BRPI0413565B1 - Análogos de quinazolina como inibidores de receptor de ErbB2, seu uso e sua composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

"análogos de quinazolina como inibidores de receptor de tirosina quinase". essa invenção fornece análogos de quinazolina de fórmula (i): onde a é ligado a pelo menos um dos carbonos na posição 5, 6, 7 ou 8 do anel bicíclico, e o anel é substituído por até dois grupos r^ 3^ independentes. a invenção também inclui métodos de uso de compostos de fórmula (i) como inibidores de receptor de tirosina quinase tipo i e para o tratamento de doenças hiperproliferativas como câncer.

Description

Essa invenção ser relaciona a inibidores inéditos de receptores de tirosina quinases do tipo I e quinases relacionadas, composições farmacêuticas contendo os inibidores e métodos para a preparação desses inibidores. Os inibidores são úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos e especialmente em humanos.

2. Descrição da Técnica Estabelecida

A família do receptor de tirosina quinase do tipo I consiste em quatro receptores intimamente relacionados: EGFR (ErbB1 ou HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER) e ErbB4 (HER4) (revisados em Riese e Stem, Bioessays (1998) 20:4148, Olayioye e cols., EMBO Journal (2000) 19:3.159-3.167 e Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Esses são receptores transmembrana de glicoproteína de passagem única contendo uma região de ligação extracelular de ligante e um domínio de sinalização intracelular. Além disso, todos os receptores contêm um domínio intracelular ativo de tirosina quinase, com exceção do ErbB3, cujo domínio de quinase não

Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 8/21

2/86 exibe atividade enzimática. Esses receptores transmitem sinais extracelulares através do citosol até o núcleo mediante ativação. O processo de ativação c iniciado por ligação de ligante ao domínio extracelular do receptor por um entre diversos hormônios diferentes. Com a ligação de ligante, é induzida a homo ou heterodimerização, gue produz a ativação dos domínios de tirosina quinase e fosforilação de tirosinas nos domínios de sinalização intracelular. Já que não foi descrito nenhum ligante conhecido para ErbB2, e ErbB3 é desprovido de domínio ativo de quinase, esses receptores têm gue heterodimerizar para despertar uma resposta. As fosfotirosinas então recrutam os co-fatores necessários para iniciar várias cascatas de sinalização diferentes, incluindo as vias ras/raf/MEK/MAPK e PI3K/AKT. O sinal exato despertado dependerá de quais ligantes estão presentes, uma vez que os domínios de sinalização intracelulares diferem quanto a quais vias são ativadas. Essas vias de sinalização causam tanto proliferação celular quanto à sobrevivência da célula através de inibição de apoptose.

Vários pesquisadores demonstraram o papel de EGFR e ErbB2 no desenvolvimento e no câncer (revisado em Salomon, e cols. , Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232, Flapper, e cols., Adv. Câncer Res. (2000) 77, 25-79 e Hynes e Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1.198:165-184). Carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço e do pulmão expressam altos níveis de EGFR. Além disso, foi encontrado EGFR constitutivamente ativo em gliomas, câncer de mama e câncer de pulmão. A superexpressão de ErbB2 ocorre em aproximadamente 30% de todos os cânceres de mama.

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Ela também foi associada a outros cânceres humanos, incluindo câncer de cólon, ovário, bexiga, estômago, esôfago, pulmão, útero e próstata. A superezpressão de ErbB2 também foi relacionada a um prognóstico ruim em câncer humano, incluindo metástase e recidivas precoces.

A família de quinase receptor de tirosina do tipo I tem sido uma área ativa na pesquisa anticâncer (revisado em Mendelsohn e Baselga, Oncogene (2000) 19:6.550-6.565 e Normanno e cols., Endocrine-Related Câncer (2003) 10:1-21). Vários inibidores da via de sinalização de EGFR e de ErbB2 demonstraram eficácia clínica no tratamento do câncer. Herceptina, uma versão humanizada do anticorpo monoclonal anti-ErbB2, foi aprovada para uso em câncer de mama nos Estados Unidos em 1998. Iressa e Tarceva são inibidores de pequena molécula de EGFR com expectativa de serem disponíveis comercialmente. Além disso, vários outros anticorpos e pequenas moléculas que têm como alvo a interrupção das vias de sinalização do receptor de tirosina quinase do tipo I estão em desenvolvimento clínico e préclínico. Por exemplo, IMC-225, que é um anticorpo humanizado contra o domínio extracelular de EGFR, demonstrou eficácia e provavelmente será aprovado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Essa invenção fornece compostos, métodos para a produção destes compostos e composições farmacêuticas contendo os compostos que inibem os receptores de tirosina quinases do tipo I. Tais compostos, geralmente chamados análogos de quinazolina, têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição de receptores de tirosina quinases do tipo I. Eles

4/86 também podem atuar como inibidores de serina, treonina, e inibidores de guinases de especificidade dupla. Em geral, a invenção está relacionada a derivados de quinazolina de Fórmula geral I:

NR¹R²

I em que A é ligado a pelo menos um dos carbonos nas posições 5, 6, 7 ou 8 do anel bicíclico e em que o anel bicíclico é substituído por zero, um ou dois 5 grupos R³ independentes;

X é N, CH, CF ou C-CN;

A é Q ou Z;

NR®

R¹ é uma porção aril ou heteroaril substituído ou não substituído, monocíclico ou bicíclico;

R² é H ou um Ci-8 alquil substituído ou não substituído, alil, benzil substituído;

R³ é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-Cj.o alquil, C2-Cio alquenil, C2-Ci0 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3.C10 cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -NR⁴SO2R^s -SO2NR⁶R⁴C (0) R⁶, C(O)OR⁶, -OC(O)R^S, NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴C(O)R⁶, -C(O)NR⁴R⁶, -nr⁴r⁶, -NR⁴C(0)NR⁴r®, -OR⁶, -S(O)R^s, -SO2R^s ou SR⁶, onde o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil,

5/86 >5 aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, Ci-Cio alquil, C₂-Cio alquenil, C2-C10 alquinil, C₃-C₁₀ cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR⁴SO2R^s, -SO2NR^sR⁴, -C(O)R⁶, -C(O)OR®, -OC(O)R⁶, NR⁴C(O)OR^s, -NR⁴C(O)CR⁶, -c(o)nr⁴r⁶, -nr⁴r⁶, -NR⁴C (0)NR⁴R^s, NR⁴C (NCN) NR⁴R⁶, -0R⁶, -S(O)R⁵, -SO₂R⁵, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, e heterociclilalquil;

R¹⁰ é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C10 alquil, C2-C10 alquenil, C2-Cio alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-Cio cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heterociclil parcialmente insaturado -NR⁴SO2R⁵ -SO2NR^sR⁴, C(O)R®, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁴C(0)OR^S, -NR⁴C(O)R⁶, C(O)NR⁴R^e, -NR⁴R^s, -NR⁴C (0)NR⁴R^s, -0R⁶, -S(0)R⁵, -SO2R^s ou SR^s, onde o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil, ou heterociclil parcialmente insaturado é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, C1-C10 alquil, C2-Ci0 alquenil, C2-Cio alquinil, C3~C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR⁴SO2R⁵, -SO²NR^sR⁴, -C(O)R⁵, - C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴C(O)CR^ê, -c(o)nr⁴r⁶, -NR⁴R^s, -NR⁴C(0)NR⁴R^s, NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶, -OR⁶, -S(O)R^s, -SO₂R^s, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, e

6/86 heterociclilalquil, em que g é 1 a 3 e cada R¹⁰ pode ser o mesmo ou diferente;

ou um ou mais dos referidos grupos R¹⁰ podem ser independentemente unidos aos átomos aos quais eles são ligados para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, S02 e NR⁶, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-Ci0 alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C₂-C₁₀ alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR⁶R⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 adjacentes ou dois

os referidos grupos R⁸ e R⁹ podem ser ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes;

W e V são independentemente selecionados do grupo que

7/86 consiste em CR⁷R^S, CR⁸R⁹, O, NR⁶, S, SO e SO₂;

Y ê selecionado do grupo que consiste em S, SO, SO₂, CR⁷CR⁸ e CR^eR⁹, desde que:

quando W for 0, NR⁶, S, SO ou SO₂, então V é CR⁸R⁹, e quando V for O, NR⁶, S, SO ou S0₂, então W e Y são cada um CR⁸R⁹;

R⁴ é H ou Ci-6 alquil ;

R^s é trif luormetil, Cx-C₁₀ alquil, C3-C10 cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, ou heterociclo parcialmente insaturado, onde o referido alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, e heterociclilalquil ê opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, C1-C10 alquil, C₂-Cio alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3~C₁₀ cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR⁶, NR⁴R⁶, SR⁶, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil;

R⁶, R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, trifluormetil, C1-C10 alquil, (CH₂) o-íCj-Cio cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, onde o referido alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, e heterociclilalquil é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em

8/8S oxo, halogênio, Ci-Ci₀ alquil, C₂-Cio alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C₃-C₁₀ cicloalquil, C₃-C₁₀ cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR⁶, NR⁶R⁸, SR⁶, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil;

R⁷ ê hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-Cio alquil, C2”Ció alquenil, C2-Cio alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heterociclo parcialmente insaturado, - NR⁴SO2R⁵ -SO2NR⁶R⁴, C£0)R⁶, -C(0)0R^s, -OC(O)R®, NR⁴C(0)OR⁵, -NR⁴CÍO)R⁶, C(0)NR⁴R^s, -NR⁴R^s, -NR⁴C(0)NR⁴R^s, -0R⁶, -S(O)R⁵, -SO2R⁵, OU

SR⁶, onde o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril heterociclil e heterociclil parcialmente insaturado é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, C1-C10 alquil, C2-Clo alquenil, C2-C10 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR⁴SO2R⁵, -SO²NR⁶R⁴, -C(O)R⁶, - C(0)0R⁶, -OC(O)R⁶, NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴C(O)CR^s, -C(0)NR⁴R®, -NR⁴R⁶, -NR⁴C(0)NR⁴R^s, NR⁴C(NCN)NR⁴R⁶, -0R®, -S(O)R⁵, -SO₂R⁵, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil;

ou R⁴ e R⁶, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO,

9/86

SO₂ e NR⁶, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-Cio alquil, C₂ ^— alqueml, Ca-Cio alquinil, cicloalquxl, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR^S, NR⁶R⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterocicl.il, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos O adjacente ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁶ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, S02 e NR⁶, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C10 alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, C₃-Cio cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR^S, NR⁶R⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO,

10/86

SO₂ e NR⁶, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-Cio alquil, C₂-Cio alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C3-C10 cicloalquil, C₃-C₁₀ cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR⁶R⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil; desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁸ e R⁹, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, SO2 e NR⁶, em que cada carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C₁₀ alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C_lo cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR⁶R⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de O adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁶ e R¹⁰, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em 0, S, SO,

11/86

SO₂ e NR^S, em que cada carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-Ci₀ alquil, C₂-C_i0 alquenil, C₂-Cio alquinil, C3-C10 cicloalqu.il, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, 0R⁸, NR⁶R⁸, SR®, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁸ e R¹⁰, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel aicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, SO₂ e NR®, em que cada carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do halogênio, Ci-C₁₀ alquil, C2-C10 alquenil, C2-C10 alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR^êR⁸, SR^s, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 adjacentes ou dois átomos de S adjacentes.

