MXPA06001767A - Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora. - Google Patents

Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora.

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Abstract

Esta invencion proporciona analogos de quinazolina de Formula (I): donde A esta enlazada a por lo menos uno de los carbonos de la posicion 5, 6, 7 u 8 del anillo biciclico, y el anillo esta sustituido por hasta dos grupos R3 independientes. Esta invencion tambien incluye metodos para usar compuestos de la Formula (I) como inhibidores de la tirosina quinasa receptora tipo I y para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cancer.

Description

ANALOGOS DE QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA RECEPTORA ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la Invención Esta invención se relaciona a inhibidores novedosos de las tirosinas quinasas receptoras tipo I y quinasas relacionadas, composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y métodos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos y especialmente en humanos. 2. Descripción del Estado de la Técnica La familia de la tirosina quinasa receptora tipo I consiste de cuatro receptores estrechamente relacionados: EGFR (ErbBl o HERI), ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER) y ErbB4 (HER4) (Revisado en Riese y Stern, Bioessays (1998) 20:41-48, Olayioye y colaboradores, EMBO Journal (2000) 19:3159-3167 y Schlessinger, Ceil (2002) 110:669-672). Estos son receptores de glicoproteína de transmembrana de un solo paso que contienen una región de enlace de ligando extracelular y un dominio de señalización intracelular . Además, todos los receptores contienen un domino de tirosina quinasa activa intracelular con la excepción de ErbB3 cuyo dominio de quinasa no exhibe actividad enzimática. Estos receptores transmiten señales extracelulares a través del citosol al núcleo en la activación. El proceso de activación es iniciado mediante el enlace de ligando al dominio extracelular del receptor por un número de diferentes hormonas. En el enlace de ligando, se induce la homo- o heterodimerización que da por resultado la activación de los dominios de tirosina quinasa y la fosforilación de tirosinas en los dominios de señalización intracelulares . Puesto que ningún ligando conocido para ErbB2 se ha descrito y ErbB3 carece de un domino de quinasa activo, estos receptores deben heterodimerizarse para inducir una respuesta. Las fosfotirosinas luego reclutan los cofactores necesarios para iniciar varias cascadas de señalización diferentes incluyendo las rutas ras/raf/???//??? y PI3K/AKT. La señal precisa inducida dependerá sobre que ligados están presentes puesto que los dominios de señalización intracelulares difieren en cuanto a que rutas son activadas. Estas rutas de señalización conducen a tanto la proliferación celular como la supervivencia celular a través de la inhibición de la apoptosis . Varios investigadores han' demostrado la función de EGFR y ErbB2 en el desarrollo y el cáncer (Revisado en Salomón y colaboradores, Crit. Rev. Oncol. Hematol . (1995) 19:183-232, lapper y colaboradores, Adv. Cáncer Res. (2000) 77, 25-79 y Hynes y Stem, Biochim. BiopAlys. Acta (1994) 1198:165-184). Los carcinomas escamosos de la cabeza y cuello y pulmón expresan altos niveles de EGFR. También, el EGFR constitutivamente activo se ha encontrado en gliomas, cáncer de pecho y cáncer de pulmón. La sobreexpresión de ErbB2 ocurre en aproximadamente 30% del todo el cáncer de pecho. Este también se ha implicado en otros cánceres humanos incluyendo colón, ovario, vejiga, estómago, esófago, pulmón, útero y próstata. La sobreexpresión de ErbB2 también se ha correlacionada con suficiente prognosis en el cáncer humano, incluyendo metástasis, y recaída temprana. La familia del receptor de tirosina quinasa tipo I ha sido un área activa de investigación anti-cáncer (Revisado en Mendelsohn y Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565 y Normanno y colaboradores, Endocrine-.Related Cáncer (2003) 10:1-21) . Varios inhibidores del EGFR y la ruta de señalización de ErbB2 han demostrado eficacia clínica en el tratamiento del cáncer. Herceptin, una versión humanizada del anticuerpo monoclonal anti-ErbB2, se aprobó para el uso en cáncer de pecho en los Estados Unidos en 1998. Iressa y Tarceva son inhibidores de moléculas pequeñas de EGFR que se esperan que sean comercialmente disponibles. Además, otros diversos anticuerpos y moléculas pequeñas que dirigen La interrupción de las rutas de señalización del receptor de tirosina quinasa tipo I están en desarrollo clínico y preclínico, Por ejemplo, IMC-225, que es un anticuerpo humanizado contra el domino extracelular de EGFR demostró eficacia y probablemente será aprobado. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos, métodos para producir estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos que inhiben las tirosinas quinasas receptoras tipo I. Tales compuestos, generalmente referidos, como análogos de quinazolina, tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden ser tratadas mediante la inhibición de las tirosinas quinasas del receptor tipo I. Ellos también pueden actuar como inhibidores de serina, treonina e inhibidores de quinasas de especificidad doble. En general, la invención se relaciona a derivados de quinazolina de la Fórmula general I: i en donde A está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en las posiciones 5, 6, 7 o 8 del anillo biciclico y en donde el anillo biciclico está sustituido por cero, uno o grupos R3 independientes; X es N, CH, CF o C-CN; A es Q o Z; R1 es una porción de arilo o eteroarilo monociclica o bicíclica, sustituida o no sustituida; R2 es H o un alquilo de Ci-s sustituido o no sustituido, alilo, bencilo sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, · -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NRC(0)R6, -C(0)NR4R5, -NR4R6, -NR4C (0) NR4R6, -OR5, -S(0)R5, -S02R5 o SR6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente saturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ca0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R5, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NRC(O)0R5, -NRC(0)CR6, -C(0)NR4R6, -NR4R6, -NRC (0) NR4R6, -NRC (NCN) NR4R6, -OR5, -S(0)R5, -S02R5, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cio alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo parcialmente insaturado, -NR4S02R5- S02NR6R4, -C(0)R5, -C(0)0R6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)R6, -C(0)NRR6, -NR4R6, -NR4C (0) NR4R6, -OR6, -S(0)R5, -SO2R5 o SR6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R5, -C(0)0R6, -0C(0)R5, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)CRs, -C(0)NRR6, -NR4R6, -NR4C (0)NRR6, -NR4C (NCN) NR4R6, -OR6, -S(0)R5, -S02R5, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde g es de 1 a 3 y cada R10 puede ser el mismo o diferente; o uno o más de los grupos R10 pueden ser independientemente unidos conjuntamente con los átomos a los cuales ellos están unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; y en donde Z incluye uno o más grupos R8 o R9, en donde los grupos R8 y R9 pueden ser enlazados a los mismos a diferentes átomos; W y V son independientemente seleccionados del grupo que consiste de COR7R9, CR8R9, 0, NR6, S, SO y SO2; Y es seleccionada del grupo que consiste de S, SO, S02, CR7CR8 y CR8R9, con la condición de que cuando W es 0, NR5, S, SO o S02, entonces V es CR8R9 Y cuando V es 0, NR6, S, SO o S02, entonces W y Y son cada uno CR8R9; R4 es H o alquilo de Ci~ei R5 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-Ci0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o eterociclo parcialmente insatur'ado, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a , cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, 0R6, NR4R6, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rs, R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de QL-CIO, (CH2) o~4cicloalquilo de C3-C10 / arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , ciano, nitro, 0R6 , NR6R8, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2- C10 , alquinilo de C2-C10 , cicloalquilo de C3- C10 , cicloalquilalquilo de C3- C10 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclo parcialmente insaturado, - NR4S02R5 -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -OC(0)R6, -NRC(0)OR5, -NRC(0)R, -C(0)NR4R6, -NR4R6, -NR4C (O) NR4R6, -ORs, -S(0)R5, -S02R5 o SR6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y eterociclilo parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R6, -C (O) OR6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NRC(0)CR6, -C(0)NRR6, -NR4R6, -NRC (0) NR4R6, -NR4C (NCN)NRRS, -OR6, -S(0)R, -S02R, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; o R4 - y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente . insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes o dos átomos S adyacentes; o R6 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Cj-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3~Ci0, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR5, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R7 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-C10 / cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, eteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes .0 dos átomos de S adyacentes; o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R5 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, Cj-Cio alquilo, alquenilo de C2~Ci0, alquinilo de <Zz~ C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R8 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de ¾-Cío, alguenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-Cior cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes . La invención también puede ser dirigida a profármacos farmacéuticamente aceptables, o metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula general I . Los métodos para hacer los compuestos de la Fórmula I también son descritos . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de las tirosinas quinasas receptoras tipo I tales como EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, VEGFR2, Flt3 y FGFR, que comprenden los compuestos de la Fórmula I . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por la tirosina quinasas receptoras del tipo I que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco segmentable in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir la producción de quinasas receptoras del tipo I que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la quinasa receptora de tipo I que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de una condición mediada por la quinasa receptora del tipo I que comprende administrar una cantidad de un compuesto efectiva para tratar 0 prevenir la condición mediada por la quinasa receptora de tipo I o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, a un humano o animal en necesidad del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable del mismo. La condición mediada por la quinasa receptora de tipo 1 que puede ser tratada de acuerdo con los métodos de esta invención incluye enfermedades proliferativas, tal como el cáncer de la cabeza y cuello, pulmón, pecho, colon, ovario, vejiga, estómago, rinón, piel, páncreas, leucemias, linfornas, esófago, útero o próstata, entre otras clases de enfermedades hiperproliferativas . Los compuestos de la Fórmula I se pueden usar ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos, conocidos . La invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un agente seleccionado de compuestos de la Fórmula I o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las ventajas adicionales y características novedosas de esta invención serán expuestas en parte en la descripción que sigue, y en parte llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica en el examen de la siguiente especificación, o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden ser realizadas y logradas por medio de las instrumentalidades, combinaciones, composiciones y métodos particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los dibujos acompañantes, que son incorporados en la presente y forman una parte de la especificación, ilustran modalidades no limitativas de la presente invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención. En las Figuras : La Figura 1 muestra un esquema de reacción para la preparación de imino amidinas . La Figura 2 muestra otro esquema de reacción para la preparación de imino amidinas . La Figura 3 muestra otro esquema de reacción para la preparación de imino amidinas . La Figura 4 muestra otro esquema de reacción para la preparación de imino amidinas . La Figura 5 muestra un esquema de reacción para la preparación de oxazolinas. La Figura 6 muestra otro esquema de reacción para la preparación de oxazolinas . