BRPI0708823B1 - Composto, e, composição - Google Patents

Composto, e, composição Download PDF

Info

Publication number
BRPI0708823B1
BRPI0708823B1 BRPI0708823-0A BRPI0708823A BRPI0708823B1 BR PI0708823 B1 BRPI0708823 B1 BR PI0708823B1 BR PI0708823 A BRPI0708823 A BR PI0708823A BR PI0708823 B1 BRPI0708823 B1 BR PI0708823B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
imidazo
phenyl
tert
butyl
Prior art date
Application number
BRPI0708823-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Shripad Bhagwat
Qi Chao
Robert M. Grotzfeld
Hitesh K. Patel
Kelly G. Sprankle
Original Assignee
Ambit Biosciences Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ambit Biosciences Corporation filed Critical Ambit Biosciences Corporation
Publication of BRPI0708823A2 publication Critical patent/BRPI0708823A2/pt
Publication of BRPI0708823B1 publication Critical patent/BRPI0708823B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

composto, e, composição. compostos, composições e métodos são fornecidos para modular a atividade de quinases receptoras e para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doença ou distúrbio mediados pelas quinases receptoras.

Description

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisório U.S. Serial No 60/743.543, depositado em 17 de março de 2006, intitulado “Imidazolothiazole Derivatives For The Treatment Of Disease”. A divulgação do pedido acima mencionado é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO
[0002] Novos compostos de molécula pequena, composições e métodos para tratar doença são fornecidos. Os compostos fornecidos são moduladores da atividade de enzimas, tais como quinases e são úteis no tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio relacionados com a atividade de enzima ou um ou mais sintomas destes.
FUNDAMENTOS
[0003] As quinases de proteína (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidróxi nos resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas. As quinases de proteína e em particular a família de tirosina quinase de proteína receptora (RTK) de quinases de proteína, atuam primariamente como receptores do fator de crescimento e desempenham um papel central nos caminhos da transdução de sinal que regulam várias funções celulares, tais como o ciclo celular, o crescimento celular, a diferenciação celular e a morte celular. A atividade aberrante ou excessiva ou a desregulagem da atividade de tirosina quinase de proteína receptora (RPTK) foi observada em muitos estados de doença incluindo os distúrbios proliferativos benignos e malignos assim como distúrbios inflamatórios e distúrbios do sistema imune que resultam da ativação inadequada do sistema imune para causar, por exemplo, doenças autoimunes.
[0004] A atividade desregulada da tirosina quinase receptora da família do receptor do fator de crescimento de plaqueta (PDGFR), como um exemplo, foi implicada em vários distúrbios proliferativos. A amplificação ou super regulagem de gene de PDGFR ocorre em pacientes com gliomas ou sarcomas (Kumabe et al., Oncogene, 7: 627-633 (1992), Ostman e Heldin Cancer Res. 80: 1-38 (2001)). A ativação constitutiva de PDGFR-α tem sido encontrada em pacientes com leucemia mielomonocítica crônica (CMML) (Magnusson et al. Blood 100: 1088-1091 (2002)). O ganho de mutações funcionais e deleções pequenas no gene PDGFR-α também foram descobertos em pacientes com tumores gastrintestinais (GIST) (Heinrich et al., Science 299: 708-710 (2003)) e em pacientes com síndrome hipereosinofílica idiopática (Cools et al. N. Engl. J. Med. 348: 1201-1214 (2003)). PDGFR-β foi descoberto ser expressado no estroma de tumor em uma maioria de tumores sólidos, que torna este receptor um alvo potencial para a terapia anti-tumor (Pietras et al. Cancer Cell 3: 439-443 (2003), Pietras et al. Cancer Res. 62: 5476-5484 (2002)). PDGFR-β também foi descoberto ser expressado na vasculatura de tumor e estudos têm sugerido a inibição de PDGFR-β como um mecanismo para a terapia anti- angiogênica. (Ver, Bergers et al J. Clin. Invest. 111(9): 1287-1295 (2003), Saharinen et al. J. Clin. Invest. 111: 1277-1280 (2003)).
[0005] Um segundo membro da família de PDGFR, Flt3 (também chamado Flk2), desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação de células tronco hematopoiéticas e a mutação ativadora ou a supra-expressão deste receptor são encontradas em AML (Ver, Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2004) 4(3): 255-271, Kiyoi et al., Int J Hematol (2005) 82: 85-92). Mais do que uma dúzia de inibidores FIt3 conhecidos estão sendo desenvolvidos e alguns têm se mostrado efeitos clínicos promissores contra AML (Ver Levis et al. Int J Hematol. (2005) 82: 100107). O receptor de FIt3 também é expressado em uma grande porção de progenitores de células dendríticas e a estimulação do receptor causa a proliferação e diferenciação destes progenitores nas células dendríticas (DC). Visto que as células dendríticas são os iniciadores principais da resposta imune mediada pela célula T, incluindo a resposta imune autorreativa, a inibição de Flt3 é um mecanismo para infraregular as respostas inflamatórias e autoimunes mediadas por DC. Um estudo mostra o inibidor de FIt3 CEP-701 como sendo eficaz na redução da perda de mielina na encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo de camundongo para a esclerose múltipla (Ver Whartenby et al. PNAS (2005) 102: 16741-16746). Um alto nível do ligando FIt3 é encontrado no soro de pacientes com histiocitose de célula de Langerhans e Lúpus eritematoso sistêmico, que implica ainda a sinalização de FIt3 na desregulagem de progenitores de célula dendrítica nestas doenças autoimunes (Ver Rolland et al. J Immunol. (2005) 174: 3067-3071).
[0006] Um terceiro membro da família PDGFR, o receptor do fator 1 estimulador de colônia (CSF-1 R) (também chamado de receptor do fator estimulador de colônia de macrófago (M-CSFR) ou fms) é expressado por muitos carcinomas da mama e cânceres epiteliais humanos, especialmente do trato reprodutivo feminino (Kacinski (1997) Mol. Reprod. Dev. 46: 71-74) e apresenta um alvo potencial para as terapias contra o câncer. O alto nível de expressão de CSF-1 em tumores sólidos e leucemias, também sugere que o CSF-1 R seria um alvo terapêutico para os cânceres do sangue e tumores sólidos (Haran-Ghera (1997) Blood 89: 2537-2545). Um alto nível de expressão de CSF-1 também é encontrado na histiocitose das células de Langerhans (Rolland et al. J lmmunol. (2005) 174: 3067-3071).
[0007] Kit (ou receptor do fator de célula tronco ou SCFR) é um outro membro da família de PDGFR e a presença de mutações de kit é um marcador de diagnóstico chave para os tumores estrômicos gastrintestinais (GIST) (Duensing et al. (2004) Cancer Investigation 22(1): 106-116). Gleevec® (imatinib mesilato ou STI571), o primeiro inibidor de RPTK aprovado pelo FDA originalmente aprovado para a leucemia mielóide crônica mediada por c-Abl, ganhou aprovação do FDA para GIST mediado por Kit em 2002 e validou o método com base molecular de inibição de Kit para o tratamento de GIST. (Giorgi e Verweij, Mol Cancer Ther 4(3): 495-501 (2005)). O ganho de mutações funcionais do receptor Kit também está associado com a leucemia mastóide/mielóide e seminomas/disgerminomas (Blume-Jensen Nature 411(17): 355365 (2001). As mutações de Kit também foram identificadas em certos melanomas e reconhecidas como um alvo terapêutico potencial para melanoma (Curtain et al. J Clin. Oncol. 24(26): 4340-4346 (2006)).
[0008] O receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) representa uma outra família de RTKs, uma que é implicada na angiogênese de tumor. VEGF e seus receptores VEGFR1 (também chamado de FIt1) e VEGFR2 (também chamado de KDR) são supraexpressados na grande maioria dos cânceres humanos clinicamente importantes incluindo cânceres do trato gastrintestinal, pâncreas, bexiga, rim, endométrio e no sarcoma de Kaposi. O VEGFR2 também é altamente expressado em certos tumores intracranianos incluindo glioblastoma multiforme e esporádico e hemangioblastoma capilar associado com a síndrome de von Hippel Landau (VHL). Existe correntemente mais do que uma dúzia de inibidores de VEGFR2 em desenvolvimento clínico para a terapia anti-angiogênica (Paz e Zhu, Frontiers in Bioscience 10: 1415-1439 (2005)).
[0009] Um outro membro da família de VEGFR, VEGFR3 (também chamado de Flt 4) foi identificado como um receptor do fator de crescimento linfangiogênico que desempenha um papel chave no crescimento de novos vasos linfáticos (linfangiogênese). A ativação do caminho de sinalização de VEGFR3 foi conhecida estimular a disseminação metastática de células de tumor (Ver Stacker et al. Nature Rev 2: 573-583 (2002)) e, portanto, a sua inibição pode ser a base para tratar condições caracterizadas pela função de vaso linfático anormal (Ver Stacker et al. Current Pharmaceutical Design 10: 65-74 (2004), Achen et al. British Journal of Cancer 94: 1355-1360 (2006)).
[0010] A Ret quinase é ainda um outro RTK, um que é encontrado expressado no carcinoma tireóidico medular, uma condição que é parte das síndromes da neoplasia endócrina múltipla 2A e 2B (MENS 2A e 2B). Ret é constitutivamente ativo no carcinoma tireóidico medular (tanto familiar quanto esporádico) e no carcinoma tireóidico papilar. Alguns inibidores de RTK conhecidos tendo atividade inibidora de Ret mostraram ser eficazes na inibição do crescimento de tumor em modelos de camundongo nus (Stock et al., Cancer Res 63: 5559-5563 (2003)) e Carlomagno et al., Journal of the National Cancer Institute 98(5): 326-334 (2006)).
[0011] É adicionalmente possível que os inibidoresde certas quinases possam ter utilidade no tratamento de doenças quando a quinase não é mal regulada, mas é, entretanto, essencial para a manutenção do estado de doença. Em tais casos, a inibição da atividade de quinase pode atuar como uma cura ou paliativo para estas doenças. Por exemplo, muitos vírus, tais como o vírus do papiloma humano, rompem o ciclo celular e direcionam as células na fase S do ciclo celular (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (1993)). Impedir as células de entrarem na síntese de DNA depois da infecção viral pela inibição das atividades iniciadoras da fase S essenciais, pode romper o ciclo de vida do vírus evitando-se a replicação viral. Este mesmo princípio pode ser usado para proteger as células normais do corpo da toxicidade de agentes quimioterapêuticos específicos de ciclo (Stone et al, Cancer Research, 56: 3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452 (1994)).
[0012] Finalmente, embora a supra-ativação dos caminhos da sinalização de RTK seja frequentemente o mecanismo subjacente para o câncer, a desativação prejudicada de RTKs tais como a infra-regulagem prejudicada de RTKs por intermédio da endocitose induzida por ligando ou alças de retroalimentação negativas prejudicadas, também pode ser a causa de algumas malignidades. Uma outra estratégia para o uso das moléculas aqui debatidas, portanto, é reparar e promover quaisquer mecanismos existentes para infra-regular as RTKs.
[0013] Em vista do grande número de inibidores da quinase de proteína e da multidão das doenças de função proliferativa, inflamatória e imune mediadas por PK, existe uma necessidade sempre existente para fornecer novas classes de compostos que são úteis como inibidores de PK e assim no tratamento de doenças relacionadas com PK, como aqui debatido.
SUMÁRIO
[0014] Os compostos para o uso no tratamento médico, composições farmacêuticas e métodos para modular a atividade, ligação ou distribuição sub-celular de quinases são fornecidos. Em uma forma de realização, os compostos para o uso nas composições e métodos aqui fornecidos têm a fórmula (I):
Figure img0001
[0015] em que
[0016] a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla;
[0017] -X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
[0018] Z1 e Z3 são cada um independentemente -N(R5)-, -(CH2)q, -O-, -S- ou uma ligação direta;
[0019] Z2 é -C(O)- ou -C(S)-;
[0020] m é um número inteiro de 1 a 2;
[0021] n é um número inteiro de 1 a 3;
[0022] cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
[0023] R0 é hidrogênio, halo, hidróxi, alquila opcionalmente substituído ou alcóxi opcionalmente substituído;
[0024] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heterociclilalquenila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroaralquenila opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR5 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)2, -R6OR9OR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, - R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R')2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, - R6S(O)tOR7 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8 (onde t é 1 ou 2), - R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R)C(NR7)SR8, - R6N(R7)C(S)SR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, - R6N(R7)S(O)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, - R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, - R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, -R6OR9N(R7)2, - R6SR9N(R7)2: -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, - R6C(O)R9C(S)OR7, -R6C(O)R9C(NR7)OR7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, - R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, - R6C(O)R9C(S)SR8, -R6C(O)R9C(NR7)SR8, -R6C(O), -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, - R6C(O)R9N(R7)R9OR7 e -R6C(O)N(R7)R9OR7;
[0025] cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0026] R3 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, - C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0027] R4 é selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquenila opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído;
[0028] cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído;
[0029] cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
[0030] cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, ou (ii) dois (R7)s juntos com o átomo ao qual os mesmos estão ligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído;
[0031] R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;
[0032] cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
[0033] cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; e
[0034] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
[0035] Em uma forma de realização, o composto é selecionado com a condição de que, (i) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)Bu então R1 não pode ser etóxi; (ii) se -Z1Z2Z3R4 é -C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila, então R1 não pode ser hidroxila, metóxi ou metoxicarbonila; (iii) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila, então R1 não pode ser metóxi; (iv) se -Z1Z2Z3R4 é -CH2C(O)ORp, onde Rp = metila ou etila, então R1 não pode ser metóxi ou etóxi; (v) se -Z1Z2Z3R4 é -OC(O)CH3, então R1 não pode ser metila, rnetóxi ou etóxi;
[0036] como um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em uma forma de realização, o composto aqui fornecido é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos são um solvato do composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos são um hidrato do composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, o composto aqui fornecido é uma pró-droga do composto da fórmula (I).
[0038] Tais compostos podem ligar-se a uma ou mais quinases com alta afinidade e modular a sua atividade. Em certa forma de realização, tais compostos exibem um EC50, IC50 ou afinidade de ligação de menos do que 1 μ M e em certas formas de realização, menos do que cerca de 0,5 μ M, 250 nM, 100 nM ou 50 nM. Em um aspecto, os compostos aqui fornecidos são seletivos para uma quinase específica ou subconjunto específico de quinases, isto é, são pelo menos 5, 10 ou em um outro aspecto, pelo menos 20, 50, 100 vezes mais potente, como medido por qualquer um dos ensaios in vitro aqui descritos, na ligação com a(s) quinase(s) desejada(s) comparada com uma quinase ou quinases não preferidas. Em um aspecto, os compostos seletivamente inibem a(s) quinase(s) desejada(s) sem efeito significante sobre a(s) quinase(s) não desejada(s).
[0039] Também são fornecidas composições farmacêuticas formuladas para a administração por uma via e meios apropriados contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos aqui fornecidos ou sais, solvatos, hidratos e pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente compreendendo pelo menos um carreador, excipiente, veículo, aglutinante, diluente, agente desintegrante, lubrificante, deslizante, agente adoçante ou agente flavorizante farmacêuticos.
[0040] Tais composições farmacêuticas liberam quantidades eficazes para o tratamento, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios que são moduladas ou de outro modo afetadas pelas quinases de proteína (doenças relacionadas com PK) ou um ou mais sintomas ou causas destas. Tais doenças ou distúrbios incluem sem limitação: A) Cânceres, incluindo, mas não limitados a câncer da cabeça e pescoço, (que se originam de lábios, cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe, cavidade nasal e sinos paranasais, glândulas salivares); câncer pulmonar, incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena; cânceres do trato gastrintestinal, incluindo câncer esofágico, câncer gástrico, câncer colo- retal, câncer anal, câncer pancreático, câncer hepático, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar extra-hepático, câncer da ampulla of vater; câncer mamário; cânceres ginecológicos, incluindo, câncer do colo do útero, câncer do corpo uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer ovariano, neoplasia de câncer trofoblástico gestacional; câncer testicular; cânceres do trato urinário, incluindo, câncer renal, câncer da bexiga urinária, câncer da próstata, câncer peniano, câncer uretral; tumores neurológicos; neoplasmos endócrinos, incluindo tumores carcinóides e de célula da ilhota, feocromocitoma, carcinoma cortical adrenal, carcinoma da para tireóide e metastases para as glândulas endócrinas.
[0041] Outros exemplos de cânceres são carcinoma de célula basal; carcinoma de célula escamosa; condrossarcoma (um câncer que surge nas células de cartilagem); mesenquimal-condrossarcoma; sarcomas de tecido mole, incluindo, tumores malignos que podem surgir em qualquer um dos tecidos mesodérmicos (músculos, tendões, vasos que carregam sangue ou linfa, juntas e gordura); os sarcomas de tecido mole incluem; sarcoma da parte mole alveolar, angiossarcoma, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma, mesenquimoma, schvanoma, tumores neuroectodérmicos periféricos, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial; tumor trofoblástico gestacional (malignidade na qual os tecidos formados no útero a seguir da concepção tornam-se cancerosos); linfoma de Hodgkin e câncer laríngeo.
[0042] Em uma forma de realização, câncer compreende vários tipos de leucemias tais como leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloplástica aguda.
[0043] Em algumas formas de realização, leucemia aguda inclui, mas não é limitada a AML não diferenciado (MO), leucemia mieloblástica (M1), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 ou M3 variante [M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 ou M4 variante com eosinofilia [M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), leucemia megacarioblástica (M7). Em algumas formas de realização, a leucemia linfocítica aguda (ALL) inclui leucemia que se origina nas células blast da medula óssea (células B), timo (células T) e linfonodos. A leucemia linfocítica aguda é categorizada como L1 - linfoblastos que aparecem maduros (células T ou pré-células B), L2 - imaturos e pleomórficos (variadamente formados) linfoblastos (células T ou pré-células B) e L3 - Linfoblastos (células B; células de Burkitt).
[0044] Em uma forma de realização, câncer é câncer do estômago, gástrico, ósseo, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, trato genitourinário, carcinoma de célula escamosa, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, câncer pulmonar, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, melanoma, câncer da próstata, câncer mamário, câncer pulmonar de célula pequena, leucemia, glioma, câncer colo-retal, câncer genitourinário, câncer gastrintestinal, câncer hematológico ou câncer pancreático. Em particular, leucemia mielógena aguda (AML), leucemias linfoblásticas agudas de célula precursora B, leucemias mielodisplásticas, leucemias linfoblásticas agudas de célula T e leucemias mielógenas crônicas (CMLs).
[0045] Os cânceres a serem aqui tratados podem ser primários ou metastáticos. Em uma forma de realização, o câncer é um tumor sólido ou metastático transportado pelo sangue. Em uma outra forma de realização, o câncer é câncer metastático do osso. B) Doenças de proliferação não maligna; aterosclerose, restenose a seguir da angioplastia vascular e distúrbios fibroproliferativos tais como bronquiolite obliterativa. C) Doenças inflamatórias ou distúrbios relacionados com a disfunção imune, incluindo, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, rejeição a tecido, cicatrização de ferimento, doença renal, alergias, doença do intestino inflamatório, Lúpus Eritematoso, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite. D) Doenças infecciosas mediadas por intermédio de patógenos virais ou bacterianos.
[0046] Composições e métodos para tratar uma doença compreendendo administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto que modula Kit ou o receptor do fator de célula tronco (SCFR) são aqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma. Em algumas formas de realização, o câncer é câncer pulmonar de célula pequena ou câncer mamário. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma da próstata. Ainda em uma outra forma de realização, o câncer é câncer endometrial. Em uma outra forma de realização, o câncer é glioma. Em outras formas de realização, o câncer é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Em algumas formas de realização, a leucemia é leucemia mielógena aguda (AML). Em alguma forma de realização, a leucemia é leucemia de mastóide. Em uma outra forma de realização, a doença é mastocitose sistêmica. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é a síndrome mielodisplástica (MDS). Em algumas formas de realização, o tumor maligno é um tumor de célula germinativa. Em uma outra forma de realização, o tumor de célula germinativa são semiomas e/ou disgerminomas. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é tumor estrômico gastrintestinal (GIST). Ainda em uma outra forma de realização, a doença é tumor de mastóide, um melanoma ou um neuroblastoma.
[0047] As composições e métodos para tratar uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade eficaz de um composto modulador do composto Fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) são aqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma. Em uma outra forma de realização, o carcinoma é carcinoma ovariano. Ainda em uma outra forma de realização, o carcinoma é carcinoma mamário. Em uma outra forma de realização, o carcinoma é carcinoma de célula renal. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é sarcoma. Em outras formas de realização, o câncer é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Em algumas formas de realização, a leucemia é a leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em uma outra forma de realização, a leucemia é a leucemia mielógena aguda (CML). Em algumas formas de realização, o linfoma é linfoma de célula T. Em uma outra forma de realização, a doença é a síndrome hipereosinofílica idiopática (HES). Em uma outra forma de realização, a doença é a leucemia eosinofílica crônica (CEL). Em algumas formas de realização, o tumor maligno é melanoma ou glioblastoma. Em uma outra forma de realização, a doença é a angiogênese de tumor. Em uma outra forma de realização, a doença é uma doença de proliferação não maligna. Em algumas formas de realização, a doença de proliferação não maligna é a aterosclerose ou restenose. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é um distúrbio fibroproliferativo. Em algumas formas de realização, o distúrbio fibroproliferativo é a bronquiolite obliterativa. Em uma outra forma de realização, o distúrbio fibroproliferativo é a mielofibrose idiopática.
[0048] As composições e métodos para tratar uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade eficaz de um composto modulador do composto Flt-3 são aqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma. Em algumas formas de realização, o câncer é câncer pulmonar de célula pequena ou câncer mamário. Em outras formas de realização, o câncer é um tumor maligno ou uma malignidade hematológica tal como leucemia e linfoma. Em uma outra forma de realização, a doença é uma malignidade hematológica tal como leucemia e/ou linfoma. Em algumas formas de realização, a leucemia é leucemia mielógena aguda (AML) ou é leucemia mielóide crônica (CML). Em algumas formas de realização, o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielodisplástica, leucemia linfoblástica aguda de célula T e Leucemia linfoblástica aguda de célula B. Em uma outra forma de realização, o distúrbio é a síndrome mielodisplástica. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é um distúrbio do sistema imune e/ou doença inflamatória. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é Lúpus eritematóide sistêmico. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é a doença do intestino inflamatório. Em uma outra forma de realização, a doença do intestino inflamatório é a doença de Crohn e/ou colite ulcerativa. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é a doença pulmonar obstrutiva crônica.
[0049] Composições e métodos para tratar uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade eficaz de composto modulador de VEGFR são aqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma. Em uma outra forma de realização, a doença é tumor sólido. Em uma outra forma de realização, a doença é tumor metastático. Em uma outra forma de realização, a doença são tumores estrômicos. Ainda em uma outra forma de realização, a doença são tumores neuroendócrinos. Ainda em uma outra forma de realização, a doença ou distúrbio é a angiogênese de tumor. Em uma outra forma de realização, a doença é sarcoma. Em uma outra forma de realização, o sarcoma é o sarcoma de Kaposi, hemangiossarcoma e/ou linfangiossarcoma.
[0050] Composições e métodos para tratar uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade eficaz de composto modulador de CSF-1 R (ou fms) são aqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é tumor metastático. Em uma outra forma de realização, o tumor metastático é metástase para o osso. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é a histiocitose de célula de Langerhans. Ainda em uma outra forma de realização, a doença é um distúrbio do sistema imune e/ou doença inflamatória. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é Lúpus eritematóide sistêmico. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é a doença do intestino inflamatório. Em uma outra forma de realização, a doença do intestino inflamatório é a doença de Crohn e/ou colite ulcerativa. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é artrite reumatóide. Ainda em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é esclerose múltipla. Ainda em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é Lúpus eritematóide sistêmico. Ainda em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é rinite alérgica e/ou asma. Em uma outra forma de realização, o distúrbio do sistema imune é diabete tipo 1.
[0051] Composições e métodos para tratar uma doença compreendendo administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade eficaz de composto modulador de Ret são aqui fornecidos. Em uma forma de realização, a doença é câncer. Em uma outra forma de realização, a doença é carcinoma. Ainda em uma outra forma de realização, o carcinoma é carcinoma da tireóide. Ainda em uma outra forma de realização, o carcinoma da tireóide é carcinoma medular esporádico ou familiar. Em uma outra forma de realização, o carcinoma da tireóide é carcinoma papilar da tireóide. Ainda em uma outra forma de realização, o carcinoma da tireóide é carcinoma da paratireóide. Em uma outra forma de realização, a doença é a neoplasia endócrina múltipla 2A ou 2B.
[0052] Também são aqui considerados terapias de combinação usando um ou mais compostos ou composições, aqui fornecidos, ou derivados destes farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos para o tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos.
[0053] Em uma forma de realização, tais agentes farmacêuticos adicionais incluem um ou mais dos seguintes; agentes anticâncer e agentes antiinflamatórios.
[0054] O composto ou composição aqui fornecidos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados simultaneamente com, antes ou depois da administração de um ou mais dos agentes acima. As composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido e um ou mais dos agentes acima também são fornecidas.
[0055] Na prática dos métodos, as quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes dos compostos, que são formulados para a liberação sistêmica, incluindo a liberação parenteral, oral ou intravenosa ou para a aplicação local ou tópica são administradas a um indivíduo que exiba os sintomas da doença ou distúrbio a serem tratados. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas das doenças ou distúrbios.
[0056] Também são aqui consideradas terapias de combinação usando um ou mais compostos ou composições, aqui fornecidos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos para o tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos.
[0057] Em uma forma de realização, tais agentes farmacêuticos adicionais incluem um ou mais dos seguintes; agentes anticâncer e agentes antiinflamatórios.
[0058] O composto ou composição aqui fornecidos ou sal, solvato, hidrato ou pró medicamento destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados simultaneamente com, antes ou depois da administração de um ou mais dos agentes acima. Composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido e um ou mais dos agentes acima são também fornecidos.
[0059] Na prática dos métodos, quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes dos compostos, que são formulados para a liberação oral, sistêmica, incluindo parenteral ou intravenosa ou para a aplicação local ou tópica são administradas a um indivíduo que exiba os sintomas da doença ou distúrbio a serem tratados. As quantidades são eficazes para tratar, controlar ou melhorar a doença ou melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença ou distúrbio. Ainda é fornecido um pacote ou kit farmacêuticos compreendendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Opcionalmente associado com tal(is) recipiente(s) pode ter uma informação na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou produtos biológicos, informação esta que reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso de venda para a administração a seres humanos. O pacote ou kit podem ser rotulados com informação com respeito ao modo de administração, seqüência de administração de medicamento (por exemplo, separada, seqüencial ou concorrentemente) ou semelhante.
[0060] Estes e outros aspectos do assunto objeto aqui descrito tornar-se-ão evidentes na referência à seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0061] A Fig. 1 representa resultados do experimento de demora de crescimento de tumor em um modelo de xenoenxerto de leucemia humana MV4-11. Um composto aqui fornecido foi administrado pela gavagem oral (p.o.) uma vez ao dia durante vinte e oito dias (qd x 28) a camundongos implantados com tumores MV4-11. O composto a 3 mg/kg e 10 mg/kg inibe o crescimento de xenoenxertos de MV4-11 em uma maneira estatisticamente significante (p < 0,01) comparado com os controles de veículo na ausência de morbidez ou mortalidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0062] São aqui fornecidos compostos de imidazolotiazol da fórmula (I) que têm atividade como moduladores da quinase de proteína. São fornecidos ainda métodos de tratar, prevenir ou melhorar doenças que são moduladas pelas quinases de proteína e composições farmacêuticas e formas de dosagem úteis para tais métodos. Os métodos e composições são descritos em detalhes nas seções abaixo.
A. DEFINIÇÕES
[0063] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados como é habitualmente entendido por uma pessoa de habilidade na técnica. Todas as patentes, aplicações, pedidos publicados e outras publicações são incorporadas por referência em sua totalidade. No evento em que exista uma pluralidade de definições para um termo aqui, aqueles nesta seção prevalecerão a menos que de outro modo estabelecido.
[0064] “Alquila” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto reto ou ramificado consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a dez átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila) e outros.
[0065] “Alquenila” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto reto ou ramificado consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a dez átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação dupla, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila e outros.