Ά invenção também pode ser dirigida a pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente ativos, e sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula geral I. Métodos de fabricação dos compostos de Fórmula I também são descritos.

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Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece compostos que inibem a atividade de receptores de tirosina quinases do tipo I, tais como EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, VEGFR2, Flt3 e FGFR, compreendendo compostos de Fórmula I.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por receptores de tirosina quinases do tipo I que compreende a administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento passível de divagem in vivo deste.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de inibição da produção de receptor de quinases do tipo I que compreende a administração a um animal de sangue quente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou prómedicamento passível de clivagem in vivo deste.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de fornecimento de efeito inibitório de receptor de quinase do tipo I compreendendo a administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento passível de clivagem in vivo deste.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o tratamento ou prevenção uma condição mediada por receptor de quinase do tipo I, que compreende a administração de uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou evitar a referida condição mediada por receptor de quinase do tipo I ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido

13/86 composto, a um humano ou animal que dele necessite, em que o referido composto é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento passível de clivagem in vivo deste. A condição mediada por receptor de quinase do tipo I que pode ser tratada de acordo com os métodos dessa invenção inclui distúrbios hiperproliferativos, tais como câncer da cabeça e pescoço, pulmão, mama, cólon, ovário, bexiga, estômago, rim, pele, pâncreas, leucemias, linfomas, esôfago, útero ou próstata, dentre outros tipos de distúrbios hiperproliferativos.

Os compostos de Fórmula I podem ser usados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos.

A invenção também se relaciona às composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um agente selecionado de compostos de Fórmula I ou um prómedicamento farmaceuticamente aceitável, um metabólito farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável destes.

Vantagens adicionais e características inéditas dessa invenção serão apresentadas, em parte, na descrição a seguir e, em parte, tornar-se-ão aparentes para aqueles com habilidade na técnica mediante exame da especificação a seguir, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser percebidas e alcançadas através da instrumentalização, combinações, composições e métodos particularmente ressaltados nas reivindicações em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os desenhos em anexo, que são aqui incorporados e

14/86 formam parte da especificação, ilustram modalidades não limitantes da presente invenção e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção.

Nas Figuras:

A Figura	1 mostra um	esquema	de	reação	para	a
preparação de	imino amidinas.
A Figura	2 mostra outro	esquema	de	reaçao	para	a
preparação de	imino amidinas.
A Figura	3 mostra outro	esquema	de	reação	para	a
preparação de	imino amidinas.
A Figura	4 mostra outro	esquema	de	reação	para	a
preparação de	imino amidinas.
A Figura	5 mostra um	esquema	de	reação	para	a
preparação de	oxazolinas.
A Figura	6 mostra outro	esquema	de	reação	para	a

preparação de oxazolinas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos de Fórmula I da invenção são úteis para a inibição de receptores de tirosina quinases do tipo I, tais como EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 e FGFR. Os compostos de Fórmula I também podem ser úteis como inibidores de serina, treonina e quinases de especificidade dupla tais como Raf, MEK e p38. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição da via de sinalização de receptores de tirosina quinases do tipo I e serina, treonina e das vias de quinase de especificidade dupla. Em geral, a invenção se relaciona aos compostos da Fórmula geral I:

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NR¹R²

em que A é ligado a pelo menos um dos carbonos nas posições 5, 6, 7 ou 8 do anel bicíclico e em que o anel bicíclico é substituído por zero, um ou dois grupos R³ independentes;

X ê N, CH, CF ou C-CN;

A é Q ou Z;

R¹ é uma porção aril ou heteroaril substituída ou não substituída, monocíclica ou bicíclica;

R² é H ou um Ci_8 alquil substituído ou não substituído;

R³ ê hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-Cio alquil, C2-Cio alquenil, C2-Ci0 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, heterociclilalquil, -NR⁴S02R⁵ -SO₂NR^sR⁴, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R^S, NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴C(O)R^s, -C(O)NR⁴R⁶, NR⁴R⁶, -NR⁴C (O)NR⁴R⁶, -0R⁶, -S(O)R^s, -SO2R⁵, ou SR⁶, onde o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, e heterociclilalquil é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, C1-C10

16/86 alquil, C₂-Cio alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C₃-C₁₀ cicloalquil,

C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR⁴SO2R^s, -SO2NR⁶R⁴, C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R^S, -NR⁴C(0)OR⁵, -NR⁴C(0)CR^s, 5 C(O)NR⁴R⁶, -NR⁴R⁶, -NR⁴C (O)NR⁴R⁶, -NR⁴C (NCN) NR⁴R⁶, -OR⁶, S(O)R⁵, -SO₂R⁵, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, e heterociclilalquil;

R¹⁰ é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Cx-Cio alquil, C2-Cio alquenil, C2-C10 alquinil, C3-Ci0 cicloalquil, 10 C3-Cio cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heterociclil parcialmente insaturado -nr⁴SO2R^s -SO2NR⁶r⁴, C(O)R⁵, -C(O)OR^S, -OC(O)R⁶, NR⁴C(O)OR^s, -NR⁴C(0)R®, C(O)NR⁴R⁶, -NR⁴R^s, -NR⁴C(O)NR⁴R⁶, -or⁶, -S(O)R⁵, -SO2R⁵ ou SR^s, 15 onde o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil, ou heterociclil parcialmente insaturado é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, Ci-Ci0 alquil, C2-C10 alquenil, 20 C2-Cio alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-Ci0 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR⁴SO2R^s, -SO²NR^sR⁴, -C(O)R⁶, - C(O)OR⁸, -OC(O)R^S, NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴C(O)CR⁶, -C(O)NR⁴R⁶, -nr⁴r⁶, -nr⁴c(o)nr⁴r⁶, NR⁴C (NCN) NR⁴R⁶, -OR⁶, -S(O)R⁵, -SO₂R⁵, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, e heterociclilalquil, em que g é 1 a 3 e cada R¹⁰ pode ser o mesmo ou diferente;

ou um ou mais dos referidos grupos R¹⁰ podem ser independentemente juntos com os átomos aos quais eles são 30 ligados para completar um anel cicloalquil ou um anel

17/86 heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, SO₂ e NR®, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-Cio alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C₂-Cio alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR®, NR⁶R®, SR^s, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de O adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

R^e

em que, quando R^s = H, então Z ainda inclui

e em que Z inclui um ou mais grupos R® ou R⁹, em que os referidos grupos R⁸ e R⁹ podem ser ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes;

W e V são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR⁷R®, CR^eR⁹, O, NR⁶, S, SO e SO₂, e Y é selecionado do grupo que consiste em S, SO, SO₂, CR⁷CR⁸ e CR⁸R⁹, desde que quando W for O, NR⁶, S, SO ou SO₂, então V é CR®R⁹, e quando V for 0, NR⁶, S, SO ou S0₂, então W e Y são

18/86 cada um CR^SR⁹;

R⁴ é H ou Ci-6 alquil;

R^s é trifluormetil, C!-C₁₀ alquil, C₃-C_i0 cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, ou heterociclo parcialmente insaturado, onde o referido alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, e heterociclilalquil é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, Ci-Cio alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C2-C₁₀ alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, C₃-Ci₀ cicloalquilalquil, ciano, nitro, OR⁶, NR⁴R⁶, SR⁶, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil e heterociclilalquil;

R^s, R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, trif luormetil, Cj.-Ci₀ alquil, (CH₂)_o-4 C₃-Ci₀ cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, onde o referido alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado, e heterociclilalquil é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, Ci-Cio alquil, C₂-C₁₀ alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C3-C10 cicloalquil, C₃-Ci₀ cicloalquilalquil, ciano, nitro, 0R⁶, NR^SR⁸, SR⁶, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente

19/86 insaturado e heterociclilalquil;

R⁷ é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-Cio alquil, C2-C10 alquenil, C2-Ci0 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heterociclo parcialmente insaturado, -NR⁴SO2R⁵ -SO2NR®R⁴, C(0)R®, -C(O)OR⁶, -OC(O)R®, -NR⁴C(O)OR^S, -NR⁴C(O)R®, CÍO)NR⁴R⁶, -NR⁴R^ê, -NR⁴C(O)NR⁴R⁶, -0R®, -S(O)R⁵, -SO2R^s ou SR®, onde o referido alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril heterociclil, e heterociclil parcialmente insaturado é opcionalmente substituído com um a cinco grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, Ci-Cio alquil, C2-C10 alquenil, C2-Ci0 alquinil, C3-C10 cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -NR⁴SO2R⁵, -S02NR⁶R⁴, -C(O)R⁶, -C(0)0R⁶, -0C(0)R⁶, NR⁴C(O)OR^S, -NR⁴C(O)CR⁶, -C(0)NR⁴R^s, -NR⁴R^s, -NR⁴C(0)NR⁴R®, NR⁴C (NCN)NR⁴R⁶, -0R⁶, -S(O)R^s, -SO2R^s, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil;

ou R⁴ e R^s, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em 0, S, S0, S0₂ e NR®, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C10 alquil, C₂-C₁₀ alquenil, C₂-Cio alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil.