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos inventivos de la Fórmula I son útiles para inhibir las tirosinas quinasas receptoras tipo I, tales como EGFR (HERI), ErbB2 (HER2) , ErbB3 (HER3) , ErbB4 (HER4) , VEGFR2, Flt3 y FGFR. Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser útiles como, inhibidores de serina, treonina y quinasas de especificidad doble tales como Raf, MEK y p38. Tales compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden ser tratadas mediante la inhibición de la ruta de señalización de las tirosinas quinasas receptoras de tipo I y las rutas de serina, treonina y quinasas de especificidad doble. En general, la invención se relaciona a compuestos de la Fórmula general I : en donde A está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en las posiciones 5, 6, 7 o 8 del anillo biciclico y en donde el anillo biciclico está sustituido por cero, uno o dos grupos R3 independientes; X es M, CH, CF o C-CN; A es Q o Z; R1 es una porción de arilo o heteroarilo monociclica o biciclica, sustituida o no sustituida; R2 es H o un alquilo de Ci~8 sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0/ alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10r cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililo parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, - R4S02R5 -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)R6, -C(0)NR4R6, -NR4R5, -NR C (0) NR R6, -0R6, -S(0)R5, -S02R5 O SR6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilq, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililo parcialmente saturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-Cio, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)CR6, -C(0)NR4R6, -NR4R6, -NR C (0) NR4R6, -NR4C (NCN) NR4R5, -0R6, -S(0)R5, -S02R5, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo parcialmente insaturado, - NR4S02R5- S02NR¾4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR C(0)OR5, -NR4C(0)Rs, -C(0)NR4R6, -NR4R6, -NR4C (0) NR R6, -0R6, -S (0) R5, -S02R5 o SR6, en donde el alquilo, alquenilo, aluinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo . parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-Ci0, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR5R4, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NRC(0)CR6, -C(0)NR4R6, -NRR6, -NR4C (0)NRR6, -NRC (NCN) NRR6, -ORs, -S(0)R5, -S02R5, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde g es de 1 a 3 y cada R10 puede ser el mismo o diferente; o uno o más de los grupos R10 pueden ser independientemente unidos conjuntamente con los átomos a los cuales ellos están unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NRS, donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-Ci0, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NRSR8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteróarilalquilo, heterociclilo y eterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes o dos átomos de S adyacentes; en donde cuando R6 = H entonces Z además incluye y en donde Z incluye uno o más grupos R8 o R9, en donde los grupos R8 y R9 pueden ser enlazados a los mismos a diferentes átomos; W y V son independientemente seleccionados del grupo que consiste de COR7R9, ,CR8R9, O, NR6, S, SO y SO2; ? es seleccionada del grupo que consiste de S, SO, S02, CR7CR8 y CRBR9 con la condición de que cuando W es O, NR6, S, SO o S02, entonces V es CR8R9 cuando V es O, NR6, S, SO o S02, entonces W y Y son cada uno CR8R9; R4 es H o alquilo de Ci-6; R5 es trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10/ arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterociclo parcialmente insaturado, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquil está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-QLO, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, OR6, NR4R6, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R5, R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, (C¾) o~4cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Cj-Cio, alquenilo de C2- Cío, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, oR6, NR6R8 , SR5 , trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo ; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Ci0 , cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclo parcialmente insaturado, -NR4S02R5 -S02NR5R4, -C(0)R6, -C( 0)ORS, -OC( 0)R6, -NRC(0)OR5, -NR4C(0)R, -C( 0)NR4R6, -NR4R6, -NR4C (O) NR4R6, -OR6, -S(0)R5, -S02R5 o SR6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroaril heterociclilo y heterociclilo parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4 S02R5, -S02NR6R4, -C( 0)R6, -C( 0)OR6, -0C ( 0)R6, -NR4C( 0)OR5, -NR4C(0)CR6, -C(0)NR4R6, -NRR6, -NR4C ( 0) NRR6, -NR4C (NCN) NR4R6, -OR6, -S( 0)R, -S02R, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterocicli1alquilo; o R4 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del* grupo que consiste de halógeno, alquilo de QL-CIO, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10/ ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, GR8, NR5R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos S adyacentes; o R6 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cx0, alquinilo de C2-C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R7 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-C10 / cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 / ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Ci0, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2- C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3- C10 , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR€R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R5 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, QL -C O alquilo, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cío, cicloalquilo de C3- C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R8 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-Cío , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de' C3-C10 , ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, ' SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes . El término "alquilo" como se utiliza en- la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos enseguida. Ejemplos de grupos alquilo incluye, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo y los similares . "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropoleno, pentileno y los similares. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocaburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo y los similares, en donde el radical alquenilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tiene orientaciones "cis" y "rans" o alternativamente orientación "E" y WZ". El término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace doble, en donde el radical alquenileno puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etenileno, propenileno y los similares . El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo y los similares, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo di alente lineal o "ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace triple, en donde radical alquinileno puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "alilo" se refiere a un radical que tiene la fórmula RC=CHCHR, en donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o cualquier sustituyente como se define en la presente, en donde el alilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "cicloalquilo" - se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado parcialmente insaturado que tiene de tres a doce átomos de carbono, en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "cicloalquilo" además incluye estructuras de cicloalquilo bicíclicas y tricíclicas, en donde las estructuras bicíclicas y tricíclicas pueden incluir un cicloalquilo saturado parcialmente insaturado fusionado a un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo saturado parcialmente insaturado o un, anillo de arilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo, cicloheptilo, adamantilo, norboranos y los similares . El término "heteroalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono, en donde por lo menos uno de los átomos de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S y en donde el radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en la parte media o en la parte final del radical) . El radica heteroalquilo puede ser opcionalmente sustituido o de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "heteroalquilo"' comprende los radical alcoxi y heteroalcoxi . El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical cíclico saturado parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroatomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, los átomos del anillo restantes que son C donde uno o más átomos del anillo pueden ser opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos enseguida. El radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomos . "Heterocicloalquilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo son fusionados con anillos aromáticos o heteroaromáticos . Ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiranilo, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, ftalimida y derivados de los mismos. El término "heteroalquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de tres a doce átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo y los similares, en donde por lo menos uno de los átomos de carbono es reemplazado con un heteroatomo seleccionado de N, O o S y en donde el radical puede ser un radical de carbonos o radical de heteroátomos (es decir, el heteroátomo puede presentarse en la parte media o en la parte final del radical) . El radical heteroalquenilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente orientaciones "E" y flZ". El término "heteroalquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de tres a doce átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo y los similares, en donde por lo menos uno de los átomos de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S y en donde el radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede presentarse en la parte media o en la parte final del radical) . El radical heteroalquinilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "heteroalilo" se refiere a radicales que tienen la fórmula RC=CHCHR, en donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o cualquier sustituyente como se define en la presente, en donde por lo menos uno de los átomos de carbono es reemplazado con un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S, y en donde el radical puede ser un radical de carbono o el radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede presentarse en la parte media o en la parte final del radical) . El heteroalilo puede ser opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. "Arilo" significa un radical monociclico de hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo o un hidrocarburo aromático policíclico, opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Más específicamente, el término arilo. incluye, pero no está limitado a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y derivados de los mismos. "Heteroarilo" significa un radical aromático monociclico monovalente de 5 a 10 átomos en el anillo o un radical aromático policiclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O o S, los átomos de anillo restantes que son C. El radical aromático está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están . limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, tiazolilo y derivados de los mismos. El término "halo" representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Del mismo modo, el término "halógeno" se refiere a un sustituyente de flúor, cloro, bromo o yodo. En general, las diversas porciones o grupos funcionales de los compuestos de la Fórmula I pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes .
Ejemplos de sustituyentes adecuados para propósitos de esta invención incluyen, pero" no están limitados a, halo, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, eteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Gn-cicloalquilo, Gn-heterocicloalquilo, Gn-OR, Gn-N02 , Gn-CN, Gn-C02R, Gn- ( C=0)R, Gn-0(C=0)R, Gn-0-alquilo, Gn-OAr, Gn-SH, Gn-SR, Gn-SOR, Gn-S02R, Gn-S-Ar, Gn-SOAr, Gn-S02Ar, arilo, heteroarilo, Gn-Ar, Gn- ( C=0) NR2R3, Gn-NR2R3, Gn-NR(C=0)R, Gn-S02 NR2R3, P03¾ y SO3H2 en donde G es alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno cada uno que tiene de 2 a 4 carbonos, en donde e alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar sustituido o no sustituido; n es cero o 1; R1, R2 y R3 son independientemente alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Gn-cicloalquilo o Gn-heterocicloalquilo; y Ar es arilo o heteroarilo, en donde el alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Gn-cicloalquilo, Gn-heterocicloalquilo, Ar, R1, R2 y R3 puede estar adicionalmente sustituidos o no sustituidos . Los compuestos de esta invención pueden presentar uno o más centros asimétricos, y tales compuestos pueden ser producidos como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que indique de otra manera, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones se propone para incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Por consiguientes, esta invención también incluye racematos y enantiómeros resueltos, y diastereómeros de compuestos de la Fórmula I. Los métodos para determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver la discusión en Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4-edición J. March, John Wiley y Sons, Nueva York, 1992) . Además de los compuestos de la Fórmula I, a invención también incluye solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. El término "solvato" se refiere a un agregado de una molécula con uno o más moléculas de solvente. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvolisis al compuesto específico o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Un "metabolito farmacéuticamente activo" es un producto farmacológicamente activo producido a través de metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades determinados usando pruebas tales como aquellas descritas en la presente. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas de rutina y conocidas en la técnica. Varias formas de profármacos son conocidos en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármaco, ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y and Methods ín Enzymology, Volumen 42, páginas 309-396, editado por K. Widder y colaboradores. (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences,- 77:285 (1988); y e) N. Kakeya y colaboradores, Chem. Pham. Bull . , 32:692 (1984). Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal que retiene la efectividad biológica de los ácidos libres y las bases del compuesto especifico y que no es biológicamente de otra manera indeseable. Un compuesto de la invención puede presentar un grupo suficientemente acidico, suficientemente básico o ambos grupos funcionales, . y por consiguiente reaccionan con cualquiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluye aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloros, bromos, yodos, acetatos, propionatos, decanoatosr caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, eptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1 , 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitromenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratoes, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalen-l-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, tosilatos, besilatos, acetato y mandelatos. Si el compuesto inventivo es un base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfahidroxi ácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico tal como p-toluensulfónico o ácido etliansulfónico, o los similares. Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o los similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tal como glicina o arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas tales piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Los compuestos inventivos se pueden preparar usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis como es descrito enseguida, empleando las técnicas disponibles en arte usando materiales de partida que son fácilmente disponibles. Aspectos Terapéuticos de la Invención Las . cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención se pueden usar para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de las tirosina quinasas receptoras tipo I y/o serina, treonina, y/o quinasas de especificidad doble. Una "cantidad efectiva" se propone para dar a entender aquella cantidad del compuesto que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento para una enfermedad mediada por la actividad de una o más tirosina quinasas receptoras tipo I y/o serina, treonina y/o quinasas de especificidad doble. Así, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la de la Fórmula I o una sal, metabolito activo o profármaco del mismo, es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de uno o más tirosina quinasas receptoras tipo I y/o serina, treonina y/o quinasas de especificidad doble tal que una condición de enfermedad que es mediada por esa actividad es reducida o aliviada. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tal como el compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en necesidad del tratamiento, pero no obstante puede ser rutinariamente determinada por un experto en la técnica. "Tratamiento" se propone para dar a entender por lo menos la mitigación de una condición de enfermedad de un mamífero tal como un humano, que es afectado por lo menos en parte, por la actividad de una o más tirosina quinasas receptoras tipo I y/o serina, treonina y/o quinasas de especificidad doble e incluye, pero no está limitada a, la prevención de la condición de enfermedad de que ocurre en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra que está predispuesto para tener la condición de enfermedad pero que todavía no se ha diagnosticado como que la tiene; la modulación y/o inhibición de la condición de enfermedad; y/o alivio de la condición de enfermedad. Con el fin de utilizar un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable in vivo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, este normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una . composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco segmentable in vivo del mismo, como se define anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables , jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, . ungüentos, geles o soluciones acuosas o aceitosas o suspensiones) , para la administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea o dosificación intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal) . Por ejemplo, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener uno o más de agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación o desintegración tales como almidón de maiz o ácido algénico; agentes aglutinantes tal como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tal como etil o propil p- idroxibenzoato y anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser no recubiertas o recubiertas ya sea para desintegrar su modulación y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tacto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en la cual ingrediente activo se mezcla con un ingrediente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o cápsulas de gelatina blanda en la cual el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finamente en polvo junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tal como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alif ticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos ¦ de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como etil o propil p-hidroxibenzoato, anti-oxidantes (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tal como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva/ aceite de ajonjolí o aceite de coco) o un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como se expone anteriormente y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden preservar mediante la adición de un n anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y gránulos adecuados par la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contiene el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes humectantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olivo, o aceite de arachis, o un aceite mineral tal como parafina liquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren de manera natural tal como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren de manera natural tal como solía, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácido grasos anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores . Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un demulcente, conservador, saborizante y/o agente colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado en lo anterior. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico por ejemplo una solución 1, 3-butanodiol . Las formulaciones o supositorios se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo', manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones y suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente se pueden obtener o formular un ingrediente activo con un vehículo diluyente, tópicamente aceptable, convencional usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en la forma de un polvo finalmente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 o mucho menor, el polvo mismo comprende ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para la insuflación luego se retiene convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg del ingrediente activo para el uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza la insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio. Las composiciones para la administración mediante la inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para suministrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas sólidas o liquidas finamente divididas . Los propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos florados volátiles o hidrocarburos pueden ser utilizados y el dispositivo en aerosol es convenientemente arreglado para suministrar una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional sobre formulaciones, ver el Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press, 1990.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual necesariamente variará dependiendo del hospedero tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a humanos puede contener, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo con una cantidad de excipientes apropiada y conveniente, que puede variar de aproximadamente 5 aproximadamente 98 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre rutas de administración y regímenes de dosificación, ver el Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chefyaistsy (Cor in Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press, 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y la severidad de las condiciones, la edad y el sexo, del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con los principios de medicina bien conocidos. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre) , ellos también son útiles cada vez que se requiera para controlar la tirosina quinasas receptoras tipo I y/o serina, treonina y/o quinasas de especificidad doble. Asi, ellos son útiles como estándares f rmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación para nuevos agentes farmacológicos. La actividad de los compuestos de esta invención se puede analizar para la inhibición de las tirosina quinasas receptoras tipo I y/o serina, treonina y/o quinasas de especificidad doble in vitro, in vivo o en una linea de células. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de quinasa. Los ensayos in vitro alternos cuantifican la habilidad del inhibidor para enlazar a quinasas y se pueden medir ya sea mediante la radiomarcación del inhibidor antes del enlace, el aislamiento el complejo de inhibidor/quinasa y el determinar la cantidad de radiomarca. enlazada, o al correr un experimento de competición donde nuevos inhibidores son incubados con radioligados conocidos. Estos y otros ensayos in vitro y de cultivo de · células útiles son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con un cierto grado de particularidad, se entiende que la presente descripción se ha hecho solamente a manera de ejemplo, y que numerosos cambios en la combinación y arreglo de parte puede ser recurrido por aquellos expertos en la técnica en una mezcla sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, como se reivindica después en la presente. EJEMPLOS BIOLOGICOS Ensayos Enzimáticos de EGFR/ErbB2 Placas de 96 cavidades Thermo LabSystems Immulon 4HBX se recubren mediante la incubación durante la noche a temperatura ambiente con 100 /L por cavidad de 0.25 mg/mL de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en PBS (solución salina regulada con fosfato) . El PGT en exceso se remueve mediante aspiración, y la placa se lava tres veces con solución reguladora de lavado (Tween 20 al 0.1% en PBS) . La reacción de quinasa se realiza en 100 juL de HEPES 50 mM (pH 7.3) que contiene cloruro de sodio 125 mM, cloruro de magnesio 24 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM, ATP 15 M (trifosfato de adenosina) y 0.3 unidades/mL de EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico) (BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA) . El compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) se adiciona para dar una concentreación de DMSO final de aproximadamente 1%. La fosforilación se inicia mediante la adición de ATP y se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de quinasa se termina mediante la aspiración de la mezcla de reacción y lavado subsecuente con solución reguladora de lavado (ver o anterior) . El PGT fosforilada se detecta mediante 30 incubaciones con 100 jL por cavidad de anticuerpo de antifosfotirosina PY20 conjugado con HRP (Zymed Laboratories, Inc., South San Francisco, CA) diluido a 0.2 g/mL en BSA al 3% y Tween 20 al 0.05% en PBS. El anticuerpo se remueve mediante aspiración, y la placa se lava bajo solución reguladora de lavado. La señal colorimétrica se desarrola mediante la adición de 100 ¿L por cavidad de TMB Microwell Peroxidase Substrate ( irkegaard y Perry, Gaithersburg, MD) , y se detiene mediante la adición de 100 /L por cavidad de ácido fosfórico 1M. La fosfotirosina se mide mediante la absorbencia en 450 nm. La ErbB2 quinasa es como lo anterior usando 250 ng/mL de dominio intracelular de ErbB2 en lugar de EGFR. El dominio intracelular de la ErbB2 tirosina quinasa (aminoácidos 691-1255) se expresa como una proteina his-marcada en Baculovirus y se purifica mediante la apelación de niquel, cromatografía de intercambio iónico y exclusión de tamaño . Los compuestos de la presente invención tiene ICso' s de menos de 1 nM a 50 mM. EJEMPLOS PREPARATIVOS Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra en las Figuras 1-6. La Figura 1 ilustra la síntesis de compuestos de amino amidina de la presente invención. Las hidrazonas (3) se pueden preparar mediante métodos estándares de condensación del aldehido (1) con hidrazina (2) . Esto se puede realizar en una gama de solventes orgánicos. De preferencia, la condensación se realiza en un sistema de solventes mezclado de DCM e IPA. Los acoplamientos para formar imino amidinas (5) se puede lograr mediante el calentamiento de hidrazona (3) en una mezcla de solventes de THF e IPA a aproximadamente 50°C en la presencia de un imidato (4) . La Figura 2 ilustra una síntesis alternativa de compuestos de imino amidina de la presente invención. En esta ruta, una amida (6) se trata con P0C13 en un solvente orgánico adecuado similar a benceno o DCM para formar el intermediario de cloruro de imidoilo. La hidrazona (3) luego se adiciona a esta mezcla para generar la imino amidina (5) deseada. Este acoplamiento puede requerir temperatura ligeramente elevada (45 a 90 °C) . Las Figuras 3 y 4 resumen la síntesis de compuestos de imino amidina de la presente invención en los cuales una imino amidina (7) se prepara y luego se condensa con el aldehido (1) . En la Figura 3, la imino amidina (7) se puede preparar mediante el acoplamiento de la hidrazina (2) con imidato (4) en un solvente orgánico adecuado. La imino amidina (7) resultante luego se puede con el aldehido (1) en un solvente orgánico adecuado tal como THF e IPA o EtOH a temperatura ambiente o temperatura ligeramente elevada (45 a 90 °C) para proporcionar la imino amidina (5) . En la Figura 4, la imino amidina (7) se puede preparar al acoplar hidrazina (2) con tioimidato (8) en un solvente orgánico adecuado. Como en la Figura 3, la imino amidina (7) resultante luego se puede condensar con aldehido (1) en un solvente orgánico adecuado tal como THF e IPA o EtOH a temperatura ambiente o temperatura ligeramente elevada (45 a 90 °C) para proporcionar la imino amidina (5) deseada. Los compuestos de oxazolina de la fórmula I se pueden preparar como es resumido en la Figura 5. La anilina (9) se puede condensar con tioCDI en un solvente orgánico adecuado tal como una mezcla de THF y DCE . El intermediario resultante no se aisla sino más bien se trata in situ con amino alcohol (10) . La reacción de adición se puede realizar a temperatura ambiente o a temperaturas ligeramente elevadas (45 a 90°C) . Generalmente, la tiourea resultante (11) se puede aislar y llevar a cabo sin purificación. La oxazolina (12) deseada se puede preparar a partir de la tiourea (11) mediante una de varias rutas resumidas en la Figura 5. La tiourea (11) se puede tratar con cloruro de tosilo y NaOH en una mezcla de THF y agua a temperatura ambiente. Alternativamente, la tiourea (11) se puede tratar con una variedad de carbodiimidatos tal como en EDCI, DCC, DCI en solventes orgánicos adecuados tales como THF, DMF, DCM o DCE a temperatura ambiente o temperaturas ligeramente elevadas (45 a 90°C) . La Figura 6 ilustra un procedimiento alternativo para los compuestos de oxazolina de la presente invención, la anilina (9) se puede acoplar con difenil N-cianocarbonimidato (13) con o sin una base tal como NaH o Et3N en solventes orgánicos tales como DMF, MeCN, dioxano, piridina, IPA o DCM a temperatura ambiente o temperaturas elevadas (45 a 120°C) para dar ciano isourea (14) . De preferencia, la ciano isourea (14) se forma al acoplar anilina (9) y difenil N-cianocarbonimidato (13) en una mezcla de THF/DCE/tBuOH a 80-90°C. La oxazolina (12) se puede preparar al acoplar el amino alcohol (10) y ciano isourea (14) en una variedad de solventes orgánicos incluyendo THF y IPA. De preferencia, el acoplamiento de (10) y (14) se realiza en una mezcla de THF e IPA a temperaturas elevadas (45 a 120°C) . Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se va a entender que otros ejemplos no limitan la invención y solamente se proponen para sugerir un método para practicar la invención. Las personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar un número de otros derivados de quinazolina de la invención y métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran que están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuesto no e emplificados de acuerdo con la invención se pueden realizar exitosamente mediante modificaciones evidentes para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, al proteger de manera apropiada los compuestos interferentes, al utilizar otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes aquellos descritos, y/o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones divulgadas en la presente o conocidas en la técnica serán reconocidas que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. EJEMPLOS En los ejemplos descritos enseguida, a menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas están expuestas en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tal como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge y se utilizaron sin purificación adicional a menos gue se indi ue de otra manera. Las reacciones expuestas enseguida se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otra manera) en solventes anhidros, y los materiales de reacción típicamente se equiparon con septums de caucho para la introducción de substratos y reactivos por la vía de jeringa. El material de vidrio se secó en el horno y/o se secó con calor . La cromatografía en columna se hizo en un sistema Biotage (Manufacturer : Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho SepPak de sílice (Waters) . Los espectros de 1H-NMR se registraron en un instrumento Varían que opera a 400 MHz . Los espectros de 1H-NMR se obtuvieron como soluciones CDC13 (reportados en ppm) , usando cloroformo como el estándar de referencia (7.25 ppm). Otros solventes para NMR se utilizaron como es necesario. Cuando se reportan multiplicidades máximas, las siguientes abreviaciones son utilizadas: s (singulete) , d (doblete), t (triplete), m (multiplete) , br (ampliado), dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Ejemplo 1 Preparación de (E) -2-metoxi-N- ( (4- (3-metil-4- fenoxifenilamino) quinazolin-6-il) metilenamino) acetamidina Etapa A: ( 6-Hidrazonometilquinazolin-4-il) - (3-metil-4-fenoxifenil) amina se prepara al adicionar hidrazina (50 mg, 1.00 mmol) a una solución de 4- (3-metil-4-fenoxifenilamino) -quinazolin-6-carbaldehído (250 mg, 0.70 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM:IPA (6 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la hidrazina en exceso y el solvente se remueven bajo presión reducida para dar la hidrazona deseada como un sólido café que se lleva sin purificación. Etapa B: (E) -2-Metoxi-N- ( (4- (3-metil-4-fenoxifenilamino) quinazolin-6-il) metilenamino) acetamidina se prepara al adicionar (6-hidrazonometilquinazolin-4-il) - (3-metil-4-fenoxifenil ) amina (30 mg, 0.081 mmol) a una mezcla agitada de Et3N (20 mg, 0.19 mmol) y éster metílico de ácido 2-metoxiacetimídico (20 mg, 0.20 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM:IPA (4 mL) . Después de la agitación, la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La concentración y purificación mediante la cromatografía en columna (10:8:1 EtOAc : Hexanos :MeOH) proporciona el producto deseado (16 mg, 45%) . MS ESI (+) m/z 441 (M+l) detectado; H MR (400 mHz, CD3OD) d 8.64 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.41 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 6.93 (m, 3H) , 4.13 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 3.41 (s, 1H) , 2.24 (s, 3H) . Los siguientes compuestos (Ejemplos 2-5) se preparan como es descrito en el Ejemplo 1 usando el quinazolin-6-aldehído apropiado, hidrazina e imidato .
Ejemplo 2 (E) -2-Metoxi-N-metil- (4- (3-metil-4- fenoxifenilamino) quinazolin-6-il) metilenamino) acetamidina MS APCI (+ ) m/z 455 (M+l) detectado; ½ NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.48 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H) , 6.94 (m, 3H) , 4.55 (s, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . Ejemplo 3 (E) -N- ( (4- (4- (3-Fluorobenciloxi) -3- clorofenilamino) quinazolin-6-il)metilenamlno) -2- metoxiacetamidina MS APCI (+) m/z 493, 495 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 8.75 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.40 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 47 (m, 1H) , 7.31 (m, 3H) , 7.19 (m, 1H) , 5.27 (s, 2H) , , 2H) , 3.34 (m, 4H) . Ejemplo 4 (E) -N- (4- (3-Metil-4- (6-metilpiridin-3- iloxi) fenilamino) quinazolin-6-il) metilenam.ino-2- metoxiacetamidina MS ESI (+) m/z 456 (M+l) detectado; XH N R (400 MHz, CD30D) d 8.63 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 8.41 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H), 4.12 (s, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) . E emplo 5 (E) -N- ( (4- (4- (3-Fluorobenciloxi) -3-clorofenilamino) - quinazolin-6-il) -metilenamino) -acetamidina MS ESI (+) m/z 463, 465 (M+l, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.64 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 2.06 (s, 3H) . Ejemplo 6 Preparación de N4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-dlamina Etapa A: N-4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (2-fenil-N-ciano-isourea) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara al agitar N-4- [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina (0.63 g, 1.60 mmol) y N-cianocarbonimidato de difenilo (1.0 g, 4.20 mmol), en THF (20 iaL), DCE (10 mL) y t-BuOH (10 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas, luego a 80-90°C durante 3 horas. Se adicionan 0.40 g adicionales de N-cianocabonimidato de difenilo. Después de la agitación a 80-90°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra. Se' adiciona DCM (100 mL) y el sólido se aisla mediante filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado y se seca, produciendo 0.67 g (77.6%) de material de color canela-amarillo.