[0066] “Alquinila” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto reto ou ramificado consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a dez átomos de carbono e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação tripla, por exemplo, etinila, prop-1-inila, but-1-inila, pent-1-inila, pent-3-inila e outros.
[0067] “Alquileno” e “cadeia de alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto bivalente linear ou ramificada consistindo unicamente de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a oito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e outros. A cadeia de alquileno pode ser ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
[0068] “Alquenileno” ou “cadeia de alquenileno” refere-se a um radical bivalente insaturado de cadeia linear ou ramificada consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas e em que a ligação dupla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etenileno, prop-1- enileno, but-2-enileno e outros. A cadeia de alquenileno pode ser ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
[0069] “Alcóxi” refere-se ao radical tendo a fórmula -OR em que R é alquila ou haloalquila. Um “alcóxi opcionalmente substituído” refere-se ao radical tendo a fórmula -OR em que R é um alquila opcionalmente substituído como aqui definido.
[0070] “Alquinileno” ou “cadeia de alquinileno” refere-se a um radical bivalente insaturado de cadeia linear ou ramificada consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a oito átomos de carbono, em que a insaturação está presente apenas como ligações triplas e em que a ligação tripla pode existir entre quaisquer dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etinileno, prop-1-inileno, but-2-inileno, pent-1-inileno, pent-3-inileno e outros. A cadeia de alquinileno pode ser ligada ao resto da molécula através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.
[0071] “Amino” refere-se a um radical tendo a fórmula -NR’R” em que R’ e R” são cada um independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila. Um “amino opcionalmente substituído” refere-se a um radical tendo a fórmula -NR’R” em que um ou ambos de R’ e R” são alquila opcionalmente substituído como aqui definido.
[0072] “Agentes anticâncer” refere-se aos antimetabólitos (por exemplo, 5-fluoro- uracila, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulo (por exemplo, alcalóides vinca tais como vincristina, vinblastina; taxanos tal como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, nitrosouréias tais como biscloroetilnitrosureia e hidroxiureia), agentes de platina (por exemplo cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216, CI-973), antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumor (por exemplo, mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina), inibidores da topoisomerase (por exemplo, etoposido, camptotecinas), agentes anti-angiogênese (por exemplo Sutent® e Bevacizumab) ou quaisquer outros agentes citotóxicos, (fosfato de estramustina, prednimustina), hormônios ou agonistas de hormônio, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais, inibidores de quinase e tratamento com radiação.
[0073] “Agentes antiinflamatórios” refere-se aos inibidores de metaloproteinase de matriz, inibidores de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, moléculas anti-TNF, receptores solúveis de TNF e IL1), medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como inibidores da prostaglandina sintase (por exemplo, salicilato de magnésio e colina, ácido salicilsalicíclico), inibidores COX-1 ou COX-2) ou agonistas do receptor de glicocorticoide tais como corticosteroides, metilprednisona, prednisona ou cortisona.
[0074] “Arila” refere-se a um radical do sistema de anel carbocíclico em que pelo menos um dos anéis é aromático. O arila pode ser totalmente aromático, os exemplos dos quais são fenila, naftila, antracenila, acenaftilenila, azulenila, fluorenila, indenila e pirenila. O arila também pode conter um anel aromático em combinação com um anel não aromático, os exemplos dos quais são acenafeno, indeno e fluoreno.
[0075] “Aralquila” refere-se a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é um radical alquila como definido acima, substituído por Rb, um radical arila, como definido acima, por exemplo, benzila. Tanto o radical alquila quanto o arila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
[0076] “Aralcóxi” refere-se a um radical da fórmula -ORaRb onde -RaRb é um radical aralquila como definido acima. Tanto o radical alquila quanto o arila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
[0077] “Cicloalquila” refere-se a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico monovalente estável consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de três a dez átomos de carbono e que é saturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, decalinila, norbornano, norborneno, adamantila, biciclo[2.2.2]octano e outros.
[0078] “Cicloalquilalquila” refere-se a um radical da fórmula -RaRd onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rd é um radical cicloalquila como definido acima. O radical alquila e o radical cilcoalquila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido.
[0079] “Halo”, “halogênio” ou “haleto” refere-se a F, Cl, Br ou I.
[0080] “Haloalquila” refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais grupos incluem, mas não são limitados a, clorometila, trifluorometila e 1-cloro-2-fluoroetila.
[0081] “Haloalquenila” refere-se a um grupo alquenila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais grupos incluem, mas não são limitados a, 1-cloro-2-fluoroetenila.
[0082] “Heterociclila” refere-se a um radical de anel de 3 a 15 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma forma de realização, o radical do sistema de anel heterocíclico pode ser um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico ou sistema de anel tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou ligados em ponte; e os átomos de nitrogênio ou enxofre no radical do sistema de anel heterocíclico pode ser opcionalmente oxidado; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical de heterociclila pode ser parcial ou totalmente saturado ou aromático. O sistema de anel heterocíclico pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Os exemplos de tais radicais heterocíclicos incluem, mas não são limitados a: acridinila, azepinila, benzimidazolila, benzindolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, benzo-dioxanila, benzodioxolila, benzofuranila, benzonafto-furanila, benzopiranonila, benzotetraidrofuranila, benzo-tetraidrotienila, benzotiadiazolila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiopiranila, benzoxazinila, benzotiazolila, β-carbolinila, carbazolila, cromanila, cromonila, cinolinila, coumarinila, decaidroisoquinolinila, dibenzofuranila, diidrobenzisotiazinila, diidro-benzisoxazinila, diidrofurila, diidropiranila, dioxolanila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirazolila, diidropirimidinila, diidropirrolila, dioxolanila, 1,4-ditianila, furanonila, furanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzotetraidrofuranila, isobenzotetraidrotienila, isobenzo-tienila, isocromanila, isocoumarinila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazolila, isoxazolidinila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, oxadiazolila, oxazolidinonila, oxazolidinila, oxazolopiridinila, oxazolila, oxiranila, perimidinila, fenantridinila, fenatrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridopiridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidro-furila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidropiranila, tetraidrotienila, tetrazolila, tiadiazolopirimidinila, tiadiazolila, tiamorfolinila, tiazolidinila, tiazolila, tiofenila, triazinila, triazolila e 1,3,5-tritianila.
[0083] “Heteroaralquila” refere-se a um radical da fórmula -RaRf onde Ra é um radical alquila como definido acima e Rf é um radical heteroarila como aqui definido. O radical alquila e o radical heteroarila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
[0084] “Heteroaralcóxi” refere-se a um radical da fórmula -ORaRf onde -RaRf é um radical heteroaralquila como definido acima. O radical alquila e o radical heteroarila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
[0085] “Heteroarila” refere-se a um radical heterociclila como definido acima que é aromático. O radical heteroarila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Os exemplos de tais radicais heteroarilas incluem, mas não são limitados a: acridinila, benzimidazolila, benzindolila, benzisoxazinila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, benzofuranila, benzonaftofuranila, benzo-tiadiazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiopiranila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, β- carbolinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, furanila, imidazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isobenzotienila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazolila, naftiridinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, oxazolidinonila, oxazolidinila, oxazolopiridinila, oxazolila, oxiranila, perimidinila, fenantridinila, fenatrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridopiridinila, pirimidinila, pirrolila; quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tiofenila, triazinila e triazolila.
[0086] “Heterociclilalquila” refere-se a um radical da fórmula -RaRe em que Ra é um radical alquila como definido acima e Re é um radical heterociclila como aqui definido. O radical alquila e o radical heterociclila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
[0087] “Heterociclilalcóxi” refere-se a um radical da fórmula -ORaRe em que -RaRe é um radical heterociclilalquila como definido acima. O radical alquila e o radical heterociclila podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido.
[0088] “IC50” refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que alcança uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como crescimento ou proliferação celulares medidos por intermédio de qualquer um dos ensaios in vitro ou com base em célula aqui descritos.
[0089] “Alquila opcionalmente substituído”, “alquenila opcionalmente substituído” e “opcionalmente” referem-se aos radicais alquila, radicais alquenila e radicais alquinila, respectivamente, alquinila substituído que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de nitro, halo, azido, ciano, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, -ORx, - N(Ry)(Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(Rz), -C(J)SRx, -S(O)tRw (onde t é 1 ou 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, - N(Rx)C(J)ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -N(Rx)C(J)SRx, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(O)2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), - S(O)2N(Ry)(Rz), -P(O)(Rv)2, -OP(O)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(O)2Rw, - C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -C(Rx)=N(ORx) e C(Rx)=NN(Ry)(Rz), em que:
[0090] Rx é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
[0091] Ry e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclil-alquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila; ou
[0092] Ry e Rz, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, formam um heterociclila ou heteroarila;
[0093] Rw é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
[0094] Rv é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, hidróxi, -ORx ou - N(Ry)(Rz); e J é O, NRx ou S.
[0095] A menos que de outro modo estabelecido especificamente descrito no relatório descritivo, é entendido que a substituição pode ocorrer em qualquer carbono do grupo alquila, alquenila ou alquinila.
[0096] “Arila opcionalmente substituído”, “cicloalquila opcionalmente substituído”, “heteroarila opcionalmente substituído” e “heterociclila opcionalmente substituído” refere-se aos radicais arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila, respectivamente, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de nitro, halo, haloalquila, haloalquenila, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, -RuORx, -Ru N(Ry)(Rz), -Ru SRx, -Ru C(J)Rx, -Ru C(J)ORx, -Ru C(J)N(Ry)(Rz), -Ru C(J)SRx, -Ru S(O)tRw (onde t é 1 ou 2), - RuOC(J)Rx, -Ru OC(J)ORx, -Ru OC(J)N(Ry)(Rz), -Ru OC(J)SRx, -Ru N(Rx)C(J)Rx, -Ru N(Rx)C(J)ORx, -Ru N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -Ru N(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, - RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, - RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -Ru C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -Ru C(Rx)=N(ORx) e -Ru C(Rx)=NN(Ry)(Rz), em que:
[0097] cada Ru é independentemente alquileno ou uma ligação direta;
[0098] cada Rv é independentemente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, hidróxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz);
[0099] Rw é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
[0100] cada Rx é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
[0101] Ry e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroaralquila;
[0102] Ry e Rz, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, formam um heterociclo ou heteroarila; e
[0103] J é O, NRx ou S.
[0104] A menos que de outro modo estabelecido especificamente descrito no relatório descritivo, é entendido que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo do grupo cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila.
[0105] “Oxo” refere-se a =O.
[0106] “Derivados farmaceuticamente aceitáveis” de um composto incluem sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas destes. Tais derivados podem ser facilmente preparados por aqueles de habilidade nesta técnica usando métodos conhecidos para tais derivações. Os compostos produzidos podem ser administrados aos animais ou seres humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente ativos ou são pró-drogas.
[0107] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de amina, tais como mas não limitados a N,N’-dibenzil-etilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidróxi-alquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-benzilfenetil-amina, 1-para-clorobenzil- 2-pirrolidin-1’-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metal alcalino, tais como mas não limitados a lítio, potássio e sódio; sais de metal alcalino terroso, tais como mas não limitados a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, tais como mas não limitados a zinco; e outros sais metálicos, tais como mas não limitados a hidrogeno fosfato de sódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, mas não limitados a, sais de ácidos minerais, tais como mas não limitados a cloridretos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como mas não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos.
[0108] Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila e heterociclila de grupos ácidos, incluindo, mas não limitados a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidos borônicos.
[0109] Os éteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OR) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Os ésteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OC(O)R) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila.
[0110] Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, o termo “hidrato” significa um composto aqui fornecido ou um sal deste, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada pelas forças intermoleculares não covalentes.
[0111] Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, o termo “solvato” significa um solvato formado a partir da associação de um ou mais moléculas de solvente a um composto aqui fornecido. O termo “solvato” inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, diidrato, tri-hidrato, tetraidrato e outros).
[0112] “Pró medicamento” é um composto que, na administração in vivo, é metabolizado por uma ou mais etapas ou processos ou de outro modo convertido às formas biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativas do composto. Para produzir uma pró-droga, o composto farmaceuticamente ativo é modificado tal que o composto ativo será regenerado pelos processos metabólicos. O pró medicamento pode ser planejado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um medicamento, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o sabor de um medicamento ou para alterar outras características ou propriedades de um medicamento. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de medicamento in vivo, aqueles de habilidade nesta técnica, uma vez um composto farmaceuticamente ativo é conhecido, pode planejar pró-drogas do composto (ver, por exemplo, Nogrady (2005) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque).
[0113] “Sulfeto” refere-se ao radical tendo a fórmula -SR em que R é um grupo alquila ou haloalquila. Um “sulfeto opcionalmente substituído” refere-se ao radical tendo a fórmula -SR em que R é um alquila opcionalmente substituído como aqui definido.
[0114] Como aqui usado, “substancialmente puro” significa suficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas facilmente detectáveis como determinado pelos métodos padrão de análise, tais como cromatografia de camada fina (TLC), eletroforese em gel, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e espectrometria de massa (MS), usados por aqueles de habilidade na técnica para avaliar tal pureza ou suficientemente puro tal que purificação adicional não alteraria detectavelmente as propriedades físicas e químicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos para a purificação dos compostos para produzir compostos de modo substancial quimicamente puros são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Um composto de modo substancial quimicamente puro, entretanto, pode ser uma mistura de estereoisômeros. Em tais casos, a purificação adicional aumentaria a atividade específica do composto.
[0115] A menos que especificamente de outro modo estabelecido, onde um composto pode assumir formas tautoméricas, regioisoméricas e/ou estereoisoméricas alternativas, todos os isômeros alternativos são intencionados a serem abrangidos dentro do escopo do assunto objeto reivindicado. Por exemplo, onde um composto é descrito como tendo uma de duas formas tautoméricas, é intencionado que ambos os tautômeros sejam aqui abrangidos.
[0116] Assim, os compostos aqui fornecidos podem ser enanciomericamente puros ou podem ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas. No caso de resíduos de aminoácido, tais resíduos podem ser da forma L ou D. A configuração para os resíduos de aminoácido que ocorrem naturalmente é no geral L. Quando não especificado o resíduo está na forma L. Como aqui usado, o termo “aminoácido” refere-se a a-aminoácidos que são racêmicos ou da configuração D ou L. A designação “d” precedendo uma designação de aminoácido (por exemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) refere-se ao D-isômero do aminoácido. A designação “dl” precedendo uma designação de aminoácido (por exemplo, dlPip) refere-se a uma mistura dos isômeros L e D do aminoácido. Deve ser entendido que os centros quirais dos compostos aqui fornecidos podem sofrer epimerização in vivo. Como tal, uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para os compostos que sofrem epimerização in vivo, a administração do composto na sua forma (S).
[0117] Deve ser entendido que os compostos aqui fornecidos podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser da configuração (R) ou (S) ou podem ser uma mistura destes.
[0118] Os isômeros (+) e (-), (R) e (S) ou (D) e (L) opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como HPLC de fase reversa.
[0119] Como aqui usado, o termo “enanciomericamente puro” ou “enanciômero puro” denota que o composto compreende mais do que 75% em peso, mais do que 80% em peso, mais do que 85% em peso, mais do que 90% em peso, mais do que 91% em peso, mais do que 92% em peso, mais do que 93% em peso, mais do que 94% em peso, mais do que 95% em peso, mais do que 96% em peso, mais do que 97% em peso, mais do que 98% em peso, mais do que 98,5% em peso, mais do que 99% em peso, mais do que 99,2% em peso, mais do que 99,5% em peso, mais do que 99,6% em peso, mais do que 99,7% em peso, mais do que 99,8% em peso ou mais do que 99,9% em peso, do enanciômero.
[0120] Onde o número de qualquer substituinte dado não é especificado (por exemplo, haloalquila), podem haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “haloalquila” pode incluir um ou mais do mesmo halogênio ou diferentes.
[0121] Na descrição aqui, se existir qualquer discrepância entre um nome químico e estrutura química, a estrutura preferivelmente controla.
[0122] Como aqui usado, as abreviações para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos, são, a menos que de outro modo indicado, de acordo com o seu uso comum, as abreviações reconhecidas ou da IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, Biochem. 1972, 11: 942-944).
B. COMPOSTOS
[0123] Em uma forma de realização, os compostos fornecidos são da fórmula (I):
Figure img0002
[0124] em que,
[0125] a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla;
[0126] X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
[0127] Z1 e Z3 são cada um independentemente -N(R5)-, -(CH2)q, -O-, -S- ou uma ligação direta;
[0128] Z2 é -C(O)- ou -C(S)-;
[0129] m é um número inteiro de 1 a 2;
[0130] n é um número inteiro de 1 a 3;
[0131] cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
[0132] R0 é hidrogênio, halo, hidróxi, alquila opcionalmente substituído ou alcóxi opcionalmente substituído;
[0133] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halo, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heterociclilalquenila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroaralquenila opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR5 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, - R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)SR8, -R6C(S)SR6, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), - R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8 (onde t é 1 ou 2), - R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2 (onde t é 1 ou 2), -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R7)C(NR7)SR8, - R6N(R7)C(S)SR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, - R6N(R7)S(O)tR8 (onde t é 1 ou 2), -R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, - R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, -R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, - R6OC(NR7)N(R7)2,-R6OC(S)N(R7)2,-R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, - R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, -R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, - R6C(O)R9C(S)OR7, -R6C(O)R9C(NR7)OR7, -R6C(O)R9C(O)N(R7)2, - R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)SR8, - R6C(O)R9C(S)SR8 e -R6C(O)R9C(NR7)SR8;
[0134] cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0135] R3 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, - C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0136] R4 é selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquenila opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído;
[0137] cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído;
[0138] cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
[0139] cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, ou (ii) dois (R7)s juntos com o átomo ao qual os mesmos estão ligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído;
[0140] R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;
[0141] cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
[0142] cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; e
[0143] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;
[0144] com a condição de que, (i) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)Bu então R1 não pode ser etóxi; (ii) se -Z1Z2Z3R4 é -C(O)ORp, onde Rp = H, metila ou etila, então R1 não pode ser hidroxila, metóxi ou metoxicarbonila; (iii) se -Z1Z2Z3R4 é -NHC(O)C(O)ORp, onde Rp = H, metila ou etila, então R1 não pode ser metóxi; (iv) se -Z1Z2Z3R4 é -CH2C(O)ORp, onde Rp = H, metila ou etila, então R1 não pode ser metóxi ou etóxi; (v)se -Z1Z2Z3R4 é -OC(O)CH3, então R1 não pode ser metila, metóxi ou etóxi.
[0145] Em uma forma de realização, o composto é um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0146] Em uma forma de realização, o composto aqui fornecido é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos são um solvato do composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos são um hidrato de composto da fórmula (I). Em uma forma de realização, o composto aqui fornecido é uma pró-droga do composto da fórmula (I).
[0147] Em uma forma de realização, o grupo -Z1Z2Z3R4 é ligado a uma posição para no anel de fenila. Em uma forma de realização, o grupo -Z1Z2Z3R4 é ligado em uma posição meta no anel de fenila.
[0148] Em uma forma de realização, R4 é heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído e as outras variáveis são como descritas aqui em outra parte. Os substituintes em R4, quando presentes, são selecionados de um ou mais, em uma forma de realização, um, dois, três ou quatro grupos selecionados de halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, R4 é heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, em que os heteroátomos são selecionados de um ou mais nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em uma forma de realização, R4 é heterociclila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, R4 é heteroarila de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, em que os heteroátomos são selecionados de um ou mais nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Em uma forma de realização, R4 é heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
[0149] Em uma outra forma de realização, R4 é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0003
[0150] em que, cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído.
[0151] Em uma outra forma de realização, R4 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0004
[0152] e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído.
[0153] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (I), em que R4 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0005
[0154] e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, R10 é hidrogênio, alquila, haloalquila ou haloarila. Em uma forma de realização, R10 é hidrogênio, metila, terc-butila, trifluorometila ou p-clorofenila. Em uma forma de realização, R10é terc-butila.
[0155] Em uma forma de realização, R4 é
Figure img0006
[0156] onde R10é como descrito aqui em outra parte. Em uma forma de realização, R10 é alquila. Em uma forma de realização, R10 é hidrogênio. Em uma forma de realização, um R10é alquila e o outro R10é hidrogênio.
[0157] Em uma forma de realização, R4 é
Figure img0007
[0158] Em uma outra forma de realização, R1 é -R6OR9N(R)2, em que R6 é uma ligação direta, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
[0159] dois (R7)s juntos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído; e
[0160] R9 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
[0161] Em uma outra forma de realização, R1 é
Figure img0008
[0162] onde K é -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q-, - (CH2)gC(O)-, - C(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)gNH(CH2)q-, -(CH2)gC(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q-, - OC(O)-, -OC(O)(CH2)q- ou uma ligação direta;
[0163] Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)-;
[0164] p é um número inteiro de 0 a 2;
[0165] cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
[0166] R14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2 ou - C(O)SR12;
[0167] R15 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, - C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0168] cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; e
[0169] cada R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído; heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
[0170] Em uma outra forma de realização, R1 é halo, alquila, -R6OR7, -R6N(R7)2, - R6C(O)OR7, -R6OR9OR7, R6OR9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, - R6C(O)R9N(R7)R9OR7 ou -R6C(O)N(R7)R9OR7 e R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, cicloalquilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído.
[0171] Em uma forma de realização, R1 é flúor, bromo, metila, etila, hidróxi, metóxi, dietilamino ou carbóxi.
[0172] Em uma forma de realização, q é de 1 a 3. Em uma forma de realização, q é 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, K é uma ligação direta.
[0173] Em uma forma de realização, X é -S-. Em uma outra forma de realização, X é -N(R5)-, onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior. Em uma outra forma de realização, X é -O-.
[0174] Em uma forma de realização, -Z1Z2Z3- é -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(CH3)-, - N(CH3)C(O)NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NCH2C(O)NH-. Em uma forma de realização, -Z1Z2Z3- é -NHC(O)NH-.
[0175] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (Ia):
Figure img0009
[0176] em que as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0177] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (Ia):
Figure img0010
[0178] em que as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0179] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (II):
Figure img0011
[0180] em que
[0181] X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
[0182] X1, X2, X3, X4 são cada um independentemente selecionados de -C(R10)-, - C(R10)2-, -N-, -N(R16)-, -O- e -S-, contanto que não mais do que dois de X1, X2, X3 e X4 são heteroátomos e em que dois X’s adjacentes não sejam ambos -O- ou -S-;
[0183] e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído;
[0184] cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; e
[0185] n, R0, R1, R2, R3, são definidos como descrito acima para a fórmula (I);
[0186] como um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros; um solvato, um hidrato ou uma pró-droga; ou como um sal destes farmaceuticamente aceitável.
[0187] Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (II), em que n é de 0 a 3. Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (II), em que n é de 0 a 3.
[0188] Em uma outra forma de realização, o composto aqui fornecido tem a fórmula (II) em que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou alquila inferior opcionalmente substituído.
[0189] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (III):
Figure img0012
[0190] em que:
[0191] X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
[0192] X1 é -C(R10)- ou -N-;
[0193] X2 é -O- ou -S-;
[0194] onde cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído;
[0195] e o resto de n, R0, R1, R2, R3, R5 e X é como definido acima para a formula (I);
[0196] como um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0197] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (IIIa):
Figure img0013
[0198] em que as variáveis são como descritas aqui em outra parte.
[0199] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (III) em que X1 é -N- e X2 é -O-.
[0200] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (III) em que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou alquila inferior opcionalmente substituído.
[0201] Em um outro aspecto, o composto é da fórmula (III) em que:
[0202] cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13(onde t é 1 ou 2);
[0203] cada R3 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído;
[0204] Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (II), em que n é de 0 a 3. Em uma forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (II), em que n é 0.
[0205] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (IV):
Figure img0014
[0206] em que:
[0207] K é -(CH2)q, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q, -(CH2)gC(O)-, - (CH2)gC(O)NH(CH2)q, -O(CH2)q, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q ou uma ligação direta;
[0208] X é -S-, -N(R5)- ou -O-;
[0209] X1 é -C(R10)- ou -N-;
[0210] X2 é -O- ou -S-;
[0211] Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)-;
[0212] p é um número inteiro de 0 a 2;
[0213] cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
[0214] R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído ou arila opcionalmente substituído;
[0215] R14 é independentemente, hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, - C(O)N(R12)2 ou -C(O)SR12;
[0216] R15 é independentemente, hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou - N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0217] e o resto de R0, R2, R3, R5, R12, R13 e X são como definidos acima para a fórmula (I);
[0218] como um isômero simples, uma mistura de isômeros ou como uma mistura racêmica de isômeros ou como um solvato ou como uma pró-droga ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0219] Em uma forma de realização, R14 é alquila ou -S(O)tR13 onde t é 1 ou 2 e R13é alquila. Em uma forma de realização, R14é metila, etila ou -S(O)tR13 onde t é 2 e R13é metila.
[0220] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (IV) em que X1 é -N- e X2 é -O-.
[0221] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (IV) em que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou alquila inferior opcionalmente substituído.
[0222] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (IV) em que R2 e R3 são ambos hidrogênio.
[0223] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (IVa):
Figure img0015