20/86 difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR8, NR6R8, SR6, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de o adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁶ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, SO2 e NR⁶, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C10 alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C_z-Cio alquinil, C₃-Cio cicloalquil, C₃-Ci₀ cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR^SR⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de O adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, SO2 e NR⁶, em que cada carbono do anel é opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Cj-Cio alquil, C2-C₁₀ alquenil, C₂-Cio alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, C₃-C_xo cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi,

21/86 azido, aril, OR⁸, NR^SR⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil; desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 adjacentes ou dois átomos de 5 S adjacentes;

ou R⁸ e R⁹, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais 10 selecionados do grupo que consiste em 0, S, SO, S02 e NR⁶, em que cada carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-Ci0 alquil, C₂-Cio alquenil, C₂-Ci₀ alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, 15 C3-C10 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR^SR⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de O 20 adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁶ e R¹⁰, juntamente com os átomos aos quais estão anexados podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos 25 adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO, S02 e NR⁶, em que cada carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C10 alquil, C2-Ci₀ alquenil, C₂-C₁₀ alquinil, 30 C3-C10 cicloalquil, C₃-C_lo cicloalquilalquil, ciano, nitro,

22/86 trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR^SR⁸, SR⁶, héteroaril, arilalquil, heteroarilalquil, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha 5 dois átomos de O adjacentes ou dois átomos de S adjacentes;

ou R⁸ e R^x0, juntamente com os átomos aos quais estão anexados, podem ser independentemente unidos para completar um anel cicloalquil ou um anel heterocicloalquil de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos 10 adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S, SO,

S0₂ e NR⁶, em que cada carbono do anel pode ser opcionalmente substituído com um a três grupos independentemente selecionados do halogênio, Ci-Cio alquil, C₂-Ci₀ alquenil, C₂-C₁₀ alquinil, C₃-Ci₀ cicloalquil, C₃-Ci₀ 15 cicloalquilalquil, ciano, nitro, trifluormetil, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, aril, OR⁸, NR^SR⁸, SR⁶, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil,, heterociclil, heterociclil parcialmente insaturado e heterociclilalquil, desde que o referido anel não contenha dois átomos de 0 20 adjacentes ou dois átomos de S adjacentes.

O termo alquil, como aqui usado, se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquil pode ser opcionalmente substituído 25 independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquil incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, butil, isobutil, secbutil, terc-butil, pentil, isopentil, terc-pentil, hexil, isohexil, e semelhantes.

Alquileno significa um radical hidrocarboneto

23/86 divalente saturado linear ou ramificado de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2metilpropileno, pentileno, e semelhantes.

O termo alquenil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenil, propenil, e semelhantes, em que o radical alquenil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais 10 substituintes aqui descritos, e inclui radicais com orientações cis e trans ou, alternativamente, orientações E e Z.

O termo alquenileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a 15 doze carbonos, contendo pelo menos uma ligação dupla, em que o radical alquenileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Exemplos incluem, sem limitação, etenileno, propenileno, e semelhantes.

O termo alquinil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, sem limitação, etinil, propinil, e semelhantes, em que o radical alquinil pode ser 25 opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

termo alquinileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, de dois a doze carbonos, contendo pelo menos uma ligação tripla, em 30 que o radical alquinileno pode ser opcionalmente

24/86 substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

termo alil se refere a um radical com a fórmula RC=CHCHR, em que R é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ou qualquer substituinte como aqui definido, em que o alil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

termo cicloalquil se refere um radical hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado, com três a doze átomos de carbono, em que o cicloalquil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo cicloalquil ainda inclui estruturas cicloalquil bicíclicas e tricíclicas, em que as estruturas bicíclicas e tricíclicas podem incluir um cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado fundido a um cicloalquil saturado ou parcialmente insaturado ou um heterocicloalquil ou um anel aril ou heteroaril. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, adamantil, norboranos, e semelhantes.

O termo heteroalquil se refere um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou

5 ramificada, de um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroátomo selecionado entre N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (ou seja, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroalquil pode ser opcionalmente

25/86 substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. 0 termo heteroalquil engloba radicais alcoxi e heteroalcoxi.

O termo heterocicloalquil se refere a um radical cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel, no qual pelo menos um átomo do anel é um heteroãtomo selecionado entre nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, em que um ou mais átomos de anel pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituinte descrito abaixo. 0 radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroãtomo. Heterocicloalquil também inclui radicais nos quais radicais heterociclo são fundidos a anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos de anéis heterocicloalquil incluem, sem limitação, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiranil, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, ftalimida, e derivados destes.

termo heteroalqueníl se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, de três a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenil, propenil, e semelhantes, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroãtomo selecionado entre N, O ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroãtomo (ou seja, o heteroãtomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroalqueníl pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais com orientações cis e

26/86 trans ou, alternativamente, orientações E e Z.

O termo heteroalquinil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de três a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, sem limitação, etinil, propinil, e semelhantes, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroátomo selecionado entre N, O ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (ou seja, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroalquinil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

O termo heteroalil se refere aos radicais com- a fórmula RC=CHCHR, em que R ê alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril ou qualquer substituinte como aqui definido, em que pelo menos um dos átomos de carbono é trocado por um heteroátomo selecionado entre N, O ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (ou seja, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do

radical). 0 heteroalil	pode	ser opcionalmente substituído
independentemente com	um	ou mais	substituintes aqui
descritos.
Aril significa	a	radical	de hidrocarboneto

monocíclico aromático monovalente, de 6 a 10 átomos de anel, ou a hidrocarboneto policíclico aromático, opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Mais especificamente, o termo aril inclui, sem limitação, fenil, 1-naftil, 2-naftil e

27/86 derivados destes.

Heteroaril significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anel óu um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroãtomos do anel selecionados entre N, O ou S, os átomos de anel restantes sendo C. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Exemplos incluem, sem limitação, furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, quinolil, benzopiranil, tiazolil, e derivados destes.

O termo halo representa flúor, cloro, brorno ou iodo. Da mesma forma, o termo halogênio se refere um substituinte de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Em geral, as várias porções ou grupos funcionais dos compostos de Fórmula I podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para as finalidades dessa invenção incluem, sem limitação, halo, alquil, alil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalil, heteroalquenil, heteroalquinil, alcoxi, heteroalcoxi, G_n-cicloalquil, G_n-heterocicloalquil, G_n~ OR, Gn^-NO2, Gn“CN, Gn-CO2R, G^fC—0)R, Gn~O(C=O)R, Gn~O~ alquil, Gn-0Ar, Gn™SH, Gn-SR, G^-SOR, Gn~SO2R, Gn~S”Ar, G„~ SOAr, Gn-SO2Ar, aril, heteroaril, Gn-Ar, Gn-(C=O)NR²R³, GnNR²R³, Gn-NR(C=O)R, Gn-SO², NR²R³, PO3H₂ e SO₃H₂, em que G é alquileno tendo de 1 a 4 carbonos, ou alquenileno ou alquinileno, cada um tendo de 2 a 4 carbonos, onde o referido alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser substituído ou não substituído; n é zero ou 1; R¹, R² e R³ são independentemente alquil, alil, alquenil, alquinil,

28/86 heteroalquil, heteroalil, heteroalquenil, heteroalquinil, alcoxi, heteroalcoxi, G_n-cicloalquil ou G_nhetcrocicloalquil; e Ar é aril ou heteroaril, onde o referido alquil, alil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalil, heteroalquenil, heteroalquinil, alcoxi, heteroalcoxi, G_n-cicloalquil, G_n-heterocicloalquil, Ar, R¹, R² e R³ podem ainda ser substituídos ou não substituídos.

Os compostos dessa invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos, e tais compostos podem ser produzidos como (R) ou (S)-estereoisômeros individuais ou como misturas destes. A menos que indicado de forma diferente, a descrição ou denominação de um composto em particular na especificação e nas reivindicações visa incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou de outro tipo, destes. Conseqüentemente, essa invenção também inclui compostos de racematos e enantiômeros resolvidos e diastereômeros da Fórmula X. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (veja a discussão no Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4^a edição, J. March, John Wiley e Sons, Nova York, 1992).

Além dos compostos da Fórmula I, a invenção também inclui solvatos, pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos farmaceuticamente ativos e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

O termo solvato se refere a um agregado de uma molécula com uma ou 20 mais moléculas de solvente.

Um pró medicamento farmaceuticamente aceitável é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado ou em um sal

29/86 farmaceuticamente aceitável de tal composto.

Um metabólito farmaceuticamente aceitável é um produto farmacologicamente ativo produzido através de metabolismo no corpo de um composto especificado ou de um sal deste. Metabólitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica e suas atividades determinadas usando testes, tais como aqueles aqui descritos.

Pró-medicamentos e metabólitos ativos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica. Várias formas de pró-medicamentos são conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-medicamentos, veja, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e cols. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Darsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 Design and Application of Prodrugs, por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e cols., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e cols., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal que retém a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável. Um composto da invenção pode possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, suficientemente básicos, ou ambos, e consequentemente reagem com qualquer uma entre diversas bases inorgânicas ou

30/86 orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um mineral ou um ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, inaleatos, Butin-1,4dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, tosilatos, besilatos, acetato e mandelatos.

Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidil, como

31/86 ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfahidroxi, como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou semelhantes.

Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal terroso alcalino, ou semelhantes. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, sem limitação, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

Os compostos da invenção podem ser preparados usando as vias de reação e esquemas de síntese descritas abaixo, empregando as metodologias disponíveis na técnica usando materiais de partida que são prontamente disponíveis.

Aspectos Terapêuticos da Invenção

Quantidade terapeuticamente eficazes dos compostos da invenção podem ser usadas para o tratamento de doenças mediadas por modulação ou regulação de receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla. Uma quantidade eficaz visa significar aquela quantidade de composto que, quando

32/86 administrada a um mamífero que necessite de tal tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento para uma doença mediada pela atividade de um ou mais receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla. Dessa forma, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado de Fórmula I ou um sal, metabólito ativo ou pró-medicamento deste, é uma quantidade suficiente para modular, regular ou inibir a atividade de um ou mais receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla, de forma que uma condição de doença que é mediada por aquela atividade é reduzida ou aliviada.

A quantidade de certo agente que corresponderá a esta quantidade irá variar, dependendo de fatores tais como o composto em particular, a condição de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero que necessita de tratamento, mas, no entanto, pode ser rotineiramente determinada por aqueles com habilidade na técnica. Tratamento significa pelo menos a melhora de uma condição de doença em um mamífero, como um humano, que é afetado, pelo menos em parte, pela atividade de um ou mais receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla, e inclui, sem limitação, a prevenção da ocorrência da condição de doença em um mamífero, particularmente quando o mamífero é se encontra predisposto a ter a condição de doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; modulação e/ou inibição da condição de doença; e/ou alívio da condição de doença.