Etapa B: N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (4, 5-di idrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara al adicionar 2-aminoetanol (10 mg, 0.164 mmol) a una mezcla de N-4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (2-fenil-N-cianoisourea) -quinazolin-4, 6-diamina (30 mg, 0.056 mmol) en una mezcla de 1:1 THF: alcohol isopropilico (2 mL) y calentamiento a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante la cromatografía en columna (MeOH al 5% en acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (19 mg, 74%) . MS ESI (+) m/z 464, 466 (M+l, patrón de Cl) detectado; XE NMR (400 mHz, acetona-d6) d 8.52 (s, 1H) , 8.43 (bs, 1H) , 8. 17 (d, 1H) , 7. 85 (dd, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7. 38 (d, 1H) , 7.35 (d, lh) , 7.21 (d, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.42 (t, 2H) , 3.93 (t, 2H) . E emplo 7 Preparación de N4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a-tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6- diamina N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a-tetrahidrofuro [3, -d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara al adicionar tioCDI (27 irig, 0.152 mmol) a una solución agitada de N4- [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina (60 mg, 0.152 mmol) en THF 1:1:DCM (8 mL) . Después de 3 horas, 2-amino-ciclopentanol (30 mg, 0.30 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y la tiourea resultante se tritura con éter dietilico. La tiourea cruda se suspende en THF (10 mL) y NaOH 1 M en agua (0.38 mL) se adiciona seguido mediante la adición de una solución de TsCl 1 M en THF (0.17 mL) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran, la purificación mediante la cromatografía en columna (10:5:1 EtOAc : Hexanos :MeOH) proporciona el producto deseado (50 mg, 65%) . MS APCI (+) m/z 506, 508 (M+l, patrón de Cl) detectado; 1H NMR (400 mHz, CD3CN) d 8.49 (s, 1H) , 8.23 (bs, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 5.18 (m, 1H), 4.66 (m, 1H) , 4.11 (d, 1H) , 3.96 (d, 1H) , 3.56 (dd, 2H) . Los siguientes compuestos (Ejemplos 8-56) se preparan como es descrito en el Ejemplo 7 usando la quinazolin-6-anilina apropiada y el amino alcohol.
Ejemplo 8 N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (3, 8-dioxa-l-aza- espiro [ .5] dec-l-en-2-il) ~quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 534, 536 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, CD3CN) 6 8.50 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 1.78 (m, 5H) . Ejemplo 9 N6- (3, 8-Dioxa-l-aza-espiro [4, 5] dec-l-en-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fen.il] -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 497 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.44 (s, 1H) , 8.19 (bs, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.71 (m, 3H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) . Ejemplo 10 Ester ter-butílico de ácido 2- { - [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin- 3-iloxi) -fenilamino] -quinazolln-6-ilamino } 3a, 4, 6, 6a- tetrahldropirrolo [3, 4-d] oxazol-5-carboxllico MS APCI (+) m/z 568 (M+l) detectado. Ejemplo 11 N4- [3-Metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (4,5, 6, 6a- tetrahidro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-11) -quinazolin-4, 6- diamina N4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6-(4,5,6, 6a-tetra idro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara a partir del éster ter butilico de ácido 2- { - [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-3a, , 6, 6a-tetrahidropirrolo [3, 4-d] oxazol-5-carboxilico mediante lo métodos de desprotección de BOC estándares usando TFA en cloruro de metileno. MS APCI (+) m/z 468 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.42 (s, 1H) , 8.21 (bs, 1H) , 8.13 (d, 1H), 7.68 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 4.74 (m, 1H) , 3.34 (d, 1H) , 3.16 (d, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.50 (sf 3H) , 2.26 (s, 3H) . Ejemplo 12 1- (2- {4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] - quinazolin-6-ilamino}-3a, 4, 6, 6a-tetrahidropirrolo [3, 4- d] oxazol-5-il) -etanona 1- (2- {4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino }-3a, 4, 6, 6a-tetrahidropirrolo [3, 4-d] oxazol-5-il) -etanona se prepara a partir de N4-[3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (4,5,6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina mediante métodos de acetilación estándares utilizando anhídrido acético en una mezcla de piridina y cloruro de metileno. MS APCI (+) m/z 510 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.44 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 5.28 (m, 1H), 4.89 (m, 1H) , 4.15 (d, 0. 5H) , 4.03 (m, 1H) , 3.84 (d, 0.5B), 3.75 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.09 (d, 3H) . Ejemplo 13 N4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil]-N6- (3-oxa-l, 8- diaza-espiro [4.5] dec-l-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina N4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6-(3-oxa-l, 8-diazaespiro [ .5] dec-l-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara a partir del éster ter-butílico de ácido 2- {4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin~3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino }-3-oxa-l, 8-diaza-espiro [4.5] dec-l-eno-8-carboxilico mediante los métodos de desprotección de BOC estándares utilizando TFA en cloruro de metileno. MS ESI (+) m/z 496 (M+l) detectado; ½ NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.70 (m, 3H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H) .
Ejemplo 14 1- (2-{4- [3-Metil-4- ( 6~metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] - quinazolin-6-ila ino}-3-oxa-l, 8-diazaespiro [4.5] dec-l-en-8- il) -etanona 1- (2- {4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-3-oxa-l, 8-diazaespiro [4.5] dec-l-en-8-il) -etanona se prepara a partir de N4-[3-metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (3-oxa-l, 8-diaza-espiro [4.5] dec-l-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina mediante métodos de acetilación estándares utilizando anhídrido acético en una mezcla de piridina y cloruro de metileno . Ejemplo 15 N6- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- (6- metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 455 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, CD30D) d 8.42 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.70 (m, 4H) , 7.60 (m, 3H) , 7.28 (m, 2H) , 6.99 (d, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) , 1.40 (s, 6H) . Ejemplo 16 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-iliaetoxl) -fenll] -N6- (l-oxa-3, 8- diazaespiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (1-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara a partir del éster ter-butilico de ácido 2- { 4- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino }-l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] dec-2-eno-8-carboxilico mediante método de desprotección de BOC estándares utilizando TFA en cloruro de metileno. MS ESI (+) m/z 516, 518 (M+l, patrón de Cl) detectado; LE NMR (400 mHz, CDC13) d 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, 1H) , 8.22 (bs, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H), 1.97 (m, 2H) , 1-80 (m, 2H) .
Ejemplo 17 1- (2- {4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] - quinazolin-6-ilamino}-l-oxa-3, 8-diazaespiro [ 4.5] dec-2-en-8- il) -etanona 1- (2- {4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-l-oxa-3, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-8-il) -etanona se prepara a partir del éster ter-butilico de ácido 2- { 4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-l-oxa-3, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-eno-8-carboxilico mediante métodos de desprotección de BOC estándares utilizando TFA en cloruro de metileno seguido por métodos de acetilación estándares utilizando anhídrido acético en una mezcla de piridina y cloruro de metileno. MS ESI (+) m/z 538 (M+l) detectado; ¾ NMR (400 mHz, CDC13) d 8.68 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.64 (s, 1H) , 7.52 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.12 ( , 3H) , 6.93 (d, 1H) , 3.69 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) , 0.87 (m, 2H) .
Ejemplo 18 ( -Metil-2- {4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) - fenilamino] -quinazolin~6-ilamino}-4, 5-dihidrooxazol-4-il) - metano! MS ESI (+) m/z 471 (M+l) detectado; ¾ H R (400 mHz, CDC13) d 8.54 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 8.16 (bs, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.19 (dd, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 4.39 (d, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.42 (s, 2H), 2.52 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) . Ejemplo 19 N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenclloxi) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3-aza- espiro [4, 5] dec-2-en-2-il) -quinazolin- , 6-diamina MS ESI (+) m/z 534 (M+l) detectado; ½ NMR (400 mHz, CDCI3) d 8.64 (s, 1H) , 8.25 (bs, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.60 (bs, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 3. 81 (m, 4H) , 3.69 2H) , 1.94 (m, 2?) , 1.87 (m, 2?) Ejemplo 20 N6- (1, 8-Dioxa-3-azaespiro [4.5] dec-2-en-2-il) -M4-3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi-fenil] -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+ ) m/z 497 (M+l) detectado; lE NMR (400 mHz, CDC13) d 8.67 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.12 (m, 4H) , 6.92 (d, 1H), 3.82 (m, 4H) , 3.67 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) .