[0224] ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destes farmaceuticamente aceitável e as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0225] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (IVb):
Figure img0016
[0226] ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destes farmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0227] Em um outro aspecto, o composto é aqui fornecido da fórmula (V):
Figure img0017
[0228] em que K é -O(CH2)q-, -(CH2)gO-, -(CH2)gO(CH2)q- ou -(CH2)q-;
[0229] p é um número inteiro de 0 a 2;
[0230] cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4;
[0231] X1 é -C(R10)- ou -N-;
[0232] X2 é -O- ou -S-;
[0233] Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)- e
[0234] m é 0, 1 ou 2;
[0235] R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído ou arila opcionalmente substituído;
[0236] R14 é independentemente, hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, ou - C(O)SR12;
[0237] R15 é independentemente, hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, - S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2), -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou - N(R12)S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0238] e o resto de, R2, R3, R12, R13e X são como definidos acima para a fórmula (I); como um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, um hidrato ou uma pró-droga ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0239] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (VI):
Figure img0018
[0240] em que K é -O(CH2)q-, -(CH2)gO- ou -(CH2)gO(CH2)q-;
[0241] cada q é independentemente de 1 a 4;
[0242] Y é -O-, -S- ou -N(R14)-;
[0243] R10 é alquila inferior opcionalmente substituído;
[0244] R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ou -S(O)tR13;
[0245] R13 é alquila inferior; e
[0246] t é 1 ou 2.
[0247] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (VI):
[0248] em que K é -(CH2)q-;
[0249] cada q é independentemente de 1 a 4;
[0250] Y é -O-, -S- ou -N(R14)-; e
[0251] R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ou -S(O)tR13 (onde t é 1 ou 2);
[0252] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui fornecidos têm a fórmula (VIa):
Figure img0019
[0253] ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destes farmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0254] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (VII):
Figure img0020
[0255] ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destes farmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0256] Em uma forma de realização, -Z1Z2Z3-R4 é -NHC(O)NH-R4 ou -C(O)NHR4.
[0257] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um composto da fórmula (VIIa):
Figure img0021
[0258] ou um isômero simples, uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica de isômeros, um solvato, uma pró-droga ou como um sal destes farmaceuticamente aceitável, onde as variáveis são como definidas aqui em outra parte.
[0259] Também de interesse são quaisquer derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados, incluindo sem limitação sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, solvatos, hidratos e pró-drogas dos compostos aqui descritos.
[0260] Certos compostos exemplares são fornecidos nas Tabelas A, B e C abaixo:
Figure img0022
Tabela A
Figure img0023
Figure img0024
Tabela B
Figure img0025
Figure img0026
Tabela C
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[0261] Os compostos exemplares fornecidos também incluem:
[0262] 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo [d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida;
[0263] 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo [d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-propionamida;
[0264] 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo [d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-propionamida;
[0265] 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo [d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida;
[0266] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-1-il)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0267] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]- benzo[d]imidazo[2, 1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
[0268] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1-il-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0269] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0270] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
[0271] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)- propóxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
[0272] N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-1-il) propil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia;
[0273] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0274] 3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0275] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0276] N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(2-morfolin-4-iletóxi)imidazo[2,1-b][1, 3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia;
[0277] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-ilbenzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia;
[0278] N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-piperidin-1-ilpropil) imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia;
[0279] N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[5-(2-morfolin-4-iletóxi) imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia;
[0280] 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida;
[0281] 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-acetamida;
[0282] 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida;
[0283] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia;
[0284] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia;
[0285] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metóxi-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia;
[0286] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia;
[0287] {2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino) fenil]imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etila;
[0288] Ácido 3-{2-[4-{{[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino}fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acético;
[0289] Éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-ílico do ácido pirrolidina-2-carboxílico;
[0290] 3-{2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino) fenil]imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etila;
[0291] Ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanóico;
[0292] 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N, N-dietil-propionamida;
[0293] 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida;
[0294] Éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-ílico do ácido 2-Amino-3-metil-butírico;
[0295] 1-(4-Benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il-fenil)-3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- uréia;
[0296] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-fluoro-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; e
[0297] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia.
[0298] Em uma forma de realização, os compostos e composições são aqui fornecidos eficazes nos métodos de modular a atividade da subfamília do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), que inclui PDGFR α, PDGFR β, CSF-1R, c-kit e Flt3.
[0299] Em uma forma de realização, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da subfamília do receptor da quinase hepática fetal (“flk”), que inclui a quinase 1 hepática fetal do receptor de inserto do domínio de quinase (KDR/FLK-1), flk-1R, flk-4 e tirosina quinase 1 equivalente a fms (fit-1).
[0300] Em um outro aspecto, os compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da subfamília da tirosina quinase receptora de “HER”, que inclui EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), HER2, HER3 e HER4.
[0301] Em um outro aspecto, os compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da sub família do receptor de insulina (IR) que inclui o receptor I do fator de crescimento I equivalente à insulina (IGF-1R).
[0302] Em uma forma de realização, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade do subgrupo do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (“VEGF”).
[0303] Em uma forma de realização, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade do subgrupo do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (“FGF”), que inclui os receptores FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4 e os ligandos, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 e FGF7.
[0304] Em um outro aspecto, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da família do receptor de c-Met.
[0305] Em um outro aspecto, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da família da tirosina de proteína Ab1.
[0306] Em uma forma de realização, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da quinase receptora da tirosina quinase equivalente a fms 3 (FLT-3 quinase).
[0307] Em uma forma de realização, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade da subfamília Src, que inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr e Yrk.
[0308] Em uma forma de realização, compostos e composições são aqui fornecidos eficazes para modular a atividade de uma ou mais quinases selecionadas do grupo que consiste de estéril 20, estéril 11, estéril, a sub família camk (quinases reguladas por calmodulina e quinases relacionadas), a sub família AGC (quinase de proteína A, quinase de proteína G e quinase de proteína C), a sub família CMGC (cdk, map quinase, sintetase quinase de glicogênio e clk), a sub família de estéril 20 e Frk, Btk, Csk, Abi, Zap7O, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack, (e suas subfamílias respectivas).
[0309] Em uma outra forma de realização, são aqui fornecidos métodos de usar os compostos e composições divulgados ou sais, solvatos, hidratos ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento ou profilaxia local ou sistêmica de doenças, distúrbios e condições humanas e veterinárias moduladas ou de outro modo afetadas mediadas por intermédio da atividade de quinase.
C. FORMULAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0310] As composições farmacêuticas aqui fornecidas contêm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos aqui fornecidos que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de doenças mediadas pela quinase de proteína ou um ou mais dos seus sintomas.
[0311] As composições contêm um ou mais compostos aqui fornecidos. Os compostos podem ser formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como soluções, suspensões, tabletes, tabletes dispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação prolongada ou elixires, para a administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para a administração parenteral, assim como preparação de emplastro transdérmico e inaladores de pós seco. Tipicamente os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas usando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica.
[0312] Nas composições, as concentrações eficazes de um ou mais compostos ou sal, solvato, hidrato ou pró medicamento farmaceuticamente aceitáveis é (são) misturados com um carreador ou veículo farmacêutico adequado. As concentrações dos compostos nas composições são eficazes para a liberação de uma quantidade, na administração, que trata, previne ou melhora um ou mais dos sintomas de doenças mediadas pela quinase de proteína.
[0313] Tipicamente, as composições são formuladas para a administração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração em peso de composto é dissolvido, colocado em suspensão, dispersado ou de outro modo misturado em um veículo selecionado em uma concentração eficaz tal que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Os carreadores ou veículos farmacêuticos adequados para a administração dos compostos aqui fornecidos incluem qualquer um de tais carreadores conhecidos por aqueles de habilidade na técnica como sendo adequado para o modo particular de administração.
[0314] Além disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. As suspensões lipossômicas, incluindo lipossomas alvejados por tecido, tais como lipossomas alvejados por tumor, também podem ser adequados como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, as formulações lipossômicas podem ser preparadas como conhecido na técnica. Em resumo, os lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLV’s) podem ser formadas secando-se a fosfatidil colina do ovo e fosfatidil serina cerebral (razão molar 7:3) dentro de um frasco. Uma solução de um composto aqui fornecido em solução salina tamponada por fosfato que carece de cátions bivalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a película de lipídeo seja dispersada. As vesículas resultantes são lavadas para remover composto não encapsulado, pelotizadas pela centrifugação e depois recolocadas em suspensão em PBS.
[0315] O composto ativo é incluído no carreador farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis nos pacientes tratados. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente testando-se os compostos em sistemas in vitro e in vivo aqui descritos e depois extrapolados daí para dosagens para seres humanos.
[0316] A concentração de composto ativo na composição farmacêutica dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do composto ativo, das características físico-químicas do composto, do programa de dosagem e quantidade administrada assim como de outros fatores conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, a quantidade que é liberada é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doenças mediadas pela quinase de proteína.
[0317] Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz deve produzir uma concentração sérica de ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 50 a 100 μ g/ml. As composições farmacêuticas tipicamente devem fornecer uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia. As formas unitárias de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg e em certas formas de realização, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg do ingrediente ativo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma unitária de dosagem. Em certas formas de realização, as formas unitárias de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer cerca de 1 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg do ingrediente ativo essencial. Em certas formas de realização, as formas unitárias de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer cerca de 50 mg do ingrediente ativo essencial.
[0318] O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem e duração precisas de tratamento são uma função da doença que é tratada e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser mencionado que as concentrações e valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições e que as faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplares e não são intencionadas a limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[0319] Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos, bases, éteres e ésteres de enol, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas de pró medicamento. O derivado é selecionado tal que as suas propriedades farmacocinéticas sejam superiores ao composto neutro correspondente.
[0320] Assim, as concentrações ou quantidades eficazes de um ou mais dos compostos aqui descritos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes são misturadas com um carreador ou veículo farmacêuticos adequados para a administração sistêmica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Os compostos são incluídos em uma quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas ou para tratar ou prevenir doenças mediadas pela quinase de proteína. A concentração de composto ativo na composição dependerá das taxas de absorção, inativação, excreção do composto ativo, do programa de dosagem, quantidade administrada, formulação particular assim como de outros fatores conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
[0321] As composições são intencionadas a serem administradas por uma via adequada, incluindo, mas não limitada a, oral, parenteral, retal, tópica e localmente. Para a administração oral, cápsulas e tabletes podem ser formulados. As composições estão nas formas líquida, semi-líquida ou sólida e são formuladas de uma maneira adequada para cada via de administração.
[0322] As soluções ou suspensões usadas para a aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qualquer um dos seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, dimetil acetamida ou outros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos, tais como álcool benzílico e metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes queladores, tais como ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser incluídas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou múltipla fabricados de vidro, plástico ou outro material adequado.
[0323] Em casos em que os compostos exibem solubilidade insuficiente, métodos para solubilizar os compostos podem ser usados. Tais métodos são conhecidos por aqueles de habilidade nesta técnica e incluem, mas não são limitados ao uso de co- solventes, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO), usando tensoativos, tais como TWEEN® ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
[0324] Na mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhante. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a solubilidade do composto no carreador ou veículo selecionados. Em uma forma de realização, a concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratados e pode ser empiricamente determinada.
[0325] As composições farmacêuticas são fornecidas para a administração aos seres humanos e animais em formas de dosagem unitárias, tais como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis e soluções ou suspensões orais e emulsões de óleo-água contendo as quantidades adequadas dos compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes. Os compostos farmacêutica e terapeuticamente ativos e derivados destes são tipicamente formulados e administrados em formas de dosagem unitárias ou formas de dosagem múltiplas. As formas de dose unitária como aqui usadas referem-se às unidades fisicamente separadas adequadas para pacientes humanos e animal e embaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade pré determinada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carreador, veículo ou diluente farmacêuticos requeridos. Os exemplos das formas de dose unitária incluem ampolas e seringas e tabletes ou cápsulas embaladas individuais. As formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos desta. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um recipiente único a ser administrado na forma de dose unitária segregada. Os exemplos de formas de dose múltipla incluem frascos, garrafas de tabletes ou cápsulas ou garrafas de pintas ou galões. Por este motivo, a forma de dose múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas na embalagem.
[0326] As preparações de liberação prolongada também podem ser preparadas. Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto aqui fornecido, matrizes estas que estão na forma de artigos formados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Os exemplos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) ou poli(álcool vinílico)), polilactídeos, copolímeros de ácido L-glutâmico e etil-1- glutamato, vinil acetato de etileno não degradável, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradável tais como o LUPRON DEPOT® (microsferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D- (-)-3-hidroxibutírico. Embora os polímeros tais como o vinil acetato de etileno e ácido láctico-ácido glicólico possibilitem a liberação de moléculas por mais de 100 dias, certos hidrogéis liberam proteínas durante períodos de tempo mais curtos. Quando o composto encapsulado permanece no corpo por um tempo longo, o mesmo pode desnaturar ou agregar como um resultado da exposição à umidade a 37° C, resultando em uma perda de atividade biológica e mudanças possíveis na sua estrutura. Estratégias racionais podem ser planejadas para a estabilização dependendo do mecanismo de ação envolvido. Por exemplo, se o mecanismo de agregação é descoberto ser a formação da ligação S--S intermolecular através da permuta de tio- dissulfeto, a estabilização pode ser obtida pela modificação de resíduos de sulfidrila, liofilizando a partir de soluções ácidas, controlando o teor de umidade, usando aditivos apropriados e desenvolvendo composições de matriz específicas de polímero.
[0327] As formas de dosagem ou composições contendo ingrediente ativo na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio ajustado com carreador não tóxico podem ser preparadas. Para a administração oral, uma composição não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente utilizados, tais como, por exemplo graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glicose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina sódica. Tais composições incluem soluções, suspensões, tabletes, cápsulas, pós e formulações de liberação prolongada, tais como, mas não limitados a, implantes e sistemas de liberação microencapsulados e polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais como colágeno, vinil acetato de etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros. Métodos para a preparação destas composições são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. As composições consideradas podem conter cerca de 0,001% a 100% de ingrediente ativo, em certas formas de realização, cerca de 0,1 a 85%, tipicamente de cerca de 75 a 95%.
[0328] Os compostos ativos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com carreadores que protegem o composto contra a eliminação rápida do corpo, tal como as formulações ou revestimentos de liberação com o tempo.
[0329] As composições podem incluir outros compostos ativos para obter combinações desejadas de propriedades. Os compostos aqui fornecidos ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes como aqui descritos, também podem ser vantajosamente administrados com propósitos terapêuticos ou profiláticos juntos com um outro agente farmacológicos conhecidos na técnica geral como sendo de valor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas aludidas acima, tais como doenças mediadas pela quinase de proteína. Deve ser entendido que tal terapia de combinação constitui um outro aspecto das composições e métodos de tratamento aqui fornecidos.
1. Composições para a administração oral
[0330] As formas de dosagem farmacêuticas orais são sólidas, em gel ou líquidas. As formas de dosagem sólidas são tabletes, cápsulas, grânulos e pós volumosos. Os tipos de tabletes orais incluem comprimidos, pastilhas mastigáveis e tabletes que podem ser revestidos entérico, revestido com açúcar ou revestidos de película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole, enquanto que os grânulos e pós podem ser fornecidos na forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
[0331] Em certas formas de realização, as formulações são formas de dosagem sólida, tais como cápsulas ou tabletes. Os tabletes, pílulas, cápsulas, comprimidos e outros podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente adoçante; e um agente flavorizante.
[0332] Os exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, goma de tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido, magnésio ou estearato de cálcio, licopodiácea e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato de dicálcio. Os deslizantes incluem, mas limitados a, dióxido de silício coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose. Agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes FD e C aquosos certificados aprovados, misturas destes; e corantes FD e C insolúveis em água colocados em suspensão em hidrato de alumina. Os agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais tais como sacarina e qualquer número de sabores secos por pulverização. Os agentes flavorizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tais como, mas não limitados a hortelã e salicilato de metila. Os agentes de umectação incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éster laurílico de polioxietileno. Os revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma laca, goma laca amoniacal e acetato ftalatos de celulose. Os revestimentos de película incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietileno glicol 4000 e acetato ftalato de celulose.
[0333] Se a administração oral é desejada, o composto pode ser fornecido em uma composição que o proteja do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém a sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.
[0334] Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, a mesma pode conter, além do material do tipo acima, um líquido carreador tal como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitárias podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, borrifo, goma de mascar ou semelhante. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como um agente adoçante e certos conservantes, pigmentos e corantes e sabores.
[0335] Os materiais ativos também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudiquem a ação desejada ou com materiais que suplementem a ação desejada, tais como antiácidos, bloqueadores de H2 e diuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou derivado deste farmaceuticamente aceitável como aqui descritos. As concentrações mais altas, de até cerca de 98% em peso do ingrediente ativo podem ser incluídas.
[0336] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluídos nos tabletes são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes flavorizantes e agentes umectantes. Os tabletes de revestimento entérico, por causa do revestimento entérico, resistem à ação do ácido estomacal e dissolve ou desintegra nos intestinos neutros ou alcalinos. Os tabletes revestidos de açúcar são tabletes comprimidos ao qual camadas diferentes de substâncias farmaceuticamente aceitáveis são aplicadas. Os tabletes revestidos com película são tabletes comprimidos que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Os tabletes comprimidos múltiplos são tabletes comprimidos fabricados por mais do que um ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis anteriormente mencionadas. Os agentes corantes também podem ser usados nas formas de dosagem. Os agentes flavorizantes e adoçantes são usados em tabletes comprimidos, revestidos de açúcar, comprimidos múltiplos e tabletes mastigáveis. Os agentes adoçantes são especialmente úteis na formação de tabletes e pastilhas mastigáveis.
[0337] As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. As emulsões são de óleo em água ou água em óleo.
[0338] Elixires são preparações claras, adoçadas, hidroalcoólicas. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose e pode conter um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases em que um líquido é dispersado na forma de glóbulos pequenos por todo o outro líquido. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. As suspensões usam agentes de suspensão e conservantes farmaceuticamente aceitáveis. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umectantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. os agentes corantes e flavorizantes são usados em todas as formas de dosagem acima.
[0339] Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Os exemplos de conservantes incluem glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. Os agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegurn e acácia. Os diluentes incluem lactose e sacarose. Os agentes adoçantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais tais como sacarina. Os agentes de umectação incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laurílico de polioxietileno. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer um dos pigmentos FD e C solúveis em água certificados aprovados e misturas destes. Os agentes flavorizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
[0340] Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, por exemplo em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, são encapsuladas em uma cápsula de gelatina. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medida para a administração.
[0341] Alternativamente, as formulações orais líquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros tais carreadores e encapsulando estas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem, mas não são limitadas àquelas contendo um composto aqui fornecido, um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo, mas não limitados a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglime, polietileno glicol-350-éter dimetílico, polietileno glicol-550- éter dimetílico, polietileno glicol-750-éter dimetílico em que 350, 550 e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol e um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidróxi-coumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.
[0342] Outras formulações incluem, mas não são limitadas a, soluções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Álcoois usados nestas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos hidroxila, incluindo, mas não limitados a, propilenoglicol e etanol. Acetais incluem, mas não são limitados a, di(alquila inferior) acetais de aldeídos de alquila inferior tais como acetaldeído dietil acetal.
[0343] Em todas as formas de realização, as formulações de tabletes e cápsulas podem ser revestidas como conhecido por aqueles de habilidade na técnica de modo a modificar ou prolongar a dissolução do ingrediente ativo. Assim, por exemplo, as mesmas podem ser revestidas com um revestimento entericamente digestível convencional, tal como salicilato de fenila, ceras e acetato ftalato de celulose.
2. Injetáveis, soluções e emulsões
[0344] A administração parenteral, no geral caracterizada pela injeção, subcutânea, intramuscular ou intravenosamente também é aqui considerada. Os injetáveis podem ser preparados nas formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para a solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponizadores de pH, estabilizantes, realçadores de solubilidade e outros de tais agentes, tais como por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. Em uma forma de realização, a composição é administrada como uma solução aquosa com hidroxipropil-betaciclodextrina (HPBCD) como um excipiente. Em uma forma de realização, a solução aquosa contém cerca de 1% a cerca de 50% de HPBCD. Em uma forma de realização, a solução aquosa contém cerca de 1%, 3%, 5%, 10% ou cerca de 20% de HPBCD.
[0345] A implantação de um sistema de liberação lenta ou liberação prolongada, tal que um nível constante de dosagem é mantida, é também aqui considerada. Em resumo, um composto é aqui fornecido dispersado em uma matriz interna sólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinila reticulado parcialmente hidrolisado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, borracha de butila, borrachas de epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel nos fluidos corporais. O composto difunde-se através da membrana polimérica externa em uma etapa de controle da taxa de liberação. A porcentagem de composto ativo contido em tais composições parenterais é altamente dependente da sua natureza específica, assim como da atividade do composto e das necessidades do paciente.
[0346] A administração parenteral das composições inclui administrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. As preparações para a administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para a injeção, produtos solúveis secos estéreis, tais como pós liofilizados, prontos para serem combinados com um solvente exatamente antes do uso, incluindo tabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo exatamente antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
[0347] Se intravenosamente administrados, os carreadores adequados incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS) e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, tais como glicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas destes.
[0348] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados nas preparações parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, seqüestrantes ou agentes queladores e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
[0349] Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringers, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de Água Estéril, Dextrose e Injeção de Ringers Lactada. Os veículos parenterais não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionadas às preparações parenterais empacotadas em recipientes de dose múltipla que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres do ácido metil e propil p-hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfatos e citratos. Os antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem cloridreto de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinil-pirrolidona. Os agentes emulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80). Um agente seqüestrante ou quelante de íons metálicos incluem EDTA. Os carreadores farmacêuticos também incluem álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para o ajuste de pH.
[0350] A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paciente ou animal como é conhecido na técnica.