33/86

A fim de usar um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento passível de divagem in vivo deste, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos, incluindo humanos, ele normalmente é formulado de acordo com a prática farmacêutica padronizada como uma composição farmacêutica. De acordo com esse aspecto da invenção, ê fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento passível de divagem in vivo deste, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, losangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos passíveis de dispersão, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução estéril aquosa ou oleosa para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). Por exemplo, composições destinadas ao uso oral podem conter um ou mais ou more agentes corantes, edulcorantes, flavorizantes e/ou conservantes.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo,

34/86 diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes ligantes como, por exemplo, amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como etil ou propil p-hidroxibenzoato, e antioxidantes, como ácido ascórbico. Formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas, tanto para modificar sua desintegração e a subsequente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, quanto para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em ambos os casos, usando agentes de revestimento e procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.

Composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas duras de gelatina, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolin, ou como cápsulas macias de gelatina, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma de pó fino juntamente com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou umidificantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxetileno) ou produtos de condensação de óxido de

35/86 etileno com âlcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (como, por exemplo, etil ou propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (como, por exemplo, ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes edulcorantes (tais como, sacarose, sacarina ou aspartame).

Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (como, por exemplo, óleo de aráquis, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de amendoim) ou em um óleo mineral (como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante tais como cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo juntamente com um agente de dispersão ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e

36/86

110 agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adie 1.01131.8/ tcL3-S como agentes edulcorantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como azeite de oliva ou óleo de aráquis, ou a óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tais como goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, tais como grão de soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, sorbitano monooleato) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno como, por exemplo, polioxietileno sorbitano monooleato. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, flavorizantes e conservantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente emoliente, conservante, flavorizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa estéril injetável, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão apropriados, que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um

37/86

111 diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.

Formulações de supositório podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado, que seja sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e irá, portanto, derreter no reto para liberar o medicamento. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Formulações tópicas, tais como cremes, pomadas, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas formulando-se o ingrediente ativo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.

Composições para administração por insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas com diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou bem menos, e o próprio pó compreendendo tanto o ingrediente ativo isoladamente quanto diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis como, por exemplo, lactose. O pó para insuflação ê então convenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para uso com um dispositivo turbo-inalador, tal como é usado para insuflação do agente conhecido de cromoglicato de sódio.

Composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional configurado para dispensar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotícuias sólidas ou liquidas finamente

38/86 divididas. Propelentes convencionais de aerossol, tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente configurado para dispensar uma quantidade metrificada de ingrediente ativo.

Para mais informações sobre formulações, consulte o Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente da Junta Editorial), Pergamon Press, 1990.

A quantidade de um composto dessa invenção que ê combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá necessariamente variar, dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a humanos pode conter, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. Formas de dosagem unitária conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informações sobre as vias de administração e regimes de dosagem, consulte o Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente da Junta Editorial), Pergamon Press, 1990.

O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto de Fórmula I irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade das condições, da idade e sexo do animal ou do paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.

39/86

4-15

Embora os compostos de Fórmula I sejam primariamente úteis como agentes terapêuticos para uso em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles também são úteis sempre que for necessário controlar receptores de tirosina quinases do tipo I e/ou serina, treonina e/ou quinases de especificidade dupla. Dessa forma, eles são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa por novos agentes farmacológicos.

A atividade dos compostos dessa invenção pode ser testada para receptores de tirosina quinases do tipo I inibição e/ou de serina, de treonina e/ou de quinases de especificidade dupla in vitro, in vivo, ou em uma linha de células. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de quinase. Ensaios in vitro alternativos quantificam a habilidade do inibidor para se ligar a quinases e pode ser medida tanto por rotulagem radioativa do inibidor, antes da ligação, isolando-se o complexo inibidor/quinase e determinando-se a quantidade de rótulo radioativo ligado ou executando-se um experimento de competição em que novos inibidores são incubados com radioligantes conhecidos. Esses e outros ensaios úteis in vitro e de cultura de células são bem conhecidos por aqueles com habilidade na técnica.

Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com certo grau de particularidade, deve-se entender que a presente revelação foi feita apenas como exemplo, e que numerosas alterações na combinação e arranjo de partes podem ser utilizadas por aqueles com habilidade na técnica, sem se afastar do espírito e escopo da invenção, como

40/86 reivindicada posteriormente.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

Ensaios Enzimáticos de EGFR/ErbB2

Placas de 96 poços Thermo LabSystems Immulon 4HBX são revestidas por incubação de um dia para o outro em temperatura ambiente com 100 μΐ por poço de 0,25 mg/ml de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) em PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato). O excesso de PGT é removido por aspiração, e a placa é lavada três vezes com tampão de lavagem (Tween 20 0,1% em PBS). Ά reação de quinase é realizada em 100 μΐ de 50 mM HEPES (pH 7.3) contendo 125 mM cloreto de sódio, 24 mM cloreto de magnésio, 0,1 mM ortovanadato de sódio, 15 pM ATP (trifosfato de adenosina) e 0,3 unidades/ml de EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico) (BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA). O composto em DMSO Çdimetilsulfoxido) é adicionado para gerar uma concentração final de DMSO de cerca de 1%. A fosforilação é iniciada pela adição de ATP e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente. A reação de quinase é terminada por aspiração da mistura de reação e subsequente lavagem com tampão de lavagem (veja acima). PGT fosforilado é detectado por incubação com 100 μΐ por poço de anticorpo antifosfotirosina PY20 conjugado a HRP (Zymed Laboratories, Inc., South San Francisco, CA) diluído até 0,2 /zg/ml em BSA 3% e Tween 20 0,05% em PBS. 0 anticorpo é removido por aspiração, e a placa é lavada com tampão de lavagem. 0 sinal colorimétrico é desenvolvido pela adição de 100 μΐ por poço de Substrato de Peroxidase de Micropoço TMB (Kirkegaard e Perry, Gaithersburg, MD), e interrompido pela

41/86

11Ó adição de 100 μΐ por poço de 1 M ácido fosfórico. Fosfotirosina é medida por absorbância a 450 nm.

A quinase ErbB2 é como acima usando 250 ng/ml de domínio intracelular de erbB2 no lugar de EGFR. 0 domínio intracelular da tirosina quinase ErbB2 (aminoácidos 691 1.255) ê expresso como uma proteína his-tagged em Baculovírus e purificado por quelação com níquel, troca iônica e cromatografia por exclusão de tamanho.

Os compostos da presente invenção têm IC₅₀s de menos do que 1 nM a 50 mM.

EXEMPLOS PREPARATIVOS

Uma ilustração da preparação de compostos da presente invenção ê mostrada nas Figuras 1-6.

A Figura 1 ilustra a síntese de compostos de imino arrddina da presente invenção. Hidrazonas (3) podem ser preparadas por métodos padronizados de condensação do aldeído (1) com hidrazina (2). Isso pode ser obtido em uma gama de solventes orgânicos. Preferivelmente, a condensação é realizada em um sistema de solvente misto de DCM e IPA. Os acoplamentos para formar imino amidinas (5) podem ser obtidos pelo aquecimento de hidrazona (3) em uma mistura de solvente de THF e IPA a cerca de 50°C na presença de um imidato (4).

A Figura 2 ilustra uma síntese alternativa de compostos de imino amidina da presente invenção. Nessa via, uma amida (6) é tratada com POC1₃ em um solvente orgânico adequado como benzeno ou DCM para formar o intermediário cloreto de imidoxl. Hidrazona (3) é então adicionada a essa mistura para gerar a imino amidina desejada (5) . Esse acoplamento pode necessitar de temperaturas ligeiramente

42/86 elevadas (45 a 90°C).

As Figuras 3 e 4 a síntese de compostos de imino amidina da presente invenção, na qual uma imino amidina (7) é preparada e então condensada com aldeído (1) . Na Figura 3, imino amidina (7) pode ser preparada por acoplamento de hidrazina (2) com imidato (4) em um solvente orgânico adequado. A imino amidina resultante (7) pode então ser condensada com aldeído (1) em um solvente orgânico adequado, como THF e IPA ou EtOH, em temperatura ambiente ou temperatura ligeiramente elevada (45 a 90°C) para fornecer a imino amidina desejada (5) . Na Figura 4, imino amidina (7) pode ser preparada por acoplamento de hidrazina (2) com tioimidato (8) em um solvente orgânico adequado. Como na Figura 3, a imino amidina resultante (7) pode então ser condensada com aldeído (1) em um solvente orgânico adequado, como THF e IPA ou EtOH, em temperatura ambiente ou temperatura ligeiramente elevada (45 a 90°C) para gerar a imino amidina desejada (5) .

Compostos de oxazolina de fórmula I podem ser preparados como esquematizado na Figura 5. Anilina (9) pode ser condensada com tioCDl em um solvente orgânico adequado como, por exemplo, uma mistura de THF e DCE. O intermediário resultante não é isolado, mas sim tratado in si tu com amino álcool (10) . A reação de adição pode ser feita em temperatura ambiente ou em temperaturas ligeiramente elevadas (45 a 90°C) . Geralmente, a tiouréia resultante (11) pode ser isolada e levada a diante sem purificação. A oxazolina desejada (12) pode ser preparada a partir de tiouréia (11) por uma de várias vias esquematizadas na Figura 5. A tiouréia (11) pode ser

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11γ tratada com cloreto de tosila e NaOH em uma mistura de THF e água em temperatura ambiente. Alternativamente, a tiouréia (11) pode ser tratada com diversos carbodiimidatos, tais como um EDCI, DCC, DCI em solventes orgânicos adequados, tais como THF, DMF, DCM ou DCE em temperatura ambiente ou temperaturas ligeiramente elevadas (45 a 90°C).

A Figura 6 ilustra uma abordagem alternativa para os compostos de oxazolina da presente invenção. Anilina (9) pode ser acoplada com difenil N-cianocarbonimidato (13) com ou sem uma base, como NaH ou Et₃N, em solventes orgânicos, tais como DMF, MeCN, dioxana, piridina, IPA ou DCM em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas (45 a 120°C) para gerar ciano isouréia (14) . Preferivelmente, ciano isouréia (14) é formada por acoplamento de anilina (9) e difenil N-cianocarbonimidato (13) em uma mistura de THF/DCE/tBuOH a 80-90°C. Oxazolina (12) pode ser preparada por acoplamento de amino álcool (10) e ciano isouréia (14) em diversos solventes orgânicos, incluindo THF e IPA.