N4- [3-Cloro-4- (tlazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil-4, 5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4 , 6-diamina MS ESI (+) m/z 467, 469 (M+l, patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 9.60 (s, 1H) , 8.52 (s, 1?) , 8.20 (bs, 1H) , 8.13 (5, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 4.82 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) Ejemplo 22 N4-[3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4 , 5-dihidro- oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 453, 455 (M+l, patrón de Cl) detectado; ? NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 9.54 (s# 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.07 (fas, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 4.38 (m, 2H) , .3.62 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) . Ejemplo 23 N6- (5, 5-Dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2~il) -N4- [3-metil-4- ( 6- metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 455 (M+l) detectado; XE NMR (400 mHz, CD30D) d 8.42 (s, 1H) , 8.17 (bs, 1K) , 8.12 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.28 (m, 2H), 6.98 (d, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.51 (s, 6H) . Ejemplo 24 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil]-N6- (4,5- dihidrooxazol-2-il ) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 447, 449 (M+l, patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 mHz, DMSO-D6) d 9.53 (bs, 1H) , 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, 1H) , 8.05 (bs, 1H) , 7.89 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) . Ejemplo 25 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMSO-Ds) d 9.51 (bs, 1H) , 8.58 (d, 1H), 8.44 (s, 1H) , 8.04 (bs, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.32 (s, 3H) . Ejemplo 26 N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3-aza- espiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 523, 525 (M+l, patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 itiHz, CDC13) d 8.64 (s, 1H) , 7.78 (m, 2H), 7.60 (bs, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 3.81 (m, 4H) , 3.69 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 1-87 (m, 2H) . Ejemplo 27 N4- [3-Cloro-4- ( 3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (5-metil-4 , 5- dihidroQxazol-2-ll) -quinazolin-4, 6-dlamina ¾ NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.50 (s, 1H) , 8.12 (bs H), 8.02 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.44 (m, 2H) .34 (d, 1H), 7.29 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 1.40 (d, 3H) . Ejemplo 28 N4- [3-Metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a- tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4 6-diamina MS APCI (+ ) m/z 469 (M+l) detectado; ½ NMR (400 mHz, CD30D) d 8.43 (s, 1H) , 8.26 (bs, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.70 (m, 3H) , 7.62 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.82 (m, 1H) , 4.17 (d, 1H) , 4.02 (d, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 29 (1RS, 5SR)-1- (5-metil-2- (4- (3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3- iloxi) fenllamino) quinazolin-6-ilamino-4, 5-dihidrooxazol-5- il) etanol MS ESI (+) m/z 485 (M+l) detectado; 1H NMR (400 mHz, CDCI3) d 8.58 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.17 (bs, 1H) , ?.?4 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.16 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (d, 1H) , 4.02 (d, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.55 (d, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.22 (m, 4H) . Ejemplo 30 N6- (4, 5-Dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-itietil-4- ( 6-metilpiridin-3- iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 427 (M+l) detectado; 1H NMR (400 mHz, DMSO-Dg) d 9.53 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 6.96 (d, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . Ejemplo 31 (2-{4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin- 6-ilamino}-4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -metanol MS ESI (+) m/z 491, 493 (M+l, patrón de Cl) detectado; ??. NMR (400 mHz, CDC13) d 8.57 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 3.64 (d, 1H) , 3.52 (d, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 1.26 (s, 3H) . Ejemplo 32 (1RS, 55R) -1- (2- {4- [3-cloro-4- (piridin-2-iliaetoxi ) - fenllamlno] -qulnazolln-6-llamlno) -5-metil-4, 5-dlhldrooxazol- 5-il) -etanol MS ESI (+) m/z 505, 507 (M+l, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CDC13) d 8.60 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.02 (d, 1H) , 5.30 (s, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.98 (q, 1H) , 3.56 (d, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.22 (d, 3H) . Ejemplo 33 N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4, 4-dimetil-4/ 5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+ ) m/z 481, 483 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 9.52 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 7.96 (bs, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 3.17 (d, 2H) , 1.28 (s, 6H) . Ejemplo 34 (1-RS, 5SR) -1- (2- (4- (4- (3-fluorobenclloxi) -3- clorofenilamino) quinazolin-6-ilaitiirao) -5-metil-4/ 5- dihidrooxazol-5-il) etanol MS ESI (+) m/z 522, 524 (M+l, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CDC13) d 8.57 (s, 1H) , 8.10 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.05 (d, 1H), 3.95 (q, 1H) , 3.55 (d, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.21 (d, 3H) . Ejemplo 35 N6- (5-Metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il ) -M4- [3-metil-4- (6- metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 441 (M+l) detectado; 1H NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 9.51 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.69 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 4.77 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.36 (d, 3H) . Ejemplo 36 N4- [3-Cloro-4- (tiazoll-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4 , 5- di idrooxazol-2-11) -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 467, 469 (M+l, patrón de Cl) detectado; XE NMR (400 mHz, DMSO-D6) d 9.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.69 (m, 3H) , 7.32 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 1.18 (d, 3H) . Ejemplo 37 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3~ aza-espiro [4.5] dec-2-en-2-il ) -quinazolin- , 6-diamina MS APCI (+) m/z 517, 519 (M+l, patrón de Cl) detectado; XR NMR (400 mHz, CDC13) d 8.66 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 5.30 (s, 2H) r 3.82 (m, 4H) , 3.75 [m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) . Ejemplo 38 N6- (4-Metil-4, 5~dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- (6- metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quin.azolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 441 (M+l) detectado; XH NMR (400 z, DMSO-Dg) d 9.51 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 05 (bs, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.71 (d, 1E) , 7.62 (m, 2H) , 7.20 , 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.02 (m, ), 3.87 (m, 1H) / 2.41 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.17 (d, 3H) . Ejemplo 39 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-iliaetoxi) -fenil] -N6- (4,5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 447, 449 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMSO-D6) d 9.53 (bs, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.05 (bs, 1H) , 7.89 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) . Ejemplo 40 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil- , 5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMSO-D6) d 9.51 (bs, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.04 (bs, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.58 (m, 3H), 7.34 (m, 1H) , 7.22 (d, 1E) , 5.27 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.32 (s, 3H) . Ejemplo 41 N4-3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a- tetrahidrofuro [3, 4-dj oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 495, 497 (M+l, patrón de Cl) detectado; 1H NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.47 (s, 1H) , 8. 23 (br. s, 1H) , 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.66 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.21 [d, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.19 (d, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) . Ejemplo 42 N4- [3-Metil-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a- tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 475 (M+l) detectado; ¾ 1MR (400 mHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1H) , 8.25 (br s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 4.17 (d, 1H) , 4.02 (d, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 2.34 (m, 5H) . Ejemplo 43 N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilm.etoxi) -fenil] -N6- {1, 8-dioxa-3-aza- esplro [4.5] dec-2-en-2-il ) -quinazolin-4 , 6-diamina MS ESI (+) m/z 523, 525 (M+l, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CDC13) d 8.64 (s, 1H) , 7.78 (m, 2H), 7.60 (bs, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 3.81 (m, 4H) , 3.69 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 1.87 (ra, 2H) . Ejemplo 44 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenll] -N6- (5-metil-4.5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4 , 6-diaiRÍn.a MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMS0-D6) d 9.51 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 8.04 (ra, 2H) , 7.86 (ra, 1H) , 7.63 (ra, 4H) , 7.34 (ra, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.74 (ra, 1H) , 3.72 (ra, 1H) , 3.15 (r, 1H) , 1.34 (d, 3H) . Ejemplo 45 N4- [3-Cloro-4- ( 3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5- dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+ ) m/z 478 (M+l) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO-D6) 5 9.51 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.24 (d, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H), 3.17 (m, 1H) , 1.19 (d, 3H) . Ejemplo 46 M4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4,5,6, 6a- tetra idro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6- diamina N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4,5,6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara a partir del éster ter-butilico de ácido 2-{4- [3-cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-3a, 4, 6, 6a-tetrahidro-pirrolo [3, 4-d] oxazol-5-carboxílico mediante métodos de desprotección de BOC estándares utilizando TFA en cloruro de metileno. MS APCI (+) m/z 494, 496 (M+l, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.44 (s, 1H) , 8.19 (br. s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.67 (m, 3H) , 7. 58 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.17 (m, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 3.32 (d, 1H) , 3.16 (d, 1H) , 2.85 (m, 2H) .
Ejemplo 47 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) - enil] -N6- (4, 5, 6, 6a- tetrahidro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6- dlamina N4- [3-Cloro-4- (pirldin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4,5,6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il ) -quinazolin-4, 6-diamina se prepara a partir del éster ter-butilico de ácido 2-{4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-3a, 4, 6, 6a-tetrahidro-pirrolo [3, 4-d] oxazol-5-carboxílico mediante métodos de desprotección de BOC estándares utilizando TFA en cloruro de metileno. MS APCI (+ ) m/z 488, 490 (M+l, patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 mHz, CD3OD) d 8.56 (d, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.21 (br. s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (m, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 5.17 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 3.34 (d, 1H) , 3.16 (d, 1H) , 2.84 (m, 2H) .
Ejemplo 48 (2- { 4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenilamino] -quinazolin- 6-ilamino} -4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -metanol MS ESI (+) m/z 508, 510 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, CDC13) d 8.57 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H), 7.01 (m, 2H) , 5.17 (s, 23), 4.38 (d, 1H) , 4.00 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.48 (d, 1H) , 1.38 (s, 3H) . Ejemplo 49 N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- ( 6-oxa-4-aza- esplro [2.4] hept-4-en-5-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+l, patrón de Cl) detectado; XR NMR (400 mHz, CD30D) d 8.56 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 7.63 (m, 2H), 7.40 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 1.12 (m, 2H) , 0.81 (m, 2H) .
Ejemplo 50 (2-{4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin- 6-ilamino}-4-hidroximetil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -metanol MS ESI (+) m/z 507, 509 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMS0-D6) d S.47 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.71 (ra, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.37 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 3.29 (s, 4H) . Ejemplo 51 (R) -1- ( (S) -2- (4- (3-cloro-4- (tlazol-2- ilmetoxi) fenilamino) quinazolin-6-ilamino) -4, 5-di idrooxazol- 4-il) etanol (R) -1- ( (S) -2- (4- (3-cloro-4- (tiazol~2-ilmetoxi) fenilamino) quinazolin-6-ilamino) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) etanol se prepara a partir de (IR, 4S) -N6- [4- (1-ter-butoxietil) -4, 5-dihidrooxazol-2-il] -N4- [3-cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina mediante métodos de desprotección estándares utilizando TFA en cloruro de metileno. MS ESI (+) m/z 497, 499 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMSO-D6) d 9.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 4.81 (m, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 1. 06 (d, 3H) . Ej^nplo 52 (J?) -N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4r 5- dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina Se prepara utilizando (R) -2-aminopropan-l-ol . MS APCI (+) m/z 467, 469 (M+l, patrón de Cl) detectado; 1H NMR (400 mHz, DMSO-D6) 6 9.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.69 (m, 3H) , 7.32 (d, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 1.18 (d, 3H) .