[0351] As preparações parenterais de dose unitária são embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para a administração parenteral devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
[0352] Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou intraarterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo eficaz de administração. Uma outra forma de realização é uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa estéril contendo um material ativo injetado como necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
[0353] Os injetáveis são planejados para a administração local e sistêmica. Tipicamente uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p de até cerca de 90% p/p ou mais, tal como mais do que 1% p/p do composto ativo em relação aos tecido(s) tratado(s). O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez ou pode ser dividido em várias doses menores para serem administradas em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem e duração precisas de tratamento é uma função do tecido que é tratado e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser mencionado que os valores de concentração e dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser ainda entendido que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações e que as faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplares e não são intencionadas a limitar o escopo ou prática das formulações reivindicadas.
[0354] O composto pode ser colocado em suspensão na forma micronizada ou outra adequada ou pode ser derivado para produzir um produto ativo mais solúvel ou para produzir uma pró-droga. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a solubilidade do composto no carreador ou veículo selecionados. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser empiricamente determinada.
3. Pós Liofilizados
[0355] De interesse aqui são também os pós liofilizados, que podem ser reconstituídos para a administração como soluções, emulsões e outras misturas. Estes também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
[0356] O pó estéril, liofilizado é preparado dissolvendo-se um composto aqui fornecido ou um derivado deste farmaceuticamente aceitável, em um solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhore a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparada a partir do pó. Os excipientes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose, hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPBCD) ou outro agente adequado. O solvente também pode conter um tampão, tal como citratos, fosfato de sódio ou potássio ou outro de tais tampões conhecidos por aqueles de habilidade na técnica, tipicamente, em torno do pH neutro. A filtração estéril subseqüente da solução seguida pela liofilização sob condições padrão conhecidas por aqueles de habilidade na técnica fornece a formulação desejada. No geral, a solução resultante será distribuída em frascos para a liofilização. Cada frasco conterá uma dosagem única (10 a 1000 mg, 100 a 500 mg, 10 a 500 mg, 50 a 250 mg ou 25 a 100 mg) ou dosagens múltiplas do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, tais como a cerca de 4° C até a temperatura ambiente.
[0357] A reconstituição deste pó liofilizado com água para injeção fornece uma formulação para o uso na administração parenteral. Para a reconstituição, cerca de 1 a 50 mg, cerca de 5 a 35 mg ou cerca de 9 a 30 mg de pó liofilizado, são adicionados por ml de água estéril ou outro carreador adequado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.
4. Administração Tópica
[0358] As misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou semelhante e são formuladas como cremes, géis, ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens, emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas para a administração tópica.
[0359] Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formuladas como aerossóis para a aplicação tópica, tal como pela inalação. Estas formulações para a administração ao trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador ou como um pó microfino para a insuflação, sozinho ou em combinação com um carreador inerte tal como lactose. Em um tal caso, as partículas da formulação tipicamente terão diâmetros de menos do que 50 mícrons ou menos do que 10 mícrons.
[0360] Os compostos podem ser formulados para a aplicação local ou tópica, tal como para a aplicação tópica à pele e membranas mucósicas, tais como nos olhos, na forma de géis, cremes e loções e para a aplicação ao olho ou para a aplicação intracistérnica ou intraespinhal. A administração tópica é considerada para a liberação transdérmica e também para a administração aos olhos ou mucosa ou para as terapias de inalação. As soluções nasais do composto ativo sozinho ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitável também podem ser administradas.
[0361] Estas soluções, particularmente aquelas intencionadas para o uso oftálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01% a 10%, pH cerca de 5 a 7, com sais apropriados.
5. Composições para outras vias de administração
[0362] Outras vias de administração, tais como a aplicação tópica, emplastros transdérmicos e administração retal também são aqui consideradas.
[0363] Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas para a administração retal são os supositórios retais, cápsulas e tabletes para efeito sistêmico. Os supositórios retais que são aqui usados significam corpos sólidos para a inserção no reto que fundem ou amolecem na temperatura do corpo liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas nos supositórios retais são com base em veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Os exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbocera (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. As combinações das várias bases podem ser usadas. Os agentes para elevar o ponto de fusão dos supositórios incluem espermacete e cera. Os supositórios retais podem ser preparados pelo método comprimido ou pela moldagem. O peso típico de um supositório retal é de cerca de 2 a 3 g.
[0364] Os tabletes e cápsulas para a administração retal são fabricados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos como para as formulações para a administração oral.
6. Composições de Liberação Prolongada
[0365] Os ingredientes ativos aqui fornecidos podem ser administrados por meios de liberação controlada ou pelos dispositivos de liberação que são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Os exemplos incluem, mas não são limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. Nos: 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, e 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, 5.639.480, 5.733.566, 5.739.108, 5.891.474, 5.922.356, 5.972.891, 5.980.945, 5.993.855, 6.045.830, 6.087.324, 6.113.943, 6.197.350, 6.248.363, 6.264.970, 6.267.981, 6.376.461, 6.419.961, 6.589.548, 6.613.358, 6.699.500 e 6.740.634, cada uma das quais é aqui incorporada por referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas para fornecer a liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camada múltipla, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação destes para fornecer o perfil de liberação desejada em proporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas por aqueles de habilidade comum na técnica, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para o uso com os ingredientes ativos aqui fornecidos.
[0366] Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têm uma meta comum de melhorar a terapia medicamentosa em relação àquelas obtidas pelas suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação controlada otimamente planejada em tratamento médico é caracterizada por um mínimo de substância medicamentosa sendo utilizada para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluem atividade prolongada do medicamento, freqüência de dosagem reduzida e aceitação do paciente aumentada. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início de ação ou outras características, tais como níveis sangüíneos do medicamento e podem assim afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
[0367] A maioria das formulações de liberação controlada são planejadas para liberar inicialmente uma quantidade de medicamento (ingrediente ativo) que prontamente produza o efeito terapêutico desejado e a liberação gradual e continuamente de outras quantidades de medicamento para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático em um período prolongado de tempo. De modo a manter este nível constante de medicamento no corpo, o medicamento deve ser liberado a partir da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade de medicamento que é metabolizado e excretado do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não limitadas a, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
[0368] Em certas formas de realização, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um emplastro transdérmico, lipossomas ou outros modos de administração. Em uma forma de realização, uma bomba pode ser usada. Em uma outra forma de realização, os materiais poliméricos podem ser usados. Ainda em uma outra forma de realização, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade do alvo terapêutico, isto é, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica. Em algumas formas de realização, um dispositivo de liberação controlada é introduzido em um paciente na proximidade do sítio de ativação imune inadequada ou um tumor. O ingrediente ativo pode ser dispersado em uma matriz interna sólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e poliacetato de vinila reticulado parcialmente hidrolisado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicona, polidimetil siloxanos, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, borracha de butila, borrachas de epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O ingrediente ativo então espalha-se através da membrana polimérica externa em uma etapa que controla a taxa de liberação. A porcentagem de ingrediente ativo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da sua natureza específica, assim como as necessidades do paciente.
7. Formulações Alvejadas
[0369] Os compostos aqui fornecidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, também podem ser formulados para serem alvejados a um tecido, receptor ou outras áreas particulares do corpo do paciente a serem tratadas. Muitos de tais métodos alvejadores são bem conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Todos de tais métodos de alvejamento são aqui considerados para o uso nas composições presentes. Para exemplos não limitantes de métodos alvejadores, ver, por exemplo, Patente U.S. Nos 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.
[0370] Em uma forma de realização, as suspensões lipossômicas, incluindo lipossomas alvejados a tecido, tal como lipossomas alvejados a tumor, também podem ser adequadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Em resumo, lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLV’s) pode ser formado secando-se fosfatidil colina do ovo e fosfatidil serina cerebral (razão molar 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto aqui fornecido em solução salina tamponada com fosfato que carece de cátions bivalente (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que a película de lipídeo seja dispersada. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, pelotizadas pela centrifugação e depois recolocadas em suspensão em PBS.
D. AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DOS COMPOSTOS
[0371] Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padrão estão disponíveis para testar os compostos para identificar aqueles que possuem atividades biológicas que seletivamente modulam a atividade de quinases.
[0372] Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos tais como ensaios de ligação, ensaios de incorporação de radioatividade, ensaios de polarização de fluorescência, ensaios com base na transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) (ver no geral Glickman et al., J. Biomolecular Screening, 7 No. 1 3-10 (2002)), assim como uma variedade de ensaios com base em célula.
[0373] Os sistemas de triagem de alto rendimento são comercialmente disponíveis (ver, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technicals Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA) que possibilitam que estes ensaios sejam conduzidos em um modo de alto rendimento. Estes sistemas tipicamente automatizam procedimentos inteiros, incluindo todas as amostras e pipetagem de reagente, dispensa de líquido, incubações de tempo controlado e leituras finais da microplaca em detector(es) apropriado(s) para o ensaio. Estes sistemas configuráveis fornecem alto rendimento e partida rápida assim como um alto grau de flexibilidade e customização. Os fabricantes de tais sistemas fornecem protocolos detalhados para vários sistemas de alto rendimento. Assim, por exemplo, a Zymark Corp. fornece boletins técnicos que descrevem sistemas de triagem para detectar a modulação da transcrição de gene, ligação de ligando e outros.
[0374] Em uma forma de realização, a inibição é determinada in vitro. Em uma forma de realização específica, a inibição é avaliada pelos ensaios de fosforilação. Qualquer ensaio de fosforilação adequado pode ser utilizado. Por exemplo, ensaios de autofosforilação de membrana, ensaios de autofosforilação de receptor em células intactas e ELISA’s podem ser utilizados. Ver, por exemplo, Gazit, et al., J. Med. Chem. (1996) 39: 2170-2177, Capítulo 18 em CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (Ausubel, et al., eds. 2001).
[0375] Além disso, uma variedade de metodologias de ensaio com base em célula pode ser usada com êxito nos ensaios de triagem para identificar e traçar o perfil da especificidade de compostos aqui fornecidos. As células úteis em tais ensaios incluem células com formas do tipo selvagem ou mutadas. Em uma forma de realização, o tipo selvagem é uma quinase que não é constitutivamente ativa, mas é ativada na dimerização. Por exemplo, a FLT3 quinase mutante é constitutivamente ativa por intermédio de mutações de duplicação em tandem internas ou mutações pontuais no domínio de ativação. As células adequadas incluem aquelas derivadas de cultura de célula de amostras de paciente assim como células derivadas usando técnicas da biologia molecular de rotina, por exemplo, transdução retroviral, transfecção, mutagênese, etc. As células exemplares incluem células Ba/F3 ou 32Dc13 transduzidas com, por exemplo, construções retrovirais MSCV FLT3-ITD (Kelly et al., 2002); linhagem celular Molm-13 e Molm-14 (Fujisaki Cell Center, Okayama, Japão); HL60 (AML-M3), AML193 (AML-M5), KG-1, KG-1a, CRL-1873, CRL-9591 e THP-1 (American Tissue Culture Collection, Betesda, MD); ou qualquer linhagem de célula adequada derivada de um paciente com uma malignidade hematopoiética.
[0376] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos significantemente inibem tirosina quinases receptoras. Uma inibição significante de uma atividade de tirosina quinase receptora refere-se a um IC50 de menos do que ou igual a 100 μ M. Em uma forma de realização, o composto pode inibir a atividade com um IC50 de menos do que ou igual a 50 μ M, em outra forma de realização, menos do que ou igual a 10 μ M, em outra forma de realização, menos do que 1 μ M, menos do que 100 nM ou menos do que 50 nM. As IC50’s mais baixas são preferidas porque a IC50 fornece uma indicação da eficácia in vivo do composto. Outros fatores conhecidos na técnica, tais como a meia-vida do composto, biodistribuição e toxicidade também devem ser consideradas para usos terapêuticos. Tais fatores podem permitir que um composto com um IC50 mais baixo tenha eficácia maior in vivo do que um composto tendo um IC50 mais alto. Em uma forma de realização, um composto que inibe a atividade é administrado em uma dose onde a fosforilação da tirosina eficaz, isto é, a IC50, é menor do que os seus efeitos citotóxicos, LD50.
[0377] A ligação do composto também pode ser determinada usando a demonstração de fago de proteínas de fusão expostas na superfície externa da cabeça do fago, por exemplo usando um sistema de triagem de demonstração de fago com base na afinidade como descrito em Fabian et al., (Nat Biotechnol. 2005 23(3): 329-36). Este método utiliza um ensaio de ligação de competição para determinar a afinidade relativa de um composto de interesse a uma proteína expressada como uma proteína de fusão na superfície do bacteriófago T7. O ensaio usa fago rotulado com uma quinase de interesse e uma isca imobilizada que é combinada com o composto a ser testado. Um composto de teste que se liga à quinase direta ou indiretamente compete com a isca imobilizada e impede a ligação da quinase rotulada com fago ao suporte sólido. Se o composto não se liga à quinase, o fago rotulado pode ligar-se ao suporte sólido através da interação entre a quinase e a isca imobilizada. Os resultados podem ser lidos quantificando-se a quantidade de proteína de fusão ligada ao suporte sólido, que pode ser realizada pelos ensaios de placa tradicionais ou pela PCR quantitativa (QPCR) usando o genoma de fago como um padrão.
E. MÉTODOS DE USO DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES
[0378] Também são aqui fornecidos métodos de usar os compostos e composições divulgados ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-drogas destes, para o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio que são mediados ou de outro modo afetados por intermédio da atividade de quinase de proteína ou um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são mediados ou de outro modo afetados por intermédio da atividade de quinase de proteína (ver, Krause e Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2): 172-187, Blume- Jensen e Hunter, Nature (2001) 411(17): 355-365 e Plowman et al., DN&P, 7: 334339 (1994)). Compatível com a descrição acima, tais doenças ou distúrbios incluem sem limitação: 1. carcinomas incluem carcinomas mediados por Kit, adenocarcinoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma adenoescamoso, teratocarcinorna, câncer da cabeça e pescoço, câncer cerebral, carcinoma intracraniano, glioblastoma incluindo glioblastoma mediado por PDGFR, glioblastoma multiforme incluindo glioblastoma mediado por PDGFR multiforme, neuroblastoma, câncer da laringe, neoplasias endócrinas múltiplas 2A e 2B (MENS 2A e MENS 2B) incluindo MENS mediada por RET, câncer da tireóide, incluindo carcinoma da tireóide medular esporádico e familiar, carcinoma da tireóide papilar, carcinoma da para tireóide incluindo qualquer carcinoma da tireóide mediado por RET, câncer da tireóide folicular, câncer da tireóide anaplástica, carcinóide brônquico, carcinoma de célula de aveia, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena incluindo câncer pulmonar de célula pequena mediado por fit-3 e/ou Kit, câncer estomacal/gástrico, câncer gastrintestinal, tumores gastrintestinais estrômicos (GIST) incluindo GIST mediado por Kit e GIST mediado por PDGFRa, câncer colônico, câncer colo-retal, câncer pancreático, carcinoma de célula da ilhota, câncer hepático/do fígado, metástase para o fígado, câncer da bexiga, câncer de célula renal incluindo câncer de célula renal mediado por PDGFR, cânceres do trato genitourinário, câncer ovariano incluindo câncer ovariano mediado por Kit e/ou mediado por PDGFR, câncer endometrial incluindo câncer endometrial mediado por CSF-1 R, câncer cervical, câncer mamário incluindo câncer mamário mediados por Flt-3 e/ou mediado por PDGFR, câncer da próstata incluindo câncer da próstata mediado por Kit, tumor de células germinativas incluindo tumor de células germinativas mediado por Kit, seminomas incluindo seminomas mediados por Kit, disgerminomas, incluindo disgerminomas mediado por Kit, melanoma incluindo melanoma mediado por PDGFR, metástase para o osso incluindo metástase óssea mediada por CSF-1 R, tumores metastáticos incluindo tumores mediados por VEGFR, tumores estrômicos, tumores neuroendócrinos, angiogênese de tumor incluindo angiogênese de tumor mediada por VEGFR, tumores mesodérmicos misturados; b) sarcomas incluindo sarcomas mediados por PDGFR, osteossarcoma, sarcoma osteogênico, câncer ósseo, glioma incluindo glioma mediado por PDGFR e/ou mediado por CSF-1 R, astrocitoma, tumores vasculares incluindo tumores vasculares mediados por VEGFR, sarcoma de Kaposi, carcinossarcoma, hemangiossarcomas incluindo hemangiossarcomas mediados por VEGFR3, linfangiossarcoma incluindo linfangiossarcoma mediado por VEGFR3; c) mieloma, leucemia, doenças mieloproliferativas, leucemia mielógena aguda (AML) incluindo leucemia mielóide aguda mediada por fit-3 e/ou mediado por KIT e/ou mediado por CSFI R, leucemias mielógenas agudas (CML) incluindo leucemia mielóide crônica mediada por Flt-3 e/ou mediada por PDGFR, leucemias mielodisplásticas incluindo leucemia mielodisplástica mediada por Flt-3, síndrome mielodisplástica, incluindo síndrome mielodisplástica mediada por Flt-3 e/ou mediada por Kit, síndrome hipereosinofílica idiopática (HES) incluindo HES mediada por PDGFR, leucemia eosinofílica crônica (CEL) incluindo CEL mediada por PDGFR, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia de mastóide incluindo leucemia de mastóide mediada por Kit ou mastocitose sistêmica incluindo mastocitose sistêmica mediada por Kit; e d) linfoma, doenças linfoproliferativa, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemias linfoblásticas agudas de Célula B, leucemias linfoblásticas agudas de célula T, leucemia de célula matadora natural (NK), linfoma de célula B, linfoma de célula T e linfoma de célula matadora natural (NK), qualquer um dos quais podem ser mediados por Flt-3 e/ou mediados por PDGFR, histiocitose de célula de Langerhans incluindo histiocitose de célula de Langerhans mediada por CSF-1 R e mediada por M-3, tumores de mastóide e mastocitose; 2) Doenças de proliferação não maligna; aterosclerose incluindo aterosclerose mediada por PDGFR, restenose a seguir da angioplastia vascular incluindo restenose mediada por PDGFR e distúrbios fibroproliferativos tais como bronquiolite obliterativa e mielofibrose idiopática, ambas as quais podem ser mediadas por PDGFR; 3) Doenças inflamatórias ou distúrbios relacionados com a disfunção imune, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, rejeição de transplante de tecido, doença do enxerto versus hospedeiro, cicatrização de ferimento, doença renal, esclerose múltipla, tireoidite, diabete tipo 1, sarcoidose, rinite alérgica, doença do intestino inflamatório incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa (UC), Lúpus eritematóide sistêmico (SLE), artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, osteoporose, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), incluindo qualquer uma das doenças anteriormente mencionadas que são mediadas por M-3 e/ou mediadas por CSF-1 R; e 4) Doenças infecciosas mediadas por intermédio de patógenos virais ou bacterianos e septicemia, incluindo a septicemia mediada por KIT.
[0379] Também são fornecidos métodos de modular a atividade ou distribuição subcelular, de quinases em uma célula, tecido ou organismo inteiro, usando os compostos e composições aqui fornecidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0380] As quinases de alto interesse, isto é, aquelas que medeiam uma ou mais das doenças ou distúrbios anteriormente mencionados, incluem sem limitação as seguintes enzimas: 1) A subfamília do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), que inclui PDGFR α, PDGFR β, CSF-1 R, Kit e Flt3; 2) A subfamília do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que inclui VEGFRI (Flt1), VEGFR2 (KDR ou Flk1) e VEGFR3 (Flt4); 3) A subfamília do receptor da insulina (IR) que inclui o receptor do fator de crescimento I equivalente à insulina (IGF-1 R); 4) Ret; 5) A subfamília HER (EGFR); 6) A subfamília FGFR; 7) A subfamília HGFR (Met); 8) A subfamília da tirosina de proteína Ab1; 9) A subfamília Src, que inclui Src, Yes1, Fyn, Lyn, Lck, Bik, Hck, Fgr e Yrk; 10) Frk, Btk, Csk, AbI, Syk, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack, (e suas respectivas subfamílias); 11) Uma quinase selecionada forma o grupo que consiste de estéril 20, estéril 11 e estéril 7 derivados da próstata; 12) A subfamília da cam quinase (quinases reguladas por calmodulina e quinases relacionadas); 13) a subfamília AGC; e 14) a sub família CMGC (cdk, quinase map, glicogênio sintetase quinase e clk).
F. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0381] Além disso, será entendido por aqueles habilitados na técnica que os compostos, isômeros, pró-drogas e derivados farmaceuticamente aceitáveis aqui fornecidos, incluindo composições farmacêuticas e formulações contendo estes compostos, podem ser usados em uma ampla variedade de terapias de combinação para tratar as condições e doenças descritas acima. Assim, também é aqui considerado o uso de compostos, isômeros, pró-drogas e derivados farmaceuticamente aceitáveis aqui fornecidos em combinação com outros agentes farmacêuticos ativos para o tratamento da doença/condições aqui descritas.
[0382] Em uma forma de realização, tais agentes farmacêuticos adicionais incluem sem limitação agentes anticâncer e agentes antiinflamatórios.
[0383] O composto ou composição aqui fornecidos ou derivado farmaceuticamente aceitável deste, podem ser administrados simultaneamente com, antes ou depois da administração de um ou mais dos agentes acima.
[0384] As composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido ou derivado farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais dos agentes acima também são fornecidos.
[0385] Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o início dos sintomas ou complicações associadas de câncer e doenças e distúrbios relacionados compreendendo a administração a um paciente em necessidade desta, de um dos compostos ou composições, aqui divulgados, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, com um ou mais agentes anticâncer.
G. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
[0386] Os materiais de partida nos exemplos de síntese são aqui fornecidos disponíveis de fontes comerciais ou por intermédio de procedimentos da literatura (por exemplo, March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, (1992) 4a Ed.; Wiley Interscience, Nova Iorque). Todos os compostos comercialmente disponíveis foram usados sem outra purificação a menos que de outro modo indicado. CDCl3 (99,8% de D, Cambridge Isotope Laboratories) foi usado em todos os experimentos como indicado. Os espectros da ressonância magnética nuclear de Próton (1H) (RMN) foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker Avance 300 MHz. Os picos significantes são tabulados e tipicamente incluem: número de prótons e multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo). As mudanças químicas são reportadas como partes por milhão (δ) relativo ao tetrametilsilano. Os espectros de massa (MS) de baixa resolução foram obtidos como espectro de massa de ionização por eletropulverização (ESI), que foram registrados em um instrumento Shimadzu HPLC/MS usando condições de fase reversa (acetonitrila/água, 0,05% de ácido acético). A HPLC foi realizada usando sistemas e colunas de HPLC Varian. A cromatografia cintilante foi realizada usando Gel de Sílica Merck 60 (230 a 400 malhas) seguindo o protocolo padrão (Still et al., (1978) J. Org. Chem. 43: 2923).
[0387] É entendido que na descrição seguinte, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permissíveis apenas se tais contribuições resultam em compostos estáveis sob condições padrão.
[0388] Também será avaliado por aqueles habilitados na técnica que no processo descrito abaixo os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar serem protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t- butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropiranila, benzila e outros. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e outros. Os grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R (onde R é alquila, arila ou aralquila), p-metoxibenzila, tritila e outros. Os grupos de proteção adequados para o ácido carboxílico incluem os ésteres de alquila, arila ou aralquila.
[0389] Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles de habilidade no ramo e como aqui descritos. O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T. W. e P. G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2a Ed., Wiley- lnterscience.
[0390] Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode facilmente averiguar quais escolhas para cada substituinte são possíveis para as condições de reação de cada Esquema. Além disso, os substituintes são selecionados de componentes como indicado no relatório descritivo antes e podem ser ligados aos materiais de partida, intermediários, e/ou produtos finais de acordo com esquemas conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.
[0391] Também estará evidente que os compostos aqui fornecidos podem existir como um ou mais isômeros, isto é, isômeros E/Z, enanciômeros e/ou diastereômeros.
[0392] Os compostos da fórmula (I) no geral podem ser preparados como representado nos seguintes esquemas, a menos que de outro modo mencionado, os vários substituintes R1-R3, X, Z1, Z2, Z3 e R4 são como definidos na seção Sumário.
ESQUEMAS E EXEMPLOS SINTÉTICOS GERAIS
[0393] Várias formas de realização são ainda ilustradas pelos seguintes esquemas e exemplos sintéticos, que não devem ser interpretados como de nenhum modo limitantes. Os procedimentos experimentais para gerar os dados mostrados são debatidos em mais detalhes abaixo. Para todas as formulações aqui, doses múltiplas podem ser proporcionalmente combinadas como é conhecido na técnica. Os revestimentos, camadas e encapsulações são aplicadas nos modos convencionais usando equipamento habituais para estes propósitos.
[0394] O assunto objeto foi descrito em uma maneira ilustrativa e deve ser entendido que a terminologia usada é intencionada estar na natureza da descrição ao invés de limitação. Assim, será avaliado por aqueles de habilidade na técnica que as condições tais como a escolha de solvente, temperatura de reação, volumes, tempo de reação podem variar embora ainda produzam os compostos desejados. Além disso, uma pessoa de habilidade na técnica também avaliará que muitos dos reagentes fornecidos nos seguintes exemplos podem ser substituídos por outros reagentes adequados. Ver, por exemplo, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5a ed. (2001). SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE URÉIA - ESQUEMA 1
Figure img0031
[0395] Certas uréias podem ser formadas por intermédio da criação de - intermediários de isocianato seguido pela sua reação com derivados de anilina. A criação inicial do intermediário de isocianato (1) pode ser obtido por intermédio da reação do derivado de amina correspondente em tolueno seco a 0° C por intermédio da adição às gotas de cloroformiato de triclorometila (1,1 eq). Tipicamente a reação é agitada a 0° C e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. O solvente pode então ser removido e a mistura resultante recristalizada em um sistema de solvente adequado, por exemplo acetato de etila.
[0396] O intermediário (1) pode ser então reagido com um derivado de anilina apropriadamente substituído para formar a uréia correspondente.
Figure img0032
[0397] No geral o derivado de isocianato correspondente (1) é reagido com uma anilina apropriadamente substituída (1 eq) dissolvida em tolueno em uma temperatura elevada. A reação é tipicamente deixada agitar a 50° C por três a seis horas. Depois da conclusão da reação, o solvente é removido e a mistura purificada pela HPLC. CONVERSÃO DE URÉIAS A TIOURÉIAS - ESQUEMA 2
Figure img0033
[0398] As uréias podem ser convertidas a tiouréias por intermédio do uso do reagente de Lawesson. No geral, o reagente de Lawesson é adicionado à uréia de partida em tolueno e a reação aquecida a 100° C por 8 horas, então esfriada, o solvente removido a vácuo e a tiouréia purificada pela HPLC. SÍNTESE DE URÉIAS N-SUBSTITUÍDAS - ESQUEMA 3
Figure img0034
[0399] As uréias N-substituídas podem ser geradas, contanto que R não contenha aminas primárias ou secundárias reativas. No geral uma solução do isocianato correspondente em dimetilacetamida é adicionada a uma solução de um derivado de N-alquilbenzenamina correspondente e a mistura é aquecida a 80° C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e evaporadas. A purificação do produto pode ser realizada pela Cromatografia Cintilante (por exemplo por intermédio de gel de sílica e usando hexanos, 0 a 50% de EtOAc como o sistema de solvente). SÍNTESE GARAL DE DERIVADOS DE BENZOTIAZOL E BENZOXAZOL - ESQUEMA 4
Figure img0035
[0400] Os derivados de 2-amino-6-hidroxibenzo apropriados podem ser preparados de acordo com um procedimento da literatura levemente modificado por Lau e Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. No geral a uma solução agitada de tiouréia ou uréia em uma mistura de etanol e ácido clorídrico concentrado foi adicionada uma solução de 1,4-benzoquinona em etanol quente. A reação é tipicamente agitada por 24 horas na temperatura ambiente e então concentrada até a secura. O resíduo é triturado com acetonitrila quente e o sólido resultante filtrado e secado. A base livre é obtida dissolvendo-se o sal de cloridreto em água, neutralizando com acetato de sódio e coletando o sólido por filtração. O composto resultante é usado abaixo para formar o derivado de benzila correspondente.
SÍNTESE GERAL DE ISÔMEROS DE BENZOTIAZOL - ESQUEMA 5