Preferivelmente,	o acoplamento de (10) e (14) é obtido em
uma mistura	de	THF e IPA em temperaturas elevadas (45	a
120°C).
A fim	de	ilustrar a invenção, são incluídos	os

exemplos seguintes. No entanto, deve-se entender que esses exemplos não limitam a invenção e se destinam apenas a sugerir um método de prática da invenção. Aqueles com habilidade na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser rapidamente adaptadas para preparar vários outros análogos de quinazolina da invenção, e métodos alternativos para a preparação dos compostos dessa

44/86 invenção considerados como estando dentro do escopo dessa

invenção. Por	exemplo,	a	síntese de	compostos	não
exemplificados	de acordo	com	a invenção pode ser realizada
de forma bem	sucedida	por	modificações	evidentes	para
aqueles com habilidade	na	técnica, por	exemplo,	pela

proteção apropriada de grupos intervenientes, pela utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica, além daqueles descritos e/ou pela realização de modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui reveladas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparação de outros compostos da invenção.

EXEMPLOS

Nos exemplos descritos abaixo, a menos que indicado de forma diferente, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional, a menos que indicado de forma diferente.

As reações descritas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que estabelecido de forma diferente) em solventes anidros, e os frascos reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Os objetos de vidro foram secos no forno e/ou secos por aquecimento.

A cromatografia de coluna foi feita em um sistema

45/86

Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) com uma coluna de gel de sílica ou em um cartucho de sílica SepPak (Waters).

Os espectros ¹H-NMR foram gravados em um instrumento Varian operando em 400 MHz. Os espectros ^XH-NMR foram obtidos como soluções CDC1₃ (registrado em ppm), usando clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Outros solventes de NMR foram usados, como necessário. Quando são registrados multiplicidades de picos, são usadas as seguintes abreviações: s (isolada), d (par), t (triplet), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupla de pares), dt (dupla de tercetos).

Exemplo 1

Preparação de (E)-2-metoxi-N-((4-(3-metil-4-fenoxifenil amino)quinazolina-6 - il)metilenoamino)acetamidina

Etapa A: (6-Hidrazonometilquinazolina-4-il)-(3-metil4-fenoxifenil)amina é preparada pela adição de hidrazina (50 mg, 1,00 mmol) a uma solução de 4-(3-metil-4fenoxifenilamino)-quinazolina-6-carbaldeído (250 mg, 0,70 mmol) em uma mistura 1:1 de DCM:IPA (6 ml). Após agitação em temperatura ambiente por 4 horas, hidrazina e solvente em excesso são removidos sob pressão reduzida para gerar a hidrazona desejada como um sólido marrom que é transferido sem purificação.

Etapa B: (E)-2-Metoxi-N-((4-(3-metil-4-fenoxifenil amino)quinazolina-6-il)metilenoamino)acetamidina é

46/86 preparada pela adição de (6-hidrazonometilquinazolina-4il)-(3-metil-4-fenoxifenil)amina (30 mg, 0,081 mmol) a uma mistura agitada de Et₃N (20 mg, 0,19 mmol) e metil éster de ácido 2-metoxiacetimídico (20 mg, 0,20 mmol) em uma mistura 1:1 de DCM:IPA (4 ml). Após agitação da mistura de reação a 50°C por 1 hora, ela é resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Concentração e purificação por cromatografia em coluna (10:8:1 EtOAc:Hexanos:MeOH) fornecem o produto desejado (16 mg, 45%) . MS ESI ( + ) m/z

441	(M+l)	detectado		NMR	(400	mHz,	CD30D) δ	8,64	(s,
1H) ,	8,49	(s,	1H) ,	8,41	(m,	2H) ,	7,76	(d,	1H) ,	7,63	(d,
1H) ,	7,55	(dd,	1H) ,	7,32	(m,	2H) ,	7, 05	(m,	1H) ,	6,93	(m,
3H) ,	4,13	(s,	2H) ,	3,45	(s,	3H) ,	3,41	(s,	1H) ,	2,24	(s,

3H) .

Os compostos seguintes (Exemplos 2-5) são preparados como descrito no Exemplo 1 usando o quinazolina-6-aldeído, hidrazina e imidato apropriados.

Exemplo 2

(E) -2-Metoxi-N-xnetil-N- ((4- (3-metil-4-fenoxifenilamino) quinazolina-6-il)metilenoamino)acetamidina

	MS APCI	(+) m/z 455	(M+l) detectado; XH NMR (400 mHz,
CD3OD) δ 8,	48	(s,	1H) , 8,	23 (s, 1H), 8,26 (d,	1H), 7,91	(s,
1H) ,	7, 77	(d,	1H)	, 7,64	(d, 1H) , 7,54 (dd,	1H), 7,32	(m,
2H) ,	7,05	(m.	1H)	, 6, 94	(m, 3H) , 4,55 (s,	2H) , 3,72	(m.
1H) ,	3,54	(s,	3H) ,	2,25 (	S, 3H), 2,15 (s, 3H)

Exemplo 3

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(Ε)-Ν- ((4- (4-(3-fluorbenziloxi)-3-clorofenilamino) quinazolina-6-il)metilenoamino) -2-metoxiacetamidina

MS APCI (+) m/z 493, 495 (M+l, padrão Cl) detectado;

’Ή NMR (400 mHz, DMSO-D6) δ 8,75	(s,	1H) ,	8,59	(s,	1H) ,
8,46	(d, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,	8,03	(d,	1H) ,	7,76	(m,	2H) ,
7,47	(m, 1H) , 7,31 (m, 3H) ,	7,19	(m,	1H) ,	5,27	(s,	2H) ,
4,02	(s, 2H), 3,34 (m, 4H).

Exemplo 4

(E)-N-(4-(3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino) quinazolina-6 -il)metilenoamino-2-metoxiacetamidina

MS ESI ( + ) m/z 456 (M+l) detectado; NMR (400 MHz,

CD₃OD) δ 8,63 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,41 (m, 2H) , 8,12 (s,

1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,61(d, 1H) , 7,26 (m, 2H) ,

7,01 (d, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H) ,

2,12 (S, 3H).

Exemplo 5

48/86 (Ε)-Ν-((4-(4-(3-fluorbenziloxi)-3-clorofenilamino)quinazolina-6-il)-metilenoamino)-acetamidina

MS ESI (+) m/z 463, 465 (M+l, padrão Cl) detectado;

NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,64	(s, 1H) , 8,52 (s, 1H) ,	8,42	(m,
2H) ,	7,92 (s, 1H) , 7,78 (d,	1H) , 7,6 (d, 1H) , 7,4	(m,	1H) ,
7,31	(d, 1H) , 7,25 (d, 1H)	, 7,19 (d, 1H) , 7,06	(t,	1H) ,
5,21	(s, 2H), 2,06 (s, 3H).

Exemplo 6

Cl

Preparação de N4-[3-cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6(4,5-dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina [00146] Etapa A: N-4-[3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)fenil]-N6-(2-fenil-N-ciano-isouréia)-quinazolina-4,6diamina é preparada por agitação de N-4-[3-cloro-4-(3flúor-benziloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina (0,63 g, 1,60 mmol) e difenil N-cianocarbonimidato (1,0 g, 4,20 mmol) , em THF (20 ml) , DCE (10 ml) e t-BuOH (10 ml) em temperatura ambiente por 2 horas, então a 80-90°C por 3 horas. Um adicional de 0,40 g de difenil Ncianocabonimidato é adicionado. Após agitação a 80-90°C por 3 horas, a mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. DCM (100 ml) é adicionado, e o sólido é isolado por filtração através de um funil de vidro concrecionado e seco, gerando 0,67 g (77,6 %) de material amarelo estanho.

Etapa B: N4-[3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N649/86

1X3 (4,5-dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina preparada pela adiçãó de 2-aminoetanol (10 mg, 0,164 mmol) a uma mistura de N-4-[3-cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]N6-(2-fenil-N-cianoisouréia)-quinazolina-4,6-diamina (30 mg, 0,056 mmol) em 1:1 THF:álcool isopropílico (2 ml) e aquecendo até 100°C por 20 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH 5% em etil acetato) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (19 mg, 74%). MS ESI (+) m/z 464, 466 (M+l, padrão Cl) detectado;

^XH NMR (400 mHz, acetona-d₆) δ 8,52 (s, 1H), 8,43 (bs,1H),

8,17 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,70 (d,1H) ,

7,48 (m, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,21 (d,1H) ,

7,12 (tn, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,42 (t, 2H) , 3,93 (t, 2H) .

Exemplo 7

Preparação de N4-[3-cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6- (3 a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d]oxazol-2-il) -quinazolina-4,6diamina

N4-[3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6-(3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina é preparada pela adição de tioCDI (27 mg, 0,152 mmol) a uma solução agitada de N4-[3-cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil] quinazolina-4,6-diamina (60 mg, 0,152 mmol) em 1:1 THF:DCM (8 ml). Após 3 horas, 2-amino-ciclopentanol (30 mg, 0,30 mmol) é adicionado e a mistura de reação agitada por 4

50/86 horas. Ο solvente é removido sob pressão reduzida e a tiouréia resultante é triturada com dietil éter. A tiouréia bruta é suspensa em THF (10 ml) e 1 M NaOH em água (0,38 ml) é adicionado, seguido por adição de uma solução de 1 M TsCl em THF (0,17 ml) . Após 1 hora, a mistura de reação é diluída com EtOAc e água, e as fases separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados são secos (Na₂SO₄) e concentrados. A purificação por cromatografia em coluna (10:5:1 EtOAc.-Hexanos .-MeOH) fornece o produto desejado (50 mg, 65%) . MS APCI ( + ) m/z 506, 508 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CD₃CN) δ 8,49 (s, 1H) , 8,23 (bs, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,73 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,19-7,10 (m, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,66 (m, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,56 (dd, 2H).

Os compostos seguintes (Exemplos 8-56) são preparados como descrito no Exemplo 7 usando a quinazolina-6-anilina apropriada, e amino álcool.

Exemplo 8

N4-[3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6-(3,8-dioxa-laza-spiro[4.5]dec-l-en-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI (+) m/z 534, 536 (M+l, padrão Cl) detectado;

⁴Η NMR (400 mHz, CD₃CN) δ 8,50 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 5,23 (s,

51/86

2Η) , 4,19 (τη, 2Η) , 3,88 (m, 2Η) , 3,59 (m, 2Η) , 3,30 (τη,

2Η) , 1,78 (m, 5Η) .

