(50mg，0.20mmol)在DMF(0.5mL)的溶液中加入NaH(9mg，0.22mmol)并搅拌1h。加入1-碘丙烷(110mg，0.64mmol)并搅拌18h。加入PS-Ph3P(200mg)并搅拌4h。通过过滤除去不溶性物质并将滤液在真空下浓缩以得到黄色蜡状固体的6-(苯基乙炔基)-2-丙基-3，4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(II-2)(44mg，76％)。1H-nmr(400MHz，d6-DMSO)δ8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.41-7.35(m，4H)，3.57(q，J＝7Hz，4H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，1.69(六重峰，J＝7Hz，2H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)；MS(ESI)m/z 303.9。
21.4-溴-2-(羟甲基)苯甲酰胺(III-2)
向5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮III-1(6.57g，30.1mmol)在MeOH(140mL)的悬浮液中加入NH4OH(60mL)。将反应容器密封并搅拌36h。在真空下浓缩该反应得到白色固体的4-溴-2-(羟甲基)苯甲酰胺(7.10g，99％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，2H)，7.61(s，1H)，7.59-7.50(m，2H)，6.34(br s，1H)，5.72(br s，1H)，4.64(s，2H)；LC(254nM)1.12min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝231.8。
22.5-溴异吲哚啉-1-酮(III-3)
向4-溴-2-(羟甲基)苯甲酰胺III-2(3.50g，15.2mmol)在THF(100mL)的溶液中加入Ph3P(4.78g，18.3mmol)和DIAD(3.38g，16.7mmol)。反应在室温下搅拌20h。将反应混合物在真空下浓缩并通过使用在己烷中的0至25％ EtOAc的柱色谱(硅胶)纯化而得到白色固体的5-溴异吲哚啉-1-酮III-3(786mg，24％)作为白色固体；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，2H)，5.31(s，2H)；LC(254nM)4.88min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝212.8，214.8。
23.5-((3-氟苯基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(III-5)
向5-溴异吲哚啉-1-酮III-3(100mg，0.47mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入3-氟苯基乙炔III-4(67mg，0.56mmol)、Pd(Ph3P)4(27mg，0.02mmol)、CuI(9mg，0.04mmol)和二乙胺(200μL)。将反应容器密封并在微波反应器中以60℃加热1h。将反应冷至rt、用EtOAc∶己烷(2∶1，8mL)稀释并用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。粗产物通过质量导向的(mass directed)制备HPLC纯化而得到浅棕色固体的5-((3-氟苯基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮III-5(42mg，35％)；1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，5.36(s，2H)；LC(214nM)3.38min(＞98％)；MS(ESI)m/z＝253.1。
24.5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(IV-2)
向10mL微波管中加入尿素(121mg，2.02mmol)、5-(苯基乙炔基)异苯并呋喃-1，3-二酮IV-1(100mg，0.403mmol)和无水DMF(3ml)。将反应容器密封并加热至200℃15min。将反应用EtOAc(20ml)稀释并用水(20ml)、然后盐水(20ml)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥并通过二氧化硅塞过滤得到褐色固体的5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮IV-2(82mg，83％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.65(br s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.41-7.39(m，3H)；MS(ESI)m/z 248.0。
25.2-乙基-5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(IV-3)
向10mL微波管中加入K2CO3(276mg，2.02mmol)、5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮IV-2(100mg，0.403mmol)、乙基溴(45mg，0.4mmol)和无水DMF(3ml)。将反应容器密封并加热至150℃15min。将反应用EtOAc(20ml)稀释并用水(20ml)、然后盐水(20ml)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥并通过二氧化硅塞过滤得到白色固体的2-乙基-5-(苯乙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮IV-3(100mg，91％)。1H-nmr(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.65(br s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.41-7.39(m，3H)3.61(q，J＝7Hz，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)；MS(ESI)m/z 276.3。
26.体外研究
将用大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾(HEK)细胞铺板于透明底的、聚-D-赖氨酸-涂布的检测板中在不含谷氨酸-谷氨酰胺的介质中生长，并在37℃下、5％CO2中过夜孵育。第二天，在37℃下用2μM钙指示染料fluo-4AM负载细胞1h。将染料移走并用含有1×汉克斯平衡盐溶液(Invitrogen，Carlsbad，CA)、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒的分析缓冲液pH 7.4替换。然后将细胞板负载至功能药物筛选系统6000(FDSS 6000，Hamamatsu，Japan)中。在用12秒确定荧光基线后，将本发明的化合物加入细胞中并测定细胞中的响应。5分钟后，将mGluR5激动剂(例如，谷氨酸、3，5-二羟基苯基甘氨酸或使君子氨酸)加入细胞并在与激动剂的1分钟孵育期间测定细胞的响应。通常，测定本发明的测试化合物对谷氨酸的EC20浓度的作用。将所有测试化合物在100％DMSO中溶解并稀释并然后连续地稀释入分析缓冲液，形成在0.25％DMSO中的2.5×贮液；然后将贮液化合物加入分析中形成0.1％的最终DMSO浓度。钙荧光测试记录为基线荧光的倍数；然后将原始数据标准化为对激动剂的最大响应。相对于在不存在本发明中的化合物的情况下对激动剂的响应，在所述化合物存在下观察到通过该化合物的mGluR5的激动剂响应的增强，所述增强为对激动剂(这里是谷氨酸)的非最大浓度的响应的增加。观察到本发明化合物增强mGluR5的激动剂响应，相对于在所述化合物不存在的情况的响应，在所述化合物存在的情况下对非最大浓度的激动剂(这里是谷氨酸)的响应增加。
27.行为评价