[0401] Dois isômeros de benzotiazol mostrados abaixo (2-aminobenzotiazol-4-ol e 2-amino-benzotiazol-6-ol) são comercialmente disponíveis.
Figure img0036
[0402] Os dois derivados que não são comercialmente disponíveis (2-amino- benzotiazol-5-ol e 2-amino-benzotiazol-7-ol) podem ser obtidos pela ciclização de 3- metoxianilina com tiocianato de amônio seguido pela desmetilação com tribrometo de boro como esboçado no esquema abaixo:
Figure img0037
[0403] As substituições de éster no benzotiazol podem ser obtidas pela ciclização do ácido (4-amino)-fenil acético com tiocianato de amônio seguida pela metilação com a adição às gotas de ácido sulfúrico concentrado em metanol como esboçado abaixo:
Figure img0038
SÍNTESE GERAL DE DERIVADOS DE BENZILA - ESQUEMA 6
Figure img0039
[0404] O produto da reação dos esquemas 4 e 5 é reagido com 2’-bromo-4- nitroacetofenona dissolvido em etanol e tipicamente aquecido ao refluxo durante a noite. A solução é então esfriada a 0° C em um banho de água gelada e o produto coletado pela filtração a vácuo. Depois de secar sob vácuo com P2O5, o produto pode ser isolado. ETAPA DE REDUÇÃO GERAL - ESQUEMA 7
Figure img0040
[0405] Quaisquer reações mediadas por metal de transição padrão como indicado em i, ii ou iii podem ser usadas para reduzir o grupo nitro à amina. As reduções mediadas por enxofre, ou quaisquer outros métodos de redução conhecidos, por aqueles de habilidade na técnica, também podem ser usados para reduzir o grupo nitro. Tipicamente, cloreto de amônio e pó de ferro (i) são adicionados a uma suspensão do intermediário do Esquema 6 em um solvente apropriado (álcool isopropílico/água (3:1) ou etanol a 70%), então aquecida ao refluxo por 3 horas durante a noite com agitação vigorosa. A mistura resultante é filtrada através de Celite e a torta de filtro lavada com álcool isopropílico quente (150 ml). O filtrado é concentrado, vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraído 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas em MgSO4 e concentradas para dar o intermediário reduzido. Em uma seqüência de reação alternativa onde o grupo R1 é modificado em um grupo solubilizante na etapa final, uma suspensão do intermediário do Esquema 6 em etanol pode ser misturado com cloreto de estanho (iii) e aquecida a cerca de 95° C durante a noite. A mistura é então diluída com água, o pH ajustado em torno do pH 8 com NaHCO3 e extraído três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas em MgSO4 e concentradas para dar o intermediário: reduzido. REAÇÕES DE LIGAÇÃO DE AMINA GERAIS - ESQUEMA 8
Figure img0041
A. Para formar a uréia, uma suspensão do intermediário acima é tipicamente reagido com um isocianato apropriado em tolueno ou um solvente aprótico equivalente e aquecida de 40 a 120° C durante a noite. A reação é extinta vertendo-se em uma mistura de cloreto de metileno e água contendo um pouco de MeOH e neutralizada com solução NaHCO3 saturado aquoso. A fase aquosa é extraída duas vezes com cloreto de metileno, os extratos orgânicos combinados são secados em MgSO4 e filtrados. O filtrado é concentrado e éter etílico adicionado para precipitar o produto. O precipitado é coletado pela filtração, lavado com éter etílico e secado sob vácuo para dar a base livre.
Figure img0042
B. Para formar fenil amidas como mostrado acima, no geral, um ácido carboxílico apropriadamente substituído é reagido sob condições de HOBt (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol) e EDCI (cloridreto de N-(3- dimetilamino-propil)-N-etilcarbodiimida) em DMF anidro com a benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il-fenilamina apropriadamente substituído. SÍNTESE DE DERIVADOS DE ÉTER - ESQUEMA 9
Figure img0043
[0406] No geral o derivado de benzila é reagido com o derivado de cloroalquila apropriado em DMF seco. A esta mistura é adicionado carbonato de potássio e opcionalmente iodeto de tetrabutil amônio. A suspensão é então aquecida a 80-90° C por 5 a 8 horas ou até que a reação esteja completa como determinado pela LCMS. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e deixada repousar por 1 a 3 horas. O precipitado resultante é coletado pela filtração a vácuo e secada sob vácuo. O intermediário resultante depois da redução pode então ser ligado a um derivado de uréia ou amida como representado no Esquema 7 ou 8. Em uma seqüência sintética alternativa, esta derivação ocorre depois da etapa de ligação para formar a uréia ou amida.
ESQUEMA GERAL PARA ADICIONAR SUBSTITUINTES DE CADEIA CARBÔNICA - ESQUEMA 10
[0407] O comprimento da cadeia carbônica do substituinte na porção benzo do anel de imidazobenzotiazol pode ser ajustado usando-se o ácido 4-amino fenil carboxílico apropriado na etapa da formação de benzotiazol (Esquema 5). Depois a segunda etapa de ciclização com 2’-bromo-4-nitroacetofenona (Esquema 6), a redução do grupo nitro (Esquema 7) e a ligação para formar a amida ou uréia (Esquema 8), o intermediário resultante pode ser reagido com uma amina para produzir os análogos de amida como mostrado abaixo, que podem ser depois reduzidos aos análogos de amina.
Figure img0044
[0408] Alternativamente, no ponto de síntese de acetato de [2-(4-nitro-fenil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ila] como mostrado abaixo, a suspensão de acetato pode ser reagida com hidróxido de lítio, então reagido com a amina para formar um análogo de amida, reduzido com qualquer número de agentes redutores tais como dimetilsulfeto borano para produzir um substituinte de alquilamina e ligado finalmente com o isocianato apropriado para produzir a uréia.
Figure img0045
ESQUEMA GERAL PARA DERIVADOS DE URÉIA ALTERNATIVOS - ESQUEMA 10
Figure img0046
[0409] Para introduzir variações na posição R4, as uréias podem ser preparadas na seguinte maneira: Um benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenilamina apropriadamente substituído (1 eq.) é dissolvido em 10 ml de solvente aprótico (por exemplo, CHCl3 anidro) e esfriado a 0° C. Difosgênio ou qualquer fosgênio equivalente (1,5 eq.) é adicionado e a mistura agitada por 3 horas enquanto se permite aquecer até a temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente sob vácuo a 20° C, o resíduo é dissolvido em 10 ml de THF anidro e 1,4 eq. de amina é adicionado e a mistura agitada entre 25° C e125° C durante a noite. O solvente é evaporado sob vácuo e o produto bruto purificado pela HPLC. PREPARAÇÃO DE 3-ISOCIANATO-5-TERC-BUTIL ISOXAZOL A PARTIR DE 3- AMINO-5-TERC-BUTIL ISOXAZOL - ESQUEMA 11
Figure img0047
[0410] 3-Amino-5-terc-butil isoxazol em tolueno e CH2Cl2 é esfriado a -20° C. Quando a temperatura atinge < 10° C, trifosgênio é adicionado em uma porção. O esfriamento é continuado até < -20° C. Trietilamina em tolueno é adicionado às gotas em 60 minutos de -20° C a -15° C. A mistura de reação é agitada por 30 minutos de - 20° C a -15° C depois da conclusão da adição. A reação é monitorada pela TLC: a TLC deve indicar ~80% de formação de isocianato.
[0411] Em certa forma de realização, sais de ácido dos compostos aqui fornecidos podem ser preparados pela adição de ácido, incluindo ácido em excesso, à base livre preparada como aqui descrito.
[0412] É entendido que a descrição detalhada precedente e exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como limitações no escopo do assunto objeto. Várias mudanças e modificações para as formas de realização divulgadas estará evidente àqueles de habilidade na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas que dizem respeito às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso aqui fornecidos, podem ser feitas sem divergir do seu espírito e escopo. As patentes U.S. e publicações aqui dadas como referência são incorporadas por referência. EXEMPLOS Exemplo 1: preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia-[Composto A1] A. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,1- b][1,3]benzotiazol, 2-aminobenzotiazol (751 mg, 5 mmol) e 2-bromo-4’- nitroacetofenona (1,22 g, 5 mmol) foram dissolvidos em etanol e aquecidos ao refluxo durante a noite. A solução foi então esfriada na temperatura ambiente por 24 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com metanol e secado sob vácuo. B. Para preparar o 2-(4-amino-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol, o intermediário da etapa A (428 mg, 1,5 mmol) foi preparado como um suspensão álcool isopropílico e ao mesmo foi adicionado pó de ferro (419 mg, 7,5 mmol). A suspensão foi aquecida ao refluxo durante a noite com agitação vigorosa. A conclusão da reação foi confirmada pela LCMS. HCl 1N foi adicionado à mistura e deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com vários volumes de metanol para dissolver todo o material orgânico. Os filtrados foram evaporados e submetidos à azeotropia com tolueno. O óleo resultante foi adicionado à solução fria saturada de NaHCO3 (20 ml) e sonificados. A suspensão foi diluída com tolueno e submetida à azeotropia. O resíduo resultante foi triturado com CHCl3 e o precipitado filtrado e lavado com CHCl3. Os filtrados foram concentrados e purificados por intermédio de cromatografia Cintilante (CH2Cl2 / 5% MeOH / 0,5% de Et3N) C. Para preparar o composto do título, uma suspensão do intermediário da etapa B (133 mg, 0,5 mmol) e 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato (83 mg, 0,5 mmol) em cloreto de metileno foi aquecido a 90° C duas horas. A suspensão resultante foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia Cintilante (CH2Cl2 / MeOH). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,9 1H), 8,7 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,4 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 1,3 (s, 9H); LC-MS (ESI) 432 (M + H)+ D. Os seguintes compostos foram preparados a partir de 2- aminobenzotiazóis apropriadamente funcionalizados pela ciclização com acetofenona de 2-bromo-4’-nitro, seguida pela redução e ligação com isocianato de isoxazol sob condições de reação descritas nas Etapas B e C.
[0413] 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-fluoro-benzo[d]-imidazo-[2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; LC-MS (ESI) 450 (M + H)+; [Composto A2]
[0414] 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d]-imidazo-[2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; LC-MS (ESI) 445 (M + H)+; [Composto A3]
[0415] 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; 1H RMN (CDCl3) 10,0 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 7,9 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 1,4 (s, 9H); e [Composto A4]
[0416] 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metóxi-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; 1H RMN (metanol-d4) 8,3 (s, 1H); 7,8 (d, 3H); 7,5 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 6,4 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 1,4 (s, 9H). [Composto A5] Exemplo 2: preparação de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-il- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; [Composto A6] A. Preparação do intermediário 6-morfolin-4-il-benzotiazol-2-amina: A uma solução de 4-N-morfolinoanilina (1,78 g, 10 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado NH4SCN (2,28g, 30 mmol) em pequenas quantidades várias vezes. Depois de agitar a mistura por 30 minutes, uma solução de bromo em ácido acético (1,6 g em 5 ml) foi adicionada à mistura e agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi depois aquecida a 90° C por 30 minutos e depois foi esfriada e neutralizada com NaHCO3 saturado e depois extraída três vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas até a secura. Ao resíduo foram adicionados 30 ml de HCl a 10% e neutralizados com NaHCO3 saturado, para dar um sólido marrom (1,541 g, 66%). B. Preparação do intermediário 7-morfolin-4-il-2-(4-nitrofenil)-imidazol[2,1- b][1,3]benzotiazol: Uma mistura do intermediário da etapa A (0,300 g, 1,27 mmol) e 2-bromo-4’-nitroacetofenona (0,341 g, 1,4 mmol) foi combinada em etanol (10 ml) e aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila. O extrato foi concentrado e purificado pela cromatografia Cintilante em SiO2 usando 0 a 100% de acetato de etila /hexano para dar um sólido marrom (0,211 g, 44%). C. Preparação de 4-(7-morfolin-4-il-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2- il)fenilamina: Uma mistura do intermediário da etapa B (0,200 g, 0,53 mmol) e SnCl2,2H2O (0,600g, 2,65 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecido a 95°C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela LCMS. A mistura foi vertida em 40 ml de água e o pH foi ajustado a 8 usando NaHCO3 saturado e depois extraída três vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia Cintilante em SiO2 usando metanol/acetato de etila como eluentes para dar o intermediário reduzido (0,112 g, 61%). D. Preparação do composto do título: A uma suspensão do intermediário na Etapa B (0,110 g, 0,3 mmol), foi adicionado 5-(terc-butil) isoxazol-3- isocianato (0,052 g, 0,3 mmol) em THF (10 ml) e aquecido ao refluxo durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela LCMS. depois da remoção do THF, o resíduo foi purificado pela cromatografia Cintilante em SiO2 usando metanol/acetato de etila como eluentes para dar o composto do título como um sólido (0,042 g, 27%); 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (d e s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d e s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 1 H), 5,84 (s, 1H), 3,90 (t, 4H), 3,19 (t, 4H), 1,36 (s, 9H). E. 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-l -il)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia. foi preparada de uma maneira similar às Etapas A-D, exceto que na Etapa A, 6-morfolin-4- ilbenzotiazol-2-ilamina foi substituída com 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3- benzotiazol-2-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (d e s, 3H), 7,59 (br, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,250 (t, 4H), 2,62 (t, 4H), 2,38 (s, 3H),1,36 (s, 9H). [Composto A7] Exemplo 3: Preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(2-morfolin-4-il- etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]-benzotiazol-2-il]fenil}uréia [Composto B1] A. O intermediário 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol foi preparado de acordo com um procedimento da literatura levemente modificado por Lau e Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. A uma solução agitada de tiouréia (7,6 g, 0,10 mol) em uma mistura de 200 ml de etanol e 9 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionada uma solução de 1,4- benzoquinona (21,6 g, 0,20 mol) em 400 ml de etanol quente. A reação foi agitada por 24 horas na temperatura ambiente e depois concentrada até a secura. The resíduo foi triturado com acetonitrila quente e sólido resultante foi filtrado e secado.
[0417] A base livre foi obtida dissolvendo-se o sal de cloridreto em água, neutralizando com acetato de sódio e coletando o sólido pela filtração. O produto (2- amino-1,3-benzotiazol-6-ol) foi obtido como um sólido escuro que foi puro pela LCMS (M + H = 167) e RMN. Rendimento: 13,0 g (78%). RMN (DMSO-d6) 87,6 (m, 2H ), 6,6 (d, 1H). B. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-ol, 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol, (20,0 g, 0,12 mol) e 2-bromo-4’-nitroacetofenona (29,3 g, 0,12 mol) foram dissolvidos em 600 ml de etanol e aquecidos ao refluxo durante a noite. A solução foi então esfriada a 0° C em um banho de água gelada e o produto foi coletado pela filtração a vácuo. Depois secando sob vácuo com P2O5, o intermediário (2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol) foi isolado como um sólido amarelo. Rendimento: 17,0 g (46%) RMN (DMSO-d6) δ 10 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (d, 1H). C. Para fabricar o intermediário 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitro- fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol: 2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-ol, (3,00 g, 9,6 mmol) foi colocado em suspensão em 100 ml de DMF seco. A esta mistura foi adicionado carbonato de potássio (4,15 g, 30 mmol, 3 eq), cloridreto de cloroetil morfolina (4,65 g, 25 mmol, 2,5 eq) e opcionalmente iodeto de tetrabutil amônio (7,39 g, 2 mmol). A suspensão foi depois aquecida a 90° C por 5 horas ou até completa pela LCMS. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em 800 ml de água e deixada repousar por 1 hora. O precipitado resultante foi coletado pela filtração a vácuo e secado sob vácuo. O intermediário, (7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol) foi levado adiante sem outra purificação. Rendimento: 3,87 g (95%) RMN (DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H). D. Para fabricar o intermediário 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-amino- fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol: A uma suspensão de 7-(2-morfolin- 4-il-etóxi)-2-(4-nitro-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (3,87g, 9,1 mmol) em 100 ml de álcool isopropílico/água (3:1) foi adicionado cloreto de amônio (2,00 g, 36,4 mmol) e pó de ferro (5,04 g, 90,1 mmol). A suspensão foi aquecida ao refluxo durante a noite com agitação vigorosa, a conclusão da reação foi confirmada pela LCMS. A mistura foi filtrada através de Celite e a torta de filtro foi lavada com álcool isopropílico quente (150 ml). O filtrado foi concentrado até aproximadamente 1/3 do volume original, vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraída 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas para dar o produto como um sólido laranja contendo uma pequena quantidade (4 a 6%) de material de partida. (Rendimento: 2,75 g 54%). Etanol a 80%/água pode ser usado no lugar de álcool isopropílico/água - no caso em que a reação é virtualmente completada depois de 3,5 horas e apenas traços de material de partida são observados no produto obtido. RMN (DMSO-d6) δ 8,4 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H). E. A suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol (4,06 g, 10,3 mmol) e 5-terc-butil-isoxazol-3- isocianato (1,994 g, 12 mmol) em tolueno foi aquecida a 120° C durante a noite. A reação foi extinta vertendo-a em uma mistura de cloreto de metileno e água contendo um pouco de metanol e neutralizada com solução saturada aquosa NaHCO3. A fase aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno, os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado a cerca de 20 ml de volume e éter etílico foi adicionado resultando na formação de um sólido. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter etílico e secado sob vácuo para dar a base livre. Rendimento: 2,342 g (41%) RMN (DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1H), 8,9 (br, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,86 (d, 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 3,36 (sobreposição, 4H), 2,72 (t, 2H), 1,30 (s, 9H). RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,61 (t, 4H), 1,37 (s, 9H). F. Para a preparação do sal de cloridreto, cloridreto de N-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1b]-[1,3]- benzotiazol-2-il]fenil}uréia, a base livre foi dissolvida em uma mistura de 20 ml cloreto de metileno e 1 ml de metanol. Uma solução de HCl 1,0 M em éter etílico (1,1 eq.) foi adicionada às gotas, seguida pela adição do éter etílico. O precipitado foi coletado pela filtração ou centrifugação e lavado com éter etílico para dar o sal de cloridreto. Rendimento: 2,44 g (98%) RMN (DMSO-d6) δ 11,0 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,81 (t, 2H),3,6 (sobreposição, 4H), 3,23 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). G. Alternativamente, o Composto B1 pode ser fabricado tomando-se o intermediário do Exemplo 4B e reagindo-se com cloridreto de cloroetil morfolina sob condições descritas na Etapa C. H. Cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[5-(2-morfolin-4-il- etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia, um composto tendo a fórmula geral (I) onde R1 é substituído na posição 5 do anel tricíclico, foi preparado de maneira descrita nas Etapas A-F mas usando o produto de ciclização 2-amino-benzotiazol-4-ol com 2-bromo-4’- nitroacetofenona na Etapa A. 1H RMN (DMSO-ds) δ 11,6 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), 9,56 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,79 (t, 2H), 3,87 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 561 (M + H)+. [Composto B11] I. Cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[6-(2-morfolin-4-il- etóxi)imidazo[2,1-b][l,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia Composto B12] foi também preparado preparando-se primeiro o material de partida de benzotiazol, 5 metóxi-benzotiazol-2il-amina:
[0418] Para preparar o material de partida de 5-metóxi-benzotiazol-2-ilamina: A uma suspensão de (3-metóxi-fenil)-tiouréia (1,822 g, 10 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) a 0° C foi adicionada às gotas uma solução de bromo (1,76 g, 11 mmol) em 10 ml de triclorometano em um período de trinta minutos. A reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente depois aquecida por 3 horas no refluxo por uma hora. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. O sólido foi colocado em suspensão em NaHCO3 saturado e extraída com CH2Cl2. O extrato foi secado em MgSO4 e concentrado para dar um sólido branco (1,716 g, 95%).
[0419] Para preparar o 2-amino-benzotiazol-5-ol: A uma suspensão de 5-metóxi- benzotiazol-2-ilamina em 16 ml de HBr a 48%/H2O foi aquecida a 105° C em um banho de óleo por 10 horas. Depois a reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado pela filtração e lavado com acetona. O filtrado foi colocado em suspensão em NaHCO3 saturado e extraído com CH2Cl2. O extrato foi secado em MgSO4 e concentrado para dar um sólido branco (0,986 g, 63%).
[0420] Cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[6-(2-morfolin-4-il- etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia 2-amino-benzotiazol-5-ol da etapa anterior e seguindo o método descrito em 1H RMN (DMSO-ds) δ 11,1 (br, 1H), 9,69 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (d e s, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,53 (s, 1 H), 4,56 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 561 (M + H)+. [Composto B12] J. N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{3-[7-(2-morfolin-4-iletóxi)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia foi preparada de uma maneira descrita nas Etapas A - E, mas em que 2-bromo-3’-nitroacetofenona substituiu a 2-bromo-4’-nitroacetofenona na Etapa B; 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,1 (br, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,51 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 1,31 (s, 9H); LC-MS ESI: MH+ 561. [Composto B13 ] K. Éster etílico do ácido 2-{3-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxílico foi preparado de uma maneira descrita nas Etapas A - E, mas em que a Etapa B é conduzida da seguinte maneira: Uma mistura de éster etílico do ácido 2-amino- benzotiazol-6-carboxílico (0,889 g, 4 mmol) e 2-bromo-3’- nitroacetofenona (1,220 g, 5 mmol) em DME (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do DME, 2- metoxietanol foi adicionado e aquecido a 140° C por 4 horas. Uma solução amarela foi formada, que foi filtrada, lavada com etanol e éter dietílico e secada sob vácuo (0,964 g, 66%); 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,14 (s, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,31 (s, 9H); LC-MS ESI: MH+ 504. [Composto B14 ] Exemplo 4: preparação de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]-tiazol-2-il]-fenil}-uréia [Composto B2] A. A uma suspensão do intermediário 2-(4-nitrofenil)-imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo 3B (2,24 g, 7,2 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionado SnCl2^O (7,90 g, 35 mmol) e aquecido ao refluxo. O HCl concentrado foi adicionado à mistura de reação e o precipitado formado gradualmente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 20 horas e então deixada esfriar até a temperatura ambiente. A solução foi vertida em gelo e neutralizada com NaOH a 10% e ajustada até aproximadamente pH 6. A fase orgânica foi extraída três vezes com acetato de etila (80 ml x 3). Os extratos foram secados em MgSO4 e concentrados para dar um sólido amarelo. (1,621 g, 80%). B. A uma suspensão do intermediário da etapa A (1,00 g, 3,55 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato (0,650 g, 3,9 mmol) e aquecido ao refluxo durante a noite em um banho de óleo a 90° C. A conclusão da reação foi verificada pela LC-MS. O solvente foi removido e a mistura resultante foi dissolvida em metanol que foi removida para dar o segundo intermediário como um sólido (1,103 g, 69%). C. A uma solução de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia (0,25 g, 0,56 mmol) da etapa B, 2-dietilamino-etanol (0,094 g, 0,8 mmol) e trifenilfosfina (0,168 g, 0,8 mmol) em THF (6 ml) foi gotejada uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (0,162 g, 0,8 mmol) em THF (3 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois que o solvente foi evaporado, o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Coluna C18 evoluindo com MeCN/H2O contendo AcOH a 0,05%). As frações apropriadas foram combinadas, neutralizadas com solução saturada de NaHCO3 e extraída com CH2Cl2. Os extratos foram secados em MgSO4 e concentrados para dar o produto como sólido. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 8,3 (br, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,81 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,67 (q, 4H), 1,37 (s, 9H), 107 (t, 6H). D. A base livre da etapa C (0,020 g) foi dissolvida em CH2Cl2 (0,5 ml) e à solução foi adicionada às gotas HCl 1,0 M /dioxano. Um sólido foi formado e o solvente foi removido para produzir o sal de cloridreto (0,020 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,1 (br, 1H), 9,67 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d e s, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,24 (m, 6H), 1: 29 (s, 9H),1,24 (t, 6H). E. Seqüência de reação alternativa para o Composto B2: A uma suspensão do intermediário 2-(4-Nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo 3B (1,00 g, 3,2 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e cloridreto de (2-cloro- etil)dietilamina (0,826 g, 4,8 mmol) foi aquecido a 80° C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela LC-MS. 80 ml de água foram adicionados à mistura, filtrados e lavados com água e éter dietílico para dar o primeiro intermediário como um sólido amarelo. O intermediário sólido amarelo foi movido para um frasco e cloreto de amônio (0,513 g, 9,6 mmol) e etanol a 80% (30 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo a 100° C, ponto no qual pó de ferro (1,787 g, 32 mmol) foi adicionado e a mistura continuou no refluxo a 100° C por 3 horas. A conclusão da reação foi confirmada pela LC-MS. O etanol (30 ml) foi adicionado à mistura e aquecido. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol quente. NaHCO3 saturado foi adicionado à solução e a camada orgânica foi extraída com CH2Cl2 e secada em MgSO4 e concentrada para dar o segundo intermediário como um sólido (1,089 g). Uma suspensão deste segundo intermediário (1,08 g, 2,8 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado 5-terc-butilisoxazol-3-isocianato (0,605 g, 3,64 mmol) e a reação foi aquecida a 120° C durante a noite. A reação foi extinta com CH2Cl2 e água com metanol e basificada com NaHCO3 saturado até o pH de cerca de 8. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4 e concentradas para dar o produto final [Composto B2]. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Coluna C18 evoluindo com 35 a 65% CH3CN/H2O contendo AcOH a 0,05%). As frações apropriadas foram combinadas, a acetonitrila removida e extraída com CH2Cl2. Os extratos foram secados em MgSO4 e concentrados para dar um sólido branco (0,894 g). F. Os compostos abaixo foram preparados de maneira descrita nas Etapas A -D:
[0421] Cloridreto de 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1-il-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 8,9 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,53 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,5 (m, 2H),1,37 (s, 9H). [Composto B3]
[0422] e Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-1- il)-etóxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,75 (br, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,65 (br, 4H), 2,5 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). [Composto B4] Exemplo 5: Preparação de éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]- fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]-tiazol-7-ílico do ácido (2r)-2-amino-3-metil-butírico [Composto B5] A. O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 3, mas onde a uréia fenólica (0,125 g, 0,3 mmoles) foi dissolvida em DMF anidro (3 ml). A esta solução, foram adicionados carbonato de potássio (0,082 g, 0,6 mmoles) e o Boc-1-valina N-hidroxissuccinimida (0,6 mmoles). A solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois concentrada até a secura. O sólido resultante foi purificado usando HPLC com as frações apropriadas coletadas. Estas foram concentradas até a secura e o sólido resultante dissolvido em metanol e a solução tratada com HCl 4 M em dioxano (2 ml). Quando a clivagem do grupo de proteção de Boc foi completada pela espectroscopia de massa, a solução foi concentrada até a secura. O sólido foi novamente dissolvido em um volume mínimo de metanol e o cloridreto precipitado pela adição do éter etílico. RMN (DMSO-d6) 8,2 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,5 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,6 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 4,2 (s, 1H); 2,2 (m, 1H); 1,3 (s, 9H); 1,0 (m, 6 H). LC-MS: ESI 582 (M + H)+. B. De uma maneira similar à Etapa A, ácido (2S)-pirrolidina-2-carboxílico éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-7-ílico foi fabricado usando Boc-1-prolino N- hidroxissuccinimida; LC-MS: ESI 545 (M + H)+. [Composto B6] Exemplo 6: Preparação de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il- propóxi)-benzo[d]imidazo-[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia cloridreto; [Composto B7] A. O composto do título foi preparado de maneira descrita no Exemplo 4A-D, mas em que 2-dietilamino-etanol foi substituído com 3-morfolin- 4-il-propan-1-ol na Etapa C. 1H RMN (CDCl3) δ 9,35 (br, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 2,53 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), LC-MS: ESI 575 (M + H)+. Exemplo 7: Preparação de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metanossulfonil- piperazin-1-il)-propóxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia. [Composto B10] A. Para preparar o intermediário 7-(3-cloro-propóxi)-2-(4-nitrofenil)- imidazo[2,1-b][1,3}benzotiazol, o intermediário do Exemplo 3B (0,500 g, 1,6 mmol) foi colocado em suspensão em DMF e à suspensão foram adicionados carbonato de potássio (0,221 g, 1,6 mmol) e 1-bromo-4- cloropropano (0,756 g, 4,8 mmol). A suspensão foi depois aquecida a 80° C durante a noite. A mistura foi concentradas até a secura e o produto bruto purificado pela cromatografia Cintilante com gel de sílica usando 1: 1 etanol/hexano (0,440 g, 85%). B. Para preparar o intermediário 7-[3-(4-metanossulfonilpiperazin-1-il)- propóxi]-2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol, o intermediário da etapa A (1,37 g, 3,5 mmol) foi colocado em suspensão em DMF e à suspensão foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (0,150 g) e 1- metano sulfonil piperazina (1,20 g, 7,0 mmol). A suspensão foi depois aquecida a 90° C durante a noite. Depois a reação foi completada a mistura foi vertida em água e filtrada. C. Para a redução do intermediário nitro da Etapa B à amina: à suspensão de o intermediário da Etapa B álcool isopropílico (45 ml) foi adicionado HCl a 10%, (5 ml) e pó de ferro (1,82 g). A suspensão foi aquecida ao refluxo por 2 horas e a conclusão da reação foi verificada pela LCMS. A mistura foi filtrada e lavada com metanol e DCM. O filtrado foi concentrado, vertido em bicarbonato de sódio saturado e extraído três vezes com diclorometano, (Rendimento: 1,00 g, 2,6 mmol). D. Preparação do composto do título: do intermediário da Etapa C foi dissolvida em clorofórmio, foi adicionado 5-terc-butilisoxazol-3- isocianato (0,431 g, 2,6 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo por aproximadamente 3 horas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilante com gel de sílica usando um metanol de 5 a 20%/DCM com trietilamina 0,5%. 1H RMN (DMSO-d6) 9,8 (s, 1H); 9,5 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 4,3 (m, 3H); 3,7 (m, 5H); 3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,0 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 1,3 (s, 9H). E. Os seguintes compostos foram fabricados de maneira descrita nas Etapas A - D mas usando amina secundária apropriada na Etapa B.