Ejemplo 53 (¦S)-N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil]-N6- (4-metil-4, 5- dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina Se prepara utilizando (S) -2-amino-propan-l-ol . MS APCI (+) m/z 467, 469 (M+l, patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 mHz, DMSO-D6) d 9.53 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.69 (m, 3H) , 7.32 (d, 1H), 7.02 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 1.18 (d, 3H) . Ejemplo 54 (S) -N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil- 4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina Se prepara utilizando (S) -l-amino-propan-2-ol . MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 mHz, DMS0-Ds) 5 9.51 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.04 (m, 2H), 7.86 (m, 1H) , 7.63 (m, 4H) , 7.34 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.34 (d, 3H) . Ejemplo 55 (R) -N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil- 4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina Se prepara utilizando (R) -l-amino-propan-2-ol . MS ESI (+) m/z 461, 463 (M+l, patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 mHz, DMSO-Ds) d 9.51 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.86 (m, 1H) , 7.63 (m, 4H) , 7.34 (iu, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.34 (d, 3H) . Ejemplo 56 N4- [4- (5-Cloropiridin-3-iloxi) -3-metil-fenil] -N6- (4,4- dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 475 477 (m+l, patrón de Cl) detectado; 1H NMR (400 -itiHz, DMSO d6) 9.62 (bs, 1H) , 8.49 (s, 1H), 8.37 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.05 (bs, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.29 (s, 6H) . Ejemplo 57 N6- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- (piridin-3-iloxi) -fenill-quinazolin-4, 6-diamina MS ESI (+ ) m/z 441 (m+1) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO d6) 9.54 (bs, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.00 (bs, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.28 (s, 6H) . Ejemplo 58 N6- (4, 4-Dimetil-4, 5-di idro-oxazol-2-il) -N4- [4- (5-fluoro- piridin-3-iloxi) -3-metil-fenil] -quinazolln-4, 6-diamina MS ESI (+) m/z 459 (m+1) detectado; XH NMR (400 mHz, DMSO d6) 9.70 (bs, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.11 (bs, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.69 (m2H) , 7.29 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.30 (s, 6H) .
Los amino * alcoholes utilizados en los ejemplos anteriores son ya sea compuestos conocidos o se preparan como es descrito enseguida. Ejemplo 59 Preparación de (4-aminotetrahidropiran-4-il) -metanol (4-Amino-tetrahidropiran-4-il) -metanol se prepara al adicionar L2H (99%, 1.2 g) , porción á porción, a una mezcla agitada de clorhidrato de ácido 4-aminotetrahidropiran-4-carboxilico (2.0 g, 11.0 mmol) en THF (30 mL) a 0°C. En la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se enfria cuidadosamente mediante la adición porción a porción de Na2SO4.10H2O (4 g) . La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se calienta a temperatura ambiente, y se filtra a través de Celite para dar el producto deseado. Ejemplo 60 Preparación de éster ter-butilico de ácido 4-aminometil-4- hidroxipiperidin-1-carboxílico Ester ter-butílico de ácido 4-Aminometil-4-hidroxi-piperidin-l-carboxilico se prepara a partir del éster ter-butílico de ácido l-oxa-6-aza-espiro [2.5] octan-6-carboxilico (Bourrain y colaboradores Bioorg. Med. Che . Lett. 9 (23) : 3369-3374 (1999)). NH4OH acuoso concentrado (6 mL) se adiciona a una solución de éster ter-butilico de ácido 1-oxa-6-aza-espiro [2.5] octan-6-carboxilico (0.50 g, 2.3 mmol) en MeOH (4 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se remueve del enfriamiento y se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 7 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco . Ejemplo 61 Preparación de 4-aminometiltetraidro-piran-4-ol 4-7Aminometil-tetrahidro-piran-4-ol se prepara a partir de 1, 6-dioxa-espiro [2.5] octano . Una solución de MeOH (3.5 mL) de 1, 6-dioxa-espiro [2.5] octano (0.19 g, 1.7 mmol) se adiciona a una N¾OH acuoso concentrado (4.3 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante la cromatografía en columna (MeOH al 10%, Et3N al 2% en DCM) para dar 90 mg (41%) del producto deseado como un sólido blanco. Ejemplo 62 Preparación de (2RS, 3SR) -l-amino-2-metilbutano-23-diol (2RS, 3SR) -l-Amino-2-metilbutano-2, 3-diol se prepara a partir del éster 1, 2-dimetil-alílico de ácido acético. mCPBA (17 g, 69 mmol) se adiciona lentamente a una solución agitada de éster 1, 2-dimetilalilico de ácido acético (6.80 g, 53.1 mmol) en cloruro de metileno (500 mL) . Después de 4 horas, la reacción se lava con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografia en columna (éter dietilico al 20% en pentano; repetido)' da el éster 1- (-2-metiloxiranil) -etílico de ácido (1-RS, 2-SR) acético (3.45 g, 45%) . Una pegueña cantidad de éster 1- (-2-metiloxiranil) -etílico de ácido (1-RS, 2-SR) -acético se convirtió a (2RS, 3SR) -3, 4-epoxi-3-metil-2-butanaol (JACS (1990) 112 (13) : 5285) mediante el tratamiento con K2C03 en MeOH para confirmar la estereoquímica relativa de este material racémico. 2CO3 (1.54 g, 11.1 mmol) se adiciona a una solución agitada de éster (R*) -1- ( (S*) -2-metil-oxiranil) -etílico de ácido acético (1.70 g, 11.8 mmol) en MeOH (12 mL) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite. El filtrado se adiciona lentamente por vía de un embudo de adición a 20 mL de NH4OH acuoso concentrado. Después de la agitación durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante la cromatografía en columna (MeOH al 20%, Et3 al 2% en DCM) para, dar 0.97 g (69%) del producto deseado como un aceite amarillo claro. Ejemplo 63 Preparación de N4- [3-cloro-4- (3- luorobenciloxi) -fenil] -N6- 4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N-metilquinazolin-4, 6-diamina Etapa A: Una solución de N4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina (1.09 g, 2.76 mol) y dicarbonato de di-t-butilo (2.0 g, 3.3 equivalentes) se calentó en t-BuOH:DCE (1:1) en un tubo sellado a 90-95°C durante 20 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida, y el producto se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 60%/hexanos ) , para dar un sólido amarillo (670 mg, 49%) . Etapa B: El material purificado de la Etapa A se tomó en THF (5-10 mL) a 0°C y se adicionó LAH (solución 1.0 M en THF, 1 equivalente) . La solución se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con THF y se enfrió mediante la adición porción a porción de decahidrato de sulfato de sodio en exceso. La reacción se filtró y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 100%) , para dar un sólido amarillo. Etapa C: El material purificado de la Etapa B (63 mg, 0.15 mmol) se tomó en THF (3 mL) e isocianato de 2-cloroetilo (32 µ?,, 2.4 equivalentes) se adicionó. La reacción se calentó a 50°C hasta que se formó un precipitado denso. El producto se obtuvo como un sólido amarillo brillante mediante la filtración al vacío (26 mg, 33%) . Etapa D: El material de la Etapa C se tomó en MeCN (2 mL) y se adicionó KF al 40% sobre alúmina (130 mg, 18 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se diluyó con MeCMy se filtró a través de Celite. La cromatografía en gel de sílice proporcionó N4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N6-metil-quinazolin-4, 6-diamina (6 mg, 25%). Compuestos adicionales de la presente invención incluyen: 99 101 Las palabras "comprende", "que comprende", incluye", "que incluye" y "se incluye" cuando se utilizan en sta especificación y en las siguientes reivindicaciones se proponen para especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas establecidas, pero no evita la presencia o adición de uno o más características, números enteros, componentes, etapas o grupos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que incluye enantxomeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el compuesto que comprende la Fórmula I: caracterizado porque A está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en las posiciones 5, 6, 7 o 8 del anillo biciclico y en donde el anillo biciclico está sustituido por cero, uno o dos grupos R3 independientes; X es N, CH, CF o C-CN; A es Q o Z; NR6 Q es R8 rv , R1 es una porción de arilo o heteroarilo monociclica o biciclica, sustituida o no sustituida; R2 es H o un alquilo de Ci~8 sustituido o no sustituido, alilo, bencilo sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililo parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -NRS02R° -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NR C (O) R6, ~C(0)NR4R6, -NR4R6, -NR4C (0) NR4R6, -OR6, -S(0)R5, -S02R5 O SRS, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililo parcialmente saturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de CaCío, cicloalquilalquilo de C3-Ci0, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifiuorometoxi, azido, -NR S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR C(0)OR5, - R4C(0)CR6, -C(0)NR R6, -NR4R6, -NR4C (O) NRR6, -NR4C (NCN) NR4R6, -OR6, -S(0)R5, -S02R5, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo parcialmente insaturado, -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -OC(0)R6, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)R6, -C(0)NR4Rs, -NR4R6, -NR4C (0) NR R6, -OR6, -S(0)R5, -S02R5 o SR6, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10/ alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio/ cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)Rs, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)CR6, -C(0)NR4R6, -NRR6, -NR4C (O) NR4R6, -NR4C (NCN)NRR6, -OR6, -S(0)R5, -S02R5, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde g es de 1 a 3 y cada R10 puede ser el mismo o diferente; o uno o más de los grupos R10 son independientemente unidos conjuntamente con los átomos a los cuales ellos están unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C10f alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10/ ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SRS, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes o dos átomos adyacentes; en donde cuando R5 = H entonces Z además incluye y en donde Z incluye uno o más grupos R8 o R9, en donde los grupos R8 y R9 pueden ser enlazados a los mismos o diferentes átomos; W y V son independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, NR6, S, SO, SO2, CR7CR8 y CR8R9, y Y es seleccionado del grupo que consiste de S, SO, S02, CR7CR8 y CR8R9, con la condición de que cuando W es O, NR6, S, SO o S02, entonces V es CR8R9 y cuando V es 0, NR6, S, SO o S02, entonces W y Y son cada uno CR8R9; R4 es H o alquilo de Ci-6; R5 es trifluorometilo, alquilo de Ci-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterociclo parcialmente insaturado, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, OR6, NRR6, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6, R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de (C¾) o_4cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, 0R6, NR6R8, SR6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3 C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclo parcialmente insaturado, -NR4S02R5 -S02NR6R4, -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR4C(0)0R5, -NR4C(0)R, -C (0)NR4R6, -NR4R6, -NR4C (O) NR4RS, -OR6, -S (O) R5, -S02R5 o SR5, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroaril heterociclilo y heterociclilo parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C?