运动活性可在43.2cm(长度)×43.2cm(宽度)×30.5cm(高度)尺寸的标准的16×16光电管试验箱(photocell testing chamber)(Med Associates，St.Albans，VT)中以平均行进距离(cm)而评价。在药物施用前，动物可以适应单独的活动箱至少60min。施用合适的药物或媒介物后，可记录3h时段的活性。数据可以表达为在测试期间以10min时间间隔记录的平均(±SEM)行进距离。可使用重复测量的方差分析(ANOVA)随后在适当时通过使用Tukey’s HSD检验的事后检验(post-hoc testing)来分析数据。当p≤0.05时可以认为差异是显著的。
在本发明中可作出多种修改和改变而不偏离本发明的范围或精神对本领域技术人员是明显的。考虑本文公开的说明书和发明的实施，本发明的其他实施方案对本领域技术人员是明显的。意图是说明书和实施例应当解释为仅是示例性的，本发明真实的范围和精神由以下权利要求说明。

Claims (19)

1.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物： 
其中N、R1和R2共同构成具有二至七个碳的可选择地取代的杂环； 
其中Y1和Y2独立地为C-R； 
其中R包括四个独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基的取代基； 
其中Z1、Z2和Z3全部为碳；并且 
其中R4包括5个独立地选自氢、卤素和氰基的取代基，其中至少一个R4是选自F和Cl的卤素； 
其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。 
2.权利要求1的化合物，其中R包括四个独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基的取代基。 
3.权利要求1的化合物，其中N、R1和R2共同构成环状的可选择地取代的烷基残基，所述环状的可选择地取代的烷基残基选自(E)-4-羟基哌啶-1-基；(S)-(4-(1-环己基乙基氨基)哌啶-1-基；1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-(哌啶-4-基)乙酮；2-(哌嗪-1-基)苄腈；2,6-二甲基吗啉代；2-吗啉代乙基；3-羟基-3-(噻吩-2-基)氮杂环丁烷-1-基；3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基；3-羟基-3-丙基氮杂环丁烷-1-基；3-羟基氮杂环丁烷-1-基；3-羟基哌啶-1-基；4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基；4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-基；4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基；4-(2-吗啉代乙基氨基)哌啶-1-基；4-(3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基；4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基；4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基；4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基；4-(环丁基氨基)哌啶-1-基；4-(环丙基甲基氨基)哌啶-1-基；4-(羟甲基)哌啶-1-基；4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基；4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基；4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基；4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基；4-羟基-4-甲基哌啶-1-基；4-羟基哌啶-1-基；4-异丙基哌嗪-1-基；4-甲基哌嗪-1-基；4-苯基-1-哌啶-4-腈；6-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；吗啉代；八氢异喹啉-2(1H)-基；和哌嗪-1-基。 
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物显示出的增强为小于1.0×10-6的EC50。 
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物显示出的增强为小于1.0×10-7的EC50。 
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物显示出的增强为小于1.0×10-8的EC50。 
7.权利要求1的化合物，其中R代表四个氢。 
8.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构式： 
9.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物： 
其中R1选自可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基和硫醇的基团取代的芳基，和可选择地被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基和硫醇的基团取代的杂芳基； 
其中R2是H； 
其中Y1和Y2独立地是C-R； 
其中R包括四个独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、硫醇、可选择地取代的烷基或烯基或炔基、可选择地取代的杂烷基或杂烯基或杂炔基、可选择地取代的环烷基或环烯基或环炔基、可选择地取代的杂环烷基或杂环烯基或杂环炔基、可选择地取代的芳基、可选择地取代的杂芳基、可选择地取代的烷氧基、可选择地取代的硫代烷基、可选择地取代的烷基亚硫酰基、可选择地取代的烷基磺酰基和可选择地取代的氨基、硫代酰氨基、酰氨基磺酰基、烷氧基羰基、羧酰胺、氨基-羰基和烷基胺-羰基的取代基； 
其中Z1、Z2和Z3全部是碳；并且 
其中R4包括5个独立地选自氢、卤素和氰基的取代基； 
其中所述化合物表现出增强mGluR5对谷氨酸的响应，表现为相对于在所述化合物不存在的情况下对谷氨酸的响应，在所述化合物存在的情况下对大鼠mGluR5转染的人类胚胎肾细胞中非最大浓度的谷氨酸的响应增加。 
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物显示出的增强为小于1.0×10-6的EC50。 
11.权利要求9的化合物，其中所述化合物显示出的增强为小于1.0×10-7的EC50。 
12.权利要求9的化合物，其中所述化合物显示出的增强为小于 1.0×10-8的EC50。 
13.权利要求9的化合物，其中R包括四个独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基的取代基。 
14.权利要求9的化合物，其中R1选自(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基；2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基；2-(二甲基氨基)乙基；2-(哌啶-1-基)乙基；2,3-二氢-1H-茚-1-基；2-氯苯乙基；2-吗啉代乙基；2-苯基丙基；3,3-二甲基丁基；3-氯苯乙基；3-羟基丙基；3-甲氧基丙基；3-吗啉代丙基；4-溴苯乙基；4-氯苯乙基；丁基；环己烯基乙基；环己基；环己基甲基；环戊基；异戊基；甲基环己基；和丙基。 
15.权利要求9的化合物，其中至少一个R4是选自F和Cl的卤素。 
16.权利要求9的化合物，其中R4全部是氢。 
17.权利要求9的化合物，其中R代表四个氢。 
18.权利要求9的化合物，其中R代表四个氢，并且其中至少一个R4为选自F和Cl的卤素。 
19.权利要求9的化合物，所述化合物具有如下结构式： 
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