Exemplo 9

Ν6-(3,8-Dioxa-l-aza-spiro[4.5]dec-l-en-2-il)-Ν4-[3-metil-4(6-metilpiridin-3-iloxi) ~fen.il] -quinazolina-4, 6-diamina

MS APCI ( + ) πι/ζ 497 (M+l) detectado,· ^ΤΗ NMR (400 mHz,

cd3od) δ	8,44	(s, 1H) ,	8,19 (bs,	1H) , 8,13	(d,	1H), 7,71
(m, 3H) ,	7,63	(dd, 1H)	, 7,39 (m,	2H) , 7,00	(d,	1H), 4,30
(s, 2H),	3,97	(τη, 2H) ,	3,55 (m, 2H)	, 2,50 (s,	3H)	, 2,27 (s.

3H), 1,96 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).

Exemplo 10

terc-butil éster de ácido 2-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina-6-ilamino}-3a,4,6,6atetrahidropirrolo[3,4-d]oxazol-5-carboxílico

MS APCI (+) m/z 568 (M+l) detectado.

Exemplo 11

52/86

Ν4- [3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(4,

5,6,fia-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)quinazolina-4,6-diamina

N4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(4,5, 6,6a-tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina4,6-diamina é preparada a partir de terc-butil éster de ácido 2-{4- [3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d] oxazol-5-carboxílico por métodos padronizados de desproteção BOC usando TFA em cloreto de metileno. MS APCI (+) m/z 468 (M+l) detectado; 1H NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,42 (s, 1H) , 8,21 (bs, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,60 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,74 (m, 1H) , 3,34 (d, 1H) , 3,16 (d, 1H) , 2,86 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

Exemplo 12

O

1- (2-{4- [3-Metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4d]oxazol-5-il)-etanona

1-(2-{4- [3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil amino]-quinazolina-6-ilamino]-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo [3,4-d]oxazol-5-il)-etanona é preparada a partir de N4-[3metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(4,5,6,6*-tetra hidro-3aH-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6diamina por métodos padronizados de acetilação usando

53/86 anidrido acético em uma mistura de piridina e cloreto de metileno. MS APCI (+) m/z 510 (M+l) detectado; ^ΧΗ NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,44 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H),

7,71 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,00 (d, 1H),

5,28 (m, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 4,15.(d, 0,5H), 4,03 (m, 1H),

3,84 (d, 0,5H), 3,75 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,50 (s, 3H),

2,27 (s, 3H), 2,09 (d, 3H).

Exemplo 13

Hl

N4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(3-oxa-l,8 -diaza-spiro[4.5]dec-l-en-2-il)-quinazolÍna-4,5-diamina

N4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(3oxa-1,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-2-il)-quinazolina-4,6diamina é preparada a partir de terc-butil éster de ácido 2-{4- [3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-3-oxa-l,8-diaza-spiro[4.5]dec-l-eno8-carboxílico por métodos padronizados de desproteção BOC usando TFA em cloreto de metileno. MS ESI (+) m/z 496 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,43 (s, 1H) , 8,39 (s,

1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,70 (m, 3H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H)

2,50 (s, 3H) , 2,32 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H) .

Exemplo 14 'Ν'

54/86 í-m

1-(2 — {4 —[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-3 -oxa-1,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en8-il)-etanona

1-(2-{4- [3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil amino]-quinazolina-6-ilamino}-3-oxa-l,8-diaza-spiro[4.5] dec-l-en-8-il)-etanona ê preparada a partir de N4-[3-metil4- (6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(3-oxa-l,8-diaza-spiro [4.5] dec-l-en-2-il)-quinazolina-4,6-diamina por métodos padronizados de acetilação usando anidrido acético em uma mistura de piridina e cloreto de metileno.

Exemplo 15

N6- (4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-N4-[3-metil-4-(6metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI (+) m/z 455 (M+l) detectado; ^τΗ NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,60 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 1,40 (s, 6H) .

Exemplo 16

N4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(l-oxa-3,8diazaspiro[4.5]dec-2-en-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

55/86

Ν4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(1-oxa3,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-2-il)-quinazolina-4,6-diamina é preparada a partir de terc-butil êster de ácido 2-{4-[3cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolina 6-il amino}-l-oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxílico por métodos padronizados de desproteção BOC usando TFA em cloreto de metileno. MS ESI ( + ) m/z 516, 518 (M+l, padrão Cl) detectado; ¹H NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, 1H) , 8,22 (bs, HN 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).

Exemplo 17

1- (2-{4- [3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-l-oxa-3,8-diazaspirol4.5]dec-2-en-8il)-etanona

1-(2-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil amino]-quinazolina-6-ilamino}-l-oxa-3,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-en-8-il)-etanona é preparada a partir de terc-butil éster de ácido 2-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]-quinazolina-6 -ilamino}-l-oxa-3,8-diazaspiro [4.5]dec-2-eno-8-carboxílico por métodos padronizados de desproteção BOC usando TFA em cloreto de metileno seguidos por métodos padronizados de acetilação usando anidrido

56/86 i-òO acético em uma mistura de piridina e cloreto de metileno. MS ESI (+) m/z 538 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,68 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 2H) , 7,12 (m, 3H) , 6,93 (d, 1H) ,

3,69 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) ,

2,02 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 0,87 (τη, 2H) .

Exemplo 18

(4-Metil-2-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil amino]-quinazolina-6-ilamino}-4,5-dihidrooxazol-4-il)metanol

MS ESI ( + ) m/z 471 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz,

CDC1₃) δ 8,54 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 8,16 (bs, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 7,13 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,42 (s,

2H), 2,52 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Exemplo 19

Cl

N4- [3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6-(1,8-dioxa~3aza-spiro[4.5]dec-2-en-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 534 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz,

CDCI3) δ 8,64 (s, 1H) , 8,25 (bs, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,60

57/86 (bs, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,23 (tn, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 3,81 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).

Exemplo 20

N6-(1,8-Dioxa-3-azaspiro[4.5]dec-2-en-2-il)-N4- [3-metil-4(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 497 (M+l) detectado; ¹H NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,67 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) ,. 7,82 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,12 (m, 4H) , 6,92 (d,

1H) , 3,82 (m, 4H) , 3,67 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,29 (s,

3H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).

Exemplo 21

N4-[3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(5-metil-4,5 dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 461,469 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH

NMR (400 mHz, DMSO-D₆) δ 9,60 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,20 (bs, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,82 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,26 (m, 1H) , 2,56 (s, 3H) .

Exemplo 22

58/86

N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fen.il] -N6- (4,5-dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 453,

455 (M+l, padrão Cl) detectado; ¹H

NMR (400 mHz, DMSO-D_s) 8

9,54 (s,

1H), 8,47 (s, 1H) , 8,07 (bs, 1H) , 7,86 (d, 1H) ,

7,80 (d,

1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,66 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,38 (m,

2H), 3,62 (m,

1H) , 3,18 (m, 1H) .

Exemplo 23

N6-(5,5-Dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-[3-metil-4-(6metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI (+) m/z 455 (M+l) detectado; 1E1 NMR (400 mHz,

CD₃OD) δ

8, 42

1H) ,

8,17 (bs, 1H) , 8,12 (d,

1H) ,

7,70 (d, 1H) ,

7,69

1H) ,

7,61 (dd, 1H) , 7,57 (dd,

1H) ,

7,28 (m, 2H),

6,98 (d,

1H) ,

3,64 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (s,

3H), 1,51 (s,

Exemplo 24

59/86

4,32?

Ν4- [3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,5-di hidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

	ms :	ESI ( +	) m/z 447,	449	(M+l,	padrão Cl)	detectado; XH
NMR	(400	mHz,	DMSO-Dg) δ	9,53	(bs,	1H) ,	8,59	(d,	1H) ,	8,45
5 (s,	1H) ,	8,05	(bs, 1H) ,	7,89	(m,	2H) ,	7,74	(d,	1H) ,	7,65
(d,	1H) ,	7,58	(d, 1H) ,	7,38	(dd,	1H) ,	7,25	(d,	1H) ,	5,29

(s, 2H) , 4,38 (τη, 2H) , 3,62 (m, 2H) .

Exemplo 25

N4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil-N6-(4-metil-4,515 dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH

NMR (400 mHz, DMSO-Dg) δ 9,51 (bs, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,04 (bs, 1H) , 7,86 (tn, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,58 (m, 3H) , 7,34 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,74 (m.

1H), 3,72 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,32 (s, 3H).

Exemplo 26

N4-[3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil] -N6-(1, 8-dioxa-3aza-spiro[4.5]dec-2-en-2-xl)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 523, 525 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH

NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,64 (s, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,60

60/86

12)'ή (bs, 1Η) , 7,50 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 3,81 (tn, 4H), 3,69 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).

Exemplo 27

N4- [3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6-(5-metil-4,5dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

	XH NMR (400 mHz,	, CD3OD) Ô 8,50	(s,	1H) ,	8,12	(bs, 1H) ,
8,02	(d, 1H) ,	7,97	(d,	1H), 7,60	(dd,	1H) ,	7,44	(m,	2H) ,
7,34	(d, 1H) ,	7,29	(d,	1H), 7,14	(d,	1H) ,	7,10	(d,	1H) ,
5,22	(s, 2H) ,	4,79	(m,	1H), 3,87	(m,	1H) ,	3,36	(m,	1H) ,
1,40	(d, 3H).

Exemplo 28

N4- [3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenil]-N6-(3 a,4,6, 6a-tetrahidrofuro[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6diamina

MS APCI ( + ) m/z 469 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,43 (S, 1H) , 8,26 (bs, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,70 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, 1H) , 5,25 (m, 1H) , 4,82 (m, 1H) , 4,17 (d, 1H) , 4,02 (d, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

61/86

Exemplo 29

(1RS, 5SR)-1-(5-metil-2-(4-(3-metil-4-(6-metilpiridin-3-Il oxi)fenilamino)quinazolina-6-ilamino)-4,5-dihidrooxazol-5il)etanol

MS ESI ( + ) m/z 485 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CDC1₃) Ô 8,58 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,17 (bs, 1H) ,7,74 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,36 (d, 1H) ,7,16 (dd, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 4,02 (d, 1H) ,3,92 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (m, 4H).

20Exemplo 30

N6-(4 5-Dihidrooxazol-2-il)-N4- [3-metil-4-(6-metilpiridin3-ϊ1οχί) -fenil] -ç[uinazolina-4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 427 (M+l) detectado; NMR (400 mHz,

DMSO-D₆) Ô 9,53 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,21 (m, 3H) , 6,96 (d, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) .