[0423] 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) 11 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 7,9 (d, 2H); 7,8 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); [Composto B8] e 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propóxi]-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1H RMN (metanol-d4) 8 (s, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 6,9 (m, 1 H); 6,4 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (m, 8H); 2,3 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 1,3 (s, 9H); [Composto B9] Exemplo 8: preparação de 2-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol- 3-il)amino]carbonil}amino)fenil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etila [Composto Cl] A. Para preparar o intermediário ácido (2-amino-1,3-benzotiazol-6- il)acético, uma solução de bromo (2,3 ml) em 10 ml de acético ácido foi adicionada às gotas em 30 minutos a uma solução de ácido (4- aminofenil)acético (7,00 g, 46,3 mmol) e NH4SCN (7,00 g, 92 mmol) em 90% de ácido acético (100 ml) a 0° C. Depois que a adição foi completada, o banho frio foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura seguida pelo carbonato de sódio sob pH 5. O precipitado amarelo resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar o produto como sólido amarelo. Rendimento: 7,89 g (82%)
[0424] 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,51 (s, 1H), 7,40 (br, 2H), 7,24 (d, 1 H), 7,07 (d, 1H), 3,50 (s, 2H); LC-MS: ESI 209 (M + H)+. B. Para preparar o intermediário (2-amino-benzotiazol-6-il)acetato de etila, 2 ml de H2SO4 concentrado foi adicionado às gotas a uma solução de ácido (2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)acético (7,89 g, 37,9 mmol) em 200 ml de metanol e a mistura de reação foi aquecida a 50° C por 90 minutos. Depois da evaporação da maior parte do metanol, diclorometano (150 ml) foi adicionado e a mistura foi neutralizada com solução saturado de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados para dar o produto como um sólido amarelo (6,51 g, 77%). 1H RMN (DMSO-ds) δ 7,54 (s, 1H), 7,44 (br, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 (s, 3H); LC-MS: ESI 223 (M + H)+. C. Para preparar o intermediário [2-(4-nitrofenil)imidazo-[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de etila, uma mistura de (2-amino-1,3- benzotiazol-6-il)acetato de metila (6,26 g, 28 mmol) e 2-bromo-4’- nitroacetofenona (8,786 g, 36 mmol) em etanol absoluto (80 ml) foi aquecido a 90° C por 12 horas. Uma solução amarela foi formada, coletada pela filtração, lavada com etanol e secada sob vácuo para dar o produto como sólido amarelo (5,01 g, 48%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,97 (s, 1H e d, 2H), 7,50 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (s, 3H); LC-MS: ESI 368 (M + H)+. D. Para fabricar o intermediário [2-(4-aminofenil)imidazo-[2,1-b][1,3]- benzotiazol-7-il]acetato de etila: uma mistura de [2-(4- nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de metila (5,00 g, 13,6 mmol) e cloreto de estanho (II) diidratado (15,795 g, 70 mmol) em etanol (150 ml) foi aquecido a 95° C por 8 horas. Cloreto de estanho (II) diidratado adicional foi adicionado e agitado a 95° C durante a noite. A reação foi extinta com água (200 ml) e diclorometano (500 ml) e o pH foi ajustado a cerca de 7 com hidróxido de sódio a 10%. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados. O resíduo foi absorvido em diclorometano e éter e deixado repousar durante a noite para formar um sólido amarelo que foi separado por filtração e secado para dar o produto como sólido amarelo (2,55 g, 53%). 1H RMN (DMSO-d6) Sδ 8,4 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,18 (t, 3H); LC-MS: ESI 352 (M + H)+. E. Para preparar o composto do título, uma mistura de [2-(4- aminofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de etila (2,50 g, 7,1 mmol) e 5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (1,412 g, 8,5 mmol) em tolueno (60 ml) foi aquecida a 110° C durante a noite. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar o produto como sólido branco (3,592 g, 98%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,20 (t, 3H); LC-MS: ESI 518 (M + H)+. Exemplo 9: preparação de ácido 2-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol- 3-il)amino]carbonil}amino)fenil]-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acético [Composto C2] A. A uma suspensão de 2-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino] carbonil} amino) fenil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acetato de etila do Exemplo 8, (2,00 g, 3,86 mmol) em 30 ml de THF foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (0,966 g, 23 mmol) e 15 ml de água. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da evaporação do THF, a mistura aquosa foi acidificada com a solução de HCl a 10% até o pH 6. Um sólido branco foi formado, coletado pela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar o produto como sólido branco (1,815 g, 96%), 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,4 (br, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 490 (M + H)+. B. Para preparar o seu sal de sódio: a uma solução de ácido 2-{2-[4-({[(5- terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]- imidazo[2,1-b][1,3] benzotiazol-7-il}acético (0,13 g, 0,27 mmol) em MeOH (20 ml) e água (1 ml) foi adicionado metóxido de sódio (0,017 g, 0,031 mmol). Depois MeOH foi evaporado, ao resíduo foi adicionado EtOH e depois foi evaporado por três vezes para dar o produto como um sólido branco (0,112 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,1(br, 1H), 10,25 (br, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,44 (d, 3H), 7,1 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,23 (s, 9H). Exemplo 10: preparação de 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol- 3-il)amino]carbonil}amino)fenil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etila [Composto C3] A. Para preparar o intermediário do ácido 3-(2-amino-1,3-benzotiazol-6- il)propiônico, uma solução de bromo (3 ml) em 10 ml ácido acético foi adicionada às gotas em 30 minutos a uma solução de ácido 3-(4- aminofenil)propiônico (10,00 g, 60,5 mmol) e NH4SCN (9,21 g, 121 mmol) em 120 ml ácido acético a 0° C. Depois que a adição foi completada o banho frio foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura seguida pelo carbonato de sódio sob pH 5. O precipitado amarelo resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5. Rendimento: 13,425 g (99%) 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,11 (br, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (br, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,5 (t, 2H, sobreposição com solvente); LC- MS: ESI 223 (M + H)+. B. Na preparação do intermediário 3-(2-amino-1,3-benzotiazol-6- il)propanoato) de metila, 2 ml de concentrado de H2SO4 foi adicionado às gotas a uma solução de ácido 3-(2-amino-1,3-benzotiazol-6- il)propiônico da Etapa A (13,42 g, 60,4 mmol) em metanol (150 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da evaporação da maior parte do solvente, diclorometano (200 ml) foi adicionado e a mistura foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extratos orgânicos combinados secados em MgSO4 e concentrados para dar o produto como sólido amarelo (9,762 g, 68%). 1H RMN (CDC13) δ 7,37 (s, 1H e d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,30 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,17 (t, 2H); LC-MS: ESI 237 (M + H)+. C. Para preparar o intermediário 3-[2-(4-nitrofenil)imidazo [2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il]propanoato de metila: Uma mistura de 3-(2- amino-1,3-benzotiazol-6-il)propanoato de metila (9,76 g, 41,3 mmol) da Etapa A e 2-bromo-4’-nitroacetofenona (13,178 g, 54 mmol) em etanol absoluto (150 ml) foi aquecida a 90° C por 12 horas. Uma solução amarela foi formada, coletada pela filtração, lavada com etanol e secada sob vácuo para dar o produto como sólido amarelo (6,015 g, 38%),1H RMN (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,68 (t, 2H); LC-MS: ESI 382 (M + H)+ D. Para preparar o intermediário 3-[2-(4-aminofenil)-imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il)propanoato de etila: Uma mistura de 3-[2-(4- nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]propanoato de metila (6,01 g, 15,8 mmol) da Etapa B e cloreto de estanho (II) desidratado (18,05 g, 80 mmol) em etanol (200ml) foi aquecida a 90° C por 12 horas. A reação foi extinta com 400 ml de água e 400 ml de diclorometano e o pH foi ajustado a cerca de 7 com carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilante com gel de sílica usando um gradiente de 0 a 100% de hexano/acetato de etila para dar o produto como um sólido amarelo (3,824 g, 66%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,73 (br, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,23 (t, 3H); LC-MS: ESI 366 (M + H)+. E. Uma mistura de 3-[2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7- il)propanoato de etila (3,80 g, 10,4 mmol) da etapa C e 5-terc-butil-3- isocianatoisoxazol (2,08 g, 12,5 mmol) em tolueno (80 ml) foi aquecida a 110° C durante a noite. Um precipitado foi formado, coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob alto vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (5,056 g, 91%).1H RMN (DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,15 (s, 3H); LC-MS: ESI 532 (M + H)+. F. Preparação de ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}-propiônico: A uma suspensão de 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3- il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}- propanoato de etila da Etapa E (3,00 g, 5,6 mmol) em THE (30 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (1,428 g, 34 mmol) e 20 ml de água. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da evaporação do solvente orgânico, a fase aquosa foi acidificada com solução de HCl a 10% o até o pH 6. Um sólido branco foi formado, coletado pela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar o produto como um sólido branco (2,791 g, 99%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1 H), 2,95 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 503 (M + H)+. [Composto C4] G. O sal de sódio correspondente do produto na Etapa F foi preparado de maneira descrita no Exemplo 9B; 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,2 (br, 1H), 11,2 (br, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 2,9 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,29 (s, 9H). Exemplo 11: preparação de ester etílico do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- ureído]-fenil}-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxílico [Composto C26] A. Para preparar o intermediário do éster etílico do ácido 2-(4-nitro-fenil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico, éster etílico do ácido 2- aminobenzotiazol-6-carboxílico e 2-bromo-4’-nitroaceto-fenona foram combinados em 2-metóxi etanol e agitados a 40° C por 24 horas. A formação do intermediário foi confirmada pela LCMS. A reação foi aquecida ainda a 140° C por 18 horas, filtrada, lavada com etanol e secada sob alto vácuo para produzir um sólido amarelo. B. Para preparar o intermediário do éster etílico do ácido 2-(4-aminofenil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico, SnCl2-H2O (6,770 g, 30 mmol) foi adicionado ao intermediário da etapa A (2,204 g, 6 mmol) em etanol (40 ml) e aquecidos ao refluxo por 20 horas. A reação foi extinta com água, neutralizada com NaHCO3 saturado e extraída com CH2CI3 com um pouco de metanol. O extrato foi secado em MgSO4 e concentrado para dar um sólido amarelo (1,518 g, 75%). C. Para preparar o composto do título, uma mistura do intermediário da etapa B (1,51 g, 4,48 mmol) e 5-terc-butil-3-isocianatoisoxazol (997 mg, 6 mmol) em tolueno (40 ml) foi aquecida a 100° C durante a noite. A formação do produto foi confirmada pela LC-MS. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com CH2Cl2 e secado sob alto vácuo para produzir um sólido cinza (2,245 g, 99,5%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,5 (br, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,36 (t, 3H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 504 (M + H)+. D. O intermediário da etapa C sofreu hidrólise básica como descrito no Exemplo 10F para produzir o ácido carboxílico. E. 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo-[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-carboxilato de sódio foi preparado de maneira descrita no Exemplo 9B, usando o composto da etapa D; 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 476 (M + H)+. [Composto C27] Exemplo 12: preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-i- il)-3-oxo-propil]-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}fenil)URÉIA [Composto C5] A. A uma solução de ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3- il)amino]carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}- propiônico do Exemplo 10F (0,310 g, 0,61 mmol) em DMF (8 ml) na temperatura ambiente foi adicionado cloridreto de N-(3-dimetilamino- propil)-N’-etilcarbodiimida (0,173 g, 0,9 mmol) e hidrato de 1-hidróxi- benzotriazol (0,122 g, 0,9 mmol). Depois de agitar por 1 hora, 1- etilpiperazina (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com 60 ml de água, o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e éter e secado sob vácuo com P2O5 para dar o produto como um sólido branco (0,174 g, 48%). 1H RMN (CDCl3) δ 9,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,49 (m, 6H, sobreposição com solvente), 2,89 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 0,97 (t, 3H); LC-MS: ESI 600 (M + H)+. B. Para preparar o seu o sal de cloridreto, o produto na Etapa A foi tratado de maneira descrita no Exemplo 3F. 1H RMN (DMSO-ds) δ 10,85 (br, 1H), 9,69 (br, 1H), 9,41 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,88 (d e s, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,69 - 3,10 (m, 8H), 1,24 (s, 9H), 1,17 (t, 3H). C. Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneira similar à Etapa A, mas substituindo 1-etilpiperazina com outras aminas tais como piperidina, morfolina e N,N-dietilamina. O sal de cloridreto correspondente foi preparado da mesma maneira como descrito na etapa B.
[0425] N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-oxo-3-piperidin-1-il- propil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; (0,381 g, 84%), 1H RMN (DMSO- d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 571 (M + H)+; [Composto C6]
[0426] N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-morfolina-4-il-3- oxo-propil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 573 (M + H)+; [Composto C7]
[0427] 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo-[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,7 (br, 1H), 9,23 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,87 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,25 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,02 (m, 6H); [Composto C8]
[0428] Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,6 (br, 1H), 9,61 (br, 1H), 9,17 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,82 (d e s, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,88 - 3,07 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 1,23 (s, 9H); [Composto C9]
[0429] Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,04 (br, 1H), 9,70 (br, 1H), 9,36 (br, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,29 (t, 1 H), 7,88 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,69 (m, 5H), 1,27 (s e m, 10H); [Composto C10]
[0430] Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,4 (br, 1H), 9,71 (br, 1H), 9,34 (br, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 7,90 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,8 - 3,00 (m, 4H), 2,5 (2H), 1,93 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); [Composto C11]; e
[0431] Cloridreto de 3-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,95 (br, 1H), 9,64 (br, 1H), 9,25 (br, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,83 (d e s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,88 - 3,07 (m, 8H), 2,5 (2H), 1,24 (s, 9H), 1,10 (t, 6H) [Composto C12]. D. Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneira similar à Etapa A, mas substituindo o ácido propiônico com ácido 3-{2-[4-({[(5- terc-butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil]-imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il}acético do Exemplo 9A e usando as aminas apropriadamente substituídas. Os sais de cloridreto correspondentes foram preparados de maneira descrita no Exemplo 3F.
[0432] Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida; 1H RMN (DMSO- d6) δ 10,76 (br, 1H), 9,65 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (br, 1H), 7,91 (d e s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); [Composto C13]
[0433] Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-acetamida; 1H RMN (DMSO- d6) δ 9,8 (br, 1H), 9,60 (br, 1 H), 9,15 (br, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,86 (d e s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,64 (m, 6H), 1,24 (s, 9H); [Composto C14]
[0434] Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida; 1H RMN (DMSO- ds) δ 9,95 (br, 1H), 9,70 (br, 1H), 9,26 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,90 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,34 (2H), 2,86 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); [Composto C15]
[0435] Cloridreto de 2-(2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida; 1H RMN (DMSO- d6) δ 9,85 (br, 1H), 9,65 (br, 1H), 9,18 (br, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,49 (t, 1H), 7,93 (d e s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,18 (t, 6H); [Composto C16], e
[0436] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-2- oxo-etil]benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,9 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), 9,40 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,21 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,35 (t, 3H); [Composto C17]; e
[0437] 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,55 (m, 6H), 3,47 (m, 2H), 1,30 (s, 9H) [Composto C18].
[0438] E. Os seguintes compostos foram fabricados de uma maneira similar à Etapa A, mas substituindo o ácido propiônico com ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol- 3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico do Exemplo 11D e usando as aminas apropriadamente substituídas. Os sais de cloridreto correspondentes foram preparados de maneira descrita no Exemplo 3F.
[0439] Cloridreto de (2-morfolin-4-il-etil)-amida do acido 2-{4-[3-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,5 (br, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,17 (s, 1 H), 9,02 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 588 (M + H)+; [Composto C19];
[0440] Cloridreto de (2-Piperidin-1-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxílico 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,8 (br, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,03 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,4 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 586 (M + H)+; [Composto C20];
[0441] Cloridreto de (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxílico, 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,2 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,99 (t, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 3,67 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,31 (s, 9H); LC-MS: ESI 572 (M + H)+; [Composto C21];
[0442] Cloridreto de (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-carboxílico; 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,8 (br, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,98 (t, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,22 (t, 6H); LC-MS: ESI 574 (M + H)+; [Composto C22];
[0443] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazina-1- carbonil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,7 (br, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,33 (t, 3H); LC-MS: ESI 572 (M + H)+; [Composto C23];
[0444] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(piperazina-1-carbonil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il-fenil}-uréia, 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,06 (br, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 544 (M + H)+, [Composto C24]; e
[0445] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazina-1- carbonil)-imidazol[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia, 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,8 (br, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,24 (s, 9H); LC-MS: ESI 558 (M + H)+[Composto C25]. Exemplo 13: cloridreto de preparação de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-(4-{7-[3- (4-etil-piperazin-1-il)-propil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia [Composto D1]
[0446] A uma suspensão de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-(4-{7-[3-(4-etil- piperazin-1-il)-3-oxo-propil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia do Exemplo 12A (0,17 g, 0,28 mmol) em THF (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionada solução 2,0 M de BH3/Me2S em THF (1 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A reação foi extinta pela adição às gotas de solução de HCl a 10% e agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi basificada com solução saturada de NaHCO3 e foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilante com gel de sílica usando um gradiente de 30 a 100% hexano/acetato de etila seguido por um gradiente de 0 a 20% metanol/acetato de etila. As frações apropriadas foram coletadas, combinadas e concentradas para dar a base livre, N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-1-il)propil]imidazo[2,1- b]-[1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia. A base livre foi dissolvida em diclorometano (cerca de 1 ml) e metanol (umas poucas gotas). A esta solução foi adicionada às gotas uma solução 1,0 M de HCl/éter (1,3 equivalentes) e um precipitado foi formado. Depois da evaporação dos solventes, o resíduo foi absorvido em éter, filtrado e lavado com éter para dar o produto como um sólido branco (0,011 g, 6%), 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,6 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,50 (4H, sobreposição com solvente), 3,22 (m, 6H), 2,75 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,24 (t, 3H); LC-MS: ESI 586 (M + H)+. Exemplo 14: preparação de 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4- il-propil)-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia [composto d2] e 1-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}- uréia [Composto D3] A. A uma suspensão de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-morfolina- 4-il-3-oxo-propil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia (0,38 g, 0,66 mmol) do Exemplo 12C em THF (10 ml) na temperatura ambiente foi gotejada solução 2,0 M de BH3/Me2S em THF (1,5 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. À mistura foi adicionada solução de HCl a 10% para destruir o excesso BH3/Me2S, extinta com CH2Cl2, neutralizada com a solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada para dar uma mistura de dois compostos; metil-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-2-il]-fenil}-amina e 4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenilamina. B. À mistura foram adicionados tolueno e 5-terc-butil-3-isocianato-isoxazol (150 mg) e aquecidos a 110° C durante a noite. A mesma foi extinta com CH2Cl2 e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada. A mistura bruta foi separada pela cromatografia Cintilante com MeOH 0 a 10%/CH2Cl2 como eluente para dar dois compostos: 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3- morfolin-4-ilpropil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia e 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol2-il]-fenil}-uréia. C. Os sais de cloridreto correspondentes foram preparados de uma maneira descrita no Exemplo 3F:
[0447] Cloridreto de 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4- il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,7 (br, 1H), 9,31 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); e cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4- il-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,4 (br, 1H), 9,64 (br, 1H), 9,1 (br, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,91 (d e s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,73 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 15: preparação de cloridreto de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7- (3-piperidin-1-il-propil)-imidazo[2,1-b][1,3]-benzotiazol-2-il]fenil}uréia [Composto D4]
[0448] A uma suspensão de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-oxo-3- piperidin-1-il-propil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}uréia do Exemplo 12C (0,36 g, 0,63 mmol) em THF (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionada solução 1,0 M de BH3/THF em THF (10 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, mas LC-MS mostrou que a reação não foi completada. Portanto, adicional de 5,0 ml da solução 1,0 M de BH3/THF foi adicionada e aquecida ao refluxo por 8 horas. A reação foi extinta pela adição às gotas de solução de HCl a 10% e agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi basificada com a solução saturada de NaHCO3 e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilante com gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10% de metanol/diclorometano. As frações apropriadas foram coletadas, combinadas e concentradas para dar a base livre, N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-piperidin- 1-il-propil)imidazo[2,1-b][1,3]-benzotiazol-2-il]fenil}uréia (0,182 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,75 (m, 8H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6) S 180,55, 158,75, 151,65, 146,97, 146,42, 138,99, 138,38, 130,52, 29,59, 128,77, 127,27, 125,58, 124,70, 119,05, 113,37, 108,58, 92,81, 65,28, 57,96, 32,90, 28,72, 24,93, 22,55, 20,24, 15,53; LC-MS: ESI 557 (M + H)+.
[0449] A base livre foi dissolvida em 2 ml de diclorometano e 0,5 ml de metanol. Uma solução 1,0 M de HCl/éter (0,4 ml, 1,2 equivalente) foi adicionada às gotas. Depois da agitação por vários minutos, um sólido branco foi formado, coletado pela filtração, lavado com éter e secado sob vácuo para dar o produto como um sólido branco (0,120 g, 32%).
[0450] 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,6 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,74 (m, 8H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 557 (M + H)+.
[0451] Exemplo 16: preparação de cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4- [7-(2-morfolin-4-il-etil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil)-uréia [Composto D5] A. Preparação do intermediário do ácido metil [2-(4-nitro-fenil)-imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il]-acético: A uma suspensão de [2-(4- Nitrofenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]acetato de metila do Exemplo 8C (4,51 g, 12,28 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado LiOH^H2O (2,727 g, 65 mmol) e água (30ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Depois da remoção do THF, a fase aquosa foi acidificada com solução de HCl a 10% até o pH 6. Um sólido amarelo foi coletado pela trituração e lavado com água e secado sob alto vácuo com P2O5 (4249 g, 98%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,88 (s e d, 2H), 7,43 (d, 1H), 3,56 (s, 2H). B. Preparação do intermediário 1-morfolin-4-il-2-[2-(4-nitro-fenil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]-etanona: Ao intermediário da etapa A (883 mg, 2,5 mmol) em DMF (14 ml) na temperatura ambiente foi adicionado cloridreto de N-(3-dimetilamino-propil)-N’-etilcarbodiimida (0,767 g, 4 mmol) e hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (0,540 g, 4 mmol). Depois de agitar por 30 minutos, morfolina (1 ml) foi adicionada e agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi extinta com 100 ml de água e o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e secado sob vácuo com P2O5 para dar um sólido amarelo (0,908 g, 86%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,56 (m, 6H), 3,48 (m, 2H). C. Para preparar o intermediário 4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenilamina: a uma suspensão de 1-morfolin-4-il- 2-[2-(4-nitro-fenil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-il]-etanona (0,905 g, 2,14 mmol) em THF (30 ml) na temperatura ambiente foi gotejada uma solução 2,0 M de BH3-Me2S em THF (5 ml) e depois a mesma foi aquecida a 90° C por 4 horas. À reação foi cuidadosamente gotejada HCl a 10% (15 ml) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mesma foi neutralizada com NaHCO3 saturado e extraída com CH2Cl2. Os extratos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados para dar um sólido amarelo.
[0452] O sólido amarelo foi colocado em suspensão em metanol (30 ml) e ao mesmo foi adicionado níquel de Raney (-1,0 g úmido). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (50 psi (345 kPa)) por 6 horas. A mesma foi filtrada com Celite e lavada com metanol. a filtração foi concentrada para dar o produto como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,58 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,43 (t, 4H). D. A reação de ligação foi realizada de maneira descrita no Exemplo 3E para formar o produto do título e seu sal de cloridreto foi preparado de maneira descrita no Exemplo 3F; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,8 (br, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d e s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 545 (M + H)+. E. Os seguintes compostos foram fabricados de maneira descrita nas Etapas A - D acima, usando a amina apropriada na Etapa B:
[0453] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1-il-etil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia: 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,0 (br, 1H), 9,68 (s,1 H), 9,24 (s, 1H), 8,71 (s, 1 H), 7,96 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H); LC-MS: ESI 544 (M + H)+. [Composto D6]
[0454] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)- etil]-imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}-fenil)-uréia: 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,3 (br, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,96 (d e s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,21 (m, 6H), 2,53 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,27 (t, 3H); LC-MS: ESI 573 (M + H)+. [Composto D7] F. Os seguintes compostos foram preparados de maneira descrita nas Etapas A - D acima, exceto que na Etapa C, uma redução em duas etapas foi conduzida em que a redução do grupo nitro ocorreu primeiro usando SnCl2^H2O em etanol aquecido ao refluxo por até várias horas. Esta reação foi seguida por uma segunda redução de amida para a amida terciária com BH3-Me2S em THF.
[0455] Cloridreto de 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin -4-ilmetil- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,7 (br, 1H), 9,58 (s,1 H), 9,09 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); LC-MS: ESI 531 (M + H)+. [Composto D8]
[0456] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia: 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,5 (br, 1H), 9,71 (s,1 H), 9,32 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,22 (t, 3H); LC-MS: ESI 559 (M + H)+. [Composto D9]
[0457] Cloridreto de 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-piperidin-1-ilmetil- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)-fenil]-uréia: 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,5 (br, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,87 (d e s, 3H), 7,62 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); LC-MS: ESI 529 (M + H)+. [Composto D10] Exemplo 17: preparação de {4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-2-il]-fenil)-amida do ácido morfolina-4-carboxílico [Composto E1] A. A uma suspensão de ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-butilisoxazol-3-il)amino]- carbonil}amino)fenil]imidazo[2,1b][1,3]benzotiazol-7-il}-propiônico (0,504 g, 1 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada solução 1,0 M de cloreto de oxalila em CH2Cl2 (2 ml) e seguida por várias gotas de DMF. Depois a mesma foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado CH2Cl2 e morfolina (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta com água e CH2Cl2, basificada com a solução saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com CH2Cl2. Os extratos foram combinados, secados em MgSO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia Cintilante com MeOH 0 a 10%/EtOAc como eluente para dar o produto como sólido branco (0,126 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,61 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,44 (m, 8H), 2,94 (m, 2H), 2,70 (m, 2H). Exemplo 18: preparação de 2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]-tiazol-2-il]-fenil}-acetamida; A. Ácido de benzo[d]isoxazol-3-il-acético (0,260 g, 1,47 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF seco. A esta solução foi adicionado HOBt (1-hidróxi- benzotriazol hidrato, 0,238 g, 1,76 mmol) e EDCl cloridreto de (N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, 0,338 g, 1,76 mmol). Depois de 20 minutos trietilamina (0,354 g, 0,487 ml, 3,5 mmol) foi adicionada seguida pela adição do intermediário de amina do Exemplo 3D (0,394 g, 1,50 mmol), a reação foi deixada agitar durante a noite na temperatura ambiente. A solução foi depois vertida em salmoura e extraída com acetato de etila e depois CH2Cl2. Os extratos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a um sólido. Estes foram purificados usando cromatografia de gel de sílica, com um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2Cl2. contendo 0,1% de trietilamina. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas. O sólido recristalizado a partir de metanol, CH2Cl2, acetato de etila. O sólido resultante foi coletado pela filtração e dissolvido em metanol- CH2Cl2. B. A esta solução da etapa A foi adicionado 3 ml de HCl 4 M/dioxano e a solução resultante concentradas até um sólido. Este sólido foi dissolvido em 3 ml de metanol e éter etílico adicionado até que um precipitado formou-se. Este sólido foi coletado pela filtração, secado sob alto vácuo, para dar 72 mg do sal de cloridreto; 1H RMN (CDCl3) 7,8 (m, 3H); 7,6 (m, 5H); 4,2 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 2,7 (m, 2H). [Composto E2] C. Os seguintes compostos foram preparados de maneira descrita na Etapa A usando o ácido carboxílico apropriadamente substituído no lugar do ácido acético:
[0458] {4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico; 1H RMN (CDCl3) 7,8 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); e [Composto E3]
[0459] {4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 1H RMN (CDCl3) 7,8 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 77 - 7,4 (m, 6H); 7,4 (d, 1H); 7,0 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,8 (m, 5H); 3,0 (m, 3H); 2,7 (m, 5H). [Composto E4] Exemplo 19: preparação de 1-(2,3-diidro-benzo[1,4]-dioxin-6-il)-3-(4-[7-(2-morfolin-4- il-etóxi)-benzo[d]-imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; [Composto F1] A. O composto do título e os compostos listados nesta Seção A foram obtidos usando procedimentos e reagentes análogos como descrito no Exemplo 3E usando 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-amino- fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol e o isocianato apropriadamente substituído:
[0460] Composto do título: 1H RMN (DMSO-d6) 8,7 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,5 (d, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 4,3 (m, 4H); 4,0 (m, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,3 (m, 2H); [Composto F1]
[0461] 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo-[d]-imidazo[2,1- b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) 11,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 4,5 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,3 (s, 9H); [Composto F2] 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{4-[7-(2-morfolin- 4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (DMSO-d6) 8,5 (m, 3H); 7,8 - 7,6 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,5 (m, 5H); 2,7 (m, 5H); [Composto F3]
[0462] 1-(2-metil-benzotiazol-5-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1H RMN (metanol-d4) 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 7,8 (m, 4H); 7,4 (m, 4H); 7,1 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 31 (m, 5H); 2,9 (m, 2H); 2,8 (m, 4H); 1,2 (m, 2H). [Composto F8]
Medições da Constante de Ligação (Kd) para as Interações da Quinase de Molécula Pequena
[0463] Métodos para medir afinidades de ligação para as interações entre moléculas pequenas e quinases incluindo FLT3, KIT, p38, ABL, VEGFR (também KDR) e EGFR são descritos em Fabian et al (2005) Nature Biotechnology 23 (3): 329- 336, que é incorporado aqui por referência. Testando-se através de uma classe grande de quinases de proteína, a especificidade dos inibidores de quinase aqui fornecidos também é determinada. Os componentes dos ensaios incluem várias quinases humanas expressadas como fusões às partículas de bacteriófago T7 e ligandos imobilizados que se ligam ao sítio ATP das quinases. Para o ensaio, as quinases demonstradas por fago e os ligandos do sítio de ATP imobilizados são combinados com o composto a ser testado. Se o composto de teste liga a quinase, a mesma compete com o ligando imobilizado e impede a ligação ao suporte sólido. Se o composto de teste não liga a quinase, as proteínas demonstradas por fago estão livres para ligar ao suporte sólido através da interação entre a quinase e o ligando imobilizado. Os resultados são lidos quantificando-se a quantidade de proteína de fusão ligada ao suporte sólido, que é realizada pelos ensaios de placa de fago tradicionais ou pela PCR quantitativa (qPCR) usando o genoma de fago como um padrão. Para determinar a afinidade das interações entre uma molécula de teste e uma quinase, a quantidade de quinase demonstrada por fago ligada ao suporte sólido é quantificada como uma função da concentração do composto de teste. A concentração da molécula de teste que reduz o número de fago ligado ao suporte sólido em 50% é igual ao Kd para a interação entre a quinase e a molécula de teste. Tipicamente, os dados são coletados para doze concentrações do composto de teste e a curva de ligação resultante é ajustada a uma isoterma de ligação não cooperativa para calcular Kd.
[0464] Os valores de afinidade de ligação são mostrados na Tabela 1 abaixo e são reportados como segue: “+” representa o valor da constante de dissociação de ligação (Kd) de 1.000 nM ou mais alto; “++”representa o valor da constante de dissociação de ligação (Kd) de 100 nM a 1.000 nM; “+++”representa o valor da constante de dissociação de ligação (Kd) de 10 nM a 100 nM; e “++++”representa o valor da constante de dissociação de ligação (Kd) de menos do que 10 nM.
Estudo In vivo
[0465] Os compostos representativos foram testados em modelo de camundongo de xenoenxerto de modo a avaliar a atividade in vivo a 1, 3 e 10 mg/kg contra tumores MV4-11 subcutâneos bem estabelecidos em camundongos nus atímicos fêmeas. Os xenoenxertos foram iniciados a partir de células de leucemia humanas MV4-11 cultivadas em meio de Dulbecco Modificado de Iscove suplementado com 10% de soro bovino fetal inativado pelo calor, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 μ g/ml de sulfato de estreptomicina, 0,25 μ g/ml de anfotericina B, 2 mM de glutamina, 0,075% de bicarbonato de sódio e 25 μ g/ml de gentamicina. As células de tumor foram mantidas em atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de CO2 a 37° C. As células foram colhidas durante a fase de crescimento logarítmica e recolocadas em suspensão a uma concentração de 5 x 107 células/ml em 50% de matriz de Matrigel (BD Biosciences) e 50% de PBS. As células MV4-11 (1 x 107) foram implantadas subcutaneamente no flanco direito de cada camundongo de teste e o crescimento de tumores foi monitorado. Doze dias mais tarde, no Dia 1 do estudo, os camundongos foram colocados em oito grupos cada um consistindo de dez camundongos com tamanhos de tumor individuais de 126 a 221 mm3 e tamanho de tumor médio por grupo de 174 mm3, volume de tumor calculado como um produto da largura x largura x comprimento em mm de um tumor MV4-11. Os compostos de teste foram formulados para dosar a 10 ml/kg e foram administrados pela gavagem oral (p.o.) uma vez ao dia durante vinte e oito dias (qd x 28). Cada dose de medicamento foi dada em um volume de 0,2 ml por 20 g de peso corporal (10 ml/kg) e foi ajustada para o peso corporal do animal. Cada animal foi sacrificado quando seu tumor atingiu o tamanho de ponto final pré determinado de 1000 mm3 ou no último dia do estudo (Dia 59), seja qual for que vier primeiro. O tempo para o ponto final (TTE) para cada camundongo foi calculada a partir da seguinte equação: TTE(dias) = [log10(volume do ponto final em mm3)-b]/m onde b é a intercepção e m é a inclinação da linha obtida pela regressão linear de um conjunto de dados de crescimento de tumor transformado em log. O resultado do tratamento foi determinado a partir da demora de crescimento do tumor (TGD), definida como o aumento no tempo médio até o ponto final (TTE) em um grupo de tratamento comparado com o grupo de controle expressado em dias ou como uma porcentagem do TTE médio do grupo de controle. A Figura 1 mostra as curvas de crescimento de tumor médio geradas a partir de experimento in vivo que demonstra que um composto representativo aqui fornecido produz atividade anti-tumor dependente da dose.
Ensaio de proliferação celular
[0466] A viabilidade e proliferação de célula cancerosa podem ser avaliadas usando um ensaio com base em célula da redução do sal de tetrazólio. Em células viáveis, este ensaio colorimétrico pode medir a redução mitocondrial de um componente de tetrazólio (MTS) em um produto de formazan insolúvel.
[0467] MV4-11 é uma linhagem de célula humana dependente de Flt3 bem caracterizada que contém duplicações em tandem internas (ITD) encontradas em pacientes com leucemia mielóide aguda e que expressa receptores de Flt3 constitutivamente ativos (Yee et al. Blood (2002) 100(8): 2941-2949). Esta linhagem de célula foi usada para determinar a capacidade dos compostos aqui fornecidos para inibir Flt3 em células intactas. A linhagem de célula RS4-11, que expressa o receptor do tipo selvagem (WT), também é usada como um controle para verificar a capacidade do composto de teste para inibir o receptor FLT3 contendo a mutação ITD. A proliferação de célula MV4-11 foi medida depois de 72 horas de incubação com os compostos aqui fornecidos e RS4-11 depois de 48 horas de incubação com os compostos aqui fornecidos, em ambos os casos usando um protocolo MTS padrão (Promega Cat #5430 “Cell Titer 96 Aqueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay”).
[0468] As células MV4-11 foram plaqueadas a 10.000 células por reservatório em meio DMEM com 0,5% de soro. As células RS4-11 foram plaqueadas a 20.000 células por reservatório em RPMI com 0,5% de soro. A placa de composto foi ajustada aliquotando-se na coluna 1 de uma placa de polipropileno de 300 μl de 96 reservatórios, o controle negativo (DMSO), aliquotando na coluna 12 o controle positivo (um composto interno anteriormente mostrado ter um IC50 de 64 nM no ensaio de MV4-11) e titulando o composto de teste em diluições seriais nas colunas 2 a 11. Uma alíquota de cada reservatório da placa de composto foi transferida para as células plaqueadas e depois incubados a cerca de 37° C em 5% de CO2 (por 3 dias para as células MV4-11, 2 dias para as células RS4-11).
[0469] O composto MTS tetrazólio (reagente de Owen) foi descongelado em um banho de H2O. 20 μl de MTS tetrazólio foram adicionados a cada reservatório da placa óptica e as células foram incubadas a cerca de 37° C em 5% de CO2 por 2 horas. A absorbância medida a 490 nm usando Spectramax Plus 384 Absorbance Microplate Reader pela Molecular Devices.
[0470] Os valores de proliferação celular são medidos em termos da concentração de composto de teste que alcança 50% de inibição de proliferação celular comparado ao controle (IC50) e são reportados nas Tabelas 1 e 2 abaixo como segue: “+” representa valores IC50 de menos do que 10 nM, “++”representa valores IC50 entre 10nM e 100 nM e “+++” representa valores IC50 maiores do que 100 nM. Tabela 1
Figure img0048
Tabela 2
Figure img0049
[0471] As formas de realização descritas acima são intencionadas a serem meramente exemplares e aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de averiguar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos, materiais e procedimentos específicos. Todos de tais equivalentes são considerados como estando dentro do escopo do assunto objeto reivindicado e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims (26)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I),
Figure img0050
em que a ligação b é uma ligação simples ou ligação dupla; X é -S-, -N(R5)- ou -O-; -Z1Z2Z3-é -N(R5)C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R5)C(S)N(R5)-, -C(S)N(R5)-, -N(R5)C(S)-, -C(S)O- ou -OC(S)-; ou m é um número inteiro de 1 a 2; n é um número inteiro de 1 a 3; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; R0 é hidrogênio, halo, hidróxi, alquila C1-10 opcionalmente substituído ou alcóxi C1-10 opcionalmente substituído; cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclilalquenila C2-10 opcionalmente substituído, heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroaralquenila C2-10 opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6R9OR7, - R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(S)OR7, -R6C(NR7)OR7, - R6C(O)N(R7)2, -R6C(S)N(R7)2, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, - R6C(O)SR8, -R6C(S)SR8, -R6C(NR7)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, - R6S(O)tN(R7)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8, - R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, - R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)SR8, -R6N(R7)C(NR7)SR8, -R6N(R7)C(S)SR8, - R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, -R6N(R7)S(O)tR8, - R6OC(O)R8, -R6OC(NR7)R8, -R6OC(S)R8, -R6OC(O)OR8, -R6OC(NR7)OR8, - R6OC(S)OR8, -R6OC(O)SR8, -R6OC(O)N(R7)2, -R6OC(NR7)N(R7)2, -R6OC(S)N(R7)2, - R6OR9N(R7)2, - R6SR9N(R7)2: -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9C(O)R7, -R6C(O)R9C(S)R7, - R6C(O)R9C(NR7)R7, -R6C(O)R9C(O)OR7, -R6C(O)R9C(S)OR7, -R6C(O)R9C(NR7)OR7, - R6C(O)R9C(O)N(R7)2, -R6C(O)R9C(S)N(R7)2, -R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2, - R6C(O)R9C(O)SR8, -R6C(O)R9C(S)SR8, -R6C(O)R9C(NR7)SR8, -R6OR9OR7, - R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 e -R6C(O)N(R7)R9OR7; t é 1 ou 2 cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila C1-10 opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, - C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 e -N(R12)S(O)tR13; R3 é hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila C1-10 opcionalmente substituído, -OR12, -SR12,-N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou - N(R12)S(O)tR13; R4 é selecionado de heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído, e arila opcionalmente substituído; cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-10 opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3- 10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído, ou (ii) dois grupos R7 juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído; R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1- 10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C210 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-10alquilaC2-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído; cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3-10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído; e R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3-10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído; em que “alquila C1-10 opcionalmente substituído”, “alquenila C2-10 opcionalmente substituído” e “alquinila C2-10 opcionalmente substituído” se referem a radicais alquila C1-10, alquenila C2-10 e alquinila C2-10, respectivamente, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de nitro, halo, azida, ciano, cicloalquila C3-10, heteroarila, heterociclila -ORx, -N(Ry)(Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(Rz), - C(J)SRx, -S(O)tRw (onde t é 1 ou 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, -N(Rx)C(J)ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -N(Rx)C(J)SRx, -Si(Rw)3, - N(Rx)S(O)2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -S(O)2N(Ry)(Rz), -P(O)(Rv)2, -OP(O)(Rv)2, - C(J)N(Rx)S(O)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -C(Rx)=N(ORx), e -C(Rx)=NN(Ry)(Rz), em que: Rx é hidrogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilalquila C3-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila, ou heteroaralquila C1-10; Ry e Rz são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila, ou heteroaralquila C1-10; ou Ry e Rz, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclila ou heteroarila; Rw é alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila, ou heteroaralquila C1-10; Rv é alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinil C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC2-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila C1-10, hidróxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz); e J é O, NRx ou S; “arila opcionalmente substituído”, “cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído”, “heteroarila opcionalmente substituído” e “heterociclila opcionalmente substituído” se referem a radicais arila, cicloalquila C3-10, heterociclila e heteroarila, respectivamente, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de nitro, halo, haloalquila C1-10, haloalquenila C2-10, azida, ciano, oxo, tioxo, imino, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, heteroarila, heteroaralquila C1-10, - -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, - RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw (onde t é 1 ou 2), -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, - RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, - RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), - RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, - RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) e - RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz), em que: cada Ru é independentemente alquileno C2-10 ou uma ligação direta; cada Rv é independentemente alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquilaC1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila, heteroaralquila C1-10, hidróxi, -ORx ou -N(Ry)(Rz); Rw é alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila ou heteroaralquila C1-10; cada Rx é independentemente hidrogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila ou heteroaralquila C1-10; Ry e Rz são independentemente hidrogênio, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquilC3-10alquilaC1-10, heterociclila, heterociclilalquila C1-10, arila, aralquila C1-10, heteroarila ou heteroaralquila C1-10; Ry e Rz, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo ou heteroarila; e J é O, NRx ou S; “alcóxi C1-10 opcionalmente substituído” se refere a um radical tendo a fórmula -OR em que R é um alquila C1-10 opcionalmente substituído; “aralquila C1-10 opcionalmente substituído” se refere a um radical da fórmula -RaRb onde Ra é um alquila C1-10 opcionalmente substituído e Rb é um arila opcionalmente substituído; “heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído” se refere a um radical da fórmula -RaRf onde Ra é um alquila C1-10 opcionalmente substituído e Rf é um heteroarila opcionalmente substituído; “cicloalquilC3-10alquilaC1-10 opcionalmente substituído” se refere a um radical da fórmula -RaRd onde Ra é um alquila C1-10 opcionalmente substituído e Rd é um cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído; “heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído” se refere a um radical da fórmula -RaRe onde Ra é um alquila C1-10 opcionalmente substituído e Re é um heterociclila opcionalmente substituído; “cicloalquila” refere-se a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico monovalente estável consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio; "heterociclila" refere-se a um radical de anel estável de 3 a 15 membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e o anel é um anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir um anel fundido ou ligado em ponte; "heteroarila" refere-se a um radical heterociclila conforme definido acima que é aromático; ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído; ou em que R4 é selecionado de
Figure img0051
em que, cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; ou em que R4 é
Figure img0052
em que, cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído ou em que R4 é
Figure img0053
em que R10 é hidrogênio, alquila C1-10, haloalquila C1-10 ou haloarila, ou em que R10 é hidrogênio, metila, terc-butila, trifluorometila ou p-clorofenila; ou em que R4 é
Figure img0054
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4Z3Z2Z1- é R4N(R5)C(O)- ou R4N(R5)C(S)- e R5 é hidrogênio ou alquila C1-10 opcionalmente substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a ligação b é uma ligação dupla e X é -S-.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R4 é um heteroarila de cinco membros ou de seis membros selecionado do grupo que consiste de piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila e isotiazolila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é
Figure img0055
onde K é -C(O)-, -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qO(CH2)q, -(CH2)qC(O)-, C(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)qNH(CH2)q-, -(CH2)qC(O)NH(CH2)q, -O(CH2)q, -OC(O)- , -OC(O)(CH2)q ou uma ligação direta; Y é -O-; p é um número inteiro 1; e cada q é independentemente 2 ou 3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste de: 2-Benzo[d]isoxazol-3-il-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-2-il]-fenil}-acetamida; {4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico; {4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é {4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}- amida do ácido morfolina-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -R4Z3Z2Z1 é - R4N(R5)C(O)N(R5)- ou -R4N(R5)C(S)N(R5); e cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-10 opcionalmente substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (II):
Figure img0056
em que: X é -S-, -N(R5)- ou -O-; X1, X2, X3, X4 são cada um independentemente selecionados de -C(R10)-, -C(R10)2-, -N-, -N(R16)-, -O- e -S-, contanto que não mais do que dois de X1, X2, X3 e X4 sejam heteroátomos e em que nenhum dois adjacentes X1, X2, X3 e X4 sejam ambos -O- ou -S-; e cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; cada R16 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; n, R0, R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1; ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (III):
Figure img0057
em que: X é -S-, -N(R5)- ou -O-; X1 é -C(R10)- ou -N-; X2 é -O- ou -S-; onde cada R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído; e o restante de n, R0, R1, R2, R3 e R5 são como definido na reivindicação 1; ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, - R6N(R7)2, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, -R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6OC(O)R7, -R6C(NR7)OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6OR9N(R7)2, - R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6-OR9OR7, -R6-OR9N(R7)2, - R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 e -R6C(O)N(R7)R9OR7, em que: t é 1 ou 2; cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente selecionado de (i) ou (ii) abaixo (i) R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3- 10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído, ou (ii) dois (R7)s juntos com o átomo ao qual estão ligados formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído; R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C110 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C210 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3-10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído; e cada R9 é independentemente uma cadeia de alquileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 é -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6C(O)R7, -R6C(S)R7, - R6C(NR7)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6OC(O)R7, -R6C(NR7)OR7, - R6C(O)N(R7)2, R6N(R7)C(O)R8, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, - R6OR9OR7, -R6OR9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7 ou - R6C(O)N(R7)R9OR7, e cada R6 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno C2-10 linear ou ramificada opcionalmente substituída; e R7, quando ligado isoladamente a um átomo, independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3- 10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C110 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído, e quando ligados duplamente ao mesmo átomo, juntos formam um heterociclila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (IIIa)
Figure img0058
ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (IV)
Figure img0059
em que: K é -(CH2)q-, -C(O), -(CH2)qO-, -(CH2)qO(CH2)q-, -(CH2)qC(O)-, - (CH2)qC(O)NH(CH2)q-, -C(O)NH(CH2)q-, -O(CH2)q-, -OC(O)-, -OC(O)(CH2)q- ou uma ligação direta; X é -S-, -N(R5)- ou -O-; XI é -C(R10)- ou -N-; X2 é -O- ou -S-; Y é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,-N(R14)-, -C(H)R15- ou -C(O)-; q é um número inteiro de 1 a 4; p é um número inteiro de 0 a 2; R10 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído ou arila opcionalmente substituído; R14 é independentemente, hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, - C(O)N(R12)2 ou -C(O)SR12; R15 é independentemente, hidrogênio, halo, nitro, ciano, alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, -OR12, -SR12, -N(R12)2, - S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 ou -N(R12)S(O)tR13; t é 1 ou 2; e R0, R2, R3, R5, R12, R13e X são como definidos na reivindicação 1, ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que X1 é -N- e X2 é -O-.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y é -N(R14); R14é alquila C1-10 ou -S(O)tR13; t é 1 ou 2 e R13é alquila C1-10.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R14é metila, etila ou -S(O)tR13; t é 2 e R13é metila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (V):
Figure img0060
em que K é -O(CH2)q-, -C(O)-, -C(O)NH(CH2)q-, -(CH2)qO- ou -(CH2)qO(CH2)q-; p é um número inteiro de 0 a 2; cada q é independentemente um número inteiro de 1 a 4; X1 é -N-; X2 é -O-; Y é -O-, -S-, -N(R14)- ou -C(H)R15-, m é 0, 1 ou 2; R14 é hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, -C(O)OR12, - C(O)SR12, C(O)NR12 ou -S(O)tR13; R15é hidrogênio ou alquila C1-10 opcionalmente substituído; R13é alquila C1-10 opcionalmente substituído; e t é 1 ou 2; ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Va):
Figure img0061
em que K é -O(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)q- ou -(CH2)qO(CH2)q-; cada q é independentemente 1 a 4; Y é -O-, -S- ou -N(R14)-; R14é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ou -S(O)tR13; R13é alquila inferior; e t é 1 ou 2; ou um enantiômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é halo, alquila C1-10, -R6OR7, -R6N(R7)2, -R6C(O)OR7, -R6OR9OR7, - R6OR9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)R9N(R7)R9OR7ou -R6C(O)N(R7)R9OR7; e R7 é hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmente substituído, alquenila C2-10 opcionalmente substituído, alquinila C2-10 opcionalmente substituído, cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, cicloalquilC3-10alquilaC1-10 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclila opcionalmente substituído, heterociclilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquila C1-10 opcionalmente substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é flúor, metila, etila, hidróxi, metóxi, dietilamino ou carbóxi.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste de: 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-propionamida; 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-propionamida; 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-propionamida; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazin-1-il)-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-benzo [d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1-il-etóxi)-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propóxi)-benzo [d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)- propóxi]-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-(4-{7-[3-(4-etil-piperazin-1-il)propil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}fenil)uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-1-metil-1-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(3-morfolin-4-il-propil)-benzo[d] [d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-il-benzo[d]imidazo[2,1- b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(3-piperidin-1-il-propil) imidazo [2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[5-(2-morfolin-4-il-etóxi) imidazo [2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo [2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida; 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d] imidazo [2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-acetamida; 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo [2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il}-fenil)-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-morfolin-4-ilmetil-imidazo [2,1-b] [1,3] benzotiazol-2-il)-fenil]-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-piperidin-1-ilmetil-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2-il)-fenil]-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-piperidin-1-il-etil)-imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-etil]- imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il}-fenil)-uréia; N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etóxi) imidazo [2,1-b] [1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; (2-piperidin-1-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)- ureído]-fenil}-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-etil-piperazina-1-carbonil)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(piperazina-1-carbonil)-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; 1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-benzo[d] imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou selecionado do grupo consistindo de: 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-hidróxi-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; 1-(5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metóxi-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilamino-etóxi)- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il]-fenil}-uréia; {2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil}amino)fenil] imidazo [2,1- b][1,3]benzotiazol-7-il} acetato de etila; Ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}acético; Éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureido]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-7-il do ácido pirrolidina-2-carboxílico; 3-{2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino) fenil] imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanoato de etila; Ácido 3-{2-[4-({[(5-terc-Butilisoxazol-3-il)amino]carbonil} amino)fenil] imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}propanóico; 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N,N-dietil-propionamida; 2-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-acetamida; 3-(2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-7-il)-N-(2-dietilamino-etil)-propionamida; Éster 2-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-7-il do ácido 2-Amino-3-metil-butírico; Éster etila do ácido 2-{4-[3-(5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}- benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico; Ácido 2-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-fenil}-benzo[d] imidazo[2,1- b]tiazol-7-carboxílico; e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou selecionado do grupo consistindo de: 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-metil-benzo[d]imidazo [2,1-b] tiazol-2- il)-fenil]-uréia; 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-fluoro-benzo[d]imidazo [2,1-b]tiazol-2- il)-fenil]-uréia; e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-N’-{4-[7-(2-morfolin-4-il- etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-il]fenil}uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença proliferativa, em que a doença proliferativa é opcionalmente leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, câncer da tireóide, câncer estomacal, tumor estromal gastrintestinal, câncer colo-retal, câncer de próstata, câncer mamário, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula não pequena, linfoma ou mieloma, ou em que a doença proliferativa é opcionalmente leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástica, leucemia mielodisplástica, câncer das células pequenas do pulmão, glioblastoma, melanoma, carcinoma das células renais, câncer endometrial, síndrome hipereosinofílica idiopática, síndrome eosinofílica crônica, mastocitose sistêmica, histiocitose de célula de Langerhans, sarcoma de Kaposi, neoplasia endócrina múltipla; ou para uso no tratamento de uma doença autoimune, em que a doença autoimune é opcionalmente artite reumatóide, lúpus ou esclerose múltipla, tireoidite, diabetes do tipo 1, sarcoidose, doença do intestino inflamatório, doença de Crohn ou lúpus sistêmico; ou para uso no tratamento de uma doença inflamatória, em que a doença inflamatória é opcionalmente colite ulcerativa, rinite alérgica, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
26. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável; a composição opcionalmente compreendendo também um segundo agente terapêutico selecionado de 5-fluoro-uracila, metotrexato, fludarabina, vincristina, vinblastina; paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, biscloroetilnitrosureia, hidroxiureia, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, JM-216, CI-973, doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina, etoposido, camptotecinas, Sutent®, bevacizumab, fosfato de estramustina, prednimustina, moléculas anti-TNF, receptores solúveis de TNF, IL1, salicilato de magnésio e colina, ácido salicilsalicíclico, corticosteroides, metilprednisona, prednisona e cortisona.
BRPI0708823-0A 2006-03-17 2007-03-16 Composto, e, composição BRPI0708823B1 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74354306P 2006-03-17 2006-03-17
US60/743543 2006-03-17
US60/743,543 2006-03-17
PCT/US2007/006613 WO2007109120A2 (en) 2006-03-17 2007-03-16 Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0708823A2 BRPI0708823A2 (pt) 2011-06-14
BRPI0708823B1 true BRPI0708823B1 (pt) 2022-01-18