-Cio, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, ~S02NRGR4, -C(0)R5, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR4C (O) OR5, -NR4C(0)CR6, -C(0)NR4Rs, -NR4R5, - RC (0) R4R6, -NR4C (NCN) NRR6, -OR5, -S(0)R, -S02R, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; o R4 y Rs junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NRe, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de QL-CIO, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR5, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos S adyacentes; o R6 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluoroiuetoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de' 0 adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R7 y R8 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-Cio alquenilo de C2-Cior alquinilo de C2-C10 cicloalquilo de C3-C10 cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SRS, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo; con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R8 y R9 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, SO2 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de 5. halógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Cio/ cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo 0 parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R6 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un 5 anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos 0 independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, C1-C10 alquilo, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2- C10, cicloalquilo de C3-Ci0, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NRSR8, SRS, heteroarilo, 5 arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de 0 adyacentes o dos átomos de S adyacentes; o R8 y R10 junto con los átomos a los cuales están unidos pueden ser independientemente unidos para completar un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros o anillo de heterocicloalquilo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02 y NR6, en donde cada carbono del anillo puede ser opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR8, NR6R8, SR6, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilo parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, con la condición de que el anillo no contiene dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un alquilo de C1-8 que tiene un átomo de carbono terminal enlazado a uno de los átomos del anillo de R1. 3. El' compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 de anillo bicíclico . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno u OR6 y X es N o C-CN. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es W es O y V es CR8R9. El compuesto de conformidad con la re acterizado porque W es O y V es CR8R9. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracteri ado porque A es Q. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A es Q. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de N6-(4, 5-dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina, (2- { 4- [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-4, 5-dihidro oxazol-4-il) -metanol, (R) -N4- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil-4, 5-di idro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina, (S) -N4- [3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -116- (5-metil-4, 5-di idro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina, (S) -N4- [3-cloro-4- (tiazol-2-ilmitoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina, [R) -N4- [3-cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin^4, 6-diamina, N4- [3-cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4, 5~dihidro-oxazol-2~il) -quinazolin-4, 6-diamina, N6- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina. 11. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 1 al mamífero . 12. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 2 al mamífero. 13. Un método para tratar enfermedades iperproliferati as en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 3 al mamífero. 1 . Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 4 al mamífero. 15. .Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 5 al mamífero. 16. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 6 al mamífero. 17. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 7 al mamífero. 18. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 8 al mamífero. 19. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 9 al mamífero. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es N o C-CN, R3 es hidrógeno u OR6 y R2 es hidrógeno. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo bicíclico . 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 30. El compuesto' de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque V es CH2. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque V es CH2. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque V es CH2. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque V es CH2. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque V es CH2. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque V es CH2. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R9 es hidrógeno . 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X es N, R3 es hidrógeno y R3 es hidrógeno . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R6 es hidrógeno . 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo bicicl 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque V es CH2. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque V es CH2. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque V es CH2. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque V es CH2. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque V es CH2. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque V es CH2. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 68. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X es N y R3 es hidrógeno . 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque Z está enlazado a por lo menos uno de los carbonos en la posición 6 o 7 del anillo biciclico . 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque Z está enlazado al carbono en la posición 6 del anillo biciclico. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque V es CH2. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque V es CH2. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque V es C¾ . 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque V es CH2. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque V es C¾. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque V es C¾. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 92. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 20 al mamífero. 93. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 28 al mamífero. 94. ün método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 32 al mamífero. 95. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 44 al mamífero. 96. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 52 al mamífero. 97. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 56 al mamífero. 98. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 68 al mamífero. 99. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 76 al mamífero. 100. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en la reivindicación 80 al mamífero. 101. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 2-metoxi-N- ( (4- (3-metil-4-fenoxifenilamino) quinazolin-6-il) metilenamino) acetamidina; 2-metoxi-N-metil-N- ( (4- (3-metil-4-fenoxifenilamino) quinazolin-6-1) metilenamino) acetamidina; N- ( (4- (4- (3-Fluorobenciloxi) -3-clorofenilamino) quinazolin-6-il) metilenamino) -2-metoxiacetamidina; N- (4- (3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) fenilamino) quinazolin-6-il)metilenamino-2-metoxiacetamidina; N- ( (4- (4- (3-Fluorobenciloxi) -3-clorofenilamino) -quinazolin-6-il) -metilenamino) -acetainidina; N4- [3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -N6- (4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a-tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (3, 8-dioxa-l-aza-espiro [4.5] dec-1-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N6- (3, 8-Dioxa-l-aza-espiro [4.5] dec-l-en-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina; y éster ter-butilico de ácido 2-4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-3a, 4, 6, 6a-tetrahidropirrolo [3, 4-d] oxazol-5-carboxilico . 102. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de N4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (4, 5, 6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrolo [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; 1- (2- {4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-3a, 4, 6, 6a-tetrahidropirrolo [3, 4-d] oxazol-5-il) -etanona; N4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (3-oxa-l, 8-diazaespiro [4.5] dec-l-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; 1- (2- { 4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino } -3-oxa-l, 8-diazaespiro [4.5] dec-l-en-8-il) -etanona; N6- (4, 4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-N4- [3-metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi ) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmétoxi) -fenil] -N6- (l-oxa-3, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; 1- (2-{4- [3-Metil-4- (6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-l-oxa-3, 8-diazaespiro [4.5] dec-2-en-8-il) -etanona; (4-Metil-2- { 4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino }-4, 5-dihidrooxazol-4-il) -metanol; N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3-aza-espiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; y N6- (1, 8-Dioxa-3-azaespiro [4.5] dec-2-en-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina. 103. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N6- (5, 5-Dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin- 4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin- , 6-diamina; . N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3-aza-espiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (5-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a-tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; (1RS, 5SR) -1- (5-metil-2- (4- (3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) fenilamino) quinazolin-6-ilamino) -4, 5-dihidrooxazol-5-il) etanol; y N6-(4,5- Dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4 , 6-diamina . 104. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de (2- { 4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilaiaino}-4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -metanol; (1RS, 5SR) -1- (2- (4- (3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) fenilamino) quinazolin-6-ilamino) -5-metil-4, 5-dihidrooxazol-5-il) etanol; N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4, -dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; (1-RS, 5SR) -1- (2- (4- (4- (3-fluorobenciloxi) -3-clorofenilamino) quinazolin-6-ilamino) -5-metil-4, 5-dihidrooxazol-5-il) etanol; N6- (5-Metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3-aza-espiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N6- (4-Metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- ( 6-metilpiridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4 , 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4,5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; y N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina. 105. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a-tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Metil-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (3a, 4, 6, 6a-tetrahidrofuro [3, 4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (1, 8-dioxa-3-aza-espiro [4.5] dec-2-en-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3- Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] - 6- (5-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4, 5,6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrolo [3, -d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi ) -fenil] -N6- (4,5,6, 6a-tetrahidro-3aH-pirrolo [3,4-d] oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; (2- { 4- [3-Cloro-4- (3-fluorobenciloxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino }-4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -metanol; N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- ( 6-oxa-4-aza-espiro [2.4] hept-4-en-5-ll) -quinazolin-4, 6-diamina; y (2- { 4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino] -quinazolin-6-ilamino}-4-hidroximetil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -metanol . 106. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de (R)- 1- ( (S) -2- (4- (3-cloro-4- ( tiazol-2-ilmetoxi) fenilamino) -quinazolin-6-ilamino) -4, 5-dihidrooxazol-4-il) etanol; (R) -N4-[3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; (S) -N4- [3-Cloro-4- (tiazol-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (4-metil-4, 5-dihidro-oxazol- 2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; (S) -N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; (R) -N4- [3-Cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenil] -N6- (5-metil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N4- [4- (5-Cloro-piridin-3-iloxi) -3-metil-fenil] -N6- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -quinazolin-4, 6-diamina; N6- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N4- [3-metil-4- (piridin-3-iloxi) -fenil] -quinazolin-4, 6-diamina; y N6- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N4- [4- (5-fluoro-piridin-3-iloxi) -3-metil-fenil] -quinazolin-4, 6-diamina.
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