Exemplo 31

62/86

(2-{4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]quinazolina-6-ílamino}-4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) 10 metanol

MS ESI ( + )	m/z 491,	493 (M+l,	padrão Cl)	detectado; XH
NMR (400 5 mHz,	CDC13) δ	8,57	(s,	1H), 8,56	(s,	1H) ,	8,13
(bs, 1H), 7,97	(d, 1H) ,	7,81	(m,	1H), 7,73	(m,	2H) ,	7,61
(dd, 1H), 7,44	(dd, 1H),	7,29	(m,	1H), 7,04	(d.	1H) ,	5,30

(S, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,43 (s, 2H), 1,26 (s,

(1RS,5SR)-1-(2-(4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil amino)quinazolina-6-ilamino)-5-metil-4,5-dihidrooxazol-5il)etanol

	MS ESI (+	) m/z 505, 507 (M+l,	padrão Cl)	detectado; XH
25 NMR	(400	mHz,	CDCI3	) δ	8,60 (s,	1H) , 8,58	(s.	1H), 8,12
(bs,	1H) ,	7,95 (d,	1H) ,	7,77 (m.	1H), 7,72	(d,	1H) , 7,69
(d,	1H) ,	7,63	(dd,	1H) ,	7,25 (m,	2H), 7,02	(d,	1H), 5,30
(s,	2H) ,	4,07	(d, 1H), 3	,98 (q, 1H)	, 3,56 (d,	1H)	, 1,45 (s,
3H) ,	1,22	(d,	3H) .

Exemplo 33

63/86

Ν4- [3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,4-dimetil4,5-dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI ( + ) m/z 481, 483 (M+l, padrão Cl) detectado; ¹H NMR (400 mHz, DMSO-D_s) δ 9,52 (s, 1H) , 8,47 (s,1H) ,

8,09 (8, 1H) , 7,96 (bs, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,81 (d,1H) ,

7,78 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 5,55 (s,2H) ,

3,17 (d, 2H), 1,28 (s, 6H).

Exemplo 34

(1-RS,5SR)-1-(2-(4-(4-(3-fluorbenziloxi)-3-clorofenilamino) quinazolina-6-ilamino)-5-metil-4,5-dihidrooxazol-5-il) etanol

MS ESI (+) m/z 522, 524 (M+l, padrão Cl) detectado; ’Ή

NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,57 (s, 1H) , 8,10 (bs, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,36 (ni, 1H) , 7,30 (tn, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,05 (d, 1H) , 3,95 (q, 1H) , 3,55 (d, 1H) , 1,45 (s,

3H), 1,21 (d, 3H).

Exemplo 35

64/86

15¾

Ν6-(5-Metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-[3-metil-4-(6-metil piridin-3-iloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI ¢+) m/z 441 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO-D₆) δ 9,51 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,77 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 1,36 (d, 3H).

Exemplo 36

N4- [3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-4,5dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI ( + ) m/z 467, 469 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO-D_s) δ 9,53 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) ,

8,09	(S, 1H) , 7,86	(d, 1H)	, 7,	81	(d,	1H), 7,77	(d,	1H)
7,69	(τη, 3H) , 7,32	(d, 1H)	, 7,	02	(s,	1H), 5,54	(s,	2H)
4,47	(m, 1H), 3,99 >	(m, 1H) ,	3,90	(m,	. 1H)	, 1,18 (d,	3H)

65/86

135

Ν4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(1, 8-dioxa-3aza-spiro[4.5] dec-2-en-2-yl)-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI ¢ + ) m/z 517, 519 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,66 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 7,87 (S, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (m,

2H) ,	7,44	(d.	1H) ,	7,25 (m,	1H) ,	7,01 (d, 1H) , 5,30 (S,
2H) ,	3,82	(m,	4H) ,	3,75 (m,	1H) ,	3,69 (m, 1H) , 1,95 (m,
2H) ,	1,87	(m,	2H) .

Exemplo 3 8

N6-(4-Metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-N4-[3-metil-4-(6-metil piridin-3-iloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI (+) m/z 441 (M+l) detectado; NMR (400 mHz, DMSO-D_s) δ 9,51 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,8,05 (bs, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,62 (m, 2H) ,7,20 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (m, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,17(d,

Exemplo 3 9

N4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil] -N6-(4,5-dihidro oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

66/86

MS ESI ( + ) m/z 447, 449 (M+l, padrão Cl) detectado; ’Ή

NMR (400 mHz, DMSO-D₆) δ 9,53 (bs, 1H) , 8,59 (d, 1H) ,8,45 (s, 1H) , 8,05 (bs, 1H) , 7,89 (m, 2H) , 7,74 (d, 1H) ,7,65 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,38 (dd, 1H) , 7,25 (d, 1H) ,5,29 (S, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,62 (m, 2H).

Exemplo 40 'N

N4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,metil-4,5 dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, padrão Cl) detectado; ’Ή

NMR (400 mHz, DMSO-D₆) δ 9,51 (bs, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,04 (bs, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,58 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,74 (m,

1H), 3,72 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,32 (s, 3H).

Exemplo 41

N4- [3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(3a,4,6,6atetrahidrofuro[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI (+) m/z 495, 497 (M+l, padrão Cl) detectado; ’-Η NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,47 (s, 1H) , 8,23 (br, s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H) ,

7,63 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 5,50 (s, 2H) ,

67/86

Ιμι

4,19 (d, 1Η), 4,05 (d, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,19 (m, 2H).

Exemplo 42

N4- [3-Metil-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fen.il] -N6- (3a,4,6,6atetrahidrofuro[3, 4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 475 (M+l) detectado; ’Ή NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,37 (s, 1H) , 8,25 (br s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,07 (d, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 4,17 (d, 1H) , 4,02 (d, 1H) , 3,64 (m, 2H), 2,34 (m, 5H).

Exemplo 43

N4-[3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(1,8-dioxa-3aza-spiro[4.5]dec-2-en-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 523, 525 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH

NMR (400 mHz, CDC1₃) δ 8,64 (s, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,60 (bs, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H), 7,02 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 3,81 (m,

4H), 3,69 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).

Exemplo 44

68/86

Ν4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(5-metil-4,5 dihidrooxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 461, 463 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH

NMR (400 mHz, DMSO-Dg) δ 9,51 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,44 (S, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,34 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,34 (d, 3H).

Exemplo 45

N4-[3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]6-(4-metil-4,5-di hidcooxazol-2-il)-quinazolina4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 478 (M+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO-D₆) 8 9,51 (S, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,06 (m, 2H) , 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 1,19 (d, 3H).

Exemplo 46

69/86

1Η3

Ν4- [3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,5,6,6atetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6 diamina

N4- [3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,5,6,6a -tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6diamina é preparada a partir de terc-butil éster de ácido 2-{4- [3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenilamino]-quinazolina -6-ilamino}-3a,4,6,6a-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]oxazol-5carboxílico por métodos padronizados de desproteção BOC usando TFA em cloreto de metileno. MS APCI (+) m/z 494, 496 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,44

(s,	1H) ,	8,19	(br,	s,	1H), 7,96	(d,	1H) , 7,83	(d, 111) ,
7,67	(m,	3H) ,	7,58	(dd,	1H) , 7,22	(d,	111), 5,50	(s, 2H) ,
5,17	(τη,	1H) ,	4,76	(m,	1H), 3,32	(d.	1H) , 3,16	(d, 1H),
2,85	(m,	2H) .

Exemplo 47

N4- [3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,5,6,6atetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-quinazolina-4,6diamina

N4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4,5,6,6a -tetrahidro-3aH-pirrolo[3,4-d] oxazol-2-il)-quinazolina-4,6diamina é preparada a partir de terc-butil éster de ácido 2-{4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-3a, 4,6,6a-tetrahidro-pirrolo [3,4d]oxazol-5-carboxílico por métodos padronizados de

70/86 desproteção BOC usando TFA em cloreto de metileno. MS APCI ( + ) m/z 488, 490 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR(400 mHz, CD₃OD) 8 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (br, s,1H),

7,91 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,57 (d,1H) ,

7,39 (τη, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 5,17 (m,1H) ,

4,78 (m, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,84 (m, 211).

Exemplo 48

(2-{4-{3-Cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)metanol

MS ESI (+) m/z	508,	510 (M+l, padrão	Cl)	detectado;	1H
NMR (400 mHz, CDC13)	δ 8,	57 (s, 1H), 8,14	(s,	1H) ,	7,93	(d,
1H) , 7,74 (d, 1H) ,	7,63	(dd, 1H) , 7,37	(m.	2H) ,	7,25	(m,
2H) , 7,01 (m, 2H) ,	5,17	(S, 2H) , 4,38	(d,	1H) ,	4,00	(d,
1H), 3,65 (d, 1H), 3	,48	(d, 1H), 1,38 (s,	3H)

Exemplo 49

N4- [3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(6-oxa-4-azaspiro 12.4]hept-4-en-5-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS APCI ( + ) m/z 473, 475 (M+l, padrão Cl) detectado;

71/86

1NÒ ¹H NMR (400 mHz, CD₃OD) δ 8,56 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,21

(s, 1H), 7	, 98	(d,	1H), 7,92 (m, 1H)	, 7,72	(m, 2H), 7,63 (m
2H) , 7,40	(m,	1H)	, 7,18 (d, 1H) ,	5,28 i	(s, 2H) , 4,36 (s
2H), 1,12	(m,	2H) ,	0,81 (m, 2H).

Exemplo 50

(2-{4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]quinazolina-6-ilamino}-4-hidroximetil-4_< 5-dihidro-oxazol-4il)-metanol

	MS ESI (+	) m/z 507, 509	(M+l,	padrão	Cl)	i detectado;	XH
NMR	(400 mHz,	DMSO-Dg) δ 9,47 (s,	1H) , 8	, 60	(d, 1H) , 8	,46
(s,	1H), 8,08	(s, 1H), 7,89 (	)m, 1H)	, 7,71	(m,	2H), 7,58	(d,
1H) ,	7,37 (m,	1H) , 7,25 (d,	1H) ,	5,29	(s,	2H), 4,34	(m,
2H) ,	3,29 (s,	4H) .