Family

ID=38522967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0708823-0A BRPI0708823B1 (pt) 2006-03-17 2007-03-16 Composto, e, composição

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7820657B2 (pt)
EP (1) EP2001892B1 (pt)
JP (2) JP4610668B2 (pt)
KR (2) KR101549364B1 (pt)
CN (1) CN101448843B (pt)
AU (1) AU2007227495B2 (pt)
BR (1) BRPI0708823B1 (pt)
CA (1) CA2646437C (pt)
DK (1) DK2001892T3 (pt)
ES (1) ES2422890T3 (pt)
HK (1) HK1131141A1 (pt)
IL (1) IL194076A (pt)
MX (1) MX2008011684A (pt)
MY (1) MY145070A (pt)
NO (1) NO342985B1 (pt)
NZ (1) NZ571566A (pt)
PL (1) PL2001892T3 (pt)
PT (1) PT2001892E (pt)
RU (1) RU2441011C2 (pt)
SI (1) SI2001892T1 (pt)
TW (1) TWI409267B (pt)
WO (1) WO2007109120A2 (pt)
ZA (1) ZA200808178B (pt)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ571566A (en) 2006-03-17 2011-07-29 Ambit Biosciences Corp Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
KR20150104231A (ko) * 2007-09-19 2015-09-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ''-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도
DK2205244T3 (da) * 2007-11-08 2013-11-25 Ambit Biosciences Corp Fremgangsmåder til indgivelse af n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy-)imidazo-[2,1-b]-[1,3]-benzothiazol-2-yl]-phenyl}urinstof til behandling af proliferativ sygdom
US7825214B2 (en) * 2008-01-15 2010-11-02 Johns Manville Purified styrene-maleic anhydride polymer binder
WO2010054058A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Ambit Bioscience Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
EP2218464A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides
JP6033678B2 (ja) * 2009-03-23 2016-11-30 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 併用療法を用いた治療方法
LT2429524T (lt) * 2009-05-14 2020-05-11 Ambit Biosciences Corporation Purškiant džiovinta ac220 kompozicija
EP2305688A1 (en) * 2009-09-28 2011-04-06 Université de la Méditerranée - Aix-Marseille II Novel aminoacids derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as MET inhibitors
CN102639539B (zh) * 2009-11-05 2014-12-10 埃姆比特生物科学公司 用于制备咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑衍生物的方法
WO2011056764A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Ambit Biosciences Corp. Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles
EP2521782B1 (en) 2010-01-05 2019-04-10 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
DE102011113749A1 (de) * 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
KR102066297B1 (ko) * 2011-10-14 2020-01-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 유형 3 수용체 티로신 키나아제의 조절인자로서의 용도
CN103172648B (zh) 2011-12-20 2016-05-25 上海迪诺医药科技有限公司 三杂环衍生物、制备方法及应用
EP2840080B1 (en) 2012-04-17 2017-12-06 FUJIFILM Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
JP6116847B2 (ja) * 2012-10-01 2017-04-19 アムビト バイオサイエンシス コーポレーションＡｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤
CN104513258B (zh) * 2013-09-26 2018-04-03 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN104513259B (zh) * 2013-09-26 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
KR101744033B1 (ko) 2013-10-16 2017-06-07 후지필름 가부시키가이샤 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제
GB201321728D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
CN105272930B (zh) * 2014-07-17 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
JP2017523972A (ja) 2014-07-31 2017-08-24 アンセルム（アンスティテュト ナショナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシェルシュ メディカル） Ｆｌｔ３レセプターアンタゴニスト
CN107072995B (zh) 2014-08-22 2020-02-21 富士胶片株式会社 用于处置flt3突变阳性癌的医药组合物、突变型flt3抑制剂以及这些的应用
MY187169A (en) * 2014-09-10 2021-09-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors
CN105461709B (zh) * 2014-09-26 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
CN105801602B (zh) * 2014-12-31 2018-05-04 四川大学 5-叔丁基异噁唑-3-基-3-(4-取代苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
JP6564449B2 (ja) 2015-02-20 2019-08-21 第一三共株式会社 がんの併用治療法
JP6412471B2 (ja) 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
KR102646126B1 (ko) 2016-03-15 2024-03-11 오리존 지노믹스 에스.에이. 혈액 악성 종양의 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR20200013683A (ko) 2017-05-17 2020-02-07 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 오피오이드에 의한 통증 치료 개선용 ｆｌｔ3 저해제
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
IT201900015030A1 (it) * 2019-08-26 2021-02-26 Univ Degli Studi Di Palermo Nuovi agenti terapeutici per il trattamento di patologie ematologiche
CN113966331B (zh) * 2020-03-11 2024-04-12 暨南大学 含脲结构的三芳环化合物及其应用
CN111362972B (zh) * 2020-04-28 2021-08-24 江南大学 一种苯并咪唑并[2,1-b]噻唑类化合物及其应用
IL279972A (en) * 2021-01-05 2022-08-01 Anima Biotech Inc Substances that function as modulators of cmyc-mrna translation and their uses in cancer treatment
WO2024010762A1 (en) * 2022-07-03 2024-01-11 Anima Biotech Inc. C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer
CN115650978A (zh) * 2022-10-16 2023-01-31 河南师范大学 一种7-烷氧基二氢咪唑并[4,5-b]哌啶-2-硫酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129432C (pt) * 1964-02-29
NL129626C (pt) * 1964-04-08
US3210370A (en) * 1964-06-22 1965-10-05 Upjohn Co Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles
FR2463774A1 (fr) * 1979-08-21 1981-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
US4354970A (en) * 1980-03-07 1982-10-19 Eastman Kodak Company Indoline coupled isothiazole azo dyes
JPS56138196A (en) 1980-03-29 1981-10-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Imidazo (2,1-b)benzothiazole derivative
JPS5740492A (en) 1980-08-22 1982-03-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative
JPS57149288A (en) 1981-03-12 1982-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Imidazo(2,1-b)benzothiazole derivative
EP0082715A3 (en) * 1981-12-21 1984-01-11 Viragate Limited A target apparatus
JPS5978194A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−フエニルイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ−ルの新規誘導体およびその製造法
US4464384A (en) * 1981-12-23 1984-08-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US4880824A (en) * 1987-09-21 1989-11-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenyl and benzoyl substituted imidazo-fused heterocyclic calcium channel blockers
EP0524055A1 (fr) 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH05107705A (ja) 1991-10-17 1993-04-30 Konica Corp 新規な写真用カプラー
DK0571253T3 (da) * 1992-05-19 1999-07-19 Adir Benzimidazolderivater med antidiabetisk og antiblodpladekoagulerende virkning
FR2699920B1 (fr) 1992-12-24 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0607076A1 (fr) * 1993-01-15 1994-07-20 Synthelabo Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA
FR2700546B1 (fr) 1993-01-15 1995-02-17 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzoxazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPH07291976A (ja) 1994-04-27 1995-11-07 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体
FR2722501B1 (fr) 1994-07-13 1996-08-09 Synthelabo Derives de 9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5466799A (en) * 1994-08-08 1995-11-14 Iowa State University Research Foundation, Inc. Synthesis of benzodiazepines
US5919799A (en) * 1995-03-13 1999-07-06 Nikken Chemicals Co., Ltd. Imidazothiazole compound
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
FR2759698B1 (fr) 1997-02-20 1999-03-19 Synthelabo Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11106340A (ja) 1997-10-02 1999-04-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｓｔａｔ６活性化阻害剤
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
DE19905278A1 (de) 1999-02-09 2000-08-10 Bayer Ag Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel
GB2351081A (en) 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001192386A (ja) 1999-10-29 2001-07-17 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
DE10019714A1 (de) * 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
CA2415815A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Nigel H. Greig Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
US6696441B1 (en) 2000-08-11 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Inhibition of p53-induced stress response
US7601846B2 (en) * 2001-06-26 2009-10-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity as inhibitors of apoptosis
US20030143199A1 (en) 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
US20040127719A1 (en) * 2002-03-08 2004-07-01 Kexin Yang Alpha-isocyanocarboxylate solid support templates, method of preparation and for using the same
MXPA05005474A (es) 2002-11-25 2005-07-25 Pharmacia Corp Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas.
EP1575952B1 (en) 2002-12-18 2009-02-18 Mallinckrodt Inc. Synthesis of heteroaryl acetamides
KR100647583B1 (ko) * 2003-10-07 2006-11-17 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
NZ571566A (en) * 2006-03-17 2011-07-29 Ambit Biosciences Corp Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
KR20150104231A (ko) * 2007-09-19 2015-09-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ''-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도
DK2205244T3 (da) * 2007-11-08 2013-11-25 Ambit Biosciences Corp Fremgangsmåder til indgivelse af n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy-)imidazo-[2,1-b]-[1,3]-benzothiazol-2-yl]-phenyl}urinstof til behandling af proliferativ sygdom
WO2010054058A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Ambit Bioscience Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
JP6033678B2 (ja) * 2009-03-23 2016-11-30 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 併用療法を用いた治療方法
LT2429524T (lt) * 2009-05-14 2020-05-11 Ambit Biosciences Corporation Purškiant džiovinta ac220 kompozicija

Also Published As

Publication number Publication date
CA2646437A1 (en) 2007-09-27
CN101448843B (zh) 2012-05-09
RU2008141169A (ru) 2010-04-27
CA2646437C (en) 2016-05-17
WO2007109120A2 (en) 2007-09-27
AU2007227495A1 (en) 2007-09-27
TW200801021A (en) 2008-01-01
US8129374B2 (en) 2012-03-06
US20140243525A1 (en) 2014-08-28
CN101448843A (zh) 2009-06-03
NO342985B1 (no) 2018-09-17
US7820657B2 (en) 2010-10-26
AU2007227495B2 (en) 2013-02-21
ZA200808178B (en) 2010-11-24
KR20080108548A (ko) 2008-12-15
RU2441011C2 (ru) 2012-01-27
MX2008011684A (es) 2008-12-12
US20100298313A1 (en) 2010-11-25
ES2422890T3 (es) 2013-09-16
JP2011037858A (ja) 2011-02-24
US20170348320A1 (en) 2017-12-07
IL194076A0 (en) 2009-09-22
JP4610668B2 (ja) 2011-01-12
SI2001892T1 (sl) 2013-07-31
TWI409267B (zh) 2013-09-21
US20120129850A1 (en) 2012-05-24
IL194076A (en) 2015-05-31
KR101549364B1 (ko) 2015-09-01
JP5395017B2 (ja) 2014-01-22
EP2001892A2 (en) 2008-12-17
US20070232604A1 (en) 2007-10-04
HK1131141A1 (en) 2010-01-15
PT2001892E (pt) 2013-07-04
US8557810B2 (en) 2013-10-15
PL2001892T3 (pl) 2013-09-30
US20150126505A1 (en) 2015-05-07
NZ571566A (en) 2011-07-29
MY145070A (en) 2011-12-15
JP2009530300A (ja) 2009-08-27
KR101449057B1 (ko) 2014-10-10
KR20140091619A (ko) 2014-07-21
NO20084374L (no) 2008-11-05
WO2007109120A3 (en) 2007-12-27
EP2001892B1 (en) 2013-04-24
BRPI0708823A2 (pt) 2011-06-14
US8921546B2 (en) 2014-12-30
DK2001892T3 (da) 2013-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0708823B1 (pt) Composto, e, composição
CA2695004E (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20120070410A1 (en) Imidazolothiazole compounds and methods of use thereof
BR112015027964B1 (pt) Compostos moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (cftr), composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento da fibrose cística
KR20080004501A (ko) 리파제 및 포스포리파제 억제제 형태의 아졸 유도체
BRPI0413565B1 (pt) Análogos de quinazolina como inibidores de receptor de ErbB2, seu uso e sua composição farmacêutica
CN107459521B (zh) Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
MX2007000425A (es) Nuevos derivados de 2,4-diaminotiazol-5-ona.
CN114634503A (zh) 含吲哚生物碱杂环取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: PARA QUE SEJA ACEITA A PETICAO DE EXAME NO 020100023018 DE 16/03/2010 (GRU 0000921001360914) APRESENTE COMPLEMENTACAO DA RETRIBUICAO DE EXAME PARA REIVINDICACOES EXCEDENTES, CONFORME TABELA VIGENTE.

B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: O REQUERENTE APRESENTOU QUADRO REIVINDICATORIO COM 27 REIVINDICACOES CONFORME ULTIMO QUADRO DE REIVINDICACOES APRESENTADO ANTES DO PEDIDO DE EXAME NA PETICAO 020100022455 DE 15/03/2010. ATRAVES DA PETICAO 020100023018 DE 16/03/2010 FOI PAGO O PEDIDO DE EXAME EQUIVALENTE A 15 REIVINDICACOES, COM O VALOR PAGO DE R$ 750,00 (SETECENTOS E CINQUENTA REAIS). NA RPI 2493 DE 16/10/2018 FOI FEITO EXIGENCIA PARA COMPLEMENTAR A RETRIBUICAO DE EXAME PARA AS REVINDICACOES EXCEDENTES. ATRAVES DA PETICAO 870180142567 DE 19/10/2018 FOI PAGO A COMPLEMENTACAO DO PEDIDO DE EXAME COM O VALOR PAGO DE R$ 2400,00 (DOIS MIL E QUATROCENTOS REAIS). DE ACORDO COM O 2O DO ART. 2O DA INSTRUCAO NORMATIVA INPI/DIRPA NO 03

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: C07D 513/04

Ipc: C07D 513/04 (2006.01), A61K 31/429 (2006.01), A61K

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/03/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.