Exemplo 51

Cl

(R) -1- ((S) -2- (4- (3-cloro-4- (tiazol-2-ilm.etoxi) fenilamino) quinazolina-6-ilamino)-4,5-dihidrooxazol-4-il)etanol (R)-1-((S)-2-(4-(3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil amino)quinazolina-6-ilamino)-4,5-dihidrooxazol-4-il)etanol é preparada a partir de (IR, 4S)-N6-[4-(1-terc-butoxietil)

72/86

4,5-dihidrooxazol-2-il]-Ν4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil]-quinazolina-4,6-diamina por métodos padronizados de desproteção usando TFA em cloreto de metileno. MS ESI (+) m/z 497, 499 (M+l, padrão Cl) detectado; ¹H NMR (400 mHz, DMSO-D₆) δ 9,53 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 1,06 (d, 3H).

Exemplo 52

(R)-N4-[3-Cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-

4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

Preparada usando (R)-2-aminopropan-l-ol. MS APCI (+) m/z 467, 469 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO-D6) δ 9,53 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,69 (m, 3H) , 7,32 (d, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 5,54 (s, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).

Exemplo 53

(S)-N4-[3-Cloro-4-tiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(4-metil-

4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

73/86

Preparada usando (S)-2-amino-propan-l-ol. MS APCI ( + ) m/z 467, 469 (M+l, padrão Cl) detectado,· ^XH NMR (400 mHz, DMSO-Dg) δ 9,53 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,69 (In, 3H) , 7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).

Exemplo 54

(S)-N4- [3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil)-N6-(5-metil-

4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

Preparada usando (S)-l-amino-propan-2-ol. MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO-D₆) δ 9,51 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,04 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,15 (m,

1H) , 1,34 (d, 3H) .

Exemplo 55

(R)-N4-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-N6-(5-metil-

4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

Preparada usando (R)-l-amino-propan-2-ol. MS ESI (+)

74/86 m/z 461, 463 (M+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO-D_s) δ 9,51 (S, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,04 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (d,

1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,15 (m,

1H) , 1,34 (d, 3H) .

Exemplo 56

N4- [4- (5-Cloropiridin-3-iloxi) -3-metil-fenil] -N6- (4,4dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI (+) m/z 475 477 (m+l, padrão Cl) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO d₆) 9,62 (bs, 1H),8,49 (s, 1H), 8,37 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H),8,O5 (bs, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,80 (d,

1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 4,11 (s,

2H), 2,19 (S, 3H), 1,29 (s, 6H).

Exemplo 57

N6-(4,4-Pimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-N4-[3-metil-4(piridin-3-iloxi)-fenil]quinazolina-4,6-diamina

	MS ESI ( + ) m/z 441	(m+l)	detectado; XH NMR	(400 mHz,
DMSO	d6) 9,54 (bs, 1H),8,	46 (s	, 1H)	, 8,33 (d,	1H) ,	8,29	(d,
1H) , 8	;, 00 (bs, 1H) , 7,84	(s,	1H) ,	7,77 (d,	1H) ,	7,65	(d,
1H) ,	7,37 (τη, 1H) , 7,26	(m,	1H) ,	7,03 (d,	1H) ,	4,07	(s,

75/86

2Η) , 2,19 (s, 3Η), 1,28 (s, 6Η).

Ν6- (4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-N4-[4-(5-flúorpiridin-3-iloxi)-3-metil-fenil]-quinazolina-4,6-diamina

MS ESI ( + ) m/z 459 (m+l) detectado; ^XH NMR (400 mHz, DMSO d₆) 9,70 (bs, 1H),8,51 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,20 (d, 1H),8,11 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (m 2H),

7.29 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) ,

1.30 (s, 6H).

Os amino álcoois usados nos exemplos acima são compostos conhecidos ou são preparados como descrito abaixo.

Exemplo 59

OH

Preparação de (4-aminotetrahidropiran-4-íl)-metanol (4-Amino-tetrahidropiran-4-il)-metanol é preparado pela adição de LAH (99%, 1,2 g), em porções, a uma mistura agitada de hidrocloreto de ácido 4-aminotetrahidropiran-4carboxílico (2,0 g, 11,0 mmol) em THF (30 ml) a 0°C. Após o término da adição, a mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação é resfriada até 0°C e cuidadosamente extinta pela

76/86 /Lóó adição em porções de NaaSO^lOHjO (4 g) . A mistura de reação é diluída com etil acetato, aquecida até a temperatura ambiente, e filtrada através de Celite para gerar o produto dese j ado.

Exemplo 60

Preparação de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-4hidroxipiperidina-l-carboxílico

Terc-butil éster de ácido 4-Aminometil-4-hidroxipiperidina-l-carboxílico é preparado a partir de terc-butil éster de ácido l-oxa-6-aza-spiro[2.5]octano-6-carboxílico (Bourrain e cols. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(23):3.3693.374 (1999)). NH₄OH aquoso concentrado (6 ml) é adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido l-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxílico (0,50 g, 2,3 mmol) em MeOH (4 ml) a 0°C. A mistura de reação é removida do resfriamento e permite-se que se aqueça até a temperatura ambiente. Após 7 horas, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto desejado como um sólido branco. .

Exemplo 61

77/86

Χόχ.

Preparação de 4-aminometiltetrahidro-piran-4-ol

4-Aminometil-tetrahidro-piran-4-ol é preparado a partir de 1,6-dioxa-spiro[2.5]octano. Uma solução MeOH (3,5 ml) de 1,6-dioxa-spiro[2.5]octano (0,19 g, 1,7 mmol) é adicionada a NH₄OH aquoso concentrado (4,3 ml) a 0°C. A mistura de reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação mistura é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH 10%, Et₃N 2% em DCM) para gerar 90 mg (41%) do produto desejado como um sólido branco.

Exemplo 62

Preparação de (2RS,3SR)-l-amino-2-metilbutano-2,3-diol (2RS,3SR)-l-Amino-2-metilbutano-2,3-diol é preparado a partir de 1,2-dimetil-alil éster de ácido acético. mCPBA (17 g, 69 mmol) é adicionado lentamente a uma solução agitada de 1,2-dimetilalil éster de ácido acético (6,80 g, 53,1 mmol) em cloreto de metileno (500 ml). Após 4 horas, a reação é lavada com NaHCO₃ saturado, água e salmoura. A camada orgânica é seca (Na_;SO._s) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna (20% éter dietílico em pentano; repetida) gera 1-(-2metiloxiranil)-etil éster de ácido (1-RS,2-SR)-acético (3,45 g, 45%). Uma pequena quantidade de 1-(-2metiloxiranil)-etil éster de ácido (1-RS,2-SR)-acético foi convertida em (2RS, 3SR)-3,4-epoxi-3-metil-2-butanaol (JACS (1990) 112(13):5.285) por tratamento com K₂CO₃ em MeOH para

78/86 confirmar a estereoquímica relativa desse material racêmico. K₂C0₃ (1,54 g, 11,1 mmol) é adicionado a uma solução agitada de (R*)-1-((S*)-2-metil-oxiranil)-etil éster de ácido acético (1,70 g, 11,8 mmol) em MeOH (12 ml). Após 1 hora, a mistura de reação é filtrada através de Celite. O filtrado é adicionado lentamente através de um funil de adição a 2 0 ml de NH₄OH aquoso concentrado. Após agitação 16 horas, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (MeOH 20%, Et₃N 2% em DCM) para gerar 0,97 g (69%) do produto desejado como um óleo amarelo claro.

Exemplo 63

Preparação de N4-[3-cloro-4-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-N6(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-N6-metilquinazolina-4,6-diamina

Etapa A: Uma solução de N4-[3-cloro-4-(3fluorbenziloxi)-fenil]-quinazolina-4,6-diamina (1,09 g, 2,76 mmol) e dicarbonato de di-t-butil (2,0 g, 3,3 equivalentes) foi aquecida em t-BuOH:DCE (1:1) em um tubo selado a 90-95°C por 20 minutos, e depois resfriada até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc 60%/hexanos), gerando um sólido amarelo (670 mg, 49%).

Etapa B: O material purificado da Etapa A foi recolhido em THF (5-10 ml) a 0°C, e foi adicionado LAH (1,0 M solução em THF, 1 equivalente). A solução foi refluída por 1 hora, e depois resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com THF e extinta pela adição em porções de decahidrato de sulfato de sódio em excesso. A reação foi filtrada e o produto foi purificado por

79/86

1<52>

cromatografia em gel de sílica (EtOAc 100%), gerando um sólido amarelo.

Etapa C: 0 material purificado da Etapa B (63 mg, 0,15 mmol) foi recolhido em THF (3 ml) e 2-cloroetil isocianato (32 μ!>, 2,4 equivalentes) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50°C até ser formado um precipitado pesado. O produto é obtido como um sólido amarelo brilhante por filtração a vácuo (26 mg, 33%) .

Etapa D: O material da Etapa C foi recolhido em MeCN 10 (2 ml) e KF 40% em alumina (130 mg, 18 equivalentes) foi adicionado. A mistura foi refluída por 12 horas, diluída com MeCN, e filtrada através de Celite. A cromatografia com gel de sílica gerou N4-[3-cloro-4-(3-fluorbenziloxi)fenil]-N6-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-N6-metil-quinazolina15 4,6-diamina (6 mg, 25%).

Compostos adicionais da presente invenção incluem:

80/86

81/86

82/86

1<5(£

α

83/86

1<sY

84/86

10¹¾

85/86

Cl

86/86

As palavras compreende, compreendendo, incluem, incluindo e inclui, quando usadas nessa especificação e nas reivindicações a seguir, visam especificar a presença de características estabelecidas, números inteiros, componentes ou etapas, mas não a presença ou adição de unia ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas ou grupos.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto incluindo enantiômeros resolvidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado dentre as estruturas:

   pelo fato de é selecionado

   F

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 9/21
2. 2/12

   Cl

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 10/21
3. 3/12

   HO

   HO

   HN

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 11/21
4. 4/12

   HO

   HN

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 12/21
5. 5/12

   HN

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 13/21
6. 6/12

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 14/21
7. 7/12

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 15/21
8. 8/12

   F

   HN

   HN

   F

   HN

   HN

   HN

   OH

   HN

   H N

   H N

   HO

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 16/21
9. 9/12

   Cl

   HO

   HN

   H N

   HO/

   H N

   Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 17/21
10. 10/12

    Cl

    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

    Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 18/21
11. 11/12 caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

    Cl

    e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

    e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

    e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

    e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

    6. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa.

    Petição 870190086224, de 02/09/2019, pág. 19/21
12. 12/12

    7. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação

    6, caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativa é câncer.

    8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato

    5 